S/SIEA,IAS CR|TICOS 661
AGUA PARA uso FARMACÉurrco
1. INTRODUCCION
El agua es la sustancia más utilizada en 1a industria de
insumos para la salud, como materia prima en 1a fabricación
del producto, así como en el lavado de envases primarios, en
las operaciones de limpieza de áreas y equipos, para síntesis,
en e1 laboratorio de control de calidad. etc.
Existen diferentcs tipos de agua para uso f'armacéutico y
fabricación de insumos para la salud (véase tobla -1), cuyos
requisitos de calidad y especificaciones características se
detallan en las monografías correspondientes, que forman
parte de este mismo capítu1o
La calidad de agua requerida y el método de obtención, debe
deñnirse de acuerdo a la intención de uso dcl producto, su r-uta
de adn.rinistración, tipo de producto o proceso de fabricación,
así como la gestión de riesgos.
La presente monografia proporciona los principios a
considerar a fin de obtener agua de acuerdo ala calidad
requerida por el producto y proceso en el que se utilizará,
cumpliendo las especificaciones establecidas para ésta.
La práctica usual es ufilizar Agua potable como punto de
paftida para la obtención de cualquiera de los tipos
mencionados. Esta Agua potable debe cumplir con los
requisitos de la vcrsión vigente de la Norma Oficial Mcxicana
NOM-127-SSAl. Salud Ambienfal. Agua par{t Ltso y consumo
humano. Límifes permi.sibles de calidad y tratamienfos u que
debe someterse el agtra para su potabilizaciór. Debido a que
esta norma incluye más de 40 parámetros, el monitoreo
sistemático de la calidad contempla llevar a cabo las prucbas
que sc consideran esencialcs. a saber:
1) Las propiedades organolépticas (color, olor y sabor).
2) Turbiedad.
3) Cloro residual Iibre.
4) Dureza total.
5) pH.
6) Organismos coliformes totales.
7) E. coli o coliformes fecales u organismos termotolerantes.
Y de manera complementaria se recomienda la siguiente
prueba:
8) Sílice
El control de la calidad microbiológica de cualquier tipo de
agua, es de primordial importancia dada la ubicua presencia de
los microorganismos, la facilidad y raptdez con la que se
reproducen. Debe tenerse precaución durante el manejo y
almacenamiento del agua para evitar la contaminación y/o el
crecimiento de la carga microbiana. Los microorganismos y
los productos de su metabolismo presentes en el agua, pueden
con frecuencia causar efectos adversos en los seres humanos.
Es por ello que, se debm implementar los principios de buenas
prácticas, durante cadaetapa del ciclo de vida en la
producción y contuol del agaa.Las etapas del ciclo de vida en
la producción incluyen, entre otras, el almacenamiento de
agua potable, el muestreo y el tratamiento del agua de origen,
gencración, almacenamiento. distribución y mantenimiento de1
sistema; empleando como principios la gestión de riesgos y
evaluación de datos generados en cada etapa de1 ciclo de vida
y 1os análisis de tendencia corespondientes.
Estc tipo de agua se utiliza como componente o solvente en la
fabricación de productos farmacéuticos inyectables,
fabricación de principios activos de uso parenteral, fabricación
de dispositivos médicos inyectables también se usa en los
últimos pasos de la limpieza de equipos, tuberías y recipientes
involucrados en estos procesos.
2. TÉRMINOS Y DEFINICIONES
Agua para uso farmacéutico. En adelante el témino agua
para uso farmacéutico aplicaúparu otros insumos para la
salud (dispositivos médicos, fármacos, etc).
Biocapa (bíofi.lm). Comunidad estructurada tridimensional de
microorganismos incrustados en una matriz de sustancias
poliméricas extracelulares.
Comisionamiento. Es el proceso de entrega-reccpción y
puesta en marcha de los equipos. componentes mayores,
servicios de soportc o auxiliares, de automatización e
E
instalaciones, bajo un enfbque planeado, administrado y
documentado.
Endotoxinas. Lipopolisacáridos complejos derivados de 1a
parcd celular de cierlas bacterias Gram negativas. que
produccn fiebre si se administran parenteralmente. al cuerpo
de personas o animales.
Pasivado. Estado en el que el acero inoxidable exhibe un
irdice muy bajo de comosión. este tratamiento genera una
pelicula de óxido que cubre y protcge la superñcie de este
meta1.
Pasivación. eliminación de hierro o hiero exógeno de la
superficie de aceros inoxidables y aleaciones superiores
mediante una disolución químioa, más típicamente mediante
un tratamiento con una solución ácida que eliminará la
contamiración de la superticie y mejorará la formación de 1a
capa pasiva.
Planos as built.Platos, Dibujos y especificaciones de
construcción que representan y documentan la condición
fisica real de la planta o sistema. Generalmente se generan al
final de un proyecto o cuando se quiere evidenciar la
condición de la instalación, tal como fue construida.
3. TIPOS DE AGUA
Agua potable. La Famacopea mexicana no incluye una
monografía relativa al Agua potable. pero ésta debe cumplir
con las especif,rcaciones de calidad establecidos en la versión
vigente de 1a Norma Oficial Mexicana NOM- 127-SSA1-
vigente, Salud ctntbiental, Agua para uso v consltmo httmano.
Límites pennisibles de calidad y fratamientos a qtte debe
,\otneterse el aguct para su potabilizcrcirír. El agua puede
662 Farmacopea de /os Estados Unidos Mexicanos 13.0
provenir de diferentes fuentes, 1o que incluye servicios
públicos de distribución de agua, o el abastecimiento de
fuentes privadas (pozos concesionados).
También puede ser una combinación de ellas. El Agua potable
puede emplearse en las etapas iniciales de la fabricac'ión de
algunos insumos para la salud, tales como síntesis química de
1as sustancias activas farmacéuticas, fabricación de
dispositivos médicos de acuerdo al nivel de riesgo del mismo;
así como en la limpieza de los equipos empleados para su
producción. El Agua potable es la fuente de agua prescrita
para la producción de agua para uso farmacéutico y de
insumos para la salud. Es responsabilidad del fabricante
verificar la potabilidad del agua y en su caso tomar las
medidas necesarias para que cumpla con esta calidad. Dado
que puede haber variaciones en las características de calidad
del Agua potable durante las distintas estaciones del año, el
proceso de producción de agua para uso farmacéutico debe
diseñarse y operarse de acuerdo a dichas circunstancias.
Agua purilicada nivel 1. El aguapurificadanivel 1 debe
cumplir con las especiflcaciones establecidas en la monografia
respectiva. Se usa como ingrediente en la fabricación de
productos farmacéuticos no iÚectables y de otros insumos
para la salud, en la limp{eza de algunos equipos y en las fases
finales de síntesis de algunos principios activos y algunos
dispositivos médicos de acuerdo al nivel de riesgo de los
mismos. Los sistemas de purificación, almacenamiento y
distribución del agua purificada deben considerar elementos
protectores que eviten la proliferación microbiana. Estos
sistemas también requieren de un progtama frecuente de
sanitización y monitoreo microbiológico que garantice la
adecuada calidad microbiológica en los puntos de uso.
El agua purificada nivel 1 se prepara a pattít de Agua potable,
sometiéndola a procesos combinados de desionización,
ablandamientoo decloración, y/o filtración. La destilación o el
proceso de ósmosis inversa en la etapa final, también es
adecuada para la producción de Agua purificada nivel 1.
Agua purificada nivel 2. El agua purificada nivel 2 debe
cumplir con las especiflcaciones establecidas en la monografia
respectiva. Se usa como ingrediente en la fabricación de
productos farmacéuticos no inyectables que requieren de una alta
pureza química y microbiológica. Los sistemas de purificación,
almacenamiento y distribución del Agua purificada nivel 2 deben'
considerar elementos protectores que eviten la proliferación
microbiana. Estos sistemas también requieren de rln programa
frecuente de sanitización y monitoreo microbiológico que
garantice la adecuada calidad microbiológica en los puntos de
uso.El Agua purificada nivel 2 se prepara a parti de Agua
potable con los pretratamientos necesarios que pueden incluir
desionización, osmosis inversa (simple o multiple) y/o
ultrafihación. La destilación en la etapa final, también es
adecuada para la producción de Agua purificada nivel 2.
Agua para la fabricación de inyectables. Se prepara a partrr
de Agua potable a la que se 1e dan los tratamientos adecuados
seguidos de un proceso terminal de destilación u otra
tecnología equivalente o superior que demuestre la
eliminación de sustancias químicas, microorganismos y
endotoxinas, así como, que no contiene sustancias
adicionadas. El agua purificada también puede ser utilizada
como punto de parlida, sometiéndola de igual manera a un
proceso de destilación. Este tipo de agua se utiliza como
vehículo o solvente en la f'abricación de productos
farmacéuticos inyectables, fabricación de principios activos de
uso parenteral, fabricación de dispositivos médicos
inyectables también se usa en los últimos pasos de la limpieza
de equipos, tuberías y recipientes involucrados en estos
procesos. El sistema usado para 1a generación,
almacenamiento y dispensado o distribución de Agua para ltt
fabricación de inyectable,s, debe estar diseñado para prer enir
1a contaminación microbiana, la formación de endotoxinas
bacterianas y debe estar validado. Debe cumplir con las
especiñcaciones establecidas en la monografia respectiva
Agua estéril para uso inyectatlle. Es agua para fabricación
de inyectables envasada en recipientes adecuados de plástico .'
vidrio tipo I o II con volumen máximo de un litro y
esterilizada terminalmente por un método validado.
Generalmente es usada como diluyente de preparaciones
parenterales. Debe cumplir con las especiflcaciones
establecidas en 1a monografía respectiva.
Agua bacteriostática estéril para uso inyectable. Es agua
para fabricación de úectables esterilizada, que contiene uno o
varios agentes antimicrobianos. Se emplea como diluyente de
preparaciones parenterales y generalmente está empacada en
envases de dosis individuales de 1 a 30 mL, debe cumplir con
1as especificaciones establecidas en la monogtafia respectiva.
Agua estéril para irrigación. Es agua para fabricación de
inyectables esterilizada y suministrada en envases de más de
un iitro de capacidad y con diseño especial para vaciado
rápido durante su uso. Debe cumplir con 1as especificacione.
establecidas en 1a monografía respectiva.
Agua estéril para inhalación. Es agua para fabricación de
inyectables esterilizada y envasada en recipientes adecuados.
Se usa en inhaladores o para preparar soluciones para
inhalación. Debe cumplir con las especiñcaciones establecidas
en 1a monografia respectiva.
4. SISTEMAS DE AGUA FARMACÉUTICOS Y OTROS
TNSUMOS PARA LA SALUD
Los atributos de calidad del agua para una aplicación
t'armacéutica y en los insumos para 1a salud están dictados por
1os requisitos de su uso.
 S/SIEiI,'AS CRiIICOS 663

PROPÓSITO

MATFR A PRlMA FORMA

FARI\,4ACEUTiCA

¿Se usa para

NO elaborar
medi*mentos ¿se usa en
parenlerales? NO formas
larmacéuticas
parenterales?

¿Requ{ere
NO
mrcrobroló
¿Se elimlnan USE AGIJA CON
gica?
NO ENDOTOXINAS Y
én pa$s IV] ¡C ROO R GAN I S It']O S
CONTROLADOS
USE AGUA
PURIFICADA
NIVEL 1
SI

¿Es
coñvenienle NO el conlrol de USE AGUA POTABLE
aQua microorga- CC[4PATIBLE CON
potable pa¡a LA [/ATERIA PRll\/1A

SI SI

E
USE AGUA POTABLE CON USE AGUA USE AGUA PARA
USE AGUA CONfROL MICROSIOL PURIFICADA FABRlCACIÓN DE
POfABLE COMPATIBLE CON LA NIVEL 2 lNYECTABLES
MAfERIA PRIMA

Figura l. Selección de Agua para uso farmacéutico. Diagrama de flujo.

La secuencia de los pasos de proceso que se utilizan para el
tratamiento de agua para distintos propósitos farmacéuticos se
muestra enlatabla l.
El diagrama delafigura 1, sin'e como guía en la selección de
la calidad de agua adecuada, para un proceso farmacéuttco en
particular.
El diseño, la instalación y la operación de sistemas para producir
Agua purificada y Agua parafabricación de inyectables
incluyen componentes, técnicas de conhol y procedimientos
similares. Los atributos de calidad de ambas solamente difieren
en la determinación de la presencia de endotoxina bacteriana en
el Agua para fabricación de Inyectables y en sus métodos de
preparación, al menos en la última etapa de preparación. Las
similitudes en los akibutos de calidad proporcionan suficientes
bases comunes en el diseño de sistemas de agua para cumplir
ambos requisitos. La diferencia critica es el grado de control de1
sistema y los pasos finales de purificación necesarios para
asegurar la eliminación de endotoxinas bacterianas.
Todos los conceptos mencionados anteriormente, que tienen
impacto en la calidad del producto farmacéutico frnal, deben
ser abordados utilizando los principios y metodología de la
gestión de riesgos.
La producción de agua para uso farmacéutico emplea
operaciones unitarias secuenciales, que dan como resultado el
cumplimiento de atributos específicos de calidad de las
diferentes etapas de agua de1 pretratamiento y tratamiento.
Para la obtención de Agua para la fabricación de Inyectables
podrá usarse como último paso la destilación o tecnologías
combinadas, sin ser limitativo, por ejemplo: ósmosis inversa
sencilla o múltiple, electrodeionización, desionización
continúa, nanofiltración o ultrafiltración, para cumplir
consistentemente con las especificaciones fisicoquímicas,
microbiológicas y de endotoxinas bacterianas, tomando en
cuenta que cualquiera de estas tecnologías debe ser validada.
La destilación tiene una larga historia de desempeño
confiable y puede validarse como una operación unitariaparu
la producción de Agua para fabricación de inyectables.
El plan de calificación debe diseñarse para establecer la
aptitud del sistema, así como para proporcionar un
entendimiento completo de los mecanismos de purificación,
condiciones de los intervalos de operación.
el pretratamiento requerido y el modo de falla probable.
También es necesario demostrar la efectividad del esquema
de monitoreo y establecer los requisitos para el
mantenimiento de la validación.
La selección de las operaciones unitarias específicas y las
características de diseño para un sistema de agua debe
considerar 1a calidad del agua de alimentación, 1a tecnología
seleccionada para los pasos de proceso, la magnitud y
complejidad dcl sistema de distribución y los requisitos
farmacopeicos correspondientes. Por ejemplo, en el diseño de
un sistema de Agua para Inyección, el proceso final
(destilación u otra tecnología superior) debe tener una
capacidad efectiva de remoción de endotoxina bacteriana la
cual debe ser validada.
 664 Farmacopea de /os Esfados Unidos Mexicanos 13.0

Tabla 1. Agua para uso farmacéutico.

PROCESOS TIPOS DE USOS TÍPICOS
-Desalinización -Fabricación de sustancias activas
-Cloración farmacéuticas
-Floculación Agua potable -Fabricación de dispositivos
-Filtración gruesa médicos no estériles
-Producción de agua purif¡cada

-Fabricación de
-Ablandamiento -Fabricación de productos orales y
-Desionización tópicos
-Osmosis inversa Agua purificada -Fabncación de óvulos y
-Electrodesion ización Nivel 1 supositorios
-F¡ltración fina -Etapas finales de fabricación de
-Luz ultravioleta dispos¡t¡vos médicos que serán
esterilizados terminalmente
-Lavado de envases

-Doble Osmosis Agua purilcada tópicas que requieran de alta

lnversa Nivel2 pureza microbiológica
-M icrofrltración -Fabricación de formas oftálmicas
-Ultraf¡ltración -Fabricación de productos que
requieren el uso de agua de alta
pureza microb¡ológica (excepto

-Osmosis inversa de productos

-M¡crofiltración Agua para fabr¡cación de

E
Última etapa: inyectables de envases y equipo
-Destilación -Fabricación de sustancias act¡vas

-Disolventes de
Agua estéril para parenterales
uso inyectable

-Disolvente de medicamentos
E parenterales mult¡dos¡s
.o
-6 Agua bacteriostática
estéril para uso inyectable
ñ
.N
,C
o
-lrrigación
u.J
Agua estéril para
itrigación

-Preparación de soluciones para

Agua estéril para
inhalación
¡nhalación
Nota: de pan
se obtiene

Pata
combinadas por ej.,
en que se obtengan las

5. ESQUEMA GENERAL DEL S\STEMA
Los párrafos siguientes son una breve descripción de
operaciones unitarias seleccionadas y los puntos de validación
asociados con ellos. Esta revisión no es absoluta, en el sentido
de que no todas las operaciones unitarias son discutidas, ni se
abordan todos 1os problemas potenciales. El propósito es
er:fafizff los puntos a enfocar en el diseño, instalación,
mantenimiento y en los parámetros de monitoreo que faciliten
el diseño y la validación de sistemas de agua.
Paru alcanzar los atributos de calidad del agua para uso
farmacéutico es necesario Lttllizar la combinación de distintas
metodologías, cada u.na de las cuales es capaz de eliminar
algunos de los contaminantes que normalmente contiene el
agua de alimentación. El conocimiento de las características
del agua de alimentación, a 10 largo de las diferentes
estaciones de\ año, asi como c\ cntendmiento de \os procesos
de purificación es indispensable para generar, primero un
diseño adecuado y posteriormcnte un grado de control del
sistema que permita producir, almacenar y distribuir, agua que
cumpla sus especif,rcaciones de calidad, de manera consistente
y por lo tanto sea validable.
Componentes mayores
Filtros
La tecnología de filtración juega un papel imporlante en 1os
sistemas de agua. Las unidades de filtración están disponibles
en un amplio intervalo de diseños y para diferentes
aplicaciones. La eficiencia de remoción difiere
signiflcativamente, desde los ñltros gruesos (antracita
granular, cuarzo o arena) para sistemas grandes, los cartuchos
de profundidad, para sistemas pequeños hasta filtros de

membrana para control de patículas muy pcqueñas. Las
configuracionesunitarias y de sistemas varían en el tipo de
medio filtrante y su ubicación cn el proceso.
Los filtros granulares o de cartucho son usados para
pref,iltración. Estos eliminan contaminantes sólidos del
abastecimiento de agua y protegen los componentes posteriores
del sistema de la contaminación que puede af-ectar e1
desempeño del equipo y acortar su ciclo de vida. Los factores
de diseño y operación que pueden impactar en e1 desernpeño de
1os filtros de profundidad incluyen la canalización de1 n.redio
filtrante, e1 bloqueo por sedimentación, el crecimiento
microbiano y la pérdida de1 mediofiltrante. Durante un
retrolavado inadecuado, las medidas de control incluyen el
monitoreo de la presión y flujo durante el uso 1, retrolavado,
sanitización y el reemplazo de1 medio filtrante. Un punto
importante en el diseño es la deteminación del tamaño del
filtro, que evite canalización, perdida de medios, retrolavados
excesivamente frecuentes, insuhcientes o reemplazo del filtro
de carlr.rcho y 1as velocidades inapropiadas de flujo de agua.
Carbón activado
Los ñ1tros o lechos de carbón activado según el tipo de
cal'tucho o cilindro, adsorben material orgánico de bajo peso
molecular y aditivos oxidantes, tales como los compuestos
clorados. Estos son usados para alcanzar cierlos atributos de
calidad y para proteger de reacciones en unidades ubicadas
posteriormente como superficies de acero inoxidable, resinas o
membranas. Las principales preocupaciones relativas a los
lechos de carbón activado incluyen que éstos dan soporle al
crecimiento microbiano, potencian la capacidad dc adsorción
orgánica y ticmpo dc contacto insuliciente, lo que puede
resultar en 1a liberación de bacterias, endotoxinas. quírnicos
orgánicos y parlículas de carbono. Las medidas de control
incluyen el monitoreo de 1as velocidades de flujo volumétrico
y 1a presión diferencial. la sanitización con agua caliente o
vapor limpio, e1 retrolavado, pruebas de capacidad de
adsorción y cl reemplazo frecuente de1 lecho de carbón.
Pueden usarse tecnologías alternativas para evitar sus desafios
microbianos, tales como los aditivos químicos y los
dispositivos regenerables de eliminación dc orgánicos cn lugar
de los filtros de carbón activado.
Equipos de dosiflcación
Los equipos que dosifican aditivos químicos son usados en 1os
sistemas de agua para controlar microorganismos mediante el
uso de compuestos sanitizantes, eliminar sólidos suspendidos
mediante e1 uso de agentes floculantes, ajustar pH para
eliminar más eficazmente compuestos de'carbonato y
amoniaco durante la osmosis inversa. Son necesarios pasos
subsecuentes de proceso para eliminar las sustancias químicas
añadidas. Deberán incluirse en el diseño, e1 control dc aditivos
y su monitoreo posterior para asegurar 1a eliminación de éstos
y de cualquiera de sus productos de reacción.
S/SIEA,IAS CR|TICOS 665
Dispositivos para la eliminación de sustancias orgánicas
Los dispositivos para la eliminación de sustanciasorgánicas
usan resinas de intercambio an'iónico macro reticulares capaces
de elin-rinar el material orgánico y las endotoxinas del agua.
Las resinas pueden ser regenetadas con soluciones cáusticas
biocidas y salmuera. Durante la operación debe vigilarse 1a
capacidad de eliminación y el desprendimiento de fiagmentos
de resina. Las medidas de control incluyen la prueba de
efluentes, el monitoreo del dcscmpeño y el uso de filtros en el
flujo para eliminar los linos de resina.
Suavizadores de agua
Los suavizadores de agua utilizan resinas de intercambio iónico
para climinar iones como calcio y magnesio. que generan 1a
dureza del agua, interfiriendo en e1 desempeño del equipo de
procesamiento (membranas de ósmosis inversa, colr.rmnas de
deionización, y unidades de destilación).
Las columnas de resina del suavizador son regeneradas con
solución de cloruro de sodio (salmuera). En esta etapa debe
prestal'se especial atención y cuidado a los siguientes
l-enómenos: a) proliferación de microorganismos. b)
canalización debida a velocidadcs inadecuadas de flujo de agua.
c) contaminación orgánica de la resina" d) fiactura de los lechos
de resina y e) contaminación de la solución de salmuera usada
para la regencración. Las medidas de control incluyen la
E
recirculación de agua durante los periodos de uso de agua
limitados, 1a sanitización periódica de 1a resina y de1 sistema de
salmuera, el uso de dispositivos de control n-ricrobiano (por
ejemplo, luz ultravioleta y cloro), la lrecuencia adecuada dc
rcgeneración, el monitoreo del efluente (dureza) y 1a filtración
posterior para eliminar los finos de resina.
Deionizadores y Elcctrodcionizadores
La deionización (Dl), y la electrodeionización continua
(EDC) son métodos efectivos para mejorar los atributos de
calidad química del agua para eliminar cationes y aniones. Los
sistemas de deionización (DI) tienen resinas cargadas quc
requieren regeneración periódica con ácidos y bases.
Normahrente, las rcsinas catiónicas son regeneradas con ácido
clorhídrico o sulfúrico, quc reernplazan a los iones positivos
capturados con iones hidrógeno. Las resinas aniónicas son
regcncradas con hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. que
reemplazan los iones negativos capturados con iones hidroxilo.
El sistema puede estar diseñado con las resinas catiónica y
aniónica separadas ojuntas, en un lecho mixto.
Los sistemas de electrodeionización continrn (EDC) usan una
combinación de resinas mezcladas, membranas permeables
selectivas, y una carga eléctrica para proporcionar urr flujo
continuo de agua y concentrado de desperdicio, y la
regeneración continua. El agua se deioniza al pasar a través de
la rcsina para convertirse en agua producto. La resina actúa
como un conductor pennitiendo al potencial eléctrioo pasar los
 666 Farmacopea de los Esfados Unidos Mexicanos 13.0
cationes y aniones capturados a través de la resina y
membranas adecuadas, para la concentración y remoción de
éstos en el flujo de agua de desperdicio.
E.lpotenciai eléctrico también separa ei agua en la sección de
la resina (producto) en iones hidr'ógeno e hidroxilo. Esto
permite 1a regeneración continua de la resina sin 1a necesidad
de aditivos de regeneración.
Para todas las formas de deionización (Dl) es importante el
control microbiano y de endotoxinas, el impacto de los
I aditivos químicos sobre las resinas y membranas, y la
pérdida, degradación o incrustación de las resinas. Los
cuidados especilicos para éstas incluyen 1a frecuencia de
regeneración, la canalización, la separación completa de
resinas en la regcneraoión de los lechos mixtos y 1a
contar.ninación del aire para mezclado (lecho mixto). Las
medidas de control, deben incluir sistentas de recirculación,
control microbiológico por luz ultravioleta, monitoreo de 1a
conductir,idad, análisis de las rcsinas, filtración del aire para
rnezclado, monitorco microbiológico, regeneración frecuente
para minirnizar y controlar el crecimiento n-ricrobiano, tamaño
adecuado del equipo para el flujo correcto de agua, y el uso
de temperaturas elevadas.
Las tuberías de regeneración para las unidades de lecho mixto
deben configurarse para garantizar que los químicos de
regcneración entran en contacto con todas 1as superficies
intemas y con las resinas. Los cilindros recargables pueden
ser la fuente de contaminación y deben ser monitoreados
cuidadosamente.
Eqr-ripos de Osmosis lnversa
Las unidades de ósmosis invetsa (OI) emplean una membtana
semipermeable y una presión diferencial substancial para
impulsar el agua a través de la membrana con la hnalidad de
aLcanzar la n-rejora de los atributos de calidad química,
microbiológica y de endotoxinas. El flLrjo de proceso consiste
en e1 abastecimiento de agua, el agua producto (permeado) y
el rechazo de agua (desperdicio). Pucden ser necesarias
diferentes conliguraciones de pretratamiento y de1 sistema
dependienclo de la calidad del agua de abastecimiento, e1
dcsempeño dcseado y su confiabilidad. Los cuidados
asociados con e1 discño y operación de las unidades de OI
están relacionados con algunas características de las
membranas, tales como: a) matcrial, b) sensibilidad, c)
susceptibilidad de contaminación bacteriana d) reacción con
agentes sanitizantcs y elementos contaminantes, e) integridad
de los sel1os y. t) volumen de agua de rechazo. Los métodos
de control consistcn en el pretratamiento adecuado del
efluente; selección de membranas; pruebas de integridad;
diseño de la membrana, tales como espirales para promover 1a
acción de purga; sanitización periódica; monitoreo de
presiones dif'erenciales; conductividad; niveles de
microorganismos, y carbono orgánico tota1.
Equipos de Uitrafiltración
La ultrafiltración es una tecnología que se utiliza en la pane
final de los sistemas de purihcación de agua, ya que es capaz
de remover endotoxinas, usa membranas semipermeables.
encomparación con osmosis inversa, se utilizan membranas
de polisulfona con poros intersegmentales.
Los ultrafiltros de cerámica son otra tecnología de tamizado
molecular, este tipo de fiitros son auto contenidos y mur'
durables. Pueden ser retrolavados, limpiados químicamente r
esterilizados con vapor. Sin embargo, requieren preslones de
operación más altas que otros tipos de ultrafiltros de
membrana. Estos tipos de fi1tros se utilizan principalmente e i-
la remoción de endotoxinas, por 1o que son adecuados com.'
un paso dc tratamiento intermedio o final.
Filtros Microbiológicos
Los ñltros para retención microbiana (filtros de membrana,
previenen el paso de microorganismos y de parlículas de
tamaño similar. Son empleados en los venteos de gases tt.t.':-.
y para filtración de aire comprimido aplicado en la
regeneración de las unidades pulidoras de lechos mixtos rje
deionización. Este tipo de filtración sc usa en los fi1tros d¡
venteo de 1os tanques, destiladores y otras operaciones
unitarias.
Debe vigilarsee1 bloqueo de los venteos de1 tanque por \ f,p,-:
de agua condensado, ya que puede causar daño mecánic.. :.
tanque, también se debe prestar atención a ia concentr3ciü:- ::
microorganismos en la superficie del filtro de
membrana, debido a que rcpresenta
una contaminación potencial del agua en el tanque o en L->
otros equipos donde se utiliza. Las medidas de control
incluyen el uso de filtros hidrofóbicos y carcasas de fi1tros :-
venteo con chaqueta de calentamiento para prevenir 1a
condensación de vapor. Son también recomendados com¡'
métodos de control la esterilización de la unidad prer ia a . -
uso inicial y periódicamente, así como el cambio regular i:
filtros.
Los ñ1tros de retención microbiana son incorporados. algur-,.
veces, en e1 sistema de purificación o en 1a tubería de
distribución. Esta aplicación debe scr cuidadosan-rente er:. -,--
y controlada debido a que, estas unidades pueden con\ eflr::.
en una fuente de contaminación microbiana. Existe la
posibilidad de liberación de microorganismos debido a un.
mptura del filtro de membrana o como resultado del
crecimiento microbiano combinado con el fenómeno de
"crecimiento a través" del ñ1tro.
Pueden emplearse otros tnedios para controlar a los
microorganismos en lugar de los filtros de membrana er. -,'
secciones de purificación y distribución de 1os sistema. ,.i-
agua. Los filtros que pretendan ser de retención microLrr¡:-,
deberán ser sanitizados y hacerles una prueba de inte.'cri:,:

antes de su uso inicial y probarlos posteriormente a intervaios
apropiados.
Los medios filtrantes cargados positivamente reducen los
niveles de endotoxina mediante la atracción electrostática y 1a
adsorción. Su aplicación puede consistir en una operación
unitaria o relacionada al sistema de distribución dependiendo
de los requisitos de control microbiano.
Lámparas de Luz Ultravioleta
El uso de lámparas de 1uz ultraviolctas que emite 25¿l nm de
longitud de onda es aplicado para control microbiológico, se
usa como medio de sanitización continua en el sistema de
circulación de agua. El tamaño y potencia de este dispositivo
debe ser bien calculado desde el diseño y durante su uso debe
ser monttoreado o utilizado tomando en cuenta 1as horas de
uso que garantiza su f-abricante. Este dispositivo inactiva un
alto porcentaje de microorganismos, pero no el 100 %, por lo
que no se utiliza para el control de 1a biocarga. Esta tecnologia
se utiliza para prolongar los tntervalos de tiempo entre las
sanitizaciones periódicas de 1os sistemas de agua.
Cuando se utilice ozono para la sanitización del tanque y
sistema de distribución. se puede utilizar la luz ultravioleta
para degradar el ozono residual.
Destiladores
Las unidades de destilación llevan a cabo la purificación
química y microbiológica a través de la vaporización térrnica y
su condensación. Están disponibles en una variedad de
diseños, incluyendo las de efecto simple, efecto múltiple, y de
compresión de vapor. Las últimas dos conñguraciones
normalmente son usadas en sistemas grandes debido a su
capacidad de generación y eficiencia.
Los sistemas de agua destilada pueden requerir de controles
menos rigurosos de calidad de agua de alimentación que los
sistemas de membrana. Los factores en 1os que se debe prestar
atención incluyen, e1 arastre de impurezas, la inundación del
evaporador, e1 agua estancada, los diseños de sello de la
bomba y e1 compresor, y la variación de conductividad de1
agua (calidad) durante el aranque y 1a operación. Los
métodos de control consisten en: la eliminación del rocío o
condensados de vapor, indicativos visuales o automáticos de
niveles altos de agua, e1 uso de bombas y compresores
sanitarios, drenaje adecuado, control de 1a purga y el uso de un
sensor de conductividad en linea con controles para 1a
desviación automática de agua de calidad inaceptable al
drenaje de desperdicio.
Tanques de almacenamiento
Los tanques de almacenamiento están incluidos en los
sistemas de distribución para optimizar la capacidad de1
equipo de procesamiento. El almacenamiento pemite clue se
lleve a cabo el mantenimiento de rutina de 1os equipos sin
afectar el abastecimiento del agua para cumplir las
necesidades de producción. Se requiere de consideraciones
especiales en el diseño y en la operación para prevenir y
S/SIEA,IAS CRíTICOS 667
rninimizar el desarrollo de biopelículas, así como 1a corrosión.
Los tanques son muy impoftantes cn la sanitización quimica y
térn.rica del sistema de almacenaje y distribución del agua. Las
características técnicas de los tanques incluyen diseños de
tanque cerrado con superficies lisas, la capacidad de rociar 1a
parte intcma superior del tanque con un dispositivo especial
(sprayball). Esto minimiza la corrosión y el desanollo de
biopeliculas y apoya la sanitización quimica y térmica.
Los tanques de almacenamiento requieren de venteo para
compensar la dinámica de cambiar niveles de agua y aire. Esto
se puede lograr con un t'iltro de membrana hidrofóbico de
0.22 pm para retención microbiana, acoplado a una conexión
para venteo atmosférico, puede utilizarse altemativamente un
sistema de presurización y venteo automático de gas
comprimido filtrado.
Los discos de ruptura equipados con dispositivo dc ala¡na
sitven como un mecanismo de protección adicional a la
integridad mecánica del tanque, ya que en caso de sobre
presión o vacio éste dispositivo alarma y se abre evitando un
daño rnayor en la estructura y accesorios de1 tanquc.
A
Sistema de distribución
El diseño dc Ia conhguración de distribución debe especiñcar
que exista un flujo continuo de agua en la tubería por medio de
recirculación, que permita la purga periódica del sistema.
Las bombas deben estar diseñadas para proporcionar
condiciones de flujo turbulento total para retrasal-el desarollo
de biopelículas contribuyendo a la efectividad de 1a
sanitización química o térmica que se le realice al sistema.
Los componentes y líneas de distribución deben tener
pendiente (l % minimo) y 1os tramos de tubería soldados
utilizando tecnología orbital en sus uniones. Las válvulas
instaladas deberán ser de tipo sanitario y estar colocadas cn ios
puntos dc uso espccíficos en la posición más baja, de tal
manera que permita un drenado total del sistema de
distribución. El diseño de la tuberia de distribución se debe
fonnar un circuito completo cemado o "loop" que inicic y
tennine en e1 tanque de almacenamiento del agua, de tal
manera que forme un circuito continuo y se evite la presencia
de zonas de flujo lento o tramos de tubería sin circulación de
agua o "piernas muertas". las cuales sc definen tomando en
cuenta el diámetro de la tubería para evitar una longitud mayor
de 3 a 6 veces su diátnetro, en los tramos de tubcría que
conectan lor puntos de uso.
El diseño del sistema deberá incluir 1a colocación de válvulas
de muestreo en el tanque de almacenamiento y en otros sitios
tales como la línea de retorno del sistema de recirculación de
agua. Los sitios primarios de muestrco de agua deberán ser las
válvulas que entregan agua al punto de uso. Las conexiones
directas a los procesos o equipo auxiliar deberán estar
diseñadas para prevenir un contraflujo a1 sistema de agua
controlado. El sistcma de distribución deberá permitir la
sanitización para control de microorganisrnos.
668 Farmacopea de /os Estados Unidos ltlexicanos 13.0
El sistema deberá operarse continuamente en condiciones
de autosanitización o sanitización periódica.
Sanitización
E,l control microbiológico cn un sistema de agua sc alcanza
principahnente a trar'és de prácticas de sanitización. Los
sistemas pueden ser sanitizados usando medios térmicos o
químicos (como cl ozono). También puede utilizarse h-rz
ultravioleta en línea a una longitud de onda de 25zl nm para
"sanitizar" continuamcnte e1 agua en el sistema.
El enfoque térmico de la sanitización del sistema incluye la
circulación periódica o continua de agua de 65 a 85 "C y la
utilización de vapor. Estas técnicas están limitadas a sistetltas
que son compatibles con la alta temperatura necesaria para
alcanzar la sanitización tales como acero inoxidable y algunas
formulaciones de po1ímcros. Aun cuando los métodos térmicos
controlan el desarrollo de biocapas, estos no son efectivos para
eliminar biocapas establecidas.
Los rnétodos químicos, cuando son compatibles, pueden ser
usados sobre una amplia varicdad de materiales de
construcción. Estos métodos emplean típicamente agentes
oxidantes tales como compuestos halogenados, peróxido cle
hidrógeno, ozono, o ácido peracético.
Los compuestos halogenados son sanitizantes cfcctivos, pero
son difícilcs de enjuagar del sistcma y tienden a dejar
la biocapa intacta. Los compuestos tales como peróxido dc
hidrógeno, ozono y ácido peracético. oxidan a la bacteria y a la
biocapa fbrrnando peróxidos reactivos y radicales libres
(notablemcnte radicales hidroxilos). La cofia vida media de
estos compuestos. particulamente el ozono, puedcn requerir
que cleba añadirse continuamente durante el proceso de
sanitización. El peróxido de hidrógeno y el ozono se degradan
rápidamente en agua y orígeno, el ácido peracético se degrada
a ácido acético en 1a plesencia de luz ultravioleta.
La luz ultravioleta irnpacta en el desarrollo
de biocapas mediante 1a reducción de 1a velocidad de
colonización de microorganismos nucvos en e1 sistema; sin
embargo. es sólo parcialmente efectivo contra
r.nicroorganismos planctónicos. Sola, la luz ultravioleta no es
una herramienta efectiva debido a qr"re no elimina 1as biocapas
existentes. Sin cmbargo. cuando se acopla con las tecnologías
de sanitización térmica o quírrica convencionales puede
prolongar los inten,alos cntrc sanitizaciones del sistcma.
E1 uso de luz ultravioleta también facilita la degradación del
peróxido de hidrógeno y del ozono.
Los pasos de sanitización requieren de validación para
demostrar la capacidad de reducción y para mantcncr la
contaminación rnicrobiológica a niveles aceptables. La
validación de los métodos térmicos deberá incluir un estudio de
distribución de calor para demostrar que se ha alcanzado 1a
temperatura de sanitización en todo el sistema. La utilización
de métodos químicos requiere una demostración de que las
concenlraciones de sustancias químicas a lo largo de1 sistcma
son adecuadas. Adcmás, debe demostrarse que. al tórmino de1
proceso de sanitización, se realiza una remoción efectiva de los
residuos químicos. Este proceso debe ser validado.
La frecuencia de sanitización generalmente esta dictada por 1os
resultados de1 r¡onitoreo del sistema. Las conclusiones
derivadas del análisis de tendencias de 1os datos
rnicrobiológicos deberán ser utilizadas como el mecanismo de
alerla para e1 mantenimiento de1 sistema. Deberá ser
establecida 1a frecuencia de sanitización de manera tal que e1
s:istema opere en un estado de control microbiológico y no
exceda los niveles de alerta.
CONSIDERACIONES DE N{UESTREO
Los sistemas de agua deberán ser monitoreados con una
fiecuencia que sea suficiente para asegurar que el sistema está
bajo control y continúa produciendo agua de calidad aceptable.
Las muestras deben ser tomadas de puntos representativos
dentro dc los sistemas dc procesamiento y distribución.
El establecimiento de la frecuencia de muestreo debe estar
basado cn los datos de validación, los estudios de
tendencia y deberá cubrir las áreas críticas. Los puntos de las
operaciones unitarias podrán ser muestreados con menos
frecuencia que los puntos de uso.
El plan de muestreo deberá tomar en conside¡ación 1as
especif,rcaciones de1 agua que está siendo muestreada. Por
ejemplo, en los sistemas de agr.ra para inyección, debido a sus
mayort:s requisitos microbiológicos, deberá requerir una
frecuencia de muestreo más rigurosa. Cuando se muestre en
sistemas de agua deberá tenerse especial cuidado para
asegurarse que la muestra es representativa. Los puerlos de
muestreo deberán ser drenados adecuadamente antes de tomar
la muestra. Las muestras que conlcngan aBentes sanitizantes
químicos requieren de ncutralización antes del análisis
microbiológico. Las muestras para análisis microbiológico
deberán analizarse inmediatamente o protegerse
apropiadamente para preser,/al la muestra hasta que pueda
comenzar el análisis. Las muestras del agua cruda son
soiamente indicativas de la concentración de microorganismos
planctónicos (flotación libre) presentes en el sistema. Los
microorganismos bentónicos (adheridos), presentes
como biocapas, se encuentran generalmente en un número
mayor y constituyen una fuente importante de la población
planctónica. Los microorganismos en las biocapas representan
una fuentc continua de contaminación y son difíciles de
muestrear y cuantificar. Consecuentemente, la población
planctónica es usada como un indicador del nivel de
contaminación de1 sistema y es la base para los niveles de
alerta del sistema. La aparición consistente de nivcles elevados
de microorganismos planctónicos es generalmente un indicador
de un desarrollo de biocapas avanzadas que necesitan una
acción corectiva. El control de1 sistema y la sanitización son
clavcs para mantener bajo control la formación de biocapas y
de la consecuente población planctónica.
Calificación
La calificación de un sistema de agua para uso farmacéutico es
la dcn-rostración de la consistencia de la producción de
agua, que cumple con la calidad cspeciñcada, la cual se efectúa
a través de la realización de las pmebas específicas basadas en
 S/SIEAiiAS CRiIICOS 669

collocimiento científico, bajo las condiciones establecidas y fundamentalmente los requerimientos regulatorios. asi como
siguiendo los procedimientos aprobados. buenas prácticas de fabricación.

Para poder cumplir con 1a calificación satisfactoria del sistema
deberán tomarse en cuenta los siguientcs conceptos:
a. Cada componente del sistema deberá estar construido e fundamental hacer un estudio de los consumos de los difcrentes
instalado de acuerdo con los planos y especificaciones
aprobadas, debiendo ser inspeccionado, probado y
documentado por personal con los conocimicntos y experiencta
suficiente.
b. Debe generarse la información relativa al diseño, fabricación,
construcción, instalación, pruebas realizadas por e1 proveedor,
inspección en campo y puesta en operación, para cada
componente y del sistema completo.
c. Esta documentación debe estar organizada y autorizada, para
que fome parte integral de la documentación soporte de 1a
callñcación de1 sistema.
d. Los criterios del diseño y los lequerimientos de
documentación deben estar claramente deñnidos desde las
fases tempranas de1 diseño, con el fin de asegurar que se
satisfacen 1as necesidades y expectativas de 1a empresa,
permitiendo una adecuada planeación y organización que
contribuya a una puesta en marcha oportuna.
e. Durante la construcción e instalación del sistema deberá
llevarse a cabo un seguimiento cstrecho dcl cun-rplimiento de
especiñcaciones y pmebas planeadas, documentándose de
manera completa y oportuna todas las actividades y resultados.
f. Debe contar con reportes escritos de la calificación y
validación que demuestren [a trazabilidad a1 protocolo
correspondiente, éstos deben incluir los resultados obtcnidos,
1as desviaciones observadas y conclusiones. Cualc¡uier cambio
al protocolo durante la ejecución debe documentarse y
justiñcarse.
6. DISEÑO DEL SISTEMA
En diseño de un Sistema de Agua para uso Farmacéutico y
e1
otros insumos para la salud, juegan un papel muy importante
1os conceptos y lineamientos de las buenas prácticas de
fabricación y 1as buenas prácticas de ingeniería. La
participación de un equipo multidisciplinalio de profesionales
es esencial para atender los diferentes temas y enfoques que
requiere este tipo de proyectos.
En e1 proceso de diseño es muy imporlante no perder de vista
que e1 propósito del Sistema de Agua para uso Farmacéutico y
otros insumos para la sa1ud, es proveer agua que cumpla con
las especificaciones f'armacopeicas del tipo de agua que va a
producir y distribuir para 1os procesos y productos en lo que se
usará, cumpliendo a1 mismo tiempo los requisitos de las
buenas prácticas de ingenieria, las normas industriales qr.Le
apliquen, los requerimientos de la empresa y
Es esencial analizar la operación actual y 1a lutura para
dimensionar el sistema que va a sc¡ diseñado con c1 objetivo de
proveer el servicio a cofto, rnediano y largo plazo; para esto cs
tipos de agua, tomando en cuenta las cantidades y los periodos
de tiempo y cn algunos casos 1a temperatura en que dcbe estar'.
Un paso relevante en el diseño de1 sistema cs llevar a cabo la
gestión de riesgo. tomando en cuenta todos los conceptos
antcriores e implcmentando las medidas de mitigación y
preventivas en las dil-crentes revisiones de1 discño, de tal
[rancra que se pucda contar con sistema para uso larmacéutico
y otros insumos para la salud; robusto a lo largo de todo su
ciclo de r-ida. La gestión de ricsgo debe efLctuarse de acucrdo a1
sistema de gestión de ricsgo establecido por 1a en-rpresa.
La distribución de las áreas de fabricación y sr-r relación con los
procesos donde se consumen los difercntes tipos dc agua, es
una información básica desde el inicio del diseño dcl sistenra
complcto.
E1 trabajo de diseño se desamolla en varios pasos secucnciales,
dondc cada uno de ellos genera docurnentos que pucden ser
E
considerados como "entregables".
Etapa Documentos entregables
Requerimientos del
usuario, técnicos y Cuadro de requerimientos del sistema
regulatorios
Descripción, planos BPF,
cspeciñcaciones de los tipos de agua,
características de las áreas. ubicación
Diseño conceptual de 1os puntos uso, planos de
localización del sistema de generación,
almacenamiento y distribución dcl
slstema de agr.ra.
Planos del sistema de agua y sus
componentes mayores, planos BPI de
las áreas, DTI o esquema de los
Diseño básico,
módulos de generación,
estructural y
ahnacenamiento y distribución de los
funcional
diferentes tipos dc agua, cálculos de
consumo de los difcrentes tipos de agua
para uso farmacéutico.
Descripción dcrallada Llel s¡\rema.
colccción completa de planos
detallados. hchas técnicas de los
Diseño de detalle equipos mayores y accesorios" catálogo
de conceptos. tablas dc capaciclad y
consumo dc agua por módulo de1
sistema.
Plan de constnrcción e instalación por
Documentos y etapas. programa de actividades,
respaldo espccificacioncs intemedias y control
de construcción de calidad dc los trabajos, pruebas y
rclos. Bitácoras ) rcgi:tros.
670 Farmacopea de /os Esfados Unidos lvlexicanos 13.0
REQUERIMIENTOS DEL SISTEMA DE AGUA PARA
USO FARMACÉUTICO Y OTROS INSUMOS PARA LA
SALUD
El concepto de requerimlento corresponde a los puntos y o
condiciones que se deben cumplir para satisfacer las
especificaciones y requisitos que definen la calidad de1 sistema
que está siendo diseñado.
Los requerimientos se han dividido en tres tipos para
ldentificar su origen y aspccto de la calidad del sisterna que
están señalando requerimicntos del usuario, técnicos y
regulatorios.
Requerimiento del usuario
Estos requerimientos tienen como base el tipo de productos
que se van a fabrioar y los procesos que se utilizaran para
obtenerlos.
De los productos se debe tomar en cuenta la forma farmacéutica,
especihcaciones, especialmente 1as lelacionadas con 1os
aspectos de contcnido miclobiológico y riesgos de
contaminación química, con la hnalidad de deflnir el tipo de
agua. sus condiciones, características y precauciones en su
manejo.
De1 proceso es importante seña1ar las ctapas en las quc se
desarrolla, los pasos críticos en los cuales el producto en
proceso puede sufrir modillcaciones no dcseables, así como el
grado de control que debe establecerse pal'a generar prodltctos
que cumplan sus especificaciones de manera segura y
consistente.
Los aspectos de volumen de producción (cantidad de agua),
tiempos de procesos, tipo de maquinaria que será utilizada,
cantidad de personas que pafiiciparán en el proceso, los
materiales que serán utilizados y las diferentes etapas del
proceso mismo deben ser analizados generando un documento
dc ingeniería con toda la información y sus referencias.
De manera paralela se deben plantear todas las precaucloncs
necesarias para el cuidado y protección del personal que
participara en cada etapa o paso del proceso.
Es importante considerar también el manejo seguro de los
desechos que se generen a 1o largo de todo e1 proceso,
incluyendo las fonnas de rrinimizar, controlar. captar y
contener 1os diferentes tipos de desecho.
Requerimientos técnicos
Los requerimientos tócnicos se refieren a los servicios ancilares
o auxiliares e instalaciones arquitectónicas que necesita cada
uno de los componentes mayol es de1 sistema y sus accesorios
principalcs.
Basamentos y construcciones especiales, mecanismos de
soporte y sujeción, localización ya sea en interior y protegido o
colocado directamente en el exterior del edificio.
Si los equipos o componentes mayores necesitan un tipo de
energía e1éctrica especial, alimentación de sistemas hidráulicos
o neumáticos con sus correspondientes especiñcaciones del
sen'icio y su collsumo estimado.
También es imporlante identificar 1a localización de los
módulos de control, sus especificaciones y servicios neccsarios
para su funcionamiento correcto.
Las nccesidades de espacio y su localización son planteadas
en el cuadro de requerimientos técnicos del sistema. Este
espacio está dado por las dir-t-rensiones de los equipos, sus
tuberías, conexiones y los espacios necesarios para que 1os
operadores o usuarios puedan operarlos y darles
mantenimiento.
Requerimientos regulatorios
Los requerimientos regulatorios están dehnidos por las normas
y reglamentos que deben ser cumplidos, especialmente cuando
el sistema esté operando y se esté realizando el proceso y
la fabricaciórr de producto, es decir buenas prácticas de
fabricación, sin embargo se deben tomar en cuenta también la
normatividad asociada a la construcción, instalación y mancjo
de1 sisten.ra desdc el punto dc vista industrial, ecológico y de
scguridad del personal.
Será importante también considerar e1 mercado en el cual
scrán comercializados los productos y las normas de la región
o país a los que serán enviados. Ya que 1os diferentes tipos de
Agtra para uso farmacéutlco y otros insumos para 1a salud aún
no han sido totalmente atmonizados en los diferentes países a
los que podrán llegar los productos fabricados por 1a empresa.
Diseño conceptual
En esta primera etapa de1 Diseño se integra 1a información
generada en e1 análisis de los requerimientos y se plantean 1as
sohrciones con e1 enfoque de satisfacer los requisitos
planteados en el1os.
Basándose cn la información del proceso y sus elementos se
plantean alterrativas de localización de los componentes
mayores del sistema y se plantea 1a localización aproximada
de los puntos de uso para cada cuafto, se revisa la interrelación
entre e11os y se describe la información en las ltchas técnicas
de las áreas.
A partir de este esquema se realizan los cá1cu1os iniciales y se
dehne la estructura de1 Sistema de Agua para uso
Farmacéutico y otros insumos para la salud, 1a capacidad y
características de 1os componentes mayores, su colocación en
áreas técnicas controladas y 1a trayectoria de tuberías.
En los planos arquitectónicos y de colocación de equipos se
presenta la infbmación de la localización estimada de los
puntos de uso y su relación con otros servicios o sistemas
hidrár.rlicos.
Los documentos que se generan son principalmente, la
descripción de las instalaciones, planos arcluitectónicos, de

localización de los equipos, unifilares, ubicación de puntos de
uso, trayectorias de tuberías. 1as especiñcaciones de los tipos
de agua, fichas técnicas y el esquema general de1 sistema de
monitoreo, control y alarmas.
Diseño básico, estructural y funcional
A partir de la información del Diseño Conceptual se
desarrolla la sigriente etapa en la que se hacen los cálculos de
generación de agua de cada módulo del sistema y su balance,
consumos de energías, dimensionamiento de los equipos
mayores y accesorios básicos,
Dehnir y describir e1 funcionamiento de cada componente y
del sistema completo. Plantear los mecanismos de balanceo,
conhol y sanitización.
Desarrollar la lógica del sistema de monitoreo, control y
alarmas, seleccionar sus componentes y su tecnología.
Documentar esta información en las ñchas técnicas de los
equipos que constituyen el Sistema de Agua para uso
Farmacéutico y otros insumos para la salud, así como planos
de distribución y conducción de agua, la ingeniería del
módu1o de monitoreo, control y alarmas.
Diseño de detalle
En esta etapa es necesario complementar la infonnación de
las diferentes disciplinas o ingenierías que participan en e1
diseño, construcción e instalación de cada uno de 1os
componentes y e1 sistema entero.
La información técnica de todos 1os elementos del sistema es
dctallada, retada y documentada.
El funcionamiento ha sido revisado y comprobado
técnicamente, tomando en cuenta las condiciones extremas y
todas 1as observaciones generadas en el análisis de riesgo.
La documentación que contiene este nivel de información está
integrada por la descripción compieta del sistema, la
colección de los planos detallados de cada ingeniería, las
fichas técnicas de los equipos mayores y accesorios, el
catálogo de conceptos y la infonnación necesaria para la
conshrrcción, instalación y puesta en marcha.
Documentos y respaldo de construcción
Con la información de la ingeniería de detalle proceder a la
organización de la conskucción e instalación del Sistema de
Agua para uso Farmacéutico.
El grupo interdisciplinario responsable de la constn-lcción,
instalación de todos los equipos mayores, accesorios y los
servicios ancilares que darán sopofte al Sistema de Agua para
uso Farnacéutico y otros insumos para la salud deberá
desanollar el plan detallado para realizar de manera física lo
planteado en el diseño teórico aprobado.
El plan de conskucción abarca los aspectos arquitectónicos y
de las diferentes ingenierías de soporte y en él se describe el
proyecto traducido en actividades, fechas, responsabilidades
de 1os distintos $upos que van a participar enlarealizaciótt
S/SIEA/AS CRíTICOS 671
de esta etapa del proyecto. Se utilizan herramientas de
planeación como programas, rutas críticas, Iistas de
actividades interrelacionadas. de tal manera que sirva para
coordinar. dar seguimiento y ejecutar de manera precisa todas
y cada una de las acciones que darán como resultado el lugar
adecuado donde será colocado, instalado y posteriormente
puesto en marcha el SisÍema de Agua para uso.fármacétrf ico v-
otros insumos para la salud.
El plan de instalación está enfocado principalmente a 1os
componentes del Sisten-ra dc agua para uso Farmacéutico y
otros insumos para la salud.
La responsabilidad mayor recae en la empresa especialista
seleccionada para ejecutar todos 1os aspcctos establecidos en
ingeniería de detalle aprobado.
Tanto el plan de construcción como el de instalación deben
estlxcturarse por etapas, en las cuales se definen los puntos
clave y la forma en que deben ser documentados y evah-rados
para asegurar el éxito del proyecto.
Las especificaciones intermedias, cl control de calidad dc los
trabajos, el plantcamiento de 1as pruebas quc deberán
realizarse para confirmar el avance satisfactorio de cada etapa
del proyecto, así como la documentación correspondiente, que
E
evidencia el apego al proyecto original. fonnan la parle
esencial del paquete documentario quc será entregado antes dc
iniciar las pruebas funcionales y puesta en marcha del sistema.
7. CALIFTCACION DEL SISTEMA
A continuación, se prescntan de manera resumida las
actividades básicas que debcn incluirse en el plan calificación
de un sistema de producción y distribución de agua para uso
farmacéutico y otros insumos para la salud.
Calificación del diseño
Es importante efectuar 1a calificación de diseño a ñn de evitar
car¡bios durante la construcción e instalación del Sistema de
Agua para uso Farmacéutico y otros insumos para la sa1ud.
Este trabajo se realiza revisando el diseño desde su etapa
Conceptual, hasta que se encuentra en su estado de emisión
"Para construcción".
La Calificación de1 discño busca cubrir 1os siguicntes
objetivos, entre otros:
Asegurar que el diseño prevea los requerimientos de
soporte de los servicios que debc proveer la
infraestructura de Ia plarrta.
Asegurar que el diseño minimice el riesgo para la
calidad y seguridad de los insumos para la salud.
Asegurar que el diseño sca sólido y tenga un
rendimiento confiable.
Asegurar que 1a construcción y e1 funcionamiento sean
factibles y se hayan tomado en cuenta los costos
operativos, el ciclo de vida útil del sistema y 1os riesgos
de su operación.
Asegurar que los conceptos propuestos cumplan con los
requisitos del usuario y 1os regulatorios que
 672 Farmacopea de /os Esfados Unidos Mexicanos 13.0
apliquen (especilicaciones del sistema, capacidades de
cada uno de los componentes mayores del sisten-ra, lista
de componentes e instntmentos de medición calibrados.
condiciones de operación, tales como conductividad,
tcmperatura, velocidad de flujo, carbono orgánico tota1,
consumos. Características del cor-rtro1, requeritnicntos
de planos y calidad de materiales).
La revisión del diseño debe cubrir, los requerimientos
técnicos:
Planos arquitcctónicos con localización de1 sistema.
Plano de trayectoria de ductos, tuberías, cableado
de los dilerentes selr icios y sistemas.
Plano del cuarto de máquinas.
Plano del cuadro de especificaciones de equipos.
Plano y diagrama e1éctrico.
Diaglan.ras de tubería e instrumentación (DTI).
Plano r1c detalles de instalación de1 Sistema de
Agua para uso larmacóutico ) olros insttmos para
la salud.
Certillcado de materiales de construcción.
E Lista de instrumentos de medición.
Lista de servicios que requiere eI Sistema de agua
paro uso.farmacéufico lt otros insumos para la
,sa lud.
Listado de equipos y componentes mayores.
La revisión de1 diseño dcbe cubrir los requerimientos
regulatorios:
Marco regulatorio con e1 que se qutere cut-tplir.
Normas técnicas.
Guías industriales.
Cumplir con los requcrimientos de br.Lcnas prácticas de
ingeniería, como los de calidad y Buenas Prácticas de
Fabricación.
E1 resultado de esta calihcación es la aceptación del
diseño cor¡o apto para el uso previsto y su liberación
para ser implementado.
Comisionamiento
Entrega 1'puesta en marcha del sistema
Esta etapa dcl ciclo de vida de los Slslerras de Agua para trso
.farmacéulit:o ¡: t¡lros in.vutnos para la salud se puede def,rnir
como, la entrega-recepción y puesta en marcha de los equipos
y componentes mayores, servicios de soporte o auxiliares e
instalaciones y cuando aplica la automatización involucrada,
bajo un enfoque de Ingeniería planeado, documentado y
administrado, con el propósito de que el usuario fina1 reciba a
plena satisfacción el Sistema de Agua e instalaciones,
funcionando correctamente en un ambiente de seguridad que
cumpla con los requerimientos de diseño cstablecidos y las
expectativas de 1os usuarios.
Estas actir.idades forman parte de las Buenas Prácticas de
lngeniería y dan el soporte para una calificación completa y
satislactoria en lrna etapa postcrior.
Paquete documental de ingeniería
Todos los documentos generados en la etapa de lngeniería de
Detalle deben estar disponibles para veriñcar la
corespondencia con el paquete de documentos entregables que
se recibitá durante la conclusión y enffega del Sistema cle Agua
por palte del fabricante e instalador a1 usuario y debe ser
revisada con deta11e.
El proveedor debe entregar al usuario los siguientes
documentos:
. Planos Arquitectónicos y de lngcnierías tal como
fueron construidos (As bui.lr).
. Diagramas de instalación tal como fueron consttuidos
(As builr).
. Manuales técnicos del sistema y sus componentes
mayores.
. Catálogo de conceptos.
. Catálogos técnicos.
. Fichas técnicas.
. Especiflcaciones.
. Certificados de rnateriales de constr-ucción y
componentes.
.
.
Ccrtificados de calibración de los insfiumentos de
medición.
Resultados de prucbas, realizadas durante las etapas de
cor-rstrucción e instalación del sistema
(pruebas de FAT y SAT).
. Resllltados de las pruebas de arranque.
. Constancias de la capacitación y del entrenamiento del
personal de rnantenimiento, de ingeniería y el usuario
del sistema.
Instalación -y entrega del sistema
En aigunos casos los componcntes mayores del sistema, pueden
scr probados en las instalaciones de1 proveedor' (FAT) en
presencia de representantes del usuario, sin embargo, estas
pruebas deberán repetilse en las instalaciones deñnitivas cn
donde operarán, para demostrar el funcionamiento correcto en
su sitio definitivo (SAT).
La construcción e instalación de 1os equipos mayores del
Sistema de Agua para uso Farmacéutico y otros insumos para la
sa1ud. así como las tuberías, válvulas y demás componentes de1
sistema, que están en contacto directo con e1 agua que va a
generar el sistema. deben ser manejados en los ambientes más
limpios posibles. dada la dificultad para obtener posteriomente
e1 grado de limpieza necesario para e1 funcionamiento del
sistema y 1a calidad dc agua producto que es requerida.
Debe cuidarse de manera especial 1a contaminación potencial
que pudiera generarse durante los trabajos de ensar-r-rble de
tuberías, equipos mayores, filtros, válvulas, instrumentos de
medición i demás acccsrrtios.
El n-ranejo y transportación de componentes mayores debe
quedar documentado y haber sido supervisado todo el tiempo,
cualquier situación que pudiera implicar maltrato, golpe o
contacto con productos gencradores de con-osión o
contaminación dcberá ser documentada y explicada.
Ya instalados los equipos del sistema y antes de iniciar 1as
pmebas dc funcionamicnto. debe veriltcarse la colocación

corecta y ajuste de 1os sujetadores, pemos, tomillos, cojinetes,
puertas, hltros, prefiltros, etc.
Inspección técnica
Al término de la instalación, se realiza una inspección técnica
detallada, siguiendo listas de comprobaciór.r con e1 propósito de
asegurar todos los puntos indicados en 1a secuencia de
cons¡rucción e instalación generada previamente por e1
proveedor.
Las listas de verificación se desarrollarán previamente a su
realización e incluirán toda la información contenida en 1os
planos, fichas técnicas y otros documentos de las ingenierías
aprobadas.
Esta inspección se realiza conjuntamente con el proveedor
con el representante de1 usuario, especialmente del área de
ingeniería y mantenimiento.
Pruebas de funcionamiento
Una vez concluida la inspección técnica de una manera
satisfactoria, se inicia la etapa de pruebas de funcionamiento,
las cuales se enlistan a continuación (lista enunciativa, más no
limitativa):
Presurización de tuberías para detectar fugas.
Prueba de drenaje correcto.
Pruebas de funcionamiento de cada componente mayor
del sistema.
Pruebas de sanitización.
Sistemas de control. Las pruebas de funcionamiento
son esenciales para comprobar que 1as variables del
funcionamiento puedcn manejarse a través del sistema
de control, para establecer 1os parámetros bajo los
cuales e1 sistema operará.
Es durante la entrega-recepción y la puesta en marcha del
Sistema de Agua para uso Farmacéutico que el proveedor del
sistema, capacita y entrena a los futuros usuarios de los
departamentos de ingeniería y mantenimiento principalmente
El personal capacitado y entrenado deberá ser evaluado para
conñrmar que la transferencia de información ha sido efectiva
y se documentada.
8. CALIFICACIÓN DE LA
INSTALACIÓN
Bases técnicas de instalación
Las técnicas de instalación son importantes debido a que
pueden afectar la integridad mecánica, corosiva y sanitaria del
sistema. La posición de instalación de 1as r,álvulas debe
promover el drenaje por gravedad. Los soportes de la
tubería deben proporcionar 1as pendientes apropiadas para el
drenaje y deberán estar diseñadas para soportar la tubería en las
condiciones térmicas de la peor situación. Los métodos para
conectar Ios componentes de1 sistema incluyendo las unidades
t\
de operación,los tanques, y la tubería de distribución requieren
de atención cuidadosa para evitar problemas potenciales. Las
soldaduras de acero inoxidable deben proporcionar uniones
S/SIEA,'AS CRiIICOS 673
conf,rables que internamente sean lisas y libres de corrosión.
El acero inoxidable de bajo contenido de carbón, e1 relleno
compatible y en donde sea necesario gas inerte y máquinas de
soldar automáticas e inspecciones regulares y documentación
de ayuda para asegurar una calidad accptable de las soldaduras.
E1 seguimiento a los procesos de limpieza y pasivación es
importante para asegurar ia eliminación de la contaminación,
los productos de corrosión y el restablecimiento de la superficie
pasiva resistentc a 1a corrosión.
En algunos casos los materiales plásticos (no PVC), resistentes
al calor, químicamcnte inteftes, pueden lundirse (soldarse) y
también requieren de superficies intemas uniformes y lisas.
No deben usarse los adhcsivos para 1a unión de tubo a tubo
y debido a reacciones quínricas, potcnciales huecos, piernas
mueftas y formación de bio/ilm.
Los métodos mecánicos de ensamble, tales como el ajuste con
pestaña requieren cuidado para evitar la creación de vástagos,
hendiduras, penetraciones y huecos.
Las medidas dc control incluyen un buen alineamiento. 1a
determinación de1 tamaño adecuado de empaques, 1os espacios A
apropiados, una fuerza de sellado uniforme y el evitar
conexiones roscadas.
Los materiales de construcción se deben seleccionar para ser
compatibles con las medidas de control tales como 1a
sanitización, 1a limpieza y la pasivación. Las temperaturas de
operación son un factor crítico a1 escoger los materiales
apropiados debido a que las superficies pueden requerir e1
manejo de temperaturas de operación y sanitización clevadas.
Cluando se utilicen sustancias quírnicas o aditivos para limpiar,
controlar, o sanitizar el sistema, deberán utilizarse materiales
resistentes a estos químicos o aditivos.
Los materiales deben ser capaces de manejar flujo turbulento y
velocidades elevadas sin desgaste sobre la barrera de impacto
corrosiva, tales como la supcrñcie de óxido de cromo del
acero inoxidable relacionada a la pasivación. E1 acabado sobre
materialcs rnetálicos tales como e1 acero inoxidable, ya sea si
se trata de un acabado de taller, de un pulido de arena
especifico, o de un tratamicnto con electropulido debe
complementar el diseño del sistema y proveer resistcncia a 1a
corosión y a la actividad microbiana satisfactoria. El equipo
auxiliar y los ensambles que requieran se1los, empaques,
diafragmas, medios filtrantes, y membranas no deben utilizar
materiales que permitan 1a posibilidad de extractables.
desprendimiento y actividad microbiana.
Los materiales de aislamiento expuestos a superficies de acero
inoxidable deben ser libres de cloruros para cvitar el fenórneno
de corrosión por cuafteadura tensionante que puede provocar
1a contaminación del sistema y 1a destrucción de tanques y
componenles criticos dcl sistenra.
Las especificaciones son imporlantes para asegurar 1a selección
adecuada de los materiales y sirven como una rel-erencia para la
calificación y r-r-rantenimiento de1 sistema. Infon¡ación tal como
el número de colada de1 acero inoxidable, y 1os informes de
 674 Farmacopea de /os Esfados Unidos hlexicanos 13.0
cornposición, clasificación y las capacidades de manejo de
materiales para sustancias no metá1icas deberá ser rcvisada
para verificar su aptitud y retenida para referencia.
La selección de componentcs (equipo auxiliar) deberá hacerse
con la seguridad de que no representen una fuente de
contaminación. Los intercambiadores de calor deben ser de
drseño de doble tubo o de tubo concéntrico. Estos deberán
incluir un monitoreo de 1a presión diferencial o utilizar un
medio de transl-erencia de calor de igual o mejor calidad para
evitar los problemas que las fugas puedan causar.
Las bombas deben ser de diseño sanitario con sellos que
prevengan la contarninación del agua.
Las válvulas deben tener superficies intemas lisas con asientos
y dispositivos de cierre oxpuestos a la acción del flujo del agua,
ta1 como ocurre en las válvulas de diafragma.
Se debe evitar el uso de válvulas con huecos o dispositivos de
!
ciene clue se ilruevcn dentro y fucra del área de flujo lpor
eicmplo, bo1a, tapón, esclusa, globo).
Esta fase de 1a calificación debe llevarse a cabo siguiendo las
instrucciones establecidas en un protocolo específico
previamente aprobado. Corno mínimo debe incluir los
siguientes puntos:
. Inspección de 1a localización e instalación de cadauno de
los componentes del sistema, deberán estar de acuerdo a 1os
diagramas y planos aprobados.
. lnspccción de Ia localización, calidad y codificación de las
soldaduras o uniones, deberán estar de acuerdo a los planos
isométricos aprobados.
. Inspección de las elevaciones relativas, ángulo de declive de
las líneas de conducción y 1os puntos de drenaje, deberán
curnplir con 1as especihcaciones y planos de instalación.
. lnspección de 1as válvulas de los puntos de uso y de
muestreo, deberán estar de acuerdo a las especificaciones y
planos colrespondientes aprobados.
. Inspección de los accesorios de soporte y fijación de la
tuberia de las Iíneas de conducción. deberán estar
firmemente instaladas de acuerdo a los planos y aisladas
eléctricamente, cuando se trate de tuberías dc acero
inoxidable.
. Inspección de1 desarrollo de los procedimientos de limpieza
y pasivación de los módulos de almacenamiento y
distribuoión del sistema, deberán incluir los informes de
inspección en campo. resultados de pruebas y registro de
las actividades ejecutadas bajo e1 procedimiento aprobado.
. Inspección de los instrumentos de medición de 1os equrpos
y el sistema completo, deberán estar de acuerdo a los
manuales técnicos dc los fabricantes de 1os equipos y a los
planos aprobados, así mismo deberán estar calibrados y
funcionando coffectamente. contando con los ceftificados
correspondientes.
Todos los materiales de construcción de los equipos, tanques,
tuberías, vá1vu1as, instrumentos de medición y control y otros
accesorios que esfén en contacto con el agua, a 1o largo de sus
distintas etapas de producción, almacenatniento y conducción
de agua, deberán estar construidos con materiales sanitarios r
compatibles con e1 proceso.
La comparación y análisis de 1a información recopilada 1'
resultados de verificaciones, cornparados con 1os criterios de
aceptación y especificaciones establecidos como marco de
referencia de 1a documentación del diseño y la instalación del
sistema.
Las conclusiones y dictamen cor:respondiente, dependiente de
la información recopilada y analizada.
9. CALIFICACIÓN DE OPERACIÓN
Esta fase de la calificación debe llevarse a cabo siguiendo las
indicaciones establecidas en un protocolo específico
previamente aprobado.
Como mínimo debe incluir los siguientes puntos:
Veriñcación de todas 1as funciones manuales y
automáticas con las que cuenten los equipos, de manera
individual, y el sistema completo.
Verifioación de los mecanismos de control de
parámetros de operación del sistema.
Verificación del funcionamiento corecto de los
instrumentos de medición y monitoreo del sistema.
Las especificaciones y criterios de aceptación bajo las cuales e1
sistema debe operar, así como los parámetros establecidos en
las bases de1 diseño.
Verihcación del funcionamiento correcto de alatmas y otros
accesorios incluidos en los mecanismos de seguridad del
sistema.
Infomes y registros de todas las pruebas indicadas en e1
protocolo.
E1 aná1isis de los resultados y la comparación de los mismos
con 1os criterios de aceptación y especificaciones establecidos
como marco de referencia de1 funcionamiento de los equipos y
el sistema completo.
Las conclusiones y dictamen correspondiente, dependiente de
1a información recopilada y analizada.
10. CALIFICACTÓN DE DESEMPEÑO
Esta fase de 1a calificación de1 sistema toma un periodo de
tiempo largo, y está sujeta a los cambios en 1os factores que
afectan directamente la operación del sistema y las variabies
que influyen en la calidad del agua generada.
Para esta fase de 1a califlrcación también deberá desarrollarse
un protocolo especíñco, donde se indiquen 1as actividades,
pruebas y análisis que deberán llevarse a cabo.
El protocolo de caliñcación de desempeño debe incluir, corno
mínimo, los siguientes puntos:

E1 sistema demonitoreo establecido para dar
seguimiento al control de la operación productiva de1
sistema.
Los procedimientos normalizados de operación y los
formatos de registro correspondientes.
El programa de muestreos, indicando los puntos de
colección del agua, 1as cantidades, condiciones de la
toma de muestra y 1a frecuencia del muestreo.
Los criterios de aceptación y especificaciones que
servirán como marco de referencia para evaluar el
desempeño del sistema.
Los resultados analíticos y de pruebas realizadas, así
como ios regisfros de las mediciones de las variabies de
control de1 proceso de generación del agua.
Las conclusiones y dictamen derivados de la revisión y
aná1isis de 1a información recopilada.
Dada importancia de esta etapa de la califrcación del sistema
1a
se recomienda establecer el desarrollo del protocolo, cubriendo
gradualmente tres fases, lo que permitirá conocer y controlar
mejor la operación y desempeño del sistema, generando la
evidencia documental correspondiente.
Primera fase: e1 propósito de esta fase es el de establecer los
límites apropiados para la operación del sistema, así como
generar la información para e1 establecimiento de 1os
procedimientos de limpieza y sanitización. Los monitoreos,
control de parámetros de operación y el manejo de las
variaciones presentadas desde el arranque del sistema forman
la base de 1a experiencia y conocimiento en el nuevo sistema
de generación y distribución de agua para uso farmacéutico.
Esta fase concluye cuando se tiene controlado el sistema y
muestra una operación consistente dentro de los parámetros
establecidos en este período. El tiempo aproximado de
duración de esta fase es de dos a cuatro semanas, en
condiciones normales. Es importante considerar que no se
deberá pasar a 1a segunda fase si los resultados del monitoreo
y del control del sistema no son consistentes.
Segunda fase: el objetivo principal de esta fase es demostar
que el sistema continúa operando consistentemente dentro de los
parámetros establecidos y que produce 1a cantidad requerida de
agua para uso farmacéutico, cumpliendo todas las muestras
con 1as especificaciones de calidad establecidas. Deberá
diseñarse un programa intensivo de muestreo para
pruebas fisicoquímicas y microbiológicas, que considere 1a
posibilidad de tener información de la calidad de1 agua todos
los días y de todos los puntos de uso y de muestreo. El cambio
de fase estará dado por 1a demostración de 1a consistencia en la
operación y calidad del agua generada y distribuida a lo iargo
de todo el sistema. La duración de esta etapa depende en gran
medida de los resultados obtenidos, debe tomarse en cuenta
que si se pierde el control del sistema o la operación no es
consistente deberá regresar a la primera fase.
Tercera fase: tiene como propósito principal, demostrar, en un
período largo de tiempo, que el sistema genera y distribuye
I agsa para uso farmacéutico cumpliendo consistentemente con
la calidad y los parámetros de operación establecidos.
['
S/SIEA/AS CRíTICOS 675
El muestreo y aná1isis debe programarse, tomando en
consideración que todos 1os puntos de uso debcrán ser
muestreados y analizados a 1o largo de la semana y que
deberán tenerse resultados analíticos y de monitoreo todos los
días en que opere el sistema. Si se presentan resultados fuera
de especificaciones, automáticamente sc deberá regresar a 1a
segunda fase. El período de pruebas para concluir esta fase
deberá de ser de un año, de ta1 manera que se tenga 1a
oportunidad de evaluar el sistema durante las diferentes
estaciones y condiciones del año.
Operación, mantenimiento y control
Deberá establecerse un programa de mantenimiento prei'entivo
para asegurar que e1 sistema de agua pefinanece en un estado
de control. E1 programa deberá incluir:
. Los procedimientos para operar el sistema,
. los programas de monitoreo para 1os atributos críticos
de calidad y 1as condiciones de operación incluyendo 1a
calibración de los instrumentos críticos,
. el programa de sanitización periódica,
. el mantenimiento preventivo de componentes, y
. el control de cambios al sistema mecánico y a 1as
condiciones de operación. E
Procedimientos de operación. Deberán estar por escrito los
procedimientos para 1a operación del sistema de agua, el
desempeño de la rutina de mantenirniento y 1as acciones
correctivas; también indicar e1 punto cuando se requiere una
acción. Los procedimientos deben estar bien documentados,
detallar las funciones de cada trabajo, asignar quién es el
responsable para llevarlas cabo y describir como se debe
realizar el trabajo.
Programa de monitoreo. Las variabies críticas de calidad y
los parámetros de operación deberán ser documentados y
monitoreados. El programa deberá incluir una combinación de
sensores en 1ínea o registradores (por ejemplo, un medidor de
conductividad y su registro) y de documentación manual de los
parámetros operacionales (ta1es como la caída de presión del
filtro de carbón) y 1as pruebas de laboratorio (por ejemplo.
cuenta microbiológica total). Deberá Incluirse 1a frecuencia de
muestreo, el requisito de evaluar los resultados de prueba y Ia
necesidad de iniciar una acción correctiva.
Sanitización. Es necesario establecer el método y 1a
periodicidad de la sanitización dependiendo de1 diseño del
sistema y de las unidades de operación seleccionadas, para
mantener el sistema en un estado de control microbiológico.
Las tecnologías para sanitización fueron descritas anteriomente.
Mantenimiento preventivo. Debe existir un programa
de mantenimiento preventivo, el cual establecerá el
mantenimiento preventivo a rcalizar, la frecuencia del trabajo
de mantenimieoto y cómo deberá documentarse el trabajo.
Control de cambios. La configuración mecánica y las
condiciones de operación deberán estar controladas. Los
cambios propuestos deberán ser evaluados para su impacto en
 676 Farmacopea de los Esfados Unidos Alexicanos 13.0

el sistema completo. Deberá ser determinada 1a necesidad de
recalificar el sistema después de hacer cambios. Cuando se
requiera modificar un sistema de agua, deberán revisarse y
coregirse los diagramas afectados, los manuales y 1os
procedimientos.
11. MANTENIMIENTO DEL ESTADO VALIDADO
los cuales deberán de ser calibrados bajo un programa de
cumplimiento estricto. Los datos que generan las pruebas de
laboratorio, que miden, la calidad de las muestras, como parte
del desempeño de1 sistema y los datos que reportan 1os
usuarios de los puntos de uso, también son parte fundamental
de la vigilancia, supervisión y control dcl sistema.
s

Para considerar confiable un Sistema de Agua para uso
Farmacéutico debe primero, haber sido diseñado
correctamente, construido e instalado de acuerdo al diseño
aprobado, entregado y verificado de manera completa y
oportuna, haber sido calificado antes de iniciar su utilización
en procesos y sobre todo, haber desarrollado la infraestructura
técnica, de administración y de documentación que permita
mantener y evidenciar el funcionamiento del sistema de
manera permanente y confiable de tal manera que se asegure
su aptitud para el uso previsto continuamente.
Contar con un sistema de mantenimiento de estado validado.
significa que se conser\¡an las condiciones físicas y
funcionales de cada componente de1 Sistema de Agua de
manera continua. apegándose de manera sistemática a planes y
Los elernentos considerados como consumibles del sistema;
filtros, pre-filtros, lámparas UV, así como las pafies móviles
que se deterioran con e1 uso continuo, como bandas y
empaques, tienen que ser reemplazados periódicamente
basándose cn la inspección periódica del sistema y de estos
clcmentos de manera especial.
Cuando se planean modificaciones al diseño, estructura o
modelo de los componentes mayores, es indispensable llevar a
cabo un análisis de riesgo como una actividad preventiva y
posteriormente se procede a organizar y documentar el
proyecto a través de1 sistema de Control de Cambios de la
empresa, de tal mancra que el ciclo de vida del Sistenta de
Aguct pctt tt ttso.[arma, éttti o se inicia nue\ amenle.
El sistema de CAPA de la empresa debe ser aplicado cuando

E programas organizados, teniendo como base 1as

especificaciones técnicas de todos 1os componentes y
accesorios, los manuales del fabricante e instalador del
se lleguen a presentar f'allas o desviaciones que impacten la
operación o desempeño de1 sistema. La documentación
relativa a las fallas o desviaciones. las acciones correctivas y
sistema, procedin-rientos. instructivos, registros y 1a
los planes de prevención deben de estar disponibles y
participación clc pcrsonal capacitado y calihcado para ejecutar
completos para dar apoyo y soporte al mantenimiento clel
todas las actividades incluidas en dichos planes y programas
estado validado de1 sistema.
de monitoreo.

La evaluación periódica que se realiza con las auditorias

La calificación del personal es un factor muy importantc en 1a
operación y conservación del Sistema de Agtra para uso
.farntac'éuÍico, por 1o qr.re es necesario que esté olganizada bajo
un programa de capacitación, entrenamiento y evaluaciones
periódicas dei personal relacionado, directa o indirectamente
con este sistema. Esto asegura, junto con 1a supen'isión
continua, que el sistema es operado, monitoreado y mantenido
solo por personal experto y calificado en e1 tema.
Teniendo e1 sistema controlado y con estatus de calihcado, el
monitoreo de sus parámetros operativos, de desempeño y de su
utilización se vuelve esencial. Este monitoreo depende en gran
medida de los datos que generan los instrumentos de medición,
técnicas internas, permite disponer de un diagnóstico oportuno
del estado que guarda la estructura técnica, operativa y
administrativa de1 sistema, a partir de este diagnóstico se
toman 1as acciones corespondientes para conservar el Estatus
de "calificado" del Sistema de Agua para u.so.farm.acéuÍico.
12. EVALUACIÓN MICROBIOLÓGICA
TIPOS Y FUENTES DE MICROORGANTSMOS
Existen diferentes tipos de microorganismos que tienen
diferentes tipos de hábitats, sin embargo, pueden colonizar los
sistemas de Agua y pueden ser patógenos u oporhrnistas.
Véase la sigtierte tabla:

PROCARIOTES EUCARIOTES
Bacterias Arqueas* Hongos* Levaduras*
Las bacterias son de rápido crecimiento, Muchos son extremófilos, con algunas Ni
las levaduras ni 1os hongos son adecuados para la
pueden mutar, tienen 1a capacidad de especies capaces de crecer a colonización o la supervivencia en los sistemas de
existir bajo condiciones diversas y temperaturas muy altas agua fbrmacéutica. Su recuperación se asocia a
adversas; Algunas de ellas son patógenos. (hipertemófilos) o en otros ambientes menudo con una técnica aséptica defectuosa durarrte el
Algunas son muy pequeñas y pueden extremos más allá de 1a tolerancia de muestreo o análisis. están asociados con fuentes de
pasar a través de fi1tro de 0.2 ¡Lm. Otras cualquier otra forma de vida. En contaminación exógena. Estos rnicroorganismo: no
forman esporas. La formación de esporas general. la n-rayoría de los extremófilos acuáticos, si están presentes en el agua de origen,
bactenanas permite a los rnicrorgenismos son quimiolitoautot¡otbs anaeróbicos o podrían abrirse camino en las primeras etapas de un
producir ura cé1u1a latente y altamente microaerofilicos. Debido a sus hábrtats sistema de purificación; sin embargo. es probable que
resistente a estrés extremo. Las unicos. rnetabolismo ¡ requisrtos sean eliminados por una o rnás de las operaciones de 1a
endosporas bacterianas pueden sobrevivir nutricionales, los arqueas no son unidad de purificación.
a altas temperaturas, fuerle inadiación conocidos por ser patógenos u
[IV, desecación, daño químico y oporftrnistas y no son capaces de
destrucción enzimátrca, que normalmente colonizar un sistema de agua
mataria a la¡ hacterias \egetati\as. famacéutica.
 S/SIEMAS CRiflCOS 677

PROCARIOTES EUCARTOTES
Bacterias Arqueas* Hongos* Levaduras*
Usando una Micoplasma* Los hongos son principalmente Las levaduras son
técnica de Los organismos del microorganismos mcsofllicos microorganismos
tinción basada en género Mycoplasma son acróbicos. Multicelulares, mesofílicos existen como
diferencias 1os rnás pequeños de las filamentosos. Los hongos se organismos
compositivas de bacterias. A dif-erencia encuentran a menudo en unicelulares. Las levaduras
la pared celular, de otras bacterias. estos ambientes húmedos/húmedos, a menudo se asocian con
las bacterias se pero por 1o general no acuáticos, los seres humanos y la
organismos no tienen
clasifican en como el suelo y la vegetación en vegetación y también se
una pared celular y
Gram positivas y descomposición también se pueden encontrar en el
muchos existen como
Gram negativas, pueden cncontrar en el entomo entomo farmacéutico.
parásitos intracelulares
aunque existen
fan¡acéutico.
de animales o plantas.
muchos
A medida que el hongo madura
Los micoplasmas
dcsarrolla e\poras. a dil'erencia
subgrupos dentro también pueden requerir de 1as esporas bacterianas, son
de cada categoría nutrientes específicos pane dc su ciclo reproductir o y
basados en para 1a superuivencia, son menos resistentes a
similitudes y incluidos los esteroides. condiciones adversas. Las
diferencias no pueden sobrevivir en esporas dc hongo se propagan
genómicas. un ambiente hipotónico fácilmente a través de1 aire y los
materiales. ¡ podrian contaminar
las muestras de agua.
*Grupos ro consideraclos fuente conún en los sistcmas de obtención de agua puriticada y para la labricasión do inyectables

E
Las bacterias grampositivas y gramnegativas tienen las siguientes características:

Gram (+) Gram

Son comunes en un entomo de labricación farmacéutrca, pero Estos tipos de bacterias se encuentran en el suelo, el agua, las
no en los sistemas de agua. Esto se debe a que gencralmente no plantas y los animales. Las bacterias Gram negativas son
son adecuados para sobrevivir en un ambiente líquido que tiene relevantes para los fablicantes fannacóuticos, principalmcnte
ia pureza química de un sistema de agua de grado famacóutico. debido a su producción de endotoxinas, así como a su capacidad
Las bacterias Gram positivas inclul,en las bacterias fonnadoras para poblar sistcmas de agua, Algunas bacterias Gram negativas
de esporas de1 género Bacillus, que son comunes del suelo y los prefieren hábitats acuáticos y tienden a colonizar los sistemas dc
I microorganismos del polvo, y 1as bacterias no esporulantes de agua y otros ambientes húmedos como biocapas (biofi1m).
los géneros Staphylococcus, Streptococc:us y Micrococcus, qte
normalmente colonizan la piel humana y las membranas
mucosas. Otros tipos de microorganismos Gram-positivos
bacterianos incluyen organismos de 1os géneros
C o rytn eba cteriu m, M-tc o bacteriutn, ArÍhro bacter,

Propionibacterium, Streptomyces, y Actinomvces.

Este último grupo de microorganismos se puede encontrar en
varios hábitats naturales, incluyendo la piel humana y el suelo.
Aunque las bacterias Gram positivas se pueden detectar en
muestras de agua farmacéutica, su recuperación a menudo se
asocia con una técnica aséptica defectuosa
678 Farmacopea de /os Esfados Unidos ltlexicanos 13.0
TERMÓFILOS Y MESÓFILOS
Los termofí1icos son organismos afines al calor y pueden ser
bacterias u hongos. Los microorganismos acuáticos
termofí1icos e hipertermóñlos requieren condiciones
arnbientales y nutricionales Írnicas para sobrevivir (por
ejemplo, presencia de nutrientes inorgánicos u orgánicos a
concentraciones específicas, pH extremo, presencia o ausencia
de oxígeno). Estas condiciones no existen en el agua de alta
pureza de 1os sistemas de agua farmacéutica, ya sean
ambientales o calientes, para apoyar su crecimiento. Las
bacterias termofílicas no son una preocupación para los
sistemas de agua de grado farmacéutico caliente.
Las bacterias mesofílicas (que son afines a la temperatura
moderada) son capaces de habitar sistemas de agua caliente y
se encuentran invariablemente en lugares mucho más fríos
dentro de estos sistemas calientes; por ejemplo, dentro de las
tomas de uso poco fiecuente, sub /oops fuera de wo, loops
calientes, puntos de uso calientes, los intercambiadores de
calor o de enfriamiento en los puntos de uso, 1as mangueras de
transferencia y las tuberías de conexión o piernas muertas.
Formación de películas biolégicas (biocapa) en sistemas de
agua
Las biocapas se forman cuando las bacterias se unen a
superficies en ambientes húmedos y producen una sustancia
viscosa sirnilar a1 pegamento, 1a matriz de sustancias
poliméricas extracelulares, mientras proliferan en ese lugar,
esta matriz viscosa facilita la adhesión de la biocapa a 1as
superficies, así como la unión de células planctónlcas
adicionales para fomar una comunidad microbiana.
La matriz de sustancias poliméricas extracelulares de las
biocapas que colonizan 1os sistemas de agua también facilita 1a
adsorción y concentración de nutrientes del agua y retiene los
metabolitos y productos de desecho producidos por 1as célu1as
de la biocapa incrustadas, que pueden servir como nutrientes
para otros miembros de la comunidad de 1a biocapa.
Esta matriz de sustancias poliméricas extracelulares también
es en gran parte responsable de la rcsistencia de la biocapa a
los desinf'ectantes químicos, 1os cuales deben penetrar
con-rpletamente a través de la matriz para contactar y matar los
microrganismos de la biocapa dentro de 7a matriz,la
sanitización térmica generalmente no tiene esta dificultad para
eliminar la matrtz de sustancias poliméricas extracelulares, por
1o que generalmente se considera superior a 1os productos
químicos en la eliminación de las biocapas donde los
materiales de construcción 1o permiten.
La estructura tridimensional de una biocapa bien formada, así
como la liberación de pequeñas partículas de biocapa, es la
principal responsable de1 éxito de la biocapa en la
colonización y proliferación en sistemas de agua de aita
puteza.
BACTERIAS FORN{ADORAS DE BIOCAPA EN
SISTEMAS DE AGUA
Los microorganismos comunes recuperados de muestras del
sistema de agua incluyen bacterias Gram negativas de la
familia Pseudomonaceae : Pseudomonas,
Ralstonia, Burkholderia, Stenotrophomonas, Comamonas,
Methylobacterium, etc. Estos tipos de microorganismos, que
se encuentran de origen en el suelo y el agua, tienden a
colonizar todas 1as superficies de1 sistema de distribución y
purificación de agua, incluidos los lechos de carbón activado,
los lechos de resina desionizante, los sistemas de ósmosis
reversa, las membranas de los módulos de filtración, las
conexiones de tuberías, mangueras y válr'ulas. Si no se
controlan, pueden comprometer la funcionalidad de los pasos
de purificación en el sistema y extenderse a lo largo del
sistema, posiblemente formando biocapas en 1as superf,tcies
del sistema de distribución, tales como tanques, tuberías,
válvulas, mangueras y otras superficies, desde donde se
pueden desprender o liberar de otro modo en el agua utilizada
en procesos y productos.
Algunas de las pseudomonas de la biocapa son patógenos
oportunistas y pueden poseer resistencia a los consetvadotes
de productos farmacéuticos de uso común, parlicularmente
cuando se incrustan en la matriz de sustancias poliméricas
extracelulares desprendidas de 1as biocapas del sistema de
agua.
Diversas especies del género pseudomonas también son
capaces de utilizar una amplia variedad de fuentes de carbono,
lo que les permite colonizar ambientes nutritivos austeros
como los sistemas de agua. Esta característica también las
hace capaces de crecer a un número muy alto en algunos
productos farmacéuticos y materias primas, io que conduce a
1a contaminación del producto y el riesgo potencial para la
salud del paciente. Dado que estas bacterias se encuentran
comúnmente en ambientes acuososr la detección de
endotoxinas se r.uelve crítica para 1os sistemas de agua para
fabricación de inyectables (y algunos sistemas de agua
purifrcada) y hace necesario un control estricto para 1a evitar
1a formación de biocapa.
BACTERIAS NO FORMADORAS DE BTOCAPA EN
SISTEMAS DE AGUA
Los otros tipos de bacterias Gram negativas no
pseudomonadaceae como por ejemplo los

géneros Escherichia, Salmonella, Shigella, Serratia, Proteus,
Enferobacter y Klebsiella, se utilizan como indicadores de
contaminación fecal. Algunas de estas bacterias son
patógenas de las plantas, otras pueden ser patógenos entéricos
en humanos, y pueden contaminar los suministros de agua
potable. Estos microorganismos no pseudomonadaceae no
son capaces de colonizar o sobrevivir en sistemas de agua
farmacéutica debido a 1a pureza química del agua. De hecho,
1as bacterias entéricas no pseudomonadaceae son
contaminantes extremadamente improbables de los sistemas
farmacéuticos de agua a menos que no se realicen controles
locales de aguas residuales y de origen. Dichos controles son
necesarios para cumplir con los requisitos de agua de orrgen
para la fabricación de agua de calidad farmacopeica.
FUENTES DE MICROORGANISMOS :
CONTAMINACIÓN EXÓGENA
La contaminación microbiana exógena del agua farmacéutica
a granel proviene de diferentes fuentes, incluida el agua de
origen. Como mínimo, el agua de origen debe cumplir con los
atributos de calidad microbiana del agua potable, que es la
ausencia de coliformes fecales (.E. coli) .lJta amplia variedad
de otros tipos de microorganismos, principalmente bacterias
Gram negativas, pueden estar presentes en el agua entrante. Si
no se toman las medidas adecuadas para reducir su número o
eliminarlos, estos microorganismos pueden comprometer los
siguientes pasos de purificación del agua.
La contaminación microbiana exógena también puede surgrr
de las operaciones de mantenimiento, el diseño de equipos y
el proceso de monitoreo, incluyendo:
Ausencia o falla de filtros de venteó o de discos de ruptura,
contraflujo de equipos interconectados, aperturas de sistemas
de distribución no desinfectados para reemplazos de
componentes o para inspecciones o para reparaciones y
ampliaciones, drenaje insuficiente, aire-roturas, biocarga
propia del carbón activado, resinas de intercambio iónico,
productos químicos regeneradores y productos químicos
neutralizantes del cloro, calidad inadecuada del agua de
enjuague después de la regeneración o sanitización, mala
sanitización de los puntos de uso, conectores de equipos de
tuberías y otros dispositivos de transferencia de agua, como
mangueras, técnicas deficientes de uso, muestreo y operación.
Los contaminantes exógenos pueden no ser bacterias
nonnales de1 agua, sino más bien microorganismos de1 suelo,
aire o incluso de origen humano. La detección de
microorganismos no acuáticos puede ser una indicación de
contaminación por muestreo o prueba o de un fallo de los
componentes del sistema, lo que debe desencadenar una
investigación y plan de remediación. Se debe prestar atención
al muestreo, las pruebas, el diseño del sistema y e1
mantenimiento para minimizar la contaminación microbiana
de fuentes exógenas.
S/SIEA,'AS CRíTICOS 679
CONTAMINACIÓN ENDÓGENA
Las fuentes endógenas de contaminación microbiana pueden
surgir de 1a unidad de operación en un sistema de purificación
de agua que no se mantiene y opera adecuadamente. Los
microorganismos presentes en el agua de origen pueden
absorber 1os lechos de carbono, 1as resinas de intercambio
iónico, las membranas filtrantes y otras superficies de equipos,
e iniciar la lormación de biocapas.
La colonización puede ocutrir a lo largo de1 sistema cuando 1os
microorganismos se desprenden de la superficie del blocapa y
se transportan a otras superñcies del sistema de agua. Los
microorganismos también puederl adherirse a paftículas
suspendidas del lecho de carbono o las partículas de resina
fracturadas. Cuando los microorganismos se vuelven
planctónicos, sirven como fuente de contaminación a los
equipos de purificación posteriores y a los sistemas de
distribución.
Otra fuente de contaminación microbiana endógena es el
propio sisten-ra de distribución, los microorganismos pueden
colonizar superficies de tuberías, soldaduras rugosas, bridas
desalineadas, vállllas y piemas mueftas, donde proliferan y
forman biocapas. Unavez formadas, las biocapas pueden
convertirse en una fuente continua de contaminación
E
microbiana, que es muy difícil de emadicar. Por lo tanto, el
desarrollo de biocapa debe ser manejado por métodos tales
como limpieza y sanitización frecuentes, asi como diseño de
procesos y equipos.
ENDOTOXINA
Las endotoxinas se encuentran como gnrpos de
lipopolisacaridos tanto en bacterias vivas o en fragmentos de
microorganismos mueftos y pueden estar dentro de 1a matriz de
sustancias poliméricas cxtracelulares quc rodea a las bacterias
de la biocapa o en cúrnulos moleculares libres o micelas.
La forma monomérica de la molécula de endotoxina no existc
en el agua de alta pureza debido a la naturaleza anhpática de la
nrolécula. Algunos tipos de agua, por ejemplo: Agua para la
.fobricacicin de in),ectctblec, Agua pora hemodiálisis y el agua
envasadas esterilizada hecha de Aguct para la./'abricación de
irytectable limitan estrictamente 1a cantidad de endotoxina que
pueda cstff presente.
Las endotoxinas pueden introducirse en el sistema a partir del
agua de origen o pueden liberarse de 1a pared celular de las
bacterias de las biocapas del sistema de agua. Por cjemplo,
puede producirse un pico de endotoxina después de la
sanitización como resultado de la liberación de endotoxinas de
las bacterias muertas. La cuantificación de 1a endotoxina en las
muestras de agua no es un buen indicador del nivel de
desarrollo de la biocapa en un sistema de agua debido a la
multiplicidad de fuentes de endotoxinas.
 680 Farmacopea de /os Esfados Unidos I'lexicanos 13.0
Métodos de prueba
Los microorganismos en los sistemas de agua se pueden
detectar por diversos rnétodos de cuantificación microbiana.
Cada sistema de agua tiene un microbioma único.
E,s responsabilidad del usuario realizar estudios de validación
de métodos para demostrar 1a idoneidad de los medios de
prueba elegidos y 1as condiciones de incubación para la
recuperación de la carga biológica. En general, los usuarios
deben seleccionar el método que recupera la mayor cantidad
de los microorganismos planctónicos en el menor tiempo, 1o
que permite investigación y rernediaciones oportunas. Estos
estudios se rcalizan generalmente antes o durante la validación
del sistema.
La condición de estado estable puede tardar meses o incluso
años en lograrse, y puede verse af-ectado por cambio en la
calidad del agua de la fuente, por ineficiencia o cambios del
proccso de purificación, cambio en el uso de procedimientos
de mantenimiento preventivo, cambios en e1 volumen de agua
empleada, cambios en procedimientos de sanitización y su
frecuencia, o cualquier tipo de intrusión del sistema (por
E
ejcmplo, reemplazo de componentes, eliminación o adición).
CONSIDERACIONES DE CUANTIFICACIÓN
MICROBIANA
Aunque parece lógico superwisar directamente el desarrollo de
biocapa en superficies, la tecnología actual para evaluación de
supcrhcics en un sistema de agua hace que esto sea poco
práctico en un entomo que cuenta con Buenas Prácticas de
Fabricación. Por lo tanto, se debe utilizar un enfoque
indirccto: la detección y cuantihcación de microorganismos
planclónicos que se han liberado de biocapas que a1'ectará a los
prooesos o productos donde se utiliza el agua.
La detección y cuantificación dcl microbioma planctónico se
puede lograr mediante la recolección de muestras en 1as
salidas del sistema de agua. Los organismos planctónicos
están asociados con la presencia de biocapas, así como con
bacterias de f]otando libremente introducidas en e1 sistema
(células pioneras), quc eventualmente pueden formar nuevas
biocapas. Por lo tanto, a1 contar los microorganismos en
muestras de agua, se puede evaluar el estado general de
control sobre el desarrollo de biocapa. Las limitacioncs
nutricionales de los medios de cultivo pueden no satisfacer las
necesidade s de crecimiento de los organismos presente s cn el
sistema de agua que se originaron a partir de una biocapa.
Como rcsultado. los métodos de cultivo tradicionales sólo
pueden detectar una fracción de las bacterias de 1a biocapa
presentes en 1a muestra de agua.
No existe un método de cuantiflcación ideal que detecte de
una solo vez todos los microorganismos en una muestra de
agua, aunque algunas temperaturas de incubación o medios de
cultivo pueden ser mejorcs unos que otros. Desde una
perspectiva de control en proceso! esta limitación es aceptable
porqr.re los cambios relativos en las tendencias dc la cuenta
microbiana de las muestras de agua son los que indican el
estado del control en proceso.
También debe tenerse en cuenta e1 tiempo que transcure pa:3
rea\tzar 1as pruebas microbiológicas después de 1a recoleccic:
de 1a muestra. E1 número de organismos detectables en una
muestra tomada en un recipiente de muestra estéril y limpLo
generalmente disminuirá a medida que pase e1 tiempo. Lo.
organismos dentro de la muestra pueden morir o adherirse ¡ ,.
paredes del contenedor, reduciendo el número que se puedr
obtener de la muestra para su análisis. E1 efecto contrario
tarnbién puede ocurrir si el recipiente de la muestra no es
limpio y contiene una baja concentración de nutrientes qu.'
podrían promover el crecimiento microbiano. Debido a qu.- .
número de organismos en el agua puede cambiar con e1 tie::: ,
después de la recolección de la muestra, 1o mejor es anal:z::
las muestras tan pronto como sea posible.
CULTIVO TRADICIONAL
Los métodos de cultivo tradicional para 1as pruebas
microbianas de agua incluyen, entre otros, vaciado en p1..,
dispersión en placa, filtración en membrana y pruebas j.
número más probable (NMP). Estos métodos son
generalmente fáciles de realtzar y proporcionan un er.-¡ ::'-
rendimiento de procesamiento de muestras. La sensib j :,- --
método se incrementa a1 aumentar el volumen de mu.-..:.
analizada. Esta estrategia se utiliza en e1 método de Iliti"; , - -
través de membrana. La temperatura y tiempo de incub..:. :
también son una variable más. La combinación de est...
f'actores debe seleccionarse de acuerdo con las necesii,J.:. -:
seguimiento de un sistema de agua especifico 1' a la c::,.. -, -
de recuperar los microorganismos de interés, es decir. .: - -
que podrían tener un efecto perjudicial en los produ.::.'.
fabricados o usos del proceso, asi como aquellos qu. :::-; j:
el estado de control microbiano del sisterna.
Medios de cultivo. La selección de1 medio de cult:r c
dcpenderá de la necesidad y preferencia de cada er1).r,, :.
existen dos categorías de medios de cultivo: "alto r.-:
I
nutriente". Dentro de 1a clasiñcación de alto conten,d,-
nutritivo se encuentran el agar triptona glucosa e\tr;.'.: :l
levadura, agar estándar en p1aca, el agar de sova trii,:.-,.. -.
el agar para recuento heterotrófico en placas rn-HPC. ; .:-
otros. Estos medios están destinados al aislamient¡ -:::..:,
la cuantificación de bacterias heterotróficas o copli:: -.,
(que necesitan una gran concentración de nutrienle.
medios de bajo contenido de nutrientes fueron des;:: '-
para su uso con agua potable debido a su capacrd:j :':'
recuperar una población más diversa nutricionaln-::... -.
microorganismos que se encuentran en estos arnb ¡: ,..
Por otro lado, dentro de los medios de culttr o de :.- ,
contenido de nutrientes, se encuentran el agar R'.r
(crecimiento aproximado de 5 días) y el agar \\\'L.
(HPCA), entre otros; los cuales tienen una rn3\(-: ,:.::-- --
nutrientes que los medios de alto contenido nu¡r,: '. -
El uso de R2A puede no ser la mejor opción para sistemas de
agua de altaptreza, ya que, a pesar de que el agua de aha
pt$eza, crea un ambiente oligotrófico (pequeña conc€nuaüido
de nutrientes), se ha demostrado empíricamente que. la
diferencia de recuento microbiano entre medios de bajo y alto
 S/SIEA,IASCRiIICOS 681

contenido de nutrientes es dramáticamente menor a nula, en a Agua potable:

comparación con el agua potable. Se recomienda utilizar el Método de filtración por membrana o NMPIrl.
rnedio que se ha demostrado como aceptable a través de1 Muestra mínima: 100 mL.
a Agua purilicada niveles 1 y 2:
análisis comparativo de medios.
Método de filtración por membrana.
Nluestra mínima: 100 mL.
Condiciones de incubación. E1 ticmpo y la temperatura de 1a
18 a72 h de incubación. de 30 a 35 "C.
incubación son también aspectos criticos de las pluebas a Agua para fhbricación de inyectables: Método de
microbiológicas. Dado los tipos dc microorganismos que sc
filtraoión por membrana.
encuentran en muchos sistemas de agua, la incubación a
Muestra míni¡rra: 100 mT..
temperaturas rnás bajas (por ejemplo 20 a 25 'C o 25 a 30 'C)
48 a 72 h de incubación. de 30 a 35 'C.
durante períodos más largos (al menos 4 dias) podría recuperar Agua potable:
recuentos microbianos más altos que los métodos clásicos Método de t'iltración por membrana o NMPlrl.
farmacopeicos. Los rnedios de bajo contenido de nutrientes Muestra mínima: 100 mt..
suelen requerir condiciones de incubación más largas (al a Agua puriñcada niveles 1 y 2:
menos 5 días) porquc las concentraciones más bajas de Método de filtración por membrana.
nutrientes promueven un crecimiento más lcnto. Incluso 1os Muestra mínima: 100 mL.
medlos de alto contenido dc nutrientes a veces pucden 48 a72 h de incubación, de 30 a 35 'C.
producir una mayor recuperación microbiana con condicioncs a Agua para fabricación de inyectables: Método de
dc incubación más largas y más frías. hltración por membrana.
Muestra mínima: 100 mL.
Selección de las condiciones del método. La decisión de
IDENTIFICACIÓN MICROBIANA

E
probar un sistema en particular utilizando medios de alta o
Aclemás de 1a cuantificación de biocarga en el agua, es necesario
baja cantidad de nutrientes, temperaturas de incubación más
identilicar y/o seleccionar ciefias especies microbianas que
altas o bajas, y tiempos de incubación más largos o más cortos
podrian ser perjudiciales para los productos o procesos. No cs
debe basarsc en estudios comparativos de cultivo utilizando el
neccsaria la detección de todos los microorganismos prescntes en
microbioma nativo del sistema de agua. La decisión de utilizar
e1 agua. Sin embargo, se requicrc adoptar un monitoreo capaz de
medios quc requieran períodos dc incubación más largos para
detectar una amplia gama de microorganismos, incluidos los
recuperar recuentos más altos también debe equilibrarse con el
microorganismos de crecimiento lento. Algunas bacterias
ticmpo en e1 cual se requieren los resultados. La detección de
también pucden ser resistentes a los consen adores y otros
recuentos más altos con un período de incubación más largo
productos quimicos antimicrobianos utilizados en los productos
puede no sel el mejor enfbque para el seguimicnto de los
líquidos no estédles y semisó1idos no estériles, lo que conduce a
sistemas de agua, especialmente cuando el cultivo lento no
un posible deterioro dcl producto. Por ejemplo, Psettdomon¿ts
coresponde a nuevas especics, sino a los mismos que los
aenrginosa y Burkholderia cepacia, así como algunas otras
recuperados en tiempos de incubación más cortos. Algunos
Psudomonas son patógcnos opoftunistas conocidos cn ciertas
medios de cultivo que utilizan medios de bajo contenido de
condiciones. Con-ro tal. puede ser apropiado considerar estas
nutrientes conducen a1 desarrollo de colonias microbianas que
especies corno rnicroorganismos objetables para cl tipo de agua
son mucho menos diferenciadas en apariencia colonial, un
utilizada para fabricar productos líquidos y semisólidos no
atributo en el que los microbiólogos confían al seleccionar
estériles. Sin embargo, si el producto en cl que se utiliza el agua
tipos microbianos representativos para una caracterización
lleva una ausencia específica para una especie patógena en
posterior. LanaturaTeza de algunos de los cultivos lentos y
particular que no es capaz de vivir en un sistema de agua de alta
largos tiempos de incubación necesarios para su desarollo en
pureza (por cjemplo, SÍaph-tlococctrs Llureus o E.scherichia coli'),
colonias visibles también pueden conducir a que esas colonias
entonces estas cspecies no acuáticas no tlcben ser candidatas para
se vuelvan disgónicas (que crece con dihcultad en un medio
la prueba de rccuperación rr-ltinaria a partir de muestas de agua.
artificial) y se dificr-Llte el subcultivo. Esto podría limitar su
posterior caracterización, dependiendo de la tccnología de
Para coutrol en proceso y control de calidad, es valioso
identificación microbiana utilizada.
conocer las espccies microbianas en el n-ricrobioma norrnal dc
un sistema de agua, rncluso si no son cspccíficamente no
La selección de los parámetros de1 método debe proporcionar' objetables. Si se detecta una nueva especie, puede ser una
condiciones que recupercn adecuadamente los indicación de un cambio sutil del proceso o una intrusión
microorganismos de1 sistema de agua, incluidos los qlue son exógcna. La identidad del microorganismo puede ser una pista
objetables para e1 uso previsto del agua. de su origen y puede ayudar con la implementación dc
 682 Farmacopea de ios Esfados Unidos ltlexicanos 13.0
acciones correctivas o preventivas. Por 1o tanto, es práctica de
la industria identificar los microorganismos en muestras que
producen resultados superiores a 1os niveles de alerta y acción
establecidos. También es de valor identit-rcar periódicamente
el rnicrobioma normal en un sistema de agua, incluso si los
recuentos están por debajo de 1os niveles de alerla
establecidos. Esta información puede proporcionar una
perspectiva sobre 1as recuperaciones de especies a partir de
muestras que tuvieron excursiones de nivel de alerta y acción,
1o que indica si son nuevas especies o simplemente niveles
más altos de1 microbioma normal. Los aislados del sistema de
agua pueden incorporarsc a una colección de microorganismos
de la empresa para su uso en pruebas tales como pruebas de
ef'cctividad antimicrobianas. validación/adecuabilidad de
mótodos microbianos y prornoción de1 crecimiento de 1os
medios. En estos estudios, la decisión de utilizar
microorganismos aislados de agua debe basarse en el riesgo.
ya que muchos de estos aislados pueden no crecer bien en 1os
medios de alto contenido de nutrientes. Y debido a que, una
vez adaptados a los medios de laboratorio, no pueden
funcionar como sus progenitores de tipo saivaje.
MÉToDos MrcRoBrolócrcos nÁproos
A En los últimos años, los laboratorios de pruebas de control de
calidad farmacéutico han adoptado nuevas tecnologías que
mejoran 1a detección microbiana y el tiempo de obtención de
los resultados de las pruebas. Los métodos microbiológicos
rápidos se dividen en cuatro categorías: basado en el
crecimiento, basado en la viabilidad, basado en metabolitos y
basado en ácido nucleico. Algunos ejemplós de métodos
microbiológicos altemativos utilizados para la evaluación de
la calidad microbiana de los sistemas de agua son:
Microscopia visual por epifluorescencia, técnicas de escaneo
1áser automatizado para el recuento en membranas, Métodos
de detección temprana de colonias basados en
autofl uorescencia. bioluminiscencia de trifosfato de adenosina
(ATP) o Métodos de detccción temptana de colonias basados
en autofluorescencia. bioluminiscencia de trifosfato de
adenosina (ATP) o tinción vita1. Detección/cuantiñcación
basado en genética.
ESPECIFICACIONES, NIYELES DE ALERTA Y
ACCIÓN
Introducción
El establecimiento de nivcles de aler1a y acción para cualquier
proceso de fablicación f'acilita un control adecuado y oportuno.
En el caso de un sistema de Agua para uso farmacéutico y otros
insumos para la salud, los parámetros clave del control en
proceso pueden ser atributos químicos, físicos y
microbiológicos específicos del agua producida. Por lo general,
la mayoría de 1os atributos químicos se pueden determinar en
tiernpo real o en el laboratorio en pocos minutos después de la
recolección de 1a muestra. Los atributos físicos, como 1a caída
de presión a través de una velocidad de filtración, temperatura
y rango de flujo, que a veces se consideran críticos para e1
funcionamiento o la sanitización de1 sistema de agua, deben
medirse lrr sll¿¡ durante e1 funcionamiento. Obtener datos
microbianos opoúunos es más ditlcil en comparación con los
atributos quimicos y fisicos, a rnenudo tardando varios días.
Esto limita la capacidad de controlar 1os atributos
microbianos de manera opoftuna y, por lo tanto, requiere una
evaluación de los resultados de 1as pruebas y 1a
irnplementación conservadora de ios niveles de PC. Esta
sección proporciona orientación sobre e1 establecimiento y
uso de los niveles de alerta y acción, así como las
especihcaciones para evaluar la idoneidad del agua y el
sistema de agua para su uso en la producción.
Ejemplos de mediciones de parámetros críticos
A continuación, se describen ejemplos de mediciones y
parámefos que son importantes para los proceso§ y productos
del sistema de agua. Algunos ejemplos de parámetros que
podrían medirse para demostrar que el sistema está en un
estado de control.
Algunos ejemplos de mediciones que podrían ser críticas para
el proceso de purificación o sanitización inc§en:
Temperatura utilizada para sanitización
del sistema.
Rechazo porcentual de un sistema de RO
Niveles de endotoxina de agua de
alimentación a un sistema de destilación.
Presencia de cloro inmediatamente antes
de un sistema RO.
Algunos ejemplos de mediciones que podrían ser críticas para
e1 proceso de distribución de agua son:
Presión de línea de retorno/fin de loop, para evitar el
potencial de aspirar aire o fluidos debido al
uso simultáneo de varias válr''ulas o salidas.
Temperatura para asegurar que 1as condiciones de
auto-sanitización se mantengan para un sistema de
agua caliente.
Caudal para asegurar que el agua suficiente esté
disponible para las operaciones.
Ejempios de mediciones que podrían ser críticas para la
calidad finai del agua incluyen:
Conductividad
COT.
Endotoxina: para sistemas de
agua para inyección.
Biocarga.
Ozono u otros productos
químicos: para sistemas
químicamente desinfectados
Propósito de las mediciones
Aunque el propósito de cada medición varía, los resultados
proporcionar retroalimentación inmediata del desempeño del
sistema, frecuentemente de forma inmediata, sirviendo como
control en proceso y como indicadores calidad del producto.
A1 mismo tiempo, los resultados proporcionan la información
necesaria para tomar decisiones inmediatas sobre el
procesamiento y la disponibilidad del agua.

Los resultados microbiológicos no se tienen disponibles de
forma inmediata. Sin embargo, tanto 1os datos en tiempo real
como ios datos con tiempos más largos se pueden utilizar
para establecer correctamente 1os niveles de alerta y acción,
los cuales pueden ser-vir como una advertencia temprana o
una indicación de que se aproxima un cambio potencial de
calidad.
Como indicadores de control en proceso los niveles de alerta
y acción son puntos activadores para la investigación y/o
acciones de remediación, para evitar que un sistema se desvie
de 1as condiciones nomales y produzca agua inadecuada para
su uso previsto. Esta calidad mínima de "uso previsto" se
conoce como especificación o Umite, y puede incluir 1ímites
de conductividad y COT enumerados en monografías de
agua, u otras especificaciones requeridas para estas aguas que
han sido definidas por e1 usuario internamente.
En todos 1os casos. la validez de ios datos debe ser verificada
para garanfizar que los datos 5ean preciso5 y
consistentetlente representativos de la calidad de1 agua en e1
sistema, independientemente dc si la muestra se tomó de un
punto de muestreo o punto de uso. Los datos resultantes no
deben ser indebidamente sesgados, positiva o negativamente,
debido al método de muestreo, e1 entorno en el que se toma 1a
muestra, el procedimiento de prueba, instrutnentación u otlos
artefactos que puedan ocultar o tergiversar la verdadera
calidad del agua destinada por el propósito del muestreo, es
decir, para control en proceso o para Control de calidad.
Definición de Niveles de Alerta y Acción y
Especificaciones
Los datos de segr.rimiento deben someterse a un análisis de
tendencias, p.e. mensual, trimestral y anual, para garantizar
que e1 sistema funcione en un estacio de control químico y
microbiológico. Las empresas deben establecer niveles de
control en proceso basados en datos históricos o una fracción
de las «ie especificaciones de agua (siempre y ouando este
último enfoque produzca valores relevantes para e1
rendimiento del proceso).
Al establecer los niveles de alerta y acción y las
especificaciones, normalmente se utiliza un enfbque de dos o
tres niveles. En un enfoque de tres niveles, 1a estructura tipica
es establecer controles en proceso mediante "Nivel de alerta",
"Nivel de acción" y "Especificaciones". Los niveles de alerta
y acción se utilizan como enfoques proactivos pal'a la
administración del sistema antes de rebasar las
especificaciones. El usuario debe establecer los criterios y
acciones para 1as tendencias adversas. Estos niveles deben
establecerse en valores que permitan a las empresas tomar
acciones para evitar que el sistema produzca agua no apta
para su uso. Las especificaciones de agua o límites
representan la idoneidad para el uso del agua.
En un enfoque de dos niveles, se utiliza una combinación de
1a teminología anterior, dependiendo del parámetro que se va
a supervisar. Por ejemplo, si e1 atributo tiene una
especiflcación monográfica, 1os dos niveles son Nivel de
alerta (o Nivel de acción) y Especificación. Si e1 atributo no
tiene un 1ím:ite/especificación, los dos niveles suelen ser
Nivel de alerla y Nivel de acción.
S/SIEA,4AS CRíIICOS 683
Un enfoque tle un solo nivel es posible, sin embargo. es
arriesgado y difícil de manejar ya que no pemite ningún
ajuste y ni corrección o investigación antes de detener la
producción cuando el sistema de agua no es aceptable En
algunos puntos de muesffeo, un solo nivel de control en
proceso podría ser apropiado, dependiendo del atributo.
Sin embargo, ciefias ubicaciones de muestreo. como los
puertos de muestreo que no se utilizan para t-abricar productos
o procesos, no representan Ia calidad flnal de1 agua donde se
podría aplicar una especificación. En estas ubicaciones, se
pueden aplicar un enlbque de dos niveles (solamente niveles
de alerta y acción). En algunas ubicaciones de muestreo,
posiblernente sea apropiado un solo nivel de control cn
proceso, según el atdbuto.
NIVEL DE ALERTA
Un nivel dc alerta para una medición o parámetro debe
derivarse del rango de funcionamiento normal del sistema de
agua. Específicamente, 1os niveles de alerta se basan en el
ren«limiento operativo histórico en condiciones de producción
y, a continuación, se establecen en niveles que estánjusto más
allá de la mayoría de los datos históricos normales. El nivel de
aleila para un parámetro suelc ser un valor itnico o un
intervalo de valores. cotno: E
¡ Más alto que 1a conductividad o COT.
Mayor que el recuento microbiano
' .
o Más alto que el nivel típico de endotoxina.
r Baja temperatura dttrante la sanitización
térmica.
¡ Control del rango de pH antes de un RO.
¡ Concentración de ozono en tanque de
almacenamiento.
Varios métodos, heramientas y enfoques estadísticos están
ilisponibles para establecer niveles de alerta, y el usuario
necesita determinar 1os enfoques que funcionan para su
aplicación. Algunos ejemplos numéricos son dos desviaciones
estándar (o más) por encima del valor medio, o algún
oA
porcentaje por encima de1 valor medio, en un nivel de 10
(50 % para recuentos viables) del nivel de acción, el que sea
menor por debajo de la especificación. Un ejemplo basado en
eventos podría ser la aparición de un nuevo microorganismo o
un recuento microbiano distinto de cero donde cero es 1a
nolTna.
Cuando se supera un nivel de alefta, esto indica que un proceso
o producto puede haberse desviado de su estado de
funcionamiento o rango normal. Las excursiones de nivel de
alcrta representan una advertencia y no requieren
necesariamente una acción correctiva. Sin er-r-rbargo, 1as
excursiones de nivel de alerta puedcn justificar la notificación
del personal involucrado en el funcionamiento de1 sistema de
agua, así como de1 personal de control de calidad (QA). Las
excursiones de nivel de alerta también pueden conducir a un
monitoreo adicional de esc punlo. con un escrutinio más
intenso de 1os datos resultantes de otros puntos de muestreo,
asi como otros indicadores de proceso.
 684 Farmacopea de /os Esfados Unidos ltlexicanos 13.0
NIVEL DE ACCIÓN
Un nivel de acción también se basa cn los mismos datos
históricos, pero 1os nivcles se establecen en valores (o rangos)
que superan los niveles de alerla. Los valores/rangos se
detel"minan utilizando los mismos tipos de herramientas
numéricas basadas en cventos que los Niveles dc alefia, pero
en valores dit-erentes.
En un enfoque de tres niveles. cs una buena práctica
sclcccionar un nivcl de acción que sea más que el nivel dc
alerta, pero mcnor que e1 Espcciticaciór'r para perrn:itir al
usuario rcalizar acciones corrcctivas antes de que el agua se
salga del cumplimiento.
Exceder un nivcl de acción cuantitativo indica que el proceso
ha permitido que 1a calidad del producto u otro parámctro
crítico se desvíe fuera dc su rango dc funcionamiento normal.
Un nivel de acción también puede estar basado en eventos.
Además tle superar los niveles de acción cuantitativos, algunos
cjemplos de excursiones de nivel de acción basadas en e\¡entos
inclr,ryen. pero no se limitan a:
E ¡
¡
Exceder un nivel de alelta rcpetidamente.
Superar un nivel de alcrta en varias ubicaciones
s imultáncarnente.
. La lecuperación de microorganismos objetables.
o Cuenta microbiana repctitiva distinta de cero
dondc cero es la norma.
Si se supera un nivel de acción, esto debe provocar
notificación inmcdiata tanto del personal de control de calidad
como del personal involucrado en las operaciones y el uso del
sistema de agua, de n-rodo que se pr.tedan tomar medidas
corectivas para restaurar el sistema a su rango de
funcionamiento normal. Tales mcdidas correctivas también
dcben incluir esfuerzos de in",estigación para entender lo que
snccclió y eliminar o reducir la probabilidad de recurrencia.
Dependiendo de la naturaleza de la cxcursión de nivel de
acción, pucde ser necesario evaluar su impacto en los usos del
agua durante e1 período cntre el resultado de la prueba
aceptable anteriol y el siguiente resultado aceptable de 1a
pmcba.
SITT]ACIONES ESPECIALES DE NIVEL DE ALERTA
Y NIVEL DE ACCIÓN
En 1os sistem¿rs de agua nuevos o significativamente
modif,rcados, donde ha¡, datos históricos Iimitados o no
existcn datos de los qr-re deriven tendcncias, es común
establecer niveles iniciales de alefta y acción basados en 1as
capacidadcs de diseño dc cquipos. Estos niveles iniciales
deben estar dentro de las especificaciones del proccso y del
producto donde se utiliza agua. También cs común quc los
nuevos sistemas de agua, especialmente los sistcmas de agua
de entrada experimenten cambios con el tiempo, tanto
químicamente como microbiológicamente, ya que varias
opcraciones unitarias (como las membranas RO) exhiben los
efectos dcl envejecimiento. Este tipo de efecto de
envejccin-riento del sistema es más común durante el primer
año de uso. A medida que el sistema envejece, puede
desanollarse un microbioma en estado estable (tipos de
microorganismos y niveles) debido a los efectos colectivos de1
diseño del sistema, origen del agua de entrada, mantenimiento,
operación, incluyendo la frecuencia de cambio de lechos.
retrolavado, regeneración y la sanitización. Este microbioma
cstablecido o rnadut'o puede ser mayor que el detectado cuando
el sistema de agua era nuevo. Por 1o tanto, hay causas para que
los niveles de in-tpurezas aumenten durante este período de
maduración y eventualmente se estabilicen.
Algunos sistemas de agua están tan bien controlados
microbianamente, como el agua continua o intennitentcmente
caliente para los sistemas de distribución de agua para 1a
t-abricación de inyectables, que los recuentos microbianos y los
niveles de endotoxina son esencialmente nulos o por debajo
de1 1ímite de la capacidad de detección razonable.
Este escenario común a menudo coincide con una muy baja
especiticación de cuanti{icación debido a la imprecisión y
variabilidad de los métodos de prueba que pueden estar cerca
de sus 1ímites de detección. En estos sistemas, 1as tendencias
cuantitativas de datos tienen poco valor y, por lo tanto, los
niveles cuantitativos de control en proceso también tienen poco
va1or. Los valorcs distintos de cero en estos sistemas podrían
deberse a problemas de muestreo esporádicos y no a una
desviación del sisten-ra de agua del control cn proceso; sin
embargo, si estos valores distintos de cero se producen
rcpetidamentc, podrían ser indicativos de problemas de
proceso. Por lo tanto, un enfoquc altemativo para establecer
1os niveles de aleta y acción con estos datos podría ser e1 uso
de la tasa de incidentes de valores distintos de cero, un nivel de
alerta pucde ser un "pico" ocasional que no es cero
(independientemeute de su valor cuantitativo), y un nivel de
acción pueden ser múltiples o secucnciales "picos".
Dependiendo de1 atributo, tal vez los picos individuales ni
siquierajustifiquen ser considerados un nivel de alerta, por lo que
solo una situación de varios picos se consideraría procesable.
Depende del usuario decidir sobre su enfoque para el control
del sistema, es decir. si utiliza uno, dos o tres niveles de
controles para un sistema de agua dctenninado y ubicación de
muestreo, y si establecer 1os niveles de alefia y acción como
valores cuantitativos o cualitativos de fiecuencia de picos.
F],SPECIFICACIONES
Las especificaciones de agua o límites se establecen en función
del impacto potencial directo del producto y/o del proceso y
representan la idoneidad para el uso del agua. Las diversas
monografías de agua a granel conticnen pruebas de
conduclir idad. COT 1 Bacterias.
La necesidad de especiñcaciones microbianas para agua a
granel (agua purificada y agnapara inyección) depende del uso
o usos de agua, algunos de los cuales pueden requerir un
control estricto (por ejemplo, una carga biológica muy baja,
ausencia de organismos objetables o baja resistencia iÓnica)
mientras que otros pueden no requerir ninguna especificación
debido a la falta de impacto. Por ejemplo, las especificaciones
microbianas son apropiadas y normalmente esperadas para el
agua que se utiliza en formulaciones de productos y enjuague
final de equipos. La calidad microbiana del agua es
probablemente menos preocupante cuando el agua se utiliza

para la preparación analítica de reactivos y el método
analítico no se ve at-ectado por contaminantes microbianos, o
para los procesos de limpieza que concluyen con un paso
desecado térmico antimicrobiano fina1 o enjuague con
disolvente.
La decisión de establecer las especificaciones microbianas
para agua a granel para uso farmacéutico y otros insumos para
1a salud debe basarse en una et,aluación formal del riesgo de
sus usos y.justificadas por nn racional cientíñco.
Es muy importante entender 1a calidad química y microbiana
del agua en su forma fina1. ya que se entrega dcsde un sistcma
de agua a los lugares donde se utiliza en 1as actlvidades de
fab¡icación y otros puntos de uso. La calidad del agua dentro
del sistema de agua podría verse comprometida si recoge
contaminantes químicos o microbianos durante su entrcga
desde e1 sistema a los puntos de uso. Estos puntos de uso.
donde podría estar presenten la contaminación acumulativa,
son los lugares donde se exige el cumplimiento de todas las
cspecificaciones de agua.
E,l cumplimiento dc las especificaciones quimicas puede ser
confirmado periódicamente. inmcdiatamentc antes de su uso,
o incluso micntras el agua se está utilizando en la fabricación
de productos. Si bien el uso de métodos microbiológicos
rápidos puede dar datos microbianos opoftunos, el uso de
pruebas microbiológicas dc cultivo tradicional generalmcnte
retrasa la del cumplimiento rnicrobiano hasta
",eriñcación
después de haberse utilizado e1 agua. Sin embargo, para
algunas aplicaciones, esta limitación 1ogística no debe
eliminar la necesidad de establecer especificaciones para esta
materia prima tan importante.
El riesgo de fabricación bajo estas condiciones acentua e1
valor del control microbiano validado para un sisten-ra de
agua. También hace imporlante el valor del muestreo
microbiológico (por ejemplo, influencia de la técnica de
muestreo, mangueras en el punto de muestreo, drenado) de
muestras recolectadas del punto de uso, con evaluación de 1os
datos resultantes contra niveles de alerta y acción bien
elegidos, preferiblemente basados en tendencias, los nivelcs
de alerta y acción pueden facilitar e1 control en proceso
correctivo para impedir excnrsiones de especificaciones.
Los usuarios debcn estableccr sus propias especificaciones
rnicrobianas cuantitativas adecuadas para uso del agua. Estos
valores no deben ser mayores que 100 UFC¡m1 para el agua
purificada o l0 UFC/100 mL para e1 agua para fabricación de
inyectables, porque estos valores generalmente representan
los niveles microbianos más altos para el agua farmacéutica
que todavía son adecuados para el uso de fabricación.
Una desviación en las especificaciones debe provocar una
investigación de resultado fucra de especificación o de
tendencia (RFE/RFT). La investigación se lleva a cabo para
determinar:
l. La causa ruiz de la desviación y plan CAPA con
fines de remediación, y
2. Evaluar el impacto en los procesos yio los
productos afectados dondc se utilizó e1 agua.
S/SIEA/AS CR|TICOS 685
' Papel de1 agua en el producto o material
en proceso.
. Naturaleza química o tnicrobiana del atributo cuyo
valor de especificación fuc excedido.
. Nivel de contaminación de1 producto por el agua.
. Presencia de microorganismos objetables.
. Cualquier proccsamiento posterior cle los materiales
en proceso afectados que podría mitigar el RFE del
atributo.
' Propiedades lísicas y químicas del prodr-Lcto
terminado donde se utilizó el agua que podria
mitigar el RFE dc1 atlibuto.
. Rutas de administración de protlucto y usuarios
potencialmente sensibles/susceptibles.
CONTROL DE AGUA DE ORIGEN
Los atributos c1uímicos y microbianos del agua dc la fuentc de
partida son impofiantes para 1a capacidad del sistema de agua
para eliminar o reducir estas impurezas pat'a cumplir con las
especificaciones de agua. Utilizando los métodos c1c
enumeración microbiana un nivel máximo de acción
bacteriano de origen es cle 500 UFCimL. Este númelo indica
1anecesidad de mejorar la sanitización y fiitración de agua
para evitar la presencia de patógenos microbianos (bactcrias y
protozoarios. etc.) en el agua potable.
Los altos niveles microbianos y químicos en el agua de origen
pueden indicar un problema murricipal en el sistema de agua
potable, un cambio en el suministro o 1a fuentc de agua, una
tubería principal rota o una sanitización inadecuada y, por 1o
tanto, agua potencialmentc contaminada con rnicroorganistnos
objetables o nuevos o contaminantes químicos.
Teniendo en cuenta la posible preocupación sobrc los
microorganismos objetables y los contarninantes químlcos en
cl agua de origen. Podrían ser neccsarias medidas corrcctivxs
intemas, inciuida 1a realización de pruebas adicionales cn el
agua entrante o el pretratamiento del agua con operaciones
adicionales de purificación microbiana y química. Para e1
cumplimiento de especificaciones de agua potablc consultar la
Noma Oflcial Mexicana NOM- 127-SSA 1 - 1994.
AGUA PURIFICADA NIVEL 1
El agua purificada nivel 1 puede scr obtenida a partir de agua
potable por un proccso de destilación, ósmosis inversa,
tratamiento por intercambio iónico u otro método apropiado. y
no conticne snstancias adicionales. Sc utiliza como aditivo en
la fabricación de preparados f-armacéuticos pero no dcbe
emplearse con-ro aditivo pala la fabricación dc inyectablcs.
DESCRIPCIÓN. Líquido ffansparente e incoloro.
pH. MGA 0701 . Ettre 5.0 y 7.0 en una solución que contenga
0.3 mL de solución satr:rada de cloruro de potasio por 100 mL
de muestra.
686 Farmacopea de tos Esfados lJnidos Mexicanos 13.0

CONDUCTI\aD AD. MGA 0 I 9 6. D efermitat la y diluir a 10 mL con agua; de esta nueva preparación tomar
conductividad en línea o fuera de línea. 1 mL y diluir a 10 mL con agua, ltnah¡ente de 1a ú1tima
preparación tomar I mL y diluil a 10 mL con agua. A los
Especificaciones del instrumento y parámetros operativos. 10 mL de la última preparación adicionar 0.075 mL de SV de
Las indicadas enel MGA 0196. ácido nítrico 0.1 M y 2 mL dei agua purificada a examinar'
Procedimiento. Determinar la temperatura y conductividad del Preparación de la muestra. A 200 mL de la muestra
agua utilizando un conductímetro con lecturas no compensadas adicionar 0.1 5 mL de SV de ácido nítrico 0.1 M y calentar en
por temperatura. una cápsu1a de vidrio sobre un baño de agua hasta que el
El ag:r- a examinar satisface los requisitos si la conductividad volumen se reduzca a 20 mL. 12 mL de la solución
medida a la temperatura registrada no es mayor que el valor concentrada satisfacen el método.
indicado enlatabla l. Preparación del blanco. A 10 mL de agua adicionar
0.075 mL de SV de ácido nítrico 0.1 M y 2 mL de1 agua
Tabla l. Temperatura y requisitos de conductividad. purihcada a examinat.
Temperatura Conductividad Procedimiento. A cada solución añadir 2 mL de SA de
.c) ( pS/ cm acetato de amonio-ácido clorhídrico pH 3.5. Mezclar. Añadir
0 1.2 mL de SR de tioacetamida-glicerina. Mezclar
10 3.6 inmediatamente. Examinar la solución después de 2 min. E1
20 4.3 ensayo no es vá1ido si ia preparación de referencia no presenta
25 5.1 un ligero color pardo en comparación con la preparación del
30 5.4 blanco. El agua a examinar satisface e1 ensayo si el color
40 6.5 pardo de la preparación de la muestra no es más intenso que el
50 '/.1 de lr preparación de relerencia.
60 8.1 Si es difícil de evaluar el resultado de1 ensayo, filtrar las
10 9.1 soluciones por una membrana (tamaño de poro 0.45 ¡-Lm; véase
'75 9.7 lafigura /, sin prefiltro). Efectuar la filtración lenta y
80 9.7 uniformemente, aplicando al émbolo una presión moderada y
90 9.7 constante. Comparar las manchas de los filtros obtenidas con
100 10.2 las diferentes soluciones.

En aquellos casos cn los que 1a temperatura medida no esté NITRATOS. No más de 0.2 pPm.
indicada enla tabla 1, calcular 1a conductividad máxima Preparación de referencia. Disoiver en agua 0.815 g de nitrato
permitida por interpolación entrc los valores inmcdiatamente de potasio y diluir hasta 500 trl- con agua. Diluir 1 a 10 con

inferior y superior de la tabla I . agua inmediatamente antes de su uso. Posterionnente diluir 1a

El Agtta puri/icada nivel 1 se conser',a y distribuye en
condiciones diseñadas para impedir e1 crecimiento de
microorganismos y evitar cualquier otra contaminación.
SUSTANCIAS OXIDABLES. A 100 mL de la muestra
adicionar I 0 mL de SR de ácido sulfúrico diluidoy 0.1 mL de
solución de permanganato de potasio 0.02 M y calentar a
ebullición durante 5 min. El color rosa que se forma no
dcsaparece completamenle.
Esta prueba podrá ser sustituida por 1a relativa a COT, con
1ímite de 0.5 ppm.
LÍMITBS MICROBIANOS. Refiérase a los conceptos de
establecimiento de los niveles de alerta y acción en los
sistemas de purificación y distribución de agua para uso
preparación anterior 1 a 10 con agua, y por ú1timo diluir un
voiumen de la solución anterior a cinco de agua.
Procedimiento. Sumergir en un baño de hielo, un tubo de
ensayo conteniendo 5 mL de 1a muestra, adicionar 0.4 mL de
soluciórr al 10 % (nr,,v) de cloruro de potasio,0.l mL de SR1
de difenilamina y gota a gota con agitación, 5 mL de SR de
ácido sulfúrico exento de nitrógeno. Transferir el tubo a un
baño de agua a 50 "C y dejarlo reposar durante 15 min.
Cuaiquier color azul producido en la solución no es más
intenso que e1 obtenido en una solución preparada
srmultáneamente y en las mismas condiciones empleando una
mezcla de 4.5 mL de agua libre de nitratos y 0.5 mL de la
preparación de referencia.
MARBETE. Debe indicar el método de preparación'

farmacéutico.
CONSERVACIÓN. en envases herméticos que conserven
METALES PESADOS. No más de 0.1 PPm. sus propiedades de pureza química y microbiológica.
Preparación de referencia. Disolver en agua una cantidad de Nota: en caso de que cumplan la condrLctividad para agua para
nitrato de plomo equivalente a 0.400 g de Pb§Or), y diluir fabricación de inyectables, no será necesario llevar a cabo las
hasta 250.0 mL con agua, de esta preparación tomar 1 mL pruebas de nitratos y t-retales pesados.

4
+ 7L
r? IVlEI\4BRANA
FILTRANTE
c I
I JUNTA
I
-_->
17.4
Figura l. Aparato para el ensayo de metales pesados.
Dir¡ensiones en milímetros.
AGUA PURIFICADA NIVEL 2
Ei agua purificada nivel 2 se destina a la preparación de
medicamentos en donde se rer¡uiere alta calidad biológica,
excepto cuando se requiere Agua para_fabricación de
inyectables.
El Agua puriJicado nivel 2 se prepara a partir de agua potable,
sometiéndola a procesos combinados por ejemplo: ósmosrs
inversa sencilla o de doble paso acoplada a otras técnicas
adecuadas, tales como ultrafiltración, desionización y
electrodesionización.
DESCRIPCIÓN. Líquido transparente e incoloro.
CONDUCTIVIDAD. MGA 0196, Método 1. Cumple los
requisitos.
CARBONO ORGÁNICO TOTAL. MGA O146.NO
0.5 ppm.
NITRATOS. No más de 0.2 ppm.
Preparación de referencia. Disolver eq agua 0.815 g de
nitrato de potasio y diluir hasta 500 mL con agua. Diluir I a 10
con agua inmediatamente antes de su uso. Posteriormente diluir la
preparación anterior I a 10 con agtla, y por último diluir un
volumen de la solución anterior a cinco de agua.
Procedimiento. Sumergir en un baño de hielo, un tubo de
ensayo conteniendo 5 mL de la muestra, adicionar 0.4 mL de
solución al l0 Yo (m/v) de cloruro de potasio, 0. 1 mL de SRI
de difenilamina y gota a gota con agitación, 5 mL de SR de
ácido sulfurico exento de nitrógeno. Transferir el tubo a un
S/SIEA/'AS CRiIICOS 687
baño de agua a 50'C y dejarlo reposar durante 15 min.
Cuaiquier color azul producido en la solución no es más
intenso que el obtenido en una solución preparada
simultáneamente y en lasmismas condicioncs empleando una
mezcla de 4.5 mL de agua libre de nitratos 1, 0.5 mL de la
preparación de referencia.
LÍMITES MICROBIANOS. Refiérase a los conceptos de
establecimiento de los niveles de alerta y acción en los
sistemas de purifrcación y distribución de agua para uso
fannacéutico.
MARBETE. Debe indicar el método de preparación.
CONSERVACIÓ¡¡. Bn envases herméticos que conserven
sus propiedades de pureza química y microbiológica.
AGUA PARA LA FABRICACIÓN DE
INYECTABLES
El agua para la fabricación de inyectables es agua producida a
pafiir de agua potable que se puriñca en su etapa final por
destilación u otra tecnología equivalente o superior que
demuestre 1a eliminación de sustancias químicas,
E
microorganismos y endotoxinas ) que no ctrnliene suslrncias
adicionadas.
Nota: e\ agua para la fabricación de inyectables se utiliza para
la preparación de soluciones parenterales. Cuando 1as
soiuciones parenterales estén sujetas a esterilización tenr-rina1,
emplear los procedimientos adecuados para minimizar e1
crecimiento microbiano o en su defecto, emplear agua para la
fabricación de inyectables estéril y después protegerla de la
contaminación microbiala.
La prueba de COT y Conductividad aplica a este tipo de agua
producida in situ para su uso en manufactura.
DESCRIPCIÓN. Líquido transparente e incoloro.
CONDUCTMDAD. MGA 0196, Método 1. Cumple los
requisitos.
CARBONO ORGÁNICO TOTAL. l,tGA 014ó. No más de
MáS dE 0.5 ppm.
ENDOTOXINAS BACTERIANAS. MGI 031ó. Menos de
0.25UElmL.
LÍMITES MICROBIANoS. Ref,rérase a los conceptos de
establecimiento de los niveles de alerta y acción en los
sistemas de purificación y distribución de agua para uso
farmacéutico.
CONSERVACIÓN. Emplear inmediatamente después de su
preparación o bien, almacenar en envases de material y
capacidad apropiada y en condiciones que no alteren sus
propiedades de pureza química y microbiológica.
i 4
I
688 Farmacopea de /os Esfados Unidos Atlexicanos 13.0
AGUA BACTERIOSTÁTICA
ESTÉRIL PARA USO INYECTABLE
E1 agua bacteriostática estéril para uso inyectable es producida
a partir de Agua pura la.fabricación. de in1:ectable.s y que ha
sido esterilizada y adecuadamentc envasada. Contiene agentes
antimicrobianos.
No/a.' emplear el agua bacteriostática estéril para uso
inyectable considerando 1a compatibilidad entre el o los
agentes antimicrobianos que ésta contenga y los fármacos que
serán disueltos o diluidos en e1la.
DESCRIPCIÓN. Líquido transparente e incoloro.
AMONiACO. Para envases que contengan un volumen de
llenado menor a 50 mL de agua bacteriostática estéril para uso
inyectable, diluir 50 mL del ploducto con 50 mL de Agtra de
olta purezct y cmplear csta dilución como la preparación de la
muestra. Cuando se trate cle volitmenes de llenado de
50 mL o mayores, empleal 100 mL del producto como la
E
prcparación de la muesüa. A t00 mL de la prepal'ación dc 1a
mue stra adicionar 2 mL de SR cle reactivo de Nessler, el color
amarillo que se produce de inmed'iato no es más intenso quc el
c1e una solución control que contenga 30 pg de amoníaco (ésta
se obtiene por la adición de 1.76 rll de hidróxido dc amonio
I .0 N) adicionados en 100 mL de Agua de alÍa purezo . Esfo
corespondc a un límite de 0.6 rng/L para envases que tit-uen
un volumen de llenado menor a 50 y 0.3 mg/L cuando el
volunen dc llenado es de 50 mL o más.
CALCIO. A 100 mL de muestra adisionar 2 mL de SR de
oxalato de amonio. No debc producirse turbied¿rd.
DlÓxIDo DE cARBoNo. A 25 mL de mucstra adicionar
25 mL de SR de hidróxido de calcio. La mezcla debe
pc[nanecer transParente.
CLORUROS. Colocar 20 mL de muestra en un tubo Nessler,
aclicionar cinco gotas de ácido nítrico y 1 mL de SR de nitrato
de plata. agitar suavemente. Cualquier turbiedad formada et-t
un lapso de 10 rnin no debe ser mayor que la de un control
tratado dc manera similar y preparado con 20 mL de Agua de
ctlta pureza, quc contenga 10 ¡rg de cloruros (0.5 mgil-). La
inspección «le 1os tubos deberá haoerse desde su parte superior.
empleando un fbndo oscuro y permitiendo que la 1uz penetre
lateralmente a los tubos.
SULFATOS. A 100 mL de muestra adicionar 1 mL de SR de
cloruro de bario. No debe producir turbiedad.
SUSTANCIAS OXIDABLBS. A 100 mL de muestra
adicionarl0 mL de solución dc ácido sulfúrico 2 N y calentar
hasta ebullición. Para agua bacteriostática estéril pala uso
inyectable envasada en volúmenes mcnores a 50 nll, agregar
0.4 mL dc solución de pcmanganato de potasio 0. I N y
calentar a cbullición durante 5 min; para e1 caso de volÚtmenes
dc 50 rrl- o mayores, agregar 0.2 mL de solución de
permanganato de potasio 0.1 N y calcntar a ebullición durante
5 min. Si se fotma un precipitado, enfriarlo en baño de hielo a
temperatura ambiente, flltrarlo a través de un f-lltro de vidrio
sinterizado. El color fosa que se forrna no desaparece
completamente.
pIJ. MGA 0701. Entre 4.5 y 7.0, en una solución preparada
agregan«lo 0.3 mL de solución saturada de clor-uro dc potasio
por cada 100 mL de muestra.
NIATERIAL PARTICULADO. MGA 0ó51. Cumple los
requisitos.
PRESERVATIVOS ANTIMICROBIANOS. MGA O 3 O 5.
Cumple los reqüsitos. Asimismo, la potencia del agente
antimicrobiano corresponde con la indicada en la etiqueta y debe
ser determinada de acuerdo con 10 establecido en las pruebas
correspondientes (MGA 0061,0151, 0421, 0591' 063 I y 0931).
ENDOTOXINAS BACTERIANAS. MGA 0316. Menos de
0.5 UE/mL.
ESTERILIDAD . MGA 0381. Cumple los requisitos
MARBETE. Debe indicar el nombre y la proporción del
agente antimicrobiano que contiene. También incluir la
leyenda "No usar en recién nacidos" inmediatamente abajo del
nombre oficial, en color confastante. prelerentemente en rojo
y con letras mayúsculas.
CONSERVACIÓN. gn envases de dosis única o dosis
múltiple de capacidad no mayor a 30 mL de vidrio Tipo I o
Tipo II, o de un material plástico que satisfaga los requisitos
establecidos en el capítulo de Envases primarios y qtte no
alteren sus propiedades depttreza química y microbiológica.
AGUA ESTÉRIL PARA IRRIGACTÓN
El agua estéril para irrigación es producida aparfir de Agua
para la fabricación de inyecfables y que ha sido esterilizada y
apropiadamente envasada. cuya intención de uso es irrigación
dc cavidades corporales, supcrficies colporales, heridas o en
procedin-rientos quirúrgicos. No contiene agentes
antimicrobianos o alguna otra sustan(ia adicionada.
DESCRIPCIÓN. Líquido transparente e incoloro.
SUSTANCIAS OXIDABLES. A 100 mL de muestra
adicionar 10 mL de solución de ácido sulfÚrrico 2 N y calentar
hasta ebutlición. Para agua estéri1 para irrigación envasada en
volúmenes menores a 50 mL, agregar 0.4 mL de solución de
permanganato de potasio 0.1 N y calentar a ebullición durante
5 min; pala cl caso de vo1úmenes de 50 mL o mayores,
agregar 0.2 rnl- de solución de pemanganato de potasio 0.1 N
y calentar a ebullición durante 5 min. Si se forma un
prccipitado, enfriarlo en baño de hielo a temperatura ambiente,
hltrarlo a través de un flltro de vidrio sinterizado. El color rosa
que se foma no desaparece completamente.
CONDUCTMDAD. MGA 0196, Método 2. Cumple 1os
requisitos.

ENDOTOXINAS BACTERIANAS. MGA 0316. No más
0.25llE/mL.
ESTERILIDAD. MGA 0381. Cumple 1os requisitos.
MARBETE. Debe indicar que no contiene agentes
antimicrobianos o alguna otra sustancia adicionada. Las
leyendas "Sólo para Irrigación" y "No utilizarse para la
preparación de inyectables" deben aparecer claramente
visibles.
Debe indicar que esta agua es para ser utilizada solamente en
una ocasión y si alguna porción no es utilizada debe
desecharse.
CONSERVACIÓIq. Bn envases de dosis única, de vidrio tipo
I o tipo II, o de un material plástico que satisfaga los requisitos
establecidos en el capítulo de Envases primarios, y que no
alteren sus propiedades de pureza química y microbiológica.
El volumen del envase puede ser mayor a un litro y puede
estar diseñado para vaciarse rápidamente.
AGUA ESTÉRIL PARA USO
INYECTABLE
E1 agua estéril para uso inyectable es producida a partir de
agua para la fabricación de inyectables y que ha sido
esterilizada y envasada apropiadamente. No contiene agentes
antimicrobianos o alguna otra sustancia adicionada.
DESCRIPCIÓN. Líquido transparente e incoloro.
SUSTANCIAS OXIDABLES. A 100 mL de mucstra
adicionar 10 mL de solución de ácido sulfurico 2 N y calentar
hasta ebullición. Para agua estéril para uso inyectable
envasada en volúmenes menores a 50 mL, agregar 0.4 mL de
solución de permanganato de potasio 0.1 N y calentar a
ebullición durante 5 min; para el caso de volúmenes de 50 mL
o mayores, agregar 0.2 mL de solución de permanganato de
potasio 0.1 N y calentar a ebullición durante 5 min. Si se
forma un precipitado. enfriarlo en baño de hielo a tcmperatura
ambiente. ñltrarlo a través de un filtro de vidrio sinterizado.
El color rosa que se fotma no desaparece completamente.
CONDUCTMDAD. MGA 0196, Método 2. Cumple los
requisitos.
MATERIAL PARTICULADO. MGA 0ó51. Cumple los
requisitos.
ENDOTOXINAS BACTERIANAS. MGA 0316. Menos
0.25 UE/mL.
ESTERILIDAD. MGA 0381. Cumple los requisitos.
MARBETE. Debe indicar que no contiene agentes
antimicrobianos o alguna offa sustancia adicionada y que no
deberá usarse para administración intravascular a mcnos quc
adicione a1gún soluto apropiado para conferir 1a isotonicidad.
CONSERVACIÓN. Bn envases de dosis única, de capacidad
no mayor a un 1itro, que hayan sido fabricados de vidrio tipo I
o tipo II, o de un material plástico que satisfaga los requisitos
establecidos en el capítulo de Envases primarios y que no
alteren sus propiedades de pnreza química y microbiológica.
S/SIEA/AS CRiIICOS 689
de AGUA ESTÉRIL PARA INHALACIÓN
inhalación es producicla a partir de lgrra
E1 agua estér:il para
para fabricación de in,vectables y que ha sido esterilizada ¡,
lo
cnvasada apropiadamente. No debc contener agentes
antimicrobianos, excepto cuando se usa en humidificadores o
en materiales equivalentes y cuando potencialmente se pueda
contaminar durante el período de uso, o cuando tenga alguna
otra sustancia.
Nota: no usar agua estéril para inhalación en preparaciones
farmacéuticas para uso parenteral o en algún otro preparado
farmacéutico estéril.
DESCRIPCIÓN. Líquido hansparente e incoloro.
SUSTANCIAS OXIDABLES. A 100 mL de muestra
adicionar 10 mL de solución de ácido sulfúrico 2 N y calentar
hasta ebullición. Para agua estéril para inhalación envasada en
volúmenes rrenores a 50 mL, agregar 0.4 mL de solución de
pemanganato de potasio 0.1 N y calcntar a ebullición durante
5 min; para e1 caso de volúmenes de 50 mL o mayores, agrcgar
0.2 mL de solución de permanganato de potasio 0.1 N y
calentar a ebullición durante 5 min. Si se fbrma un precipitado,
A
enfriarlo en baño de hielo a temperatura ambiente, filtrarlo a
través de un filtro de vidrio sinterizado. E1 color rosa que se
forma no desaparece completamentc.
CONDUCTIVIDAD. l,tGA 0196, M¿rodo 2. Cumple los
requisitos.
ENDOTOXINAS BACTERIANAS. MGA 0316. Menos de
0.5 UE/mL.
ESTERILIDAD. MGA 038/. Cumple los requisitos.
MARBETE. Debe indicar que su uso es cxclusivo para terapia
de inhalación y no para uso parenteral, declarar si cuenta con
agente antimicrobiano y el tiempo una vcz abierta.
CONSERVACIÓN. ¡,n envases de vidrio tipo I o tipo II, o de
un material plástico que satisfaga los requisitos establecidos es
el capítulo de Envases primarios y que no alteren sus
... propiedades de pureza química y rnicrobioiógica.
Nota: la solución no debe transferirse. en caso de hacerlo
utilizar de forma inmediata sin almacenar-niento.
de AGUA PARA HEMODIÁTTSTS
Cuando se requiera aguapara hemodiálisis, deberá cumplir con
los límites establecidos en el Apéndice Normativo A de la
Norma Oficial Mexicana NOM-003-SSA3-2010, Para la
práctica de la hemodiálisis.
se
AGUA PARA USO ANALÍTICO
A menos que otra cosa se especifique en la rnonografía
individual, cuando la farmacopea cite "agua" sin ninguna
especiñcación para uso analítico, se refiere a las
especiñcaciones químicas del Agua puri/icada nivel l.