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Psiquiatría molecular (2007) 12,331–359

&2007 Nature Publishing Group Todos los derechos reservados 1359-4184/07 $30.00

www.nature.com/mp

REVISIÓN DE CARACTERÍSTICAS

El estado de ánimo está indirectamente relacionado con los niveles de

serotonina, norepinefrina y dopamina en humanos: un metanálisis de
estudios de agotamiento de monoaminas
HG Ruhé, NS Mason y AH Schene
Programa de Trastornos del Estado de Ánimo, Departamento de Psiquiatría, Centro Médico Académico, Universidad de Ámsterdam, Ámsterdam,
Países Bajos

La disfunción en los sistemas de monoamina de la serotonina (5-HT), la norepinefrina (NE) y la dopamina (DA)
pueden estar causalmente relacionados con el trastorno depresivo mayor (TDM). Los estudios de agotamiento de
monoaminas investigan los efectos directos de las monoaminas en el estado de ánimo. Depleción aguda de
triptófano (ATD) o para-clorofenilalanina (PCPA) depleción de 5-HT, depleción aguda de fenilalanina/tirosina
(APTD) o alfa-metil-para-tirosina (AMPT) depleción de NE/DA. Los estudios de agotamiento disponibles
encontraron resultados contradictorios en poblaciones heterogéneas: controles sanos, pacientes con MDD previo
en remisión y pacientes que sufren de MDD. Se revisa y cuantifica la disminución del estado de ánimo después de
la depleción de 5-HT y NE/DA en humanos. Se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE y EMBASE (1966-
octubre de 2006) y referencias cruzadas. Estudios aleatorizados aplicando ATD, PCPA, Se incluyeron APTD o AMPT
frente a la depleción de control. El agrupamiento de los resultados por metanálisis se estratificó para la población
estudiada y el diseño del estudio (dentro o entre sujetos). Se identificaron 73 estudios ATD, 2 PCPA, 10 APTD y 8
AMPT, de los cuales 45 estudios ATD y 8 APTD pudieron metanalizarse. El agotamiento de 5-HT o NE/DA no
disminuyó el estado de ánimo en los controles sanos. El agotamiento de 5-HT o NE/DA redujo ligeramente el
estado de ánimo en controles sanos con antecedentes familiares de MDD. En pacientes libres de drogas con MDD
en remisión, se encontró una disminución moderada del estado de ánimo para ATD, sin un efecto de APTD.
Recaída inducida por ATD en pacientes con MDD en remisión que usaron antidepresivos serotoninérgicos. En
conclusión, los estudios de depleción de monoaminas demuestran una disminución del estado de ánimo en
sujetos con antecedentes familiares de MDD y en pacientes libres de drogas con MDD en remisión. pero no
disminuyen el estado de ánimo en humanos sanos. Aunque los estudios de agotamiento investigan de manera
útil el vínculo etiológico de 5-HT y NE con MDD, no logran demostrar una relación causal. Presuntamente aclaran
un rasgo de vulnerabilidad para deprimirse. Se proponen direcciones para una mayor investigación de este rasgo
de vulnerabilidad.

Psiquiatría Molecular (2007)12,331–359. doi:10.1038/sj.mp.4001949; publicado en línea el 16 de enero de 2007

Palabras clave:agotamiento de triptófano; agotamiento de fenilalanina/tirosina; alfa-metil-para-

tirosina; paraclorofenilalanina; trastorno depresivo mayor; metanálisis

Introducción aumento de los niveles sinápticos de serotonina, norepinefrina

El trastorno depresivo mayor (TDM) se caracteriza por un
estado de ánimo bajo. El MDD es una enfermedad incapacitante
que afecta al 20% de la población mundial.1El MDD a menudo se
trata con antidepresivos (AD), en su mayoría inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de
la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), inhibidores
de la recaptación de noradrenalina (NERI) o antidepresivos
tricíclicos (TCA).2–5
Se cree que el mecanismo de trabajo de la EA es por
(1) aumento de la neurotransmisión por in-
Correspondencia: Dr. HG Ruhé, C/o Sra. M Haages, Departamento de
Psiquiatría para pacientes ambulatorios A3-255.1, Centro Médico
Académico, PO Box 22660, Tafelbergweg 25, 1100 DD Ámsterdam, Países
Bajos.
Correo electrónico: HGRuhe@AMC.UvA.nl
Recibido el 25 de julio de 2006; revisado el 11 de agosto de 2006; aceptado el 13 de
noviembre de 2006; publicado en línea el 16 de enero de 2007
(NE) y dopamina (DA) (monoaminas) o (2) efectos agonistas
específicos sobre los (sub)receptores de serotonina o NE. Los
niveles elevados de monoaminas se descubrieron a finales de
los años cincuenta, cuando los TCA y los inhibidores de la
monoaminooxidasa A (MAO-I) aparecieron para tratar
eficazmente el MDD. Este descubrimiento condujo a la hipótesis
de las monoaminas: el MDD podría explicarse etiológicamente
por una deficiencia en los neurotransmisores monoamínicos:
serotonina (5-HT), NE o (en menor grado) DA. Los sistemas de
monoaminas en el cerebro tienen interacciones complejas. Por
lo tanto, el punto de vista actual, menos pertinente, es que la
hipótesis de la monoamina solo parcialmente
explica MDD y la respuesta a AD.6–10
El agotamiento de 5-HT, NE y/o DA disponible se utiliza como
modelo para probar la participación de los sistemas
monoaminérgicos en MDD. Dos revisiones describieron y revisaron
recientemente las técnicas de agotamiento de precursores de
monoamina y métodos de bloqueo de enzimas.11,12
 Metanálisis del agotamiento de monoaminas
HG Ruhey otros
332
En resumen, el agotamiento de 5-HT se puede lograr al reducir
rápidamente los niveles del aminoácido esencial triptófano, que
el cuerpo no puede sintetizar y debe ingerirse para permitir la
formación de 5-HT. Para lograr el agotamiento, se administra
una mezcla de aminoácidos libres de triptófano (agotamiento
agudo de triptófano (ATD)).13El agotamiento de NE y DA utiliza el
mismo concepto (agotamiento agudo de los aminoácidos
esenciales fenilalanina/tirosina (APTD)).14Como alternativa para
inducir un estado de agotamiento, los agentes bloqueadores de
enzimas disminuyen la producción de monoaminas. La
paraclorofenilalanina (PCPA) bloquea la síntesis de 5-HT,15,16y
síntesis de alfa-metil-para-tirosina (AMPT) NE y DA.17Desde 1975
se ha llevado a cabo un número creciente de estudios de
agotamiento. El agotamiento de monoaminas mostró efectos
diferenciales en diferentes poblaciones de estudio: controles
sanos, controles sanos con antecedentes familiares de MDD,
pacientes con MDD en remisión usando AD o después del cese
de AD, y pacientes que tenían un episodio actual de MDD.
Las revisiones anteriores resumieron la metodología de las
pruebas de agotamiento.18Otros revisaron los hallazgos de
pruebas de agotamiento específicas en diferentes
enfermedades psiquiátricas,11,18–20o la predicción de la respuesta
al agotamiento.21,22booijet al.21presentó un estudio que combinó
los resultados de los estudios con datos de sujetos individuales
de seis estudios de ATD ("megaanálisis") para investigar el
papel mediador de las características clínicas, demográficas y
bioquímicas en la respuesta del estado de ánimo a ATD en
sujetos en remisión que previamente tenían MDD. Sin embargo,
falta un resumen claro de los efectos en el estado de ánimo del
agotamiento de monoaminas en diferentes poblaciones.
Excepto del estudio de Booijet al.,no conocemos ningún intento
de agrupar los estudios. La combinación es importante porque
los estudios de agotamiento de tamaño pequeño podrían no
haber detectado pequeñas diferencias por falta de potencia.
Finalmente, como en la investigación de medicamentos, la
agrupación cuantificará el peso de los estudios positivos frente
a los negativos.
Por lo tanto, nuestro objetivo fue revisar la evidencia de las
propiedades de reducción del estado de ánimo de los estudios de
agotamiento de monoaminas como modelo para MDD. Nuestra
pregunta principal era: ¿el agotamiento de la monoamina (5-HT y NE/DA)
tabla 1Términos de búsqueda
No. Términos de búsqueda utilizados
1 Trastorno depresivo [MeSH] O depresión [MeSH] O (depresivo [TW] Y síntomas [TW]) O estado de ánimo [TW]
2 Indolamina$ O serotonina [MeSH] O 5-hidroxitriptamina [TW] O 5-HT [TW]
3 ((Triptófano[MeSH] O Triptófano[TW]) Y agotamiento[Todos los campos]) O (fenclonina[MeSH] O PCPA[TW] O
paraclorofenilalanina[TW])
4 #1Y#2Y#3
5 Catecolaminas [MeSH] O norepinefrina [MeSH] O epinefrina [MeSH] O Dopamina [MeSH] ((Tirosina [MeSH] O Tirosina [TW]) Y
6 agotamiento [Todos los campos]) O (alfa-metiltirosina [MeSH] O AMPT [TW] ] O alfa-metil-para-tirosina [TW])
7 #1Y#5Y#6
8 (#4 O #7) NO (Animal [MeSH] NO Humano [MeSH])
Abreviaturas: MeSH = Medical Subject Heading, TW = palabra de texto.
Nota:Se proporcionan los términos de búsqueda de PubMed; estos términos se modificaron ligeramente para las búsquedas en EMBASE.
Psiquiatría Molecular
sistemas de ánimo más bajos en los seres humanos? Una pregunta
secundaria fue: ¿la disminución del estado de ánimo es diferente entre
las diferentes poblaciones? Este artículo informa sobre nuestra revisión
sistemática con un metanálisis estratificado de los efectos en el estado
de ánimo de los estudios de depleción de monoaminas.
Métodos y materiales
Diseño del estudio
Se incluyeron todos los estudios prospectivos aleatorios
disponibles sobre reducción de monoaminas (triptófano y
fenilalanina/tirosina) y estudios de bloqueo de enzimas (PCPA o
AMPT) en humanos. Los estudios incluidos midieron un cambio
en el estado de ánimo después de la depleción. Se incluyeron
dos diseños de estudio. Primero, al azar dentro de los sujetos
estudios, donde cada sujeto estuvo expuesto a una verdadera
depleción frente a una intervención simulada en una segunda
ocasión. De esta forma, cada sujeto sirvió como su propio
control. Segundo, aleatorizadoentre sujetosestudios, donde se
compararon dos grupos de sujetos, con la intervención aplicada
a un grupo y una intervención de control al otro grupo. Se
excluyeron los estudios en animales y los estudios que
seleccionaron pacientes con comorbilidad aparente (p.ej. abuso
o dependencia de sustancias, estudios con fumadores
solamente, trastornos psicóticos, trastornos de ansiedad).
Además, se excluyeron los estudios en subtipos de depresión
con una supuesta etiología diferente (p. ej., trastorno afectivo
estacional, trastorno bipolar). También se excluyeron los
estudios que combinaron la depleción con otras intervenciones
(p.ej. privación del sueño) o los estudios que no informaron los
efectos sobre el estado de ánimo. Finalmente, se excluyeron los
estudios que reclutaron un grupo de pacientes con depresión
unipolar y bipolar cuando > 25 % de los sujetos tenían
depresión bipolar y cuando no se proporcionaron datos
separados para el grupo unipolar.
Búsquedas y selección de literatura
Se realizaron búsquedas en PubMed desde 1966 hasta el 1 de
octubre de 2006 y en EMBASE desde 1980 hasta el 1 de octubre de
2006 mediante una estrategia de búsqueda integral (Tabla 1).
Recuperamos referencias adicionales identificadas en anteriores
reseñas11,12,18–20,23–25 y referencias cruzadas de

estudios identificados. Dos revisores (HGR y NSM)
seleccionaron artículos de forma independiente basándose
en laa priori criterios de inclusión y exclusión como se indicó
anteriormente. En caso de duda se recuperó un artículo y se
consideró el contenido completo. En el 85,4% los revisores
acordaron la selección al instante. El kappa inicial para la
concordancia fue de 0,61 (intervalo de confianza (IC) del 95
%: 0,52-0,71). La concordancia estuvo influenciada
principalmente por una inclusión diferencial de cartas de
investigación, estudios en subtipos de depresión con una
supuesta etiología diferente y estudios sin puntajes de
humor aparentes en el resumen. Las discrepancias en los
estudios incluidos se discutieron entre ambos revisores
hasta que se alcanzó un consenso total.
Extracción de datos y evaluación de los estudios
Dos autores (HGR y NSM) resumieron los estudios recuperados
de la siguiente manera: población estudiada, diseño del estudio
(dentro de los sujetos o entre sujetos), escala(s) de estado de
ánimo aplicadas, número de sujetos (y, si corresponde, número
de sujetos para cada secuencia). de intervención y agotamiento
del control), proporción hombre/mujer, la intervención y su
condición de control (incluyendo dosis y duración). Además,
extrajimos los niveles plasmáticos de triptófano, tirosina o
niveles relevantes de metabolitos de monoamina antes y
después de la intervención y la condición de control y otros
datos relevantes que podrían influir en el resultado del estudio
(p. ej., diferente consistencia de la bebida de control, datos
informados poco claros, intervenciones combinadas ). Las
variables de resultado primarias fueron los cambios en las
puntuaciones de la escala del estado de ánimo antes y después
de la intervención y el control, y el número de recaídas en el
grupo de intervención y control. Si se utilizó más de una escala
de estado de ánimo, se utilizó principalmente el Perfil de
estados de ánimo (POMS).26De lo contrario, usamos la Lista de
verificación de adjetivos de afecto múltiple (MAACL),27Escalas
analógicas visuales (estado de ánimo) (VA[M]S),28escala de
calificación de depresión de Hamilton (HAMD),29y la escala de
valoración de la depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS).30
Sin embargo, en estudios en pacientes con MDD previo en
remisión, elegimos principalmente HAMD o MADRS seguido de
POMS, porque la mayoría de estos estudios utilizaron escalas
de calificación de depresión para medir los efectos del
agotamiento. Si se utilizaron subescalas, se tomó la subescala
que representa el estado de ánimo depresivo.
Se validaron los estudios resumidos (criterios disponibles
previa solicitud). Los criterios se basaron en revisiones
anteriores y en el manual Cochrane.11,12,18,31Los estudios se
evaluaron como deficientes, moderados o buenosen el contexto
de este metanálisis.En particular, la calidad se evaluó como
buena cuando los estudios aplicaron un diseño aleatorio doble
ciego, cuando se consideró que el agotamiento logrado era
suficiente y cuando se proporcionaron calificaciones de la
escala del estado de ánimo.11,18Si más de uno de estos ítems se
calificaba como inadecuado, evaluamos el estudio como
moderado. Si a los estudios les faltaba uno de estos elementos
y al menos otro aspecto del estudio no se informó bien,
también se evaluó el estudio como moderado. Si faltaban datos
cruciales (p. ej., puntuaciones y DE), el estudio se evaluó como
deficiente.
Metanálisis del agotamiento de monoaminas
HG Ruhey otros
333
Síntesis de datos
Resumimos cualitativamente todos los estudios incluidos en
las tablas 2 a 5 (ATD, PCPA, APTD y AMPT respectivamente),
independientemente de si los estudios se agruparon en el
metanálisis. Reconocemos tres poblaciones de estudio
clínicamente heterogéneasa priori: (A) controles sanos (A1
negativo/A2 positivo antecedentes familiares de TDM); (B)
pacientes con un MDD anterior actualmente en remisión
(B1 que actualmente no usa AD/B2 que actualmente usa
AD); y (C) pacientes con un episodio actual de MDD (con o
sin AD). Estas poblaciones fueron consideradas y analizadas
por separado.
Agrupación estadística
En su mayoría, se informaron puntuaciones continuas para los
cambios en las escalas de calificación del estado de ánimo. Algunos
estudios en pacientes con TDM en remisión presentaron tasas de
recaída. Para agrupar estimaciones de efectos continuos de
diferentes escalas, aplicamos una estandarización (proporcionando
Hedges'gramo). Las estimaciones del efecto (una por estudio) con el
error estándar (SE) correspondiente se ingresaron en las
estadísticas de varianza inversa para el agrupamiento en Review
Manager 4.2.125,126Apéndice da las fórmulas utilizadas para
determinar Hedgegramo,la diferencia en las tasas de recaída y los
EE correspondientes para diferentes diseños de estudio.
Los diferentes diseños de estudio no se combinaron en el
agrupamiento. Especialmente el diseño dentro del sujeto
necesita atención en el metanálisis. En este diseño, las
diferencias entre la condición experimental y la de control se
emparejan estadísticamente. Dado que los datos pareados
mejoran la potencia, los cálculos con datos de un diseño dentro
de los sujetos (o cruzado) en un modelo de diferencias de
medias ponderadas no estarían justificados.126
Heterogeneidad, modificación del efecto, análisis de sensibilidad y
evaluación del sesgo de publicación
Primero realizamos los metanálisis con modelos de efectos
fijos. Asumimos resultados más homogéneos después de
nuestraa prioriintentar reducir la heterogeneidad clínica
mediante la estratificación. Sin embargo, si las estimaciones del
efecto y el IC del 95% para los estudios individuales mostraron
una superposición o consistencia gráfica deficiente, se
interpretó como una indicación de heterogeneidad estadística.
usamos elw2prueba yI2además.I2
representa unw2estadístico relativo a su grado de libertad.
UnI2un valor > 50% es indicativo de heterogeneidad.127
Aplicamos un modelo conservador de efectos aleatorios128
cuando sospechamos heterogeneidad estadística.
Investigamos la modificación del efecto por género y la
influencia de un historial familiar positivo de MDD en
controles sanos. Además, investigamos si diferentes escalas
de estado de ánimo causaron diferencias en los resultados.
Por lo tanto, estratificamos los análisis para estas variables
y presentamos los análisis estratificados de Hedges.gramo,
con IC del 95%. Las diferencias entre estratos se probaron
restando losw2estadístico de heterogeneidad por estrato del
totalw2estadístico de heterogeneidad. Este residual (Qresolución
) tiene unw2distribución, con el número total de estratos-1
grados de libertad.
imputamosR =0,5 para calcular las DE agrupadas faltantes
dentro de cada intervención/control y para los cambios
Psiquiatría Molecular
Psiquiatría Molecular

334
Tabla 2Estudios incluidos ATD

Autor (año)a Diseño norte Adecuada de Resultados puntajes de estado de ánimo (escala, puntajes (7Dakota del SurC)) Observaciones Juiciod
agotamientob

(A) Controles saludables

Abad (1992)32 Rand., DB, 2a30 no claramente POMS-depresión: ATD: BL: 2,50 (70.58 SE), post- El estudio investiga principalmente el efecto de ATD en la Moderado
Entre SS METRO reportado test: 1.73 (70,71). CONT: BL: 2.50 (70,58), post-test: analgesia
1,98 (70.58)
Allen (2006)33 Rand., DB, 10 Bien EVA: no se informaron puntajes exactos, sin signos. diferencia en el estado de El estudio investiga los efectos de ATD en la Moderado
dentro de SS, METROþF ánimo encontrado cognición (fluidez verbal y memoria de trabajo) y la
FH- actividad prefrontal por fMRI
Amín (2006)34 Rand., DB, 19 Bienmi POMS y HAMD: no se informaron puntajes exactos, sin signos. El estudio investiga el efecto de ATD en la cognición (memoria, Moderado
Dentro de SS F Diferencia en el estado de ánimo encontrado en total POMS o aprendizaje visuoespacial) y los efectos protectores de la terapia
HAMD de estrógeno (ET) en mujeres perimenopáusicas y

Metanálisis del agotamiento de monoaminas

posmenopáusicas. Solo se utilizan datos pre-ET

Barra (1997)35 Rand., DB, 6 Bien VAS-feliz: ATD: BL: 51.2 (79.1), post-test: 42.7 (713.8). El estudio investiga el efecto del tratamiento con fluoxetina en Bien
dentro de SS, METROþF CONT: 51.7 (725,9), post-test: 62,7 (712.2); POMS no ATD en controles sanos, solo se utilizaron datos previos a la
FH- informado POMS-deprimido: ATD: BL: 57.2 (72.0 SE), fluoxetina
Benkelfat (1994)36 Rand., DB, 19 Bien prueba posterior: 58.9 (72.0), cambio: 1.7 (71.4). POMS cambiado en FHþmuestra, no en FHmuestra en el Bien
dentro de SS, METRO CONT: BL: 56.3 (72.6), post-test: 60.0 (72.1), cambio: mismo estudio (datos proporcionados por separado)

HG Ruhey otros
FH- 4.3 (72.3). Nadie alcanzó una disminución de 10
puntos en POMS-D

Bhati (1998)37 Rand., DB, 10 Bien POMS-deprimido: ATD: BL: 0.9 (71.3), post-test: 0.7 ( La bebida de control es una bebida de intervención al 25%, ATD y Moderado
dentro de SS, METRO 73.3), CONT: BL: 0.9 (71,3), post-test: 0,4 (71.0) CONT difieren > 48 h. Un estudio investiga los efectos de ATD en el
FH- EEG del sueño
Creen (2002)38 Rand.?, DB?, 20 Bien POMS-deprimido: No se informaron puntajes exactos, sin signos. El estudio investiga la diferencia en la impulsividad después Pobre
dentro de SS, METRO Diferencia en el estado de ánimo encontrado de ATD entre los controles con FHþy FH- para el alcoholismo
85% HF-
Danjou (1990)39 Rand., DB, 2a10 Bienmi EVA y adaptación de MAACL, puntajes exactos no informados, sin El estudio se centra en los efectos Moderado
Entre SS, METRO signos. Se encontraron diferencias en el estado de ánimo Los psicomotores y neuroendocrienos de ATD
Debener (2002)40 Rand., DB, 18 No probado 'cuestionarios' de estado de ánimo no revelaron diferencias en el Un estudio investiga el efecto de ATD en los Pobre
dentro de SS, F afecto para ATD potenciales evocados auditivos con EEG
FH-
Ellenbogen (1996)41 Rand., DB, 21 Bien POMS-deprimidomi: ATD: cambiar -4 (71.6 SE), El estudio también examina la estabilidad de la respuesta Bien
dentro de SS, F CONT: cambio: 0.8 (71,55); VAMS ATD que parece ser pobre
FH-
Siempre (2005)42,43 Rand., DB, 12 Bien EVA tristeza: ATD: BL: 1,8 (71.6), post-test: 2.0 (71.6). El estudio investiga el efecto de ATD en la reactividad de la Moderado
dentro de SS, METRO CONT: BL: 1.0 (70,7), post-test: 1,8 (71.6) amígdala a las caras temerosas con fMRI
FH-
Siempre (2006a)44,45 Rand., DB, 13 Bien POMS: No se informaron puntajes exactos, no hay signos. diferencia El estudio investiga los efectos de ATD en la cognición Moderado
Dentro de SS METRO en el estado de ánimo encontrado (monitoreo del desempeño e inhibición de la respuesta
y memoria) y la actividad prefrontal/hipocampal por
fMRI
Siempre (2006b)46 Rand., DB, 15 Bien POMS: No se informaron puntajes exactos, no hay signos. diferencia El estudio investiga los efectos de ATD en una tarea Moderado
dentro de SS, F en el estado de ánimo encontrado cognitiva y emocional combinada por fMRI
FH-
gallagher (2003)47 Rand., DB, 15 Bien VAMS-contentedness-scale: puntuaciones no informadas El estudio se centra en las funciones neurocognitivas Moderado
Dentro de SS METRO completamente. ATD: post-test: 83,4 (77.5), CONT: post-test: ejecutivas
86.5 (77.8) Sin señal. Cambios en el estado de ánimo
 Tabla 2Continuado

Autor (año)a Diseño norte Adecuada de Resultados puntajes de estado de ánimo (escala, puntajes (7Dakota del SurC)) Observaciones Juiciod
agotamientob

Harrison (2002)48 Rand., DB, 13 Bien POMS-deprimido: ATD: BL: 2.07 (70,63 SE), post- El estudio también informa la ausencia de efectos de ATD y APTD Bien
dentro de SS, F test: 0,76 (70,63) CONT: BL: 1,61 (70,52), post-test: en la activación de la interleucina-6
FH- 1,15 (70.56)
harrison (2004)49 Rand., DB, 13 Bien VAMS: puntajes exactos no informados, sin signos. Diferencias El estudio también investiga la memoria y los Moderado
dentro de SS, F en el estado de ánimo encontradas efectos cognitivos de ATD y APTD
FH-
Hayward (2005)50 Rand., DB, 2a12 Bien HAMD: ATD: BL: 0,17 (70,11 SE), post-test: 0,67 (7 El estudio también investiga el procesamiento cognitivo Moderado
Entre SS, 20 METROþF 0,19), CONT: BL: 0,33 (70,19), post-test: 0,41 (70,19). en controles sanos y anteriormente deprimidos durante
FH- ATD
BDI: ATD: BL: 1.5 (70,56 SE), post-test: 0,58 (70,33),
CONT: BL: 2,13 (70,57), post-test: 2,25 (70,80).

POMS y VAS: puntuaciones exactas no informadas. No se encontró

ningún efecto significativo en ninguna escala Escala indefinida: no se
Hugo (2000)51 Rand., DB, 20 Bien encontraron cambios significativos en el estado de ánimo El estudio investiga los efectos de ATD en los Pobre
dentro de SS, METRO potenciales evocados auditivos en EEG
FH-
Hugo (2003)52 Rand., DB, 20 Bien EVA-tristeza: ATD: BL: 90.7 (73.5 SE), prueba posterior: þ El estudio investiga los efectos de ATD en el Bien
dentro de SS, METRO 6.7 (74.7), CONT: BL: 94.8 (72.6), prueba posterior: aprendizaje y la memoria verbal y visuoespacial, la
FH- - 1.6 (71.9). Sin efectos principales significativos en ninguna atención y la función ejecutiva
escala VAMS
Kahkonen (2005)53 Rand., DB, 14 Bien EVA-depresión: ATD: cambio 41,5 (720.7), CONT: El estudio investiga los efectos de ATD en la Moderado

HG Ruhey otros
Metanálisis del agotamiento de monoaminas
Dentro de SS METROþF cambiar 21.5 (717.6) POMS-deprimido: ATD: BL: 0.6 ( respuesta auditiva, las señales MEG y EEG
Klaassen (1999a)54 Rand., DB, 13 Bien 71.3), post-test: 1.5 (73.3), CONT: BL: 0.5 (71,0), post- El estudio investiga la especificidad de ATD vs LYSdepletion Bien
Dentro de SS METROþF test: 0,2 (70,6). en los efectos del estado de ánimo y la memoria

EVA-deprimido: ATD: BL: 2,7 (76.6), post-test: 8.2 (7

18.2), CONT: BL: 3.2 (76.3), post-test: 4.5 (713.0)

Klaassen (1999b),55 Rand., DB, 11 FH-MþF Bien POMS-deprimido: puntajes no informados No se proporcionaron puntuaciones POMS iniciales Moderado
Klaassen (2002)56 dentro de SS, completamente. Diferencias ATD-CONT: FH- 0.0 (70,45) ("diferencias no significativas"). Estudio comparó FHþgrupo
FHþ &FH- con FH-. El FHþves respondió al agotamiento de triptófano
con una reducción significativa de las puntuaciones de
POMS, pero FH-ves no lo hizo. También se midieron los
efectos de la memoria
Koszycki (1996)57 Rand., DB, 2a20 Bien VAMS-deprimido: ATD: BL: 1.5 (71.0 SE), prueba El estudio investiga el efecto de la administración de Bien
Entre SS, METRO posterior: 0.8 (70,6). CONT: BL: 3.4 (71.8), post-test: colecistina-tetrapéptido después de ATD en la aparición
FH- 4.5 (71.4) de ataques de pánico
Leyton (1999),58 Rand., DB, 15 ATD Bien POMONESmi: ATD: cambio: -3.28 (71.4 SE). CONT: POMS; no se informaron puntajes exactos. Tercer brazo con Moderado
leyton (2000)59 Entre SS, 14 cambio -1.04 (71.2 SE). APTD incluido
FH- CONT VAMS-deprimido: ATD: BL: 1.0 (70,9), post-test: 0,8 (7
F 0.8), cambio: -0.3 (70.8). CONT: BL: 0.4 (70,5), post-test:
0,4 (70.4), cambio: 0.1 (70.4) POMS: No se reportan
McAllister- Rand., DB, 14 Bien puntajes exactos, no hay signos. Diferencia en el estado El estudio investiga los efectos de ATD en los potenciales cerebrales Moderado
Guillermo (2002)60 dentro de SS, de ánimo encontrado
Psiquiatría Molecular

METRO relacionados con eventos en EEG durante una tarea de memoria

FH- episódica

335
Psiquiatría Molecular

336
Tabla 2Continuado

Autor (año)a Diseño norte Adecuada de Resultados puntajes de estado de ánimo (escala, puntajes (7Dakota del SurC)) Observaciones Juiciod
agotamientob

molinero (2000)61 Rand., DB, 19 Bien POMONESmi: ATD: BL: 1,8, post-test: 0,3. CONT: BL: 2.9, No hay una presentación clara de las puntuaciones del estado de Pobre
dentro de SS, METROþF post-test: 0.7 ánimo; estudio compara ATDþDesafío con CO2 en controles
FH- VAS-tristemi: ATD: BL: 8.0, post-test: 10.1. CONT: BL: sanos frente a pacientes con trastorno de pánico
12.2, post-test: 10.9.
No se informaron SD, no hay señal. Diferencias en el estado de ánimo
encontradas

Moreno (1999),62 Rand., DB, 12 Bien Las puntuaciones de HAMD-25, POMS e IDS no se El estudio comparó los efectos de ATD en controles sanos frente a Pobre
Moreno (2000)63 dentro de SS, METROþF informaron claramente. ATD no causó aumentos pacientes con MDD en remisión. En lugar de placebo, se usó una
FH- significativos en los síntomas depresivos en sujetos de bebida de reducción de concentración al 25 % como control.
control sanos

Metanálisis del agotamiento de monoaminas

Murphy (2002)64 Rand., DB, 11 Bien Puntuaciones informadas por separado para los grupos con Un estudio investiga el procesamiento cognitivo y Bien
Dentro de SS F ATD primero y CONT primero. emocional después de ATD
VAMS-tristeza: ATD primero: ATD: cambio: -1.4 (75.5),
CONT: cambio: -0.2 (70,5). CONT primero: ATD: cambio:
0.8 (726.6), CONT: cambio: -12.5 (726.1) Puntaje
promedio ponderado (con las DE más altas) utilizado
para el metanálisis

HG Ruhey otros
Neumeister Rand., DB, 24 Bien HAMD-21: El estudio investiga el efecto del genotipo del promotor Bien
(2002)sesenta y cinco dentro de SS, F subtipo s/s (norte =4): ATD: cambio 8.5 (72.9). del transportador de serotonina bialélica (5-HTTPR) y el
FH- CONT: 0.3 (70.5) efecto de ATD
subtipo s/l (norte =10): ATD: cambio 4.6 (72.9).
CONT: 0.5 (70.9)
subtipo l/lmi(norte =10): ATD: cambio -0.1 (71.3).
CONT: 0.0 (71.1)
Neumeister Rand., DB, 19 Bien HAMD-24mi: ATD: BL: 0,5 (70,1), post-test: 3,4 (7 El estudio investiga principalmente los cambios en el flujo sanguíneo cerebral regional Bien
(2004)66 dentro de SS, METROþF 0,6). CONT: BL: 0.5 (70,1), post-test: 2,6 (70.5) durante la ATD con tomografías por emisión de positrones (PET)

FH-
Neumeister Rand., DB, 26 Bien HAMDmi: El estudio investiga el efecto del genotipo del promotor Bien
(2006)67 dentro de SS, METROþF subtipo s/s (norte =7): ATD: BL: 0,4 (70.4 SE), postest: del transportador de serotonina trialélico (5-HTTPR) y el
FH- 3.6 (71.4). CONT: BL: 0.8 (70,4), post-test: 2,4 (70.8). efecto de ATD en el estado de ánimo y el metabolismo
cerebral regional con PET
subtipo s/l (norte =12): ATD: BL: 0,4 (70,4), post-test:
5,2 (71.1). CONT: BL: 0.4 (70,4), post-test: 2,5 (70,6).

l/l subtipo (norte =7): ATD: BL: 0,4 (70,4), post-test:

2,4 (71.3). CONT: BL: 0.2 (70,4), post-test: 1,2 (70.8)

Viejo (1994)68 Rand., DB, 12 Bien POMS-deprimido: ATD: BL: 1.1 (70.52 SE), postest: En este estudio se utiliza un segundo grupo de placebo (agua Bien
Dentro de SS F 0.9 (70,58). CONT: BL: 1.9 (70,92), postest: 2,3 (7 corriente); las comparaciones aquí son para bebidas balanceadas
0,89). como CONT. También se investigaron los efectos de ATD sobre el
EVA-triste: ATD: BL: 15.0 (74.99 SE), post-test: 9.2 (7 apetito
4.5). CONT: BL: 11.7 (74,73), post-test: 8,3 (73.87)

parque (1994)69 Rand., DB, 12 Bien VAMS-triste: ATD: BL: 6.7 (75.7 SE), post-test: 6.6 (7 Un estudio investiga el rendimiento cognitivo después de Bien
Dentro de SS METRO 8.1). CONT: BL: 3.2 (73.0), post-test: 5.6 (76.8) ATD

Praschak-Rieder Rand., DB, 14 Bien No se proporcionaron calificaciones VAS exactas en el estudio; El estudio investiga principalmente los efectos de ATD en la Moderado
(2005)70 dentro de SS, METROþF ninguno de los 14 sujetos experimentó un transitorio densidad/afinidad del transportador de serotonina durante ATD
FH- deterioro de los niveles de humor
 Tabla 2Continuado

Autor (año)a Diseño norte Adecuada de Resultados puntajes de estado de ánimo (escala, puntajes (7Dakota del SurC)) Observaciones Juiciod
agotamientob

Ravindran (1999),71 Rand., DB, 2a13 Bien POMS-cambio: ATD -1.29 (70.94) vs CONT þ1.41 (70,55). No hay una presentación clara de los datos sobre las puntuaciones del Moderado
Nudo (1999)72 Entre SS, METRO Cambios significativos en el estado de ánimo, pero esto estado de ánimo; probablemente se informaron SD. El estudio también
FH- ocurrió solo en cinco de los 13 sujetos, mientras que en investiga el efecto de la administración de fenfluramina después de ATD
otros del grupo ATD no se observó disminución del estado y el efecto de ATD en las medidas inmunitarias y el EEG
de ánimo.
Richell (2005)73 Rand., DB, 15þ13 Bien No se informaron datos de referencia sobre POMS o VAS, solo se El estudio investiga especialmente la diferencia en la Pobre
Entre SS METROþF informaron medidas durante el paradigma de ruido-estrés después de respuesta al ruido-estrés por ATD vs CONT
ATD, sin signos. Diferencias en el estado de ánimo encontradas

Rubia (2005)74 Rand., DB, 9 Bien No se informaron puntajes VAS, sin signos. Cambios de Un estudio investiga la actividad cerebral funcional mediante Pobre
dentro de SS, METROþF humor observados por ATD fMRI con una tarea de inhibición de la respuesta
FH-
Rubinsztein Rand., DB, 2a15 Bien POMS-deprimido: no se informaron puntuaciones exactas. Las El estudio investiga los efectos de ATD en la prueba cognitiva Pobre
(2001)75 Entre SS, METROþF puntuaciones fueron similares entre los grupos de prueba y placebo, relacionada con la atención
80% HF- también en VAMS, sin signos. Diferencias en el estado de ánimo
encontradas
Schmeck (2002)76 Rand., DB, 12 Bien Eigenschaftswörterliste: no se informaron puntajes exactos. Las El estudio analizó diferentes reacciones a la ATD en Pobre
Entre SS, METROþF mujeres altamente agresivas eran señal. Más deprimidos después hombres y mujeres de alta y baja agresividad
FH- de ATD que otros grupos. Los hombres muy agresivos no
mostraron un efecto de ATD en el estado de ánimo. El estado de
ánimo de hombres y mujeres no agresivos no cambió después de
ATD

HG Ruhey otros
Metanálisis del agotamiento de monoaminas
Schmitt (2000)77 Rand., DB, 17 Bien POMS-depresión: ATD: BL: 0,92 (70,11 SE), post-test: Un estudio investiga el rendimiento cognitivo después de Bien
dentro de SS, METROþF 0,93 (70,12). CONT: BL: 0.95 (70,11), post-test: 0,96 (7 ATD
FH- 0.13) POMS-deprimido y VAS: no se informaron
Shansi (2000)78 Rand., DB, 12 Bien puntajes exactos. Los cambios de humor en el día de Trastorno del estado de ánimo previo en un sujeto (no Pobre
Dentro de SS, 7/ METRO control no firman. Diferente al día ATD para cualquiera excluido). El estudio investiga los efectos de ATD en la
12 FH- de las seis dimensiones en el POMS y VAS atención y la memoria

herrero (1987)79 Rand., DB, 80 Bien MAACLmi: ATD: BL: 10.9, post-test: 18.2. CONT: BL: 9.5, post-test: Estudio investiga ATD en ambiente negativo y positivo. Ambas Moderado
Dentro de SS METRO 8.2. No se informaron SD. Disminución significativa de las condiciones muestran un cambio significativo en las
puntuaciones del estado de ánimo por ATD VAS-tristeza: no se puntuaciones del estado de ánimo.
Smith (1997b)80 Rand., DB, 11 Bien informaron puntuaciones exactas. No se observaron efectos El estudio también investiga el efecto de ATD cuando se induce el Moderado
dentro de SS, METROþF principales significativos. estado de ánimo triste.
FH- VAS-feliz para mujeres (norte =6) informado por Datos para mujeres VAS-feliz utilizados en
separadomi: ATD: BL: 69.7 (75.6 SE), post-test: 61.6 (7 metanálisis
6.4). CONT: BL: 71.4 (75.3), prueba posterior:
66.1 (76.1).
Para hombres (norte =5)mi: ATD: BL: 72,2, post-test: 67,8.
CONT: BL: 77.2, post-test: 70.6. Ningún SE informó
Estuardo (2002)81 Rand., DB, 27 Bien POMS-depresión: ATD: BL: 1.7 (72.6), post-test: 1.1 (7 El estudio también investiga la modificación del efecto por Bien
dentro de SS, METROþF 2.3), cambio: -0.6 (72.1). CONT: BL: 3.4 (76.0), post-test: puntuaciones de neuroticismo altas frente a bajas durante ATD (sobre
FH- 2.4 (74.8), cambio: -1.0 (74.6) VAMS: No se informaron el estado de ánimo y el rendimiento psicométrico)
Talbot (2006a)82 Rand., DB, 17þ15 Bien puntajes exactos, no hay signos. Diferencia en el estado Estudio investiga los efectos de ATD en la toma de Moderado
Entre SS, de ánimo encontrado decisiones y el aprendizaje
Psiquiatría Molecular

METROþF

FH-

337
Psiquiatría Molecular

338
Tabla 2Continuado

Autor (año)a Diseño norte Adecuada de Resultados puntajes de estado de ánimo (escala, puntajes (7Dakota del SurC)) Observaciones Juiciod
agotamientob

Talbot (2006b)83 Rand., DB, dieciséis Bien VAMS: ATD: cambio -0.5 (76.1). CONT: cambiar El estudio investiga el efecto de ATD en el flujo de Bien
dentro de SS, METRO - 5,7 (78.1) sangre cerebral regional por SPECT
FH- BDI: ATD: cambio -0.0 (71.4). CONT: cambiar 0.4 (7
1.5)
Voderholzer Rand., DB, 12 Bien HAMD-6: ATD: BL: 0,83 (71,8), post-test: 0,42 (7 Un estudio investiga los efectos de ATD en el EEG del sueño Bien
(1998)84 dentro de SS, METROþF 1.2). CONT: BL: 0.17 (70,4), post-test: 0,42 (70.7).
FH-
Weltzin (1994)85f Rand., DB, 9 Bien Solo se proporcionan cambios máximos para ATD y CONT Un estudio investiga el efecto de ATD sobre el estado de Moderado
Dentro de SS F para una escala de estado de ánimo poco definida: ATD: ánimo en pacientes bulímicos (norte =13) y controles sanos (n
0,78. CONT 0.0. SD no reportadas. DE de la diferencia =9)

Metanálisis del agotamiento de monoaminas

estimada de forma conservadora a partir depag <0.05: 71.01

Weltzin (1995)86f Rand., DB, 10 Bien Solo se proporcionan cambios máximos entre ATD y CONT para Un estudio investiga el efecto de ATD en el estado de Moderado
Dentro de SS F una escala de estado de ánimo poco definida: 0,0 (71.3), este valor ánimo y la conducta alimentaria a corto plazo en pacientes
se usó en el metanálisis HAMD-20, POMS: No se informaron bulímicos (n =10) y controles sanos (norte =10). El estudio
Yatham (2001)87 Rand., DB, 10 Bien puntajes exactos, sin signos. Diferencia en el estado de ánimo investiga los efectos de ATD en 5-HT2 Moderado
dentro de SS, F encontrado receptores con PET

HG Ruhey otros
FH-
Joven (1985)13 Rand., DB, 3a12 Bien No se informaron puntajes MAACL o SD claros por grupo para ATD El estudio investiga los efectos de ATD en la tarea de Pobre
Entre SS METRO versus CONT. Firmar. Disminución del estado de ánimo después de ATD corrección de pruebas con o sin distracción

(A2) Controles sanos conþcinco antecedentes familiares de

MDD Benkelfat (1994)36 Rand., DB, 20 Bien POMS-deprimido: ATD: BL: 55.2 (71.7 SE), prueba POMS cambiado en FHþmuestra, no en FHmuestra Bien
dentro de SS, METRO posterior: 51.2 (71.6), cambio: -4.0 (71.6). CONT: BL: 54.0 en el mismo estudio
FHþ (71.6), post-test: 57.3 (71.1), cambio: 3.3 (71.6). Seis
(30%) de las personas mostraron una disminución de 10
puntos o más en POMS-D
Ellenbogen (1999)88 Rand., DB, 13 Bien POMS-deprimidomi: 1er ATD: cambio: -0.3 (71.7 SE). Posible sesgo de selección por exclusión de muchos Bien
dentro de SS, F CONT: cambio: -1.1 (71.5). pacientes anteriores mencionados: FH extremaþ
FHþ VAMS: no se informaron puntuaciones exactas. Ningún cambio muestra, pero nunca deprimido
significativo en el estado de ánimo en ninguno de los elementos de El estudio encontró poca estabilidad temporal de ATD en
POMS o VAMS pruebas repetidas
Klaassen (1999b),55 Rand., DB, 16 FHþ Bien POMS-deprimido: puntajes no informados Ver arriba en la sección 'controles saludables' Moderado
Klaassen (2002)56 dentro de SS, METROþF completamente. Diferencias ATD-CONT: FHþ1.94 (73.17)
FHþ &FH-
Neumeister Rand., DB, 21 Bien HAMD-21: El estudio investiga el efecto del genotipo del promotor Bien
(2002)sesenta y cinco dentro de SS, F subtipo s/s (norte =5): ATD: cambio 9.2 (72.1). del transportador de serotonina bialélica (5-HTTPR) y el
FHþ CONT: 0.8 (70.5) efecto de ATD
subtipo s/l (norte =7): ATD: cambio 10.0 (74.5).
CONT: 0.1 (70.4)
subtipo l/lmi(norte =9): ATD: cambio 0.4 (71.2).
CONT: -0.2 (71.3)
Estuardo (2002)81 Rand., DB, 5 Bien POMS-depresión: ATD: BL: 5.2 (710.0), prueba Ver arriba en la sección 'controles saludables' Bien
dentro de SS, METROþF posterior: 5.6 (710.4), cambio: 0.4 (70,5). CONT: BL:
FH- 6.4 (712.7), post-test: 4.2 (77.4), cambio: -2.2 (75.5)
 Tabla 2Continuado

Autor (año)a Diseño norte Adecuada de Resultados puntajes de estado de ánimo (escala, puntajes (7Dakota del SurC)) Observaciones Juiciod
agotamientob

(B1) Pacientes con MDD anteriormente, pero actualmente en remisión (sin medicación)
Cassidy (1997)89 Rand., DB, 5 Bien MADRS: ATD: BL: 4.2 (73.5), post-test: 3.6 (7 El estudio investiga la recurrencia de MDD después de Bien
Dentro de SS METROþF 3.2). CONT: BL: 4.8 (72.9), post-test: 4.0 (73.5) ATD en pacientes tratados con éxito con ECT
1 a 4 días después sin receta
TEC < 3 meses
Delgado (1991)90 Rand., DB, 69 Bien HAMD-25: puntuaciones exactas no informadas; no señal. En los estudios originales se incluyeron pacientes Pobre
Dentro de SSX2 METROþF Rx-libre diferencia por ATD. El 30 % experimentó una mejora del bipolares; no está claro si se excluyeron en este
semanas después ?? meses estado de ánimo el día después de la ATD. Recaída análisis agrupado
'estabilidad' depresiva: No se proporcionaron datos exactos POMS-
Haynes (2004)91 Rand., DB, 13 Bien depresión: ATD: BL: 6.4 (77,4), post-test (8 h): 4,9 (76.4). El estudio investiga la recurrencia de MDD después de ATD Moderado
Dentro de SS METROþF CONT: BL: 5.5 (77.7), post-test: 5.0 (77.8). en pacientes tratados con éxito con TCC y los efectos sobre
1-2 semanas Posterior a la TCC el sueño REM
respuesta HAMD-19: ATD: BL: 4,7 (73.7), post-test: 4.9 (7
3.9). CONT: BL: 3.3 (72.5), post-test: 3.5 (74.3)

Hayward (2005)50 Rand., DB, 2a12 Bien HAMD: ATD: BL: 1.0 (70,41 SE), post-test: 1,38 (7 El estudio también investiga el procesamiento cognitivo Moderado
Entre SS, 11 METROþF 0,36), CONT: BL: 0,42 (70,23), post-test: 0,50 (70,19). en controles sanos y anteriormente deprimidos durante
FH-X6 sin recetaX ATD
meses 3 meses BDI: ATD: BL: 2,25 (70,76 SE), post-test: 1,75 (70,68),
remisión CONT: BL: 2,17 (70,63), post-test: 1,63 (70,53).

POMS y VAS: puntuaciones exactas no informadas. No se encontró

ningún efecto significativo en ninguna escala HAMD-25, POMS y

HG Ruhey otros
Metanálisis del agotamiento de monoaminas
Moreno (1999),62 Rand., DB, 12 Bien las puntuaciones IDS no se informaron claramente. ATD causó El estudio comparó controles sanos con pacientes con MDD Pobre
Moreno (2000)63 Dentro de SSX3 METROþF aumentos no significativos en los síntomas depresivos en sujetos en remisión. En lugar de placebo, se usó una bebida de
meses sin recetaX con antecedentes positivos Prueba posterior: puntuaciones reducción de concentración al 25 % como control.
remisión 3 meses máximas medias de HAMD ATD: 14 (76), 'CONT': 10 (77)
(promedio 29
meses)
Neumeister Rand., DB, 27 Bien HAMD-24mi: ATD: BL: 1.2 (70,2), post-test: 11,5 (7 Ver arriba en la sección 'controles saludables' Bien
(2004)66 Dentro de SSX3 METROþF 10.3). CONT: BL: 0.7 (70,2), post-test: 2,1 (70.3).
meses sin recetaX
remisión 3 meses 16/27 (59%) pacientes experimentaron retorno
transitorio de MDD durante ATD vs 0/27 durante CONT
Neumeister Rand., DB, 27 Bien HAMDmi: El estudio investiga el efecto del genotipo del promotor Bien
(2006)67 Dentro de SSX3 METROþF subtipo s/s (norte =7): ATD: BL: 0,4 (70.4 SE), post- del transportador de serotonina trialélico (5-HTTPR) y el
meses sin recetaX test: 7.0 (71.4). CONT: BL: 0.6 (70,4), post-test: 2,6 (7 efecto de ATD en el estado de ánimo y el metabolismo
remisión 3 meses 0.8). cerebral regional con PET
subtipo s/l (norte =12): ATD: BL: 0,8 (70,4), post-test:
11,4 (71.0). CONT: BL: 0.8 (70,4), post-test: 2,4 (70,6).

l/l subtipo (norte =8): ATD: BL: 2.0 (70,3), post-test:

14,6 (71.2). CONT: BL: 0.9 (70,4), post-test: 1,7 (70.6)

O'Reardon (2004)92 Rand., DB, 10 Bien HAMD-24mi: ATD: cambio: 4.97 (71.0 SE). CONT: Actualmente no usa medicación antidepresiva, Bien
Psiquiatría Molecular

Dentro de SS METROþF cambio: 3.22 (71.0) respondedores al tratamiento con TCC

5 meses Posterior a la TCC 0/10 pacientes recayeron en cualquiera de las condiciones
remisión

339
Psiquiatría Molecular

340
Tabla 2Continuado

Autor (año)a Diseño norte Adecuada de Resultados puntajes de estado de ánimo (escala, puntajes (7Dakota del SurC)) Observaciones Juiciod
agotamientob

Smith (1997a)93 Rand., DB, 15 Bien HAMD-12: ATD: cambio (7 h): 7.3. CONT: cambio: 0.1. DE Actualmente no usa medicación antidepresiva Moderado
Dentro de SSX6 F de la diferencia ATD-CONT calculada a partir del IC del (TDM recuperado)
meses sin recetaX 95 %: 7,2 (74.9)
remisión 6 meses 5/15 pacientes experimentaron una recaída durante ATD,
0/15 durante CONT

(B2) Pacientes con MDD previamente, pero actualmente en remisión (actualmente usando medicación)
Aberg Wistedt Rand., DB, 12þ8 Insuficiente MADRS: puntuaciones exactas no informadas. Cinco de los El estudio también investiga la relación con la recaída Moderado
(1998)94 Entre SS METROþF 12 pacientes con ATD mostraron un Empeoramiento de los por ATD y otras variables (cortisol plasmático,
Después CIT síntomas depresivos en ATD: 5/12 (MADRS 12–71%). CONT: plaquetas-serotonina)

Metanálisis del agotamiento de monoaminas

respuesta 0/8
Booij (2005a)95 Rand., DB, 20 Bien MADRS: ATD: BL: 4.6 (70.9 SE), post-test: 7.9 (71.8). Inclusión de sujetos con HDRS < 15 (remisión Bien
Dentro de SS METROþF CONT: BL: 3.7 (70,9), post-test: 3,7 (70.9). parcial). Se usó una mezcla deficiente en triptófano
DespuésXparcial ISRS al 25 % como CONT
remisión SNRI Recaída de MDD: ATD: 7/20; CONT: 0/20 asumió el signo de
Booij (2006)96 Rand., DB, 19 Bien puntuación HAMD-17. más bajo después de ATD: Inclusión de sujetos con HDRS < 15 (remisión parcial). Se Moderado
Dentro de SS METROþF SIþ (norte =8): ATD: BL: 2.5 (70.8 SE), post-test: 7.6 (7 usó una mezcla deficiente en triptófano al 25% como CONT.
DespuésXparcial ISRS 2.0). CONT: No dado No se proporcionaron datos para las calificaciones del

HG Ruhey otros
remisión SNRI SI- (norte =11): ATD: BL: 2.9 (70,7), post-test: 3,4 (70,6). estado de ánimo ATD después de CONT.
CONT: No se le da el signo de puntuación de MADRS. El estudio también investiga el efecto de ATD en la
Inferior después de ATD: Variabilidad del Ritmo Cardíaco (HRV) y la impulsividad y la
SIþ :ATD: BL: 5.0 (71.2 SE), post-test: 12.00 (72.4). interacción porþcinco/-ve antecedentes de ideación
CONT: No dado suicida (SIþ /SI-)
SI-: ATD: BL: 5.4 (71.3 SE), post-test: 9.3 (71.7). CONT:
No dado
Bremner (1997)97 Rand., DB, 21 Bien Recaída de MDD: ATD: 7/21; CONT: 21/1. Las 19/21 de los pacientes usaron FLX. El estudio investiga el Bien
Dentro de SS METROþF puntuaciones HAMD se dividen entre el grupo de metabolismo cerebral con PET durante ATD y las
Promedio PAR FLX recaídas y no recaídas. Con recaída (norte =7): ATD: asociaciones con la recaída de MDD
remisión 45 BL: 6,86 (74,98), post-test: 15,57 (76.92). CONT: BL:
semanas 7.00 (75,45), post-test: 6,71 (76.07). Sin-recaída (n =
14): ATD: BL: 4,79 (73,45), post-test: 6,36 (74.25),
CONT: BL: 6.21 (74,69), post-test: 9,21 (75.99)

Delgado (1991)90 Rand., DB, 46 Bien HAMD-25: puntuaciones exactas no informadas. Población heterogénea que actualmente utiliza varios DA. El Moderado
Dentro de SSX2 METROþF varios Recaída depresiva: ATD: 24/46, CONT: 0/46 tratamiento con BUP o DES reduce la probabilidad de
semanas después recaída En los estudios originales, se incluyeron pacientes
'estabilidad' bipolares; no está claro si se excluyeron en este análisis
agrupado
Delgado (1999)98 Rand., DB, 30 Bien HAMD-25: Pacientes tratados con FLX: ATD: BL: 7.7, Dos pacientes bipolares incluidos. El estudio replica el Moderado
Dentro de SSX2 METROþF post-test 17.1. CONT: no informado Recaída: ATD 8/15, hallazgo anterior de que los remitentes tratados con DES no
semanas FLX CONT 0/15. sufren una recaída si mejoran con DES, pero sí después de la
respuesta DES Pacientes tratados con DES: ATD: BL: 8,6, post-test 10,7. remisión inducida por FLX
CONT: no informado. Recaída: ATD 1/15,
CONT 0/15
Evans (2002)99 Rand., DB, 8 Bienmi POMS-deprimido: ATD: BL: 5.25 (71.62 SE), post- El estudio también investiga los efectos de ATD en el Bien
Dentro de SS METROþF test: 3.12 (71.37). CONT: BL: 5.25 (71,62), post-test: sueño-EEG. Un paciente Bipolar II incluido. Cinco
DespuésXparcial BUP 3,50 (71.80) pacientes en remisión parcial (HAMD 7-9)
remisión HAMD-19: ATD: BL: 4.38 (71.21 SE), post-test: 5.00 (
71.02). CONT: BL: 4.38 (71.21), prueba posterior:
4.12 (70.81)
 Tabla 2Continuado

Autor (año)a Diseño norte Adecuada de Resultados puntajes de estado de ánimo (escala, puntajes (7Dakota del SurC)) Observaciones Juiciod
agotamientob

Landolt (2003)100 Rand., DB, 5 Bien POMS-depresión: no se dieron medidas de BL por separado El estudio investiga principalmente el efecto de ATD en Moderado
dentro de SS, METROþF para ATD y CONT: BL: 0,4 (70,4 SE). ATD: post-test: 2.0 (71.5). la recurrencia del sueño REM mientras se usa PHZ
PHZ PHZ CONT: prueba posterior: 1.0 (70.4). Medidas posteriores a la
Después prueba tomadas a la mañana siguiente después de ATD o
remisión CONT a las 1600 horas
Moore (1998)101 Rand., DB, 10 Bien POMS-deprimido: ATD: BL: 3.0 (71.3 SE), postest: El estudio también investiga los efectos de ATD en Bien
Dentro de SSX2 METRO 2.7 (71.4), CONT: BL: 3.0 (71.3), post-test: 3.3 (71.6). REMsleep. Se usó una mezcla deficiente en
meses FLX triptófano al 25% como CONT. Sujetos en remisión
remisión SER Las calificaciones de HAMD-25 no se informaron exactamente pero no > 2 meses
PAR cambiaron significativamente
Morris (1999)102 Rand., DB, 8 Bien HAMD-12 modificado, BDI. No se dan puntuaciones exactas. El estudio investiga el metabolismo cerebral con PET Moderado
Dentro de SS METRO Aumento de HAMD > 5 puntos (recaída): ATD: 7/8, CONT: durante ATD y las asociaciones con la recaída de MDD.
Lleno ISRS 0/8 Seis de 8 participantes recibieronX6 meses
remisión IAM antidepresivos. No hay indicación de qué drogas se
TRAZ usaban actualmente
PHZ
TCP
li
O'Reardon (2004)92 Rand., DB, 9 Bien HAMD-24mi: ATD: cambio: 8.22 (71.2), CONT: Actualmente usando medicación antidepresiva, Bien
Dentro de SS METROþF cambio: 2.56 (71.2). respondedores al tratamiento con ISRS
5 meses FLX 3/9 pacientes recayeron durante ATD vs 0/9 durante el
remisión PAR control
Praschak-Rieder Rand., DB, 8 Bien HAMD-21: ATD: BL: 3,88 (72.6), post-test: 12.3 (75.4). El estudio investiga principalmente los efectos de Pobre

HG Ruhey otros
Metanálisis del agotamiento de monoaminas
(2004)103 Dentro de SS METRO CONT: no se informaron puntajes. Recaída: ATD: 6/8 ATD en 5-HT regional1Apotencial de unión con PET
2 meses CIT pacientes, CONT: no se informaron números 0/8
remisión asumidos para el análisis
Smith (1999)104 Rand., DB, 8 Bien HAMD: no se informaron puntajes exactos El estudio investiga principalmente los efectos de ATD en Moderado
Dentro de SSX6 M varios Recaída: ATD: 6/8 pacientes, CONT: 1/8 la actividad cerebral regional con PET.
meses Sujetos en remisión > 6 meses. 2 pacientes no
remisión usaban antidepresivos, 6 usaban varios tipos (ISRS,
TCA, MAO-I)
Spillman (2001)105 Rand., DB, 10 Bien HAMD-6: ATD: BL: 1.1 (71.2) post-test (7h): 4.7 (73.4), En remisión después de ISRS, actualmente Bien
Dentro de SSX3 METROþF cambio: 3.6 (73.1); CONT: BL: 1.4 (71.7) post-test: 1.0 (7 usa medicación antidepresiva.
meses FLX 1.4), cambio: -0.4 (71.2). El aumento de las puntuaciones 5 participantes iniciales abandonaron
remisión SER en el HAMD-6 fue significativamente mayor para ATD
VLX que para CONT
PAR

(C) Pacientes actualmente con MDD (con o sin antidepresivos) Booij

(2005b)106 Rand., DB, 14 Bien HAMD: ATD: BL: 12.9 (71.5 SE), post-test: 13.1 (7 Se usó una mezcla deficiente en triptófano al 25% como CONT. Bien
Dentro de SS METROþF 1.9). CONT: BL: 11.4 (71.4), post-test: 13.6 (71.3). Mejorade calificaciones del estado de ánimo 24 h después de la
VLX ATD completa en pacientes tratados con VLX/MIR, pero no en
MIR MADRES: ATD: BL: 22.7 (73.7), post-test: 23.1 (7 pacientes tratados de otro modo
TCA 4.7). CONT: BL: 19.6 (73.3), post-test: 22.9 (72.0).
li
Delgado (1994)107 Rand., DB, 43 Bien HAMD-25: No se proporcionaron puntuaciones exactas del estado de ánimo Mejorade calificaciones del estado de ánimo 24 h después de la ATD Pobre
Psiquiatría Molecular

Dentro de SS METROþFX2 Un día después de ATD, 16/43 pacientes experimentaron una mejora del completa asociada con la respuesta al tratamiento después del
semanas sin receta estado de ánimo, 10/46 disminución del estado de ánimo en relación con tratamiento antidepresivo
CONT

341
Psiquiatría Molecular

342
Tabla 2Continuado

Autor (año)a Diseño norte Adecuada de Resultados puntajes de estado de ánimo (escala, puntajes (7Dakota del SurC)) Observaciones Juiciod

Metanálisis del agotamiento de monoaminas

agotamientob

Precio (1997)108 Rand., DB, 22 Bien VAS, HAMD-25: No se proporcionaron puntajes exactos; puntajes El estudio investiga los efectos (bioquímicos) de Pobre
Dentro de SS METROþF no afectados por ATD metro-clorofenilpiperazina (mCCP;
sin receta serotoninagonista) en HAMD, cortisol, prolactina y
hormona de crecimiento durante ATD
Precio (1998)109 Rand., DB, 36 Bien HAMD-25: ATD: BL: 28 (77), post-test 28 (77). CONT: El estudio incluyó 4 pacientes con TB. El estudio investiga los Bien

HG Ruhey otros
Dentro de SS METROþFX3 27 (79), post-test 26 (79) efectos (bioquímicos) de la infusión rápida de triptófano en
semanas sin receta HAMD, cortisol, prolactina y hormona de crecimiento
después de ATD

Abreviaturas: AD = antidepresivos; AMI = amitriptilina; AMPT = alfa-metil-para-tirosina; ATD = depleción aguda de triptófano; BD = trastorno bipolar; BDI = Inventario de
depresión de Beck; Entre SS = diseño de grupos paralelos entre sujetos; BL = línea de base; BUP = bupropión; TCC = terapia cognitiva conductual; CIT = citalopram; CONT =
control; DB = doble ciego; DES = desipramina; TEC = terapia electroconvulsiva; EEG = electroencefalografía; FLX = fluoxetina; HAMA = Escala de Ansiedad de Hamilton; HAMD =
Escala de Depresión de Hamilton; IMI = imipramina; LYS = lisina; Li = litio; MAACL = Lista de verificación de adjetivos afectivos múltiples; MADRS = Escala de valoración de la
depresión de Montgomery Åsberg; MAO-I = inhibidor de la monoaminooxidasa; TDM = trastorno depresivo mayor; MEG = magnetoencefalografía; MIR = mirtazapina; NOR =
nortriptilina; PAR = paroxetina; PHZ = fenelzina; POMS = Perfil de Estados de Ánimo; Rand. = aleatorizado; DE = desviación estándar; SE = error estándar; TCA = antidepresivos
tricíclicos; TCP = tranilcipromina; TRAZ = trazodona; VA(M)S = Escala Analógica Visual (Estado de Ánimo); VLX = venlafaxina; Dentro de SS = diseño cruzado dentro de los sujetos.

a Estudios incluidos en el metanálisis en negrita.

bEl triptófano en plasma se redujo en al menos un 50 %.
CSD dado a menos que se indique lo contrario (por ejemplo, SE).
d Juicio en el contexto de aplicabilidad para este metanálisis.
miEstimado a partir de la figura.
FNo está claro si se informa parcialmente sobre la misma población (Weltzinet al.,199485y 199586).

Tabla 3 Estudios incluidos con paraclorofenilalanina (PCPA)
Autor Diseño norte Adecuación de
(año) agotamiento
tiendasen Dentro de SS, MDD en 1 No
(1975)15 remisión por IMI mensurable;
pobre
tiendasen Dentro de SS, MDD en 3 No reportado;
(1976)110 remisión por TCP pobre
Abreviatura: PCPA = para-clorofenilalanina.
Para otros símbolos y abreviaturas, consulte la nota al pie en la Tabla 2.
en las puntuaciones del estado de ánimo entre las
intervenciones (Apéndice). Verificamos el impacto de esta
imputación en las estimaciones del efecto calculado. Por lo
tanto, aumentamosR a 0,8 (menos conservador) y disminuyóRa
0,2 (más conservador) para comparar las nuevas estimaciones
del efecto con los hallazgos originales paraR =0.5.
Evaluamos el sesgo de publicación gráficamente con un
gráfico en embudo, trazando el gráfico de Hedgesgramovs la
precisión del estudio (la inversa del error estándar de Hedges)
gramo). Además, probamos el sesgo de publicación con el
gráfico radial de Galbraith, que hace una regresión de la
desviación normal estándar (Hedges'gramodividido por su
error estándar) contra la precisión. Para un conjunto de
estudios no distorsionados por el sesgo de selección, la
intersección del modelo de regresión será cercana a cero.129
Resultados
Estudios identificados
Nuestras búsquedas sistemáticas identificaron 392 artículos. En
total, seleccionamos 90 estudios. Tres estudios aplicaron ATD y
APTD y un control.48,49,58,59Por lo tanto, se identificaron 73
estudios con ATD, dos con PCPA, 10 con APTD y ocho con AMPT
como método de depleción de monoaminas (resumidos en las
Tablas 2–5 respectivamente). Varios estudios investigaron los
contrastes
en diferentes poblaciones.36,50,55,56,65,66,67,81,90,92,103Una lista
de estudios excluidos está disponible a pedido. La mayoría
de los estudios tenían un diseño intra-sujetos (norte =74). La
mayoría de los estudios investigaron controles sanos (n =
64).
Resumen cualitativo
La mayoría de los 90 estudios también investigaron otros efectos de
la depleción de monoaminas: 24 estudios midieron los efectos
sobre la capacidad cognitiva funciones,13,33,34,44–
11 efectos medidos
47,49,50,52,56,60,64,69,75,77,78,82,95,112–117
sobre otras medidas conductuales (dolor, impulsividad,
ataques de pánico, apetito, ruido-estrés, agresividad).
sión),32,38,57,61,68,73,76,86,96,111,120ocho efectos medidos sobre
parámetros neuroendocrinos,39,48,71,108,109,112,118,121
11 alteraciones del encefalograma eléctrico (EEG) medidas
y/o efectos del sueño,37,40,51,53,60,72,84,91,99–10114 me-
cambios seguros en la función cerebral con emisores de positrones
tomografía de iones (PET),66,67,70,87,97,103,104,123
Metanálisis del agotamiento de monoaminas
HG Ruhey otros
343
Resultados puntuaciones de estado de ánimo Observaciones Juicioa
(escala, puntuaciones (7DAKOTA DEL SUR))
El PCPA administrado en pequeñas dosis durante Nota:norte =1, 1 Pobre
períodos relativamente cortos provocó una reversión paciente con TB y 3
del efecto antidepresivo de IMI. HAMD, no se pacientes tratados con
informaron puntuaciones exactas del estado de ánimo AMPT no incluidos aquí
Todos los pacientes experimentaron una recaída. HAMD, no se 2 pacientes con TB no Pobre
informaron puntuaciones exactas del estado de ánimo incluidos aquí
tomografía computarizada por emisión de fotones (SPECT),83
o resonancia magnética nuclear (RMN).33,42–46,74Dos estudios
estratificaron la respuesta del estado de ánimo a ATD por
polimorfismo genético de la región promotora del
transportador 5-HT.65,67
La calidad metodológica general de los estudios identificados
se consideró buena, con la aplicación adecuada de la reducción
de ATD, APTD o AMPT. Dos estudios con PCPA solo informaron
series de casos y se calificaron como "pobres".15,110En ocho
estudios no hay datos sobre la
se informó sobre la adecuación del agotamiento
logrado.15,32,40,110,111,118,119,123En dos estudios insuficiente
se alcanzó el agotamiento.94,115En 10 estudios no se
dieron SD o SE claros para el estado de ánimo observado
efectos13,61,71,72,79,85,98,118,119,123,124Seis estudios incluidos
pacientes (< 25% del total) con trastorno bipolar I o II.
15,98,99,108,117,124En total, fueron 14 pacientes. La razón por la
que varios estudios aparentemente de alta calidad se
calificaron como moderados en esta revisión se debió a la
falta de presentación de los efectos del estado de ánimo,
que en esos estudios no fue el resultado primario.
En 34 de 90 estudios se utilizó el POMS, en dos estudios el
MAACL, en 34 estudios una escala analógica visual, en 29
estudios una versión del HAMD y en cinco de los 90 estudios
el MADRS. En cinco estudios sólo se utilizaron otras escalas
de estado de ánimo o indefinidas.40,51,76,85,86
Especialmente para el POMS y el VAS, la dirección de una
disminución del estado de ánimo en los sujetos no siempre se
informó claramente.52,68,77,85En nuestro metanálisis no se observó
ningún efecto diferencial de la escala de estado de ánimo aplicada
(Qresolución= 3,89, gl = 2,PAG >0,05; datos no mostrados).
Resumen cuantitativo (agrupación)
El cincuenta y ocho por ciento (52/90) de los estudios
proporcionaron suficientes datos para ser incluidos en el
metanálisis. El metanálisis fue posible solo para los estudios
ATD y APTD. La Tabla 6 ofrece una descripción general del
número de estudios identificados para cada población
predefinida y la elegibilidad para el metanálisis. Debido a la
heterogeneidad restante, se utilizaron modelos de efectos
aleatorios para todos los metanálisis.
ATD
En la Figura 1, los resultados agrupados de ATD en controles
soltero sanos en estudios con un diseño dentro de los sujetos son
Psiquiatría Molecular
Psiquiatría Molecular

344
Tabla 4Estudios incluidos Depleción aguda de fenilalanina/tirosina (APTD)

Autor Diseño norte Adecuación de Resultados puntajes de estado de ánimo (escala, puntajes (7Dakota del SurC)) Observaciones Juiciod
(año)a agotamientob

(A1) Controles saludables

cupland Rand., DB, 5 No POMS-deprimido: APTD: cambio: -0.2 (72.7) Un estudio investiga el efecto de la pentagastrina para inducir Moderado
(2001)111 Dentro de SS METRO reportado CONT: cambio: 0.2 (72.6) ansiedad después de APTD
Harmer Rand., DB, 12 Bien EVA-deprimido: APTD: cambio: 2.03 (74.98). CONT: El estudio investiga el efecto de APTD sobre la prolactina, las Bien
(2001)112 Dentro de SS METROþF cambio: -4.20 (715.23) medidas neuropsicológicas y subjetivas El estudio también
harrison Rand., DB, 13 Bien POMS-deprimido: APTD: BL: 0,92 (70.56 SE), postest: informa la ausencia de efectos de ATD y APTD sobre la Bien
(2002)48 Dentro de SS, FH- F 1.15 (70,55) CONT: BL: 1,61 (70,52), post-test: 1,15 (7 activación de la interleucina-6
0.56)
harrison Rand., DB, 13 Bien VAMS, no se observan cambios significativos; puntajes exactos El estudio también investiga la memoria y los Moderado
(2004)49 Dentro de SS, FH- F no informados efectos cognitivos de ATD y APTD

Metanálisis del agotamiento de monoaminas

Leyton Rand., DB, 12 APTD Bien POMONESmi: APTD: cambio: -2.39 (72.1 SE). CONT: POMS; no se informaron puntajes exactos. Tercer brazo con Moderado
(1999), Entre SS, FH- 14 cambio -1.04 (71.2). ATD incluido
(2000)58,59 CONT VAMS-deprimido: APTD: BL: 1.3 (71.6 SD), postest: 1.7 (
F 72.7), cambio: 0.4 (71.6). CONT: BL: 0.4 (70,5), post-test:
0,4 (70.4), cambio: 0.1 (70,4) VAMS, no se observan
Lythe Rand., DB, 12 Bien cambios significativos; puntajes exactos no El estudio investiga el efecto de APTD en Moderado
(2005)113 Dentro de SS METROþF informados medidas neuropsicológicas y subjetivas El

HG Ruhey otros
McLean Rand., DB, 19þ20 Bienmi Satisfacción VAMS: APTD: BL: 10.2 (70.7 SE), post-test: estudio investiga el efecto de APTD en medidas Bien
(2004)114 Entre SS METROþF 11.5 (70,5). CONT: BL: 11.8 (70,5), postest: 11,8 (70.5) neuropsicológicas y subjetivas

(A2) Controles sanos conþcinco antecedentes familiares de MDD

Grevet Rand., DB, 10 Insuficiente POMS-deprimido: APTD: BL: 23,40 (77.21), postest: El estudio investiga el efecto de APTD en Moderado
(2002)115 Dentro de SS, 6/10 METROþF 23.50 (76.48). CONT: BL: 21.30 (78.05), postest: 25.20 (7 medidas neuropsicológicas y subjetivas
FHþ 4.73).
Satisfacción VAMS: APTD: BL: 2.78 (71,43), post-test:
3,24 (71.49). CONT: BL: 3.12 (71,26), post-test: 2,79 (
71.29)

(B1) Pacientes con MDD anteriormente, pero actualmente en remisión (sin medicación)
McTavish Rand., DB, 15 Bien HAMD-6mi: APTD: BL: 1.7 (70.7 SE), post-test: 2.4 (70.9). El estudio investiga los efectos de ATPD en una tarea de memoria Bien
(2005)116 Dentro de SSX6 F Solo (TYRþ CONT: BL: 1.0 (70,4), post-test: 2,7 (71.1). VAS-deprimido no subjetiva y de reconocimiento espacial
remisión de meses, Rx- PHE)/NAA cambió significativamente por APTD vs CONT; no se
promedio 41 meses gratisX6 meses relación proporcionada proporcionan puntajes exactos
Roiser Rand., DB, Dentro 17 Insuficiente HAMD-19: APTD: BL: 2.1 (72.0), post-test: 2.2 (72.0). Pacientes BD-II incluidos (n = ?).El estudio investiga Bien
(2005)117 SSX6 meses METROþF agotamiento de TYR; CONT: BL: 1.4 (71.3), post-test: 1.1 (71.1). VAS- los efectos de ATPD en medidas subjetivas y
remisión Rx- (TYRþESP)/ satisfacción: APTD: BL: 12.4 (71.5), postest: 12.8 (71.5). neurocognitivas
gratisX6 meses relación NAA CONT: BL: 12.3 (71,8), post-test: 12,8 (71.8)
disminuye 80%)

(B2) Pacientes con MDD previamente, pero actualmente en remisión (actualmente usando medicación)
—

(C) Pacientes actualmente con MDD (con o sin antidepresivos)

—

Abreviaturas: APTD = depleción aguda de fenilalanina/tirosina; NAA = aminoácidos neutros; PHE = fenilalanina; TYR = tirosina.
bLos niveles de tirosina se redujeron en al menos un 60 %.
Para otros símbolos y abreviaturas, consulte la nota al pie en la Tabla 2.
 Tabla 5Estudios incluidos Alfa-metil-para-tirosina (AMPT)

Autor (años)a Diseño norte Adecuación de Resultados puntajes de estado de ánimo (escala, puntajes (7Dakota del SurC)) Observaciones Juiciod
agotamientob

(A1) Controles saludables

Krahn (1999)118 Rand., DB, 10 No reportado Las puntuaciones de HAMD aumentaron significativamente (cambio: 3 El estudio investiga los efectos de AMPT en la secreción de Pobre
dentro de SS, METROþF SD no informado) en AMPT en comparación con CONT (no se melatonina. Prometazina 25 mg como CONT
FH- proporcionaron más datos)
POMS sin cambios significativos (no se proporcionan
más datos)
McCan (1993)119 Rand., DB, 40 No VAS-tristezami; AMPT: BL: 3.2, post-test: 13.1. CONT: BL: 11.2, Los sujetos fueron aleatorizados a 1. AMPTþdescanso, Moderado
Entre SS METRO determinado; post-test: 16.9. (no se proporcionan SD) 2. AMPTþSleepDepr., 3. CONTþSleepDepr., 4. CONTþ
no especificado (aquí solo se proporciona la condición de reposo) sin descansar
firmar. prolactina señal. Diferencia AMPT y placebo en estado de reposo
aumento en AMPT
grupo
McCan (1995)120 Rand., DB, 41 No POMS-tristeza, VAS-tristeza; no se proporcionan puntajes Los sujetos fueron aleatorizados a 1. AMPTþLUGAR, 2. Moderado
Entre SS METRO determinado; exactos; figura para la calma que se muestra. AMPT causó AMPLIOþL-dopa/carbidopa, 3. CONTþL-dopa/ carbidopa,
aumento de prolactina clasificaciones máximas de tensión, que se revirtió mediante la 4. CONTþPLAC, para investigar la especificidad de los
del 188% en adición deþL-dopa/carbidopa. Aumento no significativo de la cambios de AMPT por efectos sobre las catecolaminas
grupo AMPT tristeza informado en el grupo AMPT (independientementeL
-dopa/carbidopa).
Zimmermann Rand., DB, 10 Suficiente HAMD, POMS: Sin diferencias significativas. No se informaron El estudio investiga los efectos de AMPT en la secreción de Moderado
(1996)121 dentro de SS, METROþF MHPG puntajes exactos prolactina y melatonina, incluidos los efectos de género.
FH- disminución en Prometazina 50 mg como CONT.
METROþF

HG Ruhey otros
Metanálisis del agotamiento de monoaminas
(A2) Controles sanos conþcinco antecedentes familiares de MDD
—
(B1) Pacientes con MDD anteriormente, pero actualmente en remisión (sin medicación)
Bermann (1999)122 Rand., DB, 15 Bien HAMD-23; AMP: BL: 3.1 (73,2), pico: 23,9 (712.0). CONT: No hay datos separados paranorte =12 que se sometieron a ambas pruebas. Las Moderado
Dentro de SSX METROþF BL: 2.8 (73.4), pico: 9.0 (79.7). IDS; AMP: BL: 8.2 (77.2). puntuaciones dadas son puntuaciones máximas. Puntajes posteriores a la prueba no
4 meses receta gratisX Pico: 23,6 (714.8). CONT: BL: 6.1 (76.6), pico: 10.0 (78.1). informados
remisión, meses Recaída en 10/14 AMPT-pacientes y en 1/13 CONT.
Promedio
18 meses

(B2) Pacientes con MDD previamente, pero actualmente en remisión (actualmente usando medicación)
Bremner (2003)123 Rand., DB, 18 No reportado HDRSmi; sin puntajes exactos y SD informados AMPT: El estudio investiga principalmente los correlatos metabólicos Moderado
Dentro de SS METROþF Con recaída de AMPT: BL: 7.4, post-test: 24.8. Sin cerebrales de las recaídas depresivas inducidas por AMPT con
Después de la remisión DES recaída: BL: 11,5, post-test: 12,5 PET
NI CONT: Con recaída AMPT: BL: 8.5, post-test: 8.5. Sin
recaída: BL: 6,4, post-test: 13,2
Recaídas: AMPT: 11/18, CONT: no proporcionado, 0/18
asumido.
Delgado (1993)17 Rand., DB, 14 Bienmi HDRS-25; No se informaron puntajes exactos. Efectos Los pacientes estaban tomando actualmente medicamentos Moderado
Dentro de SS METROþF significativos de AMPT vs CONT en pacientes tratados con DES y antidepresivos noradrenérgicos o serotoninérgicos.
'Varios' DES MAZ, no en pacientes tratados con FLX o SER.
longitud de MAZ
FLX
Psiquiatría Molecular

remisión
SER

345
 Metanálisis del agotamiento de monoaminas
HG Ruhey otros

346
Tabla 6 Estudios identificados para diferentes tipos de agotamiento
y diseño y elegibilidad para metanálisis

identificado (en

Moderado
metanálisis)

Abreviaturas: AMPT = alfa-metil-para-tirosina; IDS = Inventario de Síntomas Depresivos; MAZ = mazindol; PLAC = placebo adicional; SueñoDepr. = privación del sueño.
Juiciod

Dentro Entre
asignaturas asignaturas

2/17 pacientes tenían depresión bipolar, 6/17 tenían ansiedad

Los pacientes no estaban usando medicación antidepresiva.

Disminución de los metabolitos de catecolaminas ácido homovanílico (HVA) en al menos un 60 % o 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG) en al menos un 40 %. Para
Depleción aguda de triptófano
(A) Controles saludables
FH- 41 (22) 10 (5)
FHþ 5 (5) 0
comórbida, trastornos distímicos o alimentarios

(B) Pacientes con TDM en remisión Sin

EA 8 (6) 1
con anuncio 13 (12) 1
(C) Pacientes con MDD actual Sin
AD 3 (1) 0
con anuncio 1 (1) 0

Para-clorofenilalanina
(B) Pacientes con TDM en remisión Con
EA 2 0
Observaciones

Depleción aguda de fenilalanina/tirosina

(A) Controles saludables
FH- 5 (3) 2 (2)
FHþ 1 (1) 0
EVA: datos exactos no facilitados; signo de disminución en las

(B) Pacientes con MMD en remisión Sin

HAMD-25mi; AMPT: BL: 29, post-test: 28,5. CONT: BL:

EA 2 (2) 0
subescalas 'cansado' y 'energético' para AMPT vs CONT
Resultados puntajes de estado de ánimo (escala, puntajes (7Dakota del SurC))

Alfa-metil-para-tirosina
(A) Controles saludables
30.5, post-test: 29.5. SD no reportadas.

FH- 2 2
(B) Pacientes con TDM en remisión Sin
EA 1 0
con anuncio 2 0
(C) Pacientes con MDD actual Sin
AD 1 0

Abreviaturas: AD = antidepresivo; HF = antecedentes familiares;

TDM = trastorno depresivo mayor.
otros símbolos y abreviaturas, consulte la nota al pie en la Tabla 2.

presentado. Coberturas generalesgramo (IC del 95 %) fue -0,27 (-

0,45 a -0,09). Se estratificaron los resultados por antecedentes
(C) Pacientes actualmente con MDD (con o sin antidepresivos)
Adecuación de

familiares de TDM (negativo, positivo o no informado en los

agotamientob

estudios). Coberturas agrupadasgramopara los controles sanos con

Bien

antecedentes familiares negativos (-0,19 (-0,43 a 0,05)) fue

significativamente diferente (qresolución= 6,59, gl = 1,PAG =0,01) en
comparación con los controles con antecedentes familiares
positivos (-0,56 (-1,00 a -0,13)). El resultado agrupado en los estudios
METROþF
17

que no informaron el estado de los antecedentes familiares se

norte

asemejaba a los estudios con antecedentes familiares negativos

(-0,28 (-0,57 a 0,00)qresolución= 1,36, gl = 1,PAG =0,24). Entre estudios
molinero (1996)124 Rand., DB,
Dentro de SS

de sujetos se encontraron resultados similares. Coberturas

Diseño

agrupadasgramofue -0,63 (-1,95 a 0,70) para los controles con

antecedentes familiares negativos y -0,06 (-0,57 a 0,45) en un
Tabla 5Continuado

estudio que no informó el estado de los antecedentes familiares (Q

resolución= 0,14, gl = 1,PAG =0,71). Los grandes Hedges'gramoen los
Autor (años)a

controles con antecedentes familiares negativos estuvo

determinada en gran medida por un estudio.71Dejar este estudio
fuera redujo la capacidad de Hedgesgramoa 0,16 (-0,43 a 0,76)
(datos no mostrados).
b

Psiquiatría Molecular
 Metanálisis del agotamiento de monoaminas
HG Ruhey otros

347

Figura 1ATD en controles sanos estudiados en un diseño dentro de los sujetos, estratificados por el estado de los antecedentes familiares de depresión
(negativos o positivos para el trastorno depresivo mayor). Referencias a los estudios como se indica, diferentes subgrupos por estudio manejados
como estudios separados con pesos agrupados apropiados. FH- = historia familiar negativa, FHþ =historia familiar positiva, N/A = no informado.

Las figuras 2a y b muestran la modificación de Hedges.
gramo por género para controles sanos (dentro del diseño de
sujetos) con antecedentes familiares negativos o positivos. La
diferencia en Hedges'gramoentre hombres y mujeres fue más
prominente en los controles sanos con antecedentes familiares
negativos (0,23 (-0,10 a 0,57) frente a -0,44 (-0,81 a -0,06)
respectivamente;qresolución= 11,92, gl = 1,pag <0,001). En los
controles con antecedentes familiares positivos, los hombres
experimentaron una mayor disminución del estado de ánimo
después de ATD en solo un estudio (Hedges'g-0,98 (-1,53 a
-0,42)qresolución= 11,92, gl = 1,pag <0,001). Por el contrario, las
mujeres con antecedentes familiares positivos solo tenían un
Hedges ligeramente mayor.gramo (-0,56 (-1,43 a 0,31)) que las
mujeres con antecedentes familiares negativos (qresolución= 0,62,
gl = 1,PAG =0,43).
Las Figuras 3a y b presentan los Hedges agrupados.
gramopara pacientes con MDD en remisión sin o con AD
actual (dentro del diseño de sujetos). En los pacientes
remitidos sin EA actual, estratificamos los resultados por
tiempo sin EA. Solo dos estudios con 3-6 meses sin EA66,67
difería en gran medida en Hedges'gramo (-4,35 (-7,39 a
-1,31) en comparación con un estudio directamente
después de una terapia electroconvulsiva exitosa
(Hedges'gramo0,04 (-0,85 a 0,94),89y tres estudios con al
menos 6 meses sin EA (agrupados de Hedges)g-0,60
(-1,38 a 0,18) (qresolución= 29,34, gl = 2,pag <0,0001).91–93
Dejando un posible valor atípico66disminuyó el total de
Hedges agrupadosgramopara pacientes remitidos sin
AD de
- 1,90 (-3,02 a -0,78) a -1,06 (-1,83 a -0,29), pero

Psiquiatría Molecular
 Metanálisis del agotamiento de monoaminas
HG Ruhey otros

348

Figura 2 (a)Antecedentes familiares negativos para MDD y (b)antecedentes familiares positivos para MDD). ATD en controles sanos estudiados en un
diseño dentro de los sujetos, estratificados por el estado de los antecedentes familiares de depresión y el género incluido en los estudios. Referencias a
los estudios como se indica, diferentes subgrupos por estudio manejados como estudios separados con pesos agrupados apropiados. FH- = historia
familiar negativa, FHþ =antecedentes familiares positivos, TDM = trastorno depresivo mayor.

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 Metanálisis del agotamiento de monoaminas
HG Ruhey otros

349

Figura 3 (a)Sin medicación actual y (b)con la medicación actual. ATD en pacientes ex deprimidos en remisión, estudiado en un diseño
de sujetos sin o con medicación actual. (a)Estratificado por tiempo sin medicación.
(b)Estratificado por tipo de medicación utilizada por los pacientes. Referencias a los estudios como se indica, diferentes subgrupos por estudio
manejados como estudios separados con pesos agrupados apropiados. BUP = bupropión; IRSN = inhibidor de la recaptación de serotonina y
norepinefrina; ISRS = inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina; PHZ = fenelzina.

la modificación del efecto observada por la duración del tiempo En pacientes remitidos previamente deprimidos y actualmente
sin AD siguió siendo muy significativa (pag <0,001; datos no usando AD, ATD causó una disminución en el estado de ánimo
mostrados). (grupo de Hedgesg-0,49 (-0,89 a -0,10). Coberturasgramo

Psiquiatría Molecular
 Metanálisis del agotamiento de monoaminas
HG Ruhey otros

350
varió ligeramente dependiendo del tipo de AD (qresolución= 0,92, gl
= 3,PAG =0,82). Sorprendentemente, los Hedges agrupados
gramopara los ISRS mostró una estimación puntual moderada,
que no alcanzó significación (-0,60 (-1,28 a 0,08). Especialmente
para el tratamiento con bupropión Hedges'gramofue pequeño
y no significativo (-0,25 (-0,96 a 0,47). No se dispuso de estudios
de ATD con otros AD sin un mecanismo de acción de 5-HT para
esta comparación.
Estratificamos los resultados de los estudios ATD por duración de
la remisión, lo que reveló una modificación significativa del efecto.
En los pacientes en remisión que utilizaron AD, se observó una
disminución del estado de ánimo después de ATD en los primeros 5
meses posteriores al logro de la remisión (grupo de Hedges).g-0,55
(-0,90 a -0,21)qresolución= 47,18, gl = 2,
pag <0,0001).92,95,99–101,105Por el contrario, los pacientes remitidos
sin EA mostraron una mayor disminución del estado de ánimo
despuésX2 meses de remisión (Hedges'g-1,65 (-2,60 a
- 0,69)qresolución= 13,81, gl = 2,PAG =0.001)67,92,93(cifra
disponible bajo pedido).
Las tasas de recaída en pacientes remitidos con EA aumentaron
después de ATD en comparación con el agotamiento del control
(diferencia agrupada en la tasa de recaída 47% (28–66%); Figura 4).
Este aumento en la tasa de recaída se observó especialmente en
pacientes que usaban ISRS (47 % (27–67 %)) o un SNRI (35 % (14–56
%)). La desipramina, un fármaco que actúa como NE, no mostró
diferencias significativas en la tasa de recaídas (7 % (-6 a 19 %))
después de ATD. Esta modificación del efecto por fármaco fue
estadísticamente significativa (qresolución= 18,02, gl = 2,pag <0,001).

Figura 4ATD en pacientes anteriormente deprimidos en remisión, las diferencias de las tasas de recaída frente al agotamiento del control se estudiaron en un
diseño dentro de los sujetos en pacientes en remisión estratificados por el uso actual de medicamentos. Referencias a estudios como se indica. IRSN = inhibidor de
la recaptación de serotonina y norepinefrina; ISRS = inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina.

Figura 5ATD en pacientes deprimidos estratificados por uso de medicación concurrente (dentro del diseño de sujetos). Referencias a estudios
como se indica.

Psiquiatría Molecular
 Metanálisis del agotamiento de monoaminas
HG Ruhey otros

351
En pacientes que estaban deprimidos en el momento de sobre el estado de ánimo (Hedges'g-0,49 (-1,17 a 0,19)).
la ATD encontramos dos estudios para metanálisis. Estos 115En pacientes con MDD en remisión sin AD (Figura 7),

estudios incluyeron pacientes que usaron,106o no usó109DA
(Figura 5). Los efectos de ATD fueron opuestos: Hedges'
gramofue de 0,32 (-0,22 a 0,86) para pacientes que usaban
diferentes tipos de AD y de -0,12 (-0,45 a 0,21) para
pacientes sin AD. Dos estudios en pacientes deprimidos sin
EA no fueron adecuados para el metanálisis. ATD no
disminuyó el estado de ánimo durante el agotamiento en
estos estudios.107,108Contra-intuitivamente, en un estado de
ánimo de estudioaumentóel día después de la depleción en
16/43 pacientes,107un resultado que también fue encontrado
por un estudio en el metanálisis.106
APTD
Las Figuras 6a yb muestran los resultados de los estudios APTD
en controles sanos (dentro y entre sujetos). APTD no disminuyó
el estado de ánimo: Hedges agrupadosgramofueron 0.10 (-0,23
a 0,43) en los estudios intrasujetos y 0,12 (-0,43 a 0,68) en los
estudios intersujetos. Sin embargo, en un estudio con controles
sanos con antecedentes familiares positivos para MDD, un
efecto moderado pero no significativo
no se observó efecto de APTD en dos estudios (grupos
de Hedgesg-0,02 (-0,50 a 0,47).116,117
No se identificaron estudios en pacientes con TDM
actual.
Análisis de sensibilidad y sesgo de publicación
Examinamos nuestras suposiciones para la intercorrelación
de las calificaciones del estado de ánimo antes y después
por condición en estudios ATD en controles sanos sin
antecedentes familiares de MDD. En el mismo examen,
también examinamos la supuesta intercorrelación entre dos
condiciones de prueba (ATD vs CONT). Como era de esperar,
el aumento de la supuestaRa 0,8 (menos conservador)
aumentó el valor de Hedges agrupadogramode -0,19 (-0,43
a 0,05) a -0,31 (-0,64 a 0,02). ReduciendoRa 0.2 (más
conservador) disminuyó el valor de Hedges agrupadogramo
a -0,14 (-0,34 a 0,06). el calculadoR's fue superior a 0,5 en el
80% de los estudios que informaron todos los datos
relevantes. Por lo tanto, juzgamos el valor imputado de 0.5
paraRcomo aceptable.

Figura 6 (a)Dentro de las asignaturas diseño y (b)entre los sujetos de diseño. Depleción aguda de fenilalanina/tirosina (APTD) en controles
sanos ((a)dentro de las asignaturas diseño; (b)diseño entre sujetos), estratificado por el estado de los antecedentes familiares de depresión.
Referencias a estudios como se indica. FH- = historia familiar negativa, FHþ =historia familiar positiva, N/A = no informado.

Psiquiatría Molecular
 Metanálisis del agotamiento de monoaminas
HG Ruhey otros
352
Figura 7Depleción aguda de fenilalanina/tirosina (APTD) en pacientes ex deprimidos en remisión sin medicación, estudiado en un
diseño de sujetos. Referencias a estudios como se indica.
La inspección del gráfico en embudo de los estudios ATD
dentro de los sujetos en controles sanos sin antecedentes
familiares de MDD reveló asimetría (cifra disponible a pedido).
Se publicaron más estudios con una disminución del estado de
ánimo después de la depleción de ATD vs control. En un gráfico
de estudios de Galbraith, la intersección en la ecuación de
regresión fue -2.08 (SE 0.90;PAG =0,030). Por lo tanto,
concluimos que el sesgo de publicación probablemente
distorsionó nuestros hallazgos. No inspeccionamos los gráficos
en embudo en otras poblaciones de esta revisión debido al
número limitado de estudios.
Discusión
En esta revisión sistemática, realizamos el primer metanálisis de
los efectos del estado de ánimo en los estudios ATD y APTD. El
agotamiento de los sistemas de monoaminas (tanto 5-HT como
NE/DA) no disminuye el estado de ánimo en los controles sanos.
Sin embargo, en controles sanos con antecedentes familiares
de MDD, los resultados sugieren que el estado de ánimo está
ligeramente disminuido, tanto por ATD como por APTD.
Además, las mujeres sanas se ven más afectadas por ATD que
los hombres sanos, especialmente en los controles sin
antecedentes familiares de MDD. En pacientes que previamente
estaban deprimidos pero en remisión sin EA, ATD disminuye
moderadamente el estado de ánimo, mientras que APTD no
disminuye significativamente el estado de ánimo. ATD tiene
efectos de reducción del estado de ánimo comparables en
pacientes con MDD en remisión que todavía usan AD. El sitio de
acción de estos AD (5-HT o NE/DA) predice la aparición de una
disminución del estado de ánimo o una breve recaída en MDD
después del agotamiento de la monoamina correspondiente.
Nuestros hallazgos están en línea con los resúmenes de
revisiones anteriores.11,18–20,24
El hallazgo más consistente de esta revisión es la disminución
del estado de ánimo y la recaída en un estado depresivo
después de ATD y APTD en pacientes con MDD en remisión que
usan AD. En pacientes en remisión sin EA, las recaídas son
menos prominentes. Debido a que después de la remisión a
menudo se continúa con la medicación, la diferencia en las
respuestas del estado de ánimo después de la depleción podría
estar relacionada con la duración de la remisión lograda.
Revisiones anteriores discutieron la relación entre la duración
de la remisión y el efecto del agotamiento de monoaminas, con
conclusiones opuestas. Campanaet al.130concluyó que los
efectos de ATD fueron más pronunciados al principio de la
recuperación. Por el contrario, Booijet al.21concluyó que la
duración de la remisión no estaba asociada con la respuesta del
estado de ánimo a ATD.
Psiquiatría Molecular
booijet al.21investigó predictores de recaída en un
análisis agrupado de los datos de pacientes individuales
de algunos de los estudios incluidos en esta revisión.
Esto a menudo se denomina "megaanálisis".
Encontraron que los episodios depresivos recurrentes (X
2), sexo femenino y antecedentes de pensamientos/
intentos suicidas predijeron recaída. La duración de la
remisión no contribuyó a esta predicción cuando se
consideró la confusión. Encontramos una relación
modesta entre la recaída y la duración de la remisión
después de ATD. La duración de la remisión se definió
como la duración promedio informada o, si no se indicó,
la duración mínima de la remisión utilizada como criterio
de inclusión para los estudios. Encontramos que
especialmente en los primeros 5 meses después de la
remisión, ATD causó una disminución del estado de
ánimo en pacientes remitidos que todavía usaban AD.
Sin embargo, el problema con nuestra comparación y la
de Bell es la dispersión intraindividual en la duración
dentro de los estudios. Este diferencial no se considera
con el mismo nivel de detalle que en un 'megaanálisis'.
Además, la confusión solo se puede considerar en un
"megaanálisis".et al.proporcionar la mejor indicación
disponible de los factores de riesgo para los efectos de
reducción del estado de ánimo por ATD.
¿Los estudios de agotamiento aclaran la patogenia
del TDM?
La ausencia de efectos sólidos en el estado de ánimo en controles
sanos indica que el estado de ánimo no se correlaciona
directamente con los niveles de 5-HT o NE en el cerebro. Los únicos
controles sanos que se ven modestamente afectados por los
estudios de depleción de monoaminas son los controles sanos con
antecedentes familiares positivos para MDD. Esto podría ser
indicativo de una vulnerabilidad biológica, que se revela mediante
estudios de agotamiento. Son de interés los hallazgos de estudios
recientes que combinaron ATD con neuroimágenes o
muestreo genético,33,42–46,65,66,67,70,74,83,87,97,103,104,123re-
visto por Fusar-Poliet al.25El enfoque inteligente de combinar el
agotamiento con imágenes o genotipado parece muy
prometedor. Un resumen de los complejos resultados de estos
estudios va más allá del alcance de nuestra revisión. Sin
embargo, estos estudios de neuroimagen y genotipado
también sugieren que el agotamiento de las monoaminas
revela más bien una vulnerabilidad de "rasgo" que un cambio
dependiente puro del "estado" debido al agotamiento.
Además, una recaída depresiva después de la depleción
de monoaminas en pacientes remitidos que usan AD,
ocurre solo si el objetivo de la depleción (5-HT, NE) coincide

con el mecanismo de trabajo del AD utilizado. Esto enfatiza que
AD de hecho afecta específicamente a sus supuestos sistemas
de destino. Sin embargo, solo podemos concluir que se
requiere un sistema 5-HT no agotado para la EA
serotoninérgica. Lo mismo vale para el sistema NE y AD
norepinephrinérgico. Delgado propuso una explicación
alternativa para la disminución del estado de ánimo después de
la depleción de monoaminas en los pacientes: la depleción de,
por ejemplo, 5-HT puede tener el mismo efecto que la
interrupción abrupta de los ISRS.131La interrupción rápida
también se asocia con efectos en el estado de ánimo, que se
consideran diferentes de una recaída depresiva.132
Lo que ciertamente no se puede concluir es que MDD
es causadopor niveles bajos de 5-HT y/o NE/DA. Esta
simplificación, que a menudo se usa para promover el
uso de AD que afecta específicamente a 5-HT o NE o
ambos sistemas, representa un argumento Catch-22 e
ignora la noción de que AD serotoninérgica y
norepinefrinérgica presumiblemente actúan por una vía
final común. En esta vía, se supone que los cambios
postsinápticos a nivel celular son los responsables de la
remisión del TDM.133Los cambios celulares incluyen
receptores regulados hacia arriba o hacia abajo,
interconexiones y brotes neuronales aumentados y
cambios en los niveles de neuropéptidos (p. ej., hormona
liberadora de corticotrofina). La cuestión clínica de cómo
distinguir a un paciente que responderá a una DA con,
por ejemplo, efectos NE no ha sido resuelta. Las
variables descriptivas a nivel de síntomas aún no han
predicho suficientemente la respuesta a ningún agente
selectivo. Por lo tanto, un enfoque pragmático para
afectar esta vía común final podría ser prescribir AD que
se dirijan tanto a la 5-HT como a la NE. Sin embargo, la
eficacia de este enfoque sigue siendo equívoca.134–136
En pacientes que están deprimidos en el momento de la
depleción de monoaminas, no se observa una mayor
disminución del estado de ánimo. Un efecto techo podría ser
responsable de este hallazgo. Pero, una conclusión más directa
es que no existe una relación simple entre la deficiencia de 5-HT
o NE y el estado de ánimo o MDD. Sin embargo, este hallazgo
se complica por el hallazgo de algunos autores106,107ese estado
de ánimo se reduce o se eleva el día después de ATD. Una
disminución tardía del estado de ánimo fue indicativa de
refractariedad al tratamiento,107un hallazgo que aún no ha sido
replicado por otros.106,108,109El número de estudios comparables
hasta la fecha es limitado. Por lo tanto, creemos que no se
pueden sacar conclusiones o explicaciones claras, excepto que
incluso en los pacientes con MDD, el estado de ánimo no se
correlaciona con los niveles de 5-HT o NE en el cerebro.
Estamos de acuerdo con la conclusión.debooijet al.11,21y
campanaet al.130que una recaída de los síntomas depresivos en
pacientes en remisión después de la depleción probablemente
refleja una vulnerabilidad biológica del sistema 5-HT en
pacientes en remisión. Esta vulnerabilidad aumenta su riesgo
de deprimirse. Este mayor riesgo se demostró aún más en dos
estudios prospectivos, que utilizaron la respuesta a ATD en
pacientes en remisión para predecir una recaída/recurrencia
posterior.63,137Sin embargo, también estos resultados necesitan
replicación. Además, la causa de una mayor vulnerabilidad
sigue siendo incierta. Probablemente la causa sea una
combinación de factores genéticos, ambientales
Metanálisis del agotamiento de monoaminas
HG Ruhey otros
353
determinantes mentales y de otro tipo (p. ej., 'cicatrices' en el
cerebro después de múltiples episodios depresivos).130
En conclusión, el agotamiento de monoaminas por
ATD y APTD no aclara un factor causal en la patogénesis
de MDD. Sin embargo, ATD y APTD siguen siendo
modelos útiles para manipular de manera segura y
directa la función 5-HT, NE y DA en humanos vivos, y
para estudiar las consecuencias conductuales de esta
manipulación, especialmente en subgrupos de humanos
con una vulnerabilidad aparente.11,12,24
Sin embargo, es necesario abordar varias cuestiones
metodológicas. En primer lugar, debido a la competencia de los
aminoácidos para atravesar la barrera hematoencefálica, la ATD
podría resultar en un aumento intracerebral de tirosina/
fenilalanina.24,138Viceversa, APTD podría aumentar la
disponibilidad de triptófano intracerebral. En los estudios no se
proporcionan los niveles de otros aminoácidos además de los
agotados. En segundo lugar, ATD proporciona una reducción
neta específica de 5-HT. Por el contrario, la depleción de tirosina
y fenilalanina reduce tanto la NE como la DA, que se sintetizan
en la misma cascada (con la DA transformada posteriormente
en NE por la DA beta-hidroxilasa). También AMPT interfiere
temprano en esta cascada. Aunque la evidencia de los estudios
en animales apunta a una mayor depleción de DA por APTD y
más depleción de NE por AMPT,139es imposible distinguir
verdaderamente entre el agotamiento neto de NE y DA. En
tercer lugar, la confiabilidad de la prueba repetida para los
paradigmas de agotamiento de monoaminas solo se probó
para ATD y fue bastante limitada, lo que limita la solidez del
método.41,88En cuarto lugar, también en controles sanos se
producen efectos cognitivos sutiles de la depleción de
monoaminas en el cerebro: déficits en el aprendizaje y la
consolidación de la memoria ymejora en la atención enfocada y
la función ejecutiva.140Estos efectos muestran similitud con los
síntomas de MDD. La pregunta sigue siendo si estos efectos
podrían representar los primeros síntomas leves de MDD o los
síntomas iniciales de una cascada de funciones cerebrales
alteradas que conducen a MDD. Quinto, en línea con el cuarto
problema, MDD no se desarrolla dentro de un día. Por lo tanto,
los cambios por el agotamiento experimental de monoaminas
por ATD y APTD pueden ser demasiado cortos para inducir
realmente una desregulación biológica y psicológica compleja
que se reconoce como MDD. Los pacientes que sufren de
tumores carcinoides gastrointestinales (tumores productores
de 5-HT con estados esperados prolongados de depleción
secundaria de triptófano) generalmente no están deprimidos
pero muestran una mejor atención enfocada.141Sin embargo, los
hallazgos carcinoides aún no estaban relacionados con los
niveles de triptófano a lo largo del tiempo. Sexto, el
agotamiento único de un sistema de monoamina por ATD o
APTD/AMPT puede ser demasiado simplista, especialmente
debido a la compleja interacción de los sistemas de
monoamina. En esta revisión no se incluyeron cinco estudios de
depleción dual.49,142–145
En controles sanos se encontraron resultados contrastantes.
abrazoset al.143encontró cierta disminución del estado de ánimo
en 3 subescalas de VAMS, que también se encontró en otro
estudio abierto.144Sin embargo, no se encontraron efectos en
otros dos estudios.49,145En pacientes no medicados con MDD no
se encontró un aumento significativo de MDD después del
agotamiento dual.142Sería interesante investigar la
Psiquiatría Molecular
 Metanálisis del agotamiento de monoaminas
HG Ruhey otros

354
efectos del agotamiento simultáneo de 5-HT y NE/DA en no se les dará este nivel de atención detallada (puntuaciones de
otras poblaciones. cambio con SD), especialmente cuando los efectos del estado
de ánimo no son el resultado primario en estos estudios. Sin
Limitaciones de los estudios y la revisión este sesgo de publicación, el efecto agrupado de ATD en
Deben mencionarse varias limitaciones. En primer lugar, el género controles sanos probablemente habría sido menor. Debido a
femenino es un factor de riesgo para MDD, y también se encontró que nuestra conclusión ya es que no hay un efecto aparente en
que es un predictor de recaída después de ATD en pacientes en el estado de ánimo de ATD en controles sanos, concluimos que
remisión. Según varios estudios, es probable que haya diferencias el sesgo de publicación observado no distorsionará
de género en el metabolismo de 5-HT, y los factores hormonales severamente la conclusión general. Por lo tanto, a pesar de
pueden desempeñar un papel en la función de 5-HT.21 estas limitaciones, consideramos válidos los resultados de
En nuestros resultados examinamos el efecto del género en controles sanos. La diferencia entre sujetos masculinos y nuestra revisión después de nuestros métodos estrictos.
femeninos fue más prominente en los controles sanos sin antecedentes familiares de TDM. En los estudios incluidos, el estado

hormonal (estado premenopáusico o posmenopáusico) no se distinguió en los resultados ni se utilizó como criterio de Conclusión y estudios futuros
inclusión. En segundo lugar, existían muchas pequeñas diferencias entre los estudios: diferente composición de las bebidas de Concluimos que aunque ATD y APTD son importantes en la
reducción y de control, diferente presentación de triptófano/tirosina/fenilalanina o sus proporciones con respecto a otros investigación de los sistemas de monoaminas, el
aminoácidos neutros, diferente presentación de los valores de triptófano/tirosina/fenilalanina libre versus total, diferentes agotamiento de monoaminas no disminuye directamente el
mediciones , diferentes escalas. Sin duda, las diferencias entre los estudios introdujeron heterogeneidad entre los estudios, lo estado de ánimo. Aunque anteriormente se consideraba
que puede sesgar los resultados de esta revisión. Por lo tanto, recomendamos un protocolo de consenso internacional. En que los sistemas de monoaminas eran responsables del
tercer lugar, la presentación limitada de los datos nos obligó a hacer suposiciones que pueden haber influido en nuestros desarrollo de MDD, la evidencia disponible hasta la fecha no
hallazgos. Sin embargo, los supuestos parecían tener poca influencia en los resultados de un análisis de sensibilidad. Los respalda una relación causal directa con MDD. No existe
estudios futuros deben abordar la presentación clara de sus datos, preferiblemente incluyendo una descripción de las una correlación directa simple de los niveles de 5-HT o NE
direcciones de los efectos, DE, en diseños cruzados, el número de sujetos que tienen primero el control o el simulado, y en el cerebro y el estado de ánimo. El agotamiento de 5-HT
preferiblemente incluyen una DE de la diferencia combinada entre el agotamiento y la condición de control. Por ejemplo, solo por ATD y NE/DA por APTD disminuye claramente el estado
10 estudios informaron adecuadamente el número de pacientes tratados en cada secuencia en los supuestos parecieron tener de ánimo en pacientes vulnerables que están en remisión
poca influencia en los resultados en un análisis de sensibilidad. Los estudios futuros deben abordar la presentación clara de sus de su MDD, mientras todavía usan AD. Además, el
datos, preferiblemente incluyendo una descripción de las direcciones de los efectos, DE, en diseños cruzados, el número de agotamiento afecta el estado de ánimo en pacientes no
sujetos que tienen primero el control o el simulado, y preferiblemente incluyen una DE de la diferencia combinada entre el medicados en remisión o controles sanos con antecedentes
agotamiento y la condición de control. Por ejemplo, solo 10 estudios informaron adecuadamente el número de pacientes familiares positivos para MDD. Por lo tanto, los sistemas de
tratados en cada secuencia en los supuestos parecieron tener poca influencia en los resultados en un análisis de sensibilidad. monoamina son probablemente sistemas importantes en el
Los estudios futuros deben abordar la presentación clara de sus datos, preferiblemente incluyendo una descripción de las vulnerabilidaddeprimirse. Los cambios en el metabolismo
direcciones de los efectos, DE, en diseños cruzados, el número de sujetos que tienen primero el control o el simulado, y cerebral en pacientes en remisión que recaen después de
preferiblemente incluyen una DE de la diferencia combinada entre el agotamiento y la condición de control. Por ejemplo, solo ATD o AMPT sugieren que los sistemas 5-HT y NE dan
10 estudios informaron adecuadamente el número de pacientes tratados en cada secuencia en y preferiblemente incluir una entrada a una vía común final, que necesita más
SD de la diferencia agrupada entre el agotamiento y la condición de control. Por ejemplo, solo 10 estudios informaron investigación para aclararse.
adecuadamente el número de pacientes tratados en cada secuencia en y preferiblemente incluir una SD de la diferencia Sugerimos algunas líneas para futuras investigaciones. Primero,
agrupada entre el agotamiento y la condición de control. Por ejemplo, solo 10 estudios informaron adecuadamente el número estudios de agotamiento de tres o cuatro brazos que comparen
de pacientes tratados en cada secuencia en ATD, APTD (y, si es posible, su combinación) versus agotamiento
simulado para investigar los efectos diferenciales de los sistemas 5-
HT y NE sobre el estado de ánimo en pacientes remitidos o
el diseño dentro de las asignaturas.33,44,46,64,77,88,100,116,117,122 controles con antecedentes familiares positivos para MDD. En
Cuarto, seis estudios incluyeron pacientes bipolares. Tres de segundo lugar, una mayor exploración de la relación entre los
estos estudios también se incluyeron en el metanálisis.98,99,117 polimorfismos genéticos conocidos de los sistemas 5-HT, NE y DA
Esto involucró a 6 pacientes del total de 265 pacientes (2,2%) en (por ejemplo, 5-HTTPR) y las respuestas cerebrales biológicas a los
las comparaciones metaanalíticas preocupantes. Por lo tanto, paradigmas de agotamiento, medidos por PET/fMRI (por ejemplo,
consideramos improbable la posibilidad de sesgo por la como Neumeisteret al.65,67). En tercer lugar, las relaciones entre el
inclusión de este trastorno etiológicamente diferente. En quinto agotamiento de monoaminas que indican vulnerabilidad biológica y
lugar, la tasa de acuerdo en la selección de estudios aún puede vulnerabilidad psicológica para MDD (ver Booij et al.11) En cuarto
generar dudas sobre la claridad de nuestros criterios de lugar, replicación, mayor validación y estandarización de las
selección. Sin embargo, las discrepancias en el acuerdo podrían propiedades de ATD y otros paradigmas de agotamiento como
resolverse fácilmente entre los dos revisores. Por lo tanto, no prueba de diagnóstico para recurrencias en pacientes en remisión
creemos que nuestras búsquedas sensibles pasen por alto (ver Morenoet al.63y Neumeister et al.137). Los nuevos estudios
estudios relevantes. Finalmente, se encontró una indicación de aumentarán nuestro conocimiento de los sistemas 5-HT y NE, que
sesgo de publicación. Si realmente existe sesgo de publicación, son objetivos importantes en los tratamientos actuales de MDD.
los estudios que no encontraron ningún efecto oaumentarin Este conocimiento finalmente mejorará el tratamiento para MDD.
mood después de ATD no se habría publicado. De hecho, los
efectos sobre el estado de ánimo de los estudios que no
pudieron incluirse en el metanálisis fueron en su mayoría muy
Expresiones de gratitud
pequeños y no significativos. Además, la información exacta de
los estudios necesaria para el metanálisis nos obligó a excluir Agradecemos a la Sra. Natasha Wiebe, MMath PStat,
muchos estudios. Parece natural que un resultado no investigadora asociada de la Universidad de Alberta, Canadá, y
significativo especialmente al Dr. Rob JPM Scholten, MD, PhD, epide-

Psiquiatría Molecular

HG Ruhey otros
miólogo y director del Centro Cochrane Holandés en el
Centro Médico Académico de Ámsterdam por su ayuda
indispensable con los métodos estadísticos utilizados en
esta revisión. Este estudio fue parcialmente financiado
por el programa Opleiding Onderzoekers GGZ (OOG)
(número de proyecto 100-002-002) de ZonMw, La Haya,
Países Bajos.
Conflicto de intereses
Ninguno.
Referencias
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del Estudio de la Carga Global de Morbilidad.Ciencia1996;274: 740–
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trastornos depresivos. IV. Medicamentos y otros tratamientos biológicos.
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Apéndice
Diferencias entre las medidas de intervención
y de control
En los estudios de agotamiento, los cambios en las puntuaciones del
estado de ánimo típicamente representaban puntuaciones medias del
estado de ánimo tanto antes (pre) como después (post) del agotamiento/
desafío (intervención experimental) y la intervención de control/
simulada/placebo. Debido a que las puntuaciones del estado de ánimo
no eran necesariamente idénticas al comienzo del experimento y del
control, primero calculamos el cambio medio en la puntuación del
estado de ánimo (diferencia combinada)para la condición experimental y
de control por separado por estudio. Algunos estudios también
proporcionaron la desviación estándar (SD) de
Psiquiatría Molecular
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las diferencias agrupadas. Cuando no se informó la
desviación estándar, se calculó la desviación estándar de
la diferencia agrupada para datos pareados:
qffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffi
Dakota del Surcambiar¼Dakota del Sur2preþDakota del Sur2correo-d2RDakota del SurpreDakota del SurcorreoÞ ðA1Þ
En esta fórmula, el coeficiente de correlación R fue
calculable solo en cuatro estudios36,59,81,105y osciló entre 0,42
y 1,00 para la condición experimental y entre 0,34 y 0,95
para la condición de control. Para poder calcular la
desviación estándar del cambio entre las puntuaciones del
estado de ánimo antes y después de la prueba para el resto
de los estudios imputamos un coeficiente de correlaciónRde
0,5. Este valor se consideró una suposición conservadora.
 Metanálisis del agotamiento de monoaminas
HG Ruhey otros

Estadísticas para estudios con diseño intra-asignaturas
La diferencia en las puntuaciones de cambio de estado de ánimo
entre la intervención y el control se expresó como diferencia de
puntuación de cambio:
Diferenciacambios¼CambiarCONT- CambiarEN T
Para esta diferencia se calculó la DE de la diferencia
359
puntuaciones. Debido a que el diseño entre sujetos es un diseño de
grupo paralelo, Hedgesgramose calculó con la fórmula (A3) en la
que paranorteABynortelicenciado en LetrasnorteEN TynorteCONT
fueron sustituidos. La fórmula para el SE fue ligeramente
dA2Þ diferente para reconocer la ausencia de datos emparejados:
s- ffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffi
norteEN Tþnorte CONTþ Coberturasgramo2

aplicando nuevamente la fórmula (A1), con un supuesto

SE¼
norteEN T norteCONT 2dnorteEN TþnorteCONT- 3:94Þ
Rde 0,5.
Para reconocer las diferentes escalas de estado de ánimo dA5Þ
para medir el cambio en el estado de ánimo, la diferencia en
los cambios entre la condición experimental y la de control
se estandarizaron calculando el valor ajustado de Hedges. Estadísticas de tasas de recaída
gramo, que es similar a la de Cohend,pero incluye un ajuste Para las tasas de recaída de MDD después del agotamiento
por sesgo de muestra pequeña:126 proporcionadas en un diseño dentro de los sujetos, la diferencia en las
tasas de recaída se calculó como
CambiarEN T- Cambiar CONT
Coberturasgramo¼ norte

Dakota del Surcambios de diferencia

DiferenciaTasa de recaída¼Recaída INT
- norte

3 norteRecaída CONT
1- dA3Þ - dA6Þ
4dnorteABþnortelicenciado en LetrasÞ -9 norte

En esta fórmulanorteABynortelicenciado en Letrasrepresentan el número de en el cualnortees el número total de pacientes incluidos. El

sujetos aleatorizados a intervención o control como primera prueba error estándar entonces es
sffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffi
en el estudio. Si los números paranorteABynortelicenciado en Letrasno se
informaron, asumimos que la muestra se dividió por la mitad para 1 dantes de CristoÞ2

SETasa de recaída de diferencia¼ bþC - ; dA7Þ

las dos secuencias. para los setosgramoun SE era norte norte

calculado de la siguiente manera:146,147

en el cualbrepresenta el número de pacientes con una
sffi-ffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffi
Coberturasgramo2
recaída después de la intervención pero no la condición de
SE¼ dA4Þ
norteABþnortelicenciado en Letras
þ control yCel número de pacientes con una recaída después
4norteAB nortelicenciado en Letras 2dnorteABþnortelicenciado en Letras-3:94Þ
del control pero no de la intervención.148Si el número de
"pares" no se podía extraer del documento, se utilizó un
enfoque conservador asumiendo que el número mínimo de
Estadísticas para estudios con un diseño entre asignaturas pacientes con recaídas tanto después de la intervención
Para los estudios entre sujetos, se usaron estadísticas comparables como de la condición de control (máximo
para calcular el cambio medio en el estado de ánimo. C),resultando en el SE más grande.

Psiquiatría Molecular