NEUROFISIOLOGÍA DEL TRASTORNO BIPOLAR

La noradrenalina fue el primer neurotransmisor implicado fisiopatológicamente en la

depresión. Hemos de tener en cuenta, en lo que respecta al trastorno bipolar, que el estudio de
la noradrenalina dirigido a éste último trastorno no ha sido tan fructífero.

El eje hipotálamo-hipófisis-tiroides es el principal sistema endocrino implicado en la

fisiopatología del trastorno bipolar. Se concluye que la alteración tiroidea más frecuente es un
incremento plasmático de tiroxina.

La hiperactividad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal también se ha relacionado con el

trastorno bipolar, con cierta controversia.

Otros factores implicados constituirían los neuropéptidos, alteraciones hidroelectrolíticas de

membrana etc.

A la luz de descubrimientos tales como las alteraciones de los sistemas de neurotransmisión,

por los antidepresivos, estabilizadores del humor y TEC, la presencia de agentes farmacológicos
eficaces en el tratamiento de trastornos afectivos etc. , se propusieron hace aproximadamente
25 años las hipótesis monoaminérgicas de los trastornos afectivos.

La abundante cantidad de casuística e investigación realizada nos permite afirmar que los
cambios anímicos en los pacientes bipolares se basan o representan alteraciones en la actividad
de algunos sistemas básicos de neurotransmisores del cerebro, en consonancia a determinados
neurupétidos. Entre dichos factores biológicos implicados en la fisiopatología de la enfermedad
y del curso de la misma, se encuentran neurotransmisores, neuromoduladores, hormonas,
neuropétidos, iones, etc.

Los neurotransmisores desempeñan un importante papel en la fisiopatología de la enfermedad

y en sus recurrencias. Tenderemos a analizar los diversos sistemas de neurotransmisión por
separado, teniendo en cuenta lo artificioso de dicha separación, ya que prevalecen en
credibilidad las hipótesis integradoras

MONOAMINAS

Noradrenalina

La noradrenalina fue el primer neurotransmisor implicado fisiopatológicamente con la

depresión. Hemos de tener en cuenta en lo que respecta al trastorno bipolar, que el estudio de
la noradrenalina dirigido a éste último trastorno no ha sido tan fructífero.
Reseñar que los fármacos que actúan potenciando o inhibiendo éste neurotrasmisor, van a
actuar en el curso de la enfermedad, haciéndola fluctuar. Por ejemplo: La yohimbina
(antagonista alfa 2 adrenérgico) precipita episodios o fases maníacas en sujetos con una
predisposición determinada, mientras que la clonidina (agonista alfa 2 adrenérgico) puede
mejorar los síntomas de la fase maníaca.

Las fases maníacas tendrían niveles incrementados de 3metoxi-4OHfenilglicol (metabolito de la

noradrenalina en líquido cefalorraquídeo), así como la misma noradrenalina.

Serotonina

La mayoría de los trabajos se centran en la depresión monopolar.

En estudios post-mortem se evidenció, en comparación a controles, una disminución en

pacientes maníacos de 5HIAA en cortex prefrontal y parietal, más una reducción del recambio
de serotonina en cortex parietal.

El mecanismo de acción sobre la amplia gama de receptores para la serotonina, de los

inhibidores de la recaptación de serotonina y otros tipos de antidepresivos, pudieran ser
responsables directos de las hipomanías y todo el conjunto de manías de índole yatrogénica o
farmacológica. Se han podido observar bajos niveles de serotonina post-mortem en cerebros de
enfermos bipolares.

Dopamina

Se ha postulado un exceso de dopamina en la manía. Está bien documentada la capacidad de

inducir episodios de manía de sustancias tales como la l-dopa.

En aquellos pacientes con cierta predisposición a esta enfermedad, el hecho de administrar

drogas con capacidad agonista selectivo de la actividad dopaminérgica del sistema nervioso
central, puede precipitar con rapidez un episodio maníaco, cosa que no sucede en pacientes sin
antecedentes de bipolaridad.

En otro orden de cosas, los fármacos con capacidad antagonista de la dopamina, mejoran la
sintomatología clínica maníaca.

Aunque existe casuística y casos descritos e investigados así como teorías que defienden que
los fármacos neurolépticos solo disminuyen la hiperactividad psicomotriz sin afectar a los
síntomas centrales de la manía, existen datos claros de que sus mecanismos de acción son más
amplios. En un estudio se demostró una capacidad antimaníaca general del fármaco pimocide,
el cual se sabe ejerce una acción de inhibición selectiva de los receptores dopaminérgicos.
Estas respuestas tan obvias a la acción de fármacos agonistas y antagonistas dopaminérgicos
refuerzan la hipótesis de la implicación de la dopamina en la patogénesis de las recaídas y
cambios de fase.

Sin embargo los estudios de tipo genético que se fundamentan en la hipótesis de una alteración
de receptores neuronales específicos para la dopamina como sustrato de la enfermedad han
dado, en su mayor parte, resultados negativos.

ACETILCOLINA

Éste sistema de neurotransmisión ha sido mucho menos estudiado.

Se ha propuesto, para la manía, un desequilibrio de los sistemas colinérgicos y noradrenérgicos,

con un déficit relativo de ACTH en la manía. Se ha demostrado un drástico descenso de los
síntomas maníacos tras la administración de fisostigmina. Estos efectos no se reproducen con
neostigmina y son revertidos con atropina, implicando por tanto mecanismos muscarínicos
centrales.

Tanto la fisostigmina como arecolina (agonista directo) pueden provocar síntomas depresivos
en pacientes eutímicos bipolares, con /sin tratamiento con litio.

ÁCIDO GAMMA AMINO BUTÍRICO (GABA)

El GABA es sin lugar a dudas el principal neurotransmisor con acción inhibitoria sobre el sistema
nervioso central

Uno de los indicios más claramente relevantes en cuanto a su participación en la fisiopatología

de la enfermedad bipolar y su curso proviene de todo el conjunto de estudios acerca del
mecanismo de acción de algunos fármacos que se han demostrado de muy alta eficacia en los
tratamientos y la prevención del conjunto de recaídas de la enfermedad.

Tanto el litio como los anticonvulsivantes carbamacepina, ácido valproico, clonacepán y el

propanolol incrementan la transmisión gabaérgica.

También se ha postulado un posible mecanismo participativo de dicha molécula del GABA a

nivel del sistema nervioso central, en la acción a nivel terapéutico de los fámacos
antidepresivos y la TEC.

Otro antiepiléptico, como es la gabapentina, de estructura molecular muy semejante al

neurotransmisor GABA, se ha mostrado relativamente eficaz a nivel del tratamiento de
pacientes bipolares refractarios, según resultados preliminares de diversos estudios. .
Eje hipotálamo-hipófisis-gonadal

Los efectos de los estrógenos y los andrógenos sobre el estado de ánimo, la irrupción de la
manía aguda postparto, el empeoramiento de la enfermedad bipolar relacionada con el ciclo
menstrual y las alteraciones de la líbido sugieren disfunciones en éste eje.

En mujeres con una predisposición a trastorno bipolar, el momento de la vida de mayor riesgo
para desarrollar una fase maníaca es durante las dos primeras semanas tras un parto.

Los antecedentes de manía postparto aumentan el riesgo de recurrencia tras el siguiente parto,
aunque estas pacientes suelen permanecer libres de síntomas por más tiempo que aquellas que
no presentan la enfermedad vinculada al período puerperal.

Una posible explicación para dicha manía postparto es un brusco y acusado decremento de los
niveles de estrógenos circulantes tras el fenómeno del alumbramiento. Éstos estrógenos
disminuyen la respuesta neuronal a la dopamina, y el tratamiento a largo plazo con estradiol
provoca un incremento de los receptores dopaminérgicos en el corpus estriatum de animales
de experimentación.

Del modo anteriormente expuesto un descenso brusco inmediantamente posterior al parto de

los niveles estrogénicos podría en cualquier caso, provocar una sensibilización de receptores
del neurotransmisor dopamina en la zona mesolímbica, con la consiguiente hiperactivación
dopaminérgica, que daría lugar al mencionado episodio maníaco.

Por otra parte, cambios de fase asociados a la mestruación, y las notables modificaciones de la
líbido que se producen en la enfermedad, sugieren también una implicación de las hormonas
sexuales en el curso del tratamiento.

NEUROPÉPTIDOS

Los neuropéptidos constituyen parte primordial del conjunto de sustancias con capacidad
neuromoduladora y activas del sistema nervioso central. Todas ellas tienen cabida o participan
en la regulación del componente emocional de la psique humana.

La somatostatina, la vasopresina, la oxitocina, el factor inhibidor de la hormona estimuladora

de los melanocitos, la calcitonina, el factor P, la colecistocinina, el péptido vasoactivo intestinal,
la neurotensina, el neuropétido Y, y por supuesto, el TRH y el CRF han sido vinculados en
algunos estudios a la fisiopatología del trastorno bipolar.

Vasopresina

Los datos al respecto son poco congruentes. No parece haber diferencias en los niveles de LCR
entre pacientes bipolares eutímicos y controles.
Somatostatina

Los datos disponibles son también controvertidos, habiéndose encontrado niveles bajos de
somatostatina en LCR en pacientes afectivos, así como no diferencias e incluso niveles
aumentados de somatostatina en pacientes maníacos.

Péptidos opioides

Faltan estudios que permitan corroborar una actividad opióide baja en la depresión y alta en la
manía.