Mediadores químicos en la inflamación aguda

Se conoce que la respuesta inflamatoria aguda (RIA) comprende una secuencia de eventos importantes, así como los mecanismos estructurales y moleculares que
están de base a estos procesos; también se conoce que son los distintos mediadores químicos los que contribuyen a que ocurran dichos eventos. Los mediadores
químicos fundamentales en la RIA, teniendo en cuenta que son la causa de los acontecimientos, así como su origen y principales acciones, en nuestra opinión son
los siguientes.

Los mediadores químicos más importantes que Óxido Nítrico

CARACTERÍSTICAS intervienen en la inflamación aguda son: • Constituyentes lisosomales de
los leucocitos
Se generan a partir de células o proteínas • Aminas vasoactivas − De Gránulos específicos (secundarios)
plasmáticas. − Histamina -Lisozima
− Serotonina -Colagenasa
Se producen en respuesta a diversos estímulos,
• Proteínas plasmáticas -Gelatinasa
productos microbianos, sustancias liberadas en las
− Sistema de Complemento -Lactoferrina
células necróticas y proteínas de los sistemas del − Sistema de la Coagulación -Fosfatasa Alcalina
complemento, las cininas y la coagulación. − Sistema de Cininas -Histaminasa
Un mediador puede estimular la producción de otro. • Ácido Araquidónico y sus metabolitos -Activador de Palsminógeno
Vida media corta. − A través de la Vía de la Ciclo Oxigenasa (COX): − De gránulos azurófiros (primarios)
Prostaglandinas y Tromboxano -Mieloperoxidasa
− A través de la vía de la lipoxigenasa: -Lisozima
Leucotrienos y Lipoxinas -Defensinas
− Resolvinas -Hidrolasas Acidas
• Citocinas y Quimiocinas -Elastasa
− Interleucinas -Catepsina G
− Interferones -Colagenasas Inespecíficas
− Factor de Necrosis Tumoral -Proteinasa 3
− Factor de Transformación de Crecimiento • Radicales libres derivados del
− Factores Estimuladores de Colonias oxígeno
− Linfotoxina
− Quimiocinas
• Neuropéptidos
− Sustancia P
− Neurocinina A
• Factor Activador de Plaquetas
 Fuentes más Estímulos para su liberación
importantes: desde basófilos: agentes
mastocitos, físicos (traumatismos, frío, Estímulos para su
calor), reacciones Acción: dilatación
basófilos, liberación desde
Aminas inmunitarias de arteriolar, Mecanismo de
Histamina plaquetas (a plaquetas:
vasoactivas hipersensibilidad tipo I (en aumento de acción: Unión a
partir de agregación
las que anticuerpos tipo Ig E permeabilidad en Receptores H1 de
sustancia plaquetaria,
se unen a los mastocitos), vénulas, las células
preformada y complejos
C3a y C5a (“anafilotoxinas”), contracción en endoteliales.
sustancia Ag/Ac,trombina,
proteínas liberadoras de grandes arterias.
sintetizada “de ADP.
novo”). histamina liberadas por
leucocitos, neuropéptidos
(por ej. Sustancia P),
citocinas (interleucina 1 e
inteleucina 8)

Estímulos para su liberación:

agregación plaquetaria (tras el
contacto de las plaquetas con
Serotonina (5 hidroxi Fuentes: Plaquetas y células colágeno, trombina, adenosín di Acción: vasoactiva (similar a la
triptamina) enterocromafines (preformado) fosfato y complejos antígeno- histamina)
anticuerpo, PAF derivado de
mastocitos durante reacciones
mediadas por Inmunoglobulina E)
 PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
El C3b desencadena una cascada Las 3 vías dan como Vía
Los fragmentos El C3 y el C5 también Vía Alterna: desencadenada por
Vía Clásica: desencadenada por la pueden moléculas de la superficie
Lectina: iniciada por la
resultado la formación En esta vía la unión deactivarse por microbiana. Junto a la vía de las
fijación
que culmina con la producción de complejos antígeno/ plasmina, enzimas unión de lectina fijadora
C4b a C2 requiere de
Sistema de de la cascada Tiene las siguientes
proteolíticos anticuerpo (complejos Ag-IgM de
de un complejo polimérizado:
complejos que
o Ag- lisosomales de los lectinas proporciona inmunidada
de manosa plasmática
de complementos inducen vías de activación: funcionan como C3 Magnesio. Es una vía que innata no específica,bacterianas
su activación
complemento IgG) aa C1.
Complejo de Ataque la Este proceso requiere también seríaneutrófilos
activada y por otras requiere moléculas o
además otras respuestas: que haya existido un convertasa, molécula enzimas del exudado de iones magnesio (no
que escinde a C3 en por células apoptóticas.
C3b. requiere de calcio). Esta vía se
reconocimiento antigénico previo. inflamatorio.
encuent

C3a, C5a y C4a estimulan la
liberación de histamina desde
los mastocitos; como sus
resultados son similares a la
reacción de anafilaxia son
llamados anafilotoxinas.
C5a activa la vía de la La opsonización y la unión del complejo
lipoxigenasa en el metabolismo Ag/Ac a C3b y de este compuesto
C3b, C3b inactivo y C4 actúan
de ácido araquidónico, es (Ag/Ac/C3b) a un receptor eritrocitario
como opsoninas favoreciendo
quimiotáctico para neutrófilos, específico permite su traslado a células
la fagocitosis por neutrófilos y
monocitos, eosinófilos y de Kupfer y macrófagos esplénicos donde
macrófagos.
basófilos, y aumenta la adhesión puede producirse la aclaración de
leucocitaria al endotelio. inmunocomplejos.

Las vías de
VÍA INTRÍNSECA:
activación del
Sistema de la desencadenada por acción
sistema son: del colágeno, la
coagulación membrana basal o por
plaquetas activadas sobre
de lesión), que produce
el Factor Hageman (o XII,
proteína sintetizada en
Hígado que circula inactiva
en plasma) para activarlo.
AMBAS
Ambas vías VÍAS convergen en la
VÍA EXTRÍNSECA:
tienen
desencadenada por el activación del Factor X que, una vez
Factor Tisular
interconexiones
activado, trasforma a la protrombina
(ej: el complejo
(lipoproteína celular
Factor Tisular- (Factor II) en el factor activado
expuesta en los sitios trombina (Factor IIa) para finalmente
Factor VIIa
dar lugar a la producción de fibrina
también activa
activación del Factor (insoluble) a partir de la escisión del
al Factor IX de la
VII fibrinógeno soluble circulante. Se
vía Intrínseca).
produce entonces un coágulo de
fibrina.
Sistema de las cininas
 Ácido araquidónico y sus metabolitos (prostaglandinas,
tromboxanos, leucotrienos y lipoxinas): “eicosanoides”

A partir del ácido araquidónico se producen, a través de dos vías diferenciales (la vía de la ciclooxigenasa y la vía de la lipoxigenasa), distintos
mediadores según el tipo celular en que se producen las reacciones.

A) vía de la PGF2α : produce vasodilatación

y au
menta la permeabilidad de las PGE1: vasodilatador
ciclooxigenasa (cox) vénulas.

Iniciada por dos enzimas diferentes, la El tromboxano (“TxA2”), producido en plaquetas

Ciclooxigenasa 1 (“COX-1”, que es expresada
en la mayoría de los tejidos y que actuaría en
condiciones “homeostáticas” y durante los
procesos inflamatorios) y la Ciclooxigenasa
2(“COX-2”, que es inducible por estímulos
inflamatorios, encontrándose ausente en
la mayoría de los tejidos en “reposo”).
PGD2 : ampliamente producida en
mastocitos, produce vasodilatación
y aumenta la permeabilidad de las
vénulas.
(por acción de la tromboxano sintetasa), es
agregador plaquetario y vasoconstrictor;
rápidamente pasa a su forma inactiva (TxB2). Tiene
por lo tanto un efecto opuesto al de la
prostaciclina (desequilibrios entre ambos podrían
ser acontecimientos precoces en la formación de
trombos en los vasos coronarios y cerebrales).

PGE2 : producida en distintos

Esta vía dará lugar (luego de diversas
tejidos, es hiperalgésica, está
transformaciones debidas a la acción
implicada en la fiebre inducida por
de enzimas específicas sobre los
citocinas en los procesos infecciosos;
intermediarios de la vía metabólica) a
también produce vasodilatación y
Prostaglandinas y a Tromboxanos.
aumenta la permeabilidad de las
vénulas.

PGI2 (o “prostaciclina”): producida en el

endotelio; tiene efecto vasodilatador,
inhibidor de la agregación plaquetaria y
Entre las prostaglandinas relevantes del
potenciador tanto de la permeabilidad
proceso inflamatorio se puede citara: vascular como de los efectos
quimiotácticos de otros mediadores; su
producto final estable es PGF1α.
 Sus productos iniciales derivan de
la acción de diferentes enzimas
lipoxigenasas (cada tipo celular
B) vía de la manifiesta diferentes
posibilidades de expresión de
lipooxigenasa diferentes tipos de
lipooxigenasas). De acuerdo a
ello se producirán Leucotrienos,
Lipoxinas y/o Resolvinas.
• Leucotrieno B4 (LTB4): potente
agernte de quimiotáxis y
activación de neutrófilos,
•5-HETE: agente quimiotáctico
interviene en la agregación,
para neutrófilos.
adhesión, generación de radicales
libres del oxígeno y liberación de
enzimas lisosomales.
En los neutrófilos la acción de la 5-
Lipoxigenasa sobre el ácido
araquidónico produce el intermediario
• Leucotrieno A4 (LTA4): será
5-HPETE que se transforma a 5-HETE,
de este derivará una serie de transformado a lipoxinas en las
compuestos llamados leucotrienos. plaquetas
Los efectos de los principales
productos de estas transformaciones
son:
• Leucotrienos C4, D4 y E4 (LTC4,
LTD4 y LTE4): producen
vasoconstricción, potente
broncoespasmo (mayor que el
producido por histamina) y aumento
de la permeabilidad vascular en
vénulas. Son importantes
intermediarios en la patogenia del
asma.
Citocinas y quimiocinas
Citocinas: polipéptidos o proteínas producidos por distintas células que modulanlas funciones
de otros tipos celulares; actúan regulando respuestas inmunológicas,inflamatorias y
reparativas. Son solubles y de acción corta. Incluyen a sustancias que fueron llamadas
linfocinas (derivadas de linfocitos), monocinas (derivadas de monocitos), y a otras. Las que
median la comunicación entre leucocitos se llaman interleucinas.

Las citocinas con mayor implicancia en el proceso inflamatorio son el Factor de Necrosis
Tumoral (TNF o TNFα) y la Interleucina 1 (IL-1) secretados por macrófagos activados, y
el FNTß producido por células T.

Las citocinas también activan el endotelio vascular induciendo la síntesis de moléculas de

adhesión, de óxido nítrico, de factores de crecimiento y de otras citocinas.

Quimiocinas: familia de proteínas pequeñas que actúan primariamente como

quimioatrayentes para tipos específicos de leucocitos (son citocinas que afectan el
movimiento leucocitario). Reclutan distintos tipos de leucocitos al sitio de inflamación. Son
responsables de la localización anatómica de células T y B en órganos linfoides. Existen las
siguientes subfamilias:

• Quimiocinas C-X-C (o “α”), producidas en macrófagos activados y células tisulares,

actúan primariamente sobre neutrófilos. Ej: IL-8 (quimiotáctico y activador de neutrófilos)
• Quimiocinas C-C (o “ß”), producidas fundamentalmente en células T, generalmente
atraen monocitos, eosinófilos, basófilos y linfocitos (no neutrófilos). EJ: eotaxina, proteína
quimioatrayente del monocito (MCP-1), proteína 1-α inflamatoria de macrófagos y RANTES.

• Quimiocinas C (o “γ”), relativamente específicas de linfocitos (ej: linfotaxina).

• Quimiocinas CX3 C (fractalcina), promueve la adhesión firme de monocitos y de células T.
 Sustancia P: transmite señales de dolor, interviene
Neuropéptidos Producidos en sistema nervioso central y periférico.
Se destacan la sustancia P y la neurocinina A.
en la regulación de la presión sanguínea, estimula
la secreción por parte de células endocrinas e
induce aumento de la permeabilidad vascular.

Activa a las plaquetas, produce vaso y

broncoconstricción (aunque a
Factor Es liberado por distintas células:
concentraciones muy bajas induce
vasodilatación y aumento de la
activador de plaquetas, basófilos (y
mastocitos), neutrófilos,
permeabilidad vascular), aumenta la Media sus efectos por un receptor
plaquetas monocitos/macrófagos y células
adhesión del leucocito al endotelio a
través de las integrinas, es quimiotáctico,
acoplado a una sola proteína G.
endoteliales.
(paf) estimula la degranulación y el estallido
oxidativo y potencia la síntesis de otros
mediadores como los eicosanoides.
 ÓXIDO NÍTRICO (ON)
Es producido también por macrófagos y algunas
neuronas. Se sintetiza a partir de L-arginina por efecto de
la óxido nítrico sintasa (NOS) que tiene formas de
expresión constitutiva
Actúa induciendo al GMP (guanosin
monofosfato cíclico). Además de
potente vasodilatador es inhibidor de
Su producción está alterada en
la agregación y adhesión plaquetaria,
patologías tales como ateroesclerosis,
reduce el reclutamiento leucocitario
diabetes e hipertensión.
(reducción endógena de las respuestas
inflamatorias), y tiene efecto
microbicida.
 Constituyentes lisosomales de los Radicales libres derivados del oxígeno
leucocitos

Los radicales libres del oxígeno cumplen diversos efectos durante el

proceso inflamatorio:

Sustancias contenidas en los gránulos de los neutrófilos:

• Destrucción de microbios fagocitados.

• Su liberación extracelular induce aumento de la expresión de

• Gránulos específicos (secundarios) de menor
quimiocinas (como IL-8), citocinas y moléculas de adhesión.
tamaño, contienen: − Lisozima, Colagenasa, Gelatinasa,
Lactoferrina, Fosfatasa Alcalina, Histaminasa, Activador
de Palsminógeno, Fosfatasa Alcalina, moléculas de
adhesión • Daño de la célula endotelial.

• Gránulos azurófiros (primarios), contienen: − • Inactivación de antiproteasas (como la α1 - antitripsina).

Mieloperoxidasa, Lisozima, Defensinas, Hidrolasas Acidas,
Elastasa, Catepsina G, Colagenasas Inespecíficas,
Proteinasa 3

Los mecanismos antioxidantes que se oponen a los efectos de

estos
radicales son:

• Ceruloplasmina• Transferrina • Superóxido

dismutasa • Catalasa • Glutatión peroxidasa