H1 H2

Farmacología, Medicina Dr. Armando Rojas Rubio,

 Inflamación
■ IINFLAMACION: Múltiples mediadores.

A este grupo de mediadores pertenecen, entre otros:

■ Histamina
los antihistaminicos y
■ 5-hidroxitriptamina o Serotonina antisertoninergicos tienen que ver con
■ Prostaglandinas dos mediadores biologicos importantes
que son la histamina y serotonina.
■ Tromboxanos estos dos mediadores son importantes
■ Leucotrienos porque la histamina y serotoninas son
mediadores importantes en la
■ Citocinas inflamacion junto con los otros
señalados en la diapo,
 Histamina
La histamina es una amina primaria derivada del
imidazol. Ampliamente distribuida en las mucosas
del tracto gastrointestinal y respiratorio, así como
en la piel.
La histamina se produce principalmente en:
■ Basófilo (Sangre)
■ Célula Cebada (MastocitosTisulares)
■ Mucosa Gástrica
■ Epidermis
■ Encéfalo
 Mecanismos de liberación
■ Para que la histamina pueda ser
liberada, debe cruzar la membrana
granular y la celular. La liberación
puede ser:
-Citotóxica, en cuyo caso la histamina
saldrá cuando ambas membranas se
rompan
-Carácter secretor o exocitotóxico, habrá
una fusión previa de las dos
membranas.
para que la histamina pueda ser liberada
primero debe cruzar la barrera del granulo
donde esta almacenada y luego la
membrana celular, por lo tanto, los
mecanismos de liberacion de la
histamina, se puede generar por dos vias:
la citotoxica que implica daño en las
celulas que producen histamina (porque
esta asociado a las rupturas de
membrana de los granulos y de la
membrana citoplasmatica de la celula) , y
por un mecanismo secretor por exocitosis
y esto implica un proceso activo en
terminos de fusion de dos membrnaas
celularas entre la asociada al granulo y de
la membrana citoplasmatica para poder
hacer la liberacion del contenido
 Estímulos que llevan a la liberación
de histamina
■ Entre los agentes químicos que inducen
liberación de histamina se hallan:
-Agentes sensibilizantes: antígeno-IgE-FcR.
-Sustancias que lesionan tejidos: agentes
citotóxicos.
-Enzimas proteolíticas: tripsina,
-Varios: anafilotoxinas (C3a y C5a),
polimixina B, Bradicinina, etc.
Fármacos diversos: morfina, medios de
contraste radio-opacos, expansores
plasmáticos, tiopental, vancomicina
- es necesaria la reaccion de la IgE con los
antigenos (alergenos<) y el reconocimiento
de este complejo por el Fc de las celulas.
- cualquier agente capaz de producir daño
celular es potencialmente liberador de
histamina
- la tripsina participa en procesos de
destruccion tisular
- las anafiilotoxoninas, el componente C3a y
C5a , de la cascada del complemento,
farmacos como la polimixina B y bradicinina
que es otro mediador importante asociada a
los coagulos.
hay todas una serie de farmacos de amplios uso
en clinica y los mas relevantes en produccion de
histamina son los medios de contraste en las
tecnicas de imagenes, es un riesgo que se corre,
tambien pasa con expansores plasmaticos, con
anestesicos y ATB
 Cuando es liberada en los tejidos genera
una respuesta caracterizada por:
• Secreción de serosas y mucosas.
• Estimulación de terminaciones nerviosas que
provocan prurito (o dolor).
• Dilatación vascular periférica y
aumento de la permeabilidad
capilar
• También contrae a la musculatura lisa (como
los músculos lisos bronquiales) y a las glándulas.
"Inflamación Alérgica".
cuando es liberada la histamina se
tiene una respuestas que tiene un
caracter vinculado con la inflamacion y
eso se conoce como inflamacion
alergia que esta caracterizada por
secrecion de mucosas y serosas por
estimulacion de terminaciones
nerviosas que provocan prurito o dolor,
dilatacion vascular periferica, aumento
de la permeabilidad vascular y
tambien hay contractura de la
musculatura lisa sobre todo las
asociadas al arbol bronquial.
 La variedad de respuesta
■La histamina: variedad enorme de
acciones en distintas células y órganos:
Variedad de receptores la gran mayoria de los
mediadores biologicos tienen
Se reconocen la existencia de tres tipos fundamentales de su efecto a traves de
receptores histamínicos (H1, H2 y H3). mecanismos altamente
selectivos que estan
Los tipos H1 y H2 son los responsables fundamentales de centrados en receptores para
la mayor parte de las acciones histamínicas conocidas. histamina donde tambien va
a ejercer su funcion.
El tipo H3 al parecer tiene un papel esencialmente como
modulador de la liberación de histamina en neuronas
presinápticas histaminérgicas y de otros
neurotransmisores.
En 2000 H4, células SI. Quimiotaxis de neutrófilos
y mastocitos, basófilos, eosinófilos, células MO.
 La histamina ejerce sus acciones biológicas uniéndose
a receptores celulares específicos
■ Los receptores H1 están presentes en las células endoteliales y
en el músculo liso, se encuentran
acoplados a Fosfolipasa C y su activación aumenta el H1 y H2 son los responsables
Inositol trifosfato (IP3), el Diacil Glicerol (DAG) y el calcio principales de la mayoría de las
intracelular. acciones de la histamina como
mediador biológico
■ La activación de los receptores H2, presentes en la mucosa
gástrica, las células miocárdicas y algunas
células inmunes; aumenta el AMP cíclico y se encuentran acoplados a la
adenil ciclasa.
■ La activación de los receptores H3 disminuye la entrada de Calcio a la
célula. Inhibe la liberación presináptica de neurotransmisores.
■ H4 disminuye AMPc. Movilización de Calcio. Quimiotaxis mastocitos y
eosinofilos. H3 tiene un papel modulador
■ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5355035/
basófilos, neutrófilos y cels de médula ósea
Hace un año se ha descrito que H4
están presente a nivel del SNC
órgano/tejido H1 H2 H3
Modulación presináptica
de la síntesis y liberación
Vigilia, dolor y Actividad cerebral, de Histamina y otros
Sistema Nervioso temperatura, Liberación temperatura y secreción neurotransmisores
ADH, ACTH y encefalinas de prolactina. (Serotonina y
Central
Acetilcolina).

Secreción de
Glándulas catecolaminas en medula
Suprarrenales suprarrenal
Secreción de ácido
clorhídrico (HCL) y
Estómago Contracción
pepsina. También
produce relajación.
Útero Contracción
Inotropismo (+),
Cronotropismo (+) y Inotropismo (+),
Corazón
disminución de la Cronotropismo (+)
conducción A - V.
órgano/tejido H1 H2 H3

Vasodilatación (por Vasodilatación (Mediada

óxido nítrico). por AMPc).
Aumento de la Inhibe la activación de
Neutrófilos. Induce
Vasos/Sangre
quimiotaxis de Basófilos,
Permeabilidad
citotoxicidad de Linfocitos T
vascular. y producción de citocinas.
Broncoconstricción y
Pulmones disminución de las Broncodilatación.
secreciones

Piel Prurito y dolor

 Fármacos agonistas histamínicos
Sus usos son restringidos

■ Se han desarrollado varios agonistas histamínicos

con actividad preferente por uno u otro tipo de
receptor.
■ Aplicaciones clínicas
– En la práctica, sólo se emplean en la prueba
de la secreción gástrica (acloridia).
La incapacidad que tienen las céls productoras de HCl de la
mucosa del estómago en términos de activar la síntesis, en
consecuencia de la activación de los receptores de
histamina presentes en ella
 Antagonistas de los receptores H1
el verdadero fuerte farmacéutico

■ Son fármacos que antagonizan los efectos H1 de la

histamina por inhibir competitivamente dichos receptores.
■ Primer antagonista H1, fenobenzamida ( 1940)
■ Su acción no es del todo selectiva porque inhiben
también con frecuencia receptores colinérgicos
periféricos y centrales, receptores serotonérgicos y otros.
■ Ejercen otras acciones farmacológicas con
En esencia sobre la base de ese
utilización terapéutica o con consecuencias antagonismo de estos receptores, no
adversas. deseados, es que también se explican
gran parte de las RAMs que tienen este
tipo de fármacos.
Hay una gran variedad importante desde el punto de vista de la estructura química
clasificados por generaciones
4ta
Efecto disminuido
sobre el SNC

Metabolitos
activos de
cetirizina y
Clásico loratidina

Intenso metabolismo hepático

Farmacología, Medicina 2017 Dr. Armando Rojas Rubio, UCM

 Acciones farmacológicas antagonistas
H1
■ Relacionadas con el antagonismo H1 periférico

■ Antagonizan bien :
– el aumento de la permeabilidad capilar, el prurito, la bronco-
constricción y la contracción intestinal cuando son producidos
estrictamente por la histamina,
– la liberación de adrenalina por la médula
suprarrenal.
■ Sólo antagonizan parcialmente la hipotensión y el edema
secundarios a la vasodilatación, ya que existe también un
componente H2.

Farmacología, Medicina Dr. Armando Rojas Rubio,

 Acciones farmacológicas antagonistas
■
H1
Relacionadas con el antagonismo H1 en SNC
– Predomina la acción sedante e hipnótica, que varía según el grupo de
fármacos.
– Este efecto puede ser molesto para el trabajo diario
– El efecto sedante que caracteriza a los antihistamínicos de primera generación
depende de su capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica.
– Diferencias en la capacidad de ocupación de receptores a nivel central
– Además, existe cierta relación entre el efecto depresor del SNC y el
componente de bloqueo colinérgico que la mayoría de estos fármacos
presenta.

Farmacología, Medicina Dr. Armando Rojas Rubio,

 Acciones farmacológicas antagonistas
H1
■ Relacionadas con la acción
anticolinérgica
– pupilas dilatadas, visión borrosa,
xerostomía, retención urinaria,
constipación.
Son clasicos efectos de antagonismo sobre acetilcolina.

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 Acciones farmacológicas antagonistas H1
■ Relacionados con la acción anestésica local
– Algunos antihistamínicos H1 bloquean los canales de
Na+ en las membranas excitables del modo en que lo
hacen los anestésicos locales.
Por muchos años, sobre todo la primera generacion de farmacos antagonicos H1, algunos de ellos fueron utilizados en
terminos de la accion de anestesia local, sobretodo para suturar pequeñas heridas. Se administraba una inyeccion subcutanea
de estos farmacos antihistaminicos H1, particularmente la difenhidramina, debido a que son capaces de bloquear canales de
sodio en las membranas excitables, de forma tal que simula un efecto de anestesico local.
 Antagonistas H1
Primera Generación: La primera generacion,
Ciclizina Difenhidramina Meclizina
donde los clasicos son la
difenhidramina y la
Ciproheptadina Pirilamina
ciproheptadina

Clemastine Dimenhidrinato Prometazina

Clorfeniramina Doxilamina Clorfenamina
Segunda Generación:
Hidroxizina
En la segunda generacion tenemos
Acrivastatina Fexofenadina dos farmacos, el astemizol y la
terfenadina, que realmente han sido
Astemizol Ketotifeno retirados del mercado en todo el
mundo por sus efectos adversos.
Cetirizina,Levo… Loratadina
Desloratadina (3era?) Terfenadina
Clasificados clínicamente de acuerdo a la capacidad depresora del Desde las caracteristicas
farmacocineticas, la sedacion
SNC en: y el bloqueo colinergico,
-Antihistamínicos Clásicos (Sedantes) o de Primera Generación. reacciones no deseadas,
estaran ausentes en la
-Antihistamínicos No Sedantes o de Segunda Generación. segunda generacion de H1.
 Características farmacocinéticas
■ Todos se absorben bien por vía oral, pero la
biodisponibilidad suele ser inferior al 50 %
(Intenso primer paso).
■ Las concentraciones plasmáticas máximas se
alcanzan habitualmente a las 2-3 horas.
■ El metabolismo hepático es intenso, muchos de
estos productos originan metabolitos activos.
– Ej: terfenadina, el astemizol,
– loratadina (desloratadina)
 Reacciones adversas
■ Son abundantes y relativamente frecuentes, en el caso de los
antihistamínicos de primera generación, las más frecuentes
corresponden a:
En el sistema nervioso puede aparecer:
-Somnolencia, sedación, cansancio, debilidad, ataxia, conducta
delirante (en particular en ancianos)
-Vértigo, visión borrosa y dilatación de pupilas.
Esto particularmente fue usado en la pediatría(Ciproheptadina), hoy esta prohibido
-Aumento del apetito.para ese uso, que fue para aumentarle el apetito a niños con problemas para
comer.

En el aparato cardiovascular: Efectos importantes y pueden ser graves

-taquicardia, arritmias Esgraves, alargan intervalo QT
un evento extraordinariamente peligroso, bastante frecuente y bajo esa
(torsades de pointes).premisa debe ser prescrito con precaucion en pacientes con cardiopatias o
Torsión de puntos y antihistamínicos H1
Este es el motivo por el
■ Los fármacos terfenadina y astemizol han cual se retiro del mercado
la terfenadina y el
sido retirados del mercadoen la Unión astemizol. Ya no se
comercializan casi en

Europea EEUU, y otros países incluyendo ningun pais del mundo por
el gran numero de

Chile.
fallecimientos asociados al
consumo de este tipo de
farmacos
■ Las situaciones de riesgo son: administración La CYP3A4 es la
concomitante con fármacos que inhiben la
isoforma de CYP450
por donde son
metabolizados estos
isoenzima CYP3A4, sobredosis, disfunción farmacos, por lo que
ocurre una alteracion
hepática, cardiopatías, trastornos electrolíticosmuy particular del perfil
farmacocinetico de

graves y antecedentes familiares de muerte este farmaco. En las

situaciones de riesgo,

súbita.
esta contraindicado
totalmente.
 Alerta! Antihistamínicos H1
■ Taquicardia Ventricular Polimórfica (torsades de pointes)
■ Factores de riesgo
La torsion de puntos es el efecto adverso mas letal asociado al uso de
este tipo de farmacos.

– Edad avanzada
– Cardiopatía clínicamente manifiesta
– Bradicardia
– Hipopotasemia - Hipomagnesemia Por el balance de electrolitos que son relevante
en la funcionalidad cardiaca

– Afectación de la función hepática y/o renal Por los cambios en el perfil

farmacocinetico
– Interacción otros fármacos: Macrólidos- Antifúngicos-
Antiarrítmicos- Antieméticos- Antipsicóticos -
Antidepresivos Para generar este tipo de reaciones adversas. Son farmacos que deben ser
administrados de forma cautelosa, sobretodo en concomitancia con anti-inflamatorios
H1, por la alta probablidad de generar un evento de alargamiento del intervalo QT.
 Reacciones adversas Ocurre porque los
receptores histamínicos
cumplen un papel
importante tanto en el
-Náuseas, molestias epigástricas, vómitos, tracto GI como a nivel
de SNC.
estreñimiento o diarrea.
-La acción anticolinérgica provoca sequedad de
boca, nariz y garganta y retención urinaria.
-En ocasiones muy infrecuentes han aparecido
leucopenia, agranulocitosis y anemia Visibles en menos del
0,1% de los pacientes
hemolítica.
-Acción depresora potenciadas por consumo de
alcohol.
En aplicación tópica a menudo producen
fotosensibilidad dérmica.
 Interacciones medicamentosas
ESPECIAL ATENCIÓN a Fármacos que produzcan
bloqueo a-adrenérgico y anomalías del ECG. Por la funcionalidad
cardiaca

■ Metabolismo Hepático
■ Segunda generación CYP3A4. Importantes
interacciones farmacológicas (Ketoconazol,
macrólidos AD tricíclicos…..

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 Antagonistas de los receptores H2
■ Son fármacos que antagonizan
competitivamente la acción de la histamina
sobre los receptores H2.
■ Los primeros mantenían el anillo imidazólico
de la histamina, pues se creía que era esencial
para mantener la afinidad por el receptor H2:
– la cimetidina, y la oxmetidina. Posteriormente
aparecieron
■ Posteriormente aparecieron nuevos fármacos fármacos sin anillo
en los que el anillo es de tipo furano, como la imidazólico, sino
uno furano, como
ranitidina, o de tipo tiol, como la es el caso de la
famotidina y la nizatidina Ranitidina
Acciones farmacológicas
■ Bloqueo receptor H2

-Reducen secreción HCl

Aumento del pH gástrico

-Disminuye conversión de pepsinògeno en pepsina

-Disminuye producción de gastrina

Posible efecto rebote al suspender

tratamiento
 3 tipos de receptores de superficie
en las células parietales del tracto
GI.
Gastrina, histamina y acetilcolina
son productores de proteínas
cinasas a través de distintos
mecanismos, las cuales activan la
bomba de protones haciendo que
aumente la concentración de H en
la luz intestinal, disminuyendo el
pH.
Antagonistas de H2 de histamina
bloquean uno de estos tres
mecanismos productores de H+,
por lo cual, aumenta el pH pero
siguen quedando estos dos
mecanismos no afectados.

macología, Medicina Dr. Armando Rojas Rubio,

 Principales antagonistas H2 disponibles en la
actualidad

■ cimetidina
■ ranitidina
■ famotidina
■ nizatidina
■ roxatidina.
– Ranitidina, la nizatidina y la oxmetidina son 4-10 veces más
potentes que la cimetidina en la inhibición de la secreción
gástrica.
– Famotidina la mas potente de todas

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 Farmacocinética.
■ Absorción rápida después de administración
oral, conc máx plasmática en 1-2 horas.
■ Administración oral y parenteral
■ Pasan BHE, placenta, leche materna.
■ Eliminación mayoritariamente renal

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 Efectos adversos
uno de los fármacos más antiguos

■ La cimetidina ocupa los receptores androgénicos y

desplaza a la dihidrotestosterona, pudiendo provocar una
acción antiandrogénica que, en tratamientos prolongados,
se manifiesta en:
– pérdida de la libido.
– se ha observado en algunos individuos ginecomastia
(varones) o galactorrea (mujeres).
– La ranitidina y la famotidina carecen de acción
antiandrogénica.
Farmacología, Medicina Dr. Armando Rojas Rubio,
 Interacciones medicamentosas
■ Inhiben P450 por lo que:
■ incrementan el efecto de otros fármacos:
-Warfarina
-Teofilina
-Fenitoína
-Nifedipino.
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 Indicaciones terapéuticas.
■ Ulcera duodenal
■ Ulcera gástrica para favorecer el proceso de cicatrización aumentando el pH
intragástrico

■ Síndrome de Zollinger-Ellison (tumores activación permanente de

hipersecretores de gastrina -páncreas e bomba de protones por
gastrina por lo que se

intestino delgado) trata de amortiguar esta

vía

■ Enfermedad por reflujo esofágico. ha cobrado importancia

actualmente
■ Estados hipersecretorios, hiperhistaminemia
(mastococitoma, leucemia basófila).
Farmacología, Medicina Dr. Armando Rojas Rubio,
 Inhibidores de la liberación de
histamina
■ Impiden la liberación de histamina:
■ Cromoglicato Sódico → Degranulación de
mastocitos del tejido pulmonar; se usa en
pacientes asmáticos. Se administran por inhalación
y resulta más efectivo si se le agrega un
broncodilatador. amplio uso
■ Ketotifeno → tiene 2 acciones.
– impide la degranulación de mastocitos.
inhibe fuente primaria y
además si quedó alguna histamina
– Antagonista
Farmacología, Medicina receptores H1. granulada antagoniza receptores h1
 La serotonina también es un mediador
importante en la inflamación y tiene una
Serotonina alta representación en el SNC, en las
cs cromafines asociadas a tracto G.i y a
las plaquetas que también almacenan
■ SNC serotonina

■ CELULAS CROMAFINES ( tracto GI)

■ PLAQUETAS
De la serotonina presente en el organismo, un
80% se encuentra asociada al sistema
gastrointestinal, un 11 % a las plaquetas y un
9 % al SNC.
Es de esperar que producto de esta distribución bastante desigual los
efectos de estos fármacos estén centrados mayoritariamente en términos de
la utilidad gastrointestinal, plaquetas y SNC

Farmacología, Medicina Dr. Armando Rojas Rubio,

 Síntesis de Serotonina
es sintetizada a partir del triptófano
Antes de la identificación
de la serotonina (5-HT),
se sabía que cuando se
dejaba coagular la sangre,
una sustancia
vasoconstrictora era
liberada del coágulo.
Esta sustancia se
denomino "serotonina"
por esa característica.
Farmacología, Medicina Dr. Armando Rojas Rubio,
 La serotonina es también un neurotransmisor importante y las características que debe tener un neurotransmisor son estos siete puntos
que que deben de cumplirse estrictamente para que esté categorizada como un neurotransmisor, pero no vamos a entrar en detalles

Farmacología, Medicina 2017 Dr. Armando Rojas Rubio, UCM

Receptores
de
Serotonina

Para que la serotonina pueda ejercer su acción biológica tiene

que estar vinculada a la acción sobre determinados
receptores.Para la serotonina también hay una amplia
diversidad de receptores y observen que también hay diferentes
tipos de receptores en términos de que están acoplados a
proteína G, si son receptores ionotrópicos y el mecanismo que
tienen en términos de la acción celular que se gatilla cuando
está serotonina es capaz de ligar alguno de estos receptores
que van desde el ht1 a ht 5
Farmacología, Medicina Dr. Armando Rojas Rubio,
■ Déficit de la Serotonina se asocia :
– Síndromes depresivos
– Trastornos del sueño
– Disminución de la analgesia
■ Exceso de serotonina se asocia :
– Psicosis.
– Síndrome Serotoninérgico.
 Acciones en SNC. Funciones reguladoras

 SUEÑO Y VIGILIA
 ANSIEDAD Y DEPRESION
 APETITO, TEMPERATURA
CORPORAL
 NOCICEPCION
 AGRESIVIDAD
 ACCION ANTIEMÈTICA

Farmacología, Medicina Dr. Armando Rojas Rubio,

 a nivel del tracto gastrointestinal las células cromafines representan la
principal fuente de serotonina, esta liberación de serotonina por parte de

Tracto GI
las células cromafines puede ser potenciada de forma importante ya sea
por estímulos mecánicos o por estímulos del sistema vagal.

CELULAS CROMAFINES

CONTRACCION MUSCULO
LISO EN :
■ INTESTINO (5-HT3)
■ FONDO GASTRICO (5-HT2)
■ ESOFAGO (5-HT4)

ESTIMULO MECANICO
O VAGAL
Farmacología, Medicina Dr. Armando Rojas Rubio,
 y en tal sentido este grupo de fármacos tiene una accionar bastante importante en algunos eventos importantes
asociados sobre todo a el centro del vómito a nivel del bulbo porque precisamente o sea de alguna forma están
vinculados estos receptores de 5ht3 particularmente ( la variante 3 del receptor) a controlar el reflejo del vómito si
ustedes saben que hay toda una serie de infecciones virales, bacterianas , en determinados cuadros clínicos o
incluso en tratamiento farmacológicos, como es el caso de la quimioterapia, que está vinculada crisis importantes
de emesis

Los receptores 5-HT3 en el tracto gastrointestinal

y en el centro del vómito del bulbo participan en
el reflejo del vómito, particularmente aquel
causado en la quimioterapia del cáncer.

Estos farmacos se han convertido en una terapia colateral a los tratamientos del
cancer.

Farmacología, Medicina Dr. Armando Rojas Rubio,

 Musculatura lisa: vasos y bronquios
VASOCONSTRICCION

– VASOS ESPLACNICOS, RENALES, PULMONARES y CEREBRALES,

a nivel de vasculatura lisa es importante destacar que
BRONCOCONSTRICCION hay receptores para 5 hidroxi histamina, en la musculatura lisa
asociada al arbol vascular, al arbol bronquial, y en terminos de
vasoconstriccion se ve en el arbol vascular la activación de los
- MUSCULATURA LISA BRONQUIAL
receptores de serotonina es capaz de inducir vasoconstriccion
importante, ya sea de vasos esplacnicos, renales, pulmonares o
cerebrales. También son capaces de producir una broncoconstriccion

muy activa en terminos de la capacidad de interaccionar con la

serotonina con su correspondiente receptor, a nivel de la
musculatura lisa bronquial.

Farmacología, Medicina Dr. Armando Rojas Rubio,

 la serotonina o la 5 hidroxi histamina
es un mediador almacenado en los granulos
plaquetarios, que se liberan por

Plaquetas y 5-HT
exocitosis. Las plaquetas tienen
especificamente receptores 5-HT2
y cuando se activan, se produce
la agregacion plaquetaria.
■ ALMACENAMIENTO EN GRANULOS

■ LIBERACION POR EXOCITOSIS

■ RECEPTORES 5-HT2.

■ AGREGACION PLAQUETARIA

Farmacología, Medicina Dr. Armando Rojas Rubio,

 Fármacos y serotonina
■ Antidepresivos
■ Fármacos antieméticos y procinéticos
■ Sustancias de abuso: éxtasis y LSD (actúan como agonistas
parciales de los receptores 5- HT2)
■ Fármacos antimigrañosos
Farmacología, Medicina
La serotonina es importante en el
contexto de la depresion.
En caso de farmacos antiemeticos
y procineticos.
Pero nos centraremos en los farmacos
antimigrañosos
Dr. Armando Rojas Rubio,
 Migraña. Fisiopatología
■ Antecedentes sobre el papel de la depleción de serotonina en
la migraña:
-La excreción urinaria de ácido 5-hidroxi indolacético, el principal
metabolito de la serotonina, estaba aumentado durante los
ataques de migraña. Es decir hay un catabolismo activo en la
degradacion de serotonina.
-La 5HT plaquetaria caía rápidamente durante el comienzo
durante los ataques de migraña.
-La inyección intravenosa de 5HT podía eliminar las cefaleas
espontáneas o las inducida por reserpina (depleción de 5HT).
(esto es lo mas relevante). La reserpina genera la deplecion de
5HT.
Farmacología, Medicina Dr. Armando Rojas Rubio,
 Teoría neurovascular
■ La cefalea de la migraña se debe a una estimulación anormal del sistema
trigémino vascular (STV).

Las neuronas del núcleo trigeminal terminan en las paredes de los vasos
craneales, en estas terminaciones hay receptores presinápticos de serotonina del
tipo 5-HT1.

La depleción de serotonina en la crisis causa:

-una falta de estimulación en estos receptores presinapticos, lo que
provoca una pérdida del tono vascular (vasodilatación)
-permite que la terminación nerviosa libere mediadores proinflamatorios como
son el péptido relacionado con el gen de la calcitonina, neuroquinina A
y la sustancia P, que provocan la inflamación de la pared vascular, aumento
de la permeabilidad y edema. Lee la diapo.
(Inflamación neurogénica)
Farmacología, Medicina Dr. Armando Rojas Rubio,
 Por lo tanto los farmacos
antimigrañosos estaran centrados en
tratamientos sintomaticos, involucrados
en ese aspecto fisiopatologico. En ese
aspecto, el tratamiento sintomatico de la
migraña esta centrado en: derivados
Ergoticos, y en el uso de los triptanos.
Los primeros son agentes poco
selectivos sobre receptores de
serotonina, tienen una toxicidad
importante, por otro lado son capaces
de generar dependencia, sin embargo
los triptanos son antagonistas
selectivos, son eficaces y poseen una
toxicidad baja

Farmacología, Medicina Dr. Armando Rojas Rubio,

 Fármacos antimigrañosos
■ Tratamiento sintomático:

- Derivados ergóticos: agentes poco selectivos; toxicidad acusada;

dependencia.
- Triptanos: agonistas selectivos de receptores 5- HT1; eficaces y poco
tóxicos.

Farmacología, Medicina Dr. Armando Rojas Rubio,

Derivados ergóticos:
provienen de un hongo

❏ Claviceps purpurea (Ergot o cornezuelo del

centeno)

❏ Ergot contiene alcaloides del grupo de

ergolina.
Todos los derivados de la ergolina que reciben el nombre de ergotaminas

❏ Ergotaminas pueden producir síntomas

severos tales como:
– Alteraciones gastrointestinales,
– Gangrena obliteración bastante importante de toda la microvasculatura
– Dolor quemante en extremidades.

Dr. Armando Rojas Rubio,

 Un poco de historia…
Está documentado desde
❏ Durante la Edad Media hubo en Europa extrañas epidemias en
que millares de personas perdieron la vida, provocadas por el
pan elaborado con centeno contaminado por el cornezuelo.
A la ingesta de ese pan q están ingiriendo estos alcaloides, estos eran los responsables de
estas epidemias que fueron en aquella epoca clasificadas por dos tipos de manifestaciones

❏ Dichas epidemias se presentaban en dos formas:

– el Ergotismus convulsivus, caracterizado por síntomas
epileptiformes, convulsiones, alucinaciones
– y el Ergotismus gangraenosus, rasgo dominante eran las
manifestaciones gangrenosas en las extremidades.

Farmacología, Medicina Dr. Armando Rojas Rubio,

 Las Brujas de Salem

Sobre los años 1500 -1600, en la ciudad de

salem (massachusett) se acusó a 4 jóvenes
de brujas, fueron ahorcada, y estas 4 hay
mujeres la única falta que cometieron era de libro
alguna forma comer pan contaminado y película
generar síntomas epileptiforme, obra de teatro
alucinaciones . Con el pasar de los años
jajaj
una neuróloga apareja estas
manifestaciones con lo que ocurre en la
sintomatología clínica por intoxicación por
este hongo (por los alcaloides que contiene)
 ❏ Linnda R. Caporael
Science; 192: 21-6, 1976

Farmacología, Medicina Dr. Armando Rojas Rubio,

Derivados o alcaloides de este
hongo aquí tenemos la
ergotamina que es un fármaco
hoy en dia tiene uso de
mercado.
El methysergide utilizado en el
mercado sobre la base de
estudio, estructura, actividad de
estos alcaloides, pero observen
que tengo marcado la estructura
¿a que se parece? al precursor
del LSD, fue una droga
alucinógena de muy amplio
consumo durante la década de
los 60-70 y precisamente la
actividad alucinógena viene
dado por este farmacóforo que
es como se denomina el grupo
de la molécula que define una
actividad farmacológica en
particular y que se repite en
algunos derivados de los
alcaloides de este hongo
 Ergotamina:
❏ Mecanismo de acción: esta es la
especificidad de
❏ acción vasoconstrictora a través de ligar receptores 5HT2. este fármaco
❏ Fármaco sujeto a vigilancia internacional por parte de la
por la alta similitud
Convención de las Naciones Unidas contra el Tráfico Ilícito de en términos de la
Estupefacientes y Sustancias Psicotrópicas (1988). estructura con el
LSD
❏ Baja disponibilidad por administración oral.
❏ La ergotamina se metaboliza en el hígado y el 90% de los
metabolitos se excretan en la bilis. Se encuentran pequeñas
cantidades no metabolizadas en la orina y heces.
❏ T1/2 2hrs.
es un derivado de alguna forma hidroxilado
❏ La dihidroergotamina se absorbe menos y se elimina más
rápido.
por lo tanto los efectos secundarios, asociada a esta capacidad
de alterar el SNC está disminuido por disminuir el tiempo de vida
media en el organismo Dr. Armando Rojas Rubio,
 Ergotamina
cualquier evento clínico que de alguna u otra forma esté vinculado con alguna
alteración en el control del tono vascular es una contraindicación notable para
los derivados de este hongo (ergotamina o derivados)

❏ Contraindicaciones: gestación y lactancia, trastornos vasculares

periféricos, enfermedad coronaria, enfermedad vascular
obliterante y Síndrome de Raynaud, hipertensión grave, sepsis;
disfunción renal o hepática grave hipertiroidismo; porfiria.
por el cambio en el perfil farmacocinético en el paciente geriátrico
❏ Precauciones: edad avanzada; cefaleas diarias de rebote
indicativas de dependencia a la ergotamina.

❏ Efectos adversos: náusea, vómitos, vértigo, dolor abdominal,

diarrea, calambres musculares; dolor precordial, isquemia
miocárdica; raramente infarto de miocardio; dosis altas repetidas
pueden causar ergotismo con gangrena.
 Metisergida otro de los fármacos que está en el mercado

■ La Metisergida actúa sobre receptores 5-HT2A/2C elevando el tono

constrictor. Recordar que lo que hay que evitar en la migraña es la vasodilatación
■ Se absorbe bien por vía oral.
■ RAMs: puede producir náuseas, vómitos, diarrea o estreñimiento,
parestesias, calambres musculares, mareo, confusión y somnolencia.
■ Puede originar complicaciones importantes caso de isquemias o
fibrosis inflamatoria en diferentes localizaciones (pleuropulmonar,
retroperitoneal, endocardio, coronarias).
■ Mismas reacciones adversas de la ergotamina

Farmacología, Medicina Dr. Armando Rojas Rubio,

 caballo de batalla contra la migraña en términos farmacológicos

Triptanos
■ Los triptanos constituyen una familia de
fármacos caracterizados por poseer el
núcleo de triptano en su estructura que
también es común a la serotonina y a su
precursor el L-triptófano

Farmacología, Medicina Dr. Armando Rojas Rubio,

2017 UCM
 Cronología de los triptanos
■ 1992: sumatriptan inyección
■ 1995: sumatriptan tabletas
■ 1997: sumatriptan spray nasal
■ 1997: zolmitriptan tabletas
■ 1998: naratriptan tabletas
■ 1998: rizatriptan tabletas
■ 2001: zolmitriptan tabletas disol. oral
■ 2001: almotriptan tabletas
■ 2001: frovatriptan tabletas
■ 2002: eletriptan tabletas
■ 2003:
Farmacología, Medicina
zolmitriptan spray nasal Dr. Armando Rojas Rubio,
 Triptanos
■ Acciones sobre varios subtipos de receptores 5-HT1 (el que tiene
variantes dentro de las grandes tipos de HT1-7) (triptano interaciona con: HT1B,
HT1D, HT1F)

■ Gran variabilidad en la biodisponiblidad oral, 14% (sumatriptan)

- 74% (naratriptan).

■ Tiempo de vida media muy variable desde 2 hrs

(sumatriptan y rizatriptan) a 25 hrs (frovatriptan).

■ La FDA aprobó en 2008 la combinación de sumatriptan

85 mg-naproxeno 100 mg (AINE) una vez más reforzando el carácter de enfermedad
inflamatoria neurogénico que está asociado a la migraña.
 Reacciones adversas
■ Se han comunicado reacciones adversas tales
como astenia, mareos, somnolencia,
náuseas/vómitos y parestesias.
■ Otros efectos secundarios que se han producido en
el 1% o más de los pacientes son dolor o sequedad
de garganta, fotofobia, fonofobia, disnea,
tumefacción, sensación de quemazón.
no hay ningún estudio que reporte que estos efectos adversos sean más
potentes que el beneficio farmacológico que oferta el fármaco en términos de
calmar la crisi de migraña
Farmacología, Medicina Dr. Armando Rojas Rubio,
■
Contraindicaciones
Puede ocasionar vasoespasmo coronario. Está contraindicado en pacientescon
enfermedad coronaria, isquemia del miocardio, enfermedades cerebrovasculares .

■ No administrar a pacientes con síndrome de Wolff-Parkinson-White o arritmias

cardíacas ya que podrían producirse graves vaso-espasmos, o a pacientes con
hipertensión no controlada.

■ Se debe administrar con precaución en pacientes con enfermedades

vasculares periféricas como la enfermedad de Raynaud y la enfermedad
isquémica intestinal (por el efecto de potenciar la vasoconstricción que tienen
estos fármacos).

■ Los pacientes con factores de riesgo de enfermedad coronaria (hipertensión,

diabetes mellitus, hipercolesterolemia, obesidad, historia familiar de infartos.
menopausia, etc.) no deben ser tratados con triptanos a menos evaluación
cardiológica favorable. (mapa de PA, holter de arritmia y test de esfuerzo)
Síndrome serotoninérgico
■ Es el síndrome clínico que resulta de la excesiva estimulación de los
receptores serotoninérgicos centrales y periféricos. Se presenta como
efecto secundario ante la asociación terapéutica de agentes
serotonérgicos e inhibidores de la MAO (monoamina oxidasa).

■ Se caracteriza por cambios en el estado mental, inquietud,

mioclonias, hiperreflexia, diaforesis, escalofríos, temblores, diarrea y
fiebre.

■ Resulta comúnmente, de una interacción medicamentosa entre dos o

más agentes, que favorecen la neurotransmisión serotoninérgica por
diferentes mecanismos, administrados en combinación o tomados en
sobredosis.
 SE TERMINÓ FARMACOOOO 1 !!!

ANIMO A
TODOSSS!!!
VAMOS QUE SE
PUEDE

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25886177
https://academic.oup.com/qjmed/articlelookup/doi/10.1093/qjmed/hcw115

Farmacología, Medicina Dr. Armando Rojas Rubio,