Suscríbete a DeepL Pro para poder traducir archivos de mayor tamaño.

Más información disponible en www.DeepL.com/pro.

RESEÑAS

Dolor del miembro

fantasma: ¿un caso de
plasticidad inadaptada del
SNC?
Herta Flor*, Lone Nikolajsen‡ y Troels Staehelin Jensen§
Resumen | El dolor fantasma se refiere al dolor en una parte del cuerpo que ha sido
amputada o deferida. A menudo se ha considerado un tipo de trastorno mental o se ha
supuesto que se debe a alteraciones patológicas en la región del muñón amputado.
En el pasado
década, se han acumulado pruebas de que el dolor fantasma podría ser un fenómeno del
SNC relacionado con cambios plásticos a varios niveles del neuroeje y especialmente
del córtex. Aquí se analizan las pruebas de los posibles mecanismos fisiopatológicos,
haciendo hincapié en los cambios centrales y, en particular, corticales. Citamos estudios
tanto en animales como en humanos y derivamos sugerencias para intervenciones
innovadoras dirigidas a aliviar el dolor fantasma.

Heidelberg, Instituto Central de Salud Mental, D-68159

Mannheim, Alemania. Departamento de Anestesiología y Centro Danés La amputación o deafirmación de una extremidad o de
de Investigación del Dolor, otra parte del cuerpo suele ir seguida de una sensación
§Departamento
de Neurología y Centro Danés de Investigación del Dolor, global de que la extremidad que falta sigue presente
Hospital Universitario de Aarhus, DK-8000 Aarhus C, Dinamarca.
(conciencia del miembro fantasma), así como de
Correspondencia a H.F. e-mail:
herta.flor@zi-mannheim.de sensaciones sensoriales y cinestésicas específicas
doi:10.1038/nrn1991 (sensaciones fantasma)1 . Casi todos los amputados
manifiestan estos fenómenos fantasma no dolorosos2. El
dolor del miembro fantasma, o dolor fantasma, pertenece
a un grupo de síndromes de dolor neuropático que se
caracteriza por dolor en el miembro amputado o dolor
que sigue a la desaferentación parcial o completa.
También se han observado dolores fantasma como
consecuencia de la pérdida de otras partes del cuerpo,
como el pecho3, y pueden aparecer tras una lesión
medular4,5. El dolor del muñón y los fenómenos no
dolorosos del muñón son sensaciones en la parte del
cuerpo aún presente adyacente a la línea de amputación
o de deafferentación.
El dolor fantasma tiene muchas características: en un
*Departamento de extremo del espectro se limita a simples descargas
Neurociencia Clínica y dolorosas, de corta duración y que ocurren raramente en
Cognitiva, Universidad de
2006 Nature Publishing Group
una parte del cuerpo
durante las dos últimas décadas y ahora incluye tanto
ausente; en el otro
analgesia periférica como central, pero este cambio en
extremo del espectro
la estrategia de tratamiento no se ha traducido en una
puede ser una
reducción correspondiente del dolor fantasma2; el dolor
experiencia constante,
del miembro fantasma sigue produciéndose en el 50-
insoportablemente
80% de los amputados, independientemente de si la
dolorosa durante la cual
amputación es traumática o se realiza por motivos
el individuo tiene una
médicos, y por lo tanto sigue siendo un problema
percepción vívida e
importante7,8. En los países occidentales, el principal
intensa de la parte del
motivo de amputación es la enfermedad vascular
cuerpo ausente. Parece
crónica. Los pacientes son de edad avanzada y a
ser más grave en las
menudo han sufrido dolores de larga duración antes
partes distales del
de la amputación. En otras partes del mundo, las
fantasma y puede tener
guerras civiles y las explosiones de minas terrestres
diversas características,
provocan muchos casos desafortunados de
como punzadas,
amputaciones traumáticas en personas por lo demás
palpitaciones, ardor o
calambres6
sanas9. Es posible que la aparición y la naturaleza del
. Su aparición
dolor del miembro fantasma difieran en función de si
puede ser inmediata,
la amputación se realizó por motivos crónicos o
pero también puede
traumáticos, aunque hasta ahora no hay datos
aparecer por primera
suficientes para sacar conclusiones firmes al respecto7.
vez muchos años
Curiosamente, el dolor del miembro fantasma es más
después de la amputación2.
frecuente cuando la amputación se produce en la
Varios factores
edad adulta, menos frecuente en los niños amputados
pueden influir en la
y prácticamente inexistente en los amputados
aparición y el alcance
congénitos10,11. El dolor del miembro fantasma puede
del dolor fantasma. El
estar relacionado con una determinada posición o
dolor preoperatorio y
movimiento del fémur, y puede ser provocado o
postoperatorio puede
exacerbado por una serie de factores físicos (por
influir en el posterior
ejemplo, cambios en el clima o presión sobre el
dolor del miembro
muñón) y psicológicos (por ejemplo, estrés
fantasma, y puede ser
emocional)12 .
difícil diferenciar el
La evolución a largo plazo del dolor del miembro
dolor postoperatorio, el
fantasma no está clara. Mientras que algunos autores
del muñón y el del
informan de un ligero descenso en la prevalencia del
miembro fantasma,
dolor a lo largo de varios años13 , otros han descrito altas
especialmente en la
tasas de prevalencia en amputados de larga duración8.
primera fase
Como se expone más adelante, se ha implicado a
posamputación. El
factores tanto centrales como periféricos como
tratamiento
determinantes del dolor del miembro fantasma: las
perioperatorio del
características clínicas del dolor fantasma y
dolor ha mejorado

NATURE REVIEWS | NEUROCIENCIA VOLUMEN 7 | NOVIEMBRE 2006 | 873

2006 Nature Publishing Group

RESEÑAS
Paraestesia
Una sensación cutánea anormal, como hormigueo o picor. Los datos empíricos sobre factores centrales, incluidos los
informes sobre el efecto de las lesiones cerebrales en los
fantasmas14
, sugieren que no puede explicarse completamente
por mecanismos periféricos2. Factores psicológicos como la
ansiedad o la depresión no parecen ser una causa
primaria, pero bien podrían afectar a la aparición, el
curso y la gravedad del dolor6,8. Aquí revisamos las
pruebas acumuladas en la última década que demuestran
que múltiples cambios a lo largo del neuroeje contribuyen
a la experiencia del dolor del miembro fantasma y que
los cambios corticales desempeñan un papel especial.

Cambios periféricos
Los amputados suelen referir dolor y sensibilidad a la
vibración y al tacto en el nervio que inerva el miembro
amputado o en el muñón adyacente a la línea de
amputación. Una característica clásica tras una lesión
nerviosa completa o parcial es la presencia del signo de
Tinel, que se refiere al dolor local o referido (dolor en el
territorio de inervación del nervio dañado) que se
produce en respuesta a una breve estimulación mecánica
de un nervio lesionado. Del mismo modo, la punción de
los neuromas del muñón puede causar dolor en el
miembro fantasma y en el muñón2.
Tras la lesión experimental de nervios, las neuronas
aferentes axotomizadas muestran degeneración
retrógrada y encogimiento, afectando principalmente a
neuronas no mielinizadas15. Como consecuencia de la lesión,
se produce hinchazón terminal y brotación regenerativa
del extremo del axón lesionado y se forman neuromas en
el muñón que muestran actividad evocada espontánea y
anormal a estímulos mecánicos y químicos16. Las descargas
ectópicas de los neuromas del muñón representan una
fuente de entrada aferente anormal a la médula espinal y
un mecanismo potencial para el dolor espontáneo y los
dolores
evocados anormales17. La descarga ectópica de los
axones mielinizados parece comenzar antes y tiende a
ser rítmica, mientras que las fibras C tienden a mostrar
patrones
lentos e irregulares18. El aumento de la
Neuroma excitabilidad de los nervios lesionados que da lugar a la
Cuando se secciona una
descarga ectópica parece deberse a alteraciones en las
extremidad, se forma una
hinchazón terminal o propiedades eléctricas de las membranas celulares. Estas
"endbulbo" y se produce la alteraciones implican la regulación al alza o la expresión
brotación axonal. En el caso novedosa, y el tráfico alterado, de los canales de sodio
de una amputación, la sensibles al voltaje y la disminución de la expresión de
brotación y la formación de
endbulbos dan lugar a un
los canales de potasio, así como la alteración de las
neuroma, una masa moléculas de transducción para la sensibilidad a la
enmarañada que se forma mecano, el calor y el frío en los neuromas19,20 . Además,
cuando los axones la lesión experimental provoca la expresión de nuevos
no pueden volver a
receptores en el neuroma que son sensibles a citoquinas,
conectarse o sólo pueden
hacerlo parcialmente, como
aminas, etc., lo que podría potenciar el procesamiento
ocurre en las lesiones nociceptivo18. Las conexiones no funcionales entre
parciales. Estos neuromas axones (efapsis) también podrían contribuir a la
generan una actividad actividad espontánea21.
anormal que se denomina
ectópica porque no se
Nyström y Hagbarth22 llevaron a cabo un estudio micro-
origina en las terminaciones neurográfico clásico en el que la punción de neuromas
nerviosas. en dos amputados se asoció con un aumento de la
actividad de las fibras C aferentes y una mayor sensación
Ganglio de la raíz dorsal de dolor. También descubrieron que el bloqueo
Nódulo de una raíz dorsal que
contiene cuerpos celulares de
anestésico de los neuromas eliminaba la actividad
neuronas espinales aferentes nerviosa espontánea e inducida por estimulación
que transmiten información relacionada con el muñón, pero no el dolor del miembro
somatosensorial al SNC. fantasma en curso. Además, el dolor del miembro
fantasma suele aparecer poco después de la amputación,
2006 Nature Publishing Group
antes de que se haya
formado un neuroma
palpable e inflamado2. Estos
hallazgos motivaron la
búsqueda de otras
posibles fuentes de
actividad ectópica en el
SNP más proximales al
muñón.
respuesta sináptica de las neuronas del asta dorsal de la
Otro lugar de descarga ectópica es el ganglio de la
médula espinal, un proceso conocido como
raíz dorsal (GRD). Las descargas ectópicas originadas
sensibilización central30. Una hiperexcitabilidad central
en el GDR pueden sumarse a la actividad ectópica de
similar a la sensibilización también podría
los neuromas del muñón. De hecho, procesos como la
desencadenarse por una lesión nerviosa, como ocurre
excitación cruzada pueden conducir a la
despolarización y activación de neuronas vecinas,
amplificando significativamente la descarga ectópica
global18
. La descarga simpática espontánea y
desencadenada puede provocar y exacerbar la
actividad neuronal ectópica de los neuromas, así como
a nivel del GRD23. Esto podría explicar la frecuente
exacerbación del dolor fantasma en momentos de
angustia
emocional24. Otros factores, como la
temperatura, el nivel de oxigenación y la inflamación
local en los neuromas y los GRD asociados, también
podrían influir.
En estudios con animales, se ha descrito el
acoplamiento sensitivo-simpático inducido por
lesiones nerviosas con brotación simpática en los
DRG, aunque el papel de este fenómeno en el dolor
del miembro fantasma no está claro18. En algunos
pacientes, el mantenimiento simpático del dolor del
miembro fantasma está respaldado por pruebas de
que los agentes bloqueantes adrenérgicos sistémicos a
veces reducen el dolor del miembro fantasma25. Del mismo
modo, se ha demostrado que las inyecciones de
adrenalina en los neuromas del muñón aumentan el
dolor del miembro fantasma y las parestesias en
algunos amputados25. Aunque el dolor mantenido
simpáticamente no coincide necesariamente con las
anomalías simpáticas regionales, en algunos pacientes
la desregulación simpática en el muñón es evidente.
Por ejemplo, un estudio microneurográfico de fibras
simpáticas en nervios cutáneos (pero no somáticos
profundos) en amputados humanos de miembros
inferiores26 mostró una actividad simpática anormal
en el miembro inferior; sin embargo, ninguno de
estos individuos sufría dolor del miembro fantasma.
Podría ser que las fibras somáticas profundas tuvieran
un papel más importante en el dolor fantasma,
aunque no se e s t u d i a r o n aquí. Así pues, las
terminaciones nerviosas dañadas y reorganizadas
junto con una actividad alterada en el DRG
representan una fuente potencial de dolor y actividad
evocada anormal en las lesiones nerviosas, incluido el
dolor del miembro fantasma.
Cambios centrales: la médula espinal
La anestesia local del muñón o del plexo, o la anestesia
epidural, no eliminan el dolor continuado del miembro
fantasma en todos los amputados27,28; por ejemplo, el
50% de los amputados de un estudio que incluía la
anestesia del plexo braquial27 no tenían dolor, lo que
sugiere la implicación de factores más centrales. Las
pruebas anecdóticas en amputados humanos fueron
las primeras en indicar que los mecanismos espinales
podrían tener un papel en el dolor del miembro
fantasma. Por ejemplo, durante la anestesia espinal, se
ha informado de la aparición de dolores fantasma en
pacientes que no tenían dolor en el momento de la
anestesia29
. Aunque faltan pruebas directas de cambios
medulares en amputados humanos, cada vez se
dispone de más datos experimentales basados en
modelos animales de lesión nerviosa que apuntan a
un papel importante de los procesos del SNC en el
dolor neuropático.
El aumento de la actividad de los nociceptores
periféricos relacionado con el dolor inflamatorio
provoca un cambio duradero en la capacidad de
2006 Nature Publishing Group
874 | NOVIEMBRE 2006 | VOLUMEN 7 www.nature.com/reviews/neuro

2006 Nature Publishing Group

 RESEÑAS
~40 ms-1 y normalmente transportan información no nociceptiva.
durante la amputación. Por ejemplo, los cambios
medulares asociados a las lesiones nerviosas incluyen un
aumento del disparo de las neuronas del asta dorsal,
cambios estructurales en las terminaciones centrales de
las neuronas sensoriales primarias y una reducción de
los procesos inhibitorios de la médula espinal31. Las
interneuronas inhibidoras que contienen GABA (ácido
γ-aminobutírico) y glicinérgicas de la médula espinal
podrían ser destruidas por una descarga ectópica rápida
u otros efectos de la axotomía32 , o podrían pasar de tener un
efecto inhibidor a uno excitador bajo la influencia del
factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)
liberado por la microglía33 , contribuyendo así a una
médula espinal hiperexcitable.
Otro proceso del SNC que podría contribuir a la
hiperexcitabilidad de los circuitos de la médula espinal
tras una lesión nerviosa importante es la regulación a la
baja de los receptores opioides, tanto en las terminaciones
aferentes primarias como en las neuronas espinales
intrínsecas34
. Se espera que esto se sume a la desinhibición
debida a la reducción de la actividad normalmente
inhibidora del GABA y la glicina. Además, la colecistoquinina35,
un inhibidor endógeno del receptor opiáceo, se eleva en
el tejido lesionado, exacerbando así este efecto de
desinhibición.
También se han observado cambios que podrían
desencadenar disparos anormales en las neuronas de
Microglia proyección ascendente desde la médula espinal hasta los
Las células gliales son el centros supraespinales. Estos cambios dependen de la
"pegamento" del sistema cascada de acontecimientos biológicos que tienen lugar
nervioso y sostienen y en la médula espinal tras el daño de un nervio periférico.
protegen a las neuronas.
La microglía es una forma
Parte de esta sensibilización se debe, por ejemplo, a la
especial de células gliales facilitación inducida por la inflamación de la respuesta
pequeñas; tiene funciones de los receptores NMDA (N-METIL-D-ASPARTATO) al
inmunitarias y puede participar neurotransmisor aferente primario glutamato36. Un efecto
en acciones inflamatorias. notable de los cambios espinales evocados por la lesión
nerviosa es que las aferentes de bajo umbral pueden
Sustancia P
Neuropéptido que desempeña conectarse funcionalmente a neuronas de proyección
un papel importante en la espinales ascendentes que llevan información
nocicepción y es liberado por nociceptiva a centros supraespinales. Normalmente, la
los aferentes sustancia P sólo se expresa en los aferentes C y Aδ, la
somatosensoriales primarios
mayoría de los cuales son nociceptores. La expresión de
de la médula espinal.
la sustancia P desencadenada por la lesión en las fibras Aβ
Aferentes C Fibras no podría asemejarlas más a los nociceptores. Por ejemplo,
mielinizadas, de 0,4-1,2 podría permitir una actividad ectópica o normal en las
μm de diámetro, que fibras Aβ
conducen impulsos
nerviosos.
para desencadenar y mantener la sensibilización central.
a una velocidad de 0,7-2,3 ms-1. Cuando esto ocurre, la entrada de fibras A normalmente
Conducen un dolor secundario inocuas procedentes de la periferia, la entrada ectópica y
y retardado. la entrada de aferentes de bajo umbral intactas residuales
podrían contribuir a la sensación de dolor fantasma37.
Aδ aferentes
Fibras nerviosas finamente Tras la lesión de un nervio periférico, se produce la
mielinizadas con una degeneración de los axones de proyección central. Se
velocidad de conducción de observa una deafferentación masiva cuando se lesionan las
10-30 ms-1 que transmiten raíces dorsales o se cortan de la médula espinal. La
información nociceptiva a la
médula espinal. Estos
deafferentación podría actuar conjuntamente con los
receptores transmiten primero efectos centrales de la denervación periférica para
un dolor agudo y punzante y provocar los cambios que contribuyen a la
se localizan principalmente en hiperexcitación espinal. Un mecanismo que podría ser
la piel vellosa.
de especial relevancia para los fenómenos fantasma es la
Fibras Aβ invasión de regiones de la médula espinal que están
Fibras mielinizadas de gran funcionalmente desocupadas por aferencias lesionadas.
diámetro que tienen una Por ejemplo, en el modelo de neuroma en ratas y gatos, se
velocidad de conducción de produce una expansión de los campos receptivos en la
2006 Nature Publishing Group
piel adyacente a la parte dolorosas y no dolorosas que pueden provocarse
La hiperexcitabilidad puede demostrarse en los
denervada de la estimulando zonas corporales adyacentes pero también
dermatomas adyacentes a la parte denervada de la
extremidad, y un alejadas del miembro amputado) son un correlato
extremidad, lo que posiblemente indica la
desplazamiento de la perceptivo de los procesos de reorganización en la
propagación de la hiperexcitabilidad espinal desde los
actividad de estas áreas corteza SI.
segmentos denervados a los segmentos
adyacentes a regiones
inmediatamente rostrales y caudales a la zona
de la médula espinal
denervada (T.S.J. et al., observaciones inéditas). Esta
que anteriormente
reorganización del mapa espinal de la extremidad, que
servían a la parte de la
podría deberse al desenmascaramiento de conexiones
extremidad que estaba
previamente silenciosas, también se refleja en la
funcionalmente
reasignación cortical y del tronco encefálico (véase
deafferenciada por la
nerviosa38
más adelante).
lesión . En
amputados y pacientes
Cambios centrales: tronco encefálico, tálamo,
con raíces nerviosas córtex
cervicales seccionadas, Diversas observaciones en amputados indican que los
los signos de cambios supraespinales podrían ser importantes. Por
ejemplo, los individuos parapléjicos con lesiones
medulares altas pueden experimentar dolor en la
parte inferior del cuerpo4, aunque no está clara la
relevancia de este fenómeno para el dolor fan- tom
tras la amputación. Además, la anestesia raquídea no
siempre elimina el dolor continuado en las
extremidades inferiores28. En los primates, la médula
espinal constituye sólo el 2% del SNC, en
comparación con el 15% en las ratas39 , lo que sugiere un
papel importante de los mecanismos supraespinales
en los cambios plásticos del SNC de los primates. Es
posible que los cambios espinales contribuyan a los
cambios supraespinales, aunque la magnitud de la
contribución no está clara. Los cambios
supraespinales relacionados con el dolor del miembro
fantasma afectan al tronco encefálico, el tálamo y la
corteza cerebral. Por ejemplo, hay pruebas de que el
brote axonal en el córtex está implicado en los
cambios de reorganización observados en monos
amputados40
. La estimulación talámica y las grabaciones en
amputados humanos han revelado que los cambios
reorganizativos también podrían producirse a nivel
talámico y están estrechamente relacionados con la
percepción de miembros fantasma y dolor de miembro
fantasma41. Los estudios en monos han demostrado
que los cambios en el córtex podrían ser transmitidos
desde el tronco encefálico y el tálamo42-45; sin embargo,
las alteraciones a nivel subcortical también podrían
originarse en el córtex, que tiene fuertes conexiones
eferentes con el tálamo y las estructuras
inferiores46,47. La FIGURA 1 resume las posibles
contribuciones de los procesos periféricos, espinales y
supraespinales en el dolor del miembro fantasma.

Reorganización cortical. Los estudios que demuestran

cambios en la arquitectura funcional y estructural del
córtex somatosensorial primario (SI) tras la
amputación y deafferenciación en monos adultos han
aportado nuevos conocimientos sobre el dolor del
miembro fantasma. En estos estudios, la amputación
de dedos en un mono búho adulto provocó una
invasión de áreas adyacentes en la zona de
representación de los dedos deafferenciados48, según
revelaron las grabaciones de microelectrodos. Pons et
al.49 informaron de una reorganización cortical aún
mayor tras la desaferenciación de la raíz dorsal
(rizotomía dorsal), con la representación de la mejilla
en el córtex SI asumiendo la representación cortical
del brazo y la mano en el rango de los centímetros.
Basándose en estos hallazgos, Ramachandran et al.50
sugirieron que las sensaciones referidas en el
fantasma (es decir, las sensaciones fantasma
2006 Nature Publishing Group
NATURE REVIEWS | NEUROCIENCIA VOLUMEN 7 | NOVIEMBRE 2006 | 875

2006 Nature Publishing Group

RESEÑAS

Normal Reorganizado
Cambios centrales
• Desenmascarar
• Germinación
• Desinhibición general
• Remodelación de mapas
• Pérdida de neuronas y de función neuronal
• Denervación
• Alteraciones de la actividad neuronal y glial
• Incongruencia sensorial-motora y sensorial-sensorial

Cambios periféricos
• Cambios estructurales en neuronas y axones
• Impulsos ectópicos
• Transmisión efáptica
• Acoplamiento simpático-afectivo
• Regulación a la baja y a la alta de los transmisores
• Alteraciones de los canales y de las moléculas de
transducción
• Pérdida selectiva de fibres no mielinizados
Figura 1 | Diagrama esquemático de las zonas implicadas en la generación del dolor del miembro fantasma y
los principales mecanismos periféricos y centrales. Las zonas periféricas incluyen el muñón y el ganglio de la raíz
dorsal, y las zonas centrales incluyen la médula espinal y centros supraespinales como el tronco encefálico, el
tálamo, el córtex y el sistema límbico. Los mecanismos propuestos asociados al dolor fantasma se enumeran para el
SNP y el SNC.

Los modelos
la corteza SI (véase también Cronholm51). En apoyo de esto,
computacionales de la
mostraron una correspondencia punto a punto entre
deafferentación y fenómenos
los lugares de estimulación y las áreas de sensación
relacionados han sugerido que
desde la boca hasta el cuerpo fantasma en amputados
los factores periféricos pueden
de brazo (es decir, un mapa de "pulgar en la mejilla "52
potenciar la reorganización
de lugares de estimulación en la cara y sensación
central de las redes neuronales.
correlativa en la mano fantasma). Llamaron a este
Por lo tanto, una entrada
fenómeno reasignación topográfica, suponiendo que se
anómala similar al ruido que
basaba en procesos paralelos en el córtex SI. Sin
pudiera originarse
embargo, se demostró que las sensaciones fantasma
referidas en amputados de brazo pueden obtenerse del
dedo del pie53, que está muy alejado de la representación
del brazo en el córtex SI, lo que sugiere que otras áreas
podrían estar implicadas en la generación de la
sensación referida.
Se ha informado de que las sensaciones fantasma
referidas topográficamente sólo se producen en un
pequeño porcentaje de amputados54 , mientras que el dolor
del miembro fantasma es frecuente; esto sugiere que la
sensación fantasma referida y el dolor fantasma
podrían estar relacionados con procesos centrales
diferentes. Además, Halligan et al.55 demostraron que la
reasignación topográfica puede cambiar
completamente con el tiempo. Estudios de imagen han
informado de que los amputados de las extremidades
superiores muestran en realidad un desplazamiento de
la boca hacia la repre- sentación de la mano en el
córtex SI56,57 . Otro estudio58 proporcionó pruebas de que
estos cambios corticales están menos relacionados con
las sensaciones fantasma referidas, sino que más bien
tienen una estrecha asociación con el dolor del
miembro fantasma (FIG. 2). Cuanto mayor es el
desplazamiento de la representación de la boca hacia la
zona que antes representaba el brazo, más pronunciado
es el dolor del miembro fantasma. Estos cambios de
reorganización en el córtex SI se han repetido en varios
estudios54,59 y también se han descrito para el córtex
motor60,61, donde se describió una estrecha asociación
similar entre la reorganización del mapa y la magnitud
del dolor del miembro fantasma62-64.
2006 Nature Publishing Group
 ser el resultado de la pérdida de inhibición mediada
de un neuroma en el muñón podría aumentar en gran medida la reorganización
por GABA71,72. De hecho, varios estudios han
del mapa central65. La reorganización del mapa también podría verse reforzada por la
demostrado una mayor excitabilidad cortical en pacientes
pérdida selectiva de fibras C que se produce tras la amputación18, ya que las fibras C
con dolor del miembro fantasma73,74. Una segunda fase
parecen tener un papel especial en el mantenimiento de los mapas corticales66.
implica cambios estructurales, como el brote axonal, así
El alcance de los cambios reorganizativos a lo largo del neuroeje podría
como alteraciones en la fuerza sináptica. Por último, la
depender en gran medida de la fase de desarrollo del SNC. Se han comparado
plasticidad dependiente del uso podría dar lugar a
las consecuencias de la amputación de miembros en el córtex, el tronco cerebral
cambios adicionales basados en el aprendizaje Hebbiano y
y el asta dorsal en ratas adultas y jóvenes, y se ha demostrado que la amputación
la potenciación a largo plazo75.
en la edad adulta conduce principalmente a cambios corticales, mientras que la
amputación a una edad más temprana provoca una reorganización más
Alteraciones de la retroalimentación sensorial y
completa a lo largo del neuroeje67. Se pueden diferenciar varias etapas de
motora. Las investigaciones sobre percepciones
reorganización cortical68,69. La primera se refiere al desenmascaramiento de
ilusorias, como la percepción de la propiedad corporal
conexiones normalmente inhibidas. El desenmascaramiento de sinapsis
de una mano de goma76 (RECUADRO 1), han demostrado
excitatorias latentes puede ser secundario al aumento de la liberación de
que no sólo el córtex SI, sino también las áreas
neurotransmisores excitatorios, al aumento de la densidad de receptores
frontales y parietales están implicadas en la percepción
postsinápticos, a cambios en la conductancia de la membrana neuronal, a la
de fenómenos somatosensoriales anormales, y también
disminución de las entradas inhibitorias o a la eliminación de la inhibición de
podrían tener un papel en la sensación fantasma y el
las entradas excitatorias70. Los datos sugieren que la activación excitatoria podría
dolor fantasma. Se ha sugerido que

876 | NOVIEMBRE 2006 | VOLUMEN 7 www.nature.com/reviews/neuro

2006 Nature Publishing Group

 RESEÑAS

estáticamente en la zona de
Dolor en el miembro fantasma Amputados sin dolor Controles sanos
representación cortical de la
mano (H.F. et al.,
observaciones no
publicadas) (FIG. 3). Estos
datos apoyan la noción de
que la retroalimentación
visual, sensorial y motora a la
corteza podría ser un
determinante importante del
movimiento fantasma.

Figura 2 | Cambios corticales relacionados con el dolor del miembro fantasma.

Datos de resonancia magnética funcional de siete pacientes con dolor del miembro
fantasma, siete amputados sin dolor y siete controles sanos durante una tarea de
fruncir los labios. La activación en las cortezas somatosensorial y motora primarias
no se altera en los amputados sin dolor y es similar a la de los controles sanos. En los
amputados con dolor del miembro fantasma, la representación cortical de la boca se
extiende a la región de la mano y el brazo. Reproducido, con permiso, de REF. 64 ©
(2001) Oxford Univ. Press.

Las sensaciones dolorosas anormales podrían estar

relacionadas con la incongruencia de la intención
motora y la retroalimentación sensorial y la
correspondiente activación de las áreas cerebrales
frontales y parietales77. En línea con esta sugerencia,
un estudio utilizó un espejo para crear una
discrepancia entre el movimiento real y el visto (el
movimiento visto en el espejo es discrepante del
movimiento detrás del espejo si ambos brazos realizan
movimientos asincrónicos)78 . Los autores informaron
de la presencia de parestesias dolorosas y no dolorosas
como consecuencia de la condición de movimiento
incongruente y sugirieron que la incongruencia
sensoriomotora podría causar las sensaciones
anormales observadas en muchos síndromes de dolor
neuropático. Sin embargo, se ha señalado que no se
trataba de un estudio controlado, y que queda por
determinar el papel de estas alteraciones centrales en el
procesamiento perceptivo y motor del dolor fantasma y
los fenómenos fantasma79.
El telescopaje es otro fenómeno que se observa con
frecuencia en amputados y se refiere a cambios
percibidos en el tamaño y la longitud del cuerpo
fantasma, que puede incluso retraerse en el muñón
(FIG. 3). Mientras que anteriormente se pensaba que el
telescopaje era un signo de plasticidad adaptativa, en
realidad está relacionado con mayores niveles de dolor
fantasma54
. La investigación sobre percepciones ilusorias e
imágenes en otros dominios sensoriales ha demostrado
que las áreas corticales primarias responden a la
entrada percibida y no a la real en el sistema sensorial
respectivo80
. Por lo tanto, los fantasmas extendidos podrían
proporcionar una retroalimentación motora y sensorial
continua a la zona que anteriormente representaba el
miembro amputado, mientras que los fantasmas
telescópicos activan zonas alejadas de la representación
del miembro. Así, la percepción continuada de los
fantomas extendidos podría revertir los cambios
corticales desadaptativos. Los datos de resonancia
magnética funcional de sujetos con diversos grados de
telescopia muestran que la representación cortical del
movimiento fantasma en realidad sigue la ubicación
del movimiento percibido y no está fijada
2006 Nature Publishing Group
 desaferentación posterior y una invasión de la zona de
de las extremidades y el dolor que debe investigarse más a fondo. Estas hipótesis
amputación por entradas vecinas podrían activar
también podrían ser importantes para nuestra comprensión de los síntomas
preferentemente neuronas que codifican el dolor. Dado
crónicos dolorosos y no dolorosos tanto en el dolor neuropático como en otros
que el área cortical que recibe las entradas de la
tipos de dolor en general.
periferia parece permanecer asignada a la zona original
de entrada, la activación en la zona cortical que
La hipótesis de la memoria del dolor. En ocasiones, el dolor del fantasma es
representa el miembro amputado se refiere a este
similar al que existía en la extremidad antes de la amputación. La probabilidad de
miembro y podría interpretarse como sensación
que esto ocurra oscila entre el 10 y el 79% en diferentes informes, y depende del
fantasma y dolor del miembro fantasma90.
tipo y el momento de la evaluación81,82. Se ha propuesto que los recuerdos de
Varios estudios prospectivos82,91 han demostrado que
dolor establecidos antes de la amputación son potentes desencadenantes del dolor
el dolor crónico previo a la amputación predice el dolor
del miembro fantasma83,84. Los recuerdos del dolor pueden ser implícitos; el
posterior del miembro fantasma, apoyando así la tesis
término memoria implícita del dolor se refiere a cambios centrales relacionados
de la hipo- memoria del dolor. Sin embargo, estas
con la entrada nociceptiva que conducen a una alteración posterior del
muestras incluían pocos amputados traumáticos y
procesamiento del sistema somatosensorial y no requieren cambios en el
principalmente amputados con problemas de dolor
procesamiento consciente de la experiencia dolorosa85. En pacientes con dolor de
previos de larga duración, en los que la memoria del
espalda crónico, se demostró que el aumento de la cronicidad se correlaciona con
dolor puede haberse desarrollado durante un largo
un aumento de la zona de representación de la espalda en el córtex SI, y también
periodo de tiempo. En los amputados traumáticos,
se informó de que la experiencia de dolor agudo altera el mapa en el córtex SI86.
podrían ser importantes otros factores relacionados
Estos datos indican que una entrada nociva de larga duración podría provocar
con la cirugía, como el tipo de anestesia y el dolor pre y
cambios a largo plazo a nivel central, y especialmente a nivel cortical, que afectan
postoperatorio. No obstante, la hipótesis de la memoria
al procesamiento posterior de la entrada somatosensorial.
del dolor también se ve respaldada por los efectos
Se sabe desde hace tiempo que el córtex SI está implicado en el procesamiento
relativamente modestos de la analgesia preoperatoria92.
del dolor y que podría ser importante para los aspectos sensitivo-discriminativos
Partiendo de la idea de que la anestesia central podría
de la experiencia dolorosa87. También se ha informado de la abolición del dolor del
no inhibir suficientemente el bombardeo aferente de
miembro fantasma tras la extirpación quirúrgica de partes del córtex SI, y de que
información nociceptiva, se añade anestesia periférica
la estimulación de esta zona evocaba dolor del miembro fantasma88,89 . Si se ha
durante algún tiempo antes y durante la intervención
establecido una memoria somatosensorial del dolor con un correlato neural
quirúrgica para evitar que se produzca una
importante en estructuras espinales y supraespinales, como en el córtex SI, la
sensibilización central93. No obstante,

NATURE REVIEWS | NEUROCIENCIA VOLUMEN 7 | NOVIEMBRE 2006 | 877

2006 Nature Publishing Group

RESEÑAS

Cuadro 1 | Fenómenos de incongruencia, síntomas corporales y percepciones ilusorias

En los últimos años, se han investigado las condiciones previas y los correlatos neurales de una serie de fenómenos
somatosensoriales ilusorios que podrían arrojar luz sobre la comprensión de los fenómenos fantasma y el dolor
fantasma. Se ha demostrado que las ilusiones sensoriales, como la ilusión de embudo táctil80 , durante la cual la
presentación simultánea de estímulos breves en múltiples puntos de la piel produce una única sensación focal en el
centro del patrón de estímulos, incluso cuando no se produce ningún estímulo físico en ese lugar, tienen una
representación relacionada con el concepto y no con la estimulación en el córtex somatosensorial primario (SI). Estos
datos no sólo indican que el cerebro procesa las propiedades perceptivas, y no físicas, de la estimulación sensorial,
sino también que estos procesos integradores se producen en una fase temprana del córtex somatosensorial
primario.
Los fenómenos ilusorios, sin embargo, implican regiones cerebrales adicionales cuando se trata de la percepción
del cuerpo y de partes individuales del mismo, como en las sensaciones fantasma. En este caso, los procesos
ascendentes de integración visuotáctil y los descendentes que se originan en la representación del propio cuerpo son
importantes para generar ilusiones de propiedad corporal, como en la ilusión de la mano de goma. En esta ilusión, la
entrada sincrónica de la mano real y la de goma, relacionada con la caricia sincrónica de la mano real y la falsa,
produce la sensación de propiedad de la mano artificial113. Si la mano de goma está en una posición inverosímil con
respecto al esquema corporal normal, la ilusión no se produce. Mientras que la estimulación sincrónica puede
conducir a la ilusión de propiedad del cuerpo, la estimulación asincrónica en una modalidad sensorial o entre los
sentidos puede conducir a una percepción sensorial anormal78 y a activaciones relacionadas con el desajuste en regiones
ventrales premotoras y parietales114. Queda por determinar en qué medida el restablecimiento de los procesos
homeostáticos y de un esquema corporal intacto interviene en estos fenómenos perceptivos115. La exploración de las
condiciones previas y los correlatos neurales de tales percepciones ilusorias podría arrojar luz sobre la experiencia
de los fenómenos fantasma y las sensaciones corporales inusuales, las percepciones somatosensoriales erróneas y
el dolor fantasma.

sugestión hipnótica101. En otro

un estudio controlado en amputados demostró que la
estudio se observó una
analgesia preventiva no reducía significativamente la
potenciación de
incidencia del dolor del miembro fantasma94, aunque la
respuestas sensoriales en el
adición de un antagonista del receptor NMDA en la
córtex cingulado anterior de
fase perioperatoria que se extendiera hasta las semanas
postoperatorias podría tener resultados beneficiosos95. Este
efecto podría deberse al borrado de memorias de dolor
somatosensorial preexistentes y a la prevención de
memorias de dolor adquiridas postoperatoriamente. El
hecho de que las sensibilidades preexistentes en el
procesamiento de la estimulación nociceptiva puedan
ser importantes también se ve subrayado por el
hallazgo de que los umbrales de presión del dolor antes
de la amputación predicen el dolor del miembro
fantasma después de la amputación96. Hasta donde sabemos,
ningún estudio ha examinado hasta qué punto la
experiencia previa del dolor en general podría
contribuir al dolor del miembro fantasma. La
investigación sobre las experiencias de dolor en la fase
perinatal ha demostrado que se produce una
sensibilización que podría predisponer a los individuos
al desarrollo de dolor crónico97,98 . La experiencia y el
modelado en etapas posteriores de la vida podrían
tener efectos similares. Es probable que hasta ahora se
haya infravalorado el papel de un tratamiento
insuficiente del dolor postoperatorio99 , y se necesitan más
investigaciones longitudinales para probar la hipótesis
de la memoria del dolor.

Aspectos afectivos y motivacionales del dolor. Es

probable que la reorganización tras la amputación se
produzca no sólo en las áreas implicadas en los
aspectos sensoriales y discriminativos del dolor, sino
también en las regiones cerebrales que median en los
aspectos afectivos y motivacionales del dolor, como la
ínsula, el cíngulo anterior y la corteza frontal100. Se ha
demostrado una estrecha relación entre la activación
del córtex cingulado anterior y el dolor del miembro
fantasma tras inducir dolor fantasma mediante
2006 Nature Publishing Group
 significativa, lo que sugiere que la reorganización
Implicaciones para el tratamiento del dolor fantasma Varios estudios,
cortical media en esta relación. Un enfoque alternativo
entre ellos grandes encuestas a amputados, han demostrado que la mayoría de los
en pacientes en los que el uso de prótesis no es viable es
tratamientos disponibles actualmente para el dolor del miembro fantasma, que van
la aplicación de estimulación conductual relevante. Un
desde la medicación analgésica y antidepresiva hasta la estimulación, son ineficaces
régimen de 2 semanas que consistía en un
y no tienen en cuenta los mecanismos que subyacen a la producción del dolor83.
entrenamiento diario de discriminación de estímulos
Basándose en los descubrimientos sobre la plasticidad del SNC relacionada con el
eléctricos en el muñón produjo mejoras significativas
dolor fantasma, los métodos experimentales que afectan a la neuroplasticidad, así
en el dolor del miembro fantasma y una inversión
como a la formación y mantenimiento de la memoria, podrían influir
significativa de la reorganización cortical evaluada con
positivamente en el dolor del miembro fantasma.
imágenes de fuentes neuroeléctricas106. Un grupo de control
Los trabajos en animales sanos y humanos sobre la plasticidad inducida por la
de pacientes que recibieron tratamiento médico
estimulación han demostrado que la estimulación extensa y conductualmente
estándar y asesoramiento psicológico general en este
relevante de una parte del cuerpo conduce a una alteración de su zona de
periodo de tiempo no mostró cambios similares en la
representación cortical103,104. En pacientes con dolor del miembro fantasma, el
reorganización cortical y el dolor del miembro
uso intensivo de una prótesis mioeléctrica se correlaciona positivamente tanto con la
fantasma. La idea básica del tratamiento era
reducción del dolor del miembro fantasma como con la reducción de la
proporcionar entrada en la zona de amputación y
reorganización cortical105. Cuando se eliminó la reorganización cortical, la relación
deshacer así los cambios reorganizativos que se
entre el uso de prótesis y la reducción del dolor del miembro fantasma dejó de ser
produjeron subse-
Prótesis mioeléctricas ratas tras la amputación de un miembro102. El papel de los quente a la amputación. Este efecto se reprodujo
Prótesis motorizada que puede factores a f e c t i v o s y motivacionales en el dolor del mediante la estimulación asíncrona de la boca y el
utilizarse, por ejemplo, para miembro fantasma también se ve subrayado por el muñón en amputados de extremidades superiores107.
movimientos de agarre y
funciona mediante señales
hecho de que varios estudios pudieron predecir la Se han descrito efectos similares sobre el dolor
electromiográficas de los gravedad del dolor del miembro fantasma a partir de fantasma y la activación cortical en el caso del
variables
músculos. relacionadas con la depresión y el movimiento imaginado del fantasma108. El tratamiento con
afrontamiento8. Estos factores deben estudiarse con espejos (en el que se utiliza un
más detalle.

878 | NOVIEMBRE 2006 | VOLUMEN 7 www.nature.com/reviews/neuro

2006 Nature Publishing Group

 RESEÑAS

Movimiento imaginario
100

75

Telescópico (%)
50

25
r = 0.85

MI
Figura 3 | Correlatos cerebrales del fenómeno de telescopaje. El
fenómeno de telescopaje se refiere a la contracción y retracción del
fantasma hacia el muñón (izquierda). El panel central muestra la
activación cerebral relacionada con el movimiento imaginado (MI)
de los fantomas telescópicos y no telescópicos. La representación
del movimiento en el córtex somatosensorial primario (SI)
(sombreado rojo) sigue la localización percibida del movimiento
(apertura y cierre de la mano) y no la localización anatómica real
(área de la mano). Los fantasmas completamente telescópicos
crean actividad en la región cortical que representa el hombro, los
fantasmas parcialmente telescópicos en la región del brazo y los
fantasmas no telescópicos en la región de la mano. EM denota la
activación cortical relacionada con los movimientos ejecutados de
la mano intacta y
0
EM 0 2 4 6 810 12 14 16
El desplazamiento de la activación S1
hacia Cz (mm) indica dónde se encuentra la representación de la mano
en la corteza SI. El panel derecho muestra el coeficiente de correlación
que se calculó para la cantidad de telescopia (0-100%) y la activación
relacionada con el movimiento percibido del maniquí en la corteza SI
con la distancia de los vóxeles máximamente activados desde la
posición de la línea media central de la corteza (Cz) calculada en
milímetros. La correlación fue significativa en el SI, pero no en el
córtex motor primario (sombreado azul). Esto indica que los
amputados sin dolor podrían experimentar una reactivación de la
zona de representación cortical deafferente relacionada con esa mano,
mientras que los amputados sin dolor no, lo que podría estar
relacionado con su dolor. Los datos también indican que este efecto
podría originarse directamente en el córtex SI, y no estar mediado
por el córtex motor.

que el cerebro perciba el movimiento del miembro Conclusiones y perspectivas

Farmacológico
Síndrome de dolor regional
complejo
(SDRC). Es un síndrome de
dolor neuropático crónico de
dos tipos. El CRPS1 se
produce con mayor
frecuencia en brazos o
piernas tras una lesión
menor o mayor y se
acompaña de dolor intenso,
hinchazón, edema,
anomalías sudomotoras y
aumento de la sensibilidad al
tacto. El SDRC2 está
relacionado con una lesión
nerviosa identificada.
fantasma cuando se mueve el miembro intacto) podría
ser eficaz, pero hasta ahora sólo se ha probado de forma
anecdótica para el dolor del miembro fantasma109,110,
aunque reduce el dolor de forma eficaz.
en el síndrome de dolor regional complejo111 .
También deberían ser eficaces las intervenciones
dirigidas a los cambios neuroplásticos o a los
mecanismos de la memoria (cuyos objetivos se
solapan). Por ejemplo, antagonistas de los receptores
NMDA, agonistas GABA o agentes anticonvulsivos,
por mencionar sólo algunas opciones. La estimulación
de áreas corticales hiperactivas mediante estimulación
magnética transcraneal o estimulación por corriente
directa también podrían ser opciones viables112. Estos
enfoques se basan en la idea de que la hiperexcitabilidad
cortical, que contribuye al dolor, podría reducirse
estableciendo una lesión "virtual" en la zona de
representación cortical hiperactiva.
Los mecanismos que subyacen a la percepción dolorosa
de la falta de una parte del cuerpo aún no están claros.
Los cambios en las terminaciones nerviosas
sensibilizadas y reorganizadas alimentan el sistema
nervioso y desencadenan alteraciones secundarias en la
percepción somatosensorial.
sistemas de procesamiento. La reorganización del
mapa corporal cortical parece ser un elemento
importante para distinguir las sensaciones fantasma
dolorosas de las no dolorosas. Sin embargo, aún no está
claro hasta qué punto estos cambios neuroplásticos
relacionados con el cerebro dependen de alteraciones
en la periferia, la médula espinal o en la constitución
genética, y es necesario examinarlos. No obstante, estos
cambios neuroplásticos relacionados con el dolor del
miembro fantasma podrían representar una
prometedora diana terapéutica y, por tanto, deberían
explorarse para mejorar la prevención y el tratamiento
de este fenómeno.

paraplegics: evidence for a 'central pattern generating

1. Hunter, J. P., Katz, J. & Davis, K. D. El efecto de las
entradas sensoriales táctiles y visuales en la conciencia
del miembro fantasma. Brain 126, 579-589 (2003).
2. Nikolajsen, L. J. & Jensen, T. S. en Wall and Melzack's
Textbook of Pain (eds Koltzenburg, M. & McMahon, S.
B.) 961-971 (Elsevier, Amsterdam, 2005).
Una visión global de los factores que contribuyen a la
aparición de miembros fantasma y las opciones de
tratamiento.
3. Rothemund, Y., Grüsser, S. M., Liebeskind, U., Schlag,
P. M. & Flor, H. Phantom phenomena in
mastectomized patients and their relation to chronic
and acute pre-mastectomy pain. Pain 107, 140-146
(2004).
4. Melzack, R. & Loeser, J. D. Phantom body pain in
mechanism' for pain. Pain 4, 195-210 (1978).
5. Waxman, S. G. & Hains, B. C. Fuego y fantasmas tras
una lesión medular: Canales de Na+ y dolor central.
Trends Neurosci. 29, 207-215 (2006).
Una visión general de los mecanismos moleculares
del dolor tras una lesión medular.
2006 Nature Publishing Group
6. Hill, A. Phantom limb pain: a review of the literature
on attributes and potential mechanisms. J. Pain
Symptom Manage. 17, 125-142 (1999).
7. Houghton, A. D., Nicholls, G., Houghton, A. L., Saadah, E.
& McColl, L. Phantom pain: natural history and
association with rehabilitation. Ann. R. Coll. Surg. Engl.
76, 22-25 (1994).
8. Ephraim, P. L., Wegener, S. T., MacKenzie, E. J.,
Dillingham, T. R. & Pezzin, L. E. Dolor fantasma, dolor
de muñón y dolor de espalda en amputados: resultados
de una encuesta nacional. Arch. Phys. Med. Rehabil.
86, 1910-1919 (2005).
9. Lacoux, P. A., Crombie, I. K. & Macrae, W. A. Pain in
traumatic upper limb amputees in Sierra Leone. Pain
99, 309-312 (2002).
10. Wilkins, K. L., McGrath, P. J., Finley, G. A. & Katz, J.
Sensación de miembro fantasma y dolor de
miembro fantasma en niños y adolescentes
amputados. Pain 78, 7-12 (1998).
11. Saadah, E. S. M. & Melzack, R. Experiencias de
miembro fantasma en adultos con deficiencia
congénita de miembro. Cortex 30, 479-485 (1994).
NATURE REVIEWS | NEUROCIENCIA
12. Sherman, R. A., Arena, J. G., Sherman, C. J. &
Ernst, J. L. The mystery of phantom limb pain:
growing evidence for psychophysiological
mechanisms. Biofeedback Self Regul. 14, 267-
280
(1989).
13. Jensen, T. S., Krebs, B., Nielsen, J. &
Rasmussen, P. Immediate and long-term
phantom limb pain in amputees: incidence,
clinical characteristics and relationship to pre-
amputation limb pain. Pain 21, 267-278 (1985).
14. Yarnitski, D., Barron, S. A. & Bental, E.
Desaparición del dolor fantasma tras un infarto
cerebral focal. Pain 32, 285-287 (1988).
15. Jänig, W. & McLachlan, E. On the fate of
sympathetic and sensory neurons projecting into a
neuroma of the superficial peroneal nerve in the cat.
J. Comp. Neurol. 225, 302-311 (1984).
16. Fried, K., Govrin-Lippman, R., Rosenthal, F., Ellisman,
M. H. & Devor, M. Ultrastructure of aferent axon
endings in a neuroma. J. Neurocytol. 20, 682-701
(1991).
VOLUMEN 7 | NOVIEMBRE 2006 | 879
2006 Nature Publishing Group
RESEÑAS
17. Wall, P. D. & Gutnick, M. Ongoing activity in
peripheral nerves: the physiology and pharmacology
of impulses originating from a neuroma. Exp.
Neurol. 43, 580-593 (1974).
18. Devor, M. en Wall and Melzack's Textbook of
Pain (eds Koltzenburg, M. & McMahon, S. B.)
905-927 (Elsevier, Amsterdam, 2005).
19. Devor, M. Canales de sodio y mecanismos del
dolor neuropático. J. Pain 7, S3-S12 (2006).
20. Gorodetskaya, N., Constantin, C. & Jänig, W. Ectopic
activity in cutaneous regenerating aferent nerve fibers
following nerve lesion in the rat. Eur. J. Neurosci. 18,
2487-2497 (2003).
21. Blumberg, H. & Jänig, W. Activación de fibras a
través de neuromas de muñón de nervios
cutáneos producidos experimentalmente:
¿transmisión efáptica o brotación retrógrada?
Exp. Neurol. 76, 468-482 (1982).
22. Nyström, B. & Hagbarth, K. E. Microelectrode
recordings from transected nerves in amputees
with phantom limb pain. Neurosci. Lett. 27, 211-
216 (1981).
23. Chen, Y., Michaelis, M., Jänig, W. & Devor, M.
Adrenoreceptor subtype mediating sympathetic-
sensory coupling in injured sensory neurons.
J. Neurophysiol. 76, 3721-3730 (1996).
24. Katz, J. Psychophysiological contributions to phantom
limbs. Can. J. Psychiatry 37, 282-298 (1992).
Una discusión exhaustiva de los factores
psicofisiológicos en el dolor fantasma.
25. Chabal, C., Jacobson, L., Russell, L. C. & Burchiel, K. J.
Pain response to perineuromal injection of normal
saline, epinephrine, and lidocaine in humans. Pain 49,
9-12 (1992).
26. Fagius, J., Nordin, M. & Wall, M. Sympathetic nerve
activity to amputated lower leg in humans. Evidence
of altered skin vasoconstrictor discharge. Pain 98, 37-
45 (2002).
27. Birbaumer, N. et al. Effects of regional anesthesia on
phantom limb pain are mirrored in changes in cortical
reorganization. J. Neurosci. 17, 5503-5508 (1997).
28. Baron, R. & Maier, C. Dolor de miembro fantasma:
¿participan los nociceptores cutáneos y las
neuronas espinotalámicas en la señalización y el
mantenimiento del dolor espontáneo y evocado por
el tacto? A case report. Pain 60, 223-228.
29. Schmidt, A. P., Takahashi, M. E. & de Paula Posso,
I. Phantom limb pain induced by spinal
anesthesia. Clinics 60, 263-264 (2005).
30. Woolf, C. J. & Salter, M. W. en Wall and
Melzack's Textbook of Pain (eds Koltzenburg,
M. &
McMahon, S. B.) 91-105 (Elsevier, Amsterdam, 2005).
31. Woolf, C. J. Dissecting out mechanisms responsible for
peripheral neuropathic pain: implications for
diagnosis and therapy. Life Sci. 74, 2605-1510
(2004).
32. Moore, K. A. et al. Partial peripheral nerve injury
promotes a selective loss of GABAergic inhibition in
the superficial dorsal horn of the spinal cord.
J. Neurosci. 22, 6724-6731 (2002).
33. Coull, J. A. et al. BDNF from microglia causes the shift
in neuronal anion gradient underlying neuropathic
pain. Nature 438, 1017-1021 (2005).
34. Wang, S. et al. A rat model of unilateral hindpaw
burn injury: slowly developing rightwards shift of the
morphine dose-response curve. Pain 116, 87-95
(2005).
35. Wiesenfeld-Hallin, Z, Xu, X. J. & Hökfelt, T. The role of
spinal cholecystokinin in chronic pain states.
Pharmacol. Toxicol. 91, 398-403 (2002).
36. Torsney, C. & MacDermott, A. B. Disinhibition opens
the gate to pathological pain signaling in superficial
neurokinin 1 receptor-expressing neurons in rat spinal
cord. J. Neurosci. 26, 1833-1843 (2006).
37. Ueda, H. Molecular mechanisms of neuropathic pain-
phenotypic switch and initiation mechanisms.
Pharmacol. Ther. 109, 57-77 (2006).
38. Devor, M. & Wall, P. D. Reorganización del mapa
sensorial de la médula espinal tras una lesión del
nervio periférico.
Nature 276, 75-76 (1978).
39. Swanson, L. W. Cartografía del cerebro humano:
pasado, presente y futuro. Trends Neurosci. 18,
471-474 (1995).
40. Florence, S. L., Taub, H. B. & Kaas, J. H. Brotación
a gran escala de conexiones corticales tras una
lesión periférica en monos macacos adultos.
Science 282, 1117-1121 (1998).
41. Davis, K. D. et al. Sensaciones fantasma generadas
por microestimulación talámica. Nature 391, 385-
387
(1998).
En este estudio se provocó la sensación fantasma
mediante estimulación talámica en amputados
humanos.
2277 (2001).
42. Jones, E. G. & Pons, T. P. Thalamic and brainstem 65. Spitzer, M., Böhler, P., Weisbrod, M. & Kischka, U.
contributions to large-scale plasticity of primate Un modelo de red neuronal de miembros fantasma.
somatosensory cortex. Science 282, 1121-1125 Biol. Cybern. 72, 197-206 (1995).
(1998).
43. Wu, C. W. & Kaas, J. H. The effects of long-standing
limb loss on anatomical reorganization of the
somatosensory afferents in the brainstem and spinal
cord. Somatosens. Mot. Res. 19, 153-163 (2002).
44. Kaas, J. H., Florence, S. L. & Jain, N.
Contribuciones subcorticales a la
reorganización cortical masiva. Neuron 22,
657-660 (1999).
45. Jain, N., Florence, S. L., Qi, H. X. & Kaas, J. H.
Crecimiento de nuevas conexiones del tronco
cerebral en monos adultos con pérdida sensorial
masiva. Proc. Natl Acad. Sci. USA 97, 5546-5550
(2000).
46. Ergenzinger, E. R., Glasier, M. M., Hahm, J. O. &
Pons, T. P. Plasticidad talámica inducida
corticalmente en el sistema somatosensorial de los
primates. Nature Neurosci. 1, 226-229 (1998).
47. Kaas, J. H. ¿Es cortical la mayor parte de la plasticidad
neuronal en el tálamo? Proc. Natl Acad. Sci. USA
96, 7622-7623 (1999).
48. Merzenich, M. M. et al. Somatosensory cortical map
changes following digit amputation in adult
monkeys.
J. Comp. Neurol. 224, 591-605 (1984).
49. Pons, T. P. et al. Massive cortical reorganization
after sensory deafferentation in adult macaques.
Science 252, 1857-1860 (1991).
Reveló cambios masivos en el mapa cortical
relacionados con las rizotomías dorsales en monos
adultos.
50. Ramachandran, V. S., Rogers-Ramachandran, D. &
Stewart, M. Perceptual correlates of massive cortical
reorganization. Science 258, 1159-1160 (1992).
51. Cronholm, B. Miembros fantasma en amputados. Un
estudio de los cambios en la integración de los
impulsos centrípetos con especial referencia a las
sensaciones referidas. Acta Psychiatr. Neurol.
Scand. Suppl. 72, 1-310 (1951).
52. Halligan, P. W., Marshall, J. C., Wade, D. T., Davey, J. &
Morrisson, D. ¿Pulgar en la mejilla? Sensory
reorganization and perceptual plasticity after limb
amputation. Neuroreport 4, 233-236 (1993).
53. Grüsser, S. M. et al. Remote activation of referred
phantom sensation and cortical reorganization in
human upper extremity amputees. Exp. Brain Res.
154, 97-102 (2004).
54. Grüsser, S. M. et al. The relationship of perceptual
phenomena and cortical reorganization in upper
extremity amputees. Neurociencia 102, 263-272
(2001).
55. Halligan, P. W., Marshall, J. C. & Wade, D. T. Sensory
disorganization and perceptual plasticity after
limb amputation: a follow-up study. Neuroreport
27, 1341-1345 (1994).
56. Yang, T. T. et al. Mapas sensoriales en el cerebro
humano.
Nature 368, 592-593 (1994).
57. Elbert, T. R. et al. Amplia reorganización del córtex
somatosensorial en humanos adultos tras una lesión
del sistema nervioso. Neuroreport 5, 2593-2597
(1994).
58. Flor, H. et al. Phantom-limb pain as a perceptual
correlate of cortical reorganization following
arm amputation. Nature 375, 482-484 (1995).
Mostró una estrecha relación entre la magnitud de
los cambios cartográficos en el córtex SI y la
gravedad del dolor del miembro fantasma.
59. Flor, H. et al. Cortical reorganization and phantom
phenomena in congenital and traumatic upper-extremity
amputees. Exp. Brain Res. 119, 205-212 (1998).
60. Wu, C. W. & Kaas, J. H. Reorganización en el
córtex motor primario de primates con
amputaciones terapéuticas de larga duración.
J. Neurosci. 19, 7679-7697 (1999).
61. Cohen, L. G., Bandinelli, S., Findley, T. W. & Hallett, M.
Reorganización motora tras la amputación del
miembro superior en el hombre. Un estudio con
estimulación magnética focal. Brain 114, 615-627
(1991).
62. Karl, A., Birbaumer, N., Lutzenberger, W., Cohen, L. G.
& Flor, H. Reorganization of motor and
somatosensory cortex in upper extremity amputees
with phantom limb pain. J. Neurosci. 21, 3609-
3618 (2001).
63. Karl, A., Mühlnickel, W., Kurth, R. & Flor, H.
Neuroelectric source imaging of steady-state
movement-related cortical potentials in human
upper extremity amputees with and without
phantom limb pain. Pain 110, 90-102 (2004).
64. Lotze, M., Flor, H., Grodd, W., Larbig, W. &
Birbaumer, N. Phantom movements and pain: an fMRI
study in upper limb amputees. Brain 124, 2268-
2006 Nature Publishing Group

66. Calford, M. B. & Tweedale, R. Las fibras C
proporcionan una fuente de inhibición de
enmascaramiento a la corteza somatosensorial
primaria. Proc. Biol. Sci. 243, 269-275 (1991).
67. Bowlus, T. H. et al. Comparison of reorganization
of the somatosensory system in rats that sustained
forelimb removal as neonates and as adults. J.
Comp. Neurol. 465, 335-348 (2003).
68. Churchill, J. D., Muja, N., Myers, W. A., Besheer, J.
& Garraghty, P. E. Consolidación somatotópica:
una tercera fase de reorganización tras una lesión
del nervio periférico en monos ardilla adultos. Exp.
Brain Res. 118, 189-196 (1998).
69. Churchill, J. D., Tharp, J. A., Wellman, C. L.,
Sengelaub, D. R. & Garraghty, P. E.
Morphological correlates of injury-induced
reorganization in primate somatosensory cortex.
BMC Neurosci. 5, 43 (2004).
70. Kaas, J. H. & Florence, S. L. Mechanisms of
reorganization in sensory systems of primates
after peripheral nerve injury. Adv. Neurol. 73,
147-158 (1997).
71. Levy, L. M., Ziemann, U., Chen, R. & Cohen, L.
G. Modulación rápida de GABA en el córtex
sensoriomotor inducida por la deafferentación
aguda. Ann. Neurol. 52, 755-761 (2005).
72. Canu, M. H. et al. Concentration of amino acid
neurotransmitters in the somatosensory cortex of
the rat after surgical or functional deafferentation.
Exp. Brain Res. 173, 623-628 (2006).
73. Larbig, W. et al. Evidence for a change in neural
processing after amputation. Pain 67 275-283
(1996).
880 | NOVIEMBRE 2006 | VOLUMEN 7
74. Karl, A., Diers, M. & Flor, H. P300-amplitudes en
amputados de miembro superior con y sin dolor de
miembro fantasma en un paradigma visual
oddball. Pain 110, 40-46 (2004).
75. Elbert, T. et al. Input-increase and input-decrease
types of cortical reorganization after upper
extremity amputation in humans. Exp. Brain Res.
117, 161-164 (1997).
76. Ehrsson, H. H., Spence, C. & Passingham, R. E.
¡Esa es mi mano! La actividad del córtex premotor
refleja el sentimiento de propiedad de un
miembro. Science 305, 875-877 (2004).
77. Harris, A. J. Origen cortical del dolor patológico.
Lancet 354, 1464-1466 (1999).
78. McCabe, C. S., Haigh, R. C., Halligan, P. W. &
Blake, D. R. Simulación de la incongruencia
sensoriomotora en voluntarios sanos: implicaciones
para un modelo cortical del dolor. Reumatología
44, 509-516 (2005).
79. Moseley, G. L. & Gandevia, S. C. Sensory-motor
incongruence and reports of 'pain'. Rheumatology
44, 1083-1085 (2005).
80. Chen, L. M., Friedman, R. M. & Roe, A. W.
Imágenes ópticas de una ilusión táctil en el área
3b del córtex somatosensorial primario. Science
302, 881-885
(2003).
81. Katz, J. & Melzack, R. Pain 'memories' in phantom
limbs: review and clinical observations. Pain 43,
319- 336 (1990).
Estos autores fueron los primeros en describir el
concepto de memoria del dolor en los miembros
fantasma.
2006 Nature Publishing Group
82. Nikolajsen, L., Ilkjaer, S., Kroner, K., Christensen, J.
H. & Jensen, T. S. The influence of preamputation pain
on postamputation stump and phantom pain. Pain
72, 393-405 (1997).
83. Flor, H. Dolor en miembro fantasma:
características, causas y tratamiento. Lancet
Neurol. 1, 182-189 (2002).
84. Flor, H. La organización funcional del cerebro en
el dolor crónico. Prog. Brain Res. 129, 313-322
(2000).
85. Flor, H., Braun, C., Elbert, T. & Birbaumer, N. Amplia
reorganización del córtex somatosensorial primario
en pacientes con dolor de espalda crónico.
Neurosci. Lett. 224, 5-8 (1997).
86. Soros, P. et al. Functional reorganization of the
human primary somatosensory cortex after acute pain
demonstrated by magnetoencephalography.
Neurosci. Lett. 298, 195-198 (2001).
87. Kenshalo, D. R. & Willis, W. D. en Pain and
the Cerebral Cortex (ed. Peters, A.) 153-
212 (Plenum, Nueva York, 1991).
88. Head, H. & Holmes, G. Sensory disturbances from
cerebral lesions. Brain 34, 102-254 (1911).
89. Appenzeller, O. & Bicknell, J. M. Efectos de las
lesiones del sistema nervioso sobre la experiencia
fantasma en amputados. Neurology 19, 141-146
(1969).
90. Doetsch, G. S. Perceptual significance of
somatosensory cortical reorganization following
peripheral denervation. NeuroReport 9, 29-35
(1998).
91. Hanley, M. A. et al. Preamputation pain and acute
pain predict chronic pain after lower extremity
amputation. J. Pain (en prensa).
www.nature.com/reviews/neuro

92. Jensen, T. S. & Nikolajsen, L. Pre-emptive analgesia
in postamputation pain: an update. Prog Brain Res.
129, 493-503 (2000).
93. Woolf, C. J. & Chong, M. S. Preemptive analgesia -
treating postoperative pain by preventing the
establishment of central sensitization. Anesth. Analg.
77, 362-379 (1993).
94. Nikolajsen, L., Ilkjaer, S., Christensen, J. H., Krøner,
K. & Jensen, T. S. Randomised trial of epidural
bupivacaine and morphine in prevention of stump and
phantom pain in lower-limb amputation. Lancet 350,
1353-1357 (1997).
Este estudio controlado no mostró ningún
efecto añadido de la analgesia preventiva para
la prevención del dolor del miembro fantasma.
95. Wiech, K. et al. Prevention of phantom limb pain
and cortical reorganization in the early phase after
amputation in humans. Soc. Neurosci. Abstr. 28,
163.9 (2001).
96. Nikolajsen, L., Ilkjaer, S. & Jensen, T. S. Relación
entre la sensibilidad mecánica y el dolor
postamputación: un estudio prospectivo. Eur. J.
Pain 4, 327-334 (2000).
97. Ruda, M. A., Ling, Q. D., Hohmann, A. G., Peng, Y.
B. & Tachibana, T. Altered nociceptive neuronal
circuits after neonatal peripheral inflammation.
Science 289, 628-631 (2000).
Demostró que el dolor neonatal conduce a la
alteración de los circuitos nociceptivos, apoyando
así la idea de memorias del dolor.
98. Hermann, C., Hohmeister, J., Demirakca, S., Zohsel, K.
& Flor, H. Alteración a largo plazo de la percepción
sensorial y la sensibilidad al dolor en niños en edad
escolar con experiencias tempranas de dolor. Pain
(en prensa).
99. Wilder-Smith, O. H. & Arendt-Nielsen, L.
Hiperalgesia postoperatoria: su importancia y
relevancia clínicas. Anesthesiology 104, 601-
607
(2006).
100. Rosen, G. et al. Diferentes áreas cerebrales activadas
durante la imaginería de 'movimientos de dedos'
dolorosos y no dolorosos.
en un sujeto con un brazo amputado. Neurocase 7,
255-260 (2001).
101. Willoch, F. et al. Phantom limb pain in the human
brain: unraveling neural circuitries of phantom limb
sensations using positron emission tomography.
Ann. Neurol. 48, 842-849 (2000).
102. Wei, F. & Zhuo, M. Potentiation of sensory responses
in the anterior cingulate cortex following digit
amputation in the anaesthetised rat. J. Physiol. 532,
823-833 (2001).
103. Recanzone, G. H., Merzenich, M. M., Jenkins, W. M.,
Grajski, K. A. & Dinse, H. R. Reorganización
topográfica de la representación de la mano en el
área cortical 3b de monos búho entrenados en una
tarea de discriminación de frecuencias. J.
Neurophysiol. 67, 1031-1056
(1992).
104. Elbert, T., Pantev, C., Wienbruch, C., Rockstroh, B. &
Taub, E. Aumento de la representación cortical de los
dedos de la mano izquierda en instrumentistas de
cuerda. Science 270, 305-307 (1995).
105. Lotze, M. et al. ¿El uso de una prótesis mioeléctrica
reduce la reorganización cortical y el dolor del
miembro fantasma? Nature Neurosci. 2, 501-502
(1999).
106. Flor, H., Denke, C., Schaefer, M. & Grüsser, S. Effect of
sensory discrimination training on cortical
reorganisation and phantom limb pain. Lancet 357,
1763-1764 (2001).
107. Huse, E., Preissl, H., Larbig, W. & Birbaumer,
N. Dolor de miembro fantasma. Lancet 358,
1015 (2001).
108. Giraux, P. & Sirigu, A. Los movimientos ilusorios
del miembro paralizado restauran la actividad
del córtex motor. Neuroimage 20, 107-111
(2003).
109. Ramachandran, V. S. & Rogers-Ramachandran, D.
Sinestesia en miembros fantasma inducida con
espejos. Proc. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 263, 377-386
(1996).
110. MacLachlan, M., McDonald, D. & Waloch, J.
Tratamiento con espejos del dolor fantasma en
miembros inferiores: estudio de un caso. Disabil.
Rehabil. 26, 901-904 (2004).
111. Moseley, G. L. ¿El éxito de la rehabilitación del
síndrome de dolor regional complejo se debe a una
atención sostenida a la
2006 Nature Publishing Group
RESEÑAS
¿la extremidad afectada? Un ensayo clínico aleatorizado.
Pain 114, 54-61 (2005).
Mostró efectos específicos sobre el dolor
relacionados con el reconocimiento de la
lateralidad de la mano, el movimiento imaginado
y el entrenamiento en espejo en el síndrome de
dolor regional complejo.
112. Fregni, F. et al. A sham-controlled, phase II trial
of transcranial direct current stimulation for the
treatment of central pain in traumatic spinal cord
injury. Pain 122, 197-209 (2006).
113. Ehrsson, H. H., Holmes, N. P. & Passingham, R. E.
Tocar una mano de goma: el sentimiento de
propiedad del cuerpo se asocia con la actividad en
áreas cerebrales multisensoriales.
J. Neurosci. 25, 10564-10573 (2005).
114. Fink, G. R. et al. Las consecuencias neurales del
conflicto entre la intención y los sentidos. Brain
122, 497-512 (1999).
115. Craig, A. D. ¿Cómo te sientes? Interocepción: el
sentido del estado fisiológico del cuerpo. Nature Rev.
Neurosci. 3, 655-666 (2002).
Agradecimientos
Este artículo está dedicado a la memoria de T. Pons, cuyo
trabajo inspiró muchos de los hallazgos que aquí se
presentan. Este trabajo ha sido financiado por la Deutsche
Forschungsgemeinschaft, el Bundesministerium für Bildung
und Forschung (Red Alemana de Dolor Neuropático) y la
Lundbeck Foundation, Dinamarca. Los autores agradecen a
W. Jänig sus útiles comentarios sobre una versión anterior
de este artículo y a M. Lotze su ayuda con las figuras.
Declaración de intereses en conflicto
Los autores declaran no tener intereses económicos en
competencia.
MÁS INFORMACIÓN
Laboratorio de Flor: http://www.zi-
mannheim.de/herta_flor0. html
El acceso a este cuadro de enlaces está disponible en línea.
NATURE REVIEWS | NEUROCIENCIA VOLUMEN 7 | NOVIEMBRE 2006 | 881

2006 Nature Publishing Group

Los derechos de autor de Nature Reviews Neuroscience son propiedad de Nature Publishing
6roup y su contenido no puede ser copiado o enviado por correo electrónico a múltiples sitios o
publicado en un listserv sin el permiso expreso por escrito del titular de los derechos de autor. No
obstante, los usuarios pueden imprimir, descargar o enviar por correo electrónico los artículos
para uso individual.