Trastornos del desarrollo del SNC

El desarrollo embriológico y fetal del sistema nervioso es crucial para comprender

las malformaciones congénitas del sistema nervioso. La maduración neurológica
sigue una secuencia predecible e incluye procesos como la neurulación, la
proliferación de neuroblastos y la sinaptogenia en otros procesos que se
desglosan a continuación. Las malformaciones del sistema nervioso son únicas y
la expresión funcional puede variar incluso en casos anatómicamente similares. La
organización sináptica y la maduración neuronal pueden influir en la presentación
clínica de las malformaciones. Para comprender mejor lo anterior definimos los
siguientes términos y conceptos:
1. La neurulación es un proceso fundamental en el desarrollo embrionario,
donde la placa neural se transforma en el tubo neural, dando origen al
sistema nervioso central. Durante la neurulación primaria, la placa neural se
pliega y fusiona para formar el tubo neural, mientras que la neurulación
secundaria ocurre en regiones más caudales de la médula espinal. Las
células de la cresta neural, derivadas de los bordes laterales de la placa
neural, migran para formar diversos tejidos, incluyendo el sistema nervioso
periférico y otros como melanocitos y células de Schwann. La
segmentación del tubo neural es un proceso asociado, que resulta en la
división compartimental en neuroómeros. La neurulación y la segmentación
del tubo neural son procesos esenciales para la correcta formación y
desarrollo del sistema nervioso en vertebrados. Los trastornos de la
neurulación, como la anencefalia, cefaloceles y mielomeningocele, pueden
ocurrir entre la primera y cuarta semana de gestación.
Los trastornos de la neuronogenia pueden resultar en la hipoplasia del
encéfalo, como en el caso de la microcefalia. La muerte celular
programada, o apoptosis, es un proceso normal que regula el número de
neuroblastos. Sin embargo, trastornos como la atrofia muscular espinal
(AME) y la hipoplasia pontocerebelosa pueden estar asociados con una
apoptosis inadecuada.
2. La migración de los neuroblastos es un proceso esencial que implica el
movimiento de estas células nerviosas desde su lugar de origen en la
matriz germinal hacia su destino final en el cerebro o el cerebelo. Los
trastornos de la migración de los neuroblastos pueden resultar en
malformaciones cerebrales y afectar el desarrollo del sistema nervioso
central.
La arquitectura de la placa cortical durante el desarrollo fetal sigue un
patrón específico de migración radial de neuroblastos, seguido de una
organización laminar que se superpone. Los trastornos en este proceso de
migración y organización pueden resultar en malformaciones cerebrales
como la lisencefalia y la paquigiria, así como en epilepsia y otras secuelas
neurológicas.
3. Las cisuras y surcos son estructuras anatómicas que se forman en las
cortezas laminadas, principalmente la cerebral y la cerebelosa. Estos
pliegues permiten aumentar la superficie de la corteza sin incrementar el
volumen tisular, lo que es crucial para el desarrollo del encéfalo. Se forman
por fuerzas mecánicas durante el crecimiento fetal, diferenciándose en que
las cisuras son el resultado de fuerzas externas, mientras que los surcos se
forman por fuerzas internas impuestas por el mayor volumen de citoplasma
neuronal y la formación del neuropilo. La formación de circunvoluciones de
la corteza cerebral y la foliación de la corteza cerebelosa es esencial, ya
que sin ellas, el encéfalo sería demasiado grande al nacer. Estas
estructuras se producen de manera genéticamente programada, lo que
permite valorar el desarrollo del encéfalo y determinar la edad gestacional
de un feto con un margen de 2 semanas o menos a partir del patrón de
circunvoluciones del encéfalo.
En cuanto a los trastornos de cisuras y surcos, la cisura de Silvio
telencefálica no se forma correctamente en ciertas anomalías cerebrales
graves como las lisencefalias, esquisencefalias e hipoplasias cerebrales. La
formación anómala de circunvoluciones es una característica común en
trastornos migratorios de los neuroblastos, incluyendo lisencefalias,
paquigirias y polimicrogirias, así como en algunos casos de
holoprosencefalia alobular y semilobular. El diagnóstico preciso mediante
resonancia magnética fetal prenatal es posible, aunque no permite
visualizar los detalles microscópicos de la laminación y organización
cortical.
4. La proliferación de axones y dendritas, durante la migración de los
neuroblastos, las neuronas permanecen en gran medida como células
indiferenciadas. La citodiferenciación comienza con la proliferación de
orgánulos en el citoplasma y la aglomeración de la cromatina nuclear. El
crecimiento del axón precede al desarrollo de las dendritas, y el axón forma
conexiones antes de que comience la diferenciación de las dendritas. Los
factores trópicos guían el cono de crecimiento a su sinapsis terminal
específica. Se ha demostrado que ciertas moléculas atraen o repelen los
axones en crecimiento, lo que es crucial para el desarrollo adecuado del
sistema nervioso. La ramificación de dendritas representa la mayor parte de
la superficie sináptica de la neurona madura.
Con relación a los trastornos del crecimiento de las neuritas, estos pueden
afectar tanto al axón como a las dendritas de las neuronas. Si una neurona
se desorienta durante la migración, su axón puede reorientarse hasta 180°,
mientras que las dendritas mantienen su orientación original. La falta de
establecimiento de sinapsis axodendríticas puede detener el crecimiento del
árbol dendrítico, siendo los prematuros especialmente vulnerables a
influencias nocivas que interfieren en su maduración. Se han observado
anomalías en la morfología dendrítica en diversos trastornos, como el
 síndrome alcohólico fetal, discapacidad intelectual y enfermedades
metabólicas y genéticas, incluyendo la trisomía 13, síndrome de Down,
enfermedad de Krabbe y esclerosis tuberosa.
5. La polaridad eléctrica de la membrana celular, el desarrollo de la
excitabilidad de la membrana es un marcador crucial de la maduración
neuronal. La polaridad de la membrana se establece antes de la formación
de sinapsis y la síntesis de neurotransmisores. Para mantener un potencial
de membrana de reposo, se necesita un gasto energético significativo para
alimentar la bomba de sodio-potasio.
Teniendo en cuenta a los trastornos de la polaridad de la membrana, estos
están asociados a fenómenos epilépticos, los cuales son el resultado de
una interacción compleja entre sinapsis excitadoras e inhibidoras que
modulan el potencial de membrana de reposo, alteraciones metabólicas y
otros factores desconocidos que contribuyen al umbral de descarga de los
miembros
6. La sinaptogénesis es el proceso de formación de sinapsis, que sigue al
desarrollo de las espinas dendríticas y la polarización de la membrana
celular. En la corteza cerebral, la sinaptogénesis siempre sigue a la
migración de los neuroblastos, mientras que en la corteza cerebelosa, las
células granulares externas desarrollan prolongaciones axónicas que se
convierten en las largas fibras paralelas de la capa molecular y establecen
contacto sináptico con dendritas de células. de Purkinje antes de migrar a
través de la capa molecular y de células de Purkinje a su posición interna
madura dentro de la lámina. La inmunorreactividad a la sinaptofisina es un
marcador útil para estudiar la sinaptogénesis normal y anómala en el feto y
el recién nacido. Las fibras nerviosas aferentes alcanzan la neocorteza
pronto, antes de que se produzca la laminación en la placa cortical. En cada
neurona se forma un número excesivo de sinapsis, con eliminación
posterior de las que no son necesarias. El EEG del prematuro sigue una
progresión predecible y ligada al tiempo en su maduración, reflejando la
sinaptogénesis más estrechamente que cualquier otra característica de la
madurez cerebral, y constituye una medida no invasiva y clínicamente útil
de maduración neurológica en prematuros.
Con respecto a los trastornos de la sinaptogénesis, es concluyente que
estos afectan la formación de sinapsis y están estrechamente relacionados
con la formación de espinas dendríticas. En prematuros, la baja velocidad
de maduración del EEG puede reflejar una alteración en la formación de
sinapsis, especialmente debido a la hipoxemia crónica. La eliminación de δ-
catenina, una proteína implicada en la adhesión y ramificación dendrítica,
está asociada con disfunción sináptica grave y discapacidad intelectual en
el síndrome del maullido de gato. Se observa sinaptogénesis retrasada en
varias cromosomopatías, enfermedades genéticas y enfermedades
metabólicas innatas que afectan al encéfalo fetal. Por otro lado, la
sinaptogénesis precoz puede ocurrir, como se ve en la holoprosencefalia
fetal, pero puede resultar en el desarrollo temprano de circuitos epilépticos
y epilepsias graves del lactante al no estar sincronizada con otros procesos
de maduración neuronal.