Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.

com

2
Consulte la terapia dirigida disponible en línea en
consultaestudiante.com CAPÍTULO

Inflamación y Reparación

CONTENIDO DEL CAPITULO

Descripción general de la inflamación y la reparación Mediadores derivados de células46 Mediadores Papel de la regeneración en la reparación de tejidossesenta y cinco

de tejidos29 derivados de proteínas plasmáticas50 Formación de cicatricessesenta y cinco

Inflamación aguda31 Mecanismos antiinflamatorios52 Pasos en la formación de cicatricessesenta

Estímulos para la inflamación aguda31 Inflamación crónica53 y cinco Angiogénesis66

Reconocimiento de microbios, células necróticas y
Sustancias extrañas32
Cambios vasculares33
Eventos celulares: reclutamiento de leucocitos y
Activación34
Lesión tisular inducida por leucocitos39
Defectos en la función de los leucocitos40
Resultados de la inflamación aguda41
Patrones morfológicos de la
inflamación aguda43
Mediadores y Reguladores Químicos de
Inflamación44
Células inflamatorias crónicas y
Mediadores53
Inflamación granulomatosa56
Efectos sistémicos de la inflamación57
Descripción general de la reparación de tejidos
58 Regeneración de células y tejidos59
El control de la proliferación celular59
Capacidades proliferativas de los tejidos.59
Células madre60
Factores de crecimiento61
Papel de la matriz extracelular en el tejido
Reparar63
Activación de fibroblastos y depósito de
Tejido conectivo68
Remodelación del tejido conectivo68
Factores que influyen en la reparación
de tejidos69
Ejemplos clínicos seleccionados de
reparación de tejidos y fibrosis70
Curación de heridas en la piel70 Fibrosis
en órganos parenquimatosos72

que destruyen y eliminan microbios y tejidos muertos también son

RESUMEN DE LA INFLAMACIÓN
Y REPARACIÓN DE TEJIDOS
La supervivencia de todos los organismos requiere que eliminen
invasores extraños, como agentes infecciosos y tejidos dañados.
Estas funciones están mediadas por una respuesta compleja del
huésped llamadainflamación. La inflamación es una respuesta
protectora que involucra células huésped, vasos sanguíneos,
proteínas y otros mediadores que tiene como objetivo eliminar la
causa inicial de la lesión celular, así como las células y tejidos
necróticos resultantes de la agresión original, e iniciar el proceso
de reparación. .La inflamación cumple su misión protectora
diluyendo, destruyendo o neutralizando de otro modo los
agentes nocivos (p. ej., microbios, toxinas). Luego pone en
marcha los eventos que eventualmente curan y reparan los sitios
de la lesión. Sin inflamación, las infecciones no se controlarían y
las heridas nunca sanarían. En el contexto de las infecciones, la
inflamación es un componente de una respuesta protectora que
los inmunólogos denominan inmunidad innata.Capítulo 4).
Aunque la inflamación ayuda a eliminar infecciones y otros
estímulos nocivos e inicia la reparación, la reacción inflamatoria y el
proceso de reparación posterior pueden causar por sí mismos un
daño considerable.Los componentes de la reacción inflamatoria.
capaces de dañar tejidos normales. Por lo tanto, la lesión puede
acompañar a reacciones inflamatorias completamente normales y
beneficiosas, y el daño puede incluso convertirse en la característica
dominante si la reacción es muy fuerte (p. ej., cuando la infección es
grave), prolongada (p. ej., cuando el agente desencadenante se resiste
a la erradicación) o inapropiado (p. ej., cuando está dirigido contra
autoantígenos en enfermedades autoinmunes, o contra antígenos
ambientales generalmente inofensivos (p. ej., en trastornos alérgicos).
Algunas de las enfermedades más molestas de los seres humanos son
trastornos que resultan de una inflamación inadecuada, a menudo
crónica. Por tanto, el proceso de inflamación es fundamental para
prácticamente toda la medicina clínica.
Las células y moléculas de defensa del huésped, incluidos los
leucocitos y las proteínas plasmáticas, normalmente circulan en la
sangre y el objetivo de la reacción inflamatoria es llevarlas al
lugar de la infección o daño tisular.Además, las células residentes
de las paredes vasculares y las células y proteínas de la matriz
extracelular (MEC) también participan en la inflamación y
reparación (Figura 2-1). Antes de describir en detalle el proceso de
inflamación, se destacarán algunas de las características básicas.
La inflamación puede ser aguda o crónica.(Tabla 2-1). La
inflamación aguda es de inicio rápido y de corta duración, duradera
30 CAPÍTULO2 Inflamación y Reparación

macrófago
Eliminación de microbios,
tejido muerto
Fuente de Inmune Fuente de mediadores
Mástil respuesta
mediadores (citoquinas, otros)
celúla
(histamina, otros) Papel en inmune
respuesta

Liso
músculo

Plaquetas

BUQUES

Plasma Fuente de mediadores

polimorfonuclear linfocito monocito (óxido nítrico,
leucocito proteínas
citoquinas, otros)
endotelio

Sótano
membrana

Eliminación Complemento: mediadores de la inflamación, extracelular

de microbios, eliminación de microbios Factores proteínas de la matriz Reparar
tejido muerto de coagulación y cininógenos: y células
mediadores de la inflamación
fibroblastos

Figura 2–1Los componentes de las respuestas inflamatorias agudas y crónicas y sus funciones principales. En este capítulo se describen las funciones de
estas células y moléculas en la inflamación.

desde unos pocos minutos hasta unos pocos días, y se (citocinas y otros mediadores) que inducen y regulan la respuesta
caracteriza por exudación de líquido y proteínas plasmáticas y inflamatoria posterior. Los mediadores inflamatorios también se
una acumulación de leucocitos predominantemente producen a partir de proteínas plasmáticas que reaccionan con
neutrófilos. La inflamación crónica puede ser más insidiosa, los microbios o con los tejidos lesionados. Algunos de estos
de mayor duración (días a años) y se caracteriza por la mediadores promueven la salida de plasma y el reclutamiento de
afluencia de linfocitos y macrófagos con proliferación vascular leucocitos circulantes hacia el sitio donde se encuentra el agente
y fibrosis (cicatrización) asociadas. Sin embargo, como agresor. Los leucocitos reclutados se activan e intentan eliminar
veremos más adelante, estas dos formas básicas de el agente agresor mediante fagocitosis. Un efecto secundario
inflamación pueden coexistir y muchas variables modifican su desafortunado de la activación de los leucocitos puede ser el
curso y apariencia histológica. daño a los tejidos normales del huésped.
La inflamación es inducida por mediadores químicos producidos Las manifestaciones externas de la inflamación, a menudo
por las células huésped en respuesta a estímulos dañinos.Cuando un denominadas signos cardinales, son calor (calor), enrojecimiento
microbio ingresa a un tejido o el tejido se lesiona, las células (rubor), hinchazón (tumor), dolor (dolor) y pérdida de función (functio
residentes, principalmente macrófagos, pero también células laesa).Los primeros cuatro fueron descritos hace más de 2000 años
dendríticas, mastocitos y otros tipos de células detectan la presencia por un enciclopedista romano llamado Celso, quien escribió el
de infección o daño. Estas células secretan moléculas. entonces famoso texto.De Medicina,y el quinto fue añadido a finales
del siglo XIX por Rudolf Virchow, conocido como el “padre de la
patología moderna”. Estas manifestaciones ocurren como
Tabla 2-1Características de la inflamación aguda y crónica consecuencia de los cambios vasculares y del reclutamiento y
activación de leucocitos, como se desprenderá de la discusión que
Característica Agudo Crónico
sigue.
Comienzo Rápido: minutos o Lento: días La inflamación normalmente está controlada y
horas
autolimitada.Los mediadores y las células se activan sólo en
Infiltrado celular Principalmente neutrófilos Monocitos/macrófagos respuesta al estímulo dañino y tienen una vida corta, y se
y linfocitos
degradan o se vuelven inactivas a medida que se elimina el
Lesión tisular, fibrosis. Generalmente leve y A menudo grave y agente dañino. Además, se activan varios mecanismos
autolimitado progresivo
antiinflamatorios. Si el agente dañino no puede eliminarse
Local y sistémico Prominente Menos prominente; puede ser rápidamente, el resultado puede ser una inflamación crónica,
sutil
señales
que puede tener consecuencias patológicas graves.
 Inflamación aguda 31

NORMAL
RESUMEN
La matriz extracelular Residente ocasional
Características generales de la inflamación linfocitos o macrófagos

• La inflamación es una respuesta defensiva del huésped ante

invasores extraños y tejido necrótico, pero es en sí misma
capaz de causar daño tisular.
• Los principales componentes de la inflamación son una reacción
vascular y una respuesta celular; ambos son activados por
mediadores derivados de proteínas plasmáticas y diversas células. Arteriola Vénula
• Los pasos de la respuesta inflamatoria pueden recordarse como
los cincoRs: (1)rreconocimiento del agente perjudicial, (2)r
reclutamiento de leucocitos, (3)reliminación del agente,
(4)rregulación (control) de la respuesta, y (5)rsolución
(reparación).
• El resultado de la inflamación aguda es la eliminación del estímulo
nocivo, seguida de una disminución de la reacción y la reparación
ENCONADO
del tejido dañado, o una lesión persistente que da como resultado 1 Aumento del flujo sanguíneo

una inflamación crónica.

Dilatación de arteriolas Expansión del lecho capilar. Dilatación de vénulas

INFLAMACIÓN AGUDA
La respuesta inflamatoria aguda libera rápidamente leucocitos y
proteínas plasmáticas a los sitios de lesión. Una vez allí, los
leucocitos eliminan a los invasores y comienzan el proceso de
digestión y eliminación de los tejidos necróticos.
La inflamación aguda tiene dos componentes principales (
Figura 2–2):
• Cambios vasculares:alteraciones en el calibre de los vasos que
resultan en un aumento del flujo sanguíneo (vasodilatación) y
cambios en la pared de los vasos que permiten que las proteínas
plasmáticas abandonen la circulación (aumento de la
permeabilidad vascular). Además, se activan las células 3 Emigración de neutrófilos 2 Fuga de plasma
endoteliales, lo que da como resultado una mayor adhesión de los edema de proteínas
leucocitos y su migración a través de la pared del vaso.
Figura 2–2Reacciones vasculares y celulares de la inflamación aguda. Las principales
• Eventos celulares:emigración de los leucocitos de la manifestaciones locales de la inflamación aguda, en comparación con las normales, son
circulación y acumulación en el foco de la lesión (1)dilatación vascular y aumento del flujo sanguíneo (que causa eritema y calor),(2)
(reclutamiento celular), seguida de la activación de los extravasación de líquido plasmático y proteínas (edema), y(3) emigración y acumulación
leucocitos, lo que les permite eliminar el agente agresor. de leucocitos (principalmente neutrófilos).

Los principales leucocitos en la inflamación aguda son los

neutrófilos (leucocitos polimorfonucleares).

Estímulos para la inflamación aguda • Reacciones inmunes(también llamadoreacciones

Las reacciones inflamatorias agudas pueden ser desencadenadas por una variedad de
estímulos:
• Infecciones(bacterianas, virales, fúngicas y parasitarias) se
encuentran entre las causas de inflamación más comunes y
médicamente importantes.
• Trauma(contundente y penetrante) y diversos agentes físicos y
químicos (p. ej., lesiones térmicas, como quemaduras o
congelación; irradiación; toxicidad de ciertas sustancias químicas
ambientales) dañan las células huésped y provocan reacciones
inflamatorias.
• Necrosis tisular(por cualquier causa), incluida la isquemia
(como en un infarto de miocardio) y lesiones físicas y
químicas.
• Cuerpos extraños(astillas, suciedad, suturas, depósitos de cristales)
hipersensibles) contra sustancias ambientales o contra tejidos
“propios”. Debido a que los estímulos de estas respuestas
inflamatorias a menudo no pueden eliminarse ni evitarse,
dichas reacciones tienden a persistir, con características de
inflamación crónica. El término "enfermedad inflamatoria
inmunomediada" se utiliza a veces para referirse a este grupo
de trastornos.
Aunque cada uno de estos estímulos puede inducir reacciones con algunas
características distintivas, en general, todas las reacciones inflamatorias
tienen las mismas características básicas.
En esta sección, describimos primero cómo el huésped
reconoce los estímulos inflamatorios, luego las reacciones típicas
de la inflamación aguda y sus características morfológicas, y
finalmente los mediadores químicos responsables de estas
reacciones.
32 CAPÍTULO2 Inflamación y Reparación

Reconocimiento de microbios, células endotoxinas y ADN bacteriano), virus (como el ARN

necróticas y sustancias extrañas
Una cuestión fundamental relacionada con la activación de la
respuesta del huésped es cómo las células reconocen la presencia de
agentes potencialmente dañinos, como los microbios, en los tejidos.
Se postuló que los microbios y las células muertas deben provocar
algún tipo de "señales de peligro" que los distingan de los tejidos
normales y movilicen la respuesta del huésped. Ahora se establece
queLos fagocitos, las células dendríticas (células del tejido conectivo y
los órganos que capturan microbios e inician respuestas a ellos) y
muchas otras células, como las células epiteliales, expresan
receptores diseñados para detectar la presencia de patógenos
infecciosos y sustancias liberadas por las células muertas.Estos
receptores se han denominado “receptores de reconocimiento de
patrones” porque reconocen estructuras (es decir, patrones
moleculares) que son comunes a muchos microbios o células
muertas. Las dos familias más importantes de estos receptores son
las siguientes:
• Receptores tipo peaje (TLR)Son sensores microbianos que
llevan el nombre del miembro fundador llamadoPeaje,que
fue descubierto enDrosofila.Hay diez TLR de mamíferos,
que reconocen productos de bacterias (como
bicatenario) y otros patógenos (Figura 2-3,A). Los TLR están
ubicados en las membranas plasmáticas y los endosomas, por
lo que son capaces de detectar microbios extracelulares e
ingeridos. Se complementan con moléculas citoplasmáticas y
de membrana, de varias otras familias, que también
reconocen productos microbianos. Los TLR y otros receptores
reconocen productos de diferentes tipos de microbios y, por lo
tanto, brindan defensa contra esencialmente todas las clases
de patógenos infecciosos. El reconocimiento de microbios por
estos receptores activa factores de transcripción que
estimulan la producción de una serie de proteínas secretadas y
de membrana. Estas proteínas incluyen mediadores de la
inflamación, citoquinas antivirales (interferones) y proteínas
que promueven la activación de los linfocitos y respuestas
inmunes aún más potentes. Volvemos a los TLR enCapítulo 4,
cuando hablamos de inmunidad innata, la defensa temprana
contra las infecciones.
• Elinflamasomaes un complejo citoplasmático multiproteico que
reconoce productos de células muertas, como ácido úrico y
ATP extracelular, así como cristales y algunos productos
microbianos. La activación del inflamasoma da como resultado
la activación de una enzima llamada caspasa-1, que escinde las
formas precursoras del inflamasoma.

A B
EXTRACELULAR
Bacteria patogénica
Bacteriano hongos ATP extracelular
pared celular polisacárido
lípido TLR
Plasma
lectina membrana

inflamasoma NLRP3

caspasa-1 k+eflujo
CITOSÓLICO ENDOSOMAL (inactivo) rosa

Célula bacteriana Cristales endógenos

caspasa-1 (MSU, CPP,
lípido de la pared Microbiano Núcleo (activo) colesterol)
ADN, ARN
Cristales exógenos
(Alumbre, amianto)
TLR
ARN viral
Pro-IL1β IL1β
gene Pro-IL1β

Citocinas (p. ej., TNF) secretado

Mayor expresión de moléculas de adhesión. IL1β

INFLAMACIÓN AGUDA

Figura 2–3Sensores de microbios y células muertas: los fagocitos, las células dendríticas y muchos tipos de células epiteliales expresan diferentes clases de receptores
que detectan la presencia de microbios y células muertas.A, receptores tipo peaje(TLR) ubicados en la membrana plasmática y los endosomas y otros receptores
citoplasmáticos y de membrana plasmática (miembros de familias distintas de los TLR) reconocen productos de diferentes clases de microbios. Las proteínas
producidas por la activación de TLR tienen numerosas funciones; sólo se muestra su papel en la inflamación.B,Elinflamasomaes un complejo proteico que reconoce
productos de células muertas y algunos microbios e induce la secreción de interleucina-1 (IL-1) biológicamente activa. El inflamasoma consta de una proteína sensora
(una proteína rica en leucina llamada NLRP3), un adaptador y la enzima caspasa-1, que se convierte de una forma inactiva a una activa. (Nótese que el inflamasoma es
distinto de los fagolisosomas, que también están presentes en el citoplasma pero son vesículas que desempeñan funciones diferentes en la inflamación, como se
analiza más adelante en el capítulo). CPP, pirofosfato de calcio; MSU, urato monosódico.

citocina interleucina-1β (IL-1β) en su forma biológicamente activa (
Figura 2-3,B). Como se analiza más adelante, la IL-1 es un
mediador importante del reclutamiento de leucocitos en la
respuesta inflamatoria aguda, y los leucocitos fagocitan y
destruyen las células muertas. La enfermedad de las
articulaciones, la gota, es causada por el depósito de cristales de
urato, que son ingeridos por los fagocitos y activan el
inflamasoma, lo que resulta en la producción de IL-1 y una
inflamación aguda. Los antagonistas de IL-1 son tratamientos
eficaces en casos de gota resistentes a la terapia antiinflamatoria
convencional. Estudios recientes han demostrado que los cristales
de colesterol y los ácidos grasos libres también activan el
inflamasoma, lo que sugiere que la IL-1 desempeña un papel en
enfermedades comunes como la aterosclerosis (asociada con el
depósito de cristales de colesterol en las paredes de los vasos) y la
diabetes tipo 2 asociada a la obesidad. Este hallazgo plantea la
posibilidad de tratar estas enfermedades bloqueando la IL-1.
Las funciones de estos sensores se mencionan a lo largo del
capítulo. Procedemos ahora con una discusión de las principales
reacciones de la inflamación aguda.
Cambios vasculares
Las principales reacciones vasculares de la inflamación aguda son un
aumento del flujo sanguíneo secundario a la vasodilatación y un
aumento de la permeabilidad vascular, ambos diseñados para llevar
células sanguíneas y proteínas a los sitios de infección o lesión.Si bien
el encuentro inicial de un estímulo dañino, como un microbio, es con
macrófagos y otras células del tejido conectivo, las reacciones
vasculares desencadenadas por estas interacciones pronto siguen y
dominan la fase inicial de la respuesta.
Hidrostático
presión
A.NORMAL
Aumento de la presión hidrostática
(obstrucción del flujo venoso, [p. ej.,
insuficiencia cardíaca congestiva])
B.TRANSUDADO
(bajo contenido de proteínas, pocas células)
C.EXUDADO
(alto contenido de proteínas y
puede contener algunos glóbulos
blancos y rojos)
Figura 2–4Formación de trasudados y exudados.A,Presión hidrostática normal (flechas azules) es de aproximadamente 32 mm Hg en el extremo arterial de un lecho
capilar y 12 mm Hg en el extremo venoso; La presión osmótica coloide media de los tejidos es de aproximadamente 25 mm Hg (flechas verdes), que es casi igual a la
presión capilar media. Por tanto, el flujo neto de líquido a través del lecho vascular es casi nulo.B,Un trasudado se forma cuando el líquido se escapa debido a un
aumento de la presión hidrostática o una disminución de la presión osmótica.C,En la inflamación se forma un exudado porque la permeabilidad vascular aumenta
como resultado del aumento de los espacios interendoteliales.
Inflamación aguda 33
Cambios en el calibre y flujo vascular
Los cambios en los vasos sanguíneos se inician rápidamente después
de una infección o lesión, pero evolucionan a ritmos variables,
dependiendo de la naturaleza y gravedad del estímulo inflamatorio
original.
• Después de una vasoconstricción transitoria (que dura sólo unos
segundos), se produce vasodilatación arteriolar, lo que
produce un aumento local del flujo sanguíneo y la
ingurgitación de los lechos capilares aguas abajo (Figura 2–2).
Esta expansión vascular es la causa del enrojecimiento (
eritema) y calor característico de la inflamación aguda, y
mencionado anteriormente como dos de los signos cardinales
de inflamación.
• La microvasculatura se vuelve más permeable y el líquido
rico en proteínas pasa a los tejidos extravasculares. Esto
hace que los glóbulos rojos de la sangre que fluye se
concentren más, aumentando así la viscosidad de la sangre
y ralentizando la circulación. Estos cambios se reflejan
microscópicamente en numerosos pequeños vasos
dilatados llenos de glóbulos rojos, llamadosestasis.
• A medida que se desarrolla la estasis, los leucocitos (principalmente
neutrófilos) comienzan a acumularse a lo largo de la superficie
endotelial vascular, un proceso llamadomarginación.Este es el
primer paso en el viaje de los leucocitos a través de la pared
vascular hacia el tejido intersticial (que se describe más adelante).
Mayor permeabilidad vascular
El aumento de la permeabilidad vascular conduce al movimiento de
líquido rico en proteínas e incluso de células sanguíneas hacia los
tejidos extravasculares.Figura 2-4). Esto a su vez aumenta la presión
osmótica del líquido intersticial, lo que lleva a una mayor salida de
coloide osmótico
presión
Proteínas plasmáticas
Fuga de fluido Disminución de la presión osmótica
coloide (disminución de la síntesis de
proteínas [p. ej., enfermedad hepática];
aumento de la pérdida de proteínas [p. ej.,
nefropatía])
Fuga de líquidos y proteínas.
Vasodilatación y estasis
Inflamación
Aumento de los espacios interendoteliales.
34 CAPÍTULO2 Inflamación y Reparación
agua de la sangre a los tejidos. La acumulación resultante de líquido
rico en proteínas se denominaexudado.Los exudados deben
distinguirse detrasudados,que son acumulaciones de líquido
intersticial causadas por un aumento de la presión hidrostática,
generalmente consecuencia de un retorno venoso reducido. Los
trasudados suelen contener bajas concentraciones de proteínas y
pocas o ninguna célula sanguínea. La acumulación de líquido en los
espacios extravasculares, ya sea de un exudado o de un trasudado,
produce tejido.edema.Mientras que los exudados son típicos de la
inflamación, los trasudados se acumulan en diversas condiciones no
inflamatorias, que se mencionan enFigura 2–4 y se describe con más
detalle enCapítulo 3.
Varios mecanismos pueden contribuir al aumento de la
permeabilidad vascular en reacciones inflamatorias agudas:
• Contracción de las células endoteliales que conduce a espacios
intercelulares en las vénulas poscapilares.Es la causa más común
de aumento de la permeabilidad vascular. La contracción de las
células endoteliales ocurre rápidamente después de la unión de
histamina, bradicinina, leucotrienos y muchos otros mediadores a
receptores específicos y suele ser de corta duración (15 a 30
minutos). Una retracción más lenta y prolongada de las células
endoteliales, resultante de cambios en el citoesqueleto, puede ser
inducida por citocinas como el factor de necrosis tumoral (TNF) y la
interleucina-1 (IL-1). Esta reacción puede tardar de 4 a 6 horas en
desarrollarse después del desencadenante inicial y persistir
durante 24 horas o más.
• Lesión endotelialproduce fuga vascular al provocar necrosis y
desprendimiento de células endoteliales. Las células endoteliales se
dañan después de una lesión grave, como quemaduras y algunas
infecciones. En la mayoría de los casos, la fuga comienza
inmediatamente después de la lesión y persiste durante varias horas (o
días) hasta que los vasos dañados son trombosados o reparados. Las
vénulas, los capilares y las arteriolas pueden verse afectados, según el
sitio de la lesión. La lesión directa de las células endoteliales también
puede inducir una fuga prolongada y retardada que comienza después
de un retraso de 2 a 12 horas, dura varias horas o incluso días y afecta a
vénulas y capilares. Algunos ejemplos son las lesiones térmicas leves a
moderadas, ciertas toxinas bacterianas y la irradiación x o ultravioleta
(es decir, las quemaduras solares que han arruinado muchas noches
después de un día de exposición al sol). Las células endoteliales
también pueden resultar dañadas como consecuencia de la
acumulación de leucocitos a lo largo de la pared del vaso. Los leucocitos
activados liberan muchos mediadores tóxicos, que se analizan más
adelante, que pueden causar lesión o desprendimiento endotelial.
• Aumento de la transcitosisde proteínas a través de una vía
vesicular intracelular aumenta la permeabilidad venular,
especialmente después de la exposición a ciertos mediadores
como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). La
transcitosis se produce a través de canales formados por la fusión
de vesículas intracelulares.
• Fuga de nuevos vasos sanguíneos.Como se describe más adelante, la
reparación de tejidos implica la formación de nuevos vasos sanguíneos
(angiogénesis). Estos brotes de vasos permanecen permeables hasta
que las células endoteliales en proliferación maduran lo suficiente
como para formar uniones intercelulares. Las nuevas células
endoteliales también tienen una mayor expresión de receptores para
mediadores vasoactivos y algunos de los factores que estimulan la
angiogénesis (p. ej., VEGF) también inducen directamente un aumento
de la permeabilidad vascular.
Aunque estos mecanismos de permeabilidad vascular son
separables, todos ellos pueden participar en la respuesta a una
estímulo particular. Por ejemplo, en una quemadura térmica, la
fuga se debe a una contracción endotelial mediada
químicamente, así como a una lesión directa y a un daño
endotelial mediado por leucocitos.
Respuestas de los vasos linfáticos
Además de los vasos sanguíneos, en la respuesta inflamatoria
también participan los vasos linfáticos. En la inflamación, el flujo
linfático aumenta y ayuda a drenar el líquido del edema, los
leucocitos y los restos celulares del espacio extravascular. En
reacciones inflamatorias graves, especialmente a microbios, los
linfáticos pueden transportar el agente causante, contribuyendo
a su diseminación. Los linfáticos pueden inflamarse
secundariamente (linfangitis), al igual que los ganglios linfáticos
de drenaje (linfadenitis). Los ganglios linfáticos inflamados a
menudo aumentan de tamaño debido a la hiperplasia de los
folículos linfoides y al aumento del número de linfocitos y células
fagocíticas que recubren los senos de los ganglios linfáticos. Esta
constelación de cambios patológicos se denomina linfadenitis
reactiva o inflamatoria (capítulo 11). Para los médicos, la
presencia de rayas rojas cerca de una herida en la piel es un signo
revelador de una infección en la herida. Estas rayas siguen el
curso de los canales linfáticos y son diagnósticas de linfangitis;
puede ir acompañado de un agrandamiento doloroso de los
ganglios linfáticos que drenan, lo que indica linfadenitis.
RESUMEN
Reacciones vasculares en la inflamación aguda
• La vasodilatación es inducida por mediadores químicos como la
histamina (descrita más adelante) y es la causa del eritema y la
estasis del flujo sanguíneo.
• El aumento de la permeabilidad vascular es inducido por la histamina,
las quininas y otros mediadores que producen espacios entre las
células endoteliales; por lesión endotelial directa o inducida por
leucocitos; y por un mayor paso de líquidos a través del endotelio.
Este aumento de la permeabilidad permite que las proteínas
plasmáticas y los leucocitos entren en los sitios de infección o daño
tisular; La fuga de líquido a través de los vasos sanguíneos produce
edema.
Eventos celulares: reclutamiento y activación
de leucocitos
Como se mencionó anteriormente, una función importante de la
respuesta inflamatoria es llevar leucocitos al sitio de la lesión y
activarlos. Los leucocitos ingieren agentes nocivos, matan
bacterias y otros microbios y eliminan tejido necrótico y
sustancias extrañas. Un precio que se paga por la potencia
defensiva de los leucocitos es que una vez activados, pueden
inducir daño tisular y prolongar la inflamación, ya que los
productos leucocitarios que destruyen los microbios también
pueden dañar los tejidos normales del huésped. Por lo tanto, los
mecanismos de defensa del huésped incluyen controles y
equilibrios que garantizan que los leucocitos se recluten y activen
sólo cuando y donde sean necesarios (es decir, en respuesta a
invasores extraños y tejidos muertos). De hecho, la activación
sistémica de los leucocitos puede tener consecuencias
perjudiciales, como en el shock séptico (Capítulo 3).
 Inflamación aguda 35

Reclutamiento de leucocitos Las interacciones débiles y transitorias involucradas en el

Los leucocitos normalmente fluyen rápidamente en la sangre y,
en caso de inflamación, es necesario detenerlos y llevarlos al
agente causante o al sitio del daño tisular, que generalmente se
encuentra fuera de los vasos.La secuencia de eventos en el
reclutamiento de leucocitos desde la luz vascular al espacio
extravascular consiste en (1) marginación y desplazamiento a lo
largo de la pared del vaso; (2) adhesión firme al endotelio; (3)
transmigración entre células endoteliales; y (4) migración en
tejidos intersticiales hacia un estímulo quimiotáctico (Figura 2-5).
El rodamiento, la adhesión y la transmigración están mediados
por las interacciones de las moléculas de adhesión sobre los
leucocitos y las superficies endoteliales (véase más adelante). Los
mediadores químicos, quimioatrayentes y ciertas citoquinas,
afectan estos procesos modulando la expresión superficial y la
afinidad de unión de las moléculas de adhesión y estimulando el
movimiento direccional de los leucocitos.
Marginación y Rolling.A medida que la sangre fluye desde los capilares
hacia las vénulas poscapilares, las células circulantes son barridas por un
flujo laminar contra la pared del vaso. Debido a que los glóbulos rojos más
pequeños tienden a moverse más rápido que los glóbulos blancos más
grandes, los leucocitos son expulsados de la columna axial central y, por
lo tanto, tienen una mejor oportunidad de interactuar con las células
endoteliales del revestimiento, especialmente cuando se establece la
estasis. Este proceso de acumulación de leucocitos en el La periferia de los
vasos se llama.marginación.Si las células endoteliales son activadas por
citoquinas y otros mediadores producidos localmente, expresan moléculas
de adhesión a las que los leucocitos se adhieren libremente. Estas células
se unen y se desprenden y así comienzan a girar sobre la superficie
endotelial, un proceso llamado laminación.
rodamiento están mediadas por laseleccionandofamilia de moléculas
de adhesión (Tabla 2-2). Las selectinas son receptores expresados en
leucocitos y endotelio que contienen un dominio extracelular que se
une a los azúcares (de ahí la parte lectina del nombre). Los tres
miembros de esta familia son la E-selectina (también llamada CD62E),
expresada en células endoteliales; P-selectina (CD62P), presente en
plaquetas y endotelio; y L-selectina (CD62L), en la superficie de la
mayoría de los leucocitos. Las selectinas se unen a oligosacáridos
sialilados (p. ej., sialil-Lewis X en leucocitos) que están unidos a
glicoproteínas similares a mucinas en diversas células. Las selectinas
endoteliales normalmente se expresan en niveles bajos o no están
presentes en absoluto en el endotelio inactivado y se regulan
positivamente después de la estimulación por citocinas y otros
mediadores. Por lo tanto, la unión de los leucocitos se limita en gran
medida al endotelio en los sitios de infección o lesión tisular (donde se
producen los mediadores). Por ejemplo, en las células endoteliales
inactivadas, la selectina P se encuentra principalmente en los cuerpos
intracelulares de Weibel-Palade; sin embargo, a los pocos minutos de
la exposición a mediadores como la histamina o la trombina, la
selectina P se distribuye a la superficie celular, donde puede facilitar la
unión de los leucocitos. De manera similar, la selectina E y el ligando
para la selectina L, que no se expresan en el endotelio normal, son
inducidos después de la estimulación por las citoquinas IL-1 y TNF.
Adhesión.Los leucocitos rodantes son capaces de detectar cambios
en el endotelio que inician el siguiente paso en la reacción de los
leucocitos, que es firme.adhesióna las superficies endoteliales. Esta
adhesión está mediada porintegrinasexpresado en las superficies de
las células leucocitarias que interactúan con sus ligandos en las
células endoteliales (Figura 2-5yTabla 2-2). Las integrinas son

activación de integrina Migración a través de

Laminación Adhesión estable
por quimiocinas endotelio

Leucocito Glicoproteína modificada con sialil-Lewis X

Integrina (estado de baja afinidad)

integrina (alto-
estado de afinidad)

PECAM-1
(CD31)

P-selectina E-selectina proteoglicano ligando de integrina

(ICAM-1)

Citoquinas quimiocinas
(TNF, IL-1)

macrófago Fibrina y fibronectina

con microbios microbios (la matriz extracelular)

Figura 2–5Mecanismos de migración de leucocitos a través de los vasos sanguíneos. Los leucocitos (neutrófilos que se muestran aquí) primero ruedan, luego se activan
y se adhieren al endotelio, luego transmigran a través del endotelio, perforan la membrana basal y migran hacia los quimioatrayentes que emanan de la fuente de la
lesión. Diferentes moléculas desempeñan papeles predominantes en diferentes pasos de este proceso: selectinas en la rodadura; quimiocinas (generalmente
mostradas unidas a proteoglicanos) para activar los neutrófilos para aumentar la avidez de las integrinas; integrinas en firme adhesión; y CD31 (PECAM-1) en
transmigración. ICAM-1, molécula-1 de adhesión intercelular; IL-1, interleucina-1; PECAM-1, molécula-1 de adhesión de células endoteliales de plaquetas; TNF, factor de
necrosis tumoral.
36 CAPÍTULO2 Inflamación y Reparación
Tabla 2-2Moléculas de adhesión endotelial y leucocitaria
Molécula endotelial
Selectinas y ligandos de selectina
P-selectina
selectina E
GlyCam-1, CD34
Integrinas y ligandos de integrinas
ICAM-1 (familia de inmunoglobulinas)
VCAM-1 (familia de inmunoglobulinas)
Otros
CD31
* La L-selectina también participa en la unión de los linfocitos circulantes a las vénulas endoteliales superiores de los ganglios linfáticos y los tejidos linfoides mucosos, y en la posterior localización de los linfocitos
en estos tejidos.
ICAM-1, molécula-1 de adhesión intercelular; LFA-1, antígeno 1 asociado a la función leucocitaria; Mac-1, antígeno macrófago-1; VCAM-1, molécula-1 de adhesión de células vasculares; VLA-4,
antígeno 4 muy tardío.
Glicoproteínas heterodiméricas transmembrana que median
la adhesión de los leucocitos al endotelio y de diversas células
a la matriz extracelular. Normalmente se expresan en las
membranas plasmáticas de los leucocitos en una forma de
baja afinidad y no se adhieren a sus ligandos específicos
hasta que los leucocitos son activados por quimiocinas.
Las quimiocinas son citocinas quimioatrayentes secretadas por
muchas células en sitios de inflamación y se muestran en la
superficie endotelial. (Las citocinas se describen más adelante en
este capítulo.) Cuando los leucocitos adherentes encuentran las
quimiocinas expuestas, las células se activan y sus integrinas
sufren cambios conformacionales y se agrupan, convirtiéndose
así en una forma de alta afinidad. Al mismo tiempo, otras
citoquinas, en particular TNF e IL-1 (también secretadas en sitios
de infección y lesión), activan las células endoteliales para
aumentar su expresión de ligandos para integrinas. Estos
ligandos incluyen la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1),
que se une a las integrinas, el antígeno 1 asociado a la función
leucocitaria (LFA-1) (también llamado CD11a/CD18) y el antígeno
macrófago-1 (Mac-1) (es decir, , CD11b/CD18), y la molécula de
adhesión de células vasculares-1 (VCAM-1), que se une a la
integrina muy tardía del antígeno-4 (VLA-4) (Tabla 2-2). La
participación de las integrinas por parte de sus ligandos envía
señales a los leucocitos que conducen a cambios citoesqueléticos
que median la unión firme al sustrato. Por lo tanto, el resultado
neto del aumento de la afinidad de las integrinas estimulado por
las citocinas y el aumento de la expresión de los ligandos de las
integrinas es la unión estable de los leucocitos a las células
endoteliales en los sitios de inflamación.
Transmigración.Después de ser detenidos en la superficie
endotelial, los leucocitos migran a través de la pared del vaso
principalmente comprimiéndose entre las células en las uniones
intercelulares. Esta extravasación de leucocitos, llamadadiapédesis,
ocurre principalmente en las vénulas de la vasculatura sistémica;
también se ha observado en los capilares de la circulación pulmonar.
La migración de los leucocitos está impulsada por quimiocinas
producidas en los tejidos extravasculares, que estimulan el
movimiento de los leucocitos hacia su gradiente químico. Además, la
molécula de adhesión de células endoteliales plaquetarias-1
(PECAM-1) (también llamada CD31), una molécula de adhesión celular
expresada en leucocitos y células endoteliales, media en los eventos
de unión necesarios para que los leucocitos atraviesen el endotelio.
Después de atravesar el endotelio, los leucocitos secretan
Molécula de leucocitos Funciones principales
Proteínas modificadas con Sialil-Lewis X Laminación
Proteínas modificadas con Sialil-Lewis X Rodadura y adherencia
L-selectina* Rodante (neutrófilos, monocitos)
Integrinas CD11/CD18 (LFA-1, Mac-1) Adhesión firme, arresto, transmigración.
integrina VLA-4 Adhesión
CD31 (interacción homotípica) Transmigración de leucocitos a través del endotelio.
colagenasas que les permiten atravesar la membrana
basal vascular.
Quimiotaxis.Después de extravasarse de la sangre, los leucocitos se
mueven hacia los sitios de infección o lesión a lo largo de un gradiente
químico mediante un proceso llamadoquimiotaxis. Tanto las sustancias
exógenas como las endógenas pueden ser quimiotácticas para los
leucocitos, incluidas las siguientes:
• Productos bacterianos, particularmente péptidos connorte
-terminales de formilmetionina
• Las citoquinas, especialmente las delquimiocinafamilia
• Componentes del sistema del complemento, particularmente C5
• Productos de la vía de la lipoxigenasa del metabolismo del
ácido araquidónico (AA), en particular el leucotrieno B4
(LTB4)
Estos mediadores, que se describen con más detalle más
adelante, se producen en respuesta a infecciones y daños
tisulares y durante reacciones inmunológicas. La infiltración de
leucocitos en todas estas situaciones resulta de las acciones de
varias combinaciones de mediadores.
Las moléculas quimiotácticas se unen a receptores específicos de
la superficie celular, lo que desencadena el ensamblaje de elementos
contráctiles del citoesqueleto necesarios para el movimiento. Los
leucocitos se mueven extendiendo pseudópodos que se anclan a la
ECM y luego tiran de la célula en la dirección de la extensión. La
dirección de dicho movimiento está especificada por una mayor
densidad de receptores de quimiocinas en el borde anterior de la
célula. Por tanto, los leucocitos se desplazan y son retenidos en el
lugar donde se necesitan.
El tipo de leucocito que emigra varía con la edad de la respuesta
inflamatoria y con el tipo de estímulo. En la mayoría de las formas de
inflamación aguda,Los neutrófilos predominan en el infiltrado
inflamatorio durante las primeras 6 a 24 horas y son reemplazados
por monocitos en 24 a 48 horas.(Figura 2-6). Varios factores explican
esta abundancia temprana de neutrófilos: estas células son los
leucocitos más numerosos en la sangre, responden más rápidamente
a las quimiocinas y pueden adherirse más firmemente a las moléculas
de adhesión que se inducen rápidamente en las células endoteliales,
como la P- y E-selectinas. Además, después de ingresar a los tejidos,
los neutrófilos tienen una vida corta (mueren por apoptosis y
desaparecen en 24 a 48 horas), mientras que los monocitos
sobreviven más tiempo. Sin embargo, existen excepciones a este
patrón de infiltración celular.
 Inflamación aguda 37

Monocitos/
Edema Neutrófilos macrófagos

ACTIVIDAD
B 1 2 3
A C DÍAS

Figura 2–6Naturaleza de los infiltrados leucocitarios en reacciones inflamatorias. Las microfotografías muestran una reacción inflamatoria en el miocardio después de una necrosis
isquémica (infarto).A,Infiltrados tempranos (neutrófilos) y vasos sanguíneos congestionados.B,Infiltrados celulares posteriores (mononucleares).C,La cinética aproximada del edema
y la infiltración celular. Para simplificar, el edema se muestra como una respuesta transitoria aguda, aunque también pueden ocurrir ondas secundarias de edema retardado e
infiltración de neutrófilos.

En determinadas infecciones (p. ej., las causadas porPseudomonas
organismos), el infiltrado celular está dominado por neutrófilos
reclutados continuamente durante varios días; en las infecciones
virales, los linfocitos pueden ser las primeras células en llegar; y en
algunas reacciones de hipersensibilidad, los eosinófilos pueden ser el
tipo de célula principal.
RESUMEN
Reclutamiento de leucocitos en sitios de inflamación
• Los leucocitos se reclutan de la sangre hacia el tejido
extravascular, donde pueden localizarse patógenos
infecciosos o tejidos dañados, y se activan para realizar sus
funciones.
• El reclutamiento de leucocitos es un proceso de varios pasos que
consiste en una unión laxa y un desplazamiento sobre el endotelio
(mediado por selectinas); unión firme al endotelio (mediada por
integrinas); y migración a través de espacios interendoteliales.
• Varias citocinas promueven la expresión de selectinas y ligandos
de integrinas en el endotelio (TNF, IL-1), aumentan la avidez de
las integrinas por sus ligandos (quimiocinas) y promueven la
migración direccional de leucocitos (también quimiocinas);
Muchas de estas citoquinas son producidas por macrófagos
tisulares y otras células que responden a patógenos o tejidos
dañados.
• Los neutrófilos predominan en el infiltrado inflamatorio inicial y
luego son reemplazados por macrófagos.
Activación de leucocitos
Una vez que los leucocitos han sido reclutados en el sitio de infección
o necrosis tisular, deben activarse para realizar sus funciones. Los
estímulos para la activación incluyen microbios, productos de células
necróticas y varios mediadores que se describen más adelante. Como
se describió anteriormente, los leucocitos utilizan varios receptores
para detectar la presencia de microbios, células muertas y
sustancias extrañas. La participación de estos receptores celulares
induce una serie de respuestas en los leucocitos que forman parte de
sus funciones defensivas normales y se agrupan bajo el término
activación de leucocitos(Figura 2-7). La activación de los leucocitos da
como resultado la mejora de las siguientes funciones:
• fagocitosisde partículas
• Destrucción intracelular de microbios fagocitados y células
muertas.por sustancias producidas en los fagosomas,
incluidas especies reactivas de oxígeno y nitrógeno y enzimas
lisosomales
• Liberación de sustancias que destruyen microbios extracelulares y
tejidos muertos., que son en gran medida las mismas sustancias
producidas dentro de las vesículas fagocíticas. Un mecanismo
descubierto recientemente por el cual los neutrófilos destruyen los
microbios extracelulares es la formación de "trampas"
extracelulares.
• Producción de mediadores., incluidos los metabolitos
del ácido araquidónico y las citocinas, que amplifican la
reacción inflamatoria al reclutar y activar más
leucocitos.
Fagocitosis.La fagocitosis consta de tres pasos.(Figura 2-8):
(1) reconocimiento y unión de la partícula al leucocito que la
ingiere; (2) fagocitación, con posterior formación de una
vacuola fagocítica; y (3) muerte y degradación del material
ingerido.
Los leucocitos se unen e ingieren la mayoría de los microorganismos y
células muertas mediante receptores de superficie específicos. Algunos de
estos receptores reconocen componentes de los microbios y células
muertas y otros receptores reconocen proteínas del huésped, llamadas
opsoninas, que recubren los microbios y los dirigen a la fagocitosis (el
proceso llamadoopsonización). Las opsoninas más importantes son
anticuerpos de la clase de inmunoglobulina G (IgG) que se unen a
antígenos de superficie microbianos, productos de degradación de la
proteína C3 del complemento (descrita más adelante) y lectinas
plasmáticas de unión a carbohidratos llamadas colectinas, que se unen a
grupos de azúcar de la pared celular microbiana. . Estas opsoninas están
presentes en la sangre listas para cubrir
38 CAPÍTULO2 Inflamación y Reparación

Microbio

quimiocinas
Citoquinas
norte-formilo- lípido tipo peaje
lps (p. ej., IFN-γ)
metionilo mediadores receptor
péptidos
proteína G
acoplado CD14 citocina
Reconocimiento receptores receptor fagocítico
de microbios,
receptor
mediadores

Celular cambios citoesqueléticos, Produccion de producción de reactivo Fagocitosis de

respuesta transducción de señales mediadores especies de oxígeno (ROS); microbio en
(por ejemplo, araquidónico enzimas lisosomales fagosoma
metabolitos ácidos,
citoquinas)
Aumentó quimiotaxis
avidez de integrina Actividad microbicida de los leucocitos.
Funcional
resultados

Adhesión a Migración amplificación de la Matanza de microbios

endotelio en tejidos reacción inflamatoria

Figura 2–7Activación de leucocitos. Diferentes clases de receptores de superficie celular de leucocitos reconocen diferentes estímulos. Los receptores inician respuestas que median
las funciones de los leucocitos. Sólo se representan algunos receptores (consulte el texto para obtener más detalles). El lipopolisacárido (LPS) se une primero a una proteína de unión
a LPS circulante (no mostrada). IFN-γ, interferón-γ.

microbios o se producen en respuesta a los microbios. Los
leucocitos expresan receptores de opsoninas que facilitan la
fagocitosis rápida de los microbios recubiertos. Estos receptores
incluyen el receptor Fc para IgG (llamado FcγRI), los receptores
del complemento 1 y 3 (CR1 y CR3) para los fragmentos del
complemento y C1q para las colectinas.
La unión de partículas opsonizadas a estos receptores
desencadena la absorción e induce una activación celular que
mejora la degradación de los microbios ingeridos. En la
inmersión, los pseudópodos se extienden alrededor del objeto y
eventualmente forman una vacuola fagocítica. Luego, la
membrana de la vacuola se fusiona con la membrana de un
gránulo lisosomal, lo que resulta en la descarga del contenido del
gránulo en elfagolisosoma.
Matanza y degradación de microbios fagocitados.La
culminación de la fagocitosis de los microbios es la muerte y
degradación de las partículas ingeridas. Los pasos clave en
esta reacción son la producción de sustancias microbicidas
dentro de los lisosomas y la fusión de los lisosomas con los
fagosomas, exponiendo así las partículas ingeridas a los
mecanismos destructivos de los leucocitos.Figura 2-8). Las
sustancias microbicidas más importantes son las especies
reactivas de oxígeno (ROS) y las enzimas lisosomales. La
producción de ROS implica los siguientes pasos:
• La fagocitosis y la participación de varios receptores
celulares estimulan unaexplosión oxidativa,también
llamado el estallido respiratorio,que se caracteriza por un
rápido aumento en el consumo de oxígeno, catabolismo
del glucógeno (glucogenólisis), aumento de la oxidación de
la glucosa y producción de ROS. La generación del oxígeno.
metabolitos se debe a la rápida activación de una NADPH
oxidasa de leucocitos, llamadaoxidasa de fagocitos,que oxida
el NADPH (fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina
reducido) y, en el proceso, convierte el oxígeno en
ion superóxido (O•2) (ver figura 1-18,B,Capítulo 1).
• Luego, el superóxido se convierte por dismutación espontánea.
ción en peróxido de hidrógeno (O• + 2H+→h2oh2). Estos
2
Las ROS actúan como radicales libres y destruyen los microbios
mediante mecanismos que se describieron enCapítulo 1.
• Las cantidades de H2oh2producidos generalmente son
insuficientes para matar la mayoría de las bacterias (aunque la
formación de radicales superóxido e hidroxilo puede ser
suficiente para hacerlo). Sin embargo, los lisosomas de los
neutrófilos (llamadosgránulos azurófilos) contienen la enzima
mieloperoxidasa (MPO), y en presencia de un haluro como Cl−,
MPO convierte H2oh2a HOCl•(radical hipocloroso). HOCl•
es un poderoso agente oxidante y antimicrobiano (NaOCl es el
ingrediente activo del blanqueador con cloro) que mata las
bacterias por halogenación o por peroxidación de proteínas y
lípidos.
Afortunadamente, la oxidasa de los fagocitos se activa sólo después
de que su subunidad citosólica se traslada a la membrana del
fagolisosoma; por tanto, los productos finales reactivos se generan
principalmente dentro de las vesículas y el fagocito en sí no resulta
dañado. h2oh2finalmente se descompone en agua y O2
por las acciones de la catalasa, y las otras ROS también se degradan (
Capítulo 1). Las especies reactivas de nitrógeno, particularmente el
óxido nítrico (NO), actúan de la misma manera que la descrita para las
ROS.

1. RECONOCIMIENTO Y ADJUNTO
2. ENVOLVIMIENTO
Los microbios se unen a
receptores de fagocitos Membrana de fagocitos
se cierra alrededor
microbio
fagocítico
receptor
iNOS
NO
rosa
oh2
Degradación de microbios por lisosoma.
enzimas en fagolisosoma Matanza de microbios por ROS y NO.
3. ASESINATO Y DEGRADACIÓN
Figura 2–8Fagocitosis. La fagocitosis de una partícula (p. ej., una bacteria) implica (1) unión y unión de la partícula a receptores en la superficie de
los leucocitos, (2) hundimiento y fusión de la vacuola fagocítica con gránulos (lisosomas), y (3) destrucción de la partícula ingerida. iNOS, óxido
nítrico sintasa inducible; NO, óxido nítrico; ROS, especies reactivas de oxígeno.
Los microorganismos muertos son luego degradados por la acción
de las hidrolasas ácidas lisosomales. Quizás la enzima lisosomal más
importante implicada en la destrucción de bacterias sea la elastasa.
Es de destacar que, además de las ROS y las enzimas, varios otros
componentes de los gránulos de leucocitos son capaces de matar
patógenos infecciosos. Estos incluyen proteínas bactericidas que
aumentan la permeabilidad (que causan la activación de la fosfolipasa
y la degradación de los fosfolípidos de la membrana), lisozima (que
causa la degradación de los oligosacáridos de la cubierta bacteriana),
proteínas básicas principales (un componente importante de los
gránulos de eosinófilos que es citotóxico para los parásitos) y
defensinas (péptidos que matan a los microbios). creando agujeros en
sus membranas).
Secreción de Sustancias Microbicidas.Los mecanismos
microbicidas de los fagocitos están en gran medida secuestrados
dentro de los fagolisosomas para proteger a los leucocitos de
dañarse a sí mismos. Los leucocitos también secretan
activamente componentes granulares, incluidas enzimas como la
elastasa, que destruyen y digieren los microbios extracelulares y
los tejidos muertos, así como péptidos antimicrobianos. Los
leucocitos secretan el contenido de los gránulos lisosomales al
medio extracelular mediante varios mecanismos:
• La vacuola fagocítica puede permanecer transitoriamente abierta
hacia el exterior antes del cierre completo del fagolisosoma
(regurgitación durante la alimentación).
• Si las células encuentran materiales que no se pueden
ingerir fácilmente, como complejos inmunes depositados
en superficies inmóviles (p. ej., membrana basal
glomerular), el intento de fagocitar estas sustancias
(fagocitosis frustrada) desencadena una fuerte activación
de los leucocitos y se liberan enzimas lisosomales al
entorno. tejido o luz.
Inflamación aguda 39
Microbio ingerido
en fagosoma
fagosoma
con ingerido
microbio
lisosoma
con enzimas Fusión de
fagosoma
con
lisosoma
arginina
Fagocito
oxidasa
fagolisosoma
• La membrana del fagolisosoma puede resultar dañada si
se fagocitan sustancias potencialmente nocivas, como
partículas de sílice.
Trampas extracelulares de neutrófilos (NET).Estas "trampas"
son redes fibrilares extracelulares producidas por los neutrófilos
en respuesta a patógenos infecciosos (principalmente bacterias y
hongos) y mediadores inflamatorios (como quimiocinas, citocinas,
proteínas del complemento y ROS). Los NET contienen una
estructura de cromatina nuclear con proteínas granulares
incrustadas, como péptidos antimicrobianos y enzimas.Figura 2-9
). Las trampas proporcionan una alta concentración de sustancias
antimicrobianas en los sitios de infección y previenen la
propagación de los microbios atrapándolos en las fibrillas. En el
proceso, los núcleos de los neutrófilos se pierden, lo que provoca
la muerte de las células. También se han detectado NET en los
neutrófilos sanguíneos durante la sepsis. Se ha postulado que la
cromatina nuclear en los NET, que incluye histonas y ADN
asociado, es una fuente de antígenos nucleares en enfermedades
autoinmunes sistémicas, particularmente el lupus, en las que las
personas afectadas reaccionan contra su propio ADN y
nucleoproteínas.Capítulo 4).
Lesión tisular inducida por leucocitos
Debido a que los leucocitos son capaces de secretar
sustancias potencialmente dañinas como enzimas y ROS,
son causas importantes de daño a células y tejidos
normales en varias circunstancias:
• Como parte de una reacción de defensa normal contra microbios
infecciosos, cuando se lesionan los tejidos “espectadores”. En
determinadas infecciones difíciles de erradicar, como la tuberculosis y
algunas enfermedades virales, la respuesta del huésped
40 CAPÍTULO2 Inflamación y Reparación

B C
Figura 2–9Trampas extracelulares de neutrófilos (NET).A,Neutrófilos sanos con núcleos teñidos de rojo y citoplasma de verde.B,Liberación de material nuclear de los
neutrófilos (nótese que dos han perdido sus núcleos), formando trampas extracelulares.C,Una micrografía electrónica de bacterias (estafilococos) atrapadas en NET.

(De Brinkmann V, Zychlinsky A: Suicidio beneficioso: por qué los neutrófilos mueren para fabricar NET. Nat Rev Microbiol 5:577, 2007, con el permiso de los autores y el editor).

contribuye más al proceso patológico que el microbio

mismo.
• Como intento normal de limpiar tejidos dañados y muertos (p.
ej., después de un infarto de miocardio). En un infarto, la
inflamación puede prolongar y exacerbar las consecuencias
perjudiciales de la isquemia, especialmente tras la reperfusión.
Capítulo 1).
• Cuando la respuesta inflamatoria se dirige de manera inapropiada
contra los tejidos del huésped, como en ciertas enfermedades
autoinmunes, o cuando el huésped reacciona excesivamente
contra sustancias ambientales no tóxicas, como las enfermedades
alérgicas, incluido el asma (que se analizan enCapítulo 4)
En todas estas situaciones, los mecanismos por los cuales los
leucocitos dañan los tejidos normales son los mismos que los
mecanismos implicados en la eliminación de microbios y tejidos
muertos, porque una vez que los leucocitos se activan, sus
mecanismos efectores no distinguen entre el agresor y el huésped. De
hecho, si no se controlan o se dirigen de manera inapropiada contra
los tejidos del huésped, los propios leucocitos se convierten en los
principales culpables. La lesión tisular dependiente de leucocitos es la
base de muchas enfermedades humanas agudas y crónicas.Tabla 2-3),
como es evidente en las discusiones sobre trastornos específicos a lo
largo de este libro.
Los leucocitos activados, especialmente los macrófagos, también
secretan muchas citocinas, que estimulan una mayor inflamación y
tienen importantes efectos sistémicos, que se analizarán más
adelante.
RESUMEN
Mecanismos efectores de leucocitos
• Los leucocitos pueden eliminar microbios y células muertas
mediante fagocitosis, seguida de su destrucción en los
fagolisosomas.
• La destrucción es causada por radicales libres (ROS, NO)
generados en leucocitos activados y enzimas lisosomales.
• Es posible que se liberen enzimas y ROS al entorno
extracelular.
• Los mecanismos que funcionan para eliminar microbios y células
muertas (la función fisiológica de la inflamación) también son
capaces de dañar los tejidos normales (las consecuencias
patológicas de la inflamación).
Defectos en la función de los leucocitos
Dado que los leucocitos desempeñan un papel central en la defensa del
huésped, no es sorprendente que los defectos en la función leucocitaria,
tanto adquiridos como heredados, conduzcan a una mayor susceptibilidad
a infecciones, que pueden ser recurrentes y poner en peligro la vida.Tabla
2-4). Las causas más comunes de inflamación defectuosa son la supresión
de la médula ósea causada por tumores o el tratamiento con quimioterapia
o radiación (que resulta en una disminución del número de leucocitos) y
enfermedades metabólicas como
 Inflamación aguda 41

Tabla 2-3Ejemplos clínicos de lesión inducida por leucocitos Tabla 2-4Defectos en las funciones de los leucocitos

Células y moléculas implicadas en las Enfermedad Defecto

Trastorno* lesiones
Adquirido
Agudo Supresión de la médula ósea: Producción de leucocitos.
Síndrome de distrés Neutrófilos tumores (incluidas leucemias),
respiratorio agudo radiación y quimioterapia

Rechazo agudo de trasplante Linfocitos; anticuerpos y Diabetes, neoplasia maligna, Adhesión y quimiotaxis.
complemento sepsis, diálisis crónica.

Asma Eosinófilos; Anticuerpos IgE Anemia, sepsis, diabetes, Fagocitosis y actividad microbicida.
desnutrición.
glomerulonefritis Anticuerpos y complemento;
neutrófilos, monocitos Genético
Shock séptico Citoquinas Adhesión de leucocitos Adhesión leucocitaria defectuosa debido a
deficiencia 1 mutaciones en la cadena β de las integrinas
Crónico
CD11/CD18
Artritis reumatoide Linfocitos, macrófagos;
Adhesión de leucocitos Adhesión leucocitaria defectuosa debido a
¿anticuerpos?
deficiencia 2 mutaciones en la fucosil transferasa
Asma Eosinófilos; Anticuerpos IgE necesaria para la síntesis de oligosacáridos
Aterosclerosis Macrófagos; linfocitos? sialilados (receptor de selectinas)

Rechazo crónico de trasplante Linfocitos, macrófagos; citocinas granulomatoso crónico Disminución del estallido oxidativo
enfermedad
Fibrosis pulmonar Macrófagos; fibroblastos
ligado al cromosoma X Oxidasa de fagocitos (componente de
* Se enumeran ejemplos seleccionados de enfermedades en las que la respuesta del huésped desempeña un
papel importante en la lesión tisular. Algunos, como el asma, pueden manifestarse con inflamación aguda o la membrana)
una enfermedad crónica con episodios repetidos de exacerbación aguda. Estas enfermedades y su patogénesis Autosómica recesiva Oxidasa de fagocitos (componentes
se analizan con mucho más detalle en los capítulos pertinentes.
citoplasmáticos)
IgE, inmunoglobulina E.
Deficiencia de mieloperoxidasa Disminución de la destrucción microbiana
debido a MPO-H defectuoso2oh2sistema

Síndrome de Chédiak-Higashi Disminución de las funciones de los leucocitos debido

diabetes (que causa funciones anormales de los leucocitos). Estos se
describen en otras partes del libro.
Los trastornos genéticos, aunque individualmente raros,
ilustran la importancia de vías moleculares particulares en la
compleja respuesta inflamatoria. Algunas de las enfermedades
hereditarias mejor comprendidas son las siguientes:
• Defectos en la adhesión de leucocitos.Endeficiencia de adhesión de
leucocitos tipo 1 (LAD-1), la síntesis defectuosa de la subunidad β
CD18 de las integrinas leucocitarias LFA-1 y Mac-1 conduce a una
adhesión deficiente de los leucocitos y a su migración a través del
endotelio, y a una fagocitosis defectuosa y a la generación de un
estallido oxidativo.Deficiencia de adhesión de leucocitos tipo 2
(LAD-2)Es causada por un defecto en el metabolismo de la fucosa
que resulta en la ausencia de sialil-Lewis X, el oligosacárido de los
leucocitos que se une a las selectinas del endotelio activado. Sus
manifestaciones clínicas son similares pero más leves a las de
LAD-1.
• Defectos en la actividad microbicida.Un ejemplo esenfermedad
granulomatosa crónica,una deficiencia genética en uno de los
varios componentes de la enzima fagocitoxidasa que es
responsable de generar ROS. En estos pacientes, la absorción de
bacterias no da como resultado la activación de mecanismos de
destrucción dependientes de oxígeno. En un intento por controlar
estas infecciones, los microbios se rodean de macrófagos
activados, formando los “granulomas” (véase más adelante) que
dan a la enfermedad sus características patológicas distintivas y su
nombre un tanto engañoso.
• Defectos en la formación de fagolisosomas.Uno de esos
trastornos, Síndrome de Chédiak-Higashi,Es una enfermedad
autosómica recesiva que resulta del tráfico intracelular
desordenado de orgánulos, lo que en última instancia altera la
fusión de lisosomas con fagosomas. La secreción de gránulos
secretores líticos por linfocitos T citotóxicos también es
a mutaciones que afectan a las proteínas implicadas en
el tráfico de la membrana lisosomal
h2oh2, peróxido de hidrógeno; MPO, mieloperoxidasa.
Modificado de Gallin JI: Trastornos de las células fagocíticas. En Gallin JI, et al (eds):
Inflamación: principios básicos y correlatos clínicos, 2ª ed. Nueva York, Raven Press, 1992,
págs. 860, 861.
afectados, lo que explica la grave inmunodeficiencia típica
del trastorno.
• Se ha demostrado que pacientes raros con defensas defectuosas del
huésped portanmutaciones en las vías de señalización de TLR. Los
defectos hereditarios en los componentes de las respuestas inmunes
adaptativas también resultan en una mayor susceptibilidad a las
infecciones. Estos se describen enCapítulo 4.
• Mutaciones de ganancia de función en genes que codifican
algunos componentes del inflamasoma, uno de los cuales se llama
criopirina,son responsables de enfermedades raras pero graves
llamadas síndromes de fiebre periódica asociada a criopirina
(CAPS), que se manifiestan con fiebres implacables y otros signos
de inflamación y responden bien al tratamiento con antagonistas
de IL-1.
Resultados de la inflamación aguda
Aunque las consecuencias de la inflamación aguda se ven modificadas
por la naturaleza y la intensidad de la lesión, el sitio y el tejido
afectados y la capacidad del huésped para generar una respuesta,La
inflamación aguda generalmente tiene uno de tres resultados.(Figura
2-10):
• Resolución: Regeneración y reparación.Cuando la lesión es
limitada o de corta duración, cuando el daño tisular es
mínimo o nulo y cuando el tejido lesionado es capaz de
regenerarse, el resultado habitual es la restauración.
42 CAPÍTULO2 Inflamación y Reparación

INFLAMACIÓN AGUDA RESOLUCIÓN

• Cambios vasculares • Eliminación de estímulos nocivos
• Reclutamiento de neutrófilos • Eliminación de mediadores y células
• Mediadores inflamatorias agudas.
• Reemplazo de células lesionadas
• Función normal

LESIÓN

• Infarto
• Infecciones bacterianas
• Toxinas
• Trauma Formación de pus (absceso)

Progresión Cicatrización

Cicatrización

LESIÓN
Cicatrización
• Infecciones virales
• Infecciones crónicas
• Lesión persistente FIBROSIS
• Enfermedades autoinmunes • Pérdida de función
INFLAMACIÓN CRÓNICA
• Angiogénesis
• Infiltrado de células mononucleares
• Fibrosis (cicatriz)

Figura 2–10Resultados de la inflamación aguda: resolución, curación mediante cicatrización (fibrosis) o inflamación crónica (ver texto).

a la normalidad estructural y funcional. Antes de que pueda
comenzar el proceso de resolución, es necesario detener la
respuesta inflamatoria aguda. Esto implica la neutralización,
descomposición o degradación enzimática de los diversos
mediadores químicos; normalización de la permeabilidad vascular;
y cese de la emigración de leucocitos, con la posterior muerte (por
apoptosis) de los neutrófilos extravasados. Además, los leucocitos
comienzan a producir mediadores que inhiben la inflamación,
limitando así la reacción. Los desechos necróticos, el líquido del
edema y las células inflamatorias se eliminan mediante fagocitos y
drenaje linfático, eliminando los detritos del campo de batalla. Los
leucocitos secretan citocinas que inician el proceso de reparación
posterior, en el que crecen nuevos vasos sanguíneos en el tejido
lesionado para proporcionar nutrientes, los factores de
crecimiento estimulan la proliferación de fibroblastos y la
acumulación de colágeno para llenar los defectos, y las células del
tejido residual proliferan para restaurar la integridad estructural.
Este proceso se describe más adelante en el capítulo.
• Inflamación crónicapuede seguir a una inflamación aguda si
no se elimina el agente causante, o puede estar presente
desde el inicio de la lesión (p. ej., en infecciones virales o
respuestas inmunitarias a autoantígenos). Dependiendo del
alcance de la lesión tisular inicial y continua, así como de la
capacidad de los tejidos afectados para volver a crecer, la
inflamación crónica puede ir seguida de la restauración de la
estructura y función normales o puede provocar cicatrices.
• cicatrizaciónEs un tipo de reparación después de una destrucción
sustancial de tejido (como en la formación de abscesos, que se analiza
más adelante) o cuando se produce inflamación en tejidos que no
regenerar, en el que el tejido lesionado se rellena con tejido
conectivo. En órganos en los que se produce una deposición
extensa de tejido conectivo en un intento de curar el daño o
como consecuencia de una inflamación crónica, el resultado es
fibrosis,un proceso que puede comprometer
significativamente la función.
RESUMEN
Secuencia de acontecimientos en la inflamación aguda
• Los cambios vasculares en la inflamación aguda se caracterizan
por un aumento del flujo sanguíneo secundario a la dilatación
del lecho arteriolar y capilar (eritema y calor).
• El aumento de la permeabilidad vascular, como consecuencia del
ensanchamiento de las uniones de las células interendoteliales de las
vénulas o de la lesión directa de las células endoteliales, produce un
exudado de líquido extravascular rico en proteínas (edema tisular).
• Los leucocitos, inicialmente predominantemente neutrófilos, se
adhieren al endotelio mediante moléculas de adhesión y luego
abandonan la microvasculatura y migran al lugar de la lesión
bajo la influencia de agentes quimiotácticos.
• Siguen la fagocitosis, la muerte y la degradación del agente
agresor.
• Los defectos genéticos o adquiridos en las funciones de los leucocitos dan
lugar a infecciones recurrentes.
• El resultado de la inflamación aguda puede ser la eliminación del
exudado con restauración de la arquitectura normal del tejido
(resolución); transición a inflamación crónica; o destrucción
extensa del tejido que resulta en cicatrización.
 Patrones morfológicos de la inflamación aguda 43

PATRONES MORFOLOGICOS DE
INFLAMACIÓN AGUDA
Las reacciones vasculares y celulares que caracterizan la
inflamación aguda se reflejan en la apariencia morfológica de
la reacción. La gravedad de la respuesta inflamatoria, su
causa específica y el tejido particular involucrado pueden
modificar la morfología básica de la inflamación aguda,
produciendo apariencias distintivas. La importancia de
reconocer estos patrones morfológicos es que a menudo se
asocian con diferentes etiologías y situaciones clínicas.

MORFOLOGÍA
• Inflamación serosaSe caracteriza por la salida de un líquido
acuoso y relativamente pobre en proteínas que, según el sitio
de la lesión, deriva del plasma o de las secreciones de las
células mesoteliales que recubren las cavidades peritoneal,
pleural y pericárdica. La ampolla cutánea resultante de una
quemadura o infección viral es un buen ejemplo de la
acumulación de un derrame seroso dentro o inmediatamente
debajo de la epidermis de la piel (Figura 2-11). El líquido en
una cavidad serosa se llamaefusión.
• Inflamación fibrinosaOcurre como consecuencia de lesiones más
graves, lo que resulta en una mayor permeabilidad vascular que
permite que las moléculas grandes (como el fibrinógeno) atraviesen la
barrera endotelial. Histológicamente, la fibrina extravascular
acumulada aparece como una red eosinófila de hilos o, a veces, como
un coágulo amorfo.Figura 2-12). Un exudado fibrinoso es característico
de la inflamación del revestimiento de las cavidades corporales, como
las meninges, el pericardio y la pleura. Dichos exudados pueden
degradarse mediante fibrinólisis y los macrófagos pueden eliminar los
desechos acumulados, lo que da como resultado la restauración de la
estructura normal del tejido.(resolución).Sin embargo, es posible que
los exudados extensos ricos en fibrina no se eliminen por completo y
sean reemplazados por un crecimiento interno de fibroblastos y vasos
sanguíneos.(organización),conduciendo en última instancia a cicatrices
que pueden tener consecuencias clínicas importantes. Para
Figura 2–11Inflamación serosa. Vista en bajo aumento de una sección transversal de
una ampolla en la piel que muestra la epidermis separada de la dermis por una
colección focal de derrame seroso.
Por ejemplo, la organización de un exudado pericárdico fibrinoso
forma tejido cicatricial fibroso denso que une o oblitera el espacio
pericárdico y restringe la función miocárdica.
• Inflamación supurativa (purulenta) y formación de abscesos.
Estos se manifiestan por la acumulación de grandes cantidades de
exudado purulento (pus) que consiste en neutrófilos, células
necróticas y líquido de edema. Ciertos organismos (p. ej.,
estafilococos) tienen más probabilidades de inducir dicha
supuración localizada y, por lo tanto, se los denomina piógenos
(formadores de pus).AbscesosSon acumulaciones focales de pus
que pueden deberse a la siembra de organismos piógenos en un
tejido o a infecciones secundarias de focos necróticos. Los
abscesos suelen tener una región central, en gran parte necrótica,
rodeada por una capa de neutrófilos preservados.Figura 2-13), con
una zona circundante de vasos dilatados y proliferación de
fibroblastos indicativos de intento de reparación. A medida que
pasa el tiempo, el absceso puede quedar completamente tapiado
y eventualmente ser reemplazado por tejido conectivo. Debido a la
destrucción del tejido subyacente, el resultado habitual de la
formación de abscesos es la cicatrización.

PAG

A B
Figura 2–12Pericarditis fibrinosa.A,Depósitos de fibrina en el pericardio.B,Una red rosada de exudado de fibrina.(F)se superpone a la superficie pericárdica(
PAG).
44 CAPÍTULO2 Inflamación y Reparación

A B
Figura 2–13Inflamación purulenta con formación de abscesos.A,Múltiples abscesos bacterianos en el pulmón (flechas) en caso de bronconeumonía.
B,El absceso contiene neutrófilos y restos celulares y está rodeado de vasos sanguíneos congestionados.

• UnúlceraEs un defecto local, o excavación, de la superficie de un
órgano o tejido que se produce por necrosis de células y
desprendimiento (desprendimiento) de tejido necrótico e
inflamatorio (Figura 2-14). La ulceración puede ocurrir sólo cuando
existe necrosis tisular y la inflamación resultante en o cerca de una
superficie. Las úlceras se encuentran con mayor frecuencia en
(1) la mucosa de la boca, el estómago, los intestinos o el tracto
genitourinario y (2) en los tejidos subcutáneos de las
extremidades inferiores en personas mayores que tienen
alteraciones circulatorias que predisponen al tejido afectado a
una necrosis extensa. El mejor ejemplo de ulceración es la
úlcera péptica del estómago o del duodeno, en la que
coexisten inflamación aguda y crónica. Durante la fase aguda
hay intensa infiltración polimorfonuclear y dilatación vascular
en los márgenes del defecto. Con la cronicidad, los márgenes
y la base de la úlcera desarrollan cicatrices con acumulación
de linfocitos, macrófagos y células plasmáticas.

MEDIADORES QUÍMICOS Y
REGULADORES DE LA INFLAMACIÓN
Habiendo descrito los eventos vasculares y celulares en la
inflamación aguda y las alteraciones morfológicas que los
A
acompañan, a continuación analizamos los mediadores químicos
responsables de estos eventos. Si bien el estudiante acosado
puede encontrar esta lista desalentadora (¡al igual que los
profesores!), vale la pena señalar que este conocimiento se ha
utilizado para diseñar un gran arsenal de medicamentos
antiinflamatorios, que son utilizados todos los días por un gran
número de personas y incluyen medicamentos familiares como
aspirina y paracetamol. En esta sección enfatizamos las
propiedades generales de los mediadores de la inflamación y
destacamos solo algunas de las moléculas más importantes.
También abordamos algunos de los mecanismos que limitan y
ponen fin a las reacciones inflamatorias.
• Los mediadores pueden ser producidos localmente por células en el
sitio de la inflamación, o pueden derivarse de precursores inactivos
circulantes (generalmente sintetizados por el hígado) que se activan en
B el sitio de la inflamación.(Figura 2-15yTabla 2-5). Los mediadores
Figura 2–14Úlcera.A,Una úlcera duodenal crónica.B,Corte transversal a bajo derivados de células normalmente están secuestrados en gránulos
aumento de un cráter de úlcera duodenal con un exudado inflamatorio agudo en intracelulares y se secretan rápidamente tras la activación celular (p. ej.,
la base. histamina en los mastocitos) o se secretan rápidamente.
 Mediadores químicos y reguladores de la inflamación. 45

MEDIADORES FUENTE

Mediadores preformados histamina Mastocitos, basófilos, plaquetas

en gránulos secretores serotonina Plaquetas
DERIVADO DE CÉLULAS

prostaglandinas Todos los leucocitos, mastocitos

Leucotrienos Todos los leucocitos, mastocitos
Factor activador de plaquetas Todos los leucocitos, CE
Recién sintetizado Especies reactivas de oxígeno Todos los leucocitos
Óxido nítrico Macrófagos, CE
Citoquinas Macrófagos, linfocitos, CE, mastocitos
neuropéptidos Leucocitos, fibras nerviosas
DERIVADOS DE PROTEÍNAS DE PLASMA

C3a anafilatoxinas
Complementar C5a
activación C3b
C5b-9 (complejo de ataque a membrana)
PLASMA

Factor XII (Hageman Sistema quinina (bradicinina) Sistema

factor) activación de coagulación/fibrinolisis
HÍGADO
(fuente mayor)

Figura 2–15Mediadores de la inflamación. Se muestran los principales mediadores de proteínas plasmáticas y de origen celular. CE, células endoteliales.

sintetizadas de novo en respuesta a un estímulo (p. ej.,
prostaglandinas y citocinas producidas por leucocitos y otras
células). Los mediadores derivados de proteínas plasmáticas
(proteínas del complemento, cininas) circulan en forma
inactiva y típicamente sufren escisión proteolítica para adquirir
sus actividades biológicas.
• La mayoría de los mediadores actúan uniéndose a receptores específicos en
diferentes células diana.Estos mediadores pueden actuar sólo sobre uno o
muy pocos tipos de células, o pueden tener diversas acciones,
con diferentes resultados según el tipo de célula a la que
afecten. Otros mediadores (p. ej., proteasas lisosomales, ROS)
tienen actividades enzimáticas y/o tóxicas directas que no
requieren unión a receptores específicos.
• Las acciones de la mayoría de los mediadores están estrictamente
reguladas y son de corta duración.Una vez activados y liberados de la
célula, los mediadores se desintegran rápidamente (p. ej., metabolitos
del ácido araquidónico), son inactivados por enzimas (p. ej., la quininasa
inactiva la bradiquinina), se eliminan (p. ej., los antioxidantes eliminan

Tabla 2-5Acciones de los principales mediadores de la inflamación

Mediador Fuentes) Comportamiento

Derivado de células

histamina Mastocitos, basófilos, plaquetas. Vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular, activación endotelial.

serotonina Plaquetas vasoconstricción

prostaglandinas Mastocitos, leucocitos Vasodilatación, dolor, fiebre.

Leucotrienos Mastocitos, leucocitos Aumento de la permeabilidad vascular, quimiotaxis, adhesión y activación

de leucocitos.

Factor activador de plaquetas Leucocitos, mastocitos Vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular, adhesión de leucocitos,
quimiotaxis, desgranulación, estallido oxidativo.

Especies de oxígeno reactivas Leucocitos Matanza de microbios, daño tisular.

Óxido nítrico Endotelio, macrófagos Relajación del músculo liso vascular; matanza de microbios

Citocinas (TNF, IL-1, IL-6) Macrófagos, células endoteliales, mastocitos. Local: activación endotelial (expresión de moléculas de adhesión).
Sistémico: fiebre, anomalías metabólicas, hipotensión (shock)
quimiocinas Leucocitos, macrófagos activados. Quimiotaxis, activación de leucocitos.

Derivados de proteínas plasmáticas

Complementar Plasma (producido en el hígado) Quimiotaxis y activación de leucocitos, destrucción directa del objetivo (MAC),
vasodilatación (estimulación de mastocitos)

Kinins Plasma (producido en el hígado) Aumento de la permeabilidad vascular, contracción del músculo liso,
vasodilatación, dolor.

Proteasas activadas durante la Plasma (producido en el hígado) Activación endotelial, reclutamiento de leucocitos.
coagulación.

IL-1, IL-6, interleucina-1 y -6; MAC, complejo de ataque a membranas; TNF, factor de necrosis tumoral.
46 CAPÍTULO2 Inflamación y Reparación
metabolitos tóxicos del oxígeno) o se inhiben (p. ej., las proteínas
reguladoras del complemento bloquean la activación del
complemento).
Mediadores derivados de células
Los macrófagos tisulares, los mastocitos y las células endoteliales en
el sitio de la inflamación, así como los leucocitos que se reclutan en el
sitio desde la sangre, son todos capaces de producir diferentes
mediadores de la inflamación.
Aminas vasoactivas
Las dos aminas vasoactivas, la histamina y la serotonina, se almacenan
como moléculas preformadas en los mastocitos y otras células y se
encuentran entre los primeros mediadores que se liberan en las reacciones
inflamatorias agudas.
• histaminaEs producido por muchos tipos de células, en particular
los mastocitos adyacentes a los vasos, así como por los basófilos y
las plaquetas circulantes. La histamina preformada se libera a
partir de los gránulos de mastocitos en respuesta a una variedad
de estímulos: (1) lesión física como traumatismo o calor; (2)
reacciones inmunes que involucran la unión de anticuerpos IgE a
receptores Fc en mastocitos (Capítulo 4); (3) fragmentos C3a y C5a
del complemento, las llamadas anafilatoxinas (ver más adelante);
(4) proteínas liberadoras de histamina derivadas de leucocitos; (5)
neuropéptidos (por ejemplo, sustancia P); y (6) ciertas citocinas (p.
ej., IL-1, IL-8). En los seres humanos, la histamina provoca
dilatación arteriolar y aumenta rápidamente la permeabilidad
vascular al inducir la contracción endotelial venular y la formación
de espacios interendoteliales. Poco después de su liberación, la
histaminasa inactiva la histamina.
• serotonina(5-hidroxitriptamina) es un mediador vasoactivo
preformado que se encuentra dentro de los gránulos plaquetarios
y que se libera durante la agregación plaquetaria (Capítulo 3).
Induce vasoconstricción durante la coagulación. Se produce
principalmente en algunas neuronas y células enterocromafines,
es un neurotransmisor y regula la motilidad intestinal.
Metabolitos del ácido araquidónico: prostaglandinas, leucotrienos y
lipoxinas
Los productos derivados del metabolismo de los AA afectan una
variedad de procesos biológicos, incluida la inflamación y la
hemostasia. Metabolitos AA, también llamadoseicosanoides(porque
se derivan de ácidos grasos de 20 carbonos (griegoeicosa, “veinte”),
puede mediar prácticamente en cada paso de la inflamación (Tabla
2-6); su síntesis aumenta en los sitios de respuesta inflamatoria y los
agentes que inhiben su síntesis también disminuyen la inflamación.
Los leucocitos, los mastocitos, las células endoteliales y las plaquetas
son las principales fuentes de AA.
Tabla 2-6Principales acciones inflamatorias de los metabolitos del ácido
araquidónico (eicosanoides)
Acción Eicosanoide
Vasodilatación Prostaglandinas IGP2(prostaciclina),
PGE1, PGE2, DGP2
vasoconstricción Tromboxano A2, leucotrienos C4, D4,
mi4
Aumento de la permeabilidad vascular Leucotrienos C4, D4, mi4
Quimiotaxis, adhesión de leucocitos. Leucotrieno B4, HETE
HETE, ácido hidroxieicosatetraenoico.
Metabolitos en la inflamación. Estos mediadores derivados de AA actúan
localmente en el sitio de generación y luego se descomponen
espontáneamente o se destruyen enzimáticamente.
El AA es un ácido graso poliinsaturado de 20 carbonos (con
cuatro dobles enlaces) producido principalmente a partir del
ácido linoleico de la dieta y presente en el cuerpo principalmente
en su forma esterificada como componente de los fosfolípidos de
la membrana celular. Se libera a partir de estos fosfolípidos
mediante la acción de fosfolipasas celulares que han sido
activadas por estímulos mecánicos, químicos o físicos, o por
mediadores inflamatorios como el C5a. El metabolismo del AA se
produce a lo largo de una de dos vías enzimáticas principales: la
ciclooxigenasa estimula la síntesis de prostaglandinas y
tromboxanos, y la lipoxigenasa es responsable de la producción
de leucotrienos y lipoxinas.Figura 2-16).
• Prostaglandinas y tromboxanos.Los productos de la vía
de la ciclooxigenasa incluyen la prostaglandina E.2(PGE2
), DGP2, PGF2α, IGP2(prostaciclina) y tromboxano A2
(TXA2), cada uno derivado de la acción de una enzima
específica sobre un intermedio. Algunas de estas enzimas
tienen una distribución tisular restringida. Por ejemplo, las
plaquetas contienen la enzima.tromboxano sintasa,y por lo
tanto TXA2, un potente agente agregante plaquetario y
vasoconstrictor, es la principal prostaglandina producida en
estas células. Las células endoteliales, por otro lado, carecen
de tromboxano sintasa pero contienen prostaciclina sintasa,
que es responsable de la formación de PGI.2, vasodilatador y
potente inhibidor de la agregación plaquetaria. Los roles
opuestos de TXA2y IGP2en la hemostasia se analizan más
detalladamente enCapítulo 3. PGD2es el principal metabolito
de la vía de la ciclooxigenasa en los mastocitos; junto con PGE2
y PGF2α(que están más ampliamente distribuidos), provoca
vasodilatación y potencia la formación de edemas. Las
prostaglandinas también contribuyen al dolor y la fiebre que
acompañan a la inflamación; PGE2aumenta la sensibilidad al
dolor a una variedad de otros estímulos e interactúa con las
citoquinas para causar fiebre.
• Leucotrienos.Los leucotrienos se producen por la acción de la
5-lipoxigenasa, la principal enzima metabolizadora de AA en
los neutrófilos. La síntesis de leucotrienos implica múltiples
pasos (Figura 2-16). El primer paso genera leucotrieno A.4(LTA4
), lo que a su vez da lugar a LTB4o LTC4. LTB4Es producido por
neutrófilos y algunos macrófagos y es un potente agente
quimiotáctico para los neutrófilos. LTC4
y sus metabolitos posteriores, LTD4y LTE4, se producen
principalmente en los mastocitos y causan broncoconstricción
y aumento de la permeabilidad vascular.
• Lipoxinas.Una vez que los leucocitos ingresan a los tejidos, cambian
gradualmente sus principales productos AA derivados de la
lipoxigenasa de leucotrienos a mediadores antiinflamatorios llamados
lipoxinas, que inhiben la quimiotaxis de los neutrófilos y la adhesión al
endotelio y, por lo tanto, sirven como antagonistas endógenos de los
leucotrienos. Las plaquetas que están activadas y adheridas a los
leucocitos también son fuentes importantes de lipoxinas. Las plaquetas
por sí solas no pueden sintetizar lipoxinas A4
y B4(LXA4y LXB4), pero pueden formar estos mediadores a
partir de un intermediario derivado de neutrófilos adyacentes,
mediante una vía biosintética transcelular. Mediante este
mecanismo, los productos AA pueden pasar de un tipo de
célula a otro.
Fármacos antiinflamatorios que bloquean la producción de
prostaglandinas.El papel central de los eicosanoides en la inflamación.
 Mediadores químicos y reguladores de la inflamación. 47

Fosfolípidos de la membrana celular.

Los esteroides inhiben

Fosfolipasas

COOH
CH3
Otro
COX-1 y COX-2 ÁCIDO ARAQUIDÓNICO HPETEs HETE
lipoxigenasas
inhibidores, aspirina,
indometacina
inhibir
ciclooxigenasa 5-lipoxigenasa

Prostaglandina G2(PGG2) 5-HPETE 5-HETE

Prostaglandina H2(PGH2) 12-lipoxigenasa química otaxis

Leucotrieno A4(LTA4) Leucotrieno B 4

prostaciclina Tromboxano A 2
IGP2 TxA2
Leucotrieno C4(LTC4)
Causas Causas Broncoespasmo
vasodilatación, vasoconstricción, Aumentó
Leucotrieno D4(LIMITADO4)
inhibe las plaquetas promueve las plaquetas vascular
agregación agregación permeabilidad
Leucotrieno E4(LTE4)

lipoxina A4 lipoxina B4
PGD2 PGE2 (LXA4) (LXB4)

Vasodilatación Inhibir los neutrófilos

Aumento vascular adherencia y
permeabilidad quimiotaxis

Figura 2–16Producción de metabolitos del ácido araquidónico y su papel en la inflamación. Tenga en cuenta las actividades enzimáticas cuya inhibición mediante
intervención farmacológica bloquea las vías principales (indicadas con unX roja). COX-1, COX-2, ciclooxigenasas 1 y 2; HETE, ácido hidroxieicosatetraenoico; HPETE,
ácido hidroperoxieicosatetraenoico.

Los procesos se enfatizan por la utilidad clínica de los agentes que
bloquean la síntesis de eicosanoides. Los medicamentos
antiinflamatorios no esteroides (AINE), como la aspirina y el
ibuprofeno, inhiben la actividad de la ciclooxigenasa, bloqueando así
toda la síntesis de prostaglandinas (de ahí su eficacia en el
tratamiento del dolor y la fiebre). Hay dos formas de la enzima
ciclooxigenasa, COX-1 y COX-2. La COX-1 se produce en respuesta a
estímulos inflamatorios y también se expresa constitutivamente en la
mayoría de los tejidos, donde estimula la producción de
prostaglandinas que cumplen una función homeostática (p. ej.,
equilibrio de líquidos y electrolitos en los riñones, citoprotección en el
tracto gastrointestinal). Por el contrario, la COX-2 es inducida por
estímulos inflamatorios pero está ausente en la mayoría de los tejidos
normales. Por lo tanto, los inhibidores de la COX-2 se han
desarrollado con la expectativa de que inhiban la inflamación dañina
pero no bloqueen los efectos protectores de las prostaglandinas
producidas constitutivamente. Sin embargo, estas distinciones entre
las funciones de las dos ciclooxigenasas no son absolutas. Además,
los inhibidores de la COX-2 pueden aumentar el riesgo de eventos
cardiovasculares y cerebrovasculares, posiblemente porque alteran la
producción de prostaciclina en las células endoteliales (PGI).2), un
inhibidor de la agregación plaquetaria, pero
dejar intacta la producción mediada por COX-1 por parte de las
plaquetas de TXA2, un mediador de la agregación plaquetaria. Los
glucocorticoides, que son potentes agentes antiinflamatorios, actúan
en parte inhibiendo la actividad de la fosfolipasa A.2y por tanto la
liberación de AA de los lípidos de membrana.
Factor activador de plaquetas
Originalmente llamado así por su capacidad para agregar plaquetas y
provocar su desgranulación, el factor activador de plaquetas (PAF) es
otro mediador derivado de fosfolípidos con un amplio espectro de
efectos inflamatorios. PAF es fosfocolina de éter de acetilglicerol; Se
genera a partir de los fosfolípidos de membrana de neutrófilos,
monocitos, basófilos, células endoteliales y plaquetas (y otras células)
por la acción de la fosfolipasa A.2. El PAF actúa directamente sobre las
células diana mediante los efectos de un receptor acoplado a proteína
G específico. Además de estimular las plaquetas, el PAF provoca
broncoconstricción y es de 100 a 1.000 veces más potente que la
histamina para inducir vasodilatación y aumento de la permeabilidad
vascular. También estimula la síntesis de otros mediadores, como
eicosanoides y citoquinas, a partir de plaquetas y otras células. Por
tanto, el PAF puede provocar muchas de las reacciones de
inflamación,
48 CAPÍTULO2 Inflamación y Reparación

incluyendo una mayor adhesión de leucocitos, quimiotaxis,
desgranulación de leucocitos y estallido respiratorio.
Citoquinas
Las citoquinas son productos polipeptídicos de muchos tipos de
células que funcionan como mediadores de la inflamación y las
respuestas inmunes.Capítulo 4). Diferentes citoquinas participan en
las primeras reacciones inmunes e inflamatorias a estímulos nocivos y
en las posteriores respuestas inmunes adaptativas (específicas) a los
microbios. Algunas citocinas estimulan a los precursores de la médula
ósea para que produzcan más leucocitos, reemplazando así los que se
consumen durante la inflamación y las respuestas inmunitarias. Las
citoquinas caracterizadas molecularmente se denominan
interleucinas (IL abreviadas y numeradas), en referencia a su
capacidad para mediar en las comunicaciones entre leucocitos. Sin
embargo, la nomenclatura es imperfecta: muchas interleucinas
actúan sobre células distintas de los leucocitos, y muchas citocinas
que sí actúan sobre los leucocitos no se denominan interleucinas, por
razones históricas.
Las principales citocinas en la inflamación aguda son el TNF, la
IL-1, la IL-6 y un grupo de citocinas quimioatrayentes llamadas
quimiocinas.Otras citoquinas que son más importantes en la
inflamación crónica incluyen el interferón-γ (IFN-γ) y la IL-12. Una
citocina llamada IL-17, producida por los linfocitos T y otras
células, desempeña un papel importante en el reclutamiento de
neutrófilos y participa en la defensa del huésped contra
infecciones y enfermedades inflamatorias.
Factor de Necrosis Tumoral e Interleucina-1.El TNF y la IL-1 son
producidos por macrófagos activados, así como por mastocitos,
células endoteliales y algunos otros tipos de células.Figura 2-17).
Su secreción es estimulada por productos microbianos, como
como endotoxinas bacterianas, complejos inmunes y productos
de linfocitos T generados durante las respuestas inmunes
adaptativas. Como se mencionó anteriormente, la IL-1 también es
la citoquina inducida por la activación del inflamasoma. El papel
principal de estas citocinas en la inflamación es la activación
endotelial. Tanto el TNF como la IL-1 estimulan la expresión de
moléculas de adhesión en las células endoteliales, lo que da como
resultado una mayor unión y reclutamiento de leucocitos, y
mejoran la producción de citocinas adicionales (en particular
quimiocinas) y eicosanoides. El TNF también aumenta la
trombogenicidad del endotelio. La IL-1 activa los fibroblastos
tisulares, lo que da como resultado una mayor proliferación y
producción de ECM.
Aunque los macrófagos y otras células secretan TNF e IL-1 en
sitios de inflamación, pueden ingresar a la circulación y actuar en
sitios distantes para inducir la reacción sistémica de fase aguda
que a menudo se asocia con infecciones y enfermedades
inflamatorias. Los componentes de esta reacción incluyen fiebre,
letargo, síntesis hepática de diversas proteínas de fase aguda
(también estimuladas por IL-6), desgaste metabólico (caquexia),
liberación de neutrófilos a la circulación y caída de la presión
arterial. Estas manifestaciones sistémicas de inflamación se
describen más adelante en este capítulo.
Quimiocinas.Las quimiocinas son una familia de proteínas pequeñas
(8 a 10 kDa) estructuralmente relacionadas que actúan principalmente
como quimioatrayentes para diferentes subconjuntos de leucocitos.
Las dos funciones principales de las quimiocinas son reclutar
leucocitos en el sitio de la inflamación y controlar la organización
anatómica normal de las células en los tejidos linfoides y otros. Las
combinaciones de quimiocinas que se producen transitoriamente en
respuesta a estímulos inflamatorios reclutan células concretas.

INFLAMACIÓN LOCAL EFECTOS PROTECTORES SISTÉMICOS EFECTOS PATOLÓGICOS SISTÉMICOS

TNF, Aumentó
Cerebro Corazón
TNF TNF,
IL-1 permeabilidad TNF
IL-1,
IL-6

Aumentó Bajo
expresión de Fiebre
producción
moléculas de adhesión
IL-1, Hígado Células endoteliales, vasos sanguíneos.
IL-6
Células endoteliales
TNF
IL-1,
quimiocinas Agudo
fase
proteínas Aumentó
Leucocitos Trombo
permeabilidad
TNF, Médula ósea
IL-1, IL-6, IL-1, Múltiples tejidos
quimiocinas IL-6
TNF, Activación TNF, Esquelético
IL-1 IL-1 músculo

Leucocito
producción
Resistencia a la insulina

Figura 2–17El papel de las citocinas en la inflamación aguda. Las citocinas TNF, IL-1 e IL-6 son mediadores clave del reclutamiento de leucocitos en las respuestas inflamatorias
locales y también desempeñan funciones importantes en las reacciones sistémicas de la inflamación.

poblaciones (p. ej., neutrófilos, linfocitos o eosinófilos) a los sitios de
inflamación. Las quimiocinas también activan los leucocitos; Una
consecuencia de dicha activación, como se mencionó anteriormente,
es el aumento de la afinidad de las integrinas leucocitarias por sus
ligandos en las células endoteliales. Algunas quimiocinas se producen
constitutivamente en los tejidos y son responsables de la segregación
anatómica de diferentes poblaciones de células en los tejidos (p. ej., la
segregación de linfocitos T y B en diferentes áreas de los ganglios
linfáticos y el bazo). Las quimiocinas median sus actividades
uniéndose a receptores acoplados a proteína G específicos en las
células diana; Dos de estos receptores de quimiocinas (llamados
CXCR4 y CCR5) son correceptores importantes para la unión y entrada
del virus de la inmunodeficiencia humana en los linfocitos.Capítulo 4).
Las quimiocinas se clasifican en cuatro grupos según la
disposición de los residuos de cisteína conservados. Los dos
grupos principales son las quimiocinas CXC y CC:
• quimiocinas CXCTienen un aminoácido que separa las cisteínas
conservadas y actúan principalmente sobre los neutrófilos.
IL-8 es típica de este grupo; es producido por macrófagos
activados, células endoteliales, mastocitos y fibroblastos,
principalmente en respuesta a productos microbianos y otras
citocinas como la IL-1 y el TNF.
• quimiocinas CCtienen residuos de cisteína adyacentes e
incluyen la proteína quimioatrayente de monocitos-1
(MCP-1) y la proteína inflamatoria de macrófagos-1α
(MIP-1α) (ambas quimiotácticas predominantemente para
monocitos), RANTES (rregulado enaactivación,nortenormal
tcelúla- miexpresado ysecreted) (quimiotáctico para
monocitos y células T CD4+ de memoria) y eotaxina
(quimiotáctico para eosinófilos).
Especies de oxígeno reactivas
Las ROS se sintetizan a través de la vía NADPH oxidasa (oxidasa de
fagocitos) y se liberan a partir de neutrófilos y macrófagos que son
activados por microbios, complejos inmunes, citoquinas y una
variedad de otros estímulos inflamatorios. La síntesis y regulación de
estos radicales libres derivados del oxígeno se han descrito en
Capítulo 1, en el contexto de la lesión celular, y anteriormente en este
capítulo en la discusión de la activación de los leucocitos. Cuando las
ROS se producen dentro de los lisosomas, su función es destruir los
microbios fagocitados y las células necróticas. Cuando se secretan en
niveles bajos, las ROS pueden aumentar la expresión de quimiocinas,
citocinas y moléculas de adhesión, amplificando así la cascada de
mediadores inflamatorios. En niveles más altos, estos mediadores son
responsables de la lesión tisular mediante varios mecanismos,
incluido (1) daño endotelial, con trombosis y aumento de la
permeabilidad; (2) activación de proteasa e inactivación de
antiproteasa, con un aumento neto en la degradación de la ECM; y (3)
lesión directa a otros tipos de células (p. ej., células tumorales,
glóbulos rojos, células parenquimatosas). Afortunadamente, varios
mecanismos protectores antioxidantes (p. ej., mediados por catalasa,
superóxido dismutasa y glutatión) presentes en los tejidos y la sangre
minimizan la toxicidad de los metabolitos del oxígeno.Capítulo 1).
Óxido nítrico
El NO es un gas de radicales libres soluble y de vida corta
producido por muchos tipos de células y capaz de mediar una
variedad de funciones. En el sistema nervioso central regula
Mediadores químicos y reguladores de la inflamación. 49
liberación de neurotransmisores y flujo sanguíneo. Los macrófagos lo
utilizan como agente citotóxico para matar microbios y células
tumorales. Cuando lo producen las células endoteliales, relaja el
músculo liso vascular y provoca vasodilatación.
El NO se sintetiza de novo a partir del-arginina, oxígeno
molecular y NADPH por la enzima óxido nítrico sintasa
(NOS). Hay tres isoformas de NOS, con diferentes
distribuciones tisulares.
• El tipo I, NOS neuronal (nNOS), se expresa constitutivamente en
las neuronas y no desempeña un papel significativo en la
inflamación.
• La NOS de tipo II, inducible (iNOS), es inducida en macrófagos y
células endoteliales por una serie de citocinas y mediadores
inflamatorios, en particular por IL-1, TNF e IFN-γ, y por
endotoxinas bacterianas, y es responsable de la producción.
del NO en reacciones inflamatorias. Esta forma inducible
también está presente en muchos otros tipos de células,
incluidos los hepatocitos, los miocitos cardíacos y las células
epiteliales respiratorias.
• La NOS endotelial tipo III (eNOS) se sintetiza
constitutivamente principalmente (pero no
exclusivamente) en el endotelio.
Una función importante del NO es la de agente microbicida
(citotóxico) en macrófagos activados. El NO desempeña otras
funciones en la inflamación, incluida la vasodilatación, el antagonismo
de todas las etapas de la activación plaquetaria (adhesión, agregación
y desgranulación) y la reducción del reclutamiento de leucocitos en los
sitios inflamatorios.
Enzimas lisosomales de leucocitos
Los gránulos lisosomales de neutrófilos y monocitos contienen
muchas enzimas que destruyen las sustancias fagocitadas y son
capaces de causar daño tisular. El contenido de los gránulos
lisosomales también puede ser liberado por los leucocitos activados,
como se describió anteriormente. Las proteasas ácidas generalmente
son activas sólo en el ambiente de pH bajo de los fagolisosomas,
mientras que las proteasas neutras, incluidas la elastasa, la
colagenasa y la catepsina, son activas en ubicaciones extracelulares y
causan daño tisular al degradar la elastina, el colágeno, la membrana
basal y otras proteínas de la matriz. Las proteasas neutras también
pueden escindir las proteínas del complemento C3 y C5 directamente
para generar los mediadores vasoactivos C3a y C5a y pueden generar
péptidos similares a la bradicinina a partir del cininógeno.
Los efectos potencialmente dañinos de las enzimas lisosomales
están limitados por las antiproteasas presentes en el plasma y los
fluidos tisulares. Estos incluyen α1-antitripsina, el principal inhibidor
de la elastasa de neutrófilos, y α2-macroglobulina. Las deficiencias de
estos inhibidores pueden provocar una activación sostenida de las
proteasas leucocitarias, lo que da lugar a la destrucción del tejido en
los sitios de acumulación de leucocitos. Por ejemplo, α1-La deficiencia
de antitripsina en el pulmón puede causar un enfisema panacinar
severo (Capítulo 12).
neuropéptidos
Al igual que las aminas vasoactivas, los neuropéptidos pueden iniciar
respuestas inflamatorias; se trata de pequeñas proteínas, como la
sustancia P, que transmiten señales de dolor, regulan el tono de los
vasos y modulan la permeabilidad vascular. Las fibras nerviosas que
secretan neuropéptidos son especialmente prominentes en los
pulmones y el tracto gastrointestinal.
50 CAPÍTULO2 Inflamación y Reparación

recubren (opsonizan) partículas, como los microbios, para la

RESUMEN
Principales mediadores de la inflamación derivados de células
• Aminas vasoactivas: histamina, serotonina: sus principales
efectos son la vasodilatación y el aumento de la permeabilidad
vascular.
• Metabolitos del ácido araquidónico: prostaglandinas y leucotrienos:
existen varias formas que participan en reacciones vasculares,
quimiotaxis de leucocitos y otras reacciones de inflamación; son
antagonizados por las lipoxinas.
• Citocinas: estas proteínas, producidas por muchos tipos de células,
suelen actuar a corta distancia; median múltiples efectos,
principalmente en el reclutamiento y la migración de leucocitos; los
principales en la inflamación aguda son el TNF, la IL-1, la IL-6 y las
quimiocinas.
• ROS: Sus funciones incluyen la destrucción de microbios y la lesión de tejidos.
• NO: Los efectos son vasodilatación y destrucción microbiana.
• Enzimas lisosomales: sus funciones incluyen la destrucción microbiana y la
lesión tisular.
Mediadores derivados de proteínas plasmáticas
Las proteínas circulantes de tres sistemas interrelacionados (el
complemento, las quininas y los sistemas de coagulación)
participan en varios aspectos de la reacción inflamatoria.
Complementar
Elsistema complementarioconsiste en proteínas plasmáticas que desempeñan
un papel importante en la defensa (inmunidad) y la inflamación del huésped.
Tras la activación, diferentes proteínas del complemento
fagocitosis y destrucción, y contribuyen a la respuesta
inflamatoria al aumentar la permeabilidad vascular y la
quimiotaxis de los leucocitos. La activación del complemento
genera en última instancia un complejo de ataque a la membrana
(MAC) en forma de poro que perfora las membranas de los
microbios invasores. Aquí resumimos el papel del sistema del
complemento en la inflamación.
• Los componentes del complemento, numerados del C1 al C9, están
presentes en el plasma en formas inactivas y muchos de ellos se
activan mediante proteólisis para adquirir su propia actividad
proteolítica, estableciendo así una cascada enzimática.
• El paso crítico en la generación de productos del complemento
biológicamente activos es la activación del tercer componente,
C3 (Figura 2-18). La escisión de C3 se produce por tres vías: (1)
lavía clásica,desencadenado por la fijación del primer
componente C1 del complemento a complejos antígeno-
anticuerpo; (2) elcamino alternativo,desencadenada por
polisacáridos bacterianos (p. ej., endotoxina) y otros
componentes de la pared celular microbiana, y que involucra
un conjunto distinto de proteínas plasmáticas que incluyen
lapropidina y los factores B y D; y (3) elvía de las lectinas,en el
que una lectina plasmática se une a los residuos de manosa de
los microbios y activa un componente temprano de la vía
clásica (pero en ausencia de anticuerpos).
• Las tres vías conducen a la formación de una convertasa C3
que escinde C3 en C3a y C3b. C3b se deposita en la
superficie celular o microbiana donde se activó el
complemento y luego se une al complejo convertasa C3
para formar convertasa C5; este complejo escinde C5 para
generar C5a y C5b e iniciar las etapas finales de
ensamblaje de C6 a C9.

FUNCIONES EFECTORAS

C5a, C3a: Inflamación

Alternativa
Microbio
ruta

Reclutamiento y Destrucción de microbios.

activación de leucocitos por leucocitos

C3b C3a C3b: fagocitosis

Clásico
ruta C3b

C3b se deposita
Anticuerpo Reconocimiento de C3b unido por fagocitosis
en microbio
el receptor de fagocitos C3b de microbio

MAC: Lisis de
lectina microbio
ruta manosa Formación de
lectina vinculante ataque de membrana
complejo (MAC)

Figura 2–18La activación y funciones del sistema del complemento. La activación del complemento por diferentes vías conduce a la escisión de C3. Las funciones del
sistema del complemento están mediadas por los productos de degradación de C3 y otras proteínas del complemento, y por el complejo de ataque a la membrana
(MAC).

Los factores derivados del complemento que se producen a lo largo
del camino contribuyen a una variedad de fenómenos en la
inflamación aguda:
• Efectos vasculares.C3a y C5a aumentan la permeabilidad
vascular y causan vasodilatación al inducir a los mastocitos a
liberar histamina. Estos productos del complemento también
se denominan anafilatoxinas porque sus acciones imitan las de
los mastocitos, que son los principales efectores celulares de la
reacción alérgica grave llamada anafilaxia.Capítulo 4). C5a
también activa la vía de la lipoxigenasa del metabolismo de AA
en neutrófilos y macrófagos, provocando la liberación de más
mediadores inflamatorios.
• Activación, adhesión y quimiotaxis de leucocitos.C5a, y en
menor medida, C3a y C4a, activan los leucocitos,
aumentando su adhesión al endotelio y es un potente
agente quimiotáctico para neutrófilos, monocitos,
eosinófilos y basófilos.
• Fagocitosis.Cuando se fija a una superficie microbiana, C3b y
su producto proteolítico inactivo iC3b actúan como opsoninas,
aumentando la fagocitosis por neutrófilos y macrófagos, que
expresan receptores para estos productos del complemento.
• El MAC, que se compone de múltiples copias del componente
final C9, mata algunas bacterias (especialmente las de paredes
delgadas).Neisseria) al crear poros que alteran el equilibrio
osmótico.
La activación del complemento está estrechamente controlada por
proteínas reguladoras circulantes y asociadas a las células.La presencia de
estos inhibidores en las membranas de la célula huésped protege a las
células normales de daños inadecuados durante las reacciones protectoras
contra los microbios. Las deficiencias hereditarias de estas proteínas
reguladoras conducen a la activación espontánea del complemento:
Cofactor:
Kinin
Calicreína
cascada
HMWK bradicinina
plasminógeno
Figura 2–19Interrelaciones entre los cuatro sistemas mediadores plasmáticos desencadenadas por la activación del factor XII (factor Hageman). Ver texto para más detalles.
Mediadores químicos y reguladores de la inflamación. 51
• Una proteína llamadainhibidor de C1bloquea la activación de C1
y su deficiencia hereditaria causa una enfermedad llamada
angioedema hereditario, en la que la producción excesiva de
cininas secundaria a la activación del complemento produce
edema en múltiples tejidos, incluida la laringe.
• Otra proteína llamadafactor de aceleración de la descomposición(
DAF) normalmente limita la formación de convertasas C3 y C5.
En una enfermedad llamadahemoglobinuria paroxística nocturna, hay
una deficiencia adquirida de DAF que resulta en la lisis de los glóbulos
rojos mediada por el complemento (que son más sensibles a la lisis que
la mayoría de las células nucleadas) (Capítulo 11).
• Factor Hes una proteína plasmática que también limita la
formación de convertasa; su deficiencia está asociada con una
enfermedad renal llamadasíndrome urémico hemolítico(
Capítulo 13), así como la permeabilidad vascular espontánea
en degeneración maculardel ojo.
Incluso en presencia de proteínas reguladoras, la activación
inadecuada o excesiva del complemento (p. ej., en enfermedades
mediadas por anticuerpos) puede anular los mecanismos
reguladores; Esta es la razón por la que la activación del complemento
es responsable de lesiones tisulares graves en una variedad de
trastornos inmunológicos.Capítulo 4).
Sistemas de coagulación y quinina.
Algunas de las moléculas activadas durante la coagulación
sanguínea son capaces de desencadenar múltiples aspectos de la
respuesta inflamatoria.factor de Hageman(también conocido
comofactor XII de la cascada de coagulación intrínseca) (Figura
2-19) es una proteína sintetizada por el hígado que circula en
forma inactiva hasta que encuentra colágeno, membrana basal o
plaquetas activadas (p. ej., en un sitio de lesión endotelial). El
factor de Hageman activado (factor XIIa) inicia cuatro sistemas
que pueden contribuir a la respuesta inflamatoria: (1) el sistema
de cininas, que produce cininas vasoactivas; (2) la coagulación
XII Factor XII (factor de Hageman)
Colágeno, membrana basal,
plaquetas activadas.
HMWK
XIIa Factor XIIa
coagulación
Precalicreína Factores de coagulación
cascada
trombina
Plasmina Fibrina fibrinógeno
fibrinolítico
Productos para dividir la fibrina
sistema
C3 C3a
Complementar
cascada
C5 C5a
52 CAPÍTULO2 Inflamación y Reparación

sistema, induciendo la activación de trombina, fibrinopéptidos Tabla 2-7Papel de los mediadores en diferentes reacciones de inflamación.

y factor X, todos con propiedades inflamatorias; (3) el sistema Inflamatorio

fibrinolítico, que produce plasmina e inactiva la trombina; y (4) Componente Mediadores
el sistema del complemento, que produce las anafilatoxinas
Vasodilatación prostaglandinas
C3a y C5a. Estos se describen a continuación. Óxido nítrico
• sistema kininLa activación conduce en última instancia a la histamina
formación debradicininade su precursor circulante, el cininógeno Aumento vascular Histamina y serotonina
de alto peso molecular (HMWK) (Figura 2-19). Al igual que la permeabilidad C3a y C5a (liberando vasoactivos
aminas de mastocitos y otras células)
histamina, la bradicinina provoca un aumento de la permeabilidad
bradicinina
vascular, la dilatación arteriolar y la contracción del músculo liso
Leucotrienos C4, D4, mi4
bronquial. También causa dolor cuando se inyecta en la piel. Las
FAP
acciones de la bradicinina son de corta duración porque las Sustancia P
quininasas presentes en el plasma y los tejidos la degradan
Quimiotaxis, leucocitos TNF, IL-1
rápidamente. De nota,Calicreína, un intermediario en la cascada de reclutamiento y activación quimiocinas
quininas con actividad quimiotáctica, también es un potente C3a, C5a
activador del factor de Hageman y, por lo tanto, constituye otro Leucotrieno B4
vínculo entre las quininas y los sistemas de coagulación. Productos bacterianos (p. ej.,norte-formilo
péptidos metílicos)
• En elsistema de coagulación(Capítulo 3), la cascada proteolítica
conduce a la activación de la trombina, que luego escinde el Fiebre IL-1, TNF
prostaglandinas
fibrinógeno soluble circulante para generar un insoluble.
coágulo de fibrina. Factor Xa,un intermediario en la cascada de Dolor prostaglandinas
bradicinina
la coagulación, provoca un aumento de la permeabilidad
vascular y la emigración de leucocitos. La trombina participa Daño al tejido Enzimas lisosomales de leucocitos
Especies reactivas de oxígeno
en la inflamación uniéndose a receptores activados por
Óxido nítrico
proteasas que se expresan en plaquetas, células endoteliales y
muchos otros tipos de células. La unión de la trombina a estos IL-1, interleucina-1; PAF, factor activador de plaquetas; TNF, factor de necrosis tumoral.

receptores en las células endoteliales conduce a su activación y

a una mayor adhesión de los leucocitos. Además, la trombina
generafibrinopéptidos(durante la escisión del fibrinógeno) que
aumentan la permeabilidad vascular y son quimiotácticos para
los leucocitos. La trombina también escinde C5 para generar
C5a, vinculando así la coagulación con la activación del
complemento.
• Como regla general, siempre que se inicia la coagulación (p. ej.,
mediante el factor Hageman activado), elfisistema brinolítico
también se activa simultáneamente. Este mecanismo sirve para
limitar la coagulación al escindir la fibrina, solubilizando así el
coágulo de fibrina.Capítulo 3).activador del plasminógeno(liberado
por el endotelio, los leucocitos y otros tejidos) yCalicreínaadherirse
plasminógeno,una proteína plasmática unida al coágulo de fibrina
en evolución. El producto resultante, la plasmina, es una proteasa
multifuncional que escinde la fibrina y, por tanto, es importante
para lisar los coágulos. Sin embargo, la fibrinólisis también
participa en múltiples pasos en los fenómenos vasculares de
inflamación. Por ejemplo, los productos de degradación de la
fibrina aumentan la permeabilidad vascular y la plasmina escinde
la proteína del complemento C3, lo que da como resultado la
producción de C3a y vasodilatación y aumento de la permeabilidad
vascular. La plasmina también puede activar el factor Hageman,
amplificando así todo el conjunto de respuestas.
Como se desprende de la discusión anterior, muchas moléculas
participan en diferentes aspectos de la reacción inflamatoria y
estas moléculas a menudo interactúan, se amplifican y se
antagonizan entre sí. A partir de este popurrí casi desconcertante
de mediadores químicos, es posible identificar los principales
contribuyentes a diversos componentes de la inflamación aguda.
Tabla 2-7). Las contribuciones relativas de los mediadores
individuales a las reacciones inflamatorias a diferentes estímulos
aún no se han dilucidado por completo. Tal conocimiento tendría
implicaciones terapéuticas obvias, ya que podría permitir “diseñar
antagonistas personalizados” para diversas enfermedades
inflamatorias.
RESUMEN
Mediadores de la inflamación derivados de proteínas plasmáticas
• Proteínas del complemento: la activación del sistema del
complemento por microbios o anticuerpos conduce a la generación
de múltiples productos de degradación, que son responsables de la
quimiotaxis de los leucocitos, la opsonización y fagocitosis de
microbios y otras partículas, y la destrucción celular.
• Proteínas de la coagulación: el factor XII activado desencadena las
cascadas de coagulación, cininas y complemento y activa el sistema
fibrinolítico.
• Cininas: Producidas por la escisión proteolítica de precursores,
este grupo media la reacción vascular y el dolor.
Mecanismos antiinflamatorios
Las reacciones inflamatorias disminuyen porque muchos de los
mediadores tienen una vida corta y son destruidos por procesos
degradativos. enzimas. Además, existen varios mecanismos que
contrarrestan los mediadores inflamatorios y funcionan para limitar o
terminar la respuesta inflamatoria. Algunas de ellas, como las lipoxinas y
las proteínas reguladoras del complemento, se han mencionado
anteriormente. Los macrófagos activados y otras células secretan una
citocina, IL-10, cuya función principal es regular negativamente las
respuestas de los macrófagos activados, proporcionando así un circuito de
retroalimentación negativa. En una rara enfermedad hereditaria en la que
los receptores de IL-10 están mutados, los pacientes afectados desarrollan
colitis grave en la infancia. Otras citocinas antiinflamatorias incluyen el
TGF-β, que también es un mediador de la fibrosis en la reparación de
tejidos después de la inflamación. Las células también expresan una serie
de proteínas intracelulares, como las tirosina fosfatasas, que inhiben los
procesos proinflamatorios.

señales desencadenadas por receptores que reconocen microbios y
citocinas.
INFLAMACIÓN CRÓNICA
La inflamación crónica es una inflamación de duración prolongada
(semanas a años) en la que la inflamación continua, la lesión tisular y
la curación, a menudo mediante fibrosis, ocurren simultáneamente.A
diferencia de la inflamación aguda, que se caracteriza por cambios
vasculares, edema y un infiltrado predominantemente neutrofílico, la
inflamación crónica se caracteriza por un conjunto diferente de
reacciones.Figura 2-20; ver tambiénTabla 2-1):
• Infiltración con células mononucleares,incluyendo
macrófagos, linfocitos y células plasmáticas.
• Destrucción de tejidos,inducida en gran medida por los productos de las
células inflamatorias.
• Reparar,que implica proliferación de nuevos vasos (angiogénesis) y
fibrosis
La inflamación aguda puede progresar a inflamación
crónica si la respuesta aguda no puede resolverse, ya sea
por la persistencia del agente nocivo o por
*
A • Exposición prolongada a agentes potencialmente tóxicos.Algunos
B El papel de la inflamación en estas enfermedades se analiza en los
Figura 2-20 A,Inflamación crónica en el pulmón, que muestra los rasgos histológicos
característicos: colección de células inflamatorias crónicas (asterisco); destrucción del
parénquima, en la que los alvéolos normales son reemplazados por espacios revestidos
por epitelio cuboideo (puntas de flecha); y reemplazo por tejido conectivo, lo que
resulta en fibrosis (flechas).B,Por el contrario, en la inflamación aguda del pulmón
(bronconeumonía aguda), los neutrófilos llenan los espacios alveolares y los vasos
sanguíneos se congestionan.
Inflamación crónica 53
interferencia con el proceso normal de curación. Por ejemplo, una
úlcera péptica del duodeno muestra inicialmente una inflamación
aguda seguida de las primeras etapas de resolución. Sin embargo, los
episodios recurrentes de lesión epitelial duodenal interrumpen este
proceso, dando como resultado una lesión caracterizada por
inflamación tanto aguda como crónica.Capítulo 14). Alternativamente,
algunas formas de lesión (p. ej., reacciones inmunológicas, algunas
infecciones virales) engendran una respuesta inflamatoria crónica
desde el principio.
La inflamación crónica puede surgir en los siguientes
entornos:
• Infecciones persistentespor microbios que son difíciles de
erradicar. Éstas incluyenTuberculosis micobacteriana,
Treponema pallidum(el organismo causante de la sífilis), y
ciertos virus y hongos, todos los cuales tienden a establecer
infecciones persistentes y provocar una respuesta inmune
mediada por linfocitos T llamadahipersensibilidad de tipo
retardado (Capítulo 4).
• Enfermedades inflamatorias inmunomediadas (enfermedades de
hipersensibilidad).Las enfermedades causadas por una activación
excesiva e inadecuada del sistema inmunológico son cada vez más
reconocidas como problemas de salud importantes (Capítulo 4). En
determinadas condiciones, se desarrollan reacciones inmunitarias
contra los propios tejidos de la persona afectada, lo que lleva a
Enfermedades autoinmunes.En tales enfermedades, los
autoantígenos provocan una reacción inmune que se perpetúa a sí
misma y que resulta en daño tisular e inflamación persistente. La
autoinmunidad desempeña un papel importante en varias
enfermedades inflamatorias crónicas comunes y debilitantes,
como la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal y
la psoriasis. Las respuestas inmunes contra sustancias ambientales
comunes son la causa deenfermedades alérgicas,como el asma
bronquial. Las enfermedades inmunomediadas pueden mostrar
patrones morfológicos de inflamación mixta aguda y crónica
porque se caracterizan por episodios repetidos de inflamación.
Como en la mayoría de los casos los antígenos desencadenantes
no pueden eliminarse, estos trastornos tienden a ser crónicos e
intratables.
ejemplos son materiales exógenos no degradables como las
partículas de sílice inhaladas, que pueden inducir una respuesta
inflamatoria crónica en los pulmones (silicosis,Capítulo 12), y
agentes endógenos como los cristales de colesterol, que pueden
contribuir a la aterosclerosis (Capítulo 9).
• Las formas leves de inflamación crónica pueden ser importantes en
la patogénesis de muchas enfermedades que convencionalmente
no se consideran trastornos inflamatorios. Dichas enfermedades
incluyen trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de
Alzheimer, la aterosclerosis, el síndrome metabólico y la diabetes
tipo 2 asociada, y algunas formas de cáncer en las que reacciones
inflamatorias promueven el desarrollo de tumores. Como se
mencionó anteriormente en este capítulo, en muchas de estas
afecciones la inflamación puede desencadenarse mediante el
reconocimiento del estímulo iniciador por parte del inflamasoma.
capítulos pertinentes.
Células inflamatorias crónicas y mediadores.
La combinación de inflamación prolongada y repetida,
destrucción de tejido y fibrosis que caracteriza la
inflamación crónica implica interacciones complejas entre
54 CAPÍTULO2 Inflamación y Reparación
varias poblaciones celulares y sus mediadores secretados.
Comprender la patogénesis de las reacciones inflamatorias
crónicas requiere una apreciación de estas células y sus
respuestas y funciones biológicas.
Macrófagos
macrófagos,Las células dominantes de la inflamación crónica son
células tisulares derivadas de monocitos sanguíneos circulantes
después de su emigración del torrente sanguíneo. Los macrófagos
normalmente se encuentran dispersos en la mayoría de los tejidos
conectivos y también se encuentran en órganos como el hígado
(donde se les llama células de Kupffer), el bazo y los ganglios linfáticos
(donde se les llama histiocitos sinusales), el sistema nervioso central
(células microgliales) y pulmones (macrófagos alveolares). Juntas,
estas células constituyen la llamadasistema de fagocitos
mononucleares,También conocido con el nombre más antiguo de
sistema reticuloendotelial. En todos los tejidos, los macrófagos actúan
como filtros para partículas, microbios y células senescentes, así como
células efectoras que eliminan microbios en respuestas inmunes
celulares y humorales.Capítulo 4).
Los monocitos surgen de precursores en la médula ósea y
circulan en la sangre sólo durante aproximadamente un día. Bajo
la influencia de moléculas de adhesión y quimiocinas, migran al
sitio de la lesión dentro de las 24 a 48 horas posteriores al inicio
de la inflamación aguda, como se describió anteriormente.
Cuando los monocitos alcanzan el tejido extravascular se
transforman en macrófagos, que son algo más grandes, tienen
una vida más larga y una mayor capacidad de fagocitosis que los
monocitos sanguíneos.
Los macrófagos tisulares se activan mediante diversos
estímulos para realizar una variedad de funciones. Dos vías
principales de activación de macrófagos,clásicoyalternativa,han
sido descritos (Figura 2-21):
• Activación clásica de macrófagos.es inducida por productos
microbianos como la endotoxina, por señales derivadas de células
T, importantemente la citocina IFN-γ, y por sustancias extrañas.
Activado clásicamente
macrófago (M1)
ROS, NO,
lisosomal
enzimas
Acciones microbicidas:
fagocitosis y
Inflamación
matanza de muchos
bacterias y hongos
Figura 2–21Vías de activación de macrófagos. Diferentes estímulos activan los monocitos/macrófagos para que se conviertan en poblaciones funcionalmente distintas. Los
macrófagos activados clásicamente son inducidos por productos microbianos y citocinas, en particular IFN-γ, y son microbicidas y participan en una inflamación potencialmente
dañina. Los macrófagos activados alternativamente son inducidos por IL-4 e IL-13, producidos por Th2 (un subconjunto de células T auxiliares) y otros leucocitos, y son importantes en
la reparación de tejidos y la fibrosis. IFN-γ, interferón-γ; IL-4, IL-13, interkeucina-4, -13.
sustancias incluyendo cristales y partículas. Los macrófagos
activados clásicamente producen enzimas lisosomales, NO y
ROS, las cuales mejoran su capacidad para matar organismos
ingeridos y secretan citocinas que estimulan la inflamación.
Estos macrófagos son importantes en la defensa del huésped
contra los microbios ingeridos y en muchas reacciones
inflamatorias crónicas.
• Activación alternativa de macrófagoses inducida por citocinas
distintas del IFN-γ, como IL-4 e IL-13, producidas por linfocitos T y
otras células, incluidos mastocitos y eosinófilos. Alternativamente,
los macrófagos activados no son microbicidas activos; en cambio,
su función principal es la reparación de tejidos. Secretan factores
de crecimiento que promueven la angiogénesis, activan los
fibroblastos y estimulan la síntesis de colágeno. Puede ser que en
respuesta a la mayoría de los estímulos nocivos, los macrófagos se
activen inicialmente por la vía clásica, diseñada para destruir los
agentes nocivos, y a esto le siga una activación alternativa, que
inicia la reparación del tejido. Sin embargo, una secuencia tan
precisa no está bien documentada en la mayoría de las reacciones
inflamatorias.
Los macrófagos desempeñan varias funciones críticas en la defensa del
huésped y la respuesta inflamatoria.
• Los macrófagos, al igual que el otro tipo de fagocitos, los
neutrófilos,Ingerir y eliminar microbios y tejidos muertos.
Debido a que los macrófagos responden a señales de
activación de los linfocitos T, son los fagocitos más
importantes en el brazo mediado por células de las respuestas
inmunes adaptativas.Capítulo 4).
• MacrófagosIniciar el proceso de reparación del tejido.y están
implicados en la formación de cicatrices y fibrosis.
• MacrófagosSecretar mediadores de la inflamación., como
citocinas (TNF, IL-1, quimiocinas y otras) y eicosanoides. Por
tanto, estas células son fundamentales para el inicio y la
propagación de todas las reacciones inflamatorias.
• Macrófagosmostrar antígenos a los linfocitos T y responder a señales de
las células T,estableciendo así un circuito de retroalimentación que
Alternativamente activado
oh
bes,
micrófono
macrófago (M2)
SI - γ norte
13,
ILLINOIS-
-4
ILLINOIS
IL-1, IL-12, Crecimiento
IL-10,
IL-23, factores,
TGF-β
quimiocinas TGF-β
reparación de tejidos, Antiinflamatorio
fibrosis efectos

Es esencial para la defensa contra muchos microbios mediante
respuestas inmunes mediadas por células. Las mismas interacciones
bidireccionales son fundamentales para el desarrollo de enfermedades
inflamatorias crónicas. Las funciones de las citocinas en estas
interacciones se analizan más adelante.
Una vez que se elimina el estímulo inicial y la reacción inflamatoria
disminuye, los macrófagos eventualmente mueren o se desvían hacia
los vasos linfáticos. Sin embargo, en los sitios inflamatorios crónicos la
acumulación de macrófagos persiste debido al reclutamiento
continuo desde la sangre y la proliferación local. El IFN-γ también
puede inducir a los macrófagos a fusionarse en células gigantes
multinucleadas grandes.
Linfocitos
Linfocitosse movilizan en el contexto de cualquier estímulo
inmunológico específico (es decir, infecciones), así como de
inflamación no inmunomediada (p. ej., debido a necrosis isquémica o
traumatismo), y son los principales impulsores de la inflamación en
muchas enfermedades autoinmunes y otras enfermedades
inflamatorias crónicas. La activación de los linfocitos T y B es parte de
la respuesta inmune adaptativa en infecciones y enfermedades
inmunológicas (Capítulo 4). Ambas clases de linfocitos migran a sitios
inflamatorios utilizando algunos de los mismos pares de moléculas de
adhesión y quimiocinas que reclutan otros leucocitos. En los tejidos,
los linfocitos B pueden convertirse en Células de plasma,que secretan
anticuerpos, y los linfocitos T CD4+ se activan para secretar citocinas.
En virtud de la secreción de citocinas, CD4+Los linfocitos T
promueven la inflamación e influyen en la naturaleza de la reacción
inflamatoria.. Hay tres subconjuntos de células T auxiliares CD4+ que
secretan diferentes conjuntos de citoquinas y provocan diferentes
tipos de inflamación:
•Th1 producen la citocina IFN-γ, que activa los macrófagos
en la vía clásica.
•Th2 secretan IL-4, IL-5 e IL-13, que reclutan y activan
eosinófilos y son responsables de la vía alternativa de
activación de macrófagos.
•Th17 células secretan IL-17 y otras citocinas que inducen
la secreción de quimiocinas responsables de reclutar
neutrófilos y monocitos para la reacción.
linfocito T
Activado
linfocito T
(th1,Th17)
regalos
antígeno a
células T
IL-17,
TNF
IFN-γ
Leucocito Otro
reclutamiento, inflamatorio
inflamación mediadores
macrófago
Figura 2–22Interacciones macrófagos-linfocitos en la inflamación crónica. Los linfocitos y macrófagos activados se estimulan entre sí y ambos tipos de células liberan
mediadores inflamatorios que afectan a otras células. IFN-γ, interferón-γ; IL-1, interleucina-1; TNF, factor de necrosis tumoral.
Inflamación crónica 55
Ambos Th1 y Th17 células participan en la defensa contra muchos
tipos de bacterias y virus y en enfermedades autoinmunes. th2
células son importantes en la defensa contra los parásitos
helmínticos y en la inflamación alérgica. Estos subconjuntos de
células T y sus funciones se describen con más detalle en Capítulo
4.
Los linfocitos y los macrófagos interactúan de forma bidireccional y
estas interacciones juegan un papel importante en la propagación de
la inflamación crónica.Figura 2-22). Los macrófagos presentan
antígenos a las células T, expresan moléculas de membrana (llamadas
coestimuladores) y producen citocinas (IL-12 y otras) que estimulan
las respuestas de las células T.Capítulo 4). Los linfocitos T activados, a
su vez, producen citocinas, descritas anteriormente, que reclutan y
activan macrófagos y, por tanto, promueven una mayor presentación
de antígenos y secreción de citocinas. El resultado es un ciclo de
reacciones celulares que alimentan y mantienen la inflamación
crónica. En algunas reacciones inflamatorias intensas y prolongadas,
la acumulación de linfocitos, células presentadoras de antígenos y
células plasmáticas puede adoptar las características morfológicas de
los órganos linfoides y, al igual que los ganglios linfáticos, incluso
pueden contener centros germinales bien formados. Este patrón de
organogénesis linfoide se observa a menudo en la membrana sinovial
de pacientes con artritis reumatoide de larga evolución y en la tiroides
de pacientes con tiroiditis autoinmune.
Otras celdas
Eosinófilosse encuentran característicamente en sitios inflamatorios
alrededor de infecciones parasitarias y como parte de reacciones inmunes
mediadas por IgE, típicamente asociadas con alergias. Su reclutamiento
está impulsado por moléculas de adhesión similares a las utilizadas por los
neutrófilos y por quimiocinas específicas (p. ej., eotaxina) derivadas de
leucocitos y células epiteliales. Los gránulos de eosinófilos contienen una
proteína básica importante, una proteína catiónica altamente cargada que
es tóxica para los parásitos pero que también causa necrosis de las células
epiteliales.
MastocitosSon células centinela ampliamente distribuidas en los
tejidos conectivos de todo el cuerpo y pueden participar en
respuestas inflamatorias tanto agudas como crónicas. En las personas
atópicas (aquellas propensas a reacciones alérgicas), los mastocitos
están “armados” con anticuerpos IgE específicos para ciertos
Citoquinas
(p. ej., IL-12,
IL-6, IL-23)
Activado
macrófago
TNF,
IL-1
Leucocito
Otro reclutamiento,
inflamatorio inflamación
Clásico mediadores
macrófago
activación
56 CAPÍTULO2 Inflamación y Reparación

antígenos ambientales. Cuando estos antígenos se encuentran

posteriormente, los mastocitos recubiertos de IgE se activan para liberar
histaminas y metabolitos AA que provocan los cambios vasculares
tempranos de la inflamación aguda. Los mastocitos armados con Ig son
actores centrales en las reacciones alérgicas, incluido el shock anafiláctico (
Capítulo 4). Los mastocitos también pueden elaborar citocinas como TNF y
quimiocinas y pueden desempeñar un papel beneficioso en la lucha contra
algunas infecciones.
Un último punto importante:Aunque la presencia de
neutrófilos es el sello distintivo de la inflamación aguda, muchas
formas de inflamación crónica pueden continuar mostrando
infiltrados neutrofílicos extensos.como resultado de microbios
persistentes o células necróticas, o mediadores elaborados por
macrófagos. Estas lesiones inflamatorias a veces se denominan
“de agudas a crónicas”, por ejemplo, en la inflamación de los
huesos (osteomielitis).

Inflamación granulomatosa
La inflamación granulomatosa es un patrón distintivo de
inflamación crónica caracterizado por agregados de macrófagos
activados con linfocitos dispersos. Los granulomas son
característicos de ciertos estados patológicos específicos; En
consecuencia, el reconocimiento del patrón granulomatoso es
importante debido al número limitado de condiciones (algunas
potencialmente mortales) que lo causan.Tabla 2-8). Los
granulomas se pueden formar en tres situaciones:
• Con respuestas persistentes de las células T a ciertos microbios
(comoMycobacterium tuberculosis, T. pallidum,u hongos), en los
que las citoquinas derivadas de células T son responsables de la
activación crónica de los macrófagos.La tuberculosis es el
prototipo de una enfermedad granulomatosa causada por una
infección y siempre debe excluirse como causa cuando se
identifican granulomas.
• Los granulomas también pueden desarrollarse en algunas
enfermedades inflamatorias inmunomediadas, en particular la
enfermedad de Crohn, que es un tipo de enfermedad inflamatoria
intestinal y una causa importante de inflamación granulomatosa
en los Estados Unidos.
• También se observan en una enfermedad de etiología desconocida
llamada sarcoidosis, y se desarrollan en respuesta a cuerpos
extraños relativamente inertes (p. ej., sutura o astilla), formando
los llamadosGranulomas de cuerpo extraño.
La formación de un granuloma “aisla” efectivamente al
agente agresor y, por lo tanto, es una defensa útil.
Figura 2–23Un granuloma típico resultante de una infección con
Tuberculosis micobacterianamostrando área central de necrosis caseosa,
macrófagos epitelioides activados, células gigantes y acúmulo periférico de
linfocitos.
mecanismo. Sin embargo, la formación de granulomas no
siempre conduce a la erradicación del agente causal, que
frecuentemente es resistente a la destrucción o degradación, y la
inflamación granulomatosa con fibrosis posterior puede incluso
ser la causa principal de disfunción orgánica en algunas
enfermedades, como la tuberculosis.
MORFOLOGÍA
En las preparaciones habituales de H&E (Figura 2-23), algunos de los
macrófagos activados en los granulomas tienen un citoplasma
granular rosado con límites celulares poco definidos; estos se llaman
células epitelioidespor su parecido con los epitelios. Normalmente,
los agregados de macrófagos epitelioides están rodeados por un
collar de linfocitos. Los granulomas más antiguos pueden tener un
borde de fibroblastos y tejido conectivo. Frecuentemente, pero no
siempre, multinucleados.células gigantesEn los granulomas se
encuentran entre 40 y 50 μm de diámetro. Estas células constan de
una gran masa de citoplasma y muchos núcleos, y derivan de la
fusión de múltiples macrófagos activados. En granulomas

Tabla 2-8Ejemplos de enfermedades con inflamación granulomatosa

Enfermedad Causa Reacción del tejido

Tuberculosis Tuberculosis micobacteriana Granuloma caseoso (tubérculo): foco de macrófagos activados (células epitelioides), bordeado
por fibroblastos, linfocitos, histiocitos y, ocasionalmente, células gigantes de Langhans;
necrosis central con restos granulares amorfos; bacilos acidorresistentes

Lepra micobacteria lepra Bacilos acidorresistentes en macrófagos; granulomas no caseificantes

Sífilis Treponema pallidum Gumma: lesión microscópica a macroscópicamente visible, que encierra una pared de histiocitos; infiltrado de
células plasmáticas; las células centrales están necróticas sin pérdida de contorno celular

Enfermedad por arañazo de gato bacilo gramnegativo Granuloma redondeado o estrellado que contiene restos granulares centrales y neutrófilos; células
gigantes poco comunes

sarcoidosis Etiología desconocida Granulomas no caseificantes con abundantes macrófagos activados.

enfermedad de Crohn Reacción inmune contra bacterias Ocasionalmente granulomas no caseificantes en la pared del intestino, con
intestinales, autoantígenos. infiltrado inflamatorio crónico denso

Asociado con ciertos organismos infecciosos (más clásicamente
el bacilo tuberculoso), una combinación de hipoxia y lesión por
radicales libres conduce a una zona central de necrosis. A simple
vista tiene un aspecto granular y caseoso, por lo que se
denominanecrosis caseosa(Capítulos 1 y 13). En el examen
microscópico, este material necrótico aparece como restos
granulares, eosinófilos, amorfos y sin estructura, con pérdida
completa de detalles celulares. Los granulomas asociados con la
enfermedad de Crohn, la sarcoidosis y las reacciones a cuerpos
extraños tienden a no tener centros necróticos y se dice que son
"no caseificantes". La curación de los granulomas se acompaña
de fibrosis que puede ser bastante extensa.
• Niveles plasmáticos elevados de proteínas de fase aguda.Estas
RESUMEN
Características de la inflamación crónica
• Respuesta prolongada del huésped a estímulos persistentes
• Causada por microbios que se resisten a la eliminación, respuestas
inmunitarias contra antígenos propios y ambientales y algunas
sustancias tóxicas (p. ej., sílice); subyace a muchas enfermedades
importantes
• Se caracteriza por inflamación persistente, lesión tisular, intento de
reparación mediante cicatrización y respuesta inmunitaria.
• Infiltrado celular formado por macrófagos activados,
linfocitos y células plasmáticas, a menudo con fibrosis
prominente.
• Mediada por citocinas producidas por macrófagos y linfocitos
(especialmente linfocitos T), con tendencia a una respuesta
inflamatoria amplificada y prolongada debido a
interacciones bidireccionales entre estas células.
EFECTOS SISTÉMICOS DE
INFLAMACIÓN
• leucocitosisEs una característica común de las reacciones
Cualquiera que haya sufrido un ataque grave de una enfermedad
viral (como la influenza) ha experimentado los efectos sistémicos
de la inflamación, denominados colectivamentereacción de fase
aguda,o el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.Las
citocinas TNF, IL-1 e IL-6 son los mediadores más importantes de
la reacción de fase aguda.Estas citocinas son producidas por los
leucocitos (y otros tipos de células) en respuesta a una infección o
en reacciones inmunitarias y se liberan sistémicamente. TNF e
IL-1 tienen acciones biológicas similares, aunque pueden diferir
de manera sutil (Figura 2-17). La IL-6 estimula la síntesis hepática
de varias proteínas plasmáticas, que se describen más adelante.
La respuesta de fase aguda consta de varios cambios
clínicos y patológicos.
• Fiebre,caracterizado por una elevación de la temperatura
corporal, es una de las manifestaciones más destacadas de la
respuesta de fase aguda. La fiebre se produce en respuesta a
sustancias llamadas pirógenos que actúan estimulando la
síntesis de prostaglandinas en las células vasculares y
perivasculares del hipotálamo. Productos bacterianos, como el
lipopolisacárido (LPS) (llamadopirógenos exógenos), estimulan
los leucocitos para que liberen citocinas como IL-1 y TNF
(llamadaspirógenos endógenos), que aumentan la
Efectos sistémicos de la inflamación 57
niveles de ciclooxigenasas que convierten AA en prostaglandinas.
En el hipotálamo las prostaglandinas, especialmente la PGE2,
estimulan la producción de neurotransmisores, que funcionan
para restablecer el punto de ajuste de temperatura a un nivel más
alto. Los AINE, incluida la aspirina, reducen la fiebre al inhibir la
ciclooxigenasa y, por lo tanto, bloquean la síntesis de
prostaglandinas. Aunque la fiebre fue reconocida como un signo
de infección hace cientos de años, todavía no está claro cuál puede
ser el propósito de esta reacción. Se ha demostrado que una
temperatura corporal elevada ayuda a los anfibios a protegerse de
las infecciones microbianas, y se supone que la fiebre hace lo
mismo en los mamíferos, aunque se desconoce el mecanismo.
proteínas plasmáticas se sintetizan principalmente en el hígado y,
en caso de inflamación aguda, sus concentraciones pueden
aumentar varios cientos de veces. Tres de las proteínas más
conocidas son la proteína C reactiva (PCR), el fibrinógeno y la
proteína amiloide A sérica (SAA). La síntesis de estas moléculas por
los hepatocitos es estimulada por citocinas, especialmente IL-6.
Muchas proteínas de fase aguda, como la PCR y la SAA, se unen a
las paredes celulares microbianas y pueden actuar como
opsoninas y fijar el complemento, promoviendo así la eliminación
de los microbios. El fibrinógeno se une a los eritrocitos y hace que
formen pilas (rouleaux) que sedimentan más rápidamente por
unidad de gravedad que los eritrocitos individuales. Ésta es la base
para medir la velocidad de sedimentación globular (VSG) como una
prueba sencilla de la respuesta inflamatoria sistémica, causada por
cualquier número de estímulos, incluido el LPS. Las mediciones
seriadas de VSG y PCR se utilizan para evaluar las respuestas
terapéuticas en pacientes con trastornos inflamatorios como la
artritis reumatoide. Los niveles séricos elevados de PCR se utilizan
ahora como marcador de mayor riesgo de infarto de miocardio o
accidente cerebrovascular en pacientes con enfermedad vascular
aterosclerótica. Se cree que la inflamación está implicada en el
desarrollo de la aterosclerosis (Capítulo 9), y el aumento de la PCR
es una medida de inflamación.
inflamatorias, especialmente las inducidas por una infección
bacteriana (véase el cuadro 11-6).Capítulo 11). El recuento de
leucocitos suele subir de 15.000 a 20.000 células/ml, pero en
algunos casos extraordinarios puede alcanzar de 40.000 a 100.000
células/ml. Estas elevaciones extremas se conocen comoreacciones
leucemoidesporque son similares a los que se ven en la leucemia.
La leucocitosis se produce inicialmente debido a la liberación
acelerada de células (bajo la influencia de citocinas, incluidas TNF e
IL-1) del conjunto de reservas posmitóticas de la médula ósea. En
la sangre se pueden observar neutrófilos tanto maduros como
inmaduros; la presencia de células inmaduras circulantes se
denomina "desplazamiento hacia la izquierda". La infección
prolongada también estimula la producción de factores
estimulantes de colonias (CSF), que aumentan la producción de
leucocitos en la médula ósea, compensando así el consumo de
estas células en la reacción inflamatoria. La mayoría de las
infecciones bacterianas inducen un aumento en el recuento de
neutrófilos en sangre, lo que se denomina neutrofilia. Las
infecciones virales, como la mononucleosis infecciosa, las paperas
y el sarampión alemán, se asocian con un mayor número de
linfocitos (linfocitosis). El asma bronquial, la fiebre del heno y las
infestaciones parasitarias implican un aumento en el número
absoluto de eosinófilos, lo que crea un
58 CAPÍTULO2 Inflamación y Reparación

eosinofilia. Ciertas infecciones (fiebre tifoidea e infecciones NORMAL

causadas por algunos virus, rickettsias y ciertos protozoos) se
asocian paradójicamente con una disminución del número de
glóbulos blancos circulantes (leucopenia), probablemente
debido al secuestro de linfocitos en los ganglios linfáticos
inducido por citocinas.
• Otras manifestaciones de la respuesta de fase aguda incluyen aumento
de la frecuencia cardíaca y la presión arterial; disminución de la
sudoración, principalmente como resultado de la redirección del flujo
sanguíneo desde los lechos vasculares cutáneos a los profundos, para Lesión leve y superficial Herida severa
minimizar la pérdida de calor a través de la piel; y escalofríos
(escalofríos), escalofríos (percepción de frío cuando el hipotálamo
restablece la temperatura corporal), anorexia, somnolencia y malestar,
probablemente secundarios a las acciones de las citocinas sobre las
células cerebrales.
• En infecciones bacterianas graves (sepsis), las grandes
cantidades de productos bacterianos en la sangre o en el
tejido extravascular estimulan la producción de varias
citoquinas, en particular TNF, así como IL-12 e IL-1. El TNF
puede causar coagulación intravascular diseminada (CID), REGENERACIÓN FORMACIÓN DE CICATRIZ
alteraciones metabólicas que incluyen acidosis y shock
hipotensivo. Esta tríada clínica se describe comoshock séptico;
se analiza con más detalle enCapítulo 3.

RESUMEN Figura 2–24Mecanismos de reparación tisular: regeneración y formación de cicatrices. Después

Efectos sistémicos de la inflamación
• Fiebre: las citocinas (TNF, IL-1) estimulan la producción de
prostaglandinas en el hipotálamo.
• Producción de proteínas de fase aguda: proteína C reactiva, otras;
síntesis estimulada por citoquinas (IL-6, otras) que actúan sobre las
células del hígado
• Leucocitosis: las citocinas (CSF) estimulan la producción de
leucocitos a partir de precursores en la médula ósea.
• En algunas infecciones graves, shock séptico: caída de la presión
arterial, coagulación intravascular diseminada, anomalías
metabólicas; inducida por altos niveles de TNF
Incluso antes de que termine la reacción inflamatoria, el
cuerpo comienza el proceso de curar el daño y restaurar la
estructura y función normales. Este proceso se llama
reparación e implica la proliferación y diferenciación de varios
tipos de células y el depósito de tejido conectivo. Los defectos
en la reparación de los tejidos tienen graves consecuencias.
Por el contrario, el depósito excesivo de tejido conectivo
(fibrosis) también es causa de anomalías importantes. Por
tanto, los mecanismos y la regulación del proceso de
reparación son de gran importancia fisiológica y patológica.
RESUMEN DE LA REPARACIÓN DE TEJIDOS
Para la supervivencia de un organismo es fundamental la capacidad de
reparar el daño causado por las agresiones tóxicas y la inflamación. La
respuesta inflamatoria a los microbios y los tejidos lesionados no sólo sirve
para eliminar estos peligros sino que también pone en marcha el proceso
de reparación. Reparación, a veces llamada
de una lesión leve, que daña el epitelio pero no el tejido subyacente, la resolución se produce
mediante regeneración, pero después de una lesión más grave con daño al tejido conectivo, la
reparación se produce mediante la formación de cicatrices.
curación, se refiere a la restauración de la arquitectura y función
del tejido después de una lesión. Ocurre por dos tipos de
reacciones: regeneración del tejido lesionado y formación de
cicatrices por depósito de tejido conectivo (Figura 2-24).
• Regeneración.Algunos tejidos pueden reemplazar las células dañadas y
esencialmente regresar a un estado normal; este proceso se llama
regeneración. La regeneración se produce mediante la proliferación de
células residuales (ilesas) que conservan la capacidad de dividirse y
mediante el reemplazo a partir de células madre tisulares. Es la
respuesta típica a una lesión en los epitelios que se dividen
rápidamente en la piel y los intestinos, y en algunos órganos
parenquimatosos, en particular el hígado.
• Formación de cicatrices.Si los tejidos lesionados son incapaces de
regenerarse, o si las estructuras de soporte del tejido están
gravemente dañadas, la reparación se produce mediante la
colocación de tejido conectivo (fibroso), un proceso que resulta en
la formación de cicatrices. Aunque la cicatriz fibrosa no puede
realizar la función de las células parenquimatosas perdidas,
proporciona suficiente estabilidad estructural para que el tejido
lesionado pueda funcionar normalmente. El términofibrosisse
utiliza con mayor frecuencia para describir el depósito extenso de
colágeno que se produce en los pulmones, el hígado, los riñones y
otros órganos como consecuencia de una inflamación crónica, o en
el miocardio después de una necrosis isquémica extensa (infarto).
Si la fibrosis se desarrolla en un espacio tisular ocupado por un
exudado inflamatorio, se denomina organización (como en la
neumonía organizada que afecta al pulmón).
Después de muchos tipos comunes de lesiones, tanto la regeneración
como la formación de cicatrices contribuyen en diversos grados a la
 Regeneración de células y tejidos 59

reparación definitiva. Ambos procesos implican la proliferación de

varias células y estrechas interacciones entre las células y la ECM. La
siguiente sección analiza los principios de la proliferación celular, las
funciones de los factores de crecimiento en la proliferación de
diferentes tipos de células involucradas en la reparación y las
funciones de las células madre en la homeostasis de los tejidos. A esto
le sigue un resumen de algunas propiedades importantes del ECM y
cómo interviene en la reparación. Estas secciones sientan las bases Proliferación
para una consideración de las características más destacadas de la
regeneración y curación mediante la formación de cicatrices, y
concluyen con una descripción de la curación de heridas cutáneas y la
fibrosis (cicatrización) en los órganos parenquimatosos como Diferenciación
ilustraciones del proceso de reparación.

REGENERACIÓN DE CÉLULAS Y TEJIDOS

La regeneración de células y tejidos lesionados implica la Células madre

proliferación celular, que es impulsada por factores de Población celular normal

crecimiento y depende críticamente de la integridad de la matriz en estado estacionario

extracelular. Antes de describir ejemplos de reparación por

regeneración, discutimos los principios generales de la
proliferación celular y las funciones de la ECM en este proceso.
Muerte celular (apoptosis)

El control de la proliferación celular

Varios tipos de células proliferan durante la reparación de tejidos. Estos

Figura 2–25Mecanismos que regulan las poblaciones celulares. El número de células puede
incluyen los restos del tejido lesionado (que intentan restaurar la
verse alterado por un aumento o disminución de las tasas de entrada de células madre, muerte
estructura normal), las células endoteliales vasculares (para crear nuevos
celular por apoptosis o cambios en las tasas de proliferación o diferenciación.
vasos que proporcionen los nutrientes necesarios para el proceso de (Modificado de McCarthy NJ, et al: Apoptosis in the development of the inmune system: growth
reparación) y los fibroblastos (la fuente del tejido fibroso que forma la factor, clonal Selection and bcl-2. Cancer Metastasis Rev 11:157, 1992.)
cicatriz para rellenar defectos que no pueden corregirse mediante
regeneración). La proliferación de estos tipos de células está impulsada por
proteínas llamadasfactores de crecimiento.La producción de factores de
crecimiento polipeptídicos y la capacidad de las células para dividirse en
Las células lábiles incluyen células hematopoyéticas de la médula
respuesta a estos factores son determinantes importantes de la idoneidad
ósea y la mayoría de los epitelios superficiales, como las
del proceso de reparación.
superficies escamosas estratificadas de la piel, la cavidad bucal, la
El tamaño normal de las poblaciones celulares está determinado
vagina y el cuello uterino; los epitelios cúbicos de los conductos
por un equilibrio entre la proliferación celular, la muerte celular por
que drenan los órganos exocrinos (p. ej., glándulas salivales,
apoptosis y la aparición de nuevas células diferenciadas a partir de
páncreas, vías biliares); el epitelio columnar del tracto
células madre.Figura 2-25). Los procesos clave en la proliferación de
gastrointestinal, el útero y las trompas de Falopio; y el epitelio de
células son la replicación del ADN y la mitosis. La secuencia de eventos
transición del tracto urinario. Estos tejidos pueden regenerarse
que controlan estos dos procesos se conoce comociclo celular,
fácilmente después de una lesión siempre que se conserve el
descrito detalladamente enCapítulo 5en el contexto del cáncer. En
conjunto de células madre.
esta etapa, es suficiente señalar que las células que no se dividen
• Tejidos estables.Las células de estos tejidos están inactivas y tienen
están en detención del ciclo celular en el G1fase o han salido del ciclo y
sólo una actividad replicativa mínima en su estado normal. Sin
se encuentran en la fase G0fase. Los factores de crecimiento estimulan
embargo, estas células son capaces de proliferar en respuesta a
las células para la transición de G0en la G1fase y más allá en la síntesis
una lesión o pérdida de masa tisular. Las células estables
de ADN (S), G2y fases de mitosis (M). La progresión está regulada por
constituyen el parénquima de la mayoría de los tejidos sólidos,
ciclinas, cuya actividad está controlada por quinasas
como el hígado, el riñón y el páncreas. También incluyen células
ciclindependientes. Una vez que las células entran en la fase S, su ADN
endoteliales, fibroblastos y células de músculo liso; la proliferación
se replica y progresan a través de G2y mitosis.
de estas células es particularmente importante en la cicatrización
de heridas. Con excepción del hígado, los tejidos estables tienen
Capacidades proliferativas de los tejidos. una capacidad limitada para regenerarse después de una lesión.
• Tejidos permanentes.Se considera que las células de estos tejidos están
La capacidad de los tejidos para repararse a sí mismos está diferenciadas terminalmente y no proliferan en la vida posnatal. La
influenciada críticamente por su capacidad proliferativa mayoría de las neuronas y las células del músculo cardíaco pertenecen
intrínseca. Según este criterio, los tejidos del cuerpo se a esta categoría. Por tanto, una lesión cerebral o cardíaca es irreversible
dividen en tres grupos. y produce una cicatriz, porque las neuronas y los miocitos cardíacos no
• Tejidos lábiles (que se dividen continuamente).Las células de estos pueden regenerarse. En algunas áreas del cerebro adulto se produce
tejidos se pierden y reemplazan continuamente mediante la una replicación y diferenciación limitada de células madre, y existe
maduración de células madre y la proliferación de células maduras. cierta evidencia de que las células madre cardíacas
60 CAPÍTULO2 Inflamación y Reparación
Las células pueden proliferar después de la necrosis miocárdica. Sin
embargo, cualquiera que sea la capacidad proliferativa que pueda
existir en estos tejidos, es insuficiente para producir la regeneración
tisular después de una lesión. El músculo esquelético suele clasificarse
como un tejido permanente, pero las células satélite adheridas a la
vaina endomisial proporcionan cierta capacidad regenerativa a este
tejido. En los tejidos permanentes, la reparación suele estar dominada
por la formación de cicatrices.
Con la excepción de los tejidos compuestos principalmente de células
permanentes que no se dividen (p. ej., músculo cardíaco, nervio), la
mayoría de los tejidos maduros contienen proporciones variables de tres
tipos de células: células que se dividen continuamente, células inactivas
que pueden regresar al ciclo celular y células que han perdido capacidad
replicativa.
Células madre
En la mayoría de los tejidos en división, las células maduras están
terminalmente diferenciadas y tienen una vida corta. A medida que
las células maduras mueren, el tejido se repone mediante la
diferenciación de células generadas a partir de células madre. Por
tanto, en estos tejidos existe un equilibrio homeostático entre la
replicación, autorrenovación y diferenciación de las células madre y la
muerte de las células maduras y completamente diferenciadas. Estas
relaciones son particularmente evidentes en el epitelio de la piel y el
tracto gastrointestinal que se divide continuamente, en el que las
células madre viven cerca de la capa basal del epitelio y las células se
diferencian a medida que migran a las capas superiores del epitelio
antes de morir y desprenderse. desde la superficie.
Las células madre se caracterizan por dos propiedades
importantes: capacidad de autorrenovación y replicación asimétrica.
La replicación asimétrica significa que cuando una célula madre se
divide, una célula hija entra en una vía de diferenciación y da lugar a
células maduras, mientras que la otra sigue siendo una célula madre
indiferenciada que conserva su capacidad de autorrenovación. La
autorrenovación permite a las células madre mantener una población
funcional de precursores durante largos períodos de tiempo. Aunque
la literatura científica está repleta de descripciones de varios tipos de
células madre, fundamentalmente existen dos tipos:
• Células madre embrionarias (células ES)Son las células madre más
indiferenciadas. Están presentes en la masa celular interna del
blastocisto y tienen una amplia capacidad de renovación celular.
De ahí que puedan mantenerse en cultivo durante más de un año
sin diferenciarse. En condiciones de cultivo adecuadas, se puede
inducir a las células ES a formar células especializadas de las tres
capas de células germinales, incluidas neuronas, músculo cardíaco,
células hepáticas y células de los islotes pancreáticos.
• Células madre adultas,También llamadas células madre tisulares,
son menos indiferenciadas que las células ES y se encuentran entre
las células diferenciadas dentro de un órgano o tejido. Aunque, al
igual que las células ES, también tienen capacidad de
autorrenovación, esta propiedad es mucho más limitada. Además,
su potencial de linaje (capacidad de dar lugar a células
especializadas) está restringido a algunas o todas las células
diferenciadas del tejido u órgano en el que se encuentran.
Mientras que la función normal de las células ES es dar origen a todas
las células del cuerpo, las células madre adultas participan en la
homeostasis de los tejidos. Mantienen el tamaño del compartimento
tanto en tejidos con alto recambio, como la piel, la médula ósea y el
epitelio intestinal, como en aquellos con bajo recambio celular.
como el corazón y los vasos sanguíneos. Aunque existe mucho interés
en el aislamiento y la infusión de células madre tisulares para la
reposición de células especializadas en órganos como el corazón
(después de un infarto de miocardio) y el cerebro (después de un
derrame cerebral), las células madre tisulares son raras y muy difíciles
de aislar hasta su pureza. . Además, ocurren en microambientes
especializados dentro del órgano llamadonichos de células madre.
Aparentemente, las señales de otras células en esos nichos mantienen
a las células madre inactivas e indiferenciadas. Se han identificado
nichos de células madre en muchos órganos. En el cerebro, las células
madre neurales se encuentran en la zona subventricular y en la
circunvolución dentada; en la piel, las células madre del tejido se
encuentran en la región abultada del folículo piloso; y en la córnea se
encuentran en el limbo.
Quizás las células madre tisulares más estudiadas sean las células
madre hematopoyéticas que se encuentran en la médula ósea. Aunque son
poco comunes, se pueden purificar hasta alcanzar una pureza virtual
basándose en marcadores de la superficie celular. Las células madre
hematopoyéticas se pueden aislar de la médula ósea y de la sangre
periférica después de su movilización mediante la administración de
determinadas citocinas, como el factor estimulante de colonias de
granulocitos (G-CSF). Como es bien sabido, pueden dar lugar a todos los
linajes de células sanguíneas y reponer continuamente los elementos
formados de la sangre a medida que estos se consumen en la periferia. En
la práctica clínica, las células madre de la médula se utilizan para el
tratamiento de enfermedades como la leucemia y los linfomas (Capítulo 11
). Además de las células madre hematopoyéticas, la médula ósea también
contiene una población algo distintiva de células madre tisulares, a
menudo llamadascélulas madre mesenquimales. Estas células pueden dar
lugar a una variedad de células mesenquimales, como condroblastos,
osteoblastos y mioblastos. De ahí que exista un gran interés en su
potencial terapéutico.
La capacidad de identificar y aislar células madre ha dado lugar al
nuevo campo demedicina regenerativa,que tiene como objetivo principal la
repoblación de órganos dañados mediante el uso de progenie diferenciada
de células ES o células madre adultas. Dado que las células ES tienen una
amplia capacidad de autorrenovación y pueden dar lugar a todos los
linajes celulares, a menudo se las considera ideales para desarrollar células
especializadas con fines terapéuticos. Sin embargo, dado que las células ES
se derivan de blastocistos (normalmente producidos a partir de
fertilización in vitro), su progenie porta moléculas de histocompatibilidad
(antígeno leucocitario humano [HLA] en las personas) (Capítulo 4) de los
donantes de óvulos y espermatozoides. Por lo tanto, es probable que
provoquen un rechazo mediado inmunológicamente por parte del
huésped, tal como lo hacen los órganos trasplantados de huéspedes
genéticamente dispares. Por lo tanto, se han realizado muchos esfuerzos
para producir células con el potencial de células ES a partir de tejidos de
pacientes. Para lograr este objetivo, se compararon los genes expresados
en las células ES y en las células diferenciadas y se identificaron un puñado
de genes que son críticos para la "caridad de células madre" de las células
ES. La introducción de tales genes en células completamente diferenciadas,
como fibroblastos o células epiteliales de la piel, conduce, de manera
bastante sorprendente, a la reprogramación del núcleo de las células
somáticas, de modo que las células adquieren muchas de las propiedades
de las células ES. Estas células se llamancélulas madre pluripotentes
inducidas (células iPS)(Figura 2-26). Dado que las células iPS pueden
derivarse de cada paciente, su progenie diferenciada debe injertarse con
éxito y restaurar o reemplazar las células dañadas o deficientes en el
paciente (por ejemplo, las células β secretoras de insulina en un paciente
con diabetes). Aunque las células iPS son muy prometedoras, su utilidad
clínica aún está por demostrarse.

celda del paciente 3/4 de octubre, Sox-2, c-Myc,
Klf4, Nanog
Celdas en
cultura
Específico del paciente
pluripotente inducido
células madre (iPS)
Diferenciación in vitro
ectodermo mesodermo endodermo
Figura 2–26La producción de células madre pluripotentes inducidas (células iPS). Los
genes que confieren propiedades a las células madre se introducen en las células
diferenciadas de un paciente, dando lugar a células madre, que pueden inducirse a
diferenciarse en varios linajes.
RESUMEN
Proliferación celular, ciclo celular y células madre
• La regeneración de los tejidos está impulsada por la proliferación de células
ilesas (residuales) y el reemplazo a partir de células madre.
• La proliferación celular ocurre cuando las células inactivas ingresan al ciclo
celular. El ciclo celular está estrictamente regulado por estimuladores e
inhibidores y contiene puntos de control intrínsecos para prevenir la
replicación de células anormales.
• Los tejidos se dividen en lábiles, estables y permanentes,
según la capacidad proliferativa de sus células.
• Los tejidos que se dividen continuamente (tejidos lábiles) contienen células
maduras que son capaces de dividirse y células madre que se
diferencian para reponer las células perdidas.
• Las células madre de embriones (células ES) son pluripotentes; Los tejidos
adultos, particularmente la médula ósea, contienen células madre
adultas capaces de generar múltiples linajes celulares.
• Las células madre pluripotentes inducidas (células iPS) se obtienen mediante la
introducción en células maduras de genes que son característicos de las
células ES. Las células iPS adquieren muchas características de las células
madre.
Factores de crecimiento
La mayoría de los factores de crecimiento son proteínas que estimulan la
supervivencia y proliferación de células concretas y también pueden
promover la migración, la diferenciación y otras respuestas celulares.
Inducen la proliferación celular uniéndose a receptores específicos y
afectando la expresión de genes cuyos productos suelen tener varias
funciones: Promueven la entrada de células en la célula.
Regeneración de células y tejidos 61
ciclo, alivian los bloqueos en la progresión del ciclo celular
(promoviendo así la replicación), previenen la apoptosis y mejoran la
síntesis de proteínas celulares en preparación para la mitosis. Una
actividad importante de los factores de crecimiento es estimular la
función de los genes de control del crecimiento, muchos de los cuales
se denominanprotooncogenesporque las mutaciones en ellos
conducen a una proliferación celular desenfrenada característica del
cáncer (oncogénesis) (Capítulo 5).
Existe una lista enorme (y cada vez mayor) de factores de
crecimiento conocidos. En la siguiente discusión, en lugar de intentar
una catalogación exhaustiva, destacamos sólo moléculas
seleccionadas que contribuyen a la reparación de tejidos.Tabla 2–9).
Muchos de los factores de crecimiento que participan en la reparación
son producidos por macrófagos y linfocitos que se reclutan en el sitio
de la lesión o se activan en este sitio, como parte del proceso
inflamatorio. Otros factores de crecimiento son producidos por
células parenquimatosas o células estromales (tejido conectivo) en
respuesta a una lesión celular. Comenzamos la discusión describiendo
los principios generales de las acciones de los factores de crecimiento.
Volveremos a las funciones de los factores de crecimiento individuales
en el proceso de reparación más adelante en este capítulo.
Mecanismos de señalización de los receptores del factor de crecimiento.
La mayoría de los factores de crecimiento funcionan uniéndose a
receptores específicos de la superficie celular y desencadenando señales
bioquímicas en las células. Las principales vías de señalización intracelular
inducidas por los receptores del factor de crecimiento son similares a las
de muchos otros receptores celulares que reconocen ligandos
extracelulares. En general, estas señales conducen a la estimulación o
represión de la expresión genética. La señalización puede ocurrir
directamente en la misma célula que produce el factor (señalización
autocrina), entre células adyacentes (señalización paracrina) o a distancias
mayores (señalización endocrina).
Las proteínas receptoras generalmente se encuentran en la
superficie celular, pero pueden ser intracelulares; en el último caso,
los ligandos deben ser suficientemente hidrófobos para entrar en la
célula (p. ej., vitamina D u hormonas esteroides y tiroideas). Según sus
principales vías de transducción de señales, los receptores de la
membrana plasmática se dividen en tres tipos principales,
enumerados enTabla 2-10.
• Receptores con actividad quinasa intrínseca.La unión del
ligando a la porción extracelular del receptor provoca la
dimerización y la posterior fosforilación de las subunidades
del receptor. Una vez fosforilados, los receptores pueden
unirse y activar otras proteínas intracelulares (p. ej., RAS,
fosfatidilinositol 3[PI3]-quinasa, fosfolipasa Cγ [PLCγ]) y
estimular señales posteriores que conducen a la
proliferación celular o la inducción de diversos programas
transcripcionales.
• Receptores acoplados a proteína G.Estos receptores contienen
siete segmentos de hélice α transmembrana y también se
conocen como receptores de siete transmembrana. Después
de la unión del ligando, los receptores se asocian con
proteínas intracelulares de unión a trifosfato de guanosina
(GTP) (proteínas G) que contienen difosfato de guanosina
(GDP). La unión de las proteínas G provoca el intercambio de
GDP con GTP, lo que resulta en la activación de las proteínas.
Entre las diversas vías de señalización activadas a través de
receptores acoplados a proteína G se encuentran aquellas que
involucran AMP cíclico (AMPc) y la generación de inositol 1,4,5-
trifosfato (IP3), que libera calcio del tejido endoplásmico.
62 CAPÍTULO2 Inflamación y Reparación

Tabla 2–9Factores de crecimiento implicados en la regeneración y reparación

Factor de crecimiento Fuentes Funciones

Factor de crecimiento epidérmico (EGF) Macrófagos activados, glándulas salivales, Mitógeno para queratinocitos y fibroblastos; estimula la
queratinocitos y muchas otras células. migración de queratinocitos; estimula la formación de tejido
de granulación

Factor de crecimiento transformante-α (TGF-α) Macrófagos activados, queratinocitos y muchos Estimula la proliferación de hepatocitos y muchas otras
otros tipos de células. células epiteliales.

Factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) (factor de Fibroblastos, células estromales del hígado, Mejora la proliferación de hepatocitos y otras células
dispersión) células endoteliales. epiteliales; aumenta la motilidad celular

Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) Células mesenquimales Estimula la proliferación de células endoteliales; aumenta la
permeabilidad vascular

Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) Plaquetas, macrófagos, células endoteliales, Quimiotáctico para neutrófilos, macrófagos, fibroblastos y
células del músculo liso, queratinocitos. células de músculo liso; activa y estimula la proliferación de
fibroblastos, células endoteliales y otras células; estimula la
síntesis de proteínas ECM

Factores de crecimiento de fibroblastos (FGF), Macrófagos, mastocitos, células endoteliales y Quimiotáctico y mitogénico para fibroblastos; Estimula la
incluidos los ácidos (FGF-1) y los básicos (FGF-2) muchos otros tipos de células. angiogénesis y la síntesis de proteínas ECM.

Factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) Plaquetas, linfocitos T, macrófagos, células Quimiotáctico para leucocitos y fibroblastos; estimula la
endoteliales, queratinocitos, células del síntesis de proteínas ECM; suprime la inflamación aguda
músculo liso, fibroblastos.

Factor de crecimiento de queratinocitos (KGF) fibroblastos Estimula la migración, proliferación y diferenciación de los
(es decir, FGF-7) queratinocitos.

MEC, membrana extracelular.

retículo. Los receptores de esta categoría constituyen la familia

• Los factores de crecimiento se producen de forma transitoria en respuesta
más grande de receptores de membrana plasmática (se han
a un estímulo externo y actúan uniéndose a receptores celulares. Las
identificado más de 1500 miembros).
diferentes clases de receptores de factores de crecimiento incluyen
• Receptores sin actividad enzimática intrínseca.Suelen ser receptores con actividad quinasa intrínseca, receptores acoplados a
moléculas transmembrana monoméricas con un dominio proteína G y receptores sin actividad quinasa intrínseca.
de unión a ligando extracelular; La interacción del ligando
• Los factores de crecimiento como el factor de crecimiento epidérmico (EGF)
induce un cambio conformacional intracelular que permite
y el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) se unen a receptores con
la asociación con proteínas quinasas intracelulares
actividad quinasa intrínseca, desencadenando una cascada de eventos
llamadas Janus quinasas (JAK). La fosforilación de JAK activa
de fosforilación a través de MAP quinasas, que culminan en la activación
factores de transcripción citoplasmáticos llamados STAT
del factor de transcripción y la replicación del ADN.
(transductores de señal y activadores de la transcripción),
• Los receptores acoplados a la proteína G producen múltiples efectos a
que se desplazan hacia el núcleo e inducen la transcripción
través del AMPc y el Ca2+caminos. Las quimiocinas utilizan dichos
de genes diana.
receptores.
• Las citocinas generalmente se unen a receptores sin actividad
RESUMEN quinasa; dichos receptores interactúan con factores de
transcripción citoplasmáticos que se mueven hacia el núcleo.
Factores de crecimiento, receptores y transducción de señales
• La mayoría de los factores de crecimiento tienen múltiples efectos, como
• Los factores de crecimiento polipeptídicos actúan de manera autocrina, migración celular, diferenciación, estimulación de la angiogénesis y
paracrina o endocrina. fibrogénesis, además de la proliferación celular.

Tabla 2-10Principales vías de señalización utilizadas por los receptores de superficie celular

Clase de receptor Ligandos Mecanismo(s) de señalización

Receptores con actividad EGF, VEGF, FGF, HGF La unión del ligando a una cadena del receptor activa la tirosina quinasa en la otra
tirosina quinasa intrínseca cadena, lo que resulta en la activación de múltiples vías de señalización posteriores (RAS-
MAP quinasa, PI-3 quinasa, PLC-γ) y la activación de varios factores de transcripción.

Proteína G acoplada Inflamatoria múltiple La unión del ligando induce el cambio de la forma inactiva unida al GDP de la proteína G
siete transmembrana mediadores, hormonas, todas las asociada a la forma activa unida al GTP; activa el AMPc; California2+afluencia que conduce a una
receptores (GPCR) quimiocinas mayor motilidad celular; muchos otros efectos.

Receptores sin actividad Muchas citocinas, incluidos La unión del ligando recluta quinasas (p. ej., Janus quinasas [JAK]) que fosforilan y activan
enzimática intrínseca interferones, crecimiento. factores de transcripción (p. ej., transductores de señales y activadores de la transcripción
hormona, LCR, EPO [STAT]).

AMPc, monofosfato de adenosina cíclico; LCR, factores estimulantes de colonias; EGF, factor de crecimiento epidérmico; EPO, epopoyetina; FGF, factor de crecimiento de fibroblastos; PIB, difosfato de guanosina;
GTP, trifosfato de guanosina; HGF, factor de crecimiento de hepatocitos; PI3, fosfatidilinositol-3; PLC-γ, fosfolipasa Cγ; MAP, proteína asociada a microtúbulos; VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular.

Papel de la matriz extracelular en la reparación de tejidos
La reparación de tejidos depende no sólo de la actividad del factor de
crecimiento sino también de las interacciones entre las células y los
componentes de la MEC. La MEC es un complejo de varias proteínas
que se ensamblan formando una red que rodea a las células y
constituye una proporción significativa de cualquier tejido.La ECM
secuestra agua, proporcionando turgencia a los tejidos blandos, y
minerales, dando rigidez al hueso. También regula la proliferación, el
movimiento y la diferenciación de las células que viven en su interior,
proporcionando un sustrato para la adhesión y migración celular y
sirviendo como reservorio de factores de crecimiento.El ECM está en
constante remodelación; su síntesis y degradación acompañan a la
morfogénesis, la cicatrización de heridas, la fibrosis crónica y la
invasión y metástasis de tumores.
La ECM se presenta en dos formas básicas: matriz intersticial y
membrana basal (Figura 2-27).
• Matriz intersticial:Esta forma de ECM está presente en los
espacios entre las células del tejido conectivo y entre el
epitelio y las estructuras vasculares y del músculo liso de
soporte. Es sintetizado por células mesenquimales (p. ej.,
fibroblastos) y tiende a formar un gel amorfo
tridimensional. Sus constituyentes principales son
colágenos fibrilares y no fibrilares, así como fibronectina,
elastina, proteoglicanos, hialuronato y otros elementos
(descritos más adelante).
• Membrana basal:La disposición aparentemente aleatoria de la
matriz intersticial en los tejidos conectivos se organiza altamente
alrededor de células epiteliales, células endoteliales y células de
músculo liso, formando la membrana basal especializada. La
membrana basal se encuentra debajo del epitelio y es sintetizada
por el epitelio suprayacente y las células mesenquimales
subyacentes; tiende a formar una malla de “alambre de gallinero”
en forma de placa. Sus principales constituyentes son
Epitelio
integrinas
fibroblasto
integrinas
Células endoteliales
Adhesivo
Capilar
glicoproteínas
integrinas
fibroblasto
MATRIZ INTERSTICIAL
• Colágenos fibrilares
• Elastina
reticulado • Proteoglicano y
proteoglicano triples hélices de colágeno hialuronano
Figura 2–27Los componentes principales de la matriz extracelular (MEC), incluidos colágenos, proteoglicanos y glicoproteínas adhesivas. Tenga en cuenta que, aunque
existe cierta superposición en sus constituyentes, la membrana basal y la ECM intersticial difieren en su composición y arquitectura generales. Tanto las células
epiteliales como las mesenquimales (p. ej., fibroblastos) interactúan con la ECM a través de integrinas. Para simplificar, se han omitido muchos componentes de la MEC
(p. ej., elastina, fibrilina, hialuronano, sindecano).
Regeneración de células y tejidos 63
colágeno amorfo no fibrilar tipo IV y laminina (ver más
adelante).
Componentes de la matriz extracelular
Hay tres componentes básicos de la ECM: (1) proteínas
estructurales fibrosas como colágenos y elastinas, que
confieren resistencia a la tracción y retroceso; (2) geles
hidratados con agua, como proteoglicanos y hialuronano, que
permiten resiliencia y lubricación; y (3) glicoproteínas
adhesivas que conectan los elementos de la matriz entre sí y
con las células (Figura 2-27).
colágeno
Los colágenos están compuestos por tres cadenas polipeptídicas
separadas trenzadas en una triple hélice en forma de cuerda. Se han
identificado aproximadamente 30 tipos de colágeno, algunos de los
cuales son exclusivos de células y tejidos específicos. Algunos tipos de
colágeno (p. ej., tipos I, II, III y V) forman fibrillas en virtud del
entrecruzamiento lateral de las triples hélices. Los colágenos fibrilares
forman una proporción importante del tejido conectivo en las heridas
en proceso de curación y particularmente en las cicatrices. La
resistencia a la tracción de los colágenos fibrilares se deriva de su
reticulación, que es el resultado de enlaces covalentes catalizados por
la enzima lisiloxidasa. Este proceso depende de la vitamina C; por lo
tanto, las personas con deficiencia de vitamina C tienen deformidades
esqueléticas, sangran fácilmente debido a la debilidad de la
membrana basal de la pared vascular y sufren de mala cicatrización
de las heridas. Los defectos genéticos en estos colágenos causan
enfermedades como la osteogénesis imperfecta y el síndrome de
Ehlers-Danlos. Otros colágenos no son fibrilares y pueden formar
membrana basal (tipo IV) o ser componentes de otras estructuras
como discos intervertebrales (tipo IX) o uniones dermalepidérmicas
(tipo VII).
MEMBRANA BASAL
• Colágeno tipo IV
• Laminina
• Proteoglicano
proteoglicano
Colágeno tipo IV
laminina
64 CAPÍTULO2 Inflamación y Reparación
elastina
La capacidad de los tejidos para retroceder y regresar a una
estructura inicial después del estrés físico la confiere el tejido elástico.
Esto es especialmente importante en las paredes de los grandes vasos
(que deben acomodar el flujo pulsátil recurrente), así como en el
útero, la piel y los ligamentos. Morfológicamente, las fibras elásticas
constan de un núcleo central de elastina rodeado por una red en
forma de malla de glicoproteína fibrilina. Los defectos en la síntesis de
fibrilina provocan anomalías esqueléticas y debilitamiento de las
paredes aórticas (como en el síndrome de Marfan, que se analiza en el
capítulo 6).
Proteoglicanos y hialuronano
Los proteoglicanos forman geles comprimibles altamente hidratados
que confieren resiliencia y lubricación (como en el cartílago de las
articulaciones). Consisten en polisacáridos largos, llamados
glucosaminoglicanos o mucopolisacáridos (por ejemplo, sulfato de
dermatán y sulfato de heparán), unidos a una estructura proteica. El
hialuronano (también llamado ácido hialurónico), un enorme
mucopolisacárido sin un núcleo proteico, también es un componente
importante de la ECM que se une al agua y forma una matriz viscosa
similar a la gelatina. Además de proporcionar compresibilidad a los
tejidos, los proteoglicanos también sirven como reservorios de
factores de crecimiento secretados en la ECM (p. ej., factor de
crecimiento de fibroblastos [FGF], HGF). Algunos proteoglicanos son
proteínas integrales de la membrana celular que desempeñan
funciones en la proliferación, migración y adhesión celular (por
ejemplo, uniéndose a factores de crecimiento y quimiocinas y
proporcionando altas concentraciones locales de estos mediadores).
Glicoproteínas adhesivas y receptores de adhesión
Las glicoproteínas adhesivas y los receptores de adhesión son
moléculas estructuralmente diversas involucradas en la adhesión de
célula a célula, la unión de las células a la MEC y la unión entre los
componentes de la MEC. Las glicoproteínas adhesivas incluyen
fibronectina (un componente importante de la ECM intersticial) y
laminina (un componente importante de la membrana basal); se
describen aquí como prototípicos del grupo general. Los receptores
de adhesión, también conocidos como moléculas de adhesión celular.
(CAM), se agrupan en cuatro familias (inmunoglobulinas,
cadherinas, selectinas e integrinas), de las cuales aquí solo se
analizan las integrinas.
• fibronectinaes un heterodímero grande (450 kDa) unido por
enlaces disulfuro sintetizado por una variedad de células, incluidos
fibroblastos, monocitos y endotelio, que existe en forma de tejido y
plasma. Las fibronectinas tienen dominios específicos que se unen
a un amplio espectro de componentes de la MEC (p. ej., colágeno,
fibrina, heparina, proteoglicanos) y también pueden unirse a las
integrinas celulares a través de un tripéptido arginina-
glicinaaspártico (abreviadoRGD) motivo. La fibronectina tisular
forma agregados fibrilares en los sitios de cicatrización de heridas;
La fibronectina plasmática se une a la fibrina dentro del coágulo
sanguíneo que se forma en una herida, proporcionando el sustrato
para el depósito y la reepitelización de la MEC.
• lamininaEs la glicoproteína más abundante en la membrana
basal. Es un heterotrímero en forma de cruz de 820 kDa que
conecta las células con los componentes subyacentes de la
MEC, como el colágeno tipo IV y el sulfato de heparán. Además
de mediar en la unión a la membrana basal, la laminina
también puede modular la proliferación, diferenciación y
motilidad celular.
• integrinasson una familia de cadenas de glicoproteínas
heterodiméricas transmembrana que se introdujeron en el
contexto de la adhesión de los leucocitos al endotelio. También son
los principales receptores celulares de los componentes de la MEC,
como las fibronectinas y las lamininas. Ya hemos analizado algunas
de las integrinas como moléculas de la superficie de los leucocitos
que median la adhesión firme y la transmigración a través del
endotelio en los sitios de inflamación, y las volveremos a encontrar
cuando analicemos la agregación plaquetaria en Capítulo 3. Las
integrinas están presentes en la membrana plasmática de la
mayoría de las células, a excepción de los glóbulos rojos. Se unen a
muchos componentes de la ECM a través de motivos RGD,
iniciando cascadas de señalización que pueden afectar la
locomoción, proliferación y diferenciación celular. Sus dominios
intracelulares se unen a los filamentos de actina, afectando así la
forma y la movilidad de las células.
Funciones de la matriz extracelular
El ECM es mucho más que un relleno de espacio alrededor de las celdas. Entre
sus diversas funciones se incluyen
• Soporte mecánicopara el anclaje celular y la migración celular, y el
mantenimiento de la polaridad celular
• Control de la proliferación celular.uniéndose y mostrando factores de
crecimiento y mediante señalización a través de receptores celulares de
la familia de las integrinas. El tipo de proteínas de la MEC puede afectar
el grado de diferenciación de las células en el tejido, actuando
nuevamente en gran medida a través de las integrinas de la superficie
celular.
• Andamiaje para la renovación de tejidos.Debido a que el
mantenimiento de la estructura normal del tejido requiere una
membrana basal o un armazón estromal, la integridad de la membrana
basal o del estroma de las células parenquimatosas es crítica para la
regeneración organizada de los tejidos. Por lo tanto, aunque las células
lábiles y estables son capaces de regenerarse, la alteración de la MEC
da como resultado una falla de los tejidos para regenerarse y repararse
mediante la formación de cicatrices.Figura 2-24).
• Establecimiento de microambientes tisulares.La
membrana basal actúa como límite entre el epitelio y el
tejido conectivo subyacente y también forma parte del
aparato de filtración del riñón.
RESUMEN
Reparación de tejidos y matrices extracelulares
• El ECM consta delmatriz intersticialentre las células, formada
por colágenos y varias glicoproteínas, ymembranas basales
Epitelios subyacentes y vasos circundantes, formados por
colágeno no fibrilar y laminina.
• El ECM cumple varias funciones importantes:
! Proporciona soporte mecánico a los tejidos; este es el papel de
los colágenos y la elastina.
! Actúa como sustrato para el crecimiento celular y la formación
de microambientes tisulares.
! Regula la proliferación y diferenciación celular; los proteoglicanos se
unen a los factores de crecimiento y los muestran en altas
concentraciones, y la fibronectina y la laminina estimulan las células a
través de receptores de integrinas celulares.
• Se requiere una MEC intacta para la regeneración del tejido y, si la MEC está
dañada, la reparación sólo puede lograrse mediante la formación de
cicatrices.
 Formación de cicatrices 65

Habiendo descrito los componentes básicos de la reparación

tisular, pasamos ahora a analizar la reparación por regeneración y por
formación de cicatrices.

Papel de la regeneración en la reparación de tejidos

La importancia de la regeneración en la sustitución de tejidos

lesionados varía según los diferentes tipos de tejidos y según la
gravedad de la lesión.
• En los tejidos lábiles, como los epitelios del tracto intestinal y la piel,
las células lesionadas son rápidamente reemplazadas por la
proliferación de células residuales y la diferenciación de células
madre tisulares, siempre que la membrana basal subyacente esté
intacta. Los factores de crecimiento implicados en estos procesos A
no están definidos. La pérdida de células sanguíneas se corrige
mediante la proliferación de progenitores hematopoyéticos en la
médula ósea y otros tejidos, impulsada por el LCR, que se produce
en respuesta a la reducción del número de células sanguíneas.

• La regeneración de tejidos puede ocurrir en órganos

parenquimatosos con poblaciones celulares estables, pero con la
excepción del hígado, este suele ser un proceso limitado. El
páncreas, las suprarrenales, la tiroides y los pulmones tienen cierta
capacidad regenerativa. La extirpación quirúrgica de un riñón
provoca en el riñón contralateral una respuesta compensatoria
que consiste tanto en hipertrofia como en hiperplasia de las
células del conducto proximal. Los mecanismos subyacentes a esta
respuesta no se comprenden.
• La respuesta regenerativa del hígado que se produce después B
de la extirpación quirúrgica del tejido hepático es notable y
única entre todos los órganos. Se puede extirpar hasta entre el Figura 2–28Regeneración del hígado. Las tomografías computarizadas muestran un
40% y el 60% del hígado mediante un procedimiento llamado hígado de donante en un trasplante de hígado de donante vivo.A,El hígado donado
trasplante de donante vivo, en el que se reseca una porción del antes de la operación. Tenga en cuenta el lóbulo derecho (describir), que será resecado
y utilizado como trasplante.B,Exploración del mismo hígado 1 semana después de la
hígado de una persona normal y se trasplanta a un receptor
resección del lóbulo derecho; observe el agrandamiento del lóbulo izquierdo (describir)
con una enfermedad hepática terminal (Figura 2-28), o
sin nuevo crecimiento del lóbulo derecho.
después de una hepatectomía parcial realizada para extirpar el (Cortesía de R. Troisi, MD, Universidad de Gante, Flandes, Bélgica).
tumor. En ambas situaciones, la eliminación de tejido
desencadena una respuesta proliferativa de los hepatocitos
restantes (que normalmente están inactivos) y la posterior
replicación de células hepáticas no parenquimatosas. En
sistemas experimentales, la replicación de los hepatocitos
FORMACIÓN DE CICATRIZ
después de una hepatectomía parcial se inicia mediante
citocinas (p. ej., TNF, IL-6) que preparan las células para la
Como se analizó anteriormente, si la lesión tisular es grave o crónica y
replicación estimulando la transición de G0a G1en el ciclo
produce daño a las células parenquimatosas y epitelios, así como al
celular. La progresión a través del ciclo celular depende de la
tejido conjuntivo, o si se lesionan células que no se dividen, la
actividad de factores de crecimiento como el HGF (producido
reparación no puede lograrse únicamente mediante la regeneración.
por fibroblastos, células endoteliales y células no
En estas condiciones, la reparación se produce mediante la sustitución
parenquimatosas del hígado) y la familia de factores EGF, que
de las células no regeneradas por tejido conectivo, lo que lleva a la
incluye el factor de crecimiento transformante-α (TGF-α)
formación de una cicatriz, o mediante una combinación de
(producido por muchos tipos de células).
regeneración de algunas células y formación de cicatriz.
Un punto digno de resaltar es queLa regeneración extensa o la
hiperplasia compensadora sólo pueden ocurrir si la estructura del
tejido conjuntivo residual está estructuralmente intacta, como Pasos en la formación de cicatrices
después de la resección quirúrgica parcial. Por el contrario, si todo el
La reparación por depósito de tejido conectivo consiste en
tejido resulta dañado por una infección o inflamación, la regeneración
procesos secuenciales que siguen a la respuesta inflamatoria.
es incompleta y va acompañada de cicatrices.. Por ejemplo, una
Figura 2-29):
destrucción extensa del hígado con colapso de la estructura de
reticulina, como ocurre en un absceso hepático, conduce a la • Formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis)
formación de cicatrices, aunque las células hepáticas restantes tienen • Migración y proliferación de fibroblastos y depósito de
la capacidad de regenerarse. tejido conectivo que, junto con abundante
66 CAPÍTULO2 Inflamación y Reparación

vasos y leucocitos intercalados, tiene una apariencia granular

rosada y por eso se llamatejido de granulación
NORMAL • Maduración y reorganización del tejido fibroso
(remodelación) para producir la cicatriz fibrosa estable.
La reparación comienza dentro de las 24 horas posteriores a la lesión mediante
la emigración de fibroblastos y la inducción de proliferación de fibroblastos y
Infección o lesión células endoteliales. Entre 3 y 5 días, los granulados especializados
Lación del tejido que es característico de la curación es evidente. El
término tejido de granulación deriva de la apariencia macroscópica.
ance, como el que se encuentra debajo de la costra de una herida en la piel. Su
TEJIDO Área de lesión
apariencia histológica se caracteriza por proliferación de fibroblastos y nuevos
LESIÓN
capilares delicados y de paredes delgadas (angiogénesis) en una MEC laxa, a
menudo con procesos inflamatorios mezclados.
Cells, principalmente macrófagos (Figura 2-30,A). Granulación
El tejido acumula progresivamente más fibroblastos, que eliminan el
yo
colágeno, lo que eventualmente resulta en la formación de una cicatriz (
ohFigura 2-30,B). Las cicatrices se remodelan con el tiempo. A continuación
INFLAMACIÓN describimos cada uno de los pasos de este proceso.

Angiogénesis

La angiogénesis es el proceso de desarrollo de nuevos vasos sanguíneos a

mi
partir de vasos existentes, principalmente vénulas.Es fundamental para la
FORMACIÓN DE scuración de las lesiones, el desarrollo de circulaciones colaterales en los
GRANULACIÓN asitios de isquemia y para permitir que los tumores aumenten de tamaño
TEJIDO smás allá de las limitaciones de su suministro de sangre original. Se ha
trabajado mucho para comprender los mecanismos.
angiogénesis subyacente, y se están desarrollando terapias para
taumentar el proceso (p. ej., para mejorar el flujo sanguíneo a un
bcorazón devastado por aterosclerosis coronaria) o inhibirlo (p. ej.,
CICATRIZ
tpara frustrar el crecimiento de tumores o bloquear el crecimiento de
FORMACIÓN vasos patológicos, como en la retinopatía diabética).
La angiogénesis implica el surgimiento de nuevos vasos a partir de
milos existentes y consta de los siguientes pasos (Figura 2-31):
• Vasodilatación que ocurre en respuesta al NO y aumento de la
Figura 2–29Pasos en la reparación por formación de cicatrices. La lesión de un tejido
que tiene una capacidad regenerativa limitada primero induce inflamación, que elimina permeabilidad inducida por VEGF
las células muertas y los microbios, si los hay. A esto le sigue la formación de tejido de • Separación de pericitos de la superficie abluminal
granulación vascularizado y luego el depósito de ECM para formar la cicatriz. MEC, • Migración de células endoteliales hacia el área de lesión
matriz extracelular.
tisular

A B
Figura 2-30 A,Tejido de granulación que muestra numerosos vasos sanguíneos, edema y una MEC laxa que contiene células inflamatorias ocasionales. El colágeno se tiñe de azul
mediante la tinción tricrómica; En este punto se puede ver una cantidad mínima de colágeno maduro.B,Tinción tricrómica de cicatriz madura, que muestra colágeno denso con
canales vasculares sólo dispersos. MEC, matriz extracelular.

Normal Buque
buque brote
Figura 2–31Mecanismo de angiogénesis. En la reparación de tejidos, la angiogénesis se produce principalmente por el crecimiento del endotelio residual impulsado por el factor de crecimiento, la
aparición de nuevos vasos y el reclutamiento de pericitos para formar nuevos vasos.
• Proliferación de células endoteliales justo detrás del frente principal
de las células migratorias.
• Remodelación en tubos capilares
• Reclutamiento de células periendoteliales (pericitos para los capilares
pequeños y células de músculo liso para los vasos más grandes) para
formar el vaso maduro.
• Supresión de la proliferación y migración endotelial y
depósito de la membrana basal
El proceso de angiogénesis implica una variedad de factores de
crecimiento, interacciones entre células, interacciones con proteínas
de la MEC y enzimas tisulares.
Factores de crecimiento implicados en la angiogénesis
Varios factores de crecimiento contribuyen a la angiogénesis; los más
importantes son el VEGF y el factor de crecimiento de fibroblastos básico
(FGF-2).
• ElFamilia VEGF de factores de crecimiento.incluye VEGF-A, -B,
- C, -D y -E y factor de crecimiento placentario (PlGF). VEGF-A
generalmente se denomina VEGF y es el principal inductor de
angiogénesis después de una lesión y en tumores; VEGF-B y
PlGF participan en el desarrollo de vasos en el embrión; y
VEGF-C y -D estimulan tanto la linfangiogénesis como la
angiogénesis. Los VEGF se expresan en la mayoría de los
tejidos adultos, con la expresión más alta en las células
epiteliales adyacentes al epitelio fenestrado (p. ej., podocitos
en el riñón, epitelio pigmentario en la retina). Se unen a una
familia de receptores de tirosina quinasa (VEGFR-1, -2 y -3). El
más importante de estos receptores para la angiogénesis es el
VEGFR-2, que se expresa mediante las células diana del VEGF,
especialmente las células endoteliales. De los muchos
inductores de VEGF, la hipoxia es el más importante; otros son
el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), TGF-α y
TGF-β.
VEGF estimula tanto la migración como la proliferación de
células endoteliales, iniciando así el proceso de brotación capilar
en la angiogénesis. Promueve la vasodilatación estimulando la
producción de NO y contribuye a la formación de la luz vascular.
Los anticuerpos contra VEGF están aprobados para el tratamiento
de algunos tumores que dependen de la angiogénesis para su
diseminación y crecimiento. Estos anticuerpos también se utilizan
en el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la
edad “húmeda” (neovascular), una de las principales causas de
discapacidad visual en adultos mayores de 50 años, y se
encuentran en ensayos clínicos para el tratamiento de la
angiogénesis asociada con la retinopatía. de la prematuridad y los
vasos con fugas que conducen al edema macular diabético.
Formación de cicatrices 67
pericita
Crecimiento de nuevos vasos, Vaso maduro
reclutamiento de pericitos.
• ElFamilia de factores de crecimiento FGFtiene más de 20 miembros;
los mejor caracterizados son FGF-1 (FGF ácido) y FGF-2 (FGF básico).
Estos factores de crecimiento son producidos por muchos tipos de
células y se unen a una familia de receptores de membrana
plasmática que tienen actividad tirosina quinasa. El FGF liberado
puede unirse al sulfato de heparán y almacenarse en la ECM. FGF-2
participa en la angiogénesis principalmente estimulando la
proliferación de células endoteliales. También promueve la
migración de macrófagos y fibroblastos al área dañada y estimula
la migración de células epiteliales para cubrir las heridas
epidérmicas.
• Angiopoyetinas Ang1 y Ang2son factores de crecimiento que
desempeñan un papel en la angiogénesis y la maduración
estructural de nuevos vasos. Los vasos recién formados
necesitan estabilizarse mediante el reclutamiento de pericitos
y células de músculo liso y mediante el depósito de tejido
conectivo. Ang1 interactúa con un receptor de tirosina quinasa
en las células endoteliales llamado Tie2. Los factores de
crecimiento PDGF y TGF-β también participan en el proceso de
estabilización: el PDGF recluta células del músculo liso y el TGF-
β suprime la proliferación y migración endotelial y mejora la
producción de proteínas de la MEC.
El crecimiento de los vasos sanguíneos durante el desarrollo
embrionario se llamavasculogénesis.En la vasculogénesis, los vasos se
forman de novo mediante la coalescencia de precursores endoteliales
llamados angioblastos. Los angioblastos se derivan de los
hemangioblastos, que también proporcionan los precursores del
sistema hematopoyético. Además, existen progenitores endoteliales
en el adulto que se derivan de células madre de la médula ósea y
circulan. La contribución de estas células a la angiogénesis en adultos
no está definitivamente establecida.
Las proteínas de la MEC participan en el proceso de formación de
vasos en la angiogénesis, en gran medida a través de interacciones
con receptores de integrinas en las células endoteliales y
proporcionando la estructura para el crecimiento de los vasos. Las
enzimas de la ECM, en particular las metaloproteinasas de la matriz
(MMP), degradan la ECM para permitir la remodelación y extensión
del tubo vascular. Los vasos recién formados tienen fugas debido a
que las uniones interendoteliales están incompletas y porque el VEGF
aumenta la permeabilidad vascular. Esta filtración explica por qué el
tejido de granulación suele ser edematoso y explica en parte el edema
que puede persistir en las heridas en proceso de cicatrización mucho
después de que se haya resuelto la respuesta inflamatoria aguda.
Además, conduce a una presión intratumoral elevada y es la base del
edema que es tan problemático en la angiogénesis ocular en procesos
patológicos como la degeneración macular húmeda.
68 CAPÍTULO2 Inflamación y Reparación
Activación de fibroblastos y depósito
de tejido conectivo.
El depósito de tejido conectivo en la cicatriz se produce en dos pasos:
(1) migración y proliferación de fibroblastos hacia el sitio de la lesión y
(2) depósito de proteínas de la MEC producidas por estas células.El
reclutamiento y la activación de los fibroblastos para sintetizar
proteínas del tejido conectivo están impulsados por muchos factores
de crecimiento, incluidos PDGF, FGF-2 (descrito anteriormente) y TGF-
β. La principal fuente de estos factores son las células inflamatorias,
en particular los macrófagos, que están presentes en los sitios de
lesión y en el tejido de granulación. Los sitios de inflamación también
son ricos en mastocitos y, en el medio quimiotáctico apropiado,
también pueden estar presentes linfocitos. Cada uno de estos tipos de
células puede secretar citocinas y factores de crecimiento que
contribuyen a la proliferación y activación de los fibroblastos.
A medida que avanza la curación, disminuye el número de fibroblastos
en proliferación y de nuevos vasos; sin embargo, los fibroblastos asumen
progresivamente un fenotipo más sintético, por lo que hay un mayor
depósito de ECM. La síntesis de colágeno, en particular, es fundamental
para el desarrollo de fuerza en el sitio de la herida en proceso de
cicatrización. Como se describe más adelante, la síntesis de colágeno por
los fibroblastos comienza temprano en la cicatrización de la herida (días 3 a
5) y continúa durante varias semanas, dependiendo del tamaño de la
herida. Sin embargo, la acumulación neta de colágeno depende no sólo de
una mayor síntesis sino también de una menor degradación del colágeno
(lo cual se analiza más adelante). En última instancia, el tejido de
granulación evoluciona hacia una cicatriz compuesta de fibroblastos en
forma de huso, en gran parte inactivos, colágeno denso, fragmentos de
tejido elástico y otros componentes de la MEC.Figura 2-30,B). A medida que
la cicatriz madura, se produce una regresión vascular progresiva, que
eventualmente transforma el tejido de granulación altamente
vascularizado en una cicatriz pálida y en gran medida avascular.
Factores de crecimiento implicados en la deposición de ECM y la
formación de cicatrices
Muchos factores de crecimiento están involucrados en estos
procesos, incluidos TGF-β, PDGF y FGF. Debido a que el FGF
también participa en la angiogénesis, se describió anteriormente.
Aquí describimos brevemente las propiedades principales de TGF-
β y PDGF.
• Factor de crecimiento transformante-β (TGF-β)pertenece a una
familia de polipéptidos homólogos (TGF-β1, -β2 y -β3) que incluye
otras citocinas como las proteínas morfogenéticas óseas. La
isoforma TGF-β1 está ampliamente distribuida y generalmente se
la denomina TGF-β. El factor activo se une a dos receptores de la
superficie celular con actividad serina-treonina quinasa, lo que
desencadena la fosforilación de factores de transcripción llamados
Smads. El TGF-β tiene muchos efectos, a menudo opuestos, según
el tipo de célula y el estado metabólico del tejido. En el contexto de
la inflamación y reparación, el TGF-β tiene dos funciones
principales:
! El TGF-β estimula la producción de colágeno, fibronectina y
proteoglicanos e inhibe la degradación del colágeno al disminuir la
actividad de las proteinasas y aumentar la actividad de los
inhibidores tisulares de las proteinasas conocidos como TIMP (que
se analizan más adelante). El TGF-β participa no sólo en la formación
de cicatrices después de una lesión, sino también en
también en el desarrollo de fibrosis en pulmón, hígado y
riñones que sigue a una inflamación crónica.
! TGF-β es una citocina antiinflamatoria que sirve para limitar
y detener las respuestas inflamatorias. Lo hace inhibiendo
la proliferación de linfocitos y la actividad de otros
leucocitos. Los ratones que carecen de TGF-β presentan
una inflamación generalizada y una abundante
proliferación de linfocitos.
• Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)pertenece a
una familia de proteínas estrechamente relacionadas, cada una de
las cuales consta de dos cadenas, denominadas A y B. Hay cinco
isoformas principales de PDGF, de las cuales la isoforma BB es el
prototipo; a menudo se lo denomina simplemente PDGF. Los PDGF
se unen a receptores designados como PDGFRα y PDGFRβ. El PDGF
se almacena en las plaquetas y se libera tras la activación
plaquetaria y también lo producen las células endoteliales, los
macrófagos activados, las células del músculo liso y muchas células
tumorales. El PDGF provoca la migración y proliferación de
fibroblastos y células del músculo liso y puede contribuir a la
migración de macrófagos.
• Citoquinas(discutidos anteriormente como mediadores de la
inflamación, y enCapítulo 4en el contexto de las respuestas
inmunes) también pueden funcionar como factores de crecimiento
y participar en el depósito de ECM y la formación de cicatrices. La
IL-1 y la IL-13, por ejemplo, actúan sobre los fibroblastos para
estimular la síntesis de colágeno y también pueden mejorar la
proliferación y migración de los fibroblastos.
Remodelación del tejido conectivo
Después de su síntesis y depósito, el tejido conectivo de la cicatriz
continúa modificándose y remodelándose. Por tanto, el resultado
del proceso de reparación es un equilibrio entre la síntesis y la
degradación de las proteínas de la MEC. Ya hemos comentado las
células y los factores que regulan la síntesis de ECM. La
degradación de los colágenos y otros componentes de la ECM se
logra mediante una familia de metaloproteinasas de matriz
(MMP), que dependen de los iones de zinc para su actividad. Las
MMP deben distinguirse de la elastasa de neutrófilos, la catepsina
G, la plasmina y otras serina proteinasas que también pueden
degradar la ECM pero no son metaloenzimas. Las MMP incluyen
colagenasas intersticiales, que escinden el colágeno fibrilar
(MMP-1, -2 y -3); gelatinasas (MMP-2 y -9), que degradan el
colágeno amorfo y la fibronectina; y estromelisinas (MMP-3, -10 y
-11), que degradan una variedad de componentes de la ECM,
incluidos proteoglicanos, laminina, fibronectina y colágeno
amorfo.
Las MMP son producidas por una variedad de tipos de células
(fibroblastos, macrófagos, neutrófilos, células sinoviales y algunas
células epiteliales), y su síntesis y secreción están reguladas por
factores de crecimiento, citocinas y otros agentes. La actividad de las
MMP está estrictamente controlada. Se producen como precursores
inactivos (zimógenos) que primero deben activarse; esto se logra
mediante proteasas (p. ej., plasmina) que probablemente estén
presentes sólo en los sitios de lesión. Además, las MMP activadas
pueden ser inhibidas rápidamente por inhibidores tisulares
específicos de las metaloproteinasas (TIMP), producidas por la
mayoría de las células mesenquimales. Por lo tanto, durante la
cicatrización, las MMP se activan para remodelar la ECM depositada y
luego las TIMP interrumpen su actividad.

RESUMEN
Reparación por formación de cicatrices
• Los tejidos pueden repararse mediante regeneración con restauración
completa de forma y función, o mediante sustitución con tejido
conectivo y formación de cicatrices.
• La reparación por depósito de tejido conectivo implica
angiogénesis, migración y proliferación de fibroblastos,
síntesis de colágeno y remodelación del tejido conectivo.
• La reparación por tejido conectivo comienza con la formación
de tejido de granulación y culmina con el depósito de
tejido fibroso.
• Múltiples factores de crecimiento estimulan la proliferación de los tipos de células
implicadas en la reparación.
• TGF-β es un potente agente fibrogénico; La deposición de
ECM depende del equilibrio entre los agentes fibrogénicos,
las metaloproteinasas (MMP) que digieren la ECM y los
TIMP.
FACTORES QUE INFLUYEN
REPARACIÓN DE TEJIDOS
La reparación del tejido puede verse alterada por una variedad de
influencias, lo que frecuentemente reduce la calidad o idoneidad del
proceso reparativo. Las variables que modifican la curación pueden ser
extrínsecas (p. ej., infección) o intrínsecas al tejido lesionado.
Particularmente importantes son las infecciones y la diabetes.
• Infecciónes clínicamente la causa más importante de retraso
en la curación; prolonga la inflamación y potencialmente
aumenta la lesión del tejido local.
• Nutricióntiene efectos profundos en la reparación; la deficiencia de
proteínas, por ejemplo, y especialmente la deficiencia de vitamina C,
inhiben la síntesis de colágeno y retrasan la curación.
• Glucocorticoides(esteroides) tienen efectos antiinflamatorios
bien documentados y su administración puede provocar
debilidad de la cicatriz debido a la inhibición de
A B
Figura 2–32Queloide.A,Depósito excesivo de colágeno en la piel formando una cicatriz elevada conocida como queloide.B,Depósito de tejido conectivo espeso en la
dermis.
(A, de Murphy GF, Herzberg AJ: Atlas of Dermatology. Filadelfia, WB Saunders, 1996. B, Cortesía de Z. Argenyi, MD, Universidad de Washington, Seattle, Washington.)
Factores que influyen en la reparación de tejidos 69
Producción de TGF-β y fibrosis disminuida. En algunos casos,
sin embargo, son deseables los efectos antiinflamatorios de
los glucocorticoides. Por ejemplo, en las infecciones corneales,
a veces se prescriben glucocorticoides (junto con antibióticos)
para reducir la probabilidad de opacidad que puede resultar
del depósito de colágeno.
• Variables mecánicascomo el aumento de la presión local o la torsión,
pueden provocar que las heridas se separen o se dehiscien.
• Mala perfusión,debido a arteriosclerosis y diabetes o a
obstrucción del drenaje venoso (p. ej., en venas varicosas),
también perjudica la curación.
• Cuerpos extrañoscomo fragmentos de acero, vidrio o incluso
hueso impiden la curación.
• El tipo y extensión de la lesión tisular afecta la reparación posterior. La
restauración completa sólo puede ocurrir en tejidos compuestos de
células estables y lábiles; la lesión de tejidos compuestos de células
permanentes debe inevitablemente provocar cicatrices, como en la
curación de un infarto de miocardio.
• Elubicación de la lesióny el carácter del tejido en el que se
produce la lesión también son importantes. Por ejemplo, la
inflamación que surge en los espacios tisulares (p. ej.,
cavidades pleural, peritoneal o sinovial) desarrolla exudados
extensos. La reparación posterior puede ocurrir mediante la
digestión del exudado, iniciada por las enzimas proteolíticas
de los leucocitos y la reabsorción del exudado licuado. Esto se
denomina resolución y, en general, en ausencia de necrosis
celular, se restablece la arquitectura normal del tejido. Sin
embargo, en el caso de acumulaciones más grandes, el
exudado sufre una organización: el tejido de granulación crece
dentro del exudado y finalmente se forma una cicatriz fibrosa.
• Aberraciones del crecimiento celular.y la producción de ECM puede
ocurrir incluso en lo que comienza como una cicatrización normal de la
herida. Por ejemplo, la acumulación de cantidades exuberantes de
colágeno puede dar lugar a cicatrices prominentes y elevadas
conocidas como queloides(Figura 2-32). Parece haber una
predisposición hereditaria a la formación de queloides y la afección es
más común en los afroamericanos. Las heridas que cicatrizan también
pueden generar tejido de granulación exuberante que sobresale por
encima del nivel de la piel circundante y dificulta la reepitelización. Este
tejido se llama "orgulloso".
70 CAPÍTULO2 Inflamación y Reparación

"carne" en el antiguo lenguaje médico, y la restauración de la Curación de heridas en la piel

continuidad epitelial requiere cauterio o resección quirúrgica del
tejido de granulación.
EJEMPLOS CLÍNICOS SELECCIONADOS DE
REPARACIÓN DE TEJIDOS Y FIBROSIS
Hasta ahora hemos discutido los principios y mecanismos generales
de reparación mediante regeneración y cicatrización. En esta sección
describimos dos tipos de reparación clínicamente significativos: la
curación de heridas cutáneas (curación de heridas cutáneas) y la
fibrosis en órganos parenquimatosos lesionados.
La curación de heridas cutáneas es un proceso que implica tanto la
regeneración epitelial como la formación de cicatrices de tejido
conectivo y, por tanto, es ilustrativo de los principios generales que se
aplican a la curación de todos los tejidos.
Dependiendo de la naturaleza y el tamaño de la herida, se dice que la
curación de las heridas cutáneas se produce por primera o segunda
intención.
Curación por primera intención
Uno de los ejemplos más simples de reparación de heridas es la curación
de una incisión quirúrgica limpia y no infectada, aproximada mediante
suturas quirúrgicas.Figura 2-33). Esto se conoce como primario.

SANACIÓN POR PRIMERA INTENCIÓN SANACIÓN POR SEGUNDA INTENCIÓN

Costra

Neutrófilos
24 horas Coágulo

mitosis

Tejido de granulación

macrófago
3 a 7 días
fibroblasto
Nuevo capilar

Semanas unión fibrosa Herida

contracción

Figura 2–33Pasos en la cicatrización de heridas por primera intención (izquierda) y segunda intención (bien). En este último caso, nótese la gran cantidad de tejido de granulación y la
contracción de la herida.
 Ejemplos clínicos seleccionados de reparación de tejidos y fibrosis 71

unión o curación por primera intención. La incisión provoca sólo una
alteración focal de la continuidad de la membrana basal epitelial y la
muerte de relativamente pocas células epiteliales y del tejido
conectivo. Como resultado,La regeneración epitelial es el principal
mecanismo de reparación.Se forma una pequeña cicatriz, pero la
contracción de la herida es mínima. El estrecho espacio de la incisión
primero se llena con sangre coagulada con fibrina, que luego es
rápidamente invadida por tejido de granulación y cubierta por epitelio
nuevo. Los pasos del proceso están bien definidos:
• En 24 horas, se observan neutrófilos en el margen de la incisión,
migrando hacia el coágulo de fibrina. Las células basales en el
borde cortado de la epidermis comienzan a mostrar una mayor
actividad mitótica. En 24 a 48 horas, las células epiteliales de
ambos bordes han comenzado a migrar y proliferar a lo largo de la
dermis, depositando componentes de la membrana basal a
medida que progresan. Las células se encuentran en la línea media
debajo de la costra superficial, formando una capa epitelial
delgada pero continua.
• Para el día 3, los neutrófilos han sido reemplazados en gran medida
por macrófagos y el tejido de granulación invade progresivamente
el espacio de la incisión. Ahora son evidentes fibras de colágeno en
los márgenes de la incisión, pero están orientadas verticalmente y
no cubren la incisión. La proliferación de células epiteliales
continúa, produciendo una capa de cobertura epidérmica
engrosada.
• Para el día 5, la neovascularización alcanza su punto máximo cuando el tejido
de granulación llena el espacio de la incisión. Fibrillas de colágeno
se vuelven más abundantes y comienzan a cerrar la incisión. La
epidermis recupera su espesor normal a medida que la diferenciación
de las células superficiales produce una arquitectura epidérmica
madura con queratinización superficial.
• Durante la segunda semana, continúa la acumulación de
colágeno y la proliferación de fibroblastos. El infiltrado de
leucocitos, el edema y el aumento de la vascularización
disminuyen sustancialmente. Comienza el largo proceso de
"blanqueamiento", que se logra aumentando la deposición de
colágeno dentro de la cicatriz de la incisión y la regresión de
los canales vasculares.
• Al final del primer mes, la cicatriz consiste en un tejido conectivo
celular, en gran parte desprovisto de células inflamatorias,
cubierto por una epidermis esencialmente normal. Sin
embargo, los apéndices dérmicos destruidos en la línea de la
incisión se pierden permanentemente. La resistencia a la
tracción de la herida aumenta con el tiempo, como se describe
más adelante.
Curación por segunda intención
Cuando la pérdida de células o tejidos es más extensa, como en heridas
grandes, en sitios de formación de abscesos, ulceraciones y necrosis
isquémica (infarto) en órganos parenquimatosos, el proceso de reparación
es más complejo e implica una combinación de regeneración y
cicatrización. En la curación por segunda intención de heridas en la piel,
también conocida como curación por unión secundaria (Figura 2-34; ver
tambiénFigura 2-33), la reacción inflamatoria es

A B

C D
Figura 2–34Curación de úlceras cutáneas.A,Úlcera por presión de la piel, que se encuentra comúnmente en pacientes diabéticos.B,Una úlcera cutánea con un gran
espacio entre los bordes de la lesión.C,Una fina capa de reepitelización epidérmica y formación extensa de tejido de granulación en la dermis.D,Continuación de la
reepitelización de la epidermis y contracción de la herida.
(Cortesía de Z. Argenyi, MD, Universidad de Washington, Seattle, Washington)
72 CAPÍTULO2 Inflamación y Reparación
más intensa y se desarrolla abundante tejido de
granulación, con acumulación de MEC y formación de una
gran cicatriz, seguida de contracción de la herida mediada
por la acción de miofibroblastos.
La curación secundaria se diferencia de la curación primaria en
varios aspectos:
• Se forma un coágulo o costra más grande, rica en fibrina y
fibronectina, en la superficie de la herida.
• La inflamación es más intensa porque los defectos tisulares
grandes tienen un mayor volumen de restos necróticos,
exudado y fibrina que deben eliminarse. En consecuencia, los
defectos grandes tienen un mayor potencial de lesión
secundaria mediada por inflamación.
• Los defectos más grandes requieren un mayor volumen de tejido de
granulación para llenar los espacios y proporcionar el marco
subyacente para el nuevo crecimiento del epitelio tisular. Un mayor
volumen de tejido de granulación generalmente da como resultado una
mayor masa de tejido cicatricial.
• La curación secundaria implica la contracción de la herida. En 6
semanas, por ejemplo, los defectos grandes de la piel pueden
reducirse entre un 5% y un 10% de su tamaño original, en gran
parte por contracción. Este proceso se ha atribuido a la presencia
de miofibroblastos, que son fibroblastos modificados que exhiben
muchas de las características ultraestructurales y funcionales de
las células del músculo liso contráctil.
Fuerza de la herida
Las heridas cuidadosamente suturadas tienen aproximadamente el 70% de
la resistencia de la piel normal, en gran parte debido a la colocación de las
suturas. Cuando se retiran las suturas, generalmente a la semana, la
resistencia de la herida es aproximadamente el 10% de la de la piel sana,
pero aumenta rápidamente durante las siguientes 4 semanas. La
recuperación de la resistencia a la tracción resulta de una síntesis de
colágeno que excede la degradación durante los primeros 2 meses, y de
modificaciones estructurales del colágeno (p. ej., entrecruzamiento,
aumento del tamaño de la fibra) cuando la síntesis disminuye en
momentos posteriores. La resistencia de la herida alcanza
aproximadamente del 70% al 80% de lo normal a los 3 meses y
generalmente no mejora sustancialmente más allá de ese punto.
Fibrosis en órganos parenquimatosos
La deposición de colágeno es parte de la cicatrización normal de
heridas. El términofibrosisse utiliza para indicar la deposición excesiva
de colágeno y otros componentes de la MEC en un tejido. Como ya se
mencionó, los términoscicatrizyfibrosisse usan indistintamente, perofi
brosisse refiere con mayor frecuencia a la deposición de colágeno en
enfermedades crónicas.
Los mecanismos básicos de la fibrosis son los mismos que los de la
formación de cicatrices durante la reparación del tejido. Sin embargo, la
reparación tisular suele ocurrir después de un estímulo perjudicial de corta
duración y sigue una secuencia ordenada de pasos, mientras que la
fibrosis es inducida por estímulos perjudiciales persistentes, como
infecciones, reacciones inmunológicas y otros tipos de lesión tisular. La
fibrosis que se observa en enfermedades crónicas como la fibrosis
pulmonar suele ser responsable de la disfunción orgánica e incluso de la
insuficiencia orgánica.
RESUMEN
Cicatrización de heridas cutáneas y aspectos patológicos.
de Reparación
• Las heridas cutáneas pueden cicatrizar por unión primaria (primera
intención) o unión secundaria (segunda intención); La curación
secundaria implica cicatrices más extensas y contracción de la
herida.
• La cicatrización de las heridas puede verse alterada por muchas afecciones,
en particular infecciones y diabetes; el tipo, volumen y ubicación de la
lesión también son factores importantes en la curación.
• La producción excesiva de ECM puede causar queloides en la piel.
• La estimulación persistente de la síntesis de colágeno en enfermedades
inflamatorias crónicas conduce a la fibrosis del tejido.
BIBLIOGRAFÍA
Bradley JR: enfermedad inflamatoria mediada por TNF. J Pathol 214:149,
2008.[Una descripción general de la biología del TNF y la utilidad clínica de los antagonistas
del TNF.]
Carlson BM: Algunos principios de regeneración en sistemas de mamíferos.
AnatRec 287:4, 2005.[Una revisión reflexiva de los aspectos evolutivos y los
mecanismos generales de regeneración de extremidades y órganos.]
Carmeliet P: Angiogénesis en la vida, la enfermedad y la medicina. Naturaleza
438:932, 2005.[Una revisión de los principales aspectos de la angiogénesis normal y
anormal.]
Charo IF, Ransohoff RM: Las numerosas funciones de las quimiocinas y la quimioterapia
Receptores de cine en la inflamación. N Engl J Med 354:610, 2006.[Una descripción
general de las funciones de las quimiocinas en la inflamación.]
Fausto N: Regeneración y reparación del hígado: hepatocitos, células progenitoras
y células madre. Hepatología 39:1477, 2004.[Una revisión de los mecanismos
celulares y moleculares de la regeneración hepática.
Gabay C, Lamacchia C, Palmer G: vías de IL-1 en la inflamación y
enfermedades humanas. Nat Rev Rheumatol 6:232, 2010.[Una excelente
revisión de la biología de la IL-1 y el objetivo terapéutico de esta citocina en
enfermedades inflamatorias.]
Gurtner GC, Werner S, Barrandon Y, Longaker MT: Reparación de heridas y
regeneración. Naturaleza 453:314, 2008.[Una excelente revisión de los principios de
regeneración y reparación de tejidos.]
Hynes RO: Integrinas: máquinas de señalización alostéricas bidireccionales. Celúla
110:673, 2002.[Una excelente revisión de los mecanismos moleculares de la señalización de
las integrinas, que vincula los componentes de la ECM con las vías de transducción de
señales intracelulares.]
Jiang D, Liang J, Noble PW: Hialuronatos en la lesión y reparación de tejidos.
Annu Rev Cell Dev Biol 23:435, 2007.[Una discusión sobre el papel de una familia importante
de proteínas de la MEC en la reparación de tejidos.]
Khanapure SP, Garvey DS, Janero DR, et al: Eicosanoides en la inflamación
ción: biosíntesis, farmacología y fronteras terapéuticas. Curr Top Med
Chem 7:311, 2007.[Un resumen de las propiedades de esta importante
clase de mediadores inflamatorios.]
Lentsch AB, Ward PA: Regulación del daño vascular inflamatorio.
J Pathol 190:343, 2000.[Discusión de los mecanismos de daño endotelial
y aumento de la permeabilidad vascular.]
Ley K, Laudanna C, Cybulsky MI, Nourshargh S: Cómo llegar al sitio
de la inflamación: la cascada de adhesión de leucocitos actualizada. Nat Rev
Immunol 7:678, 2007.[Una discusión moderna sobre el reclutamiento de leucocitos
en sitios de inflamación.]
Martin P, Leibovich SJ: Células inflamatorias durante la reparación de heridas: el
bueno, lo malo y lo feo. Tendencias Cell Biol 15:599, 2005.[Buena revisión sobre las
múltiples funciones de las células inflamatorias en la reparación.]
Masters SL, Simon A, Aksentijevich I, Kastner DL: Terror autoinflamatorio
maticus: la fisiopatología molecular de la enfermedad autoinflamatoria. Annu
Rev Immunol 27:621, 2009.[Una excelente discusión sobre los síndromes
autoinflamatorios causados por mutaciones de ganancia de función en
componentes del inflamasoma.]
McAnully RJ: Fibroblastos y miofibroblastos: su fuente, función,
y su papel en la enfermedad. Int J Biochem Cell Biol 39:666, 2007.[Una discusión

de los dos tipos principales de células del estroma y sus funciones en la reparación de tejidos y la
fibrosis.]
Muller WA: Mecanismos de migración transendotelial de leucocitos.
Annu Rev Pathol 6:323, 2011.[Una revisión reflexiva de los mecanismos por los
cuales los leucocitos atraviesan el endotelio.]
Nagy JA, Dvorak AM, Dvorak HF: VEGF-A y la inducción de
angiogénesis patológica. Annu Rev Pathol 2:251, 2007.[Una revisión de la
familia de factores de crecimiento VEGF y su papel en la angiogénesis en el
cáncer, la inflamación y diversas enfermedades.]
Nathan C, Ding A: Inflamación que no se resuelve. Celda 140:871, 2010.
[Una discusión sobre las anomalías que conducen a la inflamación crónica.]
Page-McCaw A, Ewald AJ, Werb Z: metaloproteinasas de matriz y el
Regulación de la remodelación tisular. Nat Rev Mol Cell Biol 8:221, 2007. [Una
revisión de la función de las enzimas modificadoras de la matriz en la reparación de
tejidos.] Papayannapoulos V, Zychlinsky A: NET: una nueva estrategia para el uso
armas antiguas. Tendencias Immunol 30:513, 2009.[Una revisión de un mecanismo
recientemente descubierto mediante el cual los neutrófilos destruyen los microbios.]
Ricklin D, Hajishengallis G, Yang K, Lambris JD: Complemento: una clave
Sistema de vigilancia inmune y homeostasis. Nat Immunol 11:785, 2010.[Una
descripción general actual de la activación y las funciones del sistema del
complemento y su papel en la enfermedad.]
Rock KL, Kono H: La respuesta inflamatoria a la muerte celular. Rev. anual
Patol 3:99, 2008.[Una excelente discusión sobre cómo el sistema inmunológico
reconoce las células necróticas.]
Schultz GS, Wysocki A: Interacciones entre la matriz extracelular y
Factores de crecimiento en la cicatrización de heridas. Regeneración de reparación de heridas 17:153,
2009.[Una discusión sobre la regulación de los factores de crecimiento por parte de la ECM.]
Ejemplos clínicos seleccionados de reparación de tejidos y fibrosis 73
Schroder K, Tschopp J: Los inflamasomas. Celda 140:821, 2010.[Un
excelente revisión de la maquinaria celular que reconoce productos de células
muertas, muchas sustancias extrañas y anormales y algunos microbios.]
Segal AW: Cómo los neutrófilos matan a los microbios. Annu Rev Inmunol 23:197,
2005.[Una excelente discusión sobre los mecanismos microbicidas de los
neutrófilos.]
Stappenbeck TS, Miyoshi H: El papel de las células madre estromales en el tejido
regeneración y reparación de heridas. Ciencia 324:1666, 2009.[Una excelente revisión del
papel de las células madre tisulares en la reparación.]
Stearns-Kurosawa DJ, Osuchowski MF, Valentine C, et al: La patología
Génesis de la sepsis. Annu Rev Pathol 6:19, 2011.[Una discusión de los conceptos
actuales de los mecanismos patogénicos en la sepsis y el shock séptico.] Takeuchi O,
Akira S: Receptores de reconocimiento de patrones e inflamación.
Celda 140:805, 2010.[Una excelente descripción general de los receptores tipo Toll y otras familias de
receptores de reconocimiento de patrones, y sus funciones en la defensa y la inflamación del
huésped.]
Wynn TA: Mecanismos celulares y moleculares de la fibrosis. J Pathol
214:199, 2008.[Una descripción general de los mecanismos celulares de la fibrosis,
con énfasis en el papel del sistema inmunológico en las reacciones fibróticas a
infecciones crónicas.]
Yamanaka S, Blau HM: Reprogramación nuclear hacia un estado pluripotente
por tres enfoques. Naturaleza 465:704, 2010.[Una revisión de la apasionante
tecnología para generar células iPS para la medicina regenerativa.]