GUÍA DE VERIFICACIÓN DE BUENAS

PRÁCTICAS DE MANUFACTURA

Organización Mundial de la salud,

Curso dictado
Facilitador : Rosalba Alzate de Saldarriaga

Guatemala, 11 de abril de 2018

 Sistemas de Agua

Contenido
 Aspectos generales del agua
 Tipos de agua de uso farmacéutico
 Principales contaminantes
 Diseño y purificación
 Manera de Inspeccionar los Sistemas,
incluyendo el Manual del Agua y la
Validación.
 Problemas más comunes detectados durante
las inspecciones.
 Sistema de Agua:
Aspectos Generales
El Agua es un solvente altamente polar:
 disuelve,
 adsorbe,
 absorbe
 o suspende
compuestos diferentes, incluidos contaminantes
peligrosos por si mismos, o que reaccionan con otras
sustancias contenidas en los medicamentos.

 También es fácilmente contaminable con

microorganismos, pirógenos y endotoxinas
 Sistema de Agua:
Aspectos Generales
 Como cualquier materia prima debe cumplir
las Normas BPM para excipientes
farmacéuticos
Informe 35 – Anexo 5, OMS, 1999;
Monografía de la F. Internacional, Tercera edición,
volumen 4, 1999.

 Debe ser potable antes de ser purificada para

usarla en la producción de medicamentos.
 Sistema de Agua:
Aspectos Generales
 A diferencia de otros ingredientes, el agua se utiliza sin
haber sido liberada por Control de Calidad
(incubación durante el ensayo microbiológico).

 Aseguramiento de la Calidad debe hacer estricto

seguimiento del comportamiento del sistema.
 Sistema de Agua:
Aspectos Generales
Es indispensable:
- Tener especificaciones de cada tipo de Agua utilizada en
la producción ( Físicas, Químicas y Microbiológicas),

- Realizar Control de procesos de producción,

almacenamiento y distribución: Físicas, Químicas y
Microbiológicas y de endotoxinas (cuando se requiera)

- Validar y hacer ensayos permanentes de rutina.

La Frecuencia de los ensayos dependerá de la fuente
obtención, resultados de la validación e historial de resultados
del Sistema.

 Los Ensayos microbiológicos tienen especial relevancia.

 Las Industrias deben demostrar que el Sistema de Agua

está bajo control.
Pregunta de la guía: Numeral 1
¿Cuál es la procedencia del agua
utilizada en la empresa?

¿Red pública?

¿ Pozos artesianos, semiartesianos?

¿Otros?

Diapositiva 7 de 45
 Tipos de Agua

 Agua potable
 Agua purificada
 Agua altamente purificada
 Agua para inyección

2 En caso de ser necesario, ¿se hace algún

tratamiento para potabilizar el agua antes de
su almacenamiento?
PREGUNTAS
2.1 El tratamiento elegido ¿garantiza la
potabilización, de acuerdo a los
requerimientos de cada país?
 Complejo de pre-
tratamiento de agua
Almacenamiento de agua
externa

Sala de pre-tratamiento
 Tipos de Agua

Calidad Especial de Agua

* Cuando un proceso específico requiere un grado
especial de agua (no farmacopéicas), debe ser
especificado en los documentos maestros y cumplir al
menos las especificaciones de Agua Para Uso
Farmacéutico requeridas por las farmacopeas, según
el tipo de forma farmacéutica y proceso.
 Tipos de Agua
Otras Aguas usadas en los Procesos

 Agua Potable: Para obtener Agua Purificada

 Agua Suavizada: agua libre de iones Calcio y

Magnesio: se puede usar para los primeros pasos del
lavado de equipos.

 Agua Para Enjuague Final: Para Enjuagar equipos

después del primer lavado: debe ser de la misma
calidad de la usada para fabricar los medicamentos.
 Tipos de Agua
Otras Aguas usadas en los Procesos

 Vapor Puro Libre de Pirógenos (Vapor Limpio): contacto con

el inyectable o el equipo a usarse en la manufactura de
parenterales (Ej: filtros, equipo de llenado).

 Agua de Enfriamiento de Autoclaves: riesgo de contacto con

equipos y productos estériles o no estériles.

 Los diferentes tipos de Agua deben indicarse en los

documentos de registro y de fabricación: lavado,
preparación, síntesis, manufactura o formulación.
 Principales Contaminantes
 Compuestos Inorgánicos

 Compuestos orgánicos

 Sólidos

 Gases

 Microorganismos
 Diseño, Instalación y
Mantenimiento
 Deben ser Apropiados para asegurar producción de
agua de la calidad requerida: No Deben operarse por
encima de su capacidad

 El agua debe producirse, almacenarse y distribuirse de

manera de prevenir una contaminación F,Q,M
inaceptable

 El Departamento de Aseguramiento de la Calidad

debe aprobar previamente:
- El uso de sistemas colocados después de la adquisición,
instalación y validación de un Sistema de Agua;
- Cualquier modificación, tratamiento o mantenimiento no
planificado.
Diseño, Instalación y Mantenimiento:

Etapas de Purificación
 Pre-Tratamiento
 Purificación
 Desinfección
 Diseño, Instalación y Mantenimiento:
Métodos de Desinfección (1)
Calor
 Uno de los métodos más confiables de desinfección de los
sistemas de agua
 No deja residuos

Ozono
 Producido fácilmente
 No deja residuo
 Agente oxidante muy potente

Luz UV
 Bactericida
 El agua puede atenuar la radiación
 No esteriliza el agua, disminuye el número de bacterias
 Preparar una lista de verificación
o una ayuda de memoria

… y revisar:

1. Manual de calidad del agua

2. Plano del sistema de agua
3. Validación
4. Ubicaciones, plan y procedimientos de muestreo
5. Registros de ensayos
6. Sanitización y mantenimiento
7. Cronogramas de mantenimiento
Son mostrados diagramas del sistema?
¿planos de la red de distribución?
¿puntos de muestreo?

Capítulo 4 – Numeral 3
Sección 17.33
 Preguntas de la guía
 El agua purificada ¿es almacenada?
 ¿Cuál es la capacidad del reservorio?
 ¿Está construido en material de tipo sanitario?
 Si el agua purificada permanece almacenada por más de 24 horas, ¿existe algún
tratamiento para evitar la contaminación microbiológica?
 El tratamiento elegido ¿evita la contaminación microbiana?
 La distribución del agua purificada ¿se hace por tuberías y válvulas de material
sanitario?
 Las tuberías visibles utilizadas en la distribución del agua ¿están en buen estado de
conservación?
 ¿Se sanitiza el sistema de distribución del agua purificada?
 ¿Existe un POE para la sanitización del sistema de almacenamiento y distribución
de agua purificada?
 ¿Cuál es el método de sanitización empleado?
 En el caso de sistemas de distribución abiertos que no se utilicen por 24 hs. o más,
 ¿se realiza la sanitización justo antes del día de su utilización?
 ¿Se exhiben registros?

Capítulo 4 – Numerales 7 al 11
¿En qué documentos
debemos encontrar
las respuestas a las
preguntas anteriores?
 Manual de Calidad del agua
…. Debe contener:

 Objetivos
 Alcance
 Definiciones
 Responsabilidades
 Documentación
 Descripción del sistema
 Ejecución de la validación
 Reporte de desviaciones de la calificación de instalación
 Aprobación de la calificación de instalación
 Anexo 1: lista de verificación recepción equipo
 Anexo 2: descripción de equipos accesorios
Manual de Calidad
El Manual debería mostrar:

 Tuberías
 válvulas sin retorno
(o check valves)
 puntos respiraderos
 conexiones
 pendiente de las tuberías
 velocidades
 Válvulas
 Puntos de muestreo
 Puntos de drenaje
 Instrumentación
 Velocidades de flujo
 Manual de Calidad del agua
…. debería indicar:
1. Especificaciones de cada elemento del sistema
2. Procedimientos estándar para el uso
3. Cambios en el sistema
VALIDAR
4. Mantenimiento de rutina y no rutina Si fuera necesario
5. Investigaciones y acción correctora
6. Estudios de validación
7. Especificaciones químicas y microbiológicas
8. Instrucciones de muestreo
9. Procedimientos de ensayo
10. Personas responsables
11. Requerimientos de capacitación
 Realizando la inspección

… Tomar el plano y recorrer el sistema completo

 Revisar:
 Extremos muertos
 Filtros
 Tuberías y conexiones
 Unidades de Desionización
 Tanques de almacenamiento
 Líneas de desvío

Diapositiva 25 de 45
 Realizando la inspección

…. Revisar
 Materiales: Acero inoxidable – PVC: la mayoría de los plásticos
no se recomiendan
 Calidad de la soldadura

 Conexiones sanitarias

 Pasivación

 Rupturas de aire “air breaks” o “Tundish”

Diapositiva 26 de 45
 Realizando la inspección

… Revisar tuberías y bombas

 conexiones sanitarias

 tuberías soldadas

 bombas sanitarias

 puntos de muestreo sanitarios

 piso aceptable

 no haya fugas

Diapositiva 27 de 45
 Realizando la inspección

… Revisar
 Condición física del equipo
 Manchas en los tanques de almacenamiento de agua
 Corrosión sobre las placas de los intercambiadores de calor
indican posible contaminación
 Registros de mantenimiento
 Mantenimiento de sellos y empaque de las bombas

Diapositiva 28 de 45
 Realizando la inspección

… Revisar
 Filtros de aire
 Pruebas de integridad
 Frecuencia de la esterilización
 Los reemplazos
 Discos de ruptura

Diapositiva 29 de 45
 Realizando la inspección
Equipo Suavizador

 Salida agua suavizada que va al desionizador

 Líneas y válvulas de desvio:

a veces gotean o son dejadas abiertas inadvertidamente

Diapositiva 30 de 45
 Puntos adicionales a revisar:

1. Sanitización del lecho de carbón activado

2. Medidores de conductividad compensados por temperatura
3. Influencia del adhesivo plástico en las tuberías sobre el TOC
4. Gases no condensables en el vapor puro

Diapositiva 31 de 45
 Puntos adicionales a revisar:

1. Inspección de las soldaduras de polipropileno: revisar

agujeritos
2. Validación retrospectiva del sistema de API
3. Coloración “Rouging” de los sistemas de
almacenamiento de API
4. Eficacia de la bola de aerosol

Diapositiva 32 de 45
 Puntos adicionales a revisar:
1. Luz UV – monitoreo del desempeño, la vida y la intensidad de la

lámpara

2. Validar la dosificación del ozono

3. Especificaciones para los ácidos, álcalis, para el DI y el cloruro

de sodio para el suavizante del agua

4. Válvulas “normalmente abiertas” y “normalmente” cerradas.

Comprobarlas

Diapositiva 33 de 45
 Puntos adicionales a revisar:
Control de Calidad
 Procedimiento de muestreo:
- puntos de muestreo, toma de muestras, tamaño de la
muestra,
- integridad de la muestra, tipo de recipiente, rotulación,
- condiciones de transporte y almacenamiento,
- comienzo del ensayo
 Entrenamiento del que toma la muestra

Diapositiva 34 de 45
 Preguntas de la guía

11.5 En caso de realizarse sanitización química,

¿se investiga la existencia de residuos del agente sanitizante?
11.6 ¿Existen registros?

12 ¿Existe algún tipo de filtro en el sistema de distribución?

12.1 En caso de existir, ¿se sanitizan?
12.2 ¿Se exhiben registros de su sanitización?
12.3 ¿Se exhiben registros de sus reemplazos?
12.4 En el caso de sistemas abiertos, que no se utilicen por 24 hs. o más,
¿se realiza la sanitización justo antes del día de su utilización?

13 ¿Se emplea algún otro sistema para reducir la carga bacteriana del agua purificada en el sistema
de distribución? ¿Cuál?_____________________________________
14. El agua purificada ¿es utilizada como materia prima para la manufactura de productos no
parenterales?

15. El agua purificada ¿es utilizada para el lavado de equipos y utensilios de producción?
15.1 ¿Es utilizada para enjuague final de equipos usados para la manufactura de productos
no parenterales?
15.2 ¿Es utilizada en el enjuague inicial de equipos usados para la manufactura de productos
parenterales?
Diapositiva 35 de 45
 Realizando la inspección

 El inspector debe revisar los registros y verificar si

las actividades realizadas, garantizan el
cumplimiento con los requerimientos de
sanitización, eliminación de residuos y en general
de las condiciones de calidad requeridas, según el
tipo de agua y el uso que se le vaya a dar.

Diapositiva 36 de 45
 Otras desviaciones detectadas
… Documentos:
- No existe Manual de Operación del Sistema,

- Ausencia de POEs,

- POEs incompletos,

- No existen métodos validados para

determinación de trazas de sanitizantes.

Diapositiva 37 de 45
 Otras desviaciones detectadas

 No se hace mantenimiento preventivo:

- ausencia de programa, POEs y registros.

- no cambios periódicos de filtros hidrófobos (0.22

micras) de tanques de almacenamiento.

Diapositiva 38 de 45
 Esquema de un desionizador típico
Agua proveniente del suavizador

HCl NaOH

6 6
5 5
4 4
3 3
2 2
1 1

El agua debe Columna catiónica Columna aniónica Cartucho de Cartucho de

filtro de 5 µm filtro de 1 µm
mantenerse
recirculando Luz UV Eluados a la planta de neutralización Generador de
Ozono

Bomba
sanitaria
Retorno al desionizador

Salidas o almacenamiento

Línea de drenaje

Escape de aire al desagüe

Teoría de la ósmosis reversa (OR)
Presión alta Presión baja

Semipermeable
Agua

Membrana
alimentada
bajo presión

agua
agua sin purificada
tratar
rechazada

permeada
agua

agua

drenar o reciclar
 Esquema de una OR típica en dos etapas
Agua proveniente del suavizador
o del desionizador

El agua rechazada de la segunda etapa

regresa al tanque de reserva de la primera etapa
Tanque de reserva
Branch Cartucho de OR de la primera etapa de la primera etapa
Branch
Concentrado rechazado
de la 1a etapa

El filtrado de la primera etapa alimenta la OR

de la segunda etapa con retorno del exceso
.
al tanque de reserva de la 1a etapa
Escape de
aire a la cloaca
Cartucho de OR de la segunda etapa
Tanque de reserva
de la segunda etapa

Bomba de
alta presión
Cartucho de
Bomba sanitaria
filtro de 1 µm
El agua de la OR de la El agua retorna al tanque
segunda etapa cumple de reserva de la primera etapa
Salidas o
con los estándares de la
almacenamiento
Farmacopea
Uso de la ósmosis reversa
 Ventajas
 Desventajas
 Muchos usos
 agua purificada
 alimentación de las unidades de
destilación o de r ultrafiltración
 agua para el Enjuague Final
 agua para inyectables (si es permitida)
 Preguntas de la guía

 ¿Existe algún tipo de intercambiador de calor en el sistema?

 En caso afirmativo, ¿se garantiza que no constituya un riesgo de
contaminación?
 ¿Existen POE para la sanitización del sistema de almacenamiento y
distribución?
 ¿Cuál es el sistema de sanitización empleado?
 ¿Con qué frecuencia?¿Se muestran registros?
 En caso de realizarse sanitización química, ¿se investiga la existencia
de residuos del agente sanitizante?
 ¿Se muestran registros?
 Si la sanitización es térmica, se realiza periódicamente por circulación
con vapor fluente?
 Se muestran los registros?
El AGUA PARA INYECTABLES, necesita
tratamiento adicional de purificación del
agua, que puede ser:
1. Ósmosis Reversa o desionización
2. Destilación
3. Ultrafiltración
 Agua para Inyectables
Control de Calidad

 ¿Se realizan controles microbiológicos de cada lote?

 ¿Se encuentra establecido un límite de acción?
 ¿Es no mayor a 10 ufc / 100ml ?Toda vez que se exceda el límite de
acción,
 ¿se lleva a cabo una investigación del sistema?
 ¿Se muestra el reporte de investigación?¿Se tomaron medidas?¿Cuáles?
 ¿Se utiliza un sistema continuo de producción de agua para inyectables?
 ¿Existe un monitoreo continuo de la calidad del agua?
 ¿Existe un sistema automático que impida la utilización del agua para
inyectables si se encontrara fuera de especificaciones? Si existe.
 ¿se verifica si el sistema funciona adecuadamente?
 Agua para Inyectables
Control de Calidad
 TOC
 Conductivímetro en línea
 Sistemas de alarma, cuando el equipo detecta
una falla
 Controles periódicos, bajo un programa y
cronograma establecido
 Agua para Inyectables
Control de Calidad

1. Los requerimientos de la Farmacopea Internacional

son los del agua purificada además debe estar libre
de pirógenos
2. Usualmente preparada por destilación
3. Tiempo de almacenamiento debería ser menos de 24
horas
4. Deben especificarse los límites microbianos
 Agua para Inyectables
Control de Calidad
¿Se hacen análisis fisicoquímicos y de endotoxinas bacterianas en los días de uso
según metodologías establecidas por las ediciones vigentes de las F.E, USP,
última versión de la Farmacopea Nacional, o según métodos alternativos validados?

¿Se hacen ensayos microbiológicos diarios o con una frecuencia establecida

debidamente validada?
¿Se encuentra establecido un límite de acción?
¿Es no mayor a 10 ufc / 100 ml? Toda vez que se exceda el límite de acción,
se lleva a cabo una investigación del sistema?
¿Se exhibe el reporte de investigación?¿Se tomaron medidas?
¿Cuáles?¿Son rotados los sitios de muestreo de modo de cubrir todos
los puntos de uso?
¿Existe un procedimiento operativo normalizado para el muestreo?

¿Existe un programa de mantenimiento preventivo que incluya los componentes

del sistema de agua para inyectables?
¿Se exhiben registros?