AGUA PARA INYECTABLES (WFI) Y METODO DE OBTENCION

JOSE ROBERTO ARIAS PADILLA JEFE DE PRODUCCIÓN PLANTA 3 VITROFARMA S.A

BOGOTÁ D.C, MAYO 2011-05-19

.. 7.CONTENIDO Pág. 7... AGUA ALTAMENTE PURIFICADA…………………………………………… 2. 6. 3 4 4 4 4 5 5 5 5 8 11 14 14 14 15 15 16 16 16 4. 7.5.3 LUZ UV…………………………………………………………………………….1 CALOR……………………………………………………………………………. 5.1 AGUA POTABLE………………………………………………………………… 2. 7.3.3 DESTILACION……………………………………………………………………. ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCIÓN…………………………………………… DESINFECCIÓN……………………………………………………………………… 7.. PRETRATAMIENTO DEL AGUA…………………………………………………… DISEÑO DEL SISTEMA DE AGUA………………………………………………….4 OTROS PRODUCTOS QUÍMICOS……………………………………………. 1. APLICACIÓN DEL AGUA ESPECÍFICA PARA PROCESOS Y FORMAS FARMACÉUTICAS……………………………………………………………………. OTRAS CALIDADES DE AGUA……………………………………………… 3. 5.. CALIDADES DE AGUA PARA USO FARMACÉUTICO………………………….2 OZONO……………………………………………………………………………. 5.. 2..2 ULTRAFILTRACIÓN……………………………………………………………. 5.2 AGUA PURIFICADA……………………………………………………………… 2. INTRODUCCIÓN………………………………………………………………………. AGUA PARA INYECTABLES…………………………………………………. 2. 2 ...1 OSMOSIS REVERSA……………………………………………………………. 2.4.

Se requieren diferentes calidades de agua. incluye la calidad microbiológica y química principalmente. A diferencia de otros productos o ingredientes. Esto incluye contaminantes que pueden presentar peligro ya sea en sí mismos o por su reacción con sustancias previstas. Esto significa que es capaz de disolver.1. según sea la vía de administración de los productos farmacéuticos. el agua es traída usualmente de un sistema disponible. ciertas pruebas microbiológicas requieren periodos de incubación y por eso los resultados probablemente retrasan el uso del agua. Es muy importante minimizar la contaminación microbiológica mediante limpiezas de rutina y tomando medidas adecuadas para prevenir la proliferación microbiana. INTRODUCCIÓN El agua es la sustancia más ampliamente usada. procesamiento y formulación de productos farmacéuticos. adsorber o suspender a diferentes componentes. 3 . por sus siglas en inglés) es una gran prioridad. Ciertos tipos de microorganismos pueden proliferar en los componentes para el tratamiento del agua y en los sistemas de almacenamiento y distribución. El control de calidad microbiológica para el Agua para Uso Farmacéutico (WPU. Adicionalmente. y no está sujeto a pruebas para liberación del lote antes de su uso. resultando peligrosos para la salud. como materia prima o material de partida en la producción. absorber. lo cual es importante. almacenamiento y distribución. Tiene propiedades químicas únicas gracias a su polaridad y sus enlaces de hidrogeno. Aseguramiento de la Calidad define cual es la expectativa disponible. El control de calidad del agua a lo largo de los procesos de producción.

2.1 μS/cm a 20ºC <1. por sus siglas en inglés).1 AGUA POTABLE Se denomina agua potable o agua para consumo humano. y el mar.2. El agua potable no es modificada a excepción del tratamiento limitado que se le da al agua proveniente de una fuente o reservorio natural. El tratamiento típico incluye ablandamiento. por sus siglas en inglés) debe prepararse a partir de agua potable al menos con calidad de suministro. 2. La calidad del agua en la industria farmacéutica está regulada por las diferentes Farmacopeas y en concreto por la Farmacopea Americana (USP) y la Farmacopea Europea (Ph Eur). estando en contacto continuo con una gran variedad de productos y equipos farmacéuticos y siendo un aspecto crítico. llevar a cabo pruebas y garantizar que el agua potable que se distribuye es de calidad confiable. Es también común. por sus siglas en inglés) incluyendo el 4 . reducción de partículas y tratamiento antimicrobiano. El agua potable que deriva del sistema público. al agua que puede ser consumida sin restricción.3 μS/cm a 20ºC Bacterias <100 ufc/ml Carbono orgánico <500 μg C/l total TOC Endotoxinas por LAL No PWlicable <0. será preparada a partir de una fuente de agua potable con calidad mínima de suministro. El agua altamente purificada (HPW. El agua purificada (PW.25 EU/ml Tabla 2. se encuentra solamente en la farmacopea europea.25 EU/ml Tabla 1.1 μS/cm a 20ºC Bacterias <100 ufc/ml <10 ufc/100 ml Carbono orgánico total TOC <500 μg C/l <500 μg C/l Endotoxinas por LAL No PWlicable <0. ríos. debe cumplir las especificaciones de la farmacopea en cuanto a pureza química y microbiológica y debe protegérsela de posible proliferación microbiana y recontaminación.2. Ejemplos de fuentes naturales son los manantiales. El agua potable debe ser suministrada bajo una presión positiva continua y con un sistema de tuberías libre de defectos que puedan conducir a la contaminación del producto. Agua Purificada PW Agua para Inyectables WFI Conductividad <1. La condición de su origen dictaminará el tratamiento requerido para hacerla segura para el consumo humano (potable). HPW es una especificación única para agua. Especificaciones Farmacopea Americana USP28-NF23 Agua Purificada PW Agua para Inyectables WFI <1. AGUA PURIFICADA. AGUA ALTAMENTE PURIFICADA.25 EU/ml <0. para las organizaciones de suministro público de agua. agua para inyectables y agua altamente purificada (tabla 4). pozos. La Farmacopea Europea define tres calidades de agua: agua purificada. CALIDADES DE AGUA PARA USO FARMACÉUTICO El agua es el elemento más empleado en la industria farmacéutica. remoción de iones específicos. comúnmente procede de la combinación de más de una de las fuentes naturales listadas antes.3. La Farmacopea Americana define dos calidades de agua: agua purificada (PW) y agua para inyectables (WFI) (tabla 1).1 μS/cm a 20ºC <10 ufc/100 ml <500 μg C/l Conductividad <4.1 μS/cm a 20ºC <10 ufc/100 ml <500 μg C/l Agua Altamente Purificada <1. lagos. Especificaciones Farmacopea Europea Ph Eur 2. no siendo sólo una materia prima del proceso productivo sino que además es usado para procesos de limpieza y enjuague. Este grado de agua debe tener el mismo estándar de calidad que el agua para inyección (WFI.

hojas y cualquier otro objeto grande. debe cumplir con las especificaciones para agua de inyectables (WFI). Se debe usar HPW en la preparación de productos cuando sea necesario agua de gran calidad (ejemplo: Muy bajo en microorganismos y endotoxinas). previo al uso. La próxima es una filtración con un filtro multi-media. El agua para inyectables (WFI) no es agua estéril y no es una forma farmacéutica. El agua es pasada a través de filtros gruesos o tamices. La Farmacopea Internacional y la Farmacopea Europea. o con el equipo de preparación del producto. La agencia reguladora de productos define los requerimientos de uso de los grados específicos de WPU para diferentes formas farmacéuticas o diferentes estadios durante el lavado. Es la más alta calidad de agua para uso farmacéutico dado por la farmacopea. También se puede emplear como enjuague final después de la limpieza de los equipos y componentes que tienen contacto con los productos inyectables. para remover palos. El agua para inyectables (WFI) debe ser preparada a partir de agua potable al menos con calidad de suministro. por ejemplo. ya sea en su contenedor final. 2. La arena y la arenilla se eliminan del agua durante esta etapa. sin embargo entre los métodos para su tratamiento no se considera la destilación como confiable. desde la remoción física de las impurezas al tratamiento químico. Cuando el vapor vaya a tener contacto con el producto inyectable. por sus siglas en inglés) para la forma farmacéutica o estadio del proceso.5. una vez condensado. éste. El grado de agua usado debe tomar en cuenta el uso natural y previsto del producto intermedio o terminado y la fase del proceso de manufactura en el que el agua será utilizada. esto siempre y cuando la fase del proceso o requerimiento del producto definido en alguna monografía de la farmacopea no lo limite a WFI. Los diferentes tipos de medios son efectivos para remover los sólidos de diferentes tamaños tan 5 . así también como enjuague final del proceso de lavado para aquellos procesos en los que posteriormente no se aplicará despirogenización química ni térmica. sólo permiten la destilación como último paso de purificación. Ciertas farmacopeas ponen limitaciones sobre las técnicas de purificación permitidas como parte de la especificación de agua para inyectables.límite de endotoxinas. AGUA PARA INYECTABLES. 3. Es un producto intermedio. ultra filtración y desionización. APLICACIÓN DEL AGUA ESPECÍFICA PARA PROCESOS Y FORMAS FARMACÉUTICAS. síntesis. debe ser especificado y satisfacer al menos los requerimientos del agua para uso farmacéutico (WPU. fabricación o formulación. 4. OTRAS CALIDADES DE AGUA. El WFI debe usarse en preparaciones de uso inyectable como disolvente o diluyente de sustancias o preparaciones de administración parenteral.4. PRETRATAMIENTO DEL AGUA Un sistema típico de pre-tratamiento de agua involucra varios pasos. Cuando un proceso específico requiera un grado especial de agua que no está clasificado por alguna farmacopea. y como agua estéril para la preparación de inyectables. El agua altamente purificada (HPW) puede obtenerse por combinación de métodos tales como Osmosis reversa. 2.

sulfato de hierro o de aluminio. Generalmente no se usan productos químicos para desinfectar los filtros de carbón activado. La floculación. se le añade al agua bruta. Todos esos filtros necesitan lavarse periódicamente en sentido contrario al flujo normal. Si hay etapas de tratamiento posteriores (tales como DI u OR). El filtro de carbón puede contaminarse excesivamente con bacterias. El agua entra a un filtro de carbón activado (CA) el cual elimina las impurezas orgánicas y el cloro. ésta debe ser recirculada hacia el tanque de reserva. El suavizamiento de agua se realiza para remover la "dureza" debida al calcio y el magnesio. El agua es bombeada a través de un filtro de arena para eliminar las partículas grandes. y la sedimentación son los tratamientos posteriores. tal como suministro de vapor. Si no hay demanda de agua. Durante la coagulación. Este filtro debe estar dotado de un dispositivo de contraflujo. Fig. ya que ellas no pueden sedimentar y formar una “biocapa”. no mostrado aquí. Los fabricantes que producen su propia agua deberían tener un mínimo de tamices y filtros de arena antes de la purificación adicional. Este “flóculo” sedimenta. sedimentación y clarificación. Esto es llamado floculación. Debería tener alguna manera de sanitizarlo. arenilla y otras impurezas. 1 Dibujo esquemático que ilustra un sistema típico de tratamiento preliminar y almacenamiento de agua En el agua que se mantiene recirculando constantemente es menos probable que crezcan bacterias. Luego el agua es “pulida” a través de un filtro de 5 micrones antes de que entre al próximo paso de tratamiento. el tanque generalmente no tiene bolas de aerosol o filtros de aire. El agua bruta llega hacia un tanque de reserva o de reposo mediante una válvula controladora de nivel. A veces los fabricantes usan la desalinación para remover el cloruro de sodio si solamente está disponible agua salobre. Deben evitarse los plásticos.pequeños como 5 a 10 micrómetros. que forma elementos pegajosos que unen a las partículas pequeñas hechas de bacterias. Algunos fabricantes pueden simplemente usar un filtro de arena. la coagulación. Los plastificantes pueden liberarse y esto podría resultar en 6 . Todos los equipos tales como bombas. tuberías y tanques deberían ser de acero inoxidable siempre que sea posible.

Los inspectores deberían asegurarse que hay un procedimiento adecuado para la regeneración de la unidad. Los adhesivos usados para soldar las tuberías también pueden liberarse hacia el agua y causar problemas. y microorganismos. el ozono. pero no estériles. y que el sistema es monitoreado y sanitizado adecuadamente. La desinfección es necesaria ya que se requiere que los sistemas de agua estén sanitizados. El agua es suavizada en una columna de intercambio de zeolita donde los iones de calcio y magnesio son intercambiados por sodio. Es necesaria la filtración para remover particulados que pudieran haberse desprendido de los equipos de suavizamiento y otros equipos en etapas posteriores del flujo de agua. Debido al incremento de los requerimientos de farmacopea para la resistividad. y productos de peroxígeno. la cual intercambia sodio por calcio y magnesio. y el ciclo comienza de nuevo. Los agentes de desinfección usados comúnmente son el calor. los cuales tienden a explotar cualquier nicho ambiental. La segunda etapa de la OR puede ser reemplazada por una "desionización continua" o una "electrodesionización" (DIC o EDI). Esto puede hacerse usando una solución de salmuera. frecuentemente es necesario tener dos tratamientos de OR consecutivos (OR de dos etapas). Luego el sodio tiene que ser eliminado por desionización o por ósmosis reversa. 7 . la UV. Si el agua suministrada a la empresa farmacéutica es “dura” necesita ser “suavizada” mediante la eliminación de las sales de calcio y magnesio. Cuando la zeolita alcanza su límite de intercambio. Fig. La frecuencia de la regeneración es algo que los inspectores deberían pedirle al fabricante que justifiquen. es necesario despojarla de calcio y magnesio. 2 Suavizante de Agua Es necesario que el agua sea posterioremente purificada después de la fase de pretratamiento.niveles de Carbono Orgánico Total (COT) fuera de las especificaciones. La ósmosis reversa (OR) y/o la desionización (DI) son los métodos más comunes para preparar Agua Purificada que cumpla los requerimientos de farmacopea para fabricación farmacéutica. el cloro.

Las áreas estancadas permiten contaminación microbiana como un resultado de la colonización de superficies con la formación de biocapas. Los registros de instalación deberían incluir una verificación de la pendiente de las tuberías. Estas son denominadas a veces como preventores de contraflujo o válvulas de verificación. ya que involucra los diámetros respectivos de las tuberías y la velocidad. La circulación del agua a altas velocidades previene que las bacterias se adhieran a las superficies y se multipliquen.El agua tratada por OR y/o DI es usada también para alimentar las etapas posteriores de purificación por destilación o ultrafiltración (UF) para la preparación de agua para inyectables. Las superficies lisas. Es necesaria una atención especial a la frecuencia de muestreo y de ensayos para los recuentos microbianos de este tipo de salidas. La calidad del acero inoxidable Grado 316L puede verificarse usando un imán ya que éste no es magnético. Se debe asegurar que la tuberías tienen declive de manera que el agua no se empoce y las líneas puedan ser drenadas completamente. la cual es necesaria para productos de alto riesgo. Los puntos muertos son áreas estancadas donde no hay flujo de agua. Otras calidades de acero inoxidable pueden corroerse. Si es necesario unir tuberías lo ideal es hacerlo con soldadura orbital. 8 . Si hay largos trechos de tuberías sin circulación. el fabricante farmacéutico debe tener en el lugar un procedimiento que permita que la tubería sea completamente drenada. La grifería y las conexiones sanitarias no deberían tener grietas para así evitar que las bacterias colonicen. Esto debería hacerse diariamente. por ejemplo. Aparentemente no hay regulaciones que den una especificación para puntos muertos. dejada secar y sanitizada o esterilizada antes de usarla. la batalla está casi ganada. Las tuberías y las conexiones deben construirse de materiales adecuados tales como acero inoxidable o tubos de polipropileno especial para prevenir que las bacterias se le peguen a las superficies. son todos elementos de un buen diseño. Por lo tanto decidir cuando un punto muerto es inaceptable no es fácil. el agua en movimiento y la ausencia de puntos muertos. Es necesario especificar la calidad del acero inoxidable. No debería haber puntos muertos. 5. 316L. Si se puede prevenir que las bacterias se peguen a las superficies. DISEÑO DEL SISTEMA DE AGUA Muchos de los aspectos físicos y químicos del diseño del sistema de agua son relativamente sencillos. Verificar que hay registros documentados de las uniones soldadas y de las superficies electropulidas. Incorporar válvulas de no retorno (VNR) que prevengan el contraflujo que causaría que agua contaminada se mezclara con agua limpia. una parte significativa de un buen diseño del sistema de agua es garantizar que la contaminación microbiana está minimizada. Sin embargo. pero hay un consenso en la industria que un punto muerto no sea mayor que el doble del diámetro de la tubería. La contaminación microbiana puede presentarse como un resultado de la colonización de superficies y áreas estancadas por bacterias acuáticas con la formación de biocPWas.

Fig. Debido a que la estructura de la “ball in socket” puede contaminarse fácilmente. Consecuentemente. resultando en la formación de una biocapa. Las válvulas de bola no se pueden limpiar fácilmente a menos que se desarmen. El espacio entre la bola y la cubierta puede ser fácilmente colonizada por bacterias. Si el flujo va en la dirección contraria a través de una conexión éste no “restregará” la conexión. Aunque las válvulas de bola pueden usarse en las etapas tempranas del tratamiento de agua. y válvulas mariposa. (y las válvulas cónicas relacionadas) no debería ser usadas en los sistemas de tratamiento de agua después de las salidas de OR y DI. 9 . idealmente teflón cubierto con neopreno). el agua se contaminará a medida que pasa a través de la válvula. 3 Esquema ilustratitivo de sección de punto muerto en la tubería.Verificar que la tubería tiene una flecha que indica la dirección del flujo. Para sistemas de agua de alta pureza ahora están disponibles válvulas de cero puntos muertos. Las válvulas que pueden usarse incluyen las válvulas de diafragma (siempre que es diafragma esté hecho de material adecuado.

Un dispositivo de ese tipo sería un ejemplo de punto muerto. en lugar de un tubo con fibra empacada. Los intercambiadores de calor (ICs) deberían ser de doble capa o doble tubo. debería tener un sello mecánico alrededor del eje. y las bacterias y algas pueden crecer rápidamente en el agua estancada. Idealmente. Si se usan ICs de una sola placa debe haber una manera de monitorear y controlar continuamente los diferenciales de presión a través de las placas -los ICs de doble capa o doble tubo pueden no necesitar monitoreo. Pinzas. los aniones por OH-. deben usarse para unir secciones de tuberías con las empacaduras adecuadas. Por ejemplo. la combinación es H-OH. Los dispositivos de medida de nivel de brazo lateral son inaceptables ya que ellos pueden portar contaminación. ya que agujeritos pueden dejar que el líquido de calentamiento o de enfriamiento contamine el agua. Bombas con diseño y construcción sanitarios o higiénicos deben usarse para las fases finales del tratamiento de agua. Después del intercambio de cationes y aniones. Los agentes de intercambio catiónico y aniónico son resinas con grandes áreas de superficie. las tuberías deberían ser soldadas usando la técnica de soldadura orbital. No deberían usarse conexiones a rosca. donde la soldadura no es posible. La fotografía pequeña muestra una bomba higiénica con conexiones. diferentes a las conexiones para “leche” o “lácteos”. usualmente vía un tanque de reserva. o agua. Debe tener disponible las especificaciones de estos materiales para que las revise el inspector. el agua es filtrada para remover partículas de resina y algunas veces bacterias) antes de ser recirculada a través del sistema de distribución y retornar al desionizador. el cual puede contaminarse y alojar bacterias. Los cationes son intercambiados por H+. 4 Contaminación microbiana en las válvulas. El agua ablandada entra arriba a la derecha del desionizador de doble lecho.Fig. las cuales pueden ser aceptables en algunas circunstancias. Las resinas catiónica y aniónica son regenerados usando ácido clorhídrico e hidróxido de sodio respectivamente. 10 .

La desinfección del agua circulante es necesaria. sin importar las lecturas de conductividad. Los inspectores deben pedir los registros de sanitización de manera que ellos puedan ser revisados.Fig. muchos de los desionizadores son fabricados de materiales plásticos. Los iones y partículas se quedan atrás en el agua rechazada. hasta que se logre el equilibrio. Aunque el “permeado“es purificado. La altura de la columna de agua que resulta es la presión osmótica. el agua pura será conducida a través de la membrana. Ellos podrían estar más propensos a contaminación bacteriana y por eso el inspector debe revisarlas cuidadosamente. 5 Esquema de un desionizador típico También son comunes los desionizadores de lecho mixto. puede necesitar una segunda etapa para cumplir las especificaciones de la farmacopea. Esto es llamado ósmosis reversa (OR). Pero a la inversa. Además. El calor no es una opción debido al material de la resina.1 OSMOSIS REVERSA Soluciones salinas de alta concentración sacan agua de soluciones bajas en sal si ellas están separadas por una membrana semipermeable. Sin embargo. 5. por los menos una vez por semana. El agua está pasando continuamente sobre la membrana con el agua rechazada siendo reciclada o enviada al drenaje. Deben ser desinfectados a intervalos regulares. los productos químicos usados para regenerarlas son biocidas efectivos y por eso el sistema debería ser regenerado frecuentemente. esto puede lograrse por irradiación UV en la línea y/o por ozonización. en lo que a resistividad se refiere. 11 . si se aplica la presión por encima de la presión osmótica.

Los inspectores deberían pedir los registros de los lavados en sentido contrario y de la sanitización. Este debería ser recirculado a través del sistema de distribución y regresar al tanque de reserva de la 1a etapa. Filtros en línea en ambas etapas eliminan particulados. o puede ser recogida y usada. usualmente en un ciclo automático. El agua del tanque de reserva de la segunda etapa es forzada a presión a través de la 2da serie de membranas en el cartucho de OR de la segunda etapa. 6 Diagrama esquemático de un sistema de ósmosis reversa típico El agua suavizada entra en el tanque de reserva de la 1a etapa y es pasada bajo presión (lograda por una serie de bombas higiénicas) a través de la membrana en el cartucho de la primera etapa. por ejemplo para lavar los pisos y las paredes. El agua rechazada de la 2da etapa es regresada también al tanque de reserva de la 1a etapa. Sin embargo. de modo que el sistema de OR necesita ser sanitizado periódicamente. El filtrado de la 2da etapa (llamado también el permeado) puede ser usado para fabricación farmacéutica. Como se usan plásticos (p. 12 . algunas membranas de OR pueden ser sanitizadas por calor. El agua rechazada de la primera etapa es descartada.Fig. por ejemplo en la membrana) el calor no es usualmente una opción. también sobre y a través de la membrana. y por eso tiene que ser lavada en sentido contrario periódicamente. la membrana puede todavía contaminarse. Las bacterias pueden crecer en el sistema. Sin embargo. Se prefieren los productos de peroxígeno (tales como peróxido de hidrógeno o ácido peracético) pero algunas membranas pueden tolerar el cloro. El filtrado de la primera etapa alimenta el tanque de reserva de la segunda etapa.

Fig. 6 Esquema de una OR típica en dos etapas Ventajas de las OR:      Menos manejo químico que el intercambio iónico Más efectivo control microbiano que el intercambio iónico Es posible la prueba de integridad Remueve la mayoría de los contaminantes orgánicos y no orgánicos Menor consumo de energía que la destilación Desventajas de la OR:      El consumo de agua es mayor que en IE a menos que se reutilice el agua de desecho. Peligro de crecimiento microbiano sobre la membrana No es posible la esterilización/sanitización con vapor No elimina los gases disueltos El trabajar a temperaturas altas (>65 °C) solamente es posible con ciertos tipos de membranas. Usos de la OR:  Agua Purificada que cumple con las especificaciones de la Farmacopea 13 .

no debería tener aditivos volátiles tales como aminas o hidracinas. Esto se conoce como una destilación de efecto simple . equipo de esterilización en el sitio (EES). Debe usarse vapor limpio donde el vapor pueda ponerse en contacto con el producto o con “superficies en contacto con el producto”. no debería tener pirógenos o endotoxinas. ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCIÓN El almacenamiento de los tipos de agua altamente purificada es crítico debido al riesgo de recontaminación por microorganismos y otros contaminantes. coloidales. a mejores condiciones energéticas. Los elementos de un buen diseño. produciendo así WFI de alta calidad.un recipiente de ebullición.3 DESTILACION La destilación de efecto simple es el proceso mediante el cual es agua es hervida y el vapor es transferido a un condensador. Sus principales características son:    Remoción de contaminantes orgánicos tales como endotoxinas Es posible la operación a 80°C Es posible la esterilización a 121°C La unidad de ultrafiltración debe ser alimentada con agua de alta calidad libre de contaminantes ya que estos pueden reducir drásticamente el tiempo de vida del ultrafiltro. incluyen: 14 . 5. si las regulaciones locales así lo permiten. Puede remover pirógenos y ser operada a temperaturas que pueden matar a la mayoría de las bacterias vegetativas. El vapor es producido y condensado en columnas múltiples o “efectos”. Puede ser usada para la producción de WFI y/o Agua para Enjuague final en la fabricación de parenterales. deben ser colocadas en el flujo de agua posterior a los procesos de intercambio iónico para reducir los contaminantes orgánicos. ej. La destilación de efecto múltiple da WFI y PW de mejor y más confiable calidad. proceso conocido también como “fouling” de la membrana. un condensador y un recipiente de recolección. pero usa presiones más bajas y membranas más permeables. Por lo tanto. debería ser producido por destilados sin condensación y debería tener un límite de gases no condensables 6. p. con el condensado volviéndose progresivamente más puro. La destilación por termo-compresión y la compresión de vapor son otros métodos para producir PW y WFI. Alimentación de las unidades de destilación previene la formación de sarro y asegura la calidad del WFI Agua para Enjuague Final Agua para Inyección – solamente si es permitida por las regulaciones   5. Debe tener la misma calidad química del agua para inyectables.2 ULTRAFILTRACIÓN La Ultrafiltración se basa en principios similares a la OR. microbianos y las endotoxinas. El condensado puede ser contaminado con impurezas volátiles en el agua que lo alimenta y el material puede ser transferido como aerosoles.

      Fig. Es importante 15 . recirculación vía bola de aerosol. DESINFECCIÓN 7. la cual debe estar a 70ºC o más. El calor es uno de los métodos más confiables usados para desinfectar los sistemas de agua. 7 Esquema de un almacenamiento y distribución de agua típico 7. debido a que el problema con los desinfectantes químicos es lograr un balance entre los riesgos de los patógenos microbianos y los subproductos de la desinfección. ozonización o UV. Sistemas cerrados con recirculación continua a 1-2 (o más) metros lineales por segundo. Escapes de aire para drenajes. económico. Discos de ruptura si el tanque es calentado. Desinfección en línea.2 micrómetros en línea para “pulir” el agua en los sistemas de agua purificada Almacenamiento de WFI. para prevenir que el tanque colapse al enfriar.1 CALOR El calor es el método desinfección preferido porque es seguro. (No debe haber ozono y filtración en los sistemas de almacenamiento y distribución del WFI). Filtros de ventilación hidrofóbicos. para asegurar que la tapa del tanque es humedecida con agua en movimiento. por calentamiento periódico. los cuales pueden ser esterilizados y ensayados para integridad. efectivo y no deja residuos. Filtro de 0. y preferiblemente por encima de 80ºC.

El Formaldehido es el agente principal de la familia de los aldehídos. El diseño y mantenimiento del sistema es importante. Las unidades no “esterilizan” el agua como se alega algunas veces. 7. ellos deben tener especificaciones documentadas. 7. El Ozono puede ser eliminado por luz ultravioleta (UV) a 254 nanómetros.proporcionar protección de los patógenos microbianos al mismo tiempo garantizar que los subproductos de la desinfección no afecten el producto final. El uso de Ozono en los sistemas de almacenamiento y distribución está aumentando debido a su bajo costo de capital y operación. y estos productos químicos son muy buenos desinfectantes. circulación continua. Ellos pueden entonces colonizar al sistema de tratamiento de agua más adelante de la unidad de luz UV. en una capa fina. Es producido fácilmente por unidades de luz UV promotoras de O3. y el tiempo de morada debe permitir que se ejerza el efecto bactericida. En el mejor de los casos el fabricante puede esperar una reducción de las bacterias en 3 logaritmos por equipos instalados y mantenidos adecuadamente.4 OTROS PRODUCTOS QUÍMICOS XO2 – La familia de los Peroxígenos peróxido de hidrógeno. 7.2 OZONO La fórmula química es O3. El inspector debe solicitar los registros de esto para verificar el tiempo de contacto efectivo. comparados con la generación y almacenamiento de agua caliente. El flujo a través de la unidad debe ser turbulento. debido que es altamente reactivo. y es uno de los agentes oxidantes más fuertes. Algunos microorganismos tienen mecanismos eficientes de reparación del efecto de la UV. reduciendo el ozono a oxígeno. deben ser obtenidos de proveedores aprobados por CC y deben mantenerse registros de su uso. Sin embargo. los residuos pueden causar considerable corrosión. La vida de la lámpara es a menudo menor de 12 meses. Sin embargo. bromo y cloraminas es muy fuerte. Como todos los aditivos al suministro de agua. de ahí que microorganismos dañados sub-letalmente pueden crecer de nuevo si ellos pasan a través de la unidad demasiado rápido. ácido peracético y peroxitano. Este gas es altamente inestable. las unidades pueden contaminar más adelante de la lámpara. El fabricante debe registrar el tiempo y la temperatura del ciclo de desinfección por calor: > 60ºC por una hora para agua purificada o > 70ºC para WFI. El tiempo de contacto debe ser validado. causando problemas considerables. La intensidad de la lámpara decae con la vida de la lámpara y puede volverse inefectiva. el O3 debe ser eliminado del agua antes de que el agua sea utilizada para fabricar productos farmacéuticos. Este último tiene un vapor tóxico aún a muy bajos niveles de modo que 16 . Los subproductos de los desinfectantes químicos halógenos pueden causar problemas si ellos no son completamente eliminados del agua. o electricidad corona a través de O2. No deja residuo. pero también se ha utilizado glutaraldehido. pero el agua puede atenuar la radiación rápidamente. La familia de los halógenos cloro.3 LUZ UV La luz UV es bactericida. Además. De otro modo degradaría rápidamente los principios activos. La longitud de onda puede variar también con la vida de la lámpara.

17 . Garantizar que la empresa realiza pruebas para residuos antes que el agua se use para la fabricación.su uso no es muy amplio. Los aldehídos tiene residuos persistentes que pueden requerir largo tiempo para ser eliminados del agua de manera que el sistema se recontamina.