TEMA 7: OLIGODENDROCITOS Y MIELINA

1. HISTORIA
Los oligodendrocitos e indirectamente la mielina del SNC son la únicas células
que forman diferenciación celular (lo vamos a ver después). Pio del Rio Hortega
(discípulo de Cajal), describió por primera vez 2 de los 4 elementos que
componen el tejido nervioso: oligodendroglia y microglía, que es lo que Cajal
denominaba el 3º elemento dentro del tejido nervioso y clasificó
histogenéticamente los tumores del SN. Se conocían las neuronas, los astrocitos,
pero por último se descubrieron los oligodendrocitos.

El descubrimiento en neurociencias es equivalente al que hizo Albert

Einstein de E=mc2. Debemos tener en cuenta, que es uno de los
investigadores más importantes, no solo a nivel español sino
también a nivel mundial. De hecho, antes de su descubrimiento, no
se trataba la microglía ni oligodendroglia y muy pocos sobre
astrocitos y en los años 90, empezó una revolución donde hubo
muchos artículos involucrando los astrocitos en nuevas funciones.
Ahora estamos inmersos en la revolución marcada con la línea roja
en el gráfico, protagonizada por las funciones de la glía tanto en
desarrollo normal como en funciones patológicas. Previamente solo se reconocía su papel como células defensoras
del cerebro. Había años con más papers publicados con el nombre de microglía que neurona. Ahora estamos en plena
evolución de la línea verde, que es una evolución más lenta y constante, referente al papel de la oligodendroglia y la
mielina, que es en lo que nos vamos a centrar hoy.

Todos estos descubrimientos fueron hechos por los miembros de la escuela de Cajal. Los principales descubrimientos
de Cajal sobre el SN se hicieron en Barcelona. Esta escuela, surgió en apenas 2 o 3 décadas a principios del siglo 20, y
los descubrimientos de todos ellos 100 años después siguen siendo verdad (esto en ciencia es poco común). Hubo
también otros investigadores extranjeros que vinieron y se hicieron famosos posteriormente, como el caso de Howard
Florey, que obtuvo el premio Nobel por la penicilina.

Por lo tanto, en la historia de la ciencia, hay 5 o 10 científicos

verdaderamente revolucionarios. Cajal realmente fue
transcendental ya que abrió las puertas del cerebro, aunque
no fue una excepción (ya que varios de sus discípulos
estuvieron muy cerca de recibir el premio nobel). Durante la
guerra civil se dispersó esta escuela. Otra escuela tan
fructífera en biomedicina quizá solo la haya en el caso de la
escuela de Pasteur.
2. MIELINA Y LA VELOCIDAD DE CONDUCCION DEL IMPULSO NERVIOSO
Básicamente hablaremos de la mielina generada por los
oligodendrocitos en el SNC. La mielina aparece en la escala filogenética
de los Plachodermos (tiburones y peces eléctricos). Los invertebrados
tienen una velocidad de conducción del impulso nervioso de 1m/s
(salvo los cefalópodos que es de entre 50-100m/s con axones de varios
mm de grosos). Esta velocidad de 50-100m/s es la que tenemos los
humanos. Esto lo conseguimos con axones de una o pocas micras,
gracias a la mielina.

La mielina aísla la fibra nerviosa, facilitando la conducción del impulso

nervioso, haciendo que sea correcta, acertada y rápida. Esto se
consigue con este aislamiento, que rodea el axón durante todo su
recorrido, menos en determinadas zonas donde se forman los nódulos
de Ranvier. En la imagen vemos estos abultamientos que representan
la vaina de mielina.

Contenido de la mielina
La mielina está formada básicamente por lípidos. Solo la
mielina tiene más del doble de contenido lipídico que el
cerebro. El volumen lipídico de la mielina es cercano al 70% y
son lípidos normales (colesterol, esfingolípidos…) mientras que
las proteínas del contenido de la mielina son menores (1/3) y
son proteínas especiales. Estas proteínas son en un 80% típicas
y casi exclusivas de la vaina de mielina (solo están en zonas
mielinizantes), como seria el caso de MBP y PLP.

Esto es lo que ocurre en condiciones normales. En el caso de que se pierda un segmento de mielina debido a que el
oligodendrocito se muere, hay un corto circuito en la propagación del impulso nervioso. Si es pequeño puede no dar
síntomas, pero si varios oligodendrocitos mueren, afectando a varios axones, va a dar lugar a una lesión
desmielinizante (presente en la EM y otras enfermedades). Dependiendo de donde este situada la lesión se producirá
un síntoma u otro.

3. PLASTICIDAD DE OLIGODENDROCITOS Y MIELINA EN EL SNC ADULTO

En los últimos años se ha descubierto que la mielina sea uno de los efectores de plasticidad en el SNC más efectivos
que existen. La plasticidad es necesaria en muchas funciones (memoria, aprendizaje, reparación de lesiones...).
inicialmente se pensaba que precisaba de nuevas neuronas, nuevas conexiones y refuerzos sinápticos. En los últimos
años se ha visto que con pequeños cambios en el patrón de mielinización de las fibras se puede dar fenómenos de
plasticidad enormes. Dentro de estos cambios encontramos:

• Que aumente el grosor de la fibra

• Que se compacte más o menos la mielina.
Cuando más compactada está, es más
aislante y mejor es la velocidad de
conducción.
 • Que los nodos de Ranvier sean más pequeños
o más grandes. En estos nodos es donde se
colocan los canales de sodio y potasio que
facilitan la génesis de los PA. Diferencias en la
acoplación de los nódulos o que sean más o
menos grandes pueden facilitar o no que el
impulso nervioso se propague.
• Que haya axones cubiertos por citoplasma de
oligodendrocitos sin formar mielina en
determinados segmentos. Si nos fijamos en el
esquema, en condiciones normales la
velocidad seria mucho mayor (más rápido en
el de abajo que en el de arriba). Cuanto más
recubierto esté de mielina, más rápida será la
conducción.

Últimamente se ha visto que estos patrones pueden cambiar, el grosor, los nodos, el patrón de distribución de
mielina a lo largo del axón… Además, los oligodendrocitos ejercen un factor trófico sobre los axones. Cuando se
mueren en una enfermedad desmielinizante, no solo la velocidad de conducción es peor (más lenta) sino que los
axones dejan de tener este soporte trófico y pueden llegar a morir. Los axones se destruyen, como si se cortasen,
como ocurre en una lesión medular traumática.

Como ya se ha comentado la composición de la mielina es básicamente lipídica (formada por lípidos normales)
pero la proteica cambia muchísimo.

4. DESARROLLO DEL SNC

En un mismo territorio del SNC, una vez
que se ha regionalizado, lo primero que
se generan son las neuronas y luego los
oligodendrocitos. Primero se generan las
neuronas de proyección (conectan con
otras estructuras lejanas) y luego las
interneuronas. Posteriormente los
oligodendrocitos. Cuando el SNC
conserva su forma de tubo, la
neurogénesis se completa de forma
temprana, solo quedará que las células
crezcan de tamaño. Se han formado
sinapsis y sean establecido las primeras
vainas de mielina. El grueso de las vainas
de mielina se da a costa del cerebelo y de los elementos que forman la corteza cerebral. El grueso se puede llegar a
formar incluso en etapas postnatales. Durante todo este tiempo, la mielinización se irá completando según los
segmentos vayan completando la neurogénesis. Se van a ir formando los oligodendrocitos y el aumento de grosor va
a ocurrir en periodos perinatales, postnatales y se va a alargar hasta la adolescencia.

En la imagen siguiente vemos como inicialmente se van a formar precursores de oligodendrocitos (OPC) que poco a
poco se van a ir diferenciando en pre-oligodendrocitos y poco a poco alrededor del nacimiento se va a producir la
mielinización. Como vemos, van a quedar un numero importante de OPC y pre-oligodendrocitos en el cerebro.
Durante las siguientes etapas hasta la adolescencia va a haber un aumento grande de los tractos mielinizados.
5. OLIG2 Y NKX2.2: ORIGEN DUAL DE PRECURSORES OPC EN LA MEDULA ESPINAL
Inicialmente hay una serie de factores que
clásicamente habían sido descritos en la medula
espinal. Se observó que los OPC se generaban en las
mismas zonas que las neuronas, pero
cronológicamente después, de modo que un mismo
dominio dará lugar primero a neuronas y luego a
oligodendrocitos.

En estos estudios se veía una gran dependencia de

Shh. Sabemos es una señal ventralizante del sistema
nervioso y está implicada en la formación de las astas
anteriores de la médula. Hoy se sabe que el
desarrollo de esos precursores de oligodendrocitos
va mucho más allá de lo que ocurre en la médula
espinal y ese linaje, que vamos viendo a partir de una
célula madre neural, son los precursores que siguen
dividiéndose pero que migran y llegan a colonizar
todo el sistema nervioso.

6. OLIGODENDROGÉNESIS
Al final lo que habrá en cada región es que después de la neurogénesis se
da la oligodendrogénesis. Los precursores van perdiendo capacidad de
proliferación, van adquiriendo movimiento y los OPC van a colonizar todo
el SNC (sustancia blanca y gris). Al final, van a perder la capacidad de
proliferación y de movimiento, emitirán proyecciones formando un
oligodendrocito (mielinizante o no).

Durante el desarrollo esa migración, inicialmente se pensaba que era pasiva, donde se estudió en estructuras como
el nervio óptico. Se vio que había proteínas que guiaban la migración de los OPC (como en las neuronas durante el
desarrollo).

No ocurre lo mismo en la medula espinal, donde siguen procesos de migración parecidos a los que se dan en la glía
radial. Hay una importancia de factores y moléculas de señalización o por contacto que tienen un efecto muy
importante en la migración.
El que un oligodendrocito se genere en una zona u otra es importante. En los de la zona ventral aparecen antes,
dependen de Shh y se diferencian de los dorsales. Los dorsales aparecen después, proliferan más, migran a distancias
más largas, se diferencian más y se pueden alterar más fácilmente ante el daño. Además, los OPC al dar
oligodendrocitos se diferencian peor que comparado con los de la zona ventral.

7. PROCESO DE MIELINIZACIÓN
Cuando el OPC ha migrado hasta el final, hay señales inductivas locales que hacen que se genere una prolongación,
detecte a un axón como permisivo (axón que se va a dejar mielinizar) y cree la capa de mielina en ese axón. Otros
axones lo van a repeler y no se llegará a formar mielina en esos axones. Esto es lo que provoca que un oligodendrocito
dentro de un mismo tracto (o de diferentes tractos) pueda estar mielinizando determinados axones y a otros no.

Es decir, hay señales que pueden implicar que un determinado precursor de oligodendrocito decida mielinizar un
axón o no. Se han encontrado señales dentro del axón que son atractivas o repulsivas para que se enrolle el
oligodendrocito y se forme la vaina de mielina.
Modelo del croissant líquido
No se sabe cómo se forma la vaina de mielina alrededor: si es el axón el que va girando sobre el mismo o si es el
oligodendrocito el que va dando vueltas. Uno de los modelos es el del croissant líquido.

Se observó in vivo en microscopía electrónica. Vieron que el OPC

toma contacto con el axón y este produce una cierta torsión. El
OPC a medida que se va diferenciando a oligodendrocito se ancla
y a partir de ahí el axón gira sobre sí mismo y también hay
desplazamiento del oligodendrocito hasta formar la vaina de
mielina, que se va ensanchando poco a poco.

En principio la mielinización se ha seguido en humanos y ratas. En la imagen vemos una resonancia de tractos de un
niño seguido durante un año. Inicialmente hay muy poca mielina, pero a medida que pasa el tiempo la mielina va
aumentando, y cerca del año de vida tiene mucha más mielina.

Esto también se ha observado en rata, donde hay un patrón de

mielinización dorso-rostral (des de las estructuras del tubo
neural en forma de tubo hacia la corteza) y ocurre lo mismo en
nuestro cerebro. El patrón de mielinización se acelera en
etapas inmediatamente post natales y se alarga hasta la
adolescencia.

8. SNP vs SNC: OLIGODENDROCITOS vs CELULAS DE SCHWANN

En el SNP las células de Schwann son las únicas que forman mielina, pero únicamente
en un solo axón (no como los oligodendrocitos). En el caso de que estén en contacto
con varios axones a la vez, forma las fibras de Reimak, fibras amielínicas del SNP que
son de conducción lenta porque no tienen mielina (esto ocurre si están en contacto
con diferentes axones).

9. COMPOSICION DETALLADA DE LA MIELINA

Como ya se ha comentado, nos fijaremos en la composición proteica, que es la que es típica de la mielina:

• PLP (Proteína proteolipídica): 50% de la proteína total de la mielina. Esenciales para la formación de la vaina
de mielina, rellena la línea intraperiódica de la mielina compacta.
• MBP (Myelin Basic Proteína): se expresa en mielina, es fundamental para mantener la estructura de la vaina
de mielina.
• P0: Proteína más abundante de la mielina del SNP, análoga a PLP ya que no hay PLP en el SNP (sí MBP)
Ha enumerado las siguientes proteínas diciendo que son organizadoras de la vaina de mielina.

En el caso de la MBP, estas son proteínas estructurales de tipo Golli. En cambio, las PLP son proteínas estructurales
de varios segmentos transmembrana de fuerte anclaje. Junto con la MBP determinan la compactación de la mielina.
Los extremos van a utilizarlos para unir unas células con otras. Las PLP tienen varios dimorfismos. Durante el
desarrollo se forma una proteína PLP20 que luego desaparece y no la encontramos en el adulto. Dependiendo del
tipo de PLP que presenten habrá diferencias entre los fenotipos de las células.

También encontramos proteínas estructurales como MAG y MOG. La MAG

cuando se descubrió, se vio que estaba en la parte interna del
oligodendrocito (justo en la superficie del axón), y se pensó que era
fundamental para el reconocimiento del axón con el oligodendrocito.
Además, esta proteína estaba especialmente localizada en los nódulos de
Ranvier (tal y como se ve en la imagen) menos en el segmento internodal,
pero siempre rodeando la superficie del axon. Cuando la mutamos, vemos
que la mielina se formaba igual, un poco menos compacta, de modo que
algo tendrá que ver con el patrón de reconocimiento, pero parece más
implicada en la disposición de la mielina.
La MOG todavía no se sabe su función, porque hasta ahora que se sepa
los oligodendrocitos no tienen una forma inmunocompetente activa.
Algunos de los fenómenos de autoinmunidad que se generan en
contra de la mielina (como la EM), estas inmunoglobulinas son
fundamentales. No sabemos qué función tienen estas proteínas, pero
están muy implicadas en la esclerosis múltiple. En la EAE se utilizan
modelos de esta proteína para crear la reacción auto inmune.

10. NODULOS DE RANVIER

Son estrechamientos o a veces abultamientos
que existen a lo largo del axón de una forma
repetitiva. Cajal fue el primero que vio que el
citoesqueleto se organizaba allí de forma
especial. En los años 30 se vio que era aquí
donde se producía la conexión saltatoria del
impulso nervioso. En el nódulo la membrana se
despolariza y repolariza. Luego en el segmento
internodal ese axón esta completamente inerte
y vuelve a despolarizarse y repolarizarse en el
siguiente nódulo. De este modo se produce la
transmisión saltatoria. En los últimos años se
han ido descubriendo los componentes de la
arquitectura de estos nódulos.

Los canales de sodio se localizan gracias a diferentes proteínas de adhesión selectivas del nódulo de Ranvier. Los
canales de potasio se encuentran en el yuxtaparanodo, gracias también a proteínas específicas. Entre medias hay
otros tipos de señalizaciones (representadas en la imagen anterior) que son las que hacen que se reconozcan las
bolutas (que se van formando al final del oligodendrocito para formar su vaina de mielina.

Hoy en dia estos nódulos no se conciben como elementos meramente pasivos, sino que hay una estructura bioquímica
muy refinada, con muchísimas proteínas que le aportan mucha complejidad.

Si toda esta mielina no se formase no se produciría la velocidad de conducción rápida. Se necesitarían fibras mucho
más gruesas. Si pensamos en el nervio óptico, todas las fibras están perfectamente mielinizadas con grosores
pequeños, que hacen que, en conjunto, todas las fibras del nervio óptico sean del tamaño de una carga de bolígrafo.
Si no estuvieran mielinizados estos axones, o bien tendríamos una capacidad visual mucho menor, o bien
necesitaríamos un nervio óptico 1000 veces más grueso, que des del punto de vista metabólico sería incompatible
con nuestra supervivencia. La mielina es un gran paso hacia delante des del punto de vista evolutivo para facilitar que
haya organismos de tamaños grandes con eficaces velocidades de conducción.

En la imagen vemos que hay segmento desnudo, en principio no pasaría nada. Pero si el oligodendrocito muere, a
corto plazo se produce un corto circuito y a largo plazo una lesión.
Hay muchos tipos de lesiones desmielinizantes
(podemos ver la lista a continuación). Dentro de las
lesiones desmielinizantes primarias, la más común es
la EM. La de Guillen-Barré es una lesión
desmielinizante del SNP relativamente frecuente,
todas las otras de la lista son raras (déficits
metabólicos y genéticos) y muy graves. También hay
enfermedades desmielinizantes debido a
intoxicaciones como radioterapia, quimioterapia,
arsénico…

En EM se forman una especie de lesiones en distintos sitios (por eso se llama enfermedad de las mil caras).
Dependiendo de donde se localicen las lesiones, va a dar unos tipos de síntomas u otros. Una situación típica es la
desmielinización del quiasma óptico (zona blanca de la figura azul de la imagen anterior). También encontramos
lesiones importantes en el cerebelo.
En otros procesos neuropatológicos hay alteraciones de la mielina, como en traumatismos craneales, accidentes
cerebrovasculares, AD, hay una desmielinización espontanea en el proceso de envejecimiento, y también se ha visto
que puede estar relacionado con la esquizofrenia, donde se podría deber a alteraciones de mielina durante el
desarrollo.

11. ESCLEROSIS MULTIPLE

En la patogenia de la EM aparecen una serie de fenómenos importantes la muerte de oligodendrocitos y la
desmielinización que, a pesar de ser la causa inicial o la más saliente, no se sabe si es lo primero ya que hay
inflamación.
1. Perivascular inflammation
2. Axonal transection
3. Microglia fagocites myelin
4. Persistent demyelination ± partial remielination
5. Extensive axonal loss (chronic lesion)
6. Gliosis

Hay inflamación perivascular, con un reclutamiento de microglía y macrófagos que dañan la mielina desnudando el
axón, que puede llegarse a romper (2). Des de punto de vista clásico, lo que se ha visto de la patogenia de la EM, se
suele hablar de una enfermedad autoinmune, aunque en el 40% de los casos hay muerte de oligodendrocitos por
hipoxias o muerte desconocida (en EM) pero donde no hay presencia de un componente autoinmune que genere la
enfermedad (no debido a inflamación). No se sabe realmente la causa y, por lo tanto, estamos hablando de un
síndrome donde varios factores acaben dando lugar al mismo tipo de fenómenos de patogenia y que hasta ahora,
por mezclar distintos tipos de pacientes no estemos clasificando tipos de enfermedad con diferentes etiologías y
probablemente con distintas aproximaciones terapéuticas (esa es su opinión particular).
Tratamientos de la EM
En 1993, apareció el primer fármaco específicamente
diseñado por EM, el interferón. En el 1958, decía que lo
más que se podía hacer era tranquilizar al paciente y
darle ánimos durante los episodios agudos. Esto era el
tratamiento de la EM en aquella época. Ahora hay
bastantes fármacos, algunos en fase preclínica todavía
(muy pocos llegan a la clínica debido a los controles de
seguridad). Todas estas moléculas que hay en la imagen,
son fármacos inmunomoduladores. No hay ningún
fármaco que se ocupe de otro aspecto.

Los primeros que ha habido que podían ser neuro protectores serian Lingo, MTA, NGF, y hay terapias de regeneración
muy excepcionales que intentan promover la remielinización espontánea. El único de los candidatos que ha tenido un
ensayo clínico en humanos es la clemastina (2017). Sería el primer fármaco que aparte de immnuomodular (modificar
la evolución de la enfermedad) podría plantearse como ‘’curativo’’ ya que provocaría la reremielinización espontanea,
pero de momento solo funciona a dosis muy altas. Es un antihistamínico que había caído en desuso, al utilizar dosis
tan altas, sus efectos secundarios son elevados, de modo que tampoco sería ideal como tratamiento.

Todo esto nos lo cuenta porque, en un futuro deberíamos avanzar hacia la medicina personalizada. Cuando llega un
paciente y se le diagnostica, ya hay lesiones, y de todos los fármacos, no sabemos cuál es el que funcionará mejor.
Estos fármacos tienen distintos efectos secundarios y un coste importante. El problema es que, al cabo de un tiempo,
se puede ver que no ha funcionado y empezar otro tratamiento con un fármaco distinto. Hay pacientes que tienen
que pasar a fármacos muy agresivos y que a lo mejor prueban 3 o 4 fármacos diferentes porque no le han funcionado.

Como ha comentado previamente, hay un % de

precursores de oligodendrocitos en el adulto. Se
piensa que son parecidos (pero diferentes) a los
que encontramos durante el desarrollo, aunque se
ha visto que son más heterogéneos de los que se
pensaba. Vemos que parte de estos precursores
pueden cambiar la mielinización, a través de
distintos hábitos positivos (meditación, música,
ambiente enriquecido de interacción social,
actividad física…), que la favorecerían como
también negativos (que no permitirían la
remielinización).

Se ha visto que la mielina tiene un papel importante en el comportamiento y en adiciones donde se observan
alteraciones de la sustancia blanca (tractos mielínicos) en distintas drogas, como tabaco, cannabis, alcohol, adicción al
juego, obesidad… En el power del campus ha puesto estos artículos que son asociativos donde mediante resonancias
magnéticas se han visto cambios en el patrón de mielinización que son muy interesantes.
A fin de cuentas, mielinizar es complejo, se tienen que coordinar muchas vías de señalización para dar lugar a nueva
mielinización que de lugar a cierta plasticidad y un comportamiento óptimo. Nuestro organismo lo puede conseguir
pero no es sencillo.

12. OPC EN CEREBRO ADULTO

Los precursores de oligodendrocitos acuden en masa
después de una lesión e interaccionan con muchas otras
moléculas (pueden favorecer o no que se produzca una
cierta remielinización). Hay una cascada de señalización
que promueve la formación de una vaina de mielina, más
precaria, pero que favorecen el paso de los axones. En
lesiones se observa que se expresan la maquinaria
necesaria para que haya mielinización.

En el adulto humano hay entre un 5-8% de precursores de oligodendrocitos, que es un porcentaje altísimo. Vemos en
la imagen que tiene una forma bipolar típica, vemos el cono de crecimiento. Expresa receptores de PDGRalfa y NG2.
En un cerebro normal de ratón, en la imagen tenemos los OPC teñidos en rojo. Lo verde son fascículos mielínicos (el
tracto olfativo lateral, el cuerpo calloso, las fibras corticotalámicas…). Como vemos hay muchos OPC. Esto quiere decir
que son células capaces de formar oligodendrocitos en el adulto y que están allí preparadas.

En un proceso de desmielinización, cuando hay una lesión desmielinizante, los OPC acuden a la lesión y producen
nueva mielina, que suele ser más fina y menos compactada. De todos modos, aunque sea más fina se ha reportado
que cambios del 12% de mielina producen cambios significativos en la vida de los pacientes así que sirven para reponer
un poco la velocidad de conducción y mejorar la degeneración de los axones.
En condiciones normales los OPC están reponiendo algunos
oligodendrocitos que se mueren, pero en la EM la perdida es
demasiado grande como para poderla compensarla. La EM es
la enfermedad neurológica más frecuente en adultos jóvenes
y la segunda causa de paraplejia (donde los pacientes pueden
quedarse en silla de ruedas y hasta quedarse ciegos). Afecta
más a mujeres (3/4) y tiene mucho impacto clínico y social.

Básicamente en una primera lesión desmielinizante, se pierde la mielina y los axones están más o menos cubiertos de
oligodendrocitos (azul) o desnudos (blanco). Esta lesión puede seguir dos caminos:

• Evolución hacia cronificarse, donde se hace más grande. El infiltrado inflamatorio aparece en la periferia, hay
fenómenos de gliosis en el centro y la remielinización solo es posible alrededor de la lesión.
• Evolución hacia recuperarse, donde en este caso la enfermedad se podría remielinizar en una pequeña parte.
Este paso se debe intentar promover.

Aquí vemos la primera descripción de OPC de distintos

tipo que se hizo en cerebro humano. Se vio que solo los
que expresaban FGFR1 eran los que eran atraídos hacia
la zona de la lesión. Todos los precursores no se
comportan del mismo modo.

Mirando los cambios moleculares que se generan en las lesiones se puede establecer el siguiente código de colores,
entre señales atrayentes (que favorecen la remielinización) como serían Shh, FGF2… en las lesiones activas. Otras
señales dificultarían la colonización de la lesión por parte de los OPC como semaforina3a o CXCL1. En las lesiones
crónico activas estas señales atrayentes se ven limitadas a la periferia y en el core de la lesión aparecen señales
inhibidores. Aparecen señales nuevas como Anosmina, que usa los mismos receptores que FGF2 y utilizan inhibición
competitiva. Cuando la lesión se inactiva del todo (tercera fila) no aparecen prácticamente señales pro mielinizantes.
Este mapa seguramente será más complejo, es una revisión de 2013, pero no se conocen demasiadas moléculas
nuevas. En general, asumen que en la lesión aguda todavía hay una serie de inductores de la remielinización mientras
que en la fase crónica predominan los inhibidores de la remielinización. Debemos intentar actuar en la primera fase
aguda (A). Las lesiones pasan de agudas a crónicas o bien también pueden permanecer en fase aguda, pero hay una
mezcla de placas en todo el cerebro

Hace unos años mejoraron el protocolo de aislamiento de

oligodendrocitos, ya que se vio que muchos estudios realizados
en animales que eran prometedores, al llegar a los ensayos
clínicos no funcionaban los fármacos. Con la técnica de
Yamanaka de la reprogramación celular querían obtener OPC
inducidos a partir del tipo celular deseado (ya sea de forma
directa o indirecta) para como remielinizan y si esta
remielinización es igual a la de los OPC provenientes de muestras
cerebrales (ya que la disponibilidad de estos es muy escasa).
En su paper mostraron como de heterogénea es la respuesta de estas moléculas. Dependiendo de la edad hay un
mayor efecto sobre la atracción o la repulsión de los OPC en determinadas condiciones. Vemos debajo, que una misma
molécula no siempre se comporta igual. FGF2 a P0 no facilita la diferenciación mientras que a P15 si (en el resto de las
edades es indiferente). En cambio, es un fuerte atrayente de la migración de los OPC, con lo cual, en conjunto es una
señal remielinizante. En humanos vieron que el FGF2 era muy atrayente, favoreciendo la atracción de OPC en la lesión,
mientras que la Anosmina1 los dificulta. Pero en los OPC aislados de tumores nerviosos se vio que el comportamiento
de FGF2 es igual pero el de la Anosmina1 cambia, pasa a ser atrayente. En células inmortalizadas el comportamiento
es igual que en los tumores.

Los ensayos preclínicos de algunos fármacos se han realizado con tipos celulares de líneas inmortalizadas y el
comportamiento es muy diferente al del cerebro adulto no inflamado (como se puede ver en los gráficos anteriores).
Esta heterogeneidad se demostró que dependía de la molécula que se usara y de la fase en lo que probaran. Se vio
que en el caso de Anosmina1 cambia mucho la migración y diferenciación y los efectos que tiene sobre la migración
de OPC y su diferenciación. En FGF2 el cambio fundamental se produce en el proceso de diferenciación. Todo esto hay
que tenerlo en cuenta cuando se plantean los ensayos clínicos (a lo mejor hay fármacos que no deberían haber sido
abandonados).
En el laboratorio han estudiado
inhibidores de las FDE (presentes en
todos los OPC). La inhibición de la
FDE4 tiene efectos secundarios
incompatibles con la clínica. La de la
FDE7 se ha visto que no generan
tumores (no aumentan la
proliferación) y aumenta la
supervivencia de las mismas. Sobre
todo favorecen la diferenciación. La
VP1.15 es el inhibidor que probaron.
Son small molecules diseñadas en el
laboratorio. Inhibidores naturales
de la FDE7 hay en el té, el café, en el
chocolate, de forma que es muy
interesante la posibilidad de utilizar estos fármacos sin efectos secundarios para potenciar la diferenciación
espontánea (potenciada en un 30% con solo una aplicación).

También lo hemos visto en modelos animales donde se

facilita la remielinización sin afectar al patrón
inmunomodulador. En su artículo más reciente se ha
visto quelas células mieloides supresoras, un tipo celular
que inhibe a los linfocitos T activados, que en
enfermedades autoinmunes se está empezando a ver
que son positivas (son células que no están al SNC pero
que entran al producirse la lesión). Se ha visto que hay
una correlación entre el número de células y el infiltrado
de estas y la gravedad (clinical score) de los pacientes.
Una de las moléculas secretadas por estas células era la
osteopontina, que es el factor que hace que se promueva
la supervivencia, proliferación y diferenciación de los
OPC. Vemos que mueren en condiciones controles bastante más que cuando hay células mieloides supresoras, pero
si en el medio bloqueáramos la osteopontina se morirían tantas como en condiciones control. La proliferación en
controles baja y aumenta cuando las células supresoras secretan osteopontina (si la bloqueamos disminuye la
proliferación). Lo más importante es la diferenciación, que aumenta muchísimo en presencia de células mieloides
supresoras que secretan osteopontina. Si se eliminase, esta diferenciación casi se elimina.
Take home message and future perspectives (ho poso tal qual perquè ha dit el mateix)

• Its time to develop and try neuroreparative therapies for MS and other demyelinating diseases.

• It is convenient to check the effects of current immunemodulating therapies on endogenous OPCs

and spontaneous remyelination ability.