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Antidepresivos de refuerzo
psicofarmacología antidepresivos
Antidepresivos de refuerzo
L-5-Metiltetrahidrofolato (L-metilfolato): modulador
monoaminérgico
Neuronas monoaminérgicas
Para comprender la hipótesis monoaminérgica es necesario entender, primero el funcionamiento
fisiológico normal de las neuronas monoaminérgicas. En el cerebro, los principales
neurotransmisores monoaminérgicos son las catecolaminas norepinefrina (NE, denominada
también noradrenalina) y dopamina (DA), y la indolamina serotonina (5TH).
Hipótesis monoaminérgica de la expresión génicaHasta ahora no existen evidencias claras y
convincentes de que el déficit monoaminérgico explique la depresión; es decir, no hay un déficit
monoaminérgico “real”. Asimismo, tampoco hay evidencias claras y convincentes de que los
excesos o deficiencias de receptores monoaminérgicos expliquen la depresión; es decir, no existe
ningún déficit seudomonoaminérgico debido al hecho de que las monoaminas estén presentes
pero no los receptores monoaminérgicos. Por otra parte, existen evidencias crecientes de que, a
pesar de los niveles aparentemente normales de monoaminas y de sus receptores, estos sistemas
no responden normalmente. Así, p.e., poner a prueba los receptores monoaminérgicos con
fármacos que los estimulan puede llevar a una producción deficitaria de hormonas
neuroendocrinas. También puede provocar cambios deficientes en las tasa de descarga neuronal,
como se ha demostrado mediante la tomografía por emisión de positrones (TEP).
Tales observaciones han llevado a la idea de que la depresión puede ser un déficit
seudomonoaminérgico debido a una deficiencia en la transducción de la señal del neurotransmisor
monoaminérgico a su neurona postsináptica en presencia de cantidades normales de
neurotransmisor y de receptor. Si hay una deficiencia de eventos moleculares que se derivan de la
ocupación del receptor por el neurotransmisor, esto podría llevar a una deficiente respuesta celular
y, por tanto, constituir una forma de déficit seudomonoaminérgico (es decir, el receptor y el
neurotransmisor son normales, pero la transducción de la señal del neurotransmisor a su receptor
tiene algún defecto).
Quizá se de una situación parecida en la depresión, debida a un supuesto problema en los
eventos moleculares distales al receptor. Así, los sistemas de segundo mensajero que llevan a la
formación de los factores de transcripción intracelular que controlan la regulación génica podrían
constituir el sitio de funcionamiento deficitario de los sistemas monoaminérgicos.
Esta hipótesis sugiere alguna forma de deficiencia molecularmente mediatizada en las
monoaminas, distal a las propias monoaminas y sus receptores, a pesar de los niveles
aparentemente normales de monoaminas y del número de receptores monoaminérgicos.
Un mecanismo candidato que se ha propuesto como el sitio de un posible defecto en la
transducción de la señal de los receptores monoaminérgicos es el gen específico del factor
neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). Normalmente, el BDNF sustenta la viabilidad de las
neuronas cerebrales, pero en condiciones de estrés el gen BDNF es reprimido, lo que lleva a la
atrofia y a la posible apoptosis de las neuronas vulnerables del hipocampo, cuando se interrumpe
el suministro de BDNF. Esto, a su vez, lleva a la depresión y a las consecuencias de los episodios
depresivos repetidos, a saber, que cada vez hay más episodios y menor respuesta al tratamiento.
Esta posibilidad de que el tamaño de las neuronas del hipocampo disminuya y su función se
deteriore durante la depresión se ve confirmada por diversos estudios recientes basados en la
tecnología de obtención de imágenes, que muestran una reducción del volumen cerebral de las
estructuras afectadas.
Esto da pie a una hipótesis molecular y celular de la depresión coherente con un mecanismo
distal al receptor de los neurotransmisores y que implica una anormalidad en la expresión génica.
Así, la vulnerabilidad inducida por estrés disminuye la expresión de los genes que fabrican
factores neurotróficos como el BDNF, fundamentales para la supervivencia y la función de
neuronas clave.
Un corolario de esta hipótesis es que los antidepresivos actúan invirtiendo este proceso,
haciendo que se activen los genes responsables de los factores neurotróficos.
S-adenosil-metionina (SAMe)
El metilfolato es convertido en metionina y finalmente en SAME, que es el donante directo
demetilo para reacciones de metilación.
Hormonas tiroideas
Actúan mediante unión a ligados de receptores nucleares para formar un factor de transcripción
nuclear activado por ligando.