Bqii. M1

BQ II E INMUNOLOGÍA ISABEL PULIDO DÍAZ
MÓDULO 1: BIOENERGÉTICA Y
BIOSEÑÁLIZACIÓN
1. TEMA 1: Introducción a la bioenergética
Bioenergética: Estudio cuantitativo de la transducción de energía en los sistemas biológicos (células vivas,
naturaleza, etc).
1.1. Leyes de la termodinámica

Vamos a tener en cuenta 2 leyes:
I. Principio de conservación de la energía: “La energía no puede ser creada ni

destruida”.
II. El universo tiende siempre hacia el aumento del desorden: “En todos los procesos
naturales o espontáneos aumenta la entropía del universo”. Los sistemas vivos no
están nunca en equilibrio con su entorno y las constantes transacciones entre el
sistema y el entorno explican cómo los organismos pueden crear orden en su
interior mientras generan desorden en el exterior. La energía va a ir siempre hacia
el entorno fácil.
Sistemas de reacción (reactivos) + el entorno = universo
1.2. Energética de los sistemas abiertos

Hay un flujo constante de materia y energía entre los seres vivos y el entorno,
manteniéndose un estado estacionario y dinámico de síntesis y degradación de sus
componentes, es decir, estamos en equilibrio con nosotros mismos, pero para ello
necesitamos un flujo de energía, constituyendo la base del metabolismo.
La energía la sacamos de nuestro entorno, y la encontramos en los nutrientes o en la luz solar, los nutrientes
principalmente en los glúcidos/carbohidratos o lípidos, aunque las proteínas también pueden aportar energía
también, pero esta no es su principal función. Estos nutrientes, una vez hechos moléculas más sencillas pueden ser
liberados al entorno (acompañados de entropía y calor) o pueden ser utilizados en el organismo para sintetizar
macromoléculas y llevar a cabo otras funciones, aumentando el orden en el sistema. En pocas palabras, los
organismos vivos conservan su orden interno tomando de su entorno energía libre y devolviendo al entorno una
cantidad igual de energía en forma de calor y entropía.
Normalmente, hablamos de kcal a la hora de medir cantidades de energía

en nutrientes, pero sería más adecuado hablar en KJulios. En esta tabla vemos
que lo que da más energía son los lípidos y el alcohol, sin embargo, el alcohol
posee “calorías vacías”, es decir no aporta nada más, solo kcal.
Caloría= energía requerida para incrementar un grado centígrado en un

litro de agua.
De esta manera, el 40% de la comida es conservada en forma de ATP y el 60% es liberado en forma de calor.
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1.3. Magnitudes termodinámicas

 Energía libre de Gibbs (ΔG): Se mide en julios/mol o en calorías/mol.
Representa el contenido energético de una molécula que es el trabajo útil
obtenible de su metabolismo, es decir, la energía que se puede utilizar de
esa molécula a temperatura y presión constantes. Si el incremento
durante la reacción es:
 ΔG negativo reacción exergónica (el sistema pierde energía libre)
 ΔG positivo reacción endergónica (el sistema gana energía libre)
En la foto, para subir el objeto necesitamos de una energía extra exterior que
se representa con esa energía libre de Gibbs positiva. Sin embargo, para bajar el objeto nos sobra energía, por lo que
la liberamos al exterior, ese negativo se refiere a la perdida de energía que hay en la molécula.
La reacción exergónica es más favorable para el organismo, ya que no necesita de energía para llevar a
cabo la reacción y la liberará al exterior, incrementando el desorden (entropía) fuera, pero aumentándolo dentro.
 Entalpía (ΔH): Se mide en julios/mol o calorías/mol. Es el contenido calórico del sistema reaccionante
(reactivos). Refleja el número y clase de enlaces químicos en los reactivos y en los productos.
 ΔH negativo  reacción exotérmica, porque el contenido calórico de los productos es menor que el de los
reactivos. Se libera calor.
 ΔH positivo  reacción endotérmica. Se toma calor.
 Entropía (ΔS): Se mide en julios/mol*K o calorías/mol*K. Es una expresión cuantitativa de la aleatoriedad o
desorden de un sistema y su entorno. Si hidrolizas una molécula en dos, aumenta el desorden del universo y
se libera energía, siendo favorable la reacción, pero si las en vez de eso las unes, necesitarás energía para
formar los enlaces y por lo tanto no será favorable. ATP  ADP + Pi.
 ΔS positiva  Cuando los productos de una reacción son menos complejos y más desordenados que los
reactivos, hay ganancia de entropía.
En condiciones constantes, las variaciones en energía libre, entalpía y entropía están relacionados entre sí
por esta ecuación. Un proceso favorable será cuando:
 La entropía aumente, es decir, que tenga signo positivo y que el desorden aumente.
 La entalpía sea negativa, liberando calor del sistema a su entorno. Reacción exotérmica.
 Estas condiciones, tienden a hacer la energía libre negativa, siendo así favorable. De hecho, todas las
reacciones espontáneas tienen una energía libre de Gibbs negativa. La energía libre de Gibbs es el mejor
medidor para saber si una reacción será favorable, ya que en la ecuación engloba a las otras dos variables.
1.4. Variación de la energía libre y su relación con Keq.
Una reacción tiende a cambiar hasta que llega al equilibrio, esto se mide con la constante de equilibrio (Keq).
Cuando se dan las concentraciones de reactivos y productos en las que las velocidades de las
reacciones directa e inversa son exactamente iguales y no se produce ningún cambio neto más
en el sistema, se dice que se está en equilibrio y por lo tanto no hay energía libre de Gibbs.
 Energía libre estándar (ΔG⁰): Es la energía libre en condiciones estándar de presión

(1atm), temperatura (25ºC) y concentración (1M en todas las sustancias), es una
constante independiente de cada reacción que puede permitir calcular la energía libre de
Gibbs que va a haber en el sistema con otras condiciones diferentes, a través de estas ecuaciones, y
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determinar si la reacción va a ser favorable o no. Pero según esto las células tendrían un pH=0, por lo que se
necesita adaptar la ecuación hacia la energía libre estándar transformada.
 Energía libre estándar transformada (ΔG0’): La mayoría de las reacciones bioquímicas tienen lugar en
soluciones acuosas cercanas al pH=7 y con una concentración de agua de 55,5 M, y esta constante
transformada tiene esto en cuenta para que el calculo sea más fiable. Otras constantes
que puede tener en cuenta son la concentración de Mg = 1mM y temperatura= 37ºC.
Por lo que este es el parámetro que puede determinar mejor cuales son más estables,
si los reactivos o los productos. También es independiente de cada reacción, pero
constante en cada una de ellas.
Por lo que, si estos parámetros son negativos la reacción será directa y habrá más estabilidad en los productos
(exergónica y favorable), y si alguno es positivo la reacción será a la inversa y habrá más estabilidad en los reactivos
(endergónica y desfavorable).
Como vemos en la tabla, la constante de equilibrio va a la inversa que la energía libre estándar transformada, es
decir, si la Keq es positiva  ΔG⁰ es negativa.
Ejemplo:
En este caso, la reacción sería favorable, el equilibrio abundará más en los productos y la reacción será
exergónica.
Algunas unidades y constantes utilizadas frecuentemente en termodinámica:
 Constante de Faraday J = 96.480 J/V x mol

 Constante de los gases perfectos R = 8.315 J/mol x K
 Constante de Boltzmann k = 1.381 x 10-23 J/K
 Nº de Avogadro N = 6.022 x 10-23 mol -1
1.5. Aditividad de ΔG⁰
Los valores de ΔG⁰ y ΔG⁰’ solo dependen de los valores iniciales y finales de cada proceso, por los que son
magnitudes aditivas, incluso los pasos intermedios se podrían eliminar y daría lugar a una reacción global con su
propia constante de equilibrio y su propia variación de energía libre estándar. El total de la suma algebraica de las
energías libres de Gibbs te dice si la reacción global es energéticamente favorable.
Este principio de la bioenergética explica por qué una reacción termodinámicamente desfavorable
(endergónica) puede ser impulsada en el sentido directo acoplándola a una reacción muy exergónica a través de un
intermediario común. Por ejemplo, la síntesis de glucosa 6-fosfato, el valor positivo de esta reacción nos dice que no
ocurrirá espontaneamente. Sim embargo si se le añade una reacción muy exergónica, como la del ATP, con la que
comparta intermediaros comunes (Pi y H2O), en la reacción global tendremos una reacción exergónica, es decir,
espontánea y favorable. A este hecho se le denomina acoplamiento energético.
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Sin embargo, hay ciertas reacciones que necesitan de una energía de activación inicial para que se lleven a
cabo, normalmente facilitada por una enzima.
2. TEMA 2: ATP y reacciones

2.1. Papel central del ATP en el metabolismo
celular.
Las células heterotróficas obtienen energía libre en una forma química a

través del catabolismo de moléculas nutrientes, y utilizan esta energía para
producir ATP a partir de ADP y Pi. A continuación, el ATP cede parte de su
energía química a procesos endergónicos tales como la síntesis de intermedios
metabólicos y macromoléculas a partir de precursores más pequeños, el
transporte de sustancias a través de membranas contra gradientes de concentración, y el movimiento mecánico.
Esta cesión de energía a partir del ATP implica generalmente la participación covalente del ATP en la reacción
que ha de ser impulsada, con el resultado final de que el ATP se convierte en ADP y Pi o, en algunas reacciones, en
AMP y 2 Pi. En la mayoría de los casos de cesión de energía por el ATP interviene una transferencia de grupo y no
simplemente la hidrólisis del ATP.
La ΔG0’ de hidrólisis del ATP es grande y negativa (-30,5 KJ/mol) por:
 Menor repulsión de cargas (electrostática) en el ADP que en el ATP.
 El ADP2-, uno de los productos directo de hidrólisis, se ioniza inmediatamente,
liberando H+ a un medio de muy baja [H+].
 Mayor hidratación y estabilidad en los productos, ya que el Pi liberado está
estabilizado por la formación de varias formas resonantes que no son posibles en
el ATP.
 Puesto que las concentraciones de los productos directos de hidrólisis del ATP en la célula se encuentran muy
por debajo de las concentraciones de equilibrio, la acción de masas favorece la reacción de hidrólisis en la célula.
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Sin embargo, la variación de energía libre para la hidrólisis del ATP es -30,5 kJ/mol en condiciones estándar,
pero la energía libre real de hidrólisis (AG) en las células vivas es muy diferente ya que las concentraciones celulares
de ATP, ADP y Pi no son idénticas y son mucho menores que las concentraciones estándar 1,0 M.
Además, el Mg2+ del citosol se une al ATP y al ADP, y en la mayoría de las reacciones enzimáticas en las que
interviene el ATP como dador de grupo fosforilo, el verdadero sustrato es MgATP2-. La AG'o pertinente es, por lo
tanto, la de la hidrólisis de este último compuesto.
Todo esto genera que está reacción sea exergónica y por lo tanto más estable en la forma de los productos, y
esto genera una liberación de energía mayor. Hay que destacar que el segundo enlace del ATP proporciona más
energía que el primero (-32’8 KJ/mol).
Potencial de fosforilación (Gp)
Es la energía libre de hidrólisis real del ATP en las condiciones intracelulares. Debido a
que las concentraciones de ATP, ADP y Pi varían de un tipo celular a otro, la Gp del ATP
también difiere entre células e incluso en una célula determinada pueden variar las
concentraciones de los sustratos y Gp.
Las propiedades químicas del ATP hacen que sea una forma adecuada de moneda
energética en las células. Sin embargo, no son solamente las propiedades químicas
intrínsecas lo que le confieren esta capacidad para impulsar reacciones metabólicas y otros
procesos que requieren energía.
Más importante aún es que, en el transcurso de la evolución, ha habido una fuerte presión selectiva hacia
mecanismos reguladores que mantienen las concentraciones celulares de ATP muy por encima de las
concentraciones de equilibrio para la reacción de hidrólisis. Cuando bajan las concentraciones de ATP, no sólo
disminuye la cantidad, de combustible, sino que el combustible pierde su potencia.
También van a formar quelatos de Mg de ATP y ADP o uniones con proteínas, provocando que disminuya aún
más con la energía libre de Gibbs.
Procesos que implican hidrolisis directa de ATP u otro trinucleótido fosfato (GTP,..):
 Contracción muscular
 ATPasas de transporte iónico.
 Helicasas y topoisomerasas
 Proteínas G: señalización por cambio de conformación.
Rigor Mortis: Al morir no entra calcio en la células musculares, pero si hay
tetanio, que provoca una liberación de Ca del retículo plasmático
provocando que el músculo se contraiga y agotando el ATP que había
intracelular, por lo que luego nos quedamos sin ATP para deshacerlo, y el
cuerpo se queda contraído.
La transferencia de grupo del ATP proporciona energía

Existen otras moléculas aparte del agua que pueden dedicarse a
romper enlaces del ATP, pero esta es la principal. Para conseguir la energía
va a haber una transferencia de residuos fosforilo (primer enlace, alpha),
pirofosforilo (segundo enlace, beta) o adenililos (último enlace, gamma).
Las reacciones del ATP son generalmente desplazamientos nucleofílicos, en los que el nucleófilo puede ser, por
ejemplo, el oxígeno de un alcohol. Cada uno de los tres fosfatos del ATP es susceptible de ataque nucleofílico y cada
posición de ataque conduce a un tipo diferente de producto.
 El oxígeno puente que se utiliza para la hidrolisis en el compuesto proviene del alcohol y no del ATP; el
grupo transferido desde el ATP será un fosforilo. La transferencia de un grupo fosforilo desde el ATP al
glutamato o a la glucosa implica el ataque sobre la posición γ de la molécula de ATP.
 El ataque sobre el fosfato β del ATP desplaza ADP y transfiere un grupo pirofosforilo (no pirofosfato) al
nucleófilo atacante que ha producido esta segunda hidrolisis.
 EI ataque nucleofílico sobre la posición α del ATP desplaza PPi y transfiere adenilato (5'-AMP) en forma de
grupo adenililo, por lo que la reacción es una adenilación. Las reacciones de adenilación son,
termodinámicamente muy favorables. Cuando se utiliza la energía del ATP para impulsar una reacción
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metabólica especialmente desfavorable, la adenilación es a menudo el mecanismo de acoplamiento

energético.
La activación de los ácidos grasos es un buen ejemplo de esta estrategia de acoplamiento energético.
Otros ejemplos son la fosforilación de glucosa hacia glucosa 6-fosfato (se rompe el enlace gamma) y la formación
de 5 PRPP (5- piroribosildifosfato) en nucleótidos por transferencia del pirofosforilo.
Más simplificado:
(a) Cuando el oxígeno del nucleófilo ataca la posición γ, se transfiere un grupo fosforilo (-PO32-)
(b) El ataque sobre la posición β desplaza AMP y conduce a la transferencia de un grupo pirofosforilo
(c) El ataque sobre la posición α, desplaza PP¡ y transfiere el grupo adenililo al nucleófilo.
Hidrólisis pirofosforolítica: La condensación directa de un ácido graso con el coenzima A es endergónica, pero con
la formación del acil graso-CoA se hace exergónica mediante la eliminación por pasos de dos grupos fosforilo del
ATP, es un acoplamiento energético que ocurre gracias a las propiedades aditivas explicadas en el Tema 1. La
energía libre de Gibbs final es = -13,3 KJ/mol.
Un ejemplo de cómo el ATP proporciona energía a otros procesos mediante la transferencia

de grupos es la reacción catalizada por la glutamina sintetasa. En dicha reacción, el ATP
proporciona la energía necesaria para la formación de un enlace amida en el glutamato,
cediendo un grupo fosforilo para la formación transitoria de un glutamil-fosfato intermediario
para al final conseguir glutamina.
La reacción en 2 pasos sería:
1) Se transfiere un grupo fosforilo desde el ATP al glutamato
2)Se desplaza el grupo fosforilo por NH3 y es liberado como P¡.
Es una reacción ordenada de tipo ping-pong, es decir, que va a necesitar que los sustratos
entre de una manera y orden especifico. Se puede ver el intermediario metabólico gracias a los
experimentos step-flow, ya que la reacción es demasiado rápida y es difícil encontrarlo.
2.2. Carga energética celular
Transferencia de fosforilos entre nucleótidos
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Aunque nos hemos centrado en el ATP como moneda energética celular y dador de grupos fosforilo, los otros
nucleósidos trifosfatos (GTP, UTP y CTP) y todos los desoxinucleósido trifosfatos (dATP, dGTP, dTTP, dCTP) son
energéticamente equivalentes al ATP.
Existen varias enzimas que transportan a continuación grupos fosforilo desde el ATP a los otros nucleótidos.
El nucleósido difosfoquinasa, que se encuentra en todas las células, va a encargase de llevar a cabo la reacción.
Aunque esta reacción es completamente reversible, la proporción relativamente elevada ATP/ADP en las células
normalmente desplaza la reacción hacia la derecha, con formación neta de los (N)TP y dNTP. Puesto que el
enzima no es específico para la base del (N)DP y funciona igual de bien sobre d(N)DP que con (N)DP, puede
sintetizar todos los (N)TP y d(N)TP a partir de los correspondientes (N)DP y un suministro de ATP. Las
transferencias de grupo fosforilo desde el ATP provocan la acumulación de ADP; por ejemplo, cuando el músculo
se contrae fuertemente, el ADP se acumula e interfiere con la contracción dependiente de ATP.
El hecho de que la energía libre de Gibbs sea cercana a 0 significa que son reacciones en equilibrio y por tanto
la Keq sea igual a 1.
En períodos de demanda intensa de ATP, la célula disminuye la concentración de ADP, al tiempo que adquiere
ATP, mediante la reacción del adenilato quinasa. Esta reacción es completamente reversible, de forma que
cuando cesa la demanda intensa de ATP el enzima puede reciclar también AMP convirtiéndolo en ADP, el cual a
continuación puede fosforilarse a ATP en la mitocondria.
Esto convierte al AMP en el sensor de la célula, si esta aumenta en el medio, las rutas “no imprescindibles”
se para, y todos los esfuerzos se dedican a sintetizar ATP a través de la beta – oxidación. Esto se debe a que hay
quinasas sensibles al AMP, que poseen una zona reguladora en su composición, esto se debe a que la
concentración basal del AMP es similar a la constante de disociación de las quinasas, si la concentración aumenta,
las quinasas dejan de trabajar y se centran en el ATP. La presencia mucho AMP en el medio significa que se está
consumiendo todo el ATP.
Por lo que, la carga energética regula la velocidad de las vías metabólicas, ya que estas dependen de los
niveles de ATP, ADP y AMP que haya en el medio.
La carga energética celular “normal” se sitúa entre 0.8 y 0.95 (Atkinson).
Otros compuestos ricos en energía libre de hidrólisis:
 Enol fosfatos: EI fosfoenolpiruvato (contiene un enlace éster fosfato que puede ser hidrolizado dando la
forma enol del piruvato, y este producto directo de hidrólisis puede derivar inmediatamente a la forma ceto,
que es más estable. Éste es el factor que más contribuye a la elevada energía libre estándar de hidrólisis del
fosfoenolpiruvato: AG'o = -61,9 kJ/mol. Puede utilizar el ATP como
intermediario.
 Acil fosfatos: Otro compuesto de tres carbonos, el 1,3-bisfosfoglicerato,
contiene un enlace anhídrido entre el grupo carboxilo en C-1 y el ácido
fosfórico. La hidrólisis de este acil fosfato va acompañada de una variación
grande y negativa de energía libre estándar (AG'o =-49,3 kJ/mol).
 Tioésteres: en ellos un átomo de azufre sustituye al oxígeno usual en el enlace
éster, tienen también energía libre estándar de hidrólisis grandes y negativas.
El acetil-coenzima A o acetil-CoA, es uno de los muchos tioésteres importantes
en el metabolismo. Se unen muchas veces a ácidos grasos y piruvatos. AG'o= (-
31,4 kJ/mol).
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 Fosfocreatina: La fosfocreatina (PCr), denominada también creatina fosfato, sirve como una fuente
disponible de grupos fosforilo para la síntesis rápida de ATP a partir
de ADP. La concentración de PCr en el músculo esquelético es
aproximadamente de 30 mM, casi diez veces la concentración de ATP,
y en otros tejidos tales como el músculo liso, cerebro y riñón es de 5
a 10 mM. El enzima creatina quinasa cataliza la reacción reversible.
Cuando una demanda repentina de energía agota el ATP, la reserva de PCr

se utiliza para reponer ATP a una velocidad considerablemente mayor que la que puede sintetizar ATP a través de
las rutas catabólicas. Cuando disminuye la demanda de energía, el ATP producido por el catabolismo se utiliza para
reponer la reserva de PCr por inversión de la reacción de la creatina quinasa.
 La concentración de fosfocreatina en musculo esquelético es 30 mM ([ATP] = 3 mM).

 La concentración de fosfocreatina en músculo liso, cerebro o riñón es 5-10 mM.
 Reacción catalizada por la Creatina quinasa: ADP + PCreatina ATP + Creatina (AG’o = -12,5 kJ/mol).
 Importante en el ejercicio agudo (“sprinters”).
2.3. Redox
La transferencia de grupos fosforilo es una de las características centrales del metabolismo. De igual importancia
es otro tipo de transferencia, la transferencia de electrones en las reacciones de oxidación-reducción. Estas
reacciones implican la pérdida de electrones por una especie química, que es así oxidada, y la ganancia de electrones
por otra que es reducida: Dador de electrones (reductor) e- + Aceptor de electrones (oxidante). Los intermediarios
metabólicos son transportadores de electrones. Los electrones se pueden transferir entre dos moléculas de pares
Redox diferentes, si las afinidades por los electrones de cada par Redox lo permiten.
Para que la reacción tenga lugar en el sentido que está escrita, B tendrá más afinidad por los electrones que A. B
es el oxidante y A es el reductor.
El flujo de electrones en las reacciones de oxidación-reducción es responsable, directa o indirectamente, de todo

el trabajo realizado por los organismos vivos. En los organismos no fotosintéticos, la fuente de electrones son
compuestos reducidos (alimentos); en los organismos fotosintéticos, el dador de electrones inicial es una especie
química excitada por absorción de la luz. Las células contienen una serie de transductores de energía molecular que
transforman la energía del flujo de electrones en trabajo útil.
Ejemplo:
Glucolisis anaerobio: Glucosa + 2NAD+ + 2ADP +2 Pi 2 piruvato + 2NADH + 2H+ +2ATP + 2H2O
y posterior incorporación del piruvato al Ciclo de Krebs, y oxidación del NADH formado en la fosforilación oxidativa.
Glucolisis aerobia: C6H12O6 + 6O2  6 CO2 + 6 H2O (AG’o= -2.840 kJ/mol) (Se generan 38 ATP)
Estados de oxidación del carbono
Depende del número de enlaces que establece el C con

elementos más electronegativos (O, N, S, ...) o menos (H).
Para determinarlo se establece que los electrones que
comparte con elementos más electronegativos
pertenecen a ese elemento y no al carbono, ya que los atraen con más fuerza. Los electrones compartidos entre C y
H pertenecen al C ya que el H los atrae con menos fuerza. El cambio de un estado a otro de oxidación implica la
ganancia o pérdida de electrones.
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Ejemplos de cambios de estado de oxidación del carbono en reacciones metabólicas:
Tipos de oxidaciones biológicas

En los sistemas biológicos, la oxidación es a menudo sinónimo de deshidrogenación, y muchos enzimas que
catalizan reacciones de oxidación son deshidrogenasas. Los compuestos más reducidos son más ricos en hidrógeno
que en oxígeno, mientras que los compuestos más oxidados tienen más oxígeno y menos hidrógeno.
Los electrones se transfieren de 4 formas:
1. Directamente como electrones (metales): Fe2+ + Cu2  Fe3+ + Cu+
2. En forma de átomos de hidrógeno (1 protón y 1 e‐): AH2 A + 2e‐ + 2H+ o AH2 + B  A + BH2
3. En forma de ión hidruro, H- (1 protón y 2 e‐). Reacciones catalizadas por deshidrogenasas que usa NAD+ o NADP+.
NAD+ + 2e- + 2H+  NADH + H+
4. A través de una combinación directa con el oxígeno. En este caso, el oxígeno se combina con un reductor orgánico
y se incorpora de forma covalente en el producto. Ejemplo: Oxidación de hidrocarburo a alcohol.
R - CH3 + 1/2 O2  R‐CH2‐OH
Energética de las reacciones Redox

La tendencia de un par redox a ganar electrones se cuantifica mediante su potencial de reducción (o potencial
redox) = E. Los electrones fluyen del par con menor E al par con mayor E. El valor de E depende del valor que tiene
en condiciones estándar (E0) y de las concentraciones de los componentes oxidante y reductor del par:
Así, obtenemos dos fórmulas que nos relacionan Gibbs y E:
Sabiendo que la reacción será espontánea cuando la energía libre de Gibbs sea
negativa, al observar estas ecuaciones podemos decir que la reacción será
espontanea también cuando el potencial Redox sea positivo, pues van a la inversa.
Transportadores universales de electrones.

Unos cuantos tipos de coenzimas y proteínas actúan como transportadores universales de electrones . La
multitud de enzimas que catalizan las oxidaciones celulares canalizan los electrones desde centenares de sustratos
diferentes a sólo unos cuantos tipos de transportadores universales de electrones. La reducción de estos
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transportadores en los procesos catabólicos permite la conservación de la energía libre que se produce en la
oxidación de los sustratos.
 El NAD+, NADP+, FMN y FAD son coenzimas hidrosolubles que experimentan oxidación
y reducción reversibles en muchas de las reacciones de transferencia de electrones del
metabolismo. Los nucleótidos NAD+ y NADP+ se trasladan fácilmente de un enzima a
otro; los nucleótidos de flavina FMN y FAD están normalmente muy fuertemente
unidos a los enzimas, denominados flavoproteínas, en los que actúan de grupo
prostético.
 Las quinonas liposolubles tales como la ubiquinona (Coenzima Q) y la plastoquinona
actúan como transportadores de electrones y dadores de protones en el medio no
acuoso de las membranas.
 Las proteínas ferro-sulfuradas y los citocromos, que tienen grupos prostéticos fuertemente unidos que
experimentan oxidación-reducción reversibles, también actúan como transportadores de electrones en
muchas reacciones de oxidación-reducción. No transmiten protones.
Algunas de estas proteínas son hidrosolubles, pero otras son proteínas periféricas o
integrales de membrana.
La nicotinamida adenina dinucleótido (NAD; NAD+ en su forma oxidada) y su análogo

próximo, el nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP; NADP* en su forma
oxidada) están compuestos por dos nucleótidos unidos a través de sus grupos fosfato
por un enlace fosfoanhídrido. Debido a que el anillo de nicotinamida se parece a la
piridina, a estos compuestos se los denomina a veces nucleótidos de piridina.
La vitamina niacina y la nicotinamida son sustancias curativas de la pelagra, una

enfermedad que por déficit de enzimas dará problemas con el triptófano, y puede
generar dermatitis, diarrea y demencia en el humano.
También hay que decir que estos transportadores pueden absorber la luz ultravioleta y esto
se puede medir, por lo que se utiliza para cuantificar cuanto NAD+/NADH está usando una
enzima y por tanto cuanto trabaja.
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Bioquímica II – Modulo 1 ISABEL PULIDO DÍAZ
Tema 3. Introducción a la bioseñalización y receptores

intracelulares
1. Transmisión intercelular de la información
El término señalización celular se refiere al conjunto de procesos o etapas que ocurren de forma
concatenada por el que una célula convierte una determinada señal o estímulo, de origen extra o
intracelular, en otra señal o respuesta específica. Es frecuente referirse a estos fenómenos también
como transducción de señales.
El proceso de transducción de señal afecta a una secuencia de reacciones bioquímicas dentro de la
célula que se lleva a cabo a través de enzimas unidas a otras sustancias llamadas segundo mensajero.
En muchos procesos de transducción de señales se implican cada vez más en el evento un número
creciente de enzimas y sustancias desde el inicio del estímulo, el cual parte desde la adhesión de un
ligando al receptor de membrana, hasta la activación en el receptor, que convierte el estímulo en
respuesta, la cual, dentro de la célula, provoca una cadena de pasos (cascada de señalización o ruta del
segundo mensajero) cuyo resultado es la amplificación de la señal, es decir, que un pequeño estímulo provoca una gran
respuesta celular.
La gran variedad de señales fisicoquímicas a las que las células pueden responder haría pensar en una amplia
diversidad de mecanismos de transducción de señal. Sin embargo, la evolución ha seleccionado y perfeccionado sólo
una serie limitada de cadenas de eventos que son capaces de generar la respuesta apropiada a cada estímulo en
diferentes tipos celulares.
Cada tipo celular presenta maquinarias efectoras específicas, de tal forma que las señales generadas en la cascada
de transducción de dos o más estímulos, aún siendo idénticos, activa en cada estirpe celular una respuesta distinta y
que es definitoria del tipo celular. Por lo tanto, la detección de estímulos y la respuesta a los mismos en todos los seres
vivos, depende dentro de las células de las señales de transducción.
2 tipos de señalización celular

 Señalización Paracrina: Sólo actúa sobre células diana que se encuentran en la vecindad de las células emisoras,
como por ejemplo los neurotransmisores. Es una respuesta local, sobre todo es utilizada en neuronas. (Kd: 10-8
- 10-9 M).
 Señalización Autocrina: Afecta sólo a las células que son del mismo tipo celular como las células emisoras o
incluso a la misma célula emisora. Se encuentra en las células del sistema inmune (respuesta inmune e
inflamatoria), es importante en crecimiento y diferenciación y está presente en células cancerosas.
 Señalización Yuxtacrina: Las señales yuxtacrinas son transmitidas a lo largo de la membrana celular a través de
proteínas o lípidos que integran la membrana celular y son capaces de afectar tanto a la célula emisora como a
las células inmediatamente adyacentes.
 Señalización Endocrina: Las hormonas son producidas por células del sistema endocrino y circulan por
el torrente sanguíneo hasta alcanzar todos los lugares del cuerpo, por lo que las células tienen una baja afinidad
por ello. Es de respuesta lenta, larga duración, actúa a distancia y es poco específica (Kd: 10-9 - 10-12 M).
 Señalización Nerviosa: Las neuronas liberan NT a la hendidura sináptica, que son captados por células diana
específicas, por ello la célula tiene una alta afinidad por la molécula señalizadora. Es de respuesta rápida, corta
duración, actúa a distancia y es muy específica (Kd: 10-3 - 10-8 M).

 Señalización Neuroendocrina: Es una combinación de la sináptica y la endocrina, básicamente una neurona
libera los neurotransmisores al torrente sanguíneo y llegan hasta una célula en otro tejido.
Para saber qué comunicación tiene más afinidad debemos fijarnos en la constante de disociación, si tenemos
una Kd pequeña significa que necesitamos menos ligando para realizar la misma cantidad de trabajo que haría otra
enzima con una Kd superior. De todas las que hemos visto la más específica es la endocrina.
3. Moléculas señalizadoras intercelulares
 Acción endocrina (hormonal): Proteínas, glicoproteínas, polipéptidos, derivados de aminoácidos, esteroides,
catecolaminas….
 Neurotransmisores:
 Aminoácidos (glutamato, glicina, tiroxinas...)
 Aminas sustituidas (epinefrina, acetilcolina, GABA…)
 Nucleótidos (ATP, adenosina, …)
 Péptidos pequeños (SS, PHI, encefalinas…)
 Acción paracrina:
 Proteínas y péptidos pequeños.
 Derivados de ácidos grasos (Prostaglandinas y leucotrienos,….)
 Otras moléculas orgánicas (ATP, adenosina, histamina…)
 Otros NT: Gases como el NO o el CO.
4. Receptores
Los receptores son moléculas proteicas a las que se asocian los mensajeros intercelulares de
forma específica, reversible y saturable (puede dar una constante de disociación). Pueden ser
extracelulares o de membrana (si el ligando es hidrosoluble) o intracelulares (si el ligando es
liposoluble, pues podrá cruzar la membrana).
4.1. Receptores transmembrana

Los receptores transmembrana son proteínas que se extienden por todo el espesor de la membrana plasmática
de la célula, con un extremo del receptor fuera de la célula (dominio extracelular) y otro extremo del receptor
dentro (dominio intracelular). Características:
o Específicos de hormonas peptídicas o hidrofílicas, por lo que no pueden atravesar la membrana.
o Son proteínas o glucoproteínas integrales de la membrana plasmática.
o Actúan por cambio conformacional, a través de segundos mensajeros intracelulares, cambiando el
potencial de membrana o activando cascadas enzimáticas (proteínas quinasas, proteínas fosfatasas o
proteasas)
o Acción rápida o lenta.
Hay muchos tipos:
1) Receptores acoplados a proteínas G
2) Receptores con actividad enzimática intrínseca (vía MAPk, PI3k)
3) Receptores sin actividad enzimática intrínseca que reclutan quinasas (vía JAK, STATs)
4) Receptores acoplados a canales iónicos
4.2. Receptores nucleares

Los receptores nucleares o citoplasmáticos son proteínas solubles localizadas en el citoplasma (citosólicos) o
en el núcleo (nucleares). Características:
 La hormona que pasa a través de la membrana plasmática, normalmente por difusión pasiva, alcanza el
receptor e inicia la cascada de señales.
 Los receptores nucleares son activadores de la transcripción activados por ligandos, que se transportan con
el ligando u hormona, que pasan a través de la membrana nuclear al interior del núcleo celular y activan la
transcripción de ciertos genes y por lo tanto la producción de una proteína.
 Los ligandos típicos de los receptores nucleares son hormonas lipofílicas como las hormonas esteroideas,
por ejemplo, la testosterona, la progesterona y el cortisol, derivados de la vitamina A y vitamina D. Estas
hormonas desempeñan una función muy importante en la regulación del metabolismo, en las funciones de
muchos órganos, en el proceso de desarrollo y crecimiento de los organismos y en la diferenciación celular.
 Los receptores nucleares que son activados por hormonas activan receptores específicos del ADN
llamados elementos sensibles a hormonas (HRs, del inglés Hormone Responsive Elements), que son
secuencias de ADN que están situados en la región promotora upstream de los genes que son activados
por el complejo hormona receptora. Puede actuar de heterodímero u homodímero.
 Como este complejo activa la transcripción de determinados genes, estas hormonas también se llaman
inductores de la expresión genética.
 La activación de la transcripción de genes es mucho más lenta que las señales que directamente afectan a
proteínas ya existentes.
5. Características de los sistemas de transducción de señales

5.1. Especificidad
La especificidad se consigue por complementariedad molecular precisa entre las moléculas señal y receptor
en la que intervienen el mismo tipo de fuerzas débiles (no covalentes) que tienen lugar en las interacciones enzima-
sustrato y antígeno-anticuerpo. Los organismos multicelulares tienen un nivel de especificidad adicional, ya que los
receptores para una señal determinada, o las dianas intracelulares de una determinada vía de señal, sólo están
presentes en ciertos tipos de células.
Tres factores explican la extraordinaria sensibilidad de los transductores de
señal: la elevada afinidad de los receptores para las moléculas señal, la
cooperatividad (a menudo, pero no siempre) en la interacción entre el ligando y el
receptor, y la amplificación de la señal por cascadas enzimáticas.
5.2. Afinidad
La afinidad entre la señal (ligando) y el receptor puede expresarse como la constante de disociación (Kd), a
menudo 10-10 M o menos, lo que quiere decir que el receptor puede detectar concentraciones pico-molares de
una molécula señal. Las interacciones entre el ligando y el receptor pueden ser cuantificadas por el análisis de
Scatchard que proporciona una medida cuantitativa de la afinidad (Kd) y el número de sitios de unión a ligando
en una muestra de receptor. Cuanto más pequeña sea la Kd, más afinidad tendrá el receptor hacia el ligando.
5.3. Cooperatividad
La cooperatividad en las interacciones entre el ligando y el receptor acarrean grandes cambios en la activación
del receptor con pequeños cambios en la concentración de ligando (recuerde el efecto de cooperatividad en la
unión de oxígeno a la hemoglobina). Además, la unión de un sustrato va a facilitar la unión de otros sustratos al
receptor, es decir, van a tener más afinidad y será más simple la unión. Esto implica que el receptor tenga varios
sitios de unión.
5.4. Amplificación
La amplificación por cascadas enzimáticas tiene lugar cuando un
enzima asociado con un receptor de señal se activa y, a su vez, cataliza la
activación de muchas moléculas de un segundo enzima, cada una de las
cuales activa muchas moléculas de un tercero, y así sucesivamente. Estas
cascadas dan lugar a amplificaciones de varios órdenes de magnitud en
milisegundos.
5.5. Sensibilidad y adaptación.

La sensibilidad de los sistemas receptores está sujeta a
modificación. Cuando una señal está presente de forma continua, se
produce una desensibilización del sistema receptor; cuando el estímulo
disminuye por debajo de un determinado umbral, el sistema se vuelve
sensible de nuevo. Es lo que sucede en el sistema de transducción visual,
por ejemplo.
5.6. Integración
La integración es la capacidad del sistema para recibir múltiples señales y
producir una respuesta unificada apropiada a las necesidades de la célula o del
organismo. Diferentes vías de señalización conversan las unas con las otras a diferentes
niveles, originando una abundancia de interacciones que mantienen la homeóstasis en la
célula y el organismo.
5.7. Agrupados en módulos

La membrana se divide por módulos donde predominan proteínas de un tipo específico. Es por eso por lo
que hay componentes que mantienen las proteínas de la membrana unidas más fuerte.
6. Tipos de receptores celulares

1. Receptores acoplados a proteínas G que activan indirectamente (proteínas G) enzimas que producen segundos
mensajeros intracelulares. Este tipo de receptor se ilustra con el sistema receptor B-adrenérgico que detecta
adrenalina (epinefrina).
2. Receptores tirosina quinasa que son receptores de la membrana plasmática que son también enzimas. Cuando se
activa uno de esos receptores por su ligando extracelular, cataliza la fosforilación de varias proteínas citosólicas o de
Ia membrana plasmática. Un ejemplo lo constituye el receptor de insulina, el receptor del factor de crecimiento
epidérmico (EGF-R) es otro.
3. Receptores guanilato ciclasa, que también son receptores de la membrana plasmática con un dominio
citoplasmático enzimático. El segundo mensajero intracelular de estos receptores, guanosina monofosfato cíclico
(cGMP), activa una proteína quinasa citosólica que fosforila proteínas celulares con Io que cambian sus actividades.
4. Canales iónicos de compuerta de la membrana plasmática que se abren y se cierran (de ahí el término compuerta)
en respuesta a la unión de ligandos químicos o cambios en la potencial transmembrana. Éstos son los transductores
de señal más sencillos. El canal iónico del receptor de acetilcolina es un ejemplo de este mecanismo.
5. Receptores de adhesión que interaccionan con componentes macromoleculares de la matriz extracelular (tal
como el colágeno) y llevan al sistema citoesquelético instrucciones sobre migración celular o adherencia a la matriz.
- Las integrinas ilustran este tipo general de mecanismo de transducción.
6. Receptores nucleares (receptores de esteroides) que cuando se unen a su ligando específico (tal como la hormona
estrógeno) alteran la velocidad a la que genes específicos son transcritos y traducidos en proteínas celulares.
7. Receptores sin actividad enzimática intrínseca: Es decir a partir de unos mecanismos, van a activar la cascada
correspondiente en la célula.
8. Hormonas con receptores intracelulares

Un gran grupo de esteroides, el ácido retinoico (retinoide) y las hormonas tiroideas forman un amplio grupo de
hormonas (ligandos de receptores) que ejercen sus efectos, al menos en parte, por un mecanismo esencialmente
diferente del de otras hormonas: actúan en el núcleo alterando la expresión génica.
Las hormonas esteroideas (estrógeno, progesterona y cortisol, vitamina D3, por ejemplo), demasiado hidrofóbicas
para disolverse fácilmente en la sangre, se transportan por proteínas transportadoras específicas desde su punto de
liberación hasta sus tejidos diana. En las células diana, estas hormonas pasan a través de la membrana plasmática por
simple difusión y se unen a proteínas receptoras específicas en el núcleo.
La unión de la hormona desencadena cambios de conformación de una proteína receptora y de esta forma es capaz
de interaccionar con secuencias reguladoras específicas de DNA denominadas elementos de respuesta a hormonas
(HRE), alterando así la expresión génica. El complejo receptor-hormona unida intensifica la expresión de genes
específicos adyacentes a HRE con Ia ayuda de otras proteínas esenciales para la transcripción.
Se requieren horas o días para que estos reguladores tengan un efecto completo, el tiempo requerido para que los
cambios en la síntesis de RNA y la posterior síntesis de proteínas sean evidentes en forma de un metabolismo alterado.
El mecanismo clásico para la acción de las hormonas esteroideas a través de receptores nucleares no explica ciertos
efectos de los esteroides que son demasiado rápidos (Por ejemplo, se sabe que la dilatación de los vasos sanguíneos
mediante estrógenos es independiente de la transcripción génica al igual que el descenso de la [cAMP] celular inducida
por esteroides).
9. Mecanismo de acción de hormonas con receptores nucleares

Es un proceso que puede llevar minutos, horas y días hasta que al fin se vea el efecto de la señal que ha llegado.
10. Mecanismo de los receptores esteroideos

El cortisol (hidrocortisona) es una hormona esteroidea, o glucocorticoide,
producida por la glándula suprarrenal. Se libera como respuesta al estrés y a un
nivel bajo de glucocorticoides en la sangre y sus funciones principales son:
a) Incrementar el nivel de azúcar en la sangre a través de la
gluconeogénesis
b) Suprimir el sistema inmunológico
c) Ayudar al metabolismo de grasas, proteínas, y carbohidratos.
d) Van a inhibir los factores apoptóticos (como p-50).
El cortisol (y el resto de las hormonas esteroideas) actúan del siguiente
modo:
1. Disociación de la hormona libre de la proteína transportadora del
sistema circulatorio. (Kd= 10-7M)
2. Difusión del ligando ya libre al citosol o al núcleo
3. Unión del ligando al receptor citoplasmático o nuclear
4. Activación del complejo citosólico o nuclear ligando-receptor gracias a
que se separan de las chaperonas (que estaban bloqueando al receptor
hasta la llegada de la señal). Las chaperonas dejan libres dos deditos que
contienen Zinc y que van a reconocer y unirse a la secuencia de ADN.
5. Translocación del complejo ligando receptor citosólico al núcleo (si es
nuclear, este paso no existe)
6. Unión del complejo activo a elementos de respuesta específicos en el DNA
7. Síntesis de nuevas proteínas codificadas por los genes sensibles a
hormonas
8. Alteración del fenotipo o la actividad metabólica de la célula diana
mediada por proteínas específicas inducidas.
11. Dominios de unión al DNA conservado en los receptores nucleares
Los receptores esteroideos van a tener varias estructuras en común:

- Zona DBD: Que va a ser la encarga de la unión de u unión con el ADN. Es en esta estructura donde se encuentran los
deditos de Zinc, uno de los de dos tendrá la caja – P, que reconocerá la secuencia de ADN a la que se tiene que unir y el
otro tendrá la caja – D, que se encargará de la dimerización con otro receptor (necesaria para la señalización en algunos
receptores).
- Zona LBD: Se va a encargar de la unión con el ligando o molécula señalizadora.
- Zona intermedia entre DBD y LBD: Vamos a encontrar dos secuencias importantes,
una encarga de la unión a la chaperona y la otra, Nls, encargada del paso hacia el
núcleo.
Los demás es proteína restante que diferencia a unos receptores de otros, sin
embargo, hay varios receptores que al final confluyen en la respuesta, es decir, en la
transcripción de la misma secuencia de ADN.
Repercusiones fisiopatológicas (sobre todo la acción antiinflamatoria):

 La interacción del Esteroide‐Receptor homodímero con su HRE puede activar o inhibir la transcripción
dependiendo del factor de transcripción al que se una.
 Rs de cortisol, aldosterona, progesterona y andrógenos comparten secuencia consenso en sus HREs. Pero en
una determinada célula diana, el tipo de receptor determina la sensibilidad a la hormona.
 Rs de estrógenos reconoce un HRE exclusivo y se distribuye en ciertos tejidos.
 Rs de hormonas sexuales y progesterona se expresan sólo en algunos tejidos. Los Rs de glucocorticoides son
de más amplia distribución.
 Colon y riñón expresan Rs de aldosterona y cortisol

 Los glucocorticoides inhiben la expresión del gen de la Proopiomelacortina (POMC, hipófisis) que dará lugar a
ACTH, cortisol (base de la inhibición por feed‐back
 Acción antiinflamatoria:
Como vemos a la izquierda del dibujo, la fosfolipasa A2, participa en la formación del ácido araquidónico
que es el encargado de activar dos vías: la constitutiva y la inducible de la inflamación.
En la constitutiva, se activará COX1 (ciclooxigenasa 1) y se producirán prostaglandinas y tromboxanos, son
vías normales que no producen inflamación y que se encargan de la regulación de las plaquetas, de las funciones
del riñón o de la regulación de la mucosa del estómago. Es una vía que está en constante funcionamiento y que
no necesita de molécula señalizadora para ponerse en marcha.
La vía inducible si que necesita de un estímulo para ponerse en marcha, y cuando este llega se aumentará la
concentración de COX 2 produciendo la reacción inflamatoria (con dolor, calor y sudores). Se producirán durante
el proceso prostaglandinas y prostaciclinas. Durante la regla en las mujeres, se experimenta un incremento de
prostaglandinas y de inflamación notable.
Por lo que ante la llegada de un estímulo proinflamatorio se activarán p-75 y p-50, que favorecerán la
transcripción de COX 2 en el ADN y por lo tanto aumentará la respuesta inflamatoria en el organismo.
Sin embargo, los glucorticoides van a ser capaces de inhibir esa respuesta inflamatoria:
1. Cruzan la membrana plasmática por difusión, pues son liposolubles. Cruzan el núcleo.
2. En dosis pequeñas  se limitan a inhibir a p-75 y p-50, inhibiendo así a COX – 2 y a la reacción inflamatoria.
3. En dosis altas: producirán dosis altas de lipocortina y de anexina – 1, estas moléculas inhibirán a la
fosfolipasa A2, bloqueando así la vía inducible pero también la vía constitutiva, causando patología grave en
el organismo pues se afectará la regulación de plaquetas, las funciones del riñón y la mucosa estomacal.
Unión del receptor de estrógenos al DNA
El receptor de estrógeno hace referencia a un grupo de receptores celulares que son activados por
la hormona denominada 17β-estradiol o estrógeno. Se han descrito dos tipos de receptores de estrógeno:
1) ER, que es un miembro de la familia de los receptores nucleares
2) El receptor de estrógeno acoplado a proteínas G GPR30 (GPER), que pertenece a la familia de receptores acoplados a
proteínas G.
La principal función del receptor de estrógeno es la de actuar como factor de transcripción que se une al ADN con el fin
de regular la expresión génica. Sin embargo, el receptor de estrógeno presenta funciones adicionales independientes de la
unión a ADN.
En ausencia de hormona, los receptores de estrógeno se encuentran localizados principalmente en el citoplasma. La unión
de la hormona al receptor pone en funcionamiento un cierto número de eventos que comienzan con la migración del receptor
desde el citoplasma al núcleo celular, la dimerización del receptor y la unión de este dímero a unas secuencias específicas
de ADN conocidas como elementos de respuesta a hormonas.
El complejo receptor/ADN recluta entonces otras proteínas implicadas en la transcripción de los genes diana y así
expresar determinadas proteínas que darán lugar a variaciones en la función celular.
Bioquímica II – Módulo 1 Isabel Pulido Díaz
TEMA 4: MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES POR

RECEPTORES DE MEMBRANA PLASMÁTICA I.
4.1. PRINCIPALES TIPOS DE RECEPTORES DE MEMBRANA.
Tipos de receptores
Receptores tipo canal iónico ligando-dependiente: Están involucrados en procesos
sinápticos rápidos en los que interviene un pequeño número de
neurotransmisores que abren o cierran transitoriamente un canal iónico formado por la proteína a la que se unen.
Cambia momentáneamente la permeabilidad de la membrana plasmática y de así la excitabilidad de la célula
postsináptica.
Receptores acoplados a enzimas: Están formados por proteínas transmembrana de un solo

paso, que tiene su lugar de unión al ligando en el medio extracelular, y su zona catalítica o
de unión a otra enzima en el intracelular. Cuando son activados, pueden actuar
directamente como enzimas o asociados a otras enzimas que ellos activan.
Receptores de citoquina: Son receptores similares a los receptores tirosina quinasa; pero en
vez de fosforilar directamente a una proteína tras ser activado, activa a una enzima que
fosforila a dicha proteína.
Receptores acoplados a proteínas G:Actúan indirectamente para

regular la actividad de proteínas transmembrana diana separadas
que pueden ser tanto enzimas como canales iónicos. La
interacción entre el receptor y estas proteínas diana es mediada
por la proteína G (trimérica). La transducción de señal, a través de
receptores acoplados a proteína G (GPCR) está definido por tres
componentes esenciales:
 Un receptor de membrana plasmática con siete segmentos helicoidales transmembrana.

 Un enzima efector en la membrana plasmática que genera un segundo mensajero intracelular.
 Una proteína fijadora de un nucleótido de guanosina (proteína G) que
activa el enzima efector.
El mismo mensajero intercelular, puede ejercer diferentes acciones en

distintos tejidos actuando a través de receptores diferentes. Es el caso de la
acetilcolina, por ejemplo, si une a receptores nicotínicos provocará la
contracción de células musculares esqueléticas, pero si se une a receptores
muscarínicos en células musculares cardiacas provocará la relajación del músculo.
CONCEPTOS GENERALES:
 Agonista: compuesto, normalmente una hormona o neurotransmisor, que provoca una respuesta fisiológica
cuando se une a su receptor específico.
 Antagonista: compuesto que interfiere con la acción fisiológica de otra sustancia (el agonista), normalmente
en un receptor hormonal o de neurotransmisor.
 Agonista parcial: compuesto que activa al receptor, pero no causa tanto efecto fisiológico como un agonista
completo.
1
4.2. TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES A TRAVÉS DE RECEPTORES
ACOPLADOS A PROTEÍNAS G.
Cuando las moléculas de señalización extracelular se
unen a los receptores asociados a proteínas G sufren un
cambio conformacional que les permite activar a las proteínas
G. Existen varios tipos de proteínas G, cada una para un grupo
particular de receptores asociados y para un grupo de
proteínas de “corriente abajo” (downstream).
Existen dos tipos de proteínas G, activa e inactiva:

 Inactiva.
1. Está formada por 3 subunidades (α, β y γ) y
GDP.
2. Las subunidades α y γ estan unidas
covalenteme a moléculas lipídicas que les
permiten estar anclarse en la membrana plamática.
3. La subunidad α además tiene un GDP unido en una zona que además
contiene un dominio GTPasa.
4. La subunidad γ esta unida a la subunidad β.
 Activa.
1. La unión de una señal extracelular al receptor asociado a la proteína G hace
que este receptor cambie su conformación lo que altera la conformación de
la proteína G asociada.
2. La alteración de la subunidad α de la proteína G permite el intercambio
entre GDP Y GPT.
3. La proteína G se separa en sus dos componentes activos (la subunidad α y
un complejo βγ). Ambos pueden regular la actividad de las proteínas diana
del citoplasma.
4. El receptor permanece activo mientras que el ligando esta unido a el por lo
que puede activas muchas moléculas de proteina.
Además, dependiendo de si se activa la subunidad alpha o la
subunidad beta-gamma se van a desencandenar una respuestas u otras. Alpha va a estimular sobre todo a la
adenilato ciclasa y va a generar la síntesis de AMPc, la alphaq, sin embargo, estimula la fosfolipasa – c. Beta –
gamma suelen tener respuestas relacionadas con el Ca2+, pero tiene una variabilidad enorme. Otros
ejemplos:
 i: disminuye AMPc, fosfolipasas y fosfodiesterasas.
 s: aumenta AMPc.
 q: activa la fosfolipasa C.
 12: Activa a la familia Rho.
2
Proteínas G monoméricas
Estas proteínas tienen una sola subunidad que suelen funcionar y
trabajar como una alpha de las trímericas. Las proteínas G inactivas (tanto las
“pequeñas” como Ras como las heterotriméricas como Gs) interaccionan con
GEF como son los receptores activados de rodopsina, betaadrenérgicos o Sos y
activan la unión de GTP que activa a sus efectores (Raf, AC), y suelen activar a
vías Raf o a GMPc como segundo mensajero. Para luego volver al estado
original suele intervenir GAP (proteínas activadoras de GTPasa) o RGS.
Estructura de receptores acoplados a proteínas G

A pesar de su diversidad química y funcional, estos receptores
tienen una estructura similar que consiste en:
 Una sola cadena polipeptídica que tiene 7 alpha hélices y cada
una de ellas cruza la membrana, el extremo carboxilo estará
intracelular y el extremo amino estará extracelular. Para
conectar estos 7 dominios transmembranas tenemos una serie
de loops. En la foto, lo rojo es donde se une el ligando, lo azul
donde se une la subunidad alpha y lo verde donde se unen beta
– gamma.
 Un dominio extracelular grande que será, junto con alguno de
los segmentos transmembrana, el lugar de unión al ligando. Los receptores de ligandos pequeños (como la
adrenalina) tienen dominios extracelulares pequeños y el ligando normalmente se une en un dominio
formado por los dominios transmembrana de los segmentos. La secuencia en negro extracelular es un
glúcido para que no actúen sobre el receptor las proteasas, alargando así la vida de la molécula.
Vamos a tratar sobre todo los receptores adrenérgicos, estos se encuentran en diferentes tejidos y generan
distintas respuestas hacia la adrenalina o noradrenalina. Hay 5 tipos: α1 α2 β1 β2 y β3, sobre todo trataremos el
β2. Sin embargo, alpha suele intervenir en el flujo de Ca y los beta suelen controlar los niveles de AMPc
intracelular. Los beta se localizan en músculo, hígado y tejido adiposo. Podríamos
hablar de un tercer tipo de -adrenérgico, el 3, presente en el tejido adiposo
marrón, y muy relacionado con el proceso de termogénesis.
Y hablando en concreto de los receptores β2 adrenérgico (receptores
serpentina), tenemos que su ligando por excelencia es la adrenalina, que se liberan
la glándula suprarrenal. Sin embargo, tenemos:
 Isoproterenol: que es un agonista de la adrenalina, por lo que realizará
la misma función. Pero no tienen la misma Kd (foto), la del
isoproterenol es menor y por lo tanto tendrá más afinidad por el
receptor.
 Propranolol: Es un antagonista de la adrenalina, por lo que generará el
efecto contrario a la adrenalina. Es un compuesto que tiene muchísima afinidad por los receptores y
se suele utilizar para deshacer una contracción fuerte.
3
Vía adenilato ciclasa/PKA con Gs
El proceso se divide en varias etapas:
1. La adrenalina se une a su receptor específico, en este

caso beta2 adrenérgico.
2. El receptor ocupado provoca el cambio del GDP unido a
la subunidad alpha-s por GTP, activando a la proteína G
y gastando una molécula de ATP, que se hidroliza en
AMP + pirofosfato.
3. Gs (subunidad s) se desplaza hacia la adenilil ciclasa y
la activa.
4. La adenilil ciclasa cataliza la formación de AMPc.
5. El AMPc activa a la PKA (Proteína Quinasa dependiente
de AMPc) en el citosol. La unión de AMPc a las
subunidades reguladoras de la PKA induce un cambio
conformacional por el que las unidades catalíticas de la
PKA se separan. Para que esto se produzca deben
unirse más de 2 AMPc a cada subunidad reguladora de
la PKA. En las células de los mamíferos existen al menos dos tipos de PKA:
PKA I: se encuentra principalmente en el citosol.
PKA II: se encuentra unida a la membrana plasmática, a la membrana nuclear, a la membrana externa
mitocondrial y a los microtúbulos.
En ambos casos, una vez que las subunidades catalíticas están libres y activas pueden migrar al interior del
núcleo mientras que las subunidades reguladoras permanecen en el citoplasma.
6. Las subunidades catalíticas liberadas se dirigen entonces al núcleo donde fosforilan la proteína reguladora
del gen CREB.
7. Una vez fosforilada, la proteína CREB se une al coactivador CBP (CREB-binding protein) que estimula la
transcripción del gen.
8. Este proceso de señalización controla muchos procesos en las células, desde la síntesis de hormonas en
células endocrinas hasta la producción de proteínas requeridas para la memoria a largo plazo en el cerebro.
9. Después, se tiene que eliminar la señal, se hace mediante fosfodiesterasas que van a transformar el AMPc en
AMP otra vez. Existen unas sustancias que pueden bloquear este proceso de degradación y por lo tanto
sobre estimular a las neuronas, por ejemplo, la cafeína o la teobromina.
Estructura molecular de la proteína kinasa a.

Activación de la proteína quinasa dependiente de AMPc (PKA):
Cuando [AMPc] es baja, las dos subunidades reguladoras

idénticas (R; rojo) se asocian con las dos subunidades catalíticas
idénticas (C; azul). En este complejo R2C2, las secuencias inhibidoras
de las subunidades R se encuentran en la hendidura de unión del
sustrato de las subunidades C impidiendo la unión de sustratos
proteicos; el complejo es, por tanto, catalíticamente inactivo. Las
secuencias amino-terminales de las subunidades R interaccionan
formando un dímero R2, sitio de unión a una proteína de anclaje a
una quinasa A (AKAP; verde).Cuando la [AMPc] aumenta en respuesta
a una señal hormonal, cada subunidad R une dos moléculas de AMPc
experimentado una importante reorganización que tira de su
secuencia inhibidora alejándola de la subunidad C al tiempo que abre
la hendidura de unión del sustrato y libera cada subunidad C en su
forma catalíticamente activa.
4
Nucleación de complejos por AKAP
En esta imagen se representa la nucleación de complejos supramoleculares por las proteínas de anclaje de la
quinasa. En verde tenemos representados diversos tipos de AKAP que actúan como armazones multivalentes que
mantienen unidas las subunidades catalíticas de la PKA (que se representa en azul con una C) mediante su
interacción con la subunidad reguladora de la PKA (en rojo y con una R), próximas a una región u orgánulo de la
célula. Van a anclar a la quinasa, la adenilato quinasa y el receptor. Recordamos que en la membrana se organizan
las cosas en módulos, y esto es gracias a las AKAP. Se pueden llamar también de nucleación supramolecular.
CASCADAS DE AMPLIFICACIÓN.
La adrenalina desencadena una serie de reacciones en situaciones de estrés,
hipoglucemia… sobre todo en los hepatocitos, en las que catalizadores activan otros
catalizadores ampliando de esta forma la señal. La unión puntual de un pequeño
número de moléculas de adrenalina a receptores específicos beta- adrenérgicos en la
superficie celular activan, primeramente, la Gsα. A continuación, se activa la
adenililciclasa estimulando la síntesis catalítica de muchas moléculas de AMPc que a
su vez activa a la PKA que catalizará la fosforilación de muchas moléculas de la
proteína diana. La fosforilasa b quinasa en el caso del dibujo conduce a la rápida
movilización de glucosa a partir de glucógeno, hasta conseguir 100000 moléculas de
glucosa a partir de una sola molécula señal.
La amplificación se basa en que por ejemplo la proteína G no va a activar a

una sola adenilato ciclasa, si no a varias, y la adenilato ciclasa no va a sintetizar dos
moléculas de AMPc solo, si no sintetizará muchas más y así con todos los pasos de los
vía, multiplicando la señal en la célula.
En el recuerdo rojo se señalan las

enzimas que se suelen activar por la vía
PKA, normalmente son las rutas de
obtención de energía (degradación de
glucosa y de lípidos). La PKA suele
fosforilar en serinas y en treoninas, sobre
todo en serinas.
5
Vía Gbeta-gamma por canales iónicos
En el caso de la subunidades beta-gamma de la proteína G, se va encargar de activar a unos canales iónicos,

que dejarán pasar a ciertos iones y desencadenarán otras respuestas en la célula.
Vía Galphaq por PKC
1. El ligando se une al receptor de membrana que se activa, activando a su

vez a la proteína G.
2. La proteína G activa estimula a la fosforilasa C-β que está unida a la
membrana plasmática. Dependiendo de la isoforma de esta encima puede
ser activada por la subunidad α de la proteína G, el complejo βγ o por
ambos. Distintas fosfolipasas, hidrolizan por sitios distintos a PIP2.
3. Se producen dos moléculas mensajeras cuando PIP2 se hidroliza por la
fosforilasa C-β activa: IP3 (inositol 1,4,5-trifosfato)y diacilglicerol. Distintas
fosfolipasas, hidrolizan por sitios distintos a PIP2.
4. IP3 difunde a través del citosol y libera Ca2+ del lumen del retículo plasmático
uniéndose y abriendo el canal liberador de Ca2+ sensible a IP3. El gran
gradiente electroquímico provocado por la gran concentración en el lumen
hace que el Ca2+ salga al citosol.
5. El diacilglicerol que permanecía en la membrana plasmática, la fosfatidil-
serina (no aparece en el dibujo) y el Ca2+ activan la proteína kinasa C (PKC)
que desde el citosol se acopla a la cara citosólica de la membrana plasmática.
De las 11 isoformas de PKC, al menos 4 de ellas se activan de esta manera.
La CaM-kinasa es un complejo protéico grande compuesto por por 12 subunidades (en el dibujo solo se
muestra una). Las doce subunidades se dividen en cuatro tipos: α,β, γ y δ que se expresan en distinta proporción
6
según el tipo celular. Esta proteína se regula a través de la calmodulina y el ión Ca2+. En ausencia de
Ca2+/calmodulina, la enzima permance inactiva como resultsdo de la interación entre el dominio inhibidor y el
dominio catalítico.
La unión de Ca2+/calmodulina altera la conformación de la proteína permitiendo que el dominio catalítico

fosforile el dominio inhibidos de unidades vecinas del complejo así como el de otras proteína de la célula.
La autofosforilación del complejo enzimático (por fosforilación mútua de sus subunidades) prolonga la actividad
de la encima en dos modos:
• Primero, atrapa el Ca2+/calmodulina de forma que no puede disociarse del complejo enzimático hasta que
los niveles de Ca2+ citosólico vuelvan a los niveles iniciales durante al menos 10 segundos, después se
autofosforila y se activa.
• Segundo, convierte la enzima en su forma independiente de Ca2+ de forma que la kinasa permanezca activa
incluso despues de que el Ca2+/calmodulina se disocie de ella.
Este proceso continúa hasta que la autofosforilación es revertido por una proteína fosfatasa.
ACTIVIDAD ADP-RIBOSILANTE DE LA TOXINA

COLÉRICA.
Las bacterias patógenas causantes del cólera y la tos ferina producen
toxinas cuyas dianas son proteínas G y que interfieren con la señalización
normal de las células huésped. La toxina del cólera, secretada por Vibrio
cholerae en el intestino de una persona infectada, es una proteína
heterodimérica. La subunidad B reconoce gangliósidos específicos de la
superficie de las células epiteliales intestinales a los que se une
proporcionando una ruta para que la subunidad A entre en esas células.
Una vez en el interior, la subunidad A se rompe en dos piezas: el fragmento
A1 y el fragmento A2. Seguidamente A1 se disocia con el factor de ADP-
ribosilación ARF6, una proteína G pequeña, a través de residuos de sus
regiones interruptoras I y II, que sólo son accesibles cuando ARF6 está en su
forma activa (GTP unido). Esta asociación con ARF6 activa A1, que cataliza la
transferencia de ADP-ribosa desde el NAD+ hasta el residuo Arg crítico del bucle
P de la subunidad  de Gs.
La ADP-ribosilación bloquea la actividad GTPasa de Gs por lo

que Gs es activa de modo permanente. Esto produce la activación
continua de la adenilil ciclasa de las células epiteliales del intestino. La
salida de NaCl resultante provoca una salida masiva de agua a través
7
del intestino al responder las células al consiguiente desequilibrio osmótico. Los principales rasgos patológicos del
cólera son la deshidratación grave y la pérdida de electrolitos, que en ausencia de una terapia de rehidratación
urgente pueden resultar mortales.
Actividad ADP-ribosilante de las toxinas colérica y pertussis.

Las toxinas bacterianas responsables del cólera y de la tos ferina (pertussis) son enzimas que catalizan la
transferencia de la porción ADP-ribosa del NAD+ a un residuo Arg de Gs (en el
caso de la toxina del cólera aquí mostrada) o a un residuo Cys de la proteína
Gi (toxina pertussis). Las proteínas G así modificadas no responden a los
estímulos hormonales normales. La patología de ambas enfermedades es el
resultado de una regulación defectuosa de la adenilil ciclasa y una
sobreproducción de AMPc.
Mecanismos que inducen la terminación de la respuesta del receptor beta-adrenégico.
Se refiere a cómo acaba la señal hormonal:
 Si disminuye la concentración de hormona por inactivación, se reduce por consecuencia la Kd y por tanto el
receptor pasa a tener una conformación inactiva.
 En algunos casos por fosforilación del receptor por PKA, β-ARKinasa o GRK lo que conlleva la pérdida de
afinidad por el ligando y a veces produciéndose una endocitosis mediada por receptor.
 Hidrólisis del GTP unido a la subunidad Gα por su propia actividad GTPasa.
 Hidrólisis del AMP cíclico a AMP por la fosfodiesterasa del AMP cíclico.
 Acción de proteínas fosfatasas sobre las proteínas diana
fosforiladas por la proteína kinasa A.
Desensibilización del receptor Beta-Adrenérgico.

Si la señal persiste se produce la desensibilización. En este caso interviene
una proteína quinasa que fosforila el receptor en el dominio intracelular
que interacciona con G
Cuando el receptor está ocupado por la adrenalina, el receptor β-

adrenérgico quinasa (βARK) fosforila residuos de Ser cerca del extremo
carboxilo terminal del receptor. La (βARK) normalmente localizada en el
citosol se transloca a la membrana plasmática gracias a su asociación con
las subunidades Gβαγ , con lo que queda posicionada para fosforilar el receptor. Esta fosforilación crea un sitio de
unión para la arrestina 2 (β-arrestina / βarr) que impide la interacción del receptor y la proteína G.
La β-arrestina facilita la eliminación de los receptores por endocitosis que son desfosforilados y devueltos a
la membrana completando el círculo y re sensibilizando el sistema de la adrenalina.
8
Transducción de señales por receptores de canales iónicos
Es una proteína transmembrana con cinco subunidades y con una
puerta que se abrirá cuando llegue la señal para ello y así permitir el paso de
iones y con una parte extracelular sensible al ligando. Tienen más o menos
todos la misma estructura, con un filtro y con una puerta que se puede activar
por varios estímulos: ligando, voltaje, mecánico, etc. Sobre todo, tenemos que
tener en cuenta los canales iónicos nicotínicos de acetilcolina, un
neurotransmisor muy importante el sistema nervioso. Cada subunidad tiene una
estructura similar: una parte que es el filtro y en la parte interna tiene una lugar
de activación.
Hay muchas familias de receptores de canales iónicos, ya que
intervienen en multitud de procesos. Hay que destacar los canales de GABA,
de glicina, de glutamato, NMDA, AMPA, serotonina, etc.
En la foto, el número significa el número de subunidades diferentes
que posee cada familia, sabiendo que cada canal tiene 5 subunidades,
existen muchas posibilidades de combinación en la mayoría de las familias,
sobre todo en la familia de la acetilcolina que tiene 174 subunidades
diferentes.
Transducción de señales por receptores con actividad enzimática
Existen varios tipos:

 Tirosina quinasa: Fosforilan en tirosina. Ejemplo: receptor de insulina, cuando está inactivo es un
monómero, pero al llegar la insulina se dimerizan y la parte intracelular del receptor tiene la actividad
tirosina quinasa y se va a autofosforilar en cruzado. (Primeros en las fotos).
 Serina/treonina quinasa: Directamente ellos sin intermediarios son quinasas. Ejemplo: receptores TGF –
quinasa (factor de crecimiento tumoral), pasa lo mismo que en tirosina
quinasa, pero en vez de fosforilar en las tirosinas se fosforilan en las
serinas.
 Guanilato ciclasa: No se necesita de una proteína G intermedia para activar
la guanilato ciclasa, si no que el propio receptor va a encargarse de ello y
generar GMPc.
 Receptores sin actividad enzimática intrínseca: La encuentran en el citosol.
Ejemplo: Recetor de EPO, también son monómeros que dimerizan cuando
se activan al llegar la eritropoyetina, y una enzima intracelular hará el
trabajo por él.
9
TEMA 5: TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES POR RECEPTORES

DE MEMBRANA PLASMÁTICA (II).
AMPc como segundo mensajero
La adrenalina es sólo una de las muchas hormonas, factores de crecimiento y
otras moléculas reguladoras que actúan gracias al cambio intracelular de la
concentración de AMPc y por lo tanto de la actividad de PKA. Por ejemplo, el glucagón
que aumentará en la célula la movilización de ácidos grasos y su metabolismo para
conseguir ATP o la hormona peptídica ACTH que fomentará la síntesis de cortisol y de
hormonas esteroideas. Su degradación se produce a través de fosfodiesterasas.
GMPc como segundo mensajero

Se producen gracias a los receptores con actividad guanilato ciclasa, el GMPc luego se encargará de
activar a PKG, que aumentará la transcripción de proteínas que intervienen en la vasodilatación. Su
degradación también se produce por fosfodiesterasas, como la del AMPc.
IP3 y DAG como segundos mensajeros

Una seria de receptores (GPCRs y TKRs) están acoplados mediante una proteína G a una fosfolipasa C
que es específica para el lípido de membrana plasmática fosfatidilinolsitol 4,5 -bifosfato. Esta enzima
sensible a hormona cataliza la formación de dos potentes segundos mensajeros: diacilglicerol e inositol
1,4,5-trifosfato, o IP3. Se encargan de la activación de la proteína quinasa C (PKC). También se degradan por
fosfodiesterasas, pueden degradarse aún más hasta prostaglandinas.
La acción de un grupo de compuestos conocidos como promotores tumorales se puede atribuir a sus
efectos sobre la PKC. Los más estudiados, los ésteres de forbol, son compuestos sintéticos que son potentes
activadores de la PKC. Mimetizan aparentemente el diacilglicerol celular como segundo mensajero, pero a
diferencia de los diacilgliceroles naturales no se metabolizan rápidamente. Gracias a la continua activación
de la PKC, estos promotores tumorales sintéticos interfieren en la regulación normal del crecimiento y la
división celulares.
CA2+ como segundo mensajero

El calcio es un segundo mensajero que participa en multitud de respuestas tales como la exocitosis
en neuronas y células endocrinas, contracción muscular,
reordenamiento del citoesqueleto, acción de agonistas alfa-
adrenérgicos.
En el citosol en reposo, la concentración de calcio es de

o,1μM, gracias a la acción de bombas de calcio de la
membrana, o de las mitocondrias. Cuando una célula se
estimula la concentración de calcio citosólico puede ascender
incluso del orden de 1-10 μM por entrada de calcio del exterior
o porque quién dentro de la célula lo tenías retenido lo libera.
1
Este aumento provoca la unión de calcio a la calmodulina o la troponina (interviene en la contracción

muscular).
La calmodulina es una proteína acídica con 4 sitios de unión para el calcio y todos son de alta
afinidad. Cuando se forma el complejo calcio calmodulina se une a otras enzimas y modulan su actividad
aumentándola o disminuyéndola. La calmodulina también es una de las subunidades de las CAM quinasas o
de las fosforilasa quinasa muscular, que se activan alostéricamente por calcio. (Proceso explicado
anteriormente más detallado)
Tabla de proteínas reguladas por calcio/calmodulina.
Papel del calcio en el acoplamiento de la contracción

muscular y la glucogenolisis.
En el esquema situado a la derecha podemos observar las fuentes de
energía para la contracción muscular. Se utilizan diferentes combustibles
(como por ejemplo glucógeno muscular, en el caso de actividad intensa o
ácidos grasos. Cuerpos cetónicos o glucosa sanguínea, pero con actividad
ligera o reposo) para la síntesis de ATP durante la actividad intensa y durante
la actividad ligera o reposo. El ATP se puede obtener rápidamente a partir de
la fosfocreatina. El estímulo nervioso libera Calcio del retículo sarcoplásmico al
citosol. El calcio se une a la troponina, que interaccionando con la tropomiosina
promueve la contracción muscular. Al mismo tiempo el aumento de calcio en el
citosol activa la glucogenólisis para dar glucosa 1-P que generará glucosa 6-P y
glucolisis.
La función de la epinefrina en el miocito y del glucagón en el hepatocito

es similar. Ambas activan a la proteína G que a su vez conseguirá activar a la
adenililciclasa convirtiendo el ATP en AMPc lo que permitirá que la PKA se
active y además en un número superior de moléculas. La PKA activada junto
con un aumento en la concentración de Calcio es capaz de activar y amplificar a
la fosfoquinasa b que a su vez activa a la glucógeno fosforilasa b, que con un
aumento de la concentración del AMP permite que el glucógeno pase a glucosa
1 –p y ésta a su vez se divida en glucosa normal que irá a la sangre por ejemplo
o que sufra un proceso de glicólisis imprescindible para la contracción del
músculo. Este es otro ejemplo de cómo se producen las cascadas de
amplificación.
El no, mensajero intercelular atípico con importantes acciones en el tejido vascular,

nervioso e inmune.
El óxido nítrico es producido a partir de arginina por una
NO sintasa dependiente de calcio, presente en muchos tejidos de
mamíferos y difunde desde su célula de origen hasta las células
vecinas. Existen tres tipos de NO sintasa: nNO sintasa
(endotelial), iNO sintasa (inducible) y eNOsintasa (nítrico o
neural). El NO puede cruzar membranas sin tranpostador ya que
2
es fuertemente apolar. En la célula diana se une

al grupo hemo de la guanililciclasa y activa la
producción de cGMP. En el corazón por ejemplo
este GMP ocasiona contracciones menos
enérgicas al estimular la bomba o las bombas de
iones que expulsan calcio del citosol.
La relajación inducida por NO del

músculo cardíaco es la misma que inducen las
pastillas de nitroglicerina y otro
nitrovasodilatadores que se toman para aliviar la
angina y dolor provocado por la contracción de un corazón sin oxígeno. La viagra también puede producir
ese efecto de relajación, pudiendo llegar a provocar una parada cardíaca.
Como podemos observar en la imagen, se cree que en muchas de las acciones del GMPc interviene
la proteína quinasa dependiente de GMPc (PKG), que cuando se activa por c GMP fosforilan residuos de Seri
y thr en proteínas diana. Los dominios catalíticos y regulador de este enzima están presentes en un solo
péptido. Parte del dominio regulador se ajusta al sitio de fijación del sustrato, la unión se cGMP hace salir
esa parte del dominio regulador fuera del sitio de unión activando el sitio catalítico.
PIP3 como segundo mensajero
Para que un organismo pluricelular crezca, sus células tienen que crecer, ya que, si solamente se
dividen, se harían progresivamente más pequeñas y el organismo, como un todo, no cambiaría de tamaño.
Va a estimular el crecimiento y supervivencia de las células animales.
Pasos:
1. Señal de supervivencia extracelular activa RTK.
2. RTK activado recluta y activa PIP3K
3. La PIP3K activada fosforila al PIP2 transmembrana dando PIP3
4. PIP3 transmembrana recluta 2 proteínas quinasas a la membrana plasmática través de sus dominios PH:
 AKT
 PDK 1
Ambas se colocan cerca una de la otra en la membrana plasmática.
5. AKT es fosforilada por una 3ª quinasa, generalmente mTOR, sobre una de sus serinas. Ahora, AKT,
cambia su conformación y puede ser fosforilada por PDK1, sobre una treonina y activarse
6. AKT activada se disocia de la membrana plasmática.
7. AKT activada fosforila varias proteínas dianas: Bad.
8. Bad activada, libera proteínas inhibidoras de la apoptosis.
9. Las proteínas inhibidoras de la apoptosis bloquean la apoptosis y estimulan la supervivencia celular.
3
Tema 6: transducción de señales por receptores de membrana

plasmática (III).
Cascadas de señalización
Cuando las señales llegan a las células diana, interaccionan con sus respectivos receptores y se produce la
activación de rutas específicas de transducción de señales. Las señales son transmitidas hacia el interior de la
célula, hasta los puntos en que se regula el metabolismo, la transcripción y traducción de genes, etc, para
generar la respuesta adecuada. Es el conjunto de mensajeros químicos intermediarios entre el receptor
activado y la respuesta celular en un flujo de información direccional.
Una de las señales más abundantes de activación o inhibición enzimática es el fosforilación o

desfosforilación por quinasas y fosfatasas. Tenemos 518 quinasas (10% del genoma), entre las que se
encuentran multitud de familias diferentes, que van a constituir el kinoma:
Fostatasas
Las fosfatasas van a ser las encargadas de deshacer lo que hacen las
quinasas, es decir son las encargas de desfosforilar a las moléculas. En
la foto tenemos las distintas estructuras que pueden adquirir las
fosfatasas.
Patología  la fosfatasa PTP1B desfosforila al receptor de insulina,

provocando una diabetes, sobre todo en animales.
Transducción de señales por receptores con actividad

tirosina quinasa (ejemplos con los receptores de insulina).
1. Ruta de MAPK
Tanto las fosforilaciones en tirosina como la activación de Ras estimuladas por RTK activadas suelen
tener una vida muy corta. Las proteínas fosfatasa específicas de quinasas revierten rápidamente las
fosforilaciones y las GAP inducen que Ras activada se inactiva a sí misma hidrolizando el GTP que tiene unido
1
hasta GDP. Para estimular las células o proliferar, estos eventos deben ser más duraderos, mantener la señal
y transmitirla corriente abajo hacia el núcleo para modificar la expresión génica. Unos de los mecanismos
utilizados es el módulo proteína quinasa activada por mitógeno. En su conjunto, los tres componentes de
este sistema forman un módulo de señalización funcional.
Al llegar la señal de insulina, se provoca un dímero en los receptores, estos se autofosforilan en
cruzado. Luego, fosforilan a la IRS (sustrato del receptor de insulina), esta molécula puede fosforilar a otras
sustancias que generarán otro tipo de respuestas, en total son 4 IRS distintas.
Luego se producen una serie de fosforilaciones en cadena IRS-GRB2SOSRASMAP – quinasas.
Ras es una proteína G monomérica.
Los tres componentes son proteínas quinasas. La quinasa final de la serie se denomina simplemente
MAP quinasa (MAPK). La anterior a estas es la MAP-quinasa-quinasa (MAPKK): fosforila, activándola, a la
MAP-quinasa. La anterior a ésta, que recibe la señal directamente de Ras, es la MAP-quinasa-quinasa-
quinasa (MAPKK): fosforila activándola a la MAPKK.
En la vía de señalización de las MAP-quinasas RAS de los mamíferos estas tres quinasas se denominan
mediante nombres cortos: Raf (MAPKKK), Mak (MAPKK) y Erk (MAPK).
Una vez activada, la MAP transmite la señal corriente abajo fosforilando varias proteínas reguladoras de la
expresión génica como SRF y Elk 1, que están involucrados en la división celular.
2. Ruta de PI3K (explicado en el tema 5)

Para que un organismo pluricelular crezca, sus células tienen que crecer, ya que, si solamente se
dividen, se harían progresivamente más pequeñas y el organismo, como un todo, no cambiaría de tamaño.
Va a estimular el crecimiento y supervivencia de las células animales.
Pasos:
1. Señal de supervivencia extracelular activa RTK.
2. RTK activado recluta y activa PIP3K
3. La PIP3K activada fosforila al PIP2 transmembrana dando PIP3
4. PIP3 transmembrana recluta 2 proteínas quinasas a la membrana plasmática través de sus dominios PH:
 AKT
 PDK 1
Ambas se colocan cerca una de la otra en la membrana plasmática.
5. AKT es fosforilada por una 3ª quinasa, generalmente mTOR, sobre una de sus serinas. Ahora, AKT,
cambia su conformación y puede ser fosforilada por PDK1, sobre una treonina y activarse
2
6. AKT activada se disocia de la membrana plasmática.
7. AKT activada fosforila varias proteínas dianas: Bad.
8. Bad activada, libera proteínas inhibidoras de la apoptosis.
9. Las proteínas inhibidoras de la apoptosis bloquean la apoptosis y estimulan la supervivencia celular.
Activación de la glucógeno sintasa por insulina.
3
Receptores con actividad serina/treonina quinasa intrínseca, ruta SMAD.
Es el ejemplo de TGFbeta, que activa actividad serina/treonina quinasa con
actividad intrínseca, la cual activa SMAD fosforilándolo. TGFbeta interviene en
diferenciación fetal y neonatal y en el mantenimiento del fenotipo adulto, y
alteraciones en él conllevan transformaciones cancerosas.
1. Llega la molécula señalizadora, TGF – beta, y provoca la dimerización de los

receptores serina/treonina quinasa.
2. Uno de los receptores va a fosforilar al otro, activando la señal
3. El receptor fosforila a SMAD activándola
4. Una vez fosforilado SMAD, reconoce a
otro SMAD diferente y forman un
dímero
5. Se transloca al núcleo a través de un
poro.
6. Interviene en el factor de transcripción.
Transducción de señales por receptores sin actividad enzimática intrínseca.
Los receptores pueden desarrollar dos vías con la molécula

señalizadora EPO:
JAK/STAT:
1. La unión de la eritropoyetina (EPO) provoca que se dimerice su
receptor
2. El receptor no tiene capacidad de autofosforilación ni de unión de
grupos fosfatos, por eso cuando se dimerice, se le une JAK que le
permite fosforilar tanto en serinas como en treoninas, dando lugar a
la activación de STAT.
3. STAT se activa y se dimeriza uniéndose con un homólogo por
dominios SH2,
4. Una vez unidos se van al núcleo y afectan a la expresión génica.
MAP – quinasas:
1. La unión de la eritropoyetina (EPO) provoca que se dimerice su receptor

2. El receptor no tiene capacidad de autofosforilación ni de unión de grupos fosfatos, por eso cuando se
dimerice, se le une JAK que le permite fosforilar tanto en serinas como en treoninas, y una de sus
fosforilaciones activa a SHC.
3. SHC activa a Grb2, que va a poner en marcha la cascada de las MAP – quinasas.
4. MAP – K entra al núcleo y afecta en la expresión génica.
Receptores de factores de crecimiento y sus repercusiones fisiopatológicas.

Ej: receptor del factor de crecimiento epidérmico (egf) – importante en muchos cánceres de piel. Cuando se une el
ligando al receptor, éste sufre una dimerización con un homólogo y se autofosforilan o se incorporan fosfatos a
tirosinas que genera una señal que o bien activa la proteína con actividad quinasa intrínseca o bien sirve de anclaje a
otros proteínas con un dominio SH2 que en encaje en el fosfato.
4
Cuando una mutación de EGF da lugar a que el receptor no tenga parte extracelular, da lugar a que la parte
citosólica se unan y dimericen sin molécula señal, quedando activados constantemente, y dando una señal de sobre
mitosis por la vía de GRB2 SOSRASRAFMEKERK, (muy frecuente de mama, pulmón o de colón). Los
oncogenes suelen ser Her2 o Erb2. Algunas aplicaciones clínicas son la utilización de gefitinib o erlotinib como
anticancerígenos.
“Cross-Talking” entre vías de señalización.

Los GPCR y RKT activan algunos de las mismas vías de señalización intracelular. En ocasiones, cuando activan diferentes
pasos, estos pueden converger sobre las mismas proteínas diana, esto es lo que se denomina “Cross-Talking”. Por
ejemplo, en la obesidad se incrementarán los niveles de diacilglicerol, activando a la PKC que fosforilará en sitios que no
son naturales, como en la insulina, manteniéndola mucho más tiempo en el torrente sanguíneo.
¿Cómo la activación de un único receptor puede llevar a la activación de diferentes vías de señalización
intracelulares? Porque hay una interacción cruzada, a través de mecanismos de activación de las proteínas
señalizadoras, lo que nos permite hablar de proteínas modulares.
5
Proteínas modulares. Dominios modulares.
Las proteínas modulares también se pueden denominar “proteínas
armazón”. Éstas conducen la señal con ayuda de interacciones específicas
proteína-proteína desde los RTK y poseen dominios específicos.
No existe un patrón en cuanto al número y localización dentro de la
proteína y NO están presentes en procariotas.
Hay que destacar que el mismo mensajero intercelular puede
ejercer diferentes acciones en distintos tejidos, actuando a través del mismo
receptor.
La mayoría de las proteínas que intervienen en la señalización en la
membrana plasmática tienen uno o más dominios de fijación de
proteína o fosfolípido; muchas tienen tres o más, por lo que son
polivalentes en sus interacciones con otras proteínas de señalización. En la imagen se muestran algunas de
entre las muchas proteínas polivalentes que se sabe que participan en la señalización.
6
Clases de mutaciones que afectan al receptor de insulina.
Cuando el receptor de la insulina falla, el resultado puede ser muy grave. La resistencia a la insulina nos
indica que hay insulina pero su recepción no funciona o funciona mal, ya sea a nivel de receptor, a nivel de
las vías, etc. Los receptores de insulina son cadenas glicosiladas que migran hacia la membrana, para formar
el receptor. Cuando se une la hormona y empieza a señalizar, al mismo tiempo ocurre la endocitosis
mediada por receptor, acumulándose receptores en la zona y produciéndose la endocitosis, degradando la
hormona, proteolizandola y devolviéndola al receptor.
El receptor de insulina se descubrió cuando se estudiaba la LDL.
1. Si no hay síntesis del receptor, no habrá proteína, no habrá propiedad antigénica.
2. Puede ocurrir que se forme el receptor, pero que alguna mutación altere la zona de glicosilación.
3. Puede ocurrir que al llegar a la membrana, haya una proteína con muy poca afinidad por la insulina.
4. Se puede dar que la mutación tenga lugar en la zona carboxi-terminal y que no tenga actividad
tirosina-quinasa y no trasmita.
5. También podemos encontrar un exceso de afinidad o estabilidad de la unión, debido a mutaciones
que cambian dicha afinidad, haciéndola independiente de pH, quedándose unidos y ambos son
degradados por los lisosomas. Si esto ocurre con frecuencia, el número de receptores disminuirá o
desaparecerá.
7
Síndromes clínicos de resistencia a la insulina (no importante)
 Leprechaunismo o Síndrome de Donohue: es una enfermedad genética y endocrinológica, que tiene
numerosas anomalías, entre ellas retraso intrauterino, producido por mutaciones en el receptor de
la insulina. La mutación responsable del Leprechaunismo se encuentra en el brazo corto del
Cromosoma 19 (19p13.2) dentro de la secuencia codificante del gen del receptor de la insulina
(INSR), lo cual produce moléculas inactivas del receptor.
 Síndrome de Resistencia a la Insulina tipo A: está causado por mutaciones heterocigotas en el gen
del receptor de la insulina, afectando a la región que codifica para el dominio tirosina-quinasa.
 Síndrome de Rabson-Mendenhall (SRM): está ligado a una alteración molecular de cada uno de los
dos alelos del gen receptor de la insulina.
Algunas otras causas de resistencia a la insulina/diabetes mellitus.

La diabetes mellitus es la alteración metabólica que acompaña a una perdida total o parcial de la acción de la
insulina.
 Mutaciones en IRS1/IRS2 (pérdida de función).
 Fosforilaciones por PKB o PKC en serinas/treoninas de IRS1/2 o del propio receptor de insulina.
 Mutaciones en protein tirosin fosfatasa -1 (PTP-1) que aumentan su actividad. (PTP-1 defosforila el
receptor de insulina y a IRS1/2): la PTP-1 tendría que fosforilar a las proteínas fosfato en el receptor.
Por lo que si ésta, esta exacerbada fosforila más, si es al contrario señalizara más.
 Mutaciones en Glut 4 (pérdida de función): Glut 4 es el receptor de glucosa que depende de
insulina, si éste no funciona, puede originar hipoglucemia.
 Mutaciones en Glucokinasa hepática (perdida de función)

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BQ II E INMUNOLOGÍA ISABEL PULIDO DÍAZ

1.1. Leyes de la termodinámica

I. Principio de conservación de la energía: “La energía no puede ser creada ni

Sistemas de reacción (reactivos) + el entorno = universo

1.2. Energética de los sistemas abiertos

Normalmente, hablamos de kcal a la hora de medir cantidades de energía

Caloría= energía requerida para incrementar un grado centígrado en un

1.3. Magnitudes termodinámicas

1.4. Variación de la energía libre y su relación con Keq.

 Energía libre estándar (ΔG⁰): Es la energía libre en condiciones estándar de presión

Algunas unidades y constantes utilizadas frecuentemente en termodinámica:

 Constante de Faraday J = 96.480 J/V x mol

1.5. Aditividad de ΔG⁰

2. TEMA 2: ATP y reacciones

Las células heterotróficas obtienen energía libre en una forma química a

Potencial de fosforilación (Gp)

La transferencia de grupo del ATP proporciona energía

metabólica especialmente desfavorable, la adenilación es a menudo el mecanismo de acoplamiento

Un ejemplo de cómo el ATP proporciona energía a otros procesos mediante la transferencia

2.2. Carga energética celular

Transferencia de fosforilos entre nucleótidos

La carga energética celular “normal” se sitúa entre 0.8 y 0.95 (Atkinson).

Otros compuestos ricos en energía libre de hidrólisis:

Cuando una demanda repentina de energía agota el ATP, la reserva de PCr

 La concentración de fosfocreatina en musculo esquelético es 30 mM ([ATP] = 3 mM).

El flujo de electrones en las reacciones de oxidación-reducción es responsable, directa o indirectamente, de todo

Estados de oxidación del carbono

Depende del número de enlaces que establece el C con

Ejemplos de cambios de estado de oxidación del carbono en reacciones metabólicas:

Tipos de oxidaciones biológicas

Los electrones se transfieren de 4 formas:

1. Directamente como electrones (metales): Fe2+ + Cu2  Fe3+ + Cu+

NAD+ + 2e- + 2H+  NADH + H+

R - CH3 + 1/2 O2  R‐CH2‐OH

Energética de las reacciones Redox

Así, obtenemos dos fórmulas que nos relacionan Gibbs y E:

Transportadores universales de electrones.

La nicotinamida adenina dinucleótido (NAD; NAD+ en su forma oxidada) y su análogo

La vitamina niacina y la nicotinamida son sustancias curativas de la pelagra, una

Tema 3. Introducción a la bioseñalización y receptores

2 tipos de señalización celular

duración, actúa a distancia y es muy específica (Kd: 10-3 - 10-8 M).

4.1. Receptores transmembrana

4.2. Receptores nucleares

5. Características de los sistemas de transducción de señales

5.5. Sensibilidad y adaptación.

5.7. Agrupados en módulos

6. Tipos de receptores celulares

8. Hormonas con receptores intracelulares

9. Mecanismo de acción de hormonas con receptores nucleares

10. Mecanismo de los receptores esteroideos

Los receptores esteroideos van a tener varias estructuras en común:

Repercusiones fisiopatológicas (sobre todo la acción antiinflamatoria):

 Colon y riñón expresan Rs de aldosterona y cortisol

TEMA 4: MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES POR

4.1. PRINCIPALES TIPOS DE RECEPTORES DE MEMBRANA.

Receptores acoplados a enzimas: Están formados por proteínas transmembrana de un solo

Receptores acoplados a proteínas G:Actúan indirectamente para

 Un receptor de membrana plasmática con siete segmentos helicoidales transmembrana.

El mismo mensajero intercelular, puede ejercer diferentes acciones en

Existen dos tipos de proteínas G, activa e inactiva:

Estructura de receptores acoplados a proteínas G

1. La adrenalina se une a su receptor específico, en este