Suscríbete a DeepL Pro para poder traducir archivos de mayor tamaño.

Más información disponible en www.DeepL.com/pro.

El neurocientífico
http://nro.sagepub.com/

MicroRNAs as Neuronal Fate Determinants

Malin Åkerblom and Johan Jakobsson
Neuroscientist publicado online el 22 de julio de
2013.
DOI: 10.1177/1073858413497265
La versión en línea de este artículo puede consultarse en:
http://nro.sagepub.com/content/early/2013/07/22/1073858413497265

Publicado por:

http://www.sagepublications.com

Encontrará más servicios e información sobre el Neurocientífico en:

Alertas por correo electrónico:

http://nro.sagepub.com/cgi/alerts

Suscripciones: http://nro.sagepub.com/subscriptions

Reimpresiones: http://www.sagepub.com/journalsReprints.nav

Permisos: http://www.sagepub.com/journalsPermissions.nav

>> OnlinePrimera versión del registro - 22 jul 2013

¿Qué es esto?

Descargado de nro.sagepub.com en PACE UNIV LIBRARY el 1 de diciembre de

2013
Artícul
o
El Neurocientífico XX(X)

Los microARN como

1-8
© The Author(s) 2013
Reimpresiones y
determinantes del destino permisos:
sagepub.com/journalsPermissions.nav

neuronal DOI: 10.1177/1073858413497265

nro.sagepub.com

Malin Åkerblom1 y Johan Jakobsson1

Resumen
Desde que hace 20 años se descubrieron los microARN (miARN) cortos y reguladores, la comprensión de su impacto
en la regulación génica ha aumentado espectacularmente. La diferenciación de las células requiere cambios
exhaustivos en las redes reguladoras a todos los niveles de la expresión génica. La regulación postranscripcional
por miARN conduce a rápidas modificaciones en el nivel proteico de grandes redes génicas, por lo que no es de
extrañar que se haya descubierto que los miARN influyen en el destino de las células en diferenciación. Varios
estudios recientes han demostrado que la sobreexpresión de un único miARN en diferentes contextos celulares
provoca la diferenciación forzada de las células nerviosas. La pérdida de este miARN limita la neurogénesis y
favorece la gliogénesis. Este miARN, miR-124, es probablemente el ejemplo mejor documentado de miARN que
controla la determinación del destino de las células nerviosas. En esta revisión resumimos los hallazgos recientes
sobre miR-124, los posibles mecanismos moleculares utilizados por miR-124 para impulsar la diferenciación
neuronal, y esbozamos futuras direcciones.

Palabras clave
microARN, célula madre neural, miR-124, diferenciación, destino celular

comprensión de la forma en que los miARN controlan la

Introducción determinación del destino neuronal podría, en última
La neurogénesis, la formación de nuevas células instancia, aprovecharse para mejorar la reprogramación
nerviosas a partir de células madre/progenitoras neurales celular y el desarrollo neuronal.
(NSPC), está estrechamente controlada a nivel
molecular. Los microARN (miARN) son ARN
pequeños, de 21 a 23 nucleótidos de longitud,
monocatenarios y de expresión endógena, que han
demostrado desempeñar un papel fundamental en este
proceso (Bartel 2009; Shi y otros 2010). El miARN
maduro se produce inicialmente a partir de un miARN
primario más largo, que se transcribe a partir de un gen
codificador de miARN. Mientras permanece en el
núcleo, es escindido por la enzima ARNasa III Drosha,
parte del complejo microprocesador, formando un
miARN precursor. Una vez exportado fuera del núcleo,
es reconocido por la enzima Dicer de ARNasa III, que
escinde el miARN a su forma madura. El miARN se
incorpora al complejo de silenciamiento inducido por
ARN (RISC) y guía a este complejo hasta las regiones 3′
no trans- ladas (UTR) complementarias de los ARNm,
donde actúa degradando o reprimiendo la traducción
(Bartel 2009) (Fig. 1).
Un solo miARN puede tener cientos de genes diana,
y se han identificado más de mil miARN en células
humanas. Además, cada gen diana puede tener sitios de
unión para varios miARN, lo que sugiere un papel
amplio y complejo de los miARN en la traducción de
proteínas (Griffiths-Jones 2006). Una mayor
Descargado de nro.sagepub.com en PACE UNIV LIBRARY el 1 de diciembre de
2013
2 ayudar al desarrollo de nuevas dianas moleculares en El Neurocientífico XX(X)
estados patógenos.

Los miARN en el desarrollo cerebral

Para comprender la importancia de los miARN en el
desarrollo cerebral, se han generado ratones knockout
de la enzima Dicer para eliminar la mayoría de los
miARN maduros. La supresión de Dicer en ratones
provoca la muerte antes de la formación del eje
(Bernstein y otros, 2003). La ablación condicional de
Dicer durante el desarrollo del cerebro provoca
importantes alteraciones celulares, histo- lógicas y
anatómicas, lo que sugiere un papel de los miARN en
este proceso (Davis y otros 2008; De Pietri Tonelli y
otros 2008; Kawase-Koga y otros 2009). Sin embargo,
el propio Dicer tiene otras funciones (Kaneko y otros
2011), y la alteración de este gen podría dar lugar a
consecuencias celulares independientes del miARN,
complicando la conclusión de los fenotipos observados.
Además, la larga vida media de ciertos miARN debe
tenerse en cuenta al analizar knock-outs condicionales
(Konopka y otros 2 0 1 0 ), lo que complica aún más

1Laboratorio de Neurogenética Molecular, Departamento de

Ciencias Médicas Experimentales, Centro de Neurociencias Wallenberg
y Centro de Células Madre de Lund, Universidad de Lund, Lund,
Suecia.
Autor correspondiente:
Johan Jakobsson, Departamento de Ciencias Médicas Experimentales,
Centro de Neurociencias Wallenberg, BMC A11, 221 84 Lund, Suecia.
Correo electrónico: johan.jakobsson@med.lu.se

Descargado de nro.sagepub.com en PACE UNIV LIBRARY el 1 de diciembre de

2013
 Artícul
o

Figura 1. La vía de biogénesis de los miARN. 1. El gen que codifica el miARN es transcrito por la ARN polimerasa II,
produciendo un miARN primario (pri-miARN). 2. 2. El pri-miARN es posteriormente escindido por Drosha, parte del
complejo microprocesador, en un precursor (pre-miARN). 3. 3. El pre-miARN se exporta fuera del núcleo. 4. 4. Dicer lo
escinde hasta su longitud madura. 5.
El miARN maduro se incorpora al RISC, donde se une a la 3′ UTR de su ARNm diana. 6. 6. Se inhibe la traducción del ARNm
en proteína.

la interpretación tras la ablación de Dicer. Por lo tanto,
son necesarios estudios adicionales en los que se alteren
miARN individuales para comprender su verdadera
función. Por desgracia, se trata de una tarea complicada
porque (a) una especie de miARN puede estar codificada
en múltiples regiones del genoma, (b) puede estar
localizada dentro de genes, o (c) está situada en grupos
con otros miARN (Griffiths-Jones 2006).
miR-9 y miR-124, dos miARNs conocidos por su
implicación en la neurogénesis, se transcriben desde tres
loci diferentes en ratones y humanos (miR-9-1, miR-9-2,
miR-9-3 y miR-124-1, miR-124-2, miR-124-3,
respectivamente), pero sus secuencias maduras son
idénticas y se conservan entre especies (Griffiths-Jones
2006). Sanuki y cowork-ers (2011) hicieron un knockout
de miR-124-1 agotando el ARN no codificante reti- nal
3 (Rncr3), que es la fuente dominante de miR-124. La
pérdida de miR-124-1 resultó en disfunción neuronal y
maduración neuronal aberrante (Sanuki y otros 2011).
Para miR-9, se ha generado un ratón knockout de miR-
9-2 y miR-9-3. Estos ratones
mostraron graves implicaciones en el desarrollo cerebral
(Shibata y otros, 2011). Aunque estos estudios
demuestran la importancia de miR-9 y miR-124, será
necesario eliminar las tres copias de estos miARN para
comprender plenamente su papel en el cerebro en
desarrollo, ya que es probable que los transcritos
restantes compensen parcialmente las isoformas
eliminadas.
Recientemente, se han desarrollado enfoques
alternativos para inhibir permanentemente el miARN,
como el uso de vectores virales esponja (Gentner y
otros, 2009). Las esponjas son transcritos transgénicos
c o m p l e m e n t a r i o s al miARN maduro, excepto
por una región de aproximadamente cuatro pares de
bases que forma una protuberancia al emparejarse.
Como resultado, el miARN diana es secuestrado o
degradado y no puede inhibir sus dianas naturales de
ARNm (Ebert y otros 2007). Se ha demostrado que el
uso de vectores virales para expresar de forma estable la
secuencia esponja inhibe eficazmente la actividad del
miARN y es un enfoque prometedor para los estudios de
pérdida de función del miARN (Akerblom y otros 2012;
Bhalala y otros 2012;

Descargado de nro.sagepub.com en PACE UNIV LIBRARY el 1 de diciembre de

2013
Åkerblom y Jakobsson 3

Figura 2. Expresión y función de miR-124 en la zona subventricular adulta Expresión y función de miR-124 en la zona
subventricular adulta. (A) miR-124 no se expresa en las células madre neurales (NSC); su expresión se inicia en la fase de
progenitor neural y aumenta con la maduración neural. (B) Cuando se suprime miR-124 en las NSC, se bloquea la neurogénesis y
se estimula la gliogénesis. Por el contrario, la sobreexpresión de
miR-124 en NSCs conduce a la maduración neural precoz y a la pérdida de automantenimiento de las NSCs.

Gentner y otros 2009; Luikart y otros 2011; Mei y otros
2011; Pathania y otros 2012). El uso de vectores que
expresan esponjas es un avance factible en la
eliminación permanente de un miARN individual
durante el desarrollo del cerebro, sorteando las
desventajas de la eliminación de miARN o Dicer.
Posiblemente, la generación de ratones transgénicos que
expresen esponjas podría inhibir de forma estable la
familia de miARN deseada. Otro enfoque podría ser el
uso de la electroporación in utero para
i n t r o d u c i r esponjas en un momento temprano
y específico del desarrollo. Este método tiene la ventaja
de dirigirse a zonas específicas del cerebro. Así pues,
existen posibilidades de utilizar tecnologías novedosas
para estudiar la pérdida de función de miARN
individuales durante el desarrollo cerebral.
miR-124 como determinante del
destino neuronal
El miR-124 fue descrito por primera vez como un
miRNA específico del cerebro y, más recientemente,
como específico de las neuronas. En 2002, Lagos-
Quintana y colaboradores estimaron que
Descargado de nro.sagepub.com en PACE UNIV LIBRARY el 1 de diciembre de
2013
miR-124 representa entre el 25% y el 50% del miARN
total del cerebro adulto, y su elevada expresión se ha
confirmado en muchos estudios (revisado en Gao 2010).
Su expresión se inicia en algún momento durante el
proceso de diferenciación de célula madre neural (NSC)
a célula precursora neural, y los niveles se acumulan en
la maduración neural (Fig. 2A) (Akerblom y otros 2012;
Cheng y otros 2009; Krichevsky y otros 2006; Maiorano
y Mallamaci 2009), lo que sugiere que desempeña un
papel central en la regulación de los transcritos, y por lo
tanto de los productos proteicos, en las células
nerviosas. No se expresa en otros tipos celulares del
SNC, como las células ependimarias, los astrocitos, la
microglía, los oligodendrocitos o las NSC (Akerblom y
otros, 2012).
Hay varios estudios que demuestran que la
sobreexpresión de miR-124 en progenitores neuronales,
células madre embrionarias y células de glioma provoca
una diferenciación neuronal forzada (Krichevsky y
otros, 2006; Lang y otros, 2012; Lim y otros, 2005;
Silber y otros, 2008; Smirnova y otros, 2005; Xia y
otros, 2012). La sobreexpresión de miR-124 da lugar a
un aumento de la expresión de marcadores neuronales,
así como de la morfología de las neuronas.
4 El Neurocientífico XX(X)
Figura 3. Genes diana y vías de m i R - 1 2 4 . Resumen de genes diana de miR-124 y vías importantes en la determinación
del destino neural.
cambios que incluyen un mayor crecimiento de las
neuritas y una mayor com- plejidad (Sanuki y otros,
2011; Yoo y otros, 2011). Estudios in vivo han
demostrado que miR-124 puede promover la
neurogénesis durante el desarrollo cerebral, así como en
el nicho de células madre de la zona subventricular
(SVZ) adulta (Akerblom y otros, 2012; Cheng y otros,
2009). El efecto de miR-124 parece ser, al menos hasta
cierto punto, independiente del contexto celular. Un
ejemplo clásico es la administración de dúplex de miR-
124 a células HeLa, que induce un perfil genético
neuronal (Lim y otros, 2005). Más recientemente, se ha
demostrado que la expresión de miR- 124 (cuando se
sobreexpresa junto con miR-9*) en fibroblastos induce
la conversión a neuronas (Yoo y otros 2011). Además, la
represión de PTBP en fibroblastos, que es suprimida por
miR-124 durante el desarrollo normal del cerebro (véase
más adelante), es suficiente para transdiferenciar
fibroblastos en neuronas (Xue y otros 2013). Estos
estudios sugieren que miR-124 tiene un papel instructivo
en la promoción de la diferenciación neuronal.
Los estudios de pérdida de función de miR-124 en
NSPCs han dado resultados más inconsistentes,
probablemente debido a problemas técnicos. Sin
embargo, recientemente hemos utilizado vectores
lentivirales esponjosos para suprimir permanentemente
miR-124 en el nicho de células madre de la SVZ adulta.
Este experimento demostró que la neurogénesis estaba
regulada a la baja y era sustituida por la gliogénesis (Fig.
2B), con el resultado de que los astrocitos migraban al
bulbo olfatorio (Akerblom y otros, 2012).
Descargado de nro.sagepub.com en PACE UNIV LIBRARY el 1 de diciembre de
2013
En conjunto, estos datos sugieren que miR-124 actúa
como determinante del destino neuronal en las NSPC.
Objetivos moleculares de miR-124
Como se ha mencionado anteriormente, la
sobreexpresión de miR-124 provoca la diferenciación
forzada de progenitores a neuronas. Como los miARN
actúan como represores, esto sugiere que miR-124
bloquea las vías que mantienen los estados
madre/progenitor y también bloquea las vías que
conducen a destinos celulares alternativos, como hacia
la glía. Así pues, es probable que miR-124 medie sus
efectos de forma compleja en varios niveles. De acuerdo
con esto, las predicciones computacionales y los
enfoques experimentales sugieren que miR-124 tiene el
potencial de regular cientos de genes diana. Se han
sugerido y verificado experimentalmente varios genes
individuales, así como redes reguladoras, como dianas
funcionales de miR-124 (Fig. 3).
El factor de transcripción silenciador RE1 (REST)
inhibe los genes neurales en células no neurales
mediante el reclutamiento de histonas desacetilasas. La
regulación a la baja oportuna de REST conduce a la
diferenciación neuronal (Qureshi y otros 2010). En
neuronas, miR-124 inhibe REST, permitiendo que se
expresen genes neuronales. Sin embargo, en las células
no neuronales miR-124 es silenciado por REST. Así,
miR-124 y REST actúan de forma recíproca (Conaco y
otros 2006; Visvanathan y otros 2007; Yoo y otros
2009) para establecer el
Åkerblom y Jakobsson 5

neuronal. Además, el pequeño dominio c-terminal de la junto con miR-9*, es responsable de la represión de
fosfatasa 1 (SCP1) es otro importante factor no neuronal BAF53a, permitiendo que
cuya regulación a la baja es necesaria para promover la
diferenciación neuronal. SCP1 es reclutado por genes
neurales que contienen RE1, vinculándolo a la vía
reguladora REST. miR-124 suprime SCP1 en la médula
espinal en desarrollo, lo que a su vez promueve la
diferenciación neural (Visvanathan y otros 2007).
Además, los enfoques computacionales encontraron
sitios de unión de miR-124 en las 3′ UTRs de MeCP2 y
coREST (Wu y Xie 2006). Así pues, miR-124 tiene
varias dianas en la vía REST y, por tanto, confiere
identidad neuronal.
La vía de señalización Notch controla el
mantenimiento de las NSPC (Louvi y Artavanis-
Tsakonas 2006). El receptor transmembrana Notch se
expresa en las NSC y, al unirse a su ligando
transmembrana Jagged1 (Jag1), se promueve la
autorrenovación de las células madre neu- rales y se
inhibe la diferenciación (Imayoshi y Kageyama 2011).
miR-124 suprime Jag1 y, por tanto, permite la salida del
estado de no diferenciación (Cheng y otros 2009; Liu y
otros 2011). El factor de transcripción Sox9, que regula
la especificación del destino glial durante el desarrollo,
es otro objetivo de miR-124 en la SVZ (Cheng y otros,
2009). Es probable que la supresión de Sox9 participe en
la función de miR-124 de bloquear la gliogénesis.
Además, se ha informado de que miR-124 promueve
la diferenciación neuronal desencadenando el splicing
alternativo de pre-mRNA específico del cerebro (Makeyev
y otros, 2007). PTBP1 es un represor global del splicing
alternativo en células no neurales. PTBP1 se dirige al
pre-ARN de PTBP2 dejando fuera un exón importante
(Spellman y Smith 2006). Durante la diferenciación
neuronal, miR-124 regula a la baja PTBP1, dando lugar
a la acumulación de proteína PTBP2 correctamente
empalmada y aumentando los patrones de empalme
alternativo específicos del cerebro (Makeyev y otros
2007). Además, PTBP tiene el potencial de regular toda
la maquinaria de miARN enmascarando los sitios de
unión de miARN en el ARNm (Xue y otros 2013).
Como miR-124 suprime PTBP, se puede formar una
hipótesis interesante que miR-124 controla toda la vía
miRNA y de esa manera gobierna el destino celular.
Un paso importante en la formación de nuevas
células nerviosas es la salida mitótica, cuando las NSPC
pierden su capacidad de autorrenovación y empiezan a
diferenciarse y a formar conexiones estables. Durante el
desarrollo, la transición se asocia a un cambio en el
mecanismo de remodelación de la cromatina
dependiente del ATP. En el complejo BAF específico de
progenitores neurales (npBAF), las subunidades se
sustituyen para formar un BAF específico de neuronas
(nBAF); la expresión de BAF53a en npBAF permite que
BAF53b se exprese en nBAF, lo que conduce al
desarrollo neural postmitótico y a la morfogénesis
dendrítica. Si falla el cambio de subunidades, los ratones
presentan defectos en el cierre del tubo neural. miR-124,
Descargado de nro.sagepub.com en PACE UNIV LIBRARY el 1 de diciembre de
2013
6 El Neurocientífico XX(X)
BAF53b se exprese. Esta expresión es necesaria para la
pérdida de proliferación y crecimiento dendrítico (Yoo y
otros 2009).
En conjunto, estos estudios confirman que miR-124
actúa sobre una amplia red de genes y vías en las
NSPCs (Fig. 3). Aún no se conocen completamente los
mecanismos moleculares que subyacen a la capacidad
de miR-124 para promover la diferenciación neuronal.
Los estudios futuros deberían tener como objetivo
proporcionar datos experimentales sobre el conjunto
completo de dianas de miR-124 en las NSPCs. Tales
estudios son necesarios para apreciar exactamente cómo
este miARN puede mediar sus efectos pro neuronales.

miR-124 en otras especies

La secuencia madura de miR-124 y su expresión
enriquecida en el cerebro están bien conservadas entre
especies. Sin embargo, los estudios mencionados se han
realizado principalmente en ratones, y cada vez está más
claro que el papel funcional de miR- 124 difiere en los
invertebrados. En Aplysia californica, miR-
124 se expresa en neuronas sensoriales e inhibe la
transmisión inducida por serotonina mediante la
regulación de CREB (Rajasethupathy y otros 2009), un
activador transcripcional necesario para la potenciación
a largo plazo. La supresión de miR-124 en
Caenorhabditis elegans no produjo defectos aparentes
en la diferenciación de neuronas sensoriales (Clark y
otros 2010). En Drosophila melanogas- ter, miR-124 se
expresa en precursores neuronales en proliferación y en
neuronas postmitóticas en diferenciación (Weng y
Cohen 2012). El knockout completo de miR-124 en
Drosophila resultó en un comportamiento casi normal
de las moscas y eran totalmente viables con una vida
más corta (Sun y otros 2012; Weng y Cohen 2012). A
diferencia de los ratones, miR-124 es necesario para
apoyar la proliferación de neuroblastos y no para
promover la diferenciación (Weng y Cohen 2012).
Además, los genes diana de miR-124 son diferentes
entre vertebrados e invertebrados. Estos estudios
señalan una divergencia en el papel funcional de miR-
124 entre invertebrados y vertebrados como los ratones.

Expresión de miRNAs en NSCs y su

importancia en la neurogénesis
Como se ha mencionado anteriormente, miR-124 no se
expresa en las NSPC y no se inicia hasta que ha
comenzado el proceso de diferenciación neuronal. Por lo
tanto, es posible que otros miRNAs, que están presentes
en la población progenitora real, puedan contribuir a la
determinación del destino neuronal. Por ejemplo, Let-7
es la familia de miARNs más expresada en las NSPCs, y
constituye más del 50% de todos los miARNs en este
tipo celular, lo que sugiere que la familia Let-7 tiene un
gran impacto en la neurogénesis y como determinantes
del destino neuronal (Marson y otros 2008; Wulczyn y
otros 2007; Zhao y otros 2010). Otros miRNAs que son

Descargado de nro.sagepub.com en PACE UNIV LIBRARY el 1 de diciembre de

2013
 Åkerblom y Jakobsson 7

altamente expresados en NSPCs son miR-103, miR- otros ARN no codificantes, como los ARN no codificantes
181a/b, miR17-20, miR-130/301, miR-21, miR-15/16, largos (lncARN), los ARN que interactúan con piwi
miR-9,
y miR-26, identificados mediante una secuenciación de
ARN pequeños (Marson y otros 2008). Además, miR-
125b y miR-132 se han relacionado con la neurogénesis
(Franke y otros 2012; Le y otros 2009; Luikart y otros
2011; Magill y otros 2010; Pathania y otros 2012; Yoo y
otros 2009). El papel funcional de estos miRNAs en la
neurogénesis permanece en gran parte inexplorado, y
será muy interesante seguir futuros estudios que
investiguen el papel del miRNome en las NSPCs.

Conclusión
Es tentador argumentar que miR-124 tiene un papel
poderoso e instructivo en el gobierno de la neurogénesis
y la diferenciación neuronal. Esto se sugiere fuertemente
por (a) su expresión y aumento de la actividad en el
proceso de diferenciación neuronal, (b) la presencia de
neuronas disfuncionales en un knockout de dos de los
tres genes de miR-124, y (c) el cambio del destino
celular hacia la gliogénesis después del knockdown de
miR-124 en células de la SVZ. La sobreexpresión de
miR-124 en diferentes tipos celulares es potente y
promueve un cambio hacia el destino neuronal,
probablemente independiente del con- texto celular. La
sobreexpresión de miR-124 en neuronas o NSPCs
produce diferenciación precoz, promoción de la
neurogénesis, expresión regulada al alza de marcadores
neuronales, así como cambios morfológicos. La
generación de ratones knockout condicionales capaces
de suprimir las tres copias del gen miR-124 contribuiría
enormemente a comprender con exactitud el papel
funcional de miR-124 en el cerebro y en la
neurogénesis.
Se han validado varios genes diana de miR-124, y
aunque todos ellos pueden ser importantes, el panorama
dista mucho de ser completo. miR-124 actúa muy
probablemente dirigiéndose a cientos de ARNm
implicados en diferentes redes génicas. La posibilidad
de que miR-124 pueda influir en toda la vía reguladora
de los miARN (regulando la PTB) lo convierte en un
miARN de acción potencial muy amplia. El uso de
técnicas como HITS-CLIP (Chi y otros 2009) para
identificar experimentalmente dianas de miR-124 en
NSPCs a gran escala ayudaría enormemente a clarificar
cómo actúa miR-124 a nivel molecular.
No todos los miARN influyen tanto en la regulación
génica como el miR-124. Muchos estudios confirman un
papel modesto de los miARN individuales en la
regulación de la expresión génica (Ebert y Sharp 2012).
Sin embargo, cada vez hay más pruebas de que distintos
miARN desempeñan funciones combinatorias y
sinérgicas. Así lo ejemplifican Yoo y otros (2009), que
demostraron que tanto miR-9* como miR-124 eran
necesarios para reprogramar fibroblastos y convertirlos
en neuronas. Además, existe un número creciente de
Descargado de nro.sagepub.com en PACE UNIV LIBRARY el 1 de diciembre de
2013
8 El Neurocientífico
miR-124 regula la neurogénesis adulta en el XX(X)
nicho de
(piRNA), ARN nucleolar pequeño (snoRNA) y
células madre de la zona subventricular. Nat Neurosci
ARN interferente pequeño (siRNA) que se han 12:399-408.
relacionado con funciones importantes en la
regulación génica (Qureshi y Mehler 2012). Además,
las esponjas circulares de expresión endógena, que
regulan la expresión de miARN, demuestran otro
nivel de regulación del ARN (Hansen y otros, 2013;
Memczak y otros, 2013). Por lo tanto, con el
miARN, es posible que solo hayamos empezado a
comprender el impacto de los ARN no codificantes
en la determinación del destino.
Dado que miR-124 desempeña un papel
poderoso e instructivo a la hora de dirigir la
diferenciación, resulta atractivo especular que los
efectos proneuronales podrían utilizarse con fines
terapéuticos. Hipotéticamente, miR-124 puede
explotarse para potenciar la formación de nuevas
células nerviosas utilizadas en la terapia de
trastornos neurodegenerativos como la enfermedad
de Parkinson. También podría utilizarse para
diferenciar las células madre de glioma hacia un
destino neuronal, frenando así la característica
oncogénica de estas células. En conclusión, un
mayor conocimiento de los mecanismos
reguladores de los miARN en la determinación del
destino facilitaría la búsqueda de nuevas dianas
moleculares para los trastornos cerebrales.

Acuse de recibo
Agradecemos a Josephine Malmevik sus excelentes
comentarios sobre el artículo.

Declaración de conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de
intereses en relación con la investigación, la autoría y/o la
publicación de este artículo.

Financiación
Los autores declararon haber recibido el siguiente apoyo
financiero para la investigación, autoría y/o publicación
de este artículo: Nuestra investigación cuenta con el
apoyo del Consejo Sueco de Investigación (subvención
n.º 2009-2483), la Fundación Sueca contra el Cáncer
(subvención n.º 2010/400) y la Fundación Sueca del
Cerebro.

Referencias
Akerblom M, Sachdeva R, Barde I, Verp S, Gentner B,
Trono D, y otros. 2012. MicroRNA-124 es un
determinante del destino neuronal de la zona
subventricular. J Neurosci 32:8879-89.
Bartel DP. 2009. MicroRNAs: reconocimiento de dianas
y funciones reguladoras. Cell 136:215-33.
Bernstein E, Kim SY, Carmell MA, Murchison EP,
Alcorn H, Li MZ, y otros. 2003. Dicer es esencial
para el desarrollo del ratón. Nat Genet 35:215-7.
Bhalala OG, Pan L, Sahni V, McGuire TL, Gruner K,
Tourtellotte WG, y otros. 2012. MicroRNA-21 regu-
lates astrocytic response following spinal cord
i n j u r y . J Neurosci 32:17935-47.
Cheng LC, Pastrana E, Tavazoie M, Doetsch F. 2009.
Descargado de nro.sagepub.com en PACE UNIV LIBRARY el 1 de diciembre de
2013
Åkerblom y Jakobsson
Chi SW, Zang JB, Mele A, Darnell RB. 2009. Argonauta
HITS- CLIP decodifica mapas de interacción microARN-
ARNm. Nature 460:479-86.
Clark AM, Goldstein LD, Tevlin M, Tavare S, Shaham S, Miska
EA. 2010. The microRNA miR-124 controls gene
expresion in the sensory nervous system of
Caenorhabditis ele- gans. Nucleic Acids Res 38:3780-93.
Conaco C, Otto S, Han JJ, Mandel G. 2006. Reciprocal actions
of REST and a microRNA promote neuronal identity. Proc
Natl Acad Sci U S A 103:2422-7.
Davis TH, Cuellar TL, Koch SM, Barker AJ, Harfe BD,
McManus MT, y otros. 2008. Conditional loss of Dicer
disrupts cellular and tissue morphogenesis in the cortex
and hippocampus. J Neurosci 28:4322-30.
De Pietri Tonelli D, Pulvers JN, Haffner C, Murchison EP,
Hannon GJ, Huttner WB. 2008. miRNAs are essential for
survival and differentiation of newborn neurons but not
for expansion of neural progenitors during early neuro-
genesis in the mouse embryonic neocortex. Development
135:3911-21.
Ebert MS, Neilson JR, Sharp PA. 2007. MicroRNA sponges:
competitive inhibitors of small RNAs in mammalian cells.
Nat Methods 4:721-6.
Ebert MS, Sharp PA. 2012. Roles para microRNAs en conferir
robustez a los procesos biológicos. Cell 149:515-24.
Franke K, Otto W, Johannes S, Baumgart J, Nitsch R,
Schumacher S. 2012. miR-124-regulated RhoG reduces
neuronal process complexity via ELMO/Dock180/Rac1
and Cdc42 signalling. EMBO J 31:2908-21.
Gao FB. 2010. Context-dependent functions of specific microR-
NAs in neuronal development. Neural Dev 5:25.
Gentner B, Schira G, Giustacchini A, Amendola M, Brown
BD, Ponzoni M, y otros. 2009. Stable knockdown of
microRNA in vivo by lentiviral vectors. Nat Methods
6:63-6.
Griffiths-Jones S. 2006. miRBase: the microRNA sequence
database. Methods Mol Biol 342:129-38.
Hansen TB, Jensen TI, Clausen BH, Bramsen JB, Finsen B,
Damgaard CK, y otros. 2013. Natural RNA circles func-
tion as efficient microRNA sponges. Nature 495:384-8.
Imayoshi I, Kageyama R. 2011. El papel de la señalización
Notch en la neurogénesis adulta. Mol Neurobiol 44:7-12.
Kaneko H, Dridi S, Tarallo V, Gelfand BD, Fowler BJ, Cho
WG, y otros. 2011. El déficit de DICER1 induce toxicidad
del ARN Alu en la degeneración macular asociada a la
edad. Nature 471:325-30.
Kawase-Koga Y, Otaegi G, Sun T. 2009. Diferentes momentos
de la deleción Dicer afectan a la neurogénesis y
gliogénesis en el desarrollo del sistema nervioso central
del ratón. Dev Dyn 238:2800-12.
Konopka W, Kiryk A, Novak M, Herwerth M, Parkitna JR,
Wawrzyniak M, y otros. 2010. La pérdida de microARN
mejora el aprendizaje y la memoria en ratones. J Neurosci
30:14835-42.
Krichevsky AM, Sonntag KC, Isacson O, Kosik KS. 2006.
Specific microRNAs modulate embryonic stem cell-
derived neurogenesis. Células madre 24:857-64.
Lagos-Quintana M, Rauhut R, Yalcin A, Meyer J, Lendeckel W,
Tuschl T. 2002. Identification of tissue-specific microR-
NAs from mouse. Curr Biol 12:735-9.
Descargado de nro.sagepub.com en PACE UNIV LIBRARY el 1 de diciembre de
2013
9
Lang MF, Yang S, Zhao C, Sun G, Murai K, Wu X, y otros.
2012. Genome-wide profiling identified a set of miRNAs
that are differentially expressed in glioblastoma stem cells
and normal neural stem cells. PLoS One 7:e36248.
Le MT, Xie H, Zhou B, Chia PH, Rizk P, Um M, y otros.
2009. MicroRNA-125b promotes neuronal differentiation
in human cells by repressing multiple targets. Mol Cell
Biol 29:5290-305.
Lim LP, Lau NC, Garrett-Engele P, Grimson A, Schelter JM,
Castle J, y otros. 2005. Microarray analysis shows that
some microRNAs downregulate large numbers of target
mRNAs. Nature 433:769-73.
Liu XS, Chopp M, Zhang RL, Tao T, Wang XL, Kassis H, y
otros. 2011. Perfiles de microARN en la zona
subventricular después del accidente cerebrovascular:
MiR-124a regula la proliferación de células progenitoras
neurales a través de la vía de señalización Notch. PLoS
One 6:e23461.
Louvi A, Artavanis-Tsakonas S. 2006. Notch signalling in ver-
tebrate neural development. Nat Rev Neurosci 7:93-102.
Luikart BW, Bensen AL, Washburn EK, Perederiy JV, Su KG,
Li Y, y otros. 2011. miR-132 media la integración de las
neuronas recién nacidas en el giro dentado adulto. PLoS
One 6:e19077.
Magill ST, Cambronne XA, Luikart BW, Lioy DT, Leighton
BH, Westbrook GL, y otros. 2010. microRNA-132
regulates dendritic growth and arborization of newborn
neurons in the adult hippocampus. Proc Natl Acad Sci U S
A 107:20382-7.
Maiorano NA, Mallamaci A. 2009. Promotion of embryonic
cortico-cerebral neuronogenesis by miR-124. Neural Dev
4:40.
Makeyev EV, Zhang J, Carrasco MA, Maniatis T. 2007. The
MicroRNA miR-124 promotes neuronal differentiation by
triggering brain-specific alternative pre-mRNA splicing.
Mol Cell 27:435-48.
Marson A, Levine SS, Cole MF, Frampton GM, Brambrink T,
Johnstone S, y otros. 2008. Connecting microRNA genes
to the core transcriptional regulatory circuitry of
embryonic stem cells. Cell 134:521-33.
Mei J, Bachoo R, Zhang CL. 2011. MicroRNA-146a inhibe el
desarrollo de glioma por Notch1 objetivo. Mol Cell Biol
31:3584-92.
Memczak S, Jens M, Elefsinioti A, Torti F, Krueger J, Rybak
A, y otros. 2013. Circular RNAs are a large class of
animal RNAs with regulatory potency. Nature 495:333-8.
Pathania M, Torres-Reveron J, Yan L, Kimura T, Lin TV, Gordon
V, y otros. 2012. miR-132 enhances dendritic morpho-
genesis, spine density, synaptic integration, and survival
of newborn olfactory bulb neurons. PLoS One 7:e38174.
Qureshi IA, Gokhan S, Mehler MF. 2010. REST and CoREST
are transcriptional and epigenetic regulators of seminal
neural fate decisions. Cell Cycle 9:4477-86.
Qureshi IA, Mehler MF. 2012. Emerging roles of non-coding
RNAs in brain evolution, development, plasticity and dis-
ease. Nat Rev Neurosci 13:528-41.
Rajasethupathy P, Fiumara F, Sheridan R, Betel D, Puthanveettil
SV, Russo JJ, y otros. 2009. Characterization of small
RNAs in Aplysia reveals a role for miR-124 in constrain-
ing synaptic plasticity through CREB. Neuron 63:803-17.
1 El Neurocientífico XX(X)
0
Sanuki R, Onishi A, Koike C, Muramatsu R, Watanabe S,
Muranishi Y, y otros. 2011. miR-124a se requiere para la
axogénesis del hipocampo y la supervivencia del cono de
la retina a través de la supresión de Lhx2. Nat Neurosci
14:1125-34.
Shi Y, Zhao X, Hsieh J, Wichterle H, Impey S, Banerjee S, y
otros. 2010. MicroRNA regulation of neural stem cells
and neurogenesis. J Neurosci 30:14931-6.
Shibata M, Nakao H, Kiyonari H, Abe T, Aizawa S. 2011.
MicroRNA-9 regula la neurogénesis en el ratón
telencepha- lon por múltiples factores de transcripción
objetivo. J Neurosci 31:3407-22.
Silber J, Lim DA, Petritsch C, Persson AI, Maunakea AK, Yu
M, y otros. 2008. miR-124 and miR-137 inhibit prolif-
eration of glioblastoma multiforme cells and induce
differentiation of brain tumor stem cells. BMC Med 6:14.
Smirnova L, Grafe A, Seiler A, Schumacher S, Nitsch R,
Wulczyn FG. 2005. Regulation of miRNA expression dur-
ing neural cell specification. Eur J Neurosci 21:1469-77.
Spellman R, Smith CW. 2006. Novel modes of splicing repres-
sion by PTB. Trends Biochem Sci 31:73-6.
Sun K, Westholm JO, Tsurudome K, Hagen JW, Lu Y, Kohwi
M, y otros. 2012. Neurophysiological defects and neu-
ronal gene deregulation in Drosophila mir-124 mutants.
PLoS Genet 8:e1002515.
Visvanathan J, Lee S, Lee B, Lee JW, Lee SK. 2007. The
microRNA miR-124 antagonizes the anti-neural REST/
SCP1 pathway during embryonic CNS development.
Genes Dev 21:744-9.
Descargado de nro.sagepub.com en PACE UNIV LIBRARY el 1 de diciembre de
2013
Weng R, Cohen SM. 2012. Drosophila miR-124 regula la
proliferación de neuroblastos a través de su anacronismo
objetivo. Desarrollo 139:1427-34.
Wu J, Xie X. 2006. Comparative sequence analysis reveals an
intricate network among REST, CREB and miRNA in
mediating neuronal gene expression. Genome Biol 7:R85.
Wulczyn FG, Smirnova L, Rybak A, Brandt C, Kwidzinski E,
Ninnemann O, y otros. 2007. Post-transcriptional regu-
lation of the let-7 microRNA during neural cell specifica-
tion. FASEB J 21:415-26.
Xia H, Cheung WK, Ng SS, Jiang X, Jiang S, Sze J y otros.
2012. Loss of brain-enriched miR-124 microRNA
enhances stem-like traits and invasiveness of glioma cells.
J Biol Chem 287:9962-71.
Xue Y, Ouyang K, Huang J, Zhou Y, Ouyang H, Li H, y otros.
2013. Conversión directa de fibroblastos en neuronas
mediante la reprogramación de circuitos de microARN
regulados por PTB. Cell 152:82-96.
Yoo AS, Staahl BT, Chen L, Crabtree GR. 2009. MicroRNA-
mediated switching of chromatin-remodelling complexes
in neural development. Nature 460:642-6.
Yoo AS, Sun AX, Li L, Shcheglovitov A, Portmann T, Li Y, y
otros. 2011. MicroRNA-mediated conversion of human
fibroblasts to neurons. Nature 476:228-31.
Zhao C, Sun G, Li S, Lang MF, Yang S, Li W, y otros. 2010.
MicroRNA let-7b regulates neural stem cell proliferation
and differentiation by targeting nuclear receptor TLX sig-
naling. Proc Natl Acad Sci U S A 107:1876-81.