Agua de Uso Farmaceutico

Universidad Andrés Bello Tecnología Farmacéutica I
Escuela de Química y Farmacia Q.F. Lorena Sáez Lancien
Agua de uso Farmacéutico
El agua es la sustancia más ampliamente usada, como materia prima

o material de partida en la producción, procesamiento y formulación
de productos farmacéuticos.
Es así como es el excipiente más comúnmente usado en la elaboración

de medicamentos, integrando o no la formulación final; se le utiliza
además en la limpieza de equipos, utensilios y envases involucrados
en la fabricación, como medio de intercambio térmico y como reactivo
analítico en los análisis de control de calidad.
La normativa que regula el proceso de obtención de agua para uso

farmacéutico corresponde a la Norma Técnica N°127 del año 2010
“Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) para la Industria de Productos
Farmacéuticos” emitida por el Instituto de Salud Pública de Chile en el
anexo N°2 referente a la Validación de Sistemas de Agua de Uso
Farmacéutico.
Otros documentos internacionales que regulan el proceso de obtención

de agua purificada son: el “Informe N°46” del año 2012 emitido por la
Organización Mundial de la Salud (OMS), la guía “Baseline
pharmaceutical engineering guide Water and Steam systems” del año
2011 emitida por la International Society for Pharmaceutical
Engineering (ISPE) y la guía “Guidance for Industry Process Validation:
General Principles and Practices” del año 2011 emitida por la Food and
Drug Administration (FDA).
Los parámetros y especificaciones por cumplir para el Agua de Uso

Farmacéutico se encuentran estipuladas en la United States
Pharmacopeia o USP, siendo la Nº 40 del año 2017 la última edición
disponible.
El agua tiene propiedades químicas únicas gracias a su polaridad y sus

enlaces de hidrógeno. Esto significa que es capaz de disolver, absorber,
adsorber o suspender a diferentes componentes. Esto incluye
contaminantes que pueden presentar peligro ya sea en sí mismos o por
su reacción con sustancias previstas, resultando en peligrosos para la
salud, como por ejemplo compuestos inorgánicos, como el calcio,
1
magnesio, fluoruros, cloruros, carbonatos y/o sulfatos y compuestos

orgánicos como microorganismos.
La presencia de alguno de estos compuestos en el agua puede generar

problemas en el proceso de producción de un producto farmacéutico
y/o en la estabilidad de este durante el período de vigencia lo que
finalmente podría afectar la salud del consumidor. Es por esta razón
que se hace necesario asegurar, de manera objetiva y documentada,
la calidad del agua obtenida.
Conocer el sistema de producción, almacenamiento y distribución

disponible para la obtención de agua purificada, se hace primordial en
la obtención de un producto final confiable y de calidad, para lo cual es
necesario que el sistema se diseñe, instale y mantenga de manera
constante mediante un proceso validado con el fin de dar cumplimiento
a las normativas y los requisitos de certificación bajo las Buenas
Prácticas de Manufactura (BPM).
Tipos de Agua de uso Farmacéutico
El agua usada en la industria farmacéutica se denomina Agua de Uso

Farmacéutico o WPU (por sus siglas en inglés water for pharmaceutical
use) la cual tiene diferentes calidades dependiendo del uso asignado.
Para obtener las diferentes calidades de Agua de uso Farmacéutico es

necesario remover en mayor o menor grado los contaminantes del
agua potable, dependiendo del riesgo en la calidad final del producto
farmacéutico a obtener. Por lo tanto, partiendo de agua potable, se
emplean diferentes sistemas de purificación que permitan alcanzar los
estándares farmacopeicos requeridos para las diferentes Aguas de uso
Farmacéutico.
Agua purificada
En la industria farmacéutica, la mayor utilización de agua corresponde

al agua purificada o PW, esta debe ser producida en el mismo lugar
donde se utilizará a partir de una fuente de agua potable con
características de calidad mínima las que deben ser garantizadas por
el proveedor. En Chile, la norma NCh 409/1 del año 2005, define las
características necesarias para el cumplimiento de la calidad del agua
potable.
2
El agua purificada debe cumplir las especificaciones de la farmacopea

en cuanto a pureza química y microbiológica y debe protegérsela de
posible proliferación microbiana y recontaminación.
La monografía de la USP 40 del año 2017, establece que el agua

purificada puede ser usada como vehículo y/o disolvente en la
producción de producto farmacéutico de uso no parenteral y en
aplicaciones como la limpieza de equipos o componentes que están en
contacto con el producto a fabricar.
Agua para inyectables
El agua para inyectables (WFI) debe ser preparada a partir de agua

potable al menos con calidad de suministro. El agua para inyectables
(WFI) no es agua estéril y no es una forma farmacéutica. Es un
producto intermedio. Es la más alta calidad de agua para uso
farmacéutico dado por la farmacopea. Ciertas farmacopeas ponen
limitaciones sobre las técnicas de purificación permitidas como parte
de la especificación de agua para inyectables. La Farmacopea
Internacional y la Farmacopea Europea, por ejemplo, sólo permiten la
destilación como último paso de purificación.
Agua altamente purificada (Ph Eur)
El agua altamente purificada (HPW, por sus siglas en inglés) debe

prepararse a partir de agua potable al menos con calidad de suministro.
HPW es una especificación única para agua, se encuentra solamente
en la farmacopea europea. Este grado de agua debe tener el mismo
estándar de calidad que el agua para inyección (WFI, por sus siglas en
inglés) incluyendo el límite de endotoxinas; sin embargo, entre los
métodos para su tratamiento no se considera la destilación como el
único método confiable. El agua altamente purificada (HPW) puede
obtenerse por combinación de métodos tales como Osmosis reversa,
ultrafiltración y desionización.
En la Farmacopea de Estados Unidos (USP) existen monografías

también dos tipos de agua, elaboradas a partir del agua para
inyectables:
Agua estéril para inyectables (USP)
Agua para inyectables que ha sido esterilizada. Se usa como vehículo

de parenterales que no van a ser esterilizados por calor. También es
3
aquella que se usa como reconstituyentes antes de su uso por su

inestabilidad. Se presenta en envase vidrio tipo I y dosis única.
Agua bacteriostática para inyección (USP)
Cumple las mismas características y propósitos que la anteriormente

descrita, pero incorpora un agente bacteriostático y se envasa en
envase multidosis no mayor a 30mL.
Requisitos de Calidad
Las especificaciones que debe cumplir el agua de uso farmacéutico

están establecidas en farmacopea (Farmacopea Europea - Ph Eur,
Farmacopea de los Estados Unidos-USP, y otras).
El siguiente cuadro describe y compara los requisitos de calidad de las

Aguas de uso Farmacéutico en la USP y Ph Eur.
Requisitos y controles químicos
La USP 40 señala que los parámetros que debe cumplir el agua

purificada para demostrar su calidad son la conductividad, el carbono
orgánico total (TOC, por sus siglas en inglés) y atributos
microbiológicos.
1.-No debe contener electrolitos en solución.
Conductividad eléctrica. Se definen valores de conductividad

máxima según calidad de agua.
La USP 40 en su capítulo <645> refiere que la conductividad eléctrica

del agua es una medición del flujo de electrones mediada por los iones
presentes en esta, por lo que la presencia de estos y gases como
dióxido de carbono (CO2) influye directamente.
4
Se debe considerar que la temperatura tiene un efecto importante, por

lo que en ciertas etapas de la medición se hace necesario ajustar la
temperatura a 25ºC.
La conductividad es el inverso de la resistencia específica, y se expresa

en microhom por centímetro o milisiemens por metro en el Sistema
Internacional de Unidades.
La conductividad es un parámetro crítico durante la producción de agua

purificada, ya que representa una medida del flujo de electrones
facilitado por la presencia de iones. Las moléculas de agua se disocian
en iones en función del pH y la temperatura, produciéndose una
conductividad fácil de predecir. Algunos gases, sobre todo el dióxido
de carbono, se disuelven fácilmente en el agua e interactúan para
formar iones, lo que también afecta la conductividad en forma
predecible. Toda esta interacción de iones y la conductividad del agua
pueden tener un efecto significativo en la pureza química del agua y
en la aptitud para su uso en aplicaciones farmacéuticas. Es por ello,
que mantener una conductividad dentro de los límites establecidos es
primordial para el uso del agua producida.
2.-Debe estar libre de sustancias orgánicas (sustancias

oxidables).
TOC (Carbono orgánico total)
El capítulo <643> de la USP 40 define el carbono orgánico total como

una medición indirecta del carbono. La medición del TOC tiene como
objetivo controlar el proceso, pero no reemplaza el control
microbiológico, a pesar de que hay una relación entre ambos no hay
una correlación numérica directa.
Esta determinación se fundamenta en la oxidación de las moléculas

orgánicas presentes en el agua, las que producen una cantidad de
dióxido de carbono, el cual mediante un cálculo matemático se
relaciona con la concentración de carbono orgánico.
Existen diversos métodos:
-Oxidación térmica
-Oxidación vía húmeda con Ozono
-Oxidación Fotoquímica (UV-persulfato)
5
3.- Otros: niveles muy bajos de: nitratos, aluminio, metales pesados.
Requisitos y controles microbiológicos
Los principales microrganismos presentes en el sistema de obtención

de agua purificada son bacterias procariontes y hongos (filamentosos
y levaduras).
La contaminación microbiológica es uno de los aspectos críticos en los

sistemas de obtención de agua de uso farmacéutico. La presencia de
microrganismos puede provenir de distintos puntos tales como el
agua fuente, operaciones de mantenimiento, diseño del equipo y
proceso de monitoreo.
Las bacterias que se pueden encontrar el sistema de purificación de

agua son clasificadas en dos grupos:
a) Gram Positivas: bacterias que se caracterizan por poseer en su
estructura externa una gruesa pared de peptidoglucano1. Estas
bacterias se encuentran principalmente en torno a la fabricación del
agua purificada y no en el sistema como tal, debido a que no son
capaces de sobrevivir en un medio líquido con la pureza química del
PW.
b) Gram Negativas: estas bacterias poseen en su estructura una
delgada capa de peptidoglucano y se encuentran principalmente en el
suelo, el agua y mucosas humanas. Las bacterias gram negativas se
caracterizan por ser productoras de endotoxinas2 y debido a su
capacidad de crecimiento en un medio acuoso, por lo cual pueden
proliferar en el sistema de obtención de agua purificada formando
biofilms3 o biopelículas. Esto se presenta principalmente en bacterias
del género Pseudomonas, las cuales resisten los conservantes de los
productos farmacéuticos y pueden usar fuentes de carbono como
nutrientes para su desarrollo.
La mayoría de los contaminantes se encuentran como biofilms o
biopelículas liberando pequeñas cantidades de microrganismos hacia el
agua por lo que la determinación se realiza de manera indirecta.
1 Cadenas de aminoazúcares unidas entre sí por péptidos de bajo número de aminoácidos, para formar una
trama que rodea a la membrana plasmática y da forma y resistencia osmótica a la bacteria.
2Lipopolisacáridos presentes en la envoltura externa de la pared celular de bacterias gram negativas.
3Comunidad estructurada de células microbianas inmóviles las que se encuentran unidas a una matriz de sustancias
poliméricas extracelulares las que se fijan en superficies y proliferan en ese lugar.
6
Límites microbiológicos
Dependerá de la calidad de agua (Ej. Según Ph Eur)
Purificada: 100 UFC/mL
Altamente purificada: 10 UFC/100mL
Agua para inyectables: 10 UFC/100mL
Endotoxinas
Aún en aguas con tan bajo contenido de nutrientes como son las de
uso farmacéutico, existen bacterias, Gram positivas o Gram negativas,
capaces de sobrevivir supervivir ya sea en estado latente, a la espera
de mejores condiciones, o en estado biológico activo, reproduciéndose
en forma continua.
Las bacterias Gram negativas se diferencia de las positivas por
disponer de una doble pared celular. La pared externa, que la
componen lipopolisacáridos y proteínas, le permiten mejorar la
absorción de nutrientes desde el medio ambiente y, por lo tanto,
subsistir mejor en medios con bajo contenido de ellos.
Cuando estas bacterias son destruidas se liberan los lipopolisacáridos,
las que son sustancias muy estables. Si estas sustancias se introducen
directamente en el torrente sanguíneo, el organismo las detecta como
cuerpos extraños. Se activa entonces una reacción de defensa, la que
se manifiesta por aumento de temperatura, pero que puede resultar
en algunos casos hasta la muerte del individuo.
Estas sustancias, por dicha acción, reciben el nombre de “pirógenos”

o “endotoxinas bacterianas”.
Por el mecanismo descrito de su interacción con el organismo, su

presencia debe ser detectada y controlada sólo en el agua utilizada en
inyectables (WFI), la cual debe contener menos de 0,25 USP unidades
de endotoxina/mL.
Para ello se ha desarrollado un test, que utiliza un extracto acuoso
(lisado) de amebocitos, obtenidos a partir de un cangrejo denominado
Limulus polyphemus.Dicho test recibe el nombre de LAL (Limulus
Amebocyt te Lysate) test.
7
Métodos de obtención de Agua de uso Farmacéutico
La siguiente figura grafica la clasificación de agua para uso

farmacéutico de acuerdo con los procesos establecidos en la USP 40.
Fuente: USP 40
8
La selección del método a usar debe considerar:
• las especificaciones finales del agua a obtener,

• la cantidad de agua requerida por el usuario,
• la calidad de agua fuente disponible,
• la disponibilidad de instalación de equipos de apoyo al sistema
como la electricidad, aire comprimido, sistema de alcantarillado,
entre otros,
• la robustez (resistencia de un método al cambio de respuesta
cuando se introducen pequeñas variaciones en el procedimiento),
disponibilidad, capacidad, continuidad del uso operativo,
• la mantención de los equipos de tratamiento del agua,
• y no menos importante los costos de operación.
Los posibles contaminantes que podemos encontrar en el agua potable

y cuya presencia está restringida o prohibida en aguas de uso
farmacéutico son:
- Compuestos orgánicos
- Compuestos inorgánicos
- Sólidos en suspensión
- Gases
- Contenido coloidal
- Microorganismos
Los Procesos de Purificación de Agua implican esquemáticamente dos

fases: Pretratamiento y Tratamiento.
1. Pretratamiento: tiene como principal objetivo preservar el sistema

de purificación. Las etapas de pretratamiento son:
a) Filtración primaria
Tiene como objetivo eliminar partículas en suspensión y maximizar la

eficiencia de membranas del proceso de tratamiento. Puede utilizarse
diversos materiales como por ej. Silex.
Es la filtración inicial, de profundidad, elimina partículas de 7-10µm.

Estos filtros están ubicados al principio del tratamiento previo, reciben
el agua potable. Se ubican antes de los filtros que permiten eliminar
los desinfectantes del agua potable. Deben ser controlados
9
microbiológicamente, higienizados y reemplazados cuando sea

necesario.
Se controla el flujo y la
presión.
b) Filtro de carbón activado
Es de primera elección para eliminar el Cloro, color, olor y sabor del

agua potable como también algunos compuestos orgánicos. Se utiliza
Carbón de alta densidad y dureza, el cual es activado por medio de
temperaturas muy elevadas generándose una gran superficie de
contacto. El carbón activado se caracteriza por su gran capacidad de
adsorción por unidad de volumen, alta densidad y área superficial.
c) Eliminación de cloro con metabisulfito de sodio
Comúnmente el metabisulfito de sodio (Na2S2O5) es utilizado para

remover el cloro libre del agua potable, previo al ingreso de esta al
sistema de tratamiento de agua, especialmente en sistemas de
ósmosis inversa.
El metabisulfito de sodio en proporciones pre calibradas, según el agua

a tratar, recombina el cloro libre y cloraminas de la siguiente forma:
3S2O3Na2+2NH3+6Cl2+9H2O→ 6NaHSO4+ 10HCl + 2NH4Cl
10
d) Ablandamiento del agua o remoción de cationes como calcio

y magnesio
Se utilizan resinas de intercambio catiónico-sódica, para proteger las

operaciones posteriores eliminando los iones que otorgan la dureza al
agua y los iones amonio. Deben monitorearse microbiológicamente,
como también el flujo y la capacidad de intercambio.
Zeolitas: material que al introducirse en disolución cálcica, el Ca2+

desplaza al Na+ sin que se modifique su estructura cristalina. Proceso
reversible.
Silicoaluminatos alcalinos hidratados (permutitas): material que

elimina Ca2+ y Mg2+ (ablandamiento del agua), cediendo Na+. Proceso
reversible.
e) Control microbiológico por medio de luz UV u ozono:

oxidación avanzada
Destruye los contaminantes orgánicos. Lámparas UV emiten

radiaciones de alta energía en el agua posiblemente contaminada,
activándose agentes oxidantes (O3y H2O2) que han sido añadidos a
esta, produciendo radicales hidroxilos.
O3/ H2O2 + UV 3 (•OH)
11
Estos radicales inician una cascada rápida de reacciones de oxidación

que terminan por oxidar todos los contaminantes orgánicos.
Control: TOC
2. Tratamientos o Métodos de purificación: tiene como objetivo

purificar el agua de acuerdo con los requerimientos de calidad para su
uso. Dependiendo de las especificaciones del agua requerida se podrá
usar uno o más métodos de purificación. Los métodos usados son:
a) Desionización (DI): en este proceso el agua pasa a través de

resinas de intercambio iónico con el objetivo de remover iones
presentes, los cationes son removidos por H30+ y los aniones por OH-.
Las resinas se regeneran con ácidos y álcalis, respectivamente. Los
equipos pueden ser de lecho mixto, o separado (resinas catiónicas y
resinas aniónicas).
Las resinas intercambiadoras de iones más comúnmente utilizadas son

las obtenidas por copolimerización del estireno con divinilbenceno.
Según los grupos polares que se incorporen al esqueleto
macromolecular las resinas se clasifican en: Catiónicas o Aniónicas.
Proceso de intercambio iónico
Resina de intercambio catiónico fuerte
R-SO3H + Na+ R- SO3Na + H+
Resina de intercambio aniónico fuerte
R- N+-(CH3)3OH- + Cl- R-N+ (CH3)3Cl- + OH-
12
Las resinas catiónicas originan agua sin cationes, pero ácida mientras
que las resinas aniónicas originan agua sin aniones, pero básica. Por lo
tanto, se conectan resinas catiónicas catiónicas y aniónicas en serie y
se neutralizan los grupos H+ con los grupos OH-.
Las resinas deben regenerarse una vez agotada su capacidad de

intercambio iónico. Esto se realiza haciendo pasar soluciones que
contengan el ión móvil original, el cual se deposita en la resina y
desaloja los iones captados durante el agotamiento.
b) Electrodesionización Continua (EDI): este sistema corresponde

a una combinación de intercambio iónico con una carga eléctrica, la
cual permite un flujo continuo del producto y una regeneración
continua del sistema. Las resinas actúan como conductor de la
electricidad que permite que el potencial eléctrico impulse los iones
capturados a través de la resina y las membranas para concentrarlos
y luego eliminarlos. Una desventaja de este sistema es que se debe
alimentar con agua parcialmente purificada ya que la presencia de
iones en exceso no permite obtener la especificación de conductividad
para agua purificada. Generalmente este equipo se instala después de
un intercambiador iónico, o de un equipo de osmosis inversa. El campo
eléctrico ayuda a minimizar el crecimiento bacteriano en el lecho de la
resina.
En estos sistemas intervienen:
-Resinas de intercambio iónico (aniónicas y catiónicas).

-Membranas semipermeables aniónicas y catiónicas alternadas.
-Corriente eléctrica continua entre dos electrodos (cátodo y ánodo).
13
Existen en el sistema 2 compartimento, el compartimento del diluido

por donde entra el agua con compuestos ionizables y sale
posteriormente desionizada. Está relleno por resinas de intercambio
iónico, conductoras de la corriente eléctrica que incrementan el
transporte de iones. Existe además el compartimento del concentrado
(desecho o de rechazo).
Ambos compartimentos están delimitados por membranas aniónicas y

catiónicas dispuestas alternativamente. No son permeables al agua,
siendo los iones transferidos desde el compartimento del diluido (a
través de las membranas) a los compartimentos de concentrado
gracias a la creación de un campo eléctrico externo, por la instalación
de electrodos que atraen a los iones de carga opuesta contenidos en el
agua. De esta forma el agua es desionizada en las celdas del diluido y
se concentran los iones en las celdas del concentrado. Las
concentraciones de iones en el agua son bajas en la parte inferior del
compartimiento del diluido, por lo que el agua es ionizada en las zonas
de alto voltaje y los protones e iones hidroxilo que se forman regeneran
las resinas catiónicas y aniónicas, respectivamente, haciendo que las
resinas regeneradas in situ puedan continuar desionizando el agua.
c) Ultrafiltración (UF): el agua pasa a través de una membrana

semipermeable donde la corriente de agua fluye paralelamente a la
membrana porosa de ultrafiltración, la presión diferencial fuerza al
agua a pasar través de la membrana, pero la mayoría de los
contaminantes de tamaño de 0,1 -0,001µm quedan retenidos.
Permite eliminar sólidos suspendidos, bacterias, virus y endotoxinas.
14
d) Destilación: Separa un líquido de los sólidos disueltos en él o bien

los líquidos componentes de una mezcla. Separación por cambio de
estado físico (vaporización). Los componentes de la mezcla se someten
a condiciones de evaporación diferenciales. Depende de la presión y
temperatura, requiere aporte de energía.
Como método de purificación de agua se evapora eliminando la

mayoría de los contaminantes para luego condensar el vapor producido
para obtener agua en condiciones de pureza.
Tipos de destiladores:
-Destilador de efecto simple.

-Destilador de doble efecto.
-Destilador por termocompresión.
15
La destilación es un proceso que ocupa gran energía y consume una

gran cantidad de agua en el proceso de condensación del vapor de
agua obtenido, es por ello que es necesario la optimización de
destiladores ya sea para:
-Aprovechar de mejor forma la energía o,
-minimizar de la cantidad de agua para refrigeración.
d.1) Destilación por efecto simple consta de un sistema evaporador

y un condensador.
Evaporador:
-Alimentación constante con agua.
-Calentamiento del agua.
-Deflector: evita arrastre de gotículas de líquido no destilado.
Condensador:
-Condensación de vapores.
Refrigeración mediante el agua que se va a destilar, la cual circula por
la camisa que rodea al serpentín (precalentamiento previo a
introducción en evaporador).
Material de ambos: acero inoxidable o vidrio neutro para evitar cesión
de impurezas al agua.
d.2) Destilación por efecto doble diseñado para recuperar calorías.

El agua que alimenta las calderas debe ser desionizada. Se obtiene una
recuperación importante de energía (se pierde solo el 10% del calor
suministrado). Consta de dos evaporadores o calderas. Si la caldera 2
se alimenta solo de agua condensada procedente de la caldera 1, se
puede obtener agua bidestilada.
16
Caldera de primer efecto:

El calentamiento se produce por serpentín en el que circula vapor de
agua sobrecalentado (P=2 atm, 120ºC) o por resistencias eléctricas.
La presión es mayor a 1 atm, por lo que el agua ebulle a más de 100ºC
(P=1,5 atm, 110ºC).
Caldera de segundo efecto: Llega vapor generado en caldera 1 a
110ºC. En esta caldera la presión es de 1atm, por lo que el agua ebulle
a 100ºC.
Condensador: se condensa el vapor de agua proveniente de la caldera
2 produciéndose una cesión de calorías con las que se alimentan las
calderas.
Refrigerante: atravesado por serpentín alimentado con agua potable.
Se produce el enfriamiento del agua ya condensada procedente de
caldera 2, uniéndose con agua condensada procedente de la caldera 1
(al ceder calor para calentar el agua de la caldera 2 se condensa).
d.3) Destilación por termocompresión

Los equipos trabajan con poco aporte de energía, la destilación se
realiza a una presión ligeramente por debajo de la atmosférica, por lo
que el agua ebulle a menos de 100ºC. El vapor obtenido se comprime
y condensa cediendo su calor al agua de la caldera. La refrigeración del
producto obtenido se consigue mediante la misma agua que debe
destilarse.
17
Son los equipos de destilación de mayor uso en la industria

farmacéutica de alto rendimiento calorífico, se obtienen unos 10.000
L/h.
e) Osmosis inversa (OI): es el proceso por el cual se hace pasar el

agua a presión a través de una membrana semipermeable, la cual
permite el paso del agua y retiene contaminantes de 0,001-0,0001 µm,
tales como sales, ácidos, bases, coloides, bacterias, y endotoxinas.
Este proceso se explica mediante las diferencias de presiones aplicadas
al sistema.
Cuando dos líquidos, con distinta concentración salina, están separados

por una membrana semipermeable, se establece una diferencia de
presión entre una y otra parte de la membrana producto de la
diferencia de concentraciones de soluto. Esta presión, denominada
osmótica, hace pasar agua pura del lado de menor concentración hacia
el lado de mayor concentración, hasta que las concentraciones se
igualen. Si se aplica al sistema una presión superior a la osmótica y de
sentido contrario, es el agua pura del lado de mayor concentración la
que pasa hacia el de menor concentración, este fenómeno se denomina
osmosis inversa. Si el agua permeada alimenta a una segunda unidad
de OI se genera un proceso de osmosis de doble paso con el fin de
producir agua más pura.
18
Las membranas más utilizadas son de acetato de celulosa y poliamidas

aromáticas. El sistema consta de un módulo de membrana y un sistema
de alta presión en serie.
La velocidad del proceso depende de:
- la presión aplicada,
-diferencia de presión osmótica,
-área y características de la membrana,
-la temperatura.
19
Sistemas de Tratamiento de agua
Relación entre los procesos de pretratamiento y purificación del agua,

de acuerdo a lo recomendado por la ISPE 2011.
Ejemplos
20
Loops de distribución
Es responsabilidad del fabricante farmacéutico asegurar que esta agua

cumpla con los requisitos de calidad de pureza fisicoquímica (orgánica
e iónica) y microbiana, por lo cual independiente del método de
purificación usado, se debe mantener una constante higienización y
monitoreo en los puntos críticos del sistema.
21

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Agua de uso Farmacéutico

El agua es la sustancia más ampliamente usada, como materia prima

Es así como es el excipiente más comúnmente usado en la elaboración

La normativa que regula el proceso de obtención de agua para uso

Otros documentos internacionales que regulan el proceso de obtención

Los parámetros y especificaciones por cumplir para el Agua de Uso

El agua tiene propiedades químicas únicas gracias a su polaridad y sus

magnesio, fluoruros, cloruros, carbonatos y/o sulfatos y compuestos

La presencia de alguno de estos compuestos en el agua puede generar

Conocer el sistema de producción, almacenamiento y distribución

Tipos de Agua de uso Farmacéutico

El agua usada en la industria farmacéutica se denomina Agua de Uso

Para obtener las diferentes calidades de Agua de uso Farmacéutico es

En la industria farmacéutica, la mayor utilización de agua corresponde

El agua purificada debe cumplir las especificaciones de la farmacopea

La monografía de la USP 40 del año 2017, establece que el agua

Agua para inyectables

El agua para inyectables (WFI) debe ser preparada a partir de agua

Agua altamente purificada (Ph Eur)

El agua altamente purificada (HPW, por sus siglas en inglés) debe

En la Farmacopea de Estados Unidos (USP) existen monografías

Agua estéril para inyectables (USP)

Agua para inyectables que ha sido esterilizada. Se usa como vehículo

aquella que se usa como reconstituyentes antes de su uso por su

Agua bacteriostática para inyección (USP)

Cumple las mismas características y propósitos que la anteriormente

Las especificaciones que debe cumplir el agua de uso farmacéutico

El siguiente cuadro describe y compara los requisitos de calidad de las

Requisitos y controles químicos

La USP 40 señala que los parámetros que debe cumplir el agua

1.-No debe contener electrolitos en solución.

Conductividad eléctrica. Se definen valores de conductividad

La USP 40 en su capítulo <645> refiere que la conductividad eléctrica

Se debe considerar que la temperatura tiene un efecto importante, por

La conductividad es el inverso de la resistencia específica, y se expresa

La conductividad es un parámetro crítico durante la producción de agua

2.-Debe estar libre de sustancias orgánicas (sustancias

TOC (Carbono orgánico total)

El capítulo <643> de la USP 40 define el carbono orgánico total como

Esta determinación se fundamenta en la oxidación de las moléculas

Existen diversos métodos:

-Oxidación vía húmeda con Ozono

-Oxidación Fotoquímica (UV-persulfato)

Requisitos y controles microbiológicos

Los principales microrganismos presentes en el sistema de obtención

La contaminación microbiológica es uno de los aspectos críticos en los

Las bacterias que se pueden encontrar el sistema de purificación de

Dependerá de la calidad de agua (Ej. Según Ph Eur)

Purificada: 100 UFC/mL

Altamente purificada: 10 UFC/100mL

Agua para inyectables: 10 UFC/100mL

Estas sustancias, por dicha acción, reciben el nombre de “pirógenos”

Por el mecanismo descrito de su interacción con el organismo, su

Métodos de obtención de Agua de uso Farmacéutico

La siguiente figura grafica la clasificación de agua para uso

La selección del método a usar debe considerar:

• las especificaciones finales del agua a obtener,

Los posibles contaminantes que podemos encontrar en el agua potable

Los Procesos de Purificación de Agua implican esquemáticamente dos

1. Pretratamiento: tiene como principal objetivo preservar el sistema

Tiene como objetivo eliminar partículas en suspensión y maximizar la