Universidad San Carlos de Guatemala

Facultad de Ciencias Médicas

Biología Molecular

Catedrático: Dra. Judith García

Día de clase: Martes a las 4pm

Grupo No. 19B, Integrantes:

Carlos Daniel Vásquez Arrillaga 202101494

Angela Maria Aburto Miranda 202101106

Gabriela Alejandra Requena Quiej 202101814

David Antonio Alonzo Sanabria 202101441

Maria José Guevara De León 202102366

Iris Julissa Canel Jocop 202101928

Nathaly Esmeralda Enríquez Sagastume 202101476

Fecha de entrega: 24 de septiembre 2021

 Introducción
A nivel mundial, el cáncer de hígado es el sexto tipo de cáncer más frecuente y es la cuarta causa
principal de mortalidad por cáncer. El carcinoma hepatocelular (CHC) es el cáncer de hígado más
frecuente (hasta con un 80% de los casos) y la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC)
se ha reconocido como una de las principales causas de CHC. De la población mundial, 71 millones
de personas se encuentran infectadas por el VHC, y aproximadamente 37.9 millones de personas en
el mundo son VIH seropositivos. La ocurrencia de coinfección (VIH y VHC) sucede porque se
comparten los mismos mecanismos de transmisión (1, 2). La infección por el VHC es una causa
importante en el aumento de la morbi-mortalidad entre la población VIH seropositiva. Si se considera
que 1 de cada 10 individuos VIH seropositivos también tiene el VHC (10%), estimándose que en
América Latina y el Caribe viven 175 mil personas coinfectadas (VIH y VHC) (3). En 2020, los
estadounidenses Harvey Alter y Charles M. Rice, y el británico Michael Houghton, fueron
galardonados con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina por el descubrimiento del virus de la
hepatitis C. La hepatitis C se transmite por la sangre y causa cirrosis y cáncer de hígado en personas
de todo el mundo siendo un importante problema de salud mundial; y gracias a las pruebas de
detección de este virus en los donantes de sangre se han salvado millones de vidas.

1
 Historia del caso
A continuación, de manera resumida, se le presenta un caso clínico real, publicado en una revista
científica (5), de un paciente masculino adulto y homosexual con antecedentes de ser VIH seropositivo
desde hace 20 años (en tratamiento con terapia antirretroviral) y quien presenta una lesión anal
(condiloma anal + displasia) también en tratamiento. El referido paciente consultó por presentar ictericia
y dolor abdominal agudo referido en epigastrio y flanco derecho asociado a nausea intermitente de 5 días
de evolución luego de haber tomado 3 bebidas alcohólicas. Refiere el paciente no tomar bebidas
alcohólicas con frecuencia. Además, el paciente había utilizado drogas intravenosas hasta hace 3 años.
También antecedente de haber sido tratado por sífilis en fase secundaria y padecer el virus del herpes
humano. Al examen físico del paciente se encontró un condiloma asociado a displasia provocado por el
virus del papiloma humano (VPH). Luego de varios estudios de laboratorio, la bilirrubina total se encontró
significativamente elevada a expensas de la bilirrubina directa y las transaminasas se encontraron
también significativamente elevadas. Se ordenó una carga viral de ARN de la hepatitis C porque una
proporción significativa de pacientes con hepatitis C aguda son anticuerpos negativos contra el VHC y
los hombres infectados por el VIH que tienen relaciones sexuales con hombres corren el riesgo de
contraer hepatitis C. Su carga viral de ARN de hepatitis C fue de 8.250.342 unidades internacionales/mL,
lo que mostró infección aguda por VHC (ver cuadro de abajo); siendo diagnosticado con hepatitis C aguda
motivo por el cual se le inició tratamiento con interferones

Parámetro Resultados Valores de referencia

Hepatitis A Ab, IgM Negativo Negativo
Hepatitis A Ab, Total Positivo Negativo
Hepatitis B superficie Ab Positivo Negativo
Hepatitis B core Ab Positivo Negativo

Hepatitis C Ab Negativo Negativo

Hepatitis C RNA (IU/mL) 8,250,342 < 43

En relación con este caso, es importante mencionar que el virus del VIH puede predisponer a diferentes
tipos de cáncer, y así también el virus de la hepatitis C, principalmente el hepatocarcinoma. El condiloma
provocado por el virus del papiloma humano (VPH) también puede predisponer a ciertos tipos de cáncer.
Hay más de 40 subtipos de VPH, siendo los subtipos 6, 11, 16 y 18 los más frecuentemente relacionados
a las lesiones anales. Los diferentes tipos de virus necesitan obligadamente ingresar a una célula
determinada con receptores específicos en su superficie que permitan la entrada del virus en cuestión a
la célula lo cual activa determinadas cascadas de señalización interna (citosólica). También las células
cancerosas utilizan mecanismos autocrinos para su sobrevivencia y proliferación provocando metástasis
que destruyen la matriz extracelular y las uniones intercelulares. Nuestro organismo activa una serie de
mecanismos de defensa para destruir células infectadas por virus (linfocitos T citotóxicos), y así también
para destruir células cancerosas (apoptosis, factor de necrosis tumoral - TNF- y el gen p53).
2
 Desarrollo
1. De los virus citados en el presente caso clínico, seleccione dos y describa el mecanismo
mediante el cual ingresan a las células diana.

Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH): este virus cuenta con diversos mecanismos y vías
para ingresar a la célula diana, dependiendo de la antes mencionada célula. Hasta el momento se
sugiere la macropinocitosis como su mecanismo de entrada a macrófagos humanos, esto es
sustentado por medio. La macropinocitosis es una forma de endocitosis de gran tamaño que
acompaña a la ondulación de la superficie celular, proporciona una ruta eficaz para endocitosis no
selectiva de macromoléculas de gran soluto, debido a que el rizado que conduce a la
macropinocitosis está regulado, algunas bacterias patógenas lo han aprovechado como una nueva
ruta de entrada a las células.
Algunos virus, como el VIH, presentan una dependencia compleja al receptor de la célula diana, ya
que se relaciona con dos componentes esenciales para la fusión correcta con la membrana
plasmática. Primero, la envoltura del VIH (genoma de ARN) se une al receptor primario, después,
interaccionan con los correceptores CCR5 y CXCR4, que permiten los primeros cambios
estructurales en gp41, el componente Env que promueve la fusión. Finalmente, los correceptores
impulsan un reordenamiento estructural que dan lugar a la fusión de las membranas del
componente viral y la célula huésped, culminando con el proceso de ingreso del virus. (1,2)

Figura

(1)

 Virus del Papiloma Humano (VPH): la endocitosis mediada por clatrina es uno de los
mecanismos más utilizados entre los virus para ingresar a la célula diana, como es el caso del
VPH. Usualmente las moléculas que utilizan este mecanismo se encuentran expuestas a un
ambiente ácido de los endosomas, por lo que pueden responder con cambios conformacionales
por el pH del medio, estos cambios permiten la exposición de péptidos de fusión que dan lugar a
la unión de las membranas dando paso a una liberación del virus dentro del citosol de la célula
diana.
3

Dependiendo del pH necesario para los cambios conformacionales, el virus puede entrar por medio
 Dependiendo del pH necesario para los cambios conformacionales, el virus puede entrar por
medio de endosomas tempranos, que presentan pH entre 6.5 y 6), endosomas tardíos, con un
pH entre 6 y 5.5, e incluso en lisosomas, que tiene un ph entre 5.5 y 4. (1,2)

(1)

2. Cuando las células cancerosas metastatizan, describa cuáles daños estructurales

derivados de este proceso se pueden observar en la matriz extracelular y las uniones
intercelulares de los tejidos adyacentes.
Como sabemos, la matriz extracelular desempeña un papel muy importante en la
multiplicación, preservación, procesos bioquímicos y de señalización, todos son
indispensables para la supervivencia de los tejidos. Cuando esta se lesiona se pueden
contraer enfermedades que afectan el ambiente de los tejidos, pudiendo ser una de estas la
formación de tumores. Las metaloproteasas que están en la matriz participan en la progresión
del cáncer, además que la degradación de la matriz extracelular permite la migración de
células endoteliales, luego se liberan factores angiogénicos, lo que da como resultado la
implementación de nuevos vasos sanguíneos. (3)

Para que se desarrolle el cáncer es necesario que el metabolismo sea alterado, se acumulen
mutaciones, hay mayor función de oncogenes, pérdida de supresores tumorales, alteraciones
de la MEC, crecimiento celular anormal, etc. Luego de alterado esto la célula afectada puede
evadir las adhesiones que poseía, generando metástasis. Entre las proteínas que permiten
esto tenemos MT1-MMP, MMP-2, MMP13 y MMP- 8, además que degradan la matriz
extracelular. (4)

3. A continuación, en los incisos a, b, detalle la información de cómo ciertos tipos de

virus alteran ciertos mecanismos de defensa celulares tornándola en una célula
cancerosa.
a. Los mecanismos de defensa celulares fallan y el virus persiste intracelularmente.
b. La célula infectada se vuelve cancerosa.

4
 a. Los mecanismos de defensa celulares fallan y el virus persiste intracelularmente.
Los virus son microorganismos que solo pueden vivir si encuentran un huésped Cuando
lo encuentran y logran superar todas las barreras que tiene el cuerpo entonces pueden
infectar a una persona. Más adelante, si logran combatir al sistema inmunológico, pueden
provocar una enfermedad. Los virus usan una amplia gama de estrategias y objetivos
moleculares para subvertir los procesos celulares del huésped, mientras evitan su
detección. Estos incluyen el transporte de proteínas intracelulares, la regulación del ciclo
celular, la apoptosis, las respuestas inmunes, entre otras. También los virus manipulan
de forma rutinaria el ciclo de la célula huésped para crear un entorno favorable para la
replicación, en gran parte mediante la desregulación de los puntos de control del ciclo
celular. (5,6)

b. La célula infectada se vuelve cancerosa.

La mayoría de los virus desarrollan una relación complicada con el ciclo celular, teniendo
una manipulación subrepticia para una replicación más eficaz y una infección productiva.
Al interactuar con los reguladores del ciclo celular y retrasar la división celular, los virus
pueden subvertir el aparato biosintético, redirigiendo de la producción de proteínas del
huésped necesarias para la progresión del ciclo celular para satisfacer sus necesidades
de replicación, ya que los virus no se detienen ante nada y utilizan cualquier medio para
sobrevivir, induciendo modificaciones. Las alteraciones en los mecanismos reguladores
del ciclo celular normal pueden conducir al desarrollo de muchos cánceres humanos,
tanto que las infecciones virales se han relacionado con dichos cánceres. Esto ocurre
durante la división celular ya que el cáncer es un tipo de crecimiento tisular anormal en
donde las células se dividen de manera relativamente autónoma e incontrolada
conduciendo a un aumento progresivo del número de células en división. La masa
resultante de tejido en crecimiento se denomina tumor. (7,8)

4. El caso presentado se refiere a un paciente adulto ¿Qué implicaciones tiene el

envejecimiento de los linfocitos T (inmunosenescencia)?
El envejecimiento trae consigo el deterioro del sistema inmunitario, a este fenómeno se les
conoce como inmunosenescencia e incluye modificaciones tanto en los mecanismos
inespecíficos de defensa como en la inmunidad adaptativa. El deterioro del sistema inmune
aumenta el riesgo de padecer enfermedades: infecciosas, condiciones patológicas relacionadas
a inflamación, enfermedades autoinmunes, cáncer y reacciones ante vacunación. (9)

5
 La disminución de las células T está relacionado con el timo, comúnmente denominado “el
reloj de arena inmunológico del envejecimiento” ya que se encarga de la maduración y
diferenciación de las células T. La actividad funcional del antes mencionado órgano disminuye
desde el periodo de la pubertad, y por lo tanto, hay disminución en la maduración y
diferenciación de células T. (10)

Los cambios característicos de la inmunosenescencia con respecto a las células T son los
siguientes:

- Disminución de células vírgenes.

- El incremento en el número de células de memoria, que resulta en un aumento
- de la producción de citocinas.
- La acumulación de células efectoras disfuncionales activadas con un repertorio
limitado.

“Una de las razones por la cual con la edad disminuye la inmunidad mediada por células, es
la sustancial reducción en la fracción de linfocitos T vírgenes, con un incremento concomitante
en las células T de memoria.”. Vale resaltar que las células T de memoria son las específicas
para los antígenos que se detectan, este tipo de célula en general está destinada a dividirse
múltiples veces hasta llegar a un estadío final, caracterizado principalmente por agotamiento
funcional, lo que generará deficiencia en la respuesta ante nuevos antígenos. Asimismo, se
han realizado estudios en ancianos aparentemente sanos que demuestran que al aumentar la
edad ocurre un cambio de CD4 por CD8, lo que disminuye la supervivencia de individuos >80
años, estas células CD8+ disfuncionales pueden reducir el repertorio de las células T
disponibles para las nuevas respuestas a infecciones o a neoplasias. (11)

5. A continuación, se le presentan tres tipos de células con diferentes características en

las cuales eventualmente se activa el proceso de apoptosis; seleccione una de ellas
ydescriba las características de los eventos en forma secuencial los eventos que
activan y continúan este proceso
a. Célula senescente
b. Célula infectada por virus
c. Célula cancerosa

6
  Célula infectada por virus

Los virus son parásitos intracelulares obligados que provocan un amplio espectro de enfermedades
que van desde la infección asintomática hasta la muerte. La capacidad de los virus de replicarse y/o
persistir depende de la interacción con los mecanismos de defensa antiviral del huésped. Estos
mecanismos son numerosos e incluyen a las defensas no específicas expresadas constitutivamente
(inmunidad innata) y aquellas que son inducidas específicamente en respuesta a antígenos virales
(inmunidad adquirida). (12)

Los mecanismos de la inmunidad innata actúan en las primeras fases de la infección e impiden la
diseminación viral. En el control de los virus participan citocinas como interferones (IFN) tipo I y II,
complemento y células NK. Un mecanismo innato muy importante para la diseminación de los virus
es la apoptosis de las células infectadas. Por otra parte, la respuesta inmune adquirida interviene en
la fase tardía de la infección e incluye la respuesta inmune humoral y celular. Los anticuerpos evitan
la diseminación de los virus a las células y tejidos adyacentes, neutralizando su infectividad, mientras
que las células T citotóxicas (CTL) eliminan a las células infectadas, principalmente por inducciones
de apoptosis. (13)

Es de resaltar que, en el control de las infecciones virales, la apoptosis participa tanto en los
mecanismos innatos como en la inmunidad adquirida, sin embargo, su activación es diferente. En la
inmunidad innata la apoptosis tiene la ventaja de no requerir más componentes que aquellos que ya
están presentes en la célula, los cuáles son activados cuando un virus la penetra y la réplica a ella;
mientras que la inmunidad adquirida, las células infectadas sufren apoptosis inducida por acción de
las granzimas, o bien por la interacción de CD95 con la molécula Fas-L expresada en el CTL activado.
(14)

6. Cuando un virus infecta a una célula y la transforma en una célula cancerosa, ocurren
una serie de eventos. De los virus citados a continuación, seleccione uno y describa
en qué consisten tales eventos.
a. Virus hepatitis C (VHC)
b. Virus del papiloma humano (VPH)
c. Virus del VIH

7
  Virus del papiloma humano (VPH)

El VPH invade la piel o la mucosa entrando por pequeñas roturas en la superficie (incluso
aquéllas no visibles a simple vista). Una vez adentro, el VPH infecta las células epiteliales del
huésped, engañándolas para que produzcan nuevos virus. En el proceso de reemplazo de
células normales, las células se desprenden, liberando partículas virales. Las cepas de alto
riesgo de VPH pueden integrar ADN viral en el genoma huésped, aunque esto no es una parte
normal del ciclo de vida de VPH. La integración viral le puede dar a las células huésped
infectadas una ventaja selectiva, llevando a un tiempo más largo de infección. Mientras más
tiempo dure la infección, más tiempo tiene el cáncer para desarrollarse. El genoma de VPH
contiene muchos genes que codifican proteínas. En VPH, tres de estos genes, E2, E6 y E7,
son de interés particular por sus papeles en el desarrollo de cáncer cervical. La proteína E2
funciona al unirse a las proteínas E6 y E7. Cuando E6 y E7 están unidas a E2, las dos primeras
no pueden actuar en la célula. Cuando E6 no está unida a E2, la primera es libre de unirse al
supresor tumoral p53. Cuando E6 se une a p53, la segunda es destruida y no puede funcionar.
p53 es una proteína clave en el control del ciclo celular. p53 no es funcional en más del 50%
de todos los cánceres humanos. Sin la proteína p53, una célula puede continuar dividiéndose
aun si está dañada. La proteína E6 también causa la expresión de la telomerasa. La
telomerasa es una proteína que no es normalmente producida por la mayoría de las células
en adultos humanos. Cuando está presente, la telomerasa mantiene los extremos de los
cromosomas. Esto previene el rompimiento de los cromosomas y ayuda a las células
cancerosas a dividirse sin cesar. Otra proteína de VPH, también juega un papel crucial en
ayudar al virus a tomar control de las células infectadas. Cuando no está unida a E2, E7 se
une a otra proteína, Rb. Cuando E7 está unida a Rb, Rb no puede llevar a cabo su función
normal. Normalmente, Rb se une a E2F. E2F es un factor de transcripción que causa
progresión del ciclo celular. Cuando E2F se une a Rb, la primera no puede actuar como factor
de transcripción y no puede causar que la célula se divida. Pero, si E7 se une a Rb, E2F no se
puede unir a Rb y es libre de actuar como factor de transcripción. En esencia, E7 inhibe un
inhibidor de división celular. Cuando una célula produce la proteína E7, el factor de
transcripción E2F causa que la célula se divida, lo cual es un paso crítico en el desarrollo de
cáncer. Las proteínas E6 y E7 ayudan al VPH a tomar control de la división celular y ayudan a
impulsar el desarrollo de cáncer. (15, 16, 17, 18, 19)

8
7. En el caso de las enfermedades infecciosas cuyo agente causal es un virus, de los
métodos biotecnológicos revisados en el curso de Biología Celular y Molecular y de
las referencias a continuación, describa las pruebas de diagnóstico molecular se le
pueden realizar a este paciente:
De los métodos de diagnóstico para las enfermedades cuyo agente causal es un virus, la
mayoría se basan en pruebas de detección de antígenos en el núcleo, y otras regiones
específicas del virus como la NS3, NS4 y NS5, estas son muy útiles en la detección del
HCV. También existen otras pruebas de detección rápida, en la cadena de la polimerasa
transcriptasa inversa RT-PCR, y pruebas de amplificación de ácidos nucleicos. Las pruebas
de ácidos nucleicos son conocidas como NAT, y son de los métodos preferidos de
diagnóstico porque pueden brindar evidencia confirmada de infección. (20, 21)

8. De acuerdo al Programa Ampliado de Inmunizaciones de la OMS, existen dos tipos de

vacunas para prevenir el virus de la hepatitis B: las vacunas derivadas de plasma y
lasvacunas recombinantes. Describa en que consiste cada una de ellas.
• Las vacunas derivadas de plasma: se elaboran desde HBsAg purificado obtenido del
plasma de individuos con infección crónica por el HBV. Estas vacunas se comercializan a
partir de 1982. Tras una purificación intensa, se eliminan las probables partículas infecciosas
residuales mediante algunas fases de inactivación. Se incorpora a la vacuna fosfato de
aluminio o hidróxido de aluminio como adyuvante; en viales multidosis, se utiliza tiomersal
como conservante. (22)
• Las vacunas recombinantes: utilizan HBsAg sintetizado en células de levadura o de
mamíferos en las que se ha introducido mediante plásmidos el gen del HBsAg (o genes de
HBsAg/pre-HBsAg). Las células transformadas se cultivan en grandes recipientes y el
HBsAg expresado se autoensamblan en partículas esféricas inmunógenas que exponen el
antígeno a de inmunogenicidad alta. Las partículas recombinantes se diferencian de las
naturales únicamente en la glucosilación del HBsAg. Tras una purificación exhaustiva para
eliminar los componentes de las células hospedadoras, se añade alumbre (y, en algunas
formulaciones, tiomersal). (23)

9
 Análisis
El cáncer es una enfermedad genética en donde las alteraciones en el genoma surgen en el
ADN de una célula somática durante la vida de un individuo. Las células cancerosas se liberan
de muchas de las restricciones, se dividen sin ser estimuladas, sobreviven a daños irreparables
y vagan lejos de un tejido para iniciar nuevas colonias en otras partes del cuerpo. Las células
cancerosas proliferan incontrolablemente y producen tumores malignos que invaden tejidos
sanos, que muchas veces no son susceptibles de eliminación quirúrgica.

Los seres vivos vertebrados son capaces de desarrollar inmunidad contra los patógenos invasores a
los que están expuestos durante su vida; esta inmunidad es el resultado de las actividades
combinadas de varias células diferentes que se encuentran concentradas en los órganos linfoides,
como la médula ósea, el timo, el bazo y los ganglios linfáticos. Las células del sistema inmune
reconocen las macromoléculas extrañas y llevan a cabo un ataque específico contra el agente extraño.
En algunos casos el sistema inmune puede llevar a cabo una respuesta inapropiada y atacar a los
propios tejidos del cuerpo. La hepatitis C se transmite por la sangre y causa cirrosis y cáncer de hígado
en personas de todo el mundo siendo un importante problema de salud mundial; y gracias a las
pruebas de detección de este virus en los donantes de sangre se han salvado millones de vidas.

10
 Conclusión
 El cáncer es una enfermedad genética, es decir, es causado por cambios en los genes que
controlan la forma como funcionan nuestras células, especialmente la forma como crecen y
se dividen.

 En todos los tipos de cáncer, algunas de las células del cuerpo empiezan a dividirse sin
detenerse y se diseminan a los tejidos del alrededor. El cáncer puede empezar casi en
cualquier lugar del cuerpo humano.

 Normalmente, las células humanas crecen y se dividen para formar nuevas células a medida
que el cuerpo las necesita. Cuando las células normales envejecen o se dañan, mueren, y
células nuevas las remplazan. Sin embargo, en el cáncer, este proceso ordenado se
descontrola.

 A medida que las células se hacen más y más anormales, las células viejas o dañadas
sobreviven cuando deberían morir, y células nuevas se forman cuando no son necesarias.
Estas células adicionales pueden dividirse sin interrupción y pueden formar masas que se
llaman tumores.

 La hepatitis C es una infección de transmisión sanguínea la cual es la principal causante del

cáncer de hígado. Esta infección continua causa inflamación en el hígado. Esta inflamación
prolongada puede causar cicatrices, llamadas cirrosis, y en última instancia puede provocar
cáncer de hígado.

 Se dice que esta es una enfermedad “silenciosa”; Conocer los factores de riesgo y hacerse las
pruebas de detección son sus mejores defensas contra los cánceres causados por la
hepatitis C. El tratamiento de este virus puede reducir su riesgo de cáncer de hígado en un
75%.

11
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2021 ] Disponible en:
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Pregunta 7:

20. Amjad M, Moudgal V, Faisal M. Laboratory Methods for Diagnosis and Management of
Hepatitis C Virus Infection. Mol Biol Cell [En línea] 2004 [Citado 18 Sep 2021] 44(4): 292–
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21. Firdaus R, Saha K, Biswas A, Sadhukham Current molecular methods for the detection of
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Pregunta 8:
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Creditos
Rediseñado con fines docentes por

Dr. Ariel Obregón

Licda. Claudia Andrade,

Dra. Marta López de Sanchinelli

Docentes Unidad Didáctica de Biología

Área Curricular de Ciencias Básicas

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