MÓDULO 4

Evolución viral, Virus y Cáncer,

Virus oncolíticos, Bacteriófagos
Generalidades Virus y Cáncer.

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Evolución viral, Virus y Cáncer, Virus
oncolíticos, Bacteriófagos

Generalidades
Virus y
Cáncer.

Juan Carlos Ulloa Rubiano, Ph.D.

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Un cáncer es un tumor maligno en un ser humano o un animal e implica la

proliferación continua de un clon de células derivadas de una de las células
normales del cuerpo. La célula sufre cambios conocidos como
transformación como resultado de eventos que incluyen mutación,
activación de oncogenes (genes tumorales) e inactivación de supresores
tumorales. Para la mayoría de los cánceres, no se comprende
completamente la secuencia completa de eventos que convierte una célula
normal en una célula tumoral (el proceso de oncogénesis), pero se cree que
están involucrados entre cuatro y seis pasos. Algunos de los pasos de esta
transformación pueden ser provocados por factores ambientales, incluidos
algunos productos químicos, algunas formas de irradiación y algunos virus
[1].

Un virus que puede causar cáncer se conoce como virus oncogénico y la

evidencia de que un virus tiene esta capacidad, incluye la presencia del ADN
del virus en las células tumorales, que puede ser completo o parcial. En
algunos tipos de tumores, el ADN del virus está integrado en un cromosoma
celular, mientras que en otros tipos está presente como múltiples copias de
ADN circular covalentemente cerrado (cccDNA: covalently viral closed
circular DNA), como se analiza en el contexto de las infecciones virales
latentes. En muchos casos uno o más de los genes del virus se expresan en
la célula tumoral y sus respectivas proteínas pueden ser detectadas. Para
algunos tipos de cáncer, existe evidencia de la participación de un virus y en
otros se ha determinado una asociación porque no siempre están presentes
en las células transformadas. Algunos adenovirus humanos son

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oncogénicos porque pueden transformar células en cultivo y pueden causar

tumores cuando se inoculan en animales, aunque no hay evidencia de que
los adenovirus causen cáncer en humanos [1]. A continuación, se muestra
un esquema del ciclo replicativo del virus de hepatitis B, el cual puede
generar ADN circular covalentemente cerrado e integración genómica.

Figura 1. Formación de ADN circular covalentemente cerrado (cccDNA) en el ciclo de vida

del virus de la hepatitis B (VHB). Tomado de: Li, X., Zhao, J., Yuan, Q., & Xia, N. (2017).
Detection of HBV Covalently Closed Circular DNA. Viruses, 9(6), 139.
https://doi.org/10.3390/v9060139

La gran mayoría de los virus de los vertebrados no son oncogénicos, sin

embargo, durante muchos años se ha reconocido que ciertos virus pueden
inducir tumores en animales de experimentación. Más recientemente, buena
evidencia ha implicado a algunas infecciones por virus en el desarrollo de

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cánceres humanos específicos o cánceres naturales en animales. Las

células normales, es decir, cultivos establecidos a partir de tejido sano y
luego pasados, envejecen y mueren después de un número fijo de divisiones
(alrededor de 50). No importa con qué cuidado se cuiden, su vida útil es
limitada. Las células inmortalizadas, por el contrario, se pueden pasar
indefinidamente en cultivo celular, lo que les permite formar líneas celulares
permanentes. Un evento clave en la inmortalización es la reactivación de la
telomerasa, la enzima que mantiene las secuencias de ADN especializadas
en los extremos de los cromosomas; la ausencia de esta enzima en las
células somáticas conduce a una reducción progresiva de la longitud de los
telómeros en cada división celular que es un desencadenante importante de
la senescencia. Las líneas celulares transformadas se reconocen por
cambios adicionales en el fenotipo en comparación con las células
inmortalizadas, como la inhibición por contacto reducida (lo que significa
que las células ahora crecen unas sobre otras) y una menor dependencia del
suero animal para sobrevivir en cultivo. Algunos miembros de las mismas
familias de virus que contienen virus asociados a tumores pueden
inmortalizar y transformar células de mamífero primarias apropiadas en
cultivo y / o transformar células ya inmortalizadas. La transformación
generalmente da como resultado cambios visibles en la apariencia celular,
un proceso conocido como transformación morfológica. Las propiedades de
las líneas celulares transformadas se parecen en muchos aspectos a las de
las líneas celulares aisladas de tejido tumoral y el proceso de transformación

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en cultivo celular está estrechamente relacionado con el de la tumorigénesis

in vivo [2].

En la actualidad existe una evidencia abrumadora de que los mecanismos

subyacentes a la inmortalización, transformación y tumorigénesis implican
la alteración del ADN de una célula, es decir, la mutación. En principio, la
mutación podría conducir a estos cambios a través de la pérdida de
funciones que son necesarias para el comportamiento celular normal o la
adquisición de funciones que alteran el comportamiento normal, mediadas
por cambios en genes existentes o por la llegada de nuevos genes. Los genes
cuya pérdida es tumorigénica se conocen como genes supresores de
tumores, mientras que los genes que pueden promover la formación de
tumores si mantienen mutaciones que alteran el producto proteico de
formas específicas o aumentan su nivel de expresión se conocen como
oncogenes. Los oncogenes participan en el control de la señalización celular
y en la regulación del ciclo de división celular [2].

La participación de virus en la oncogénesis puede ser mediante la alteración

de la expresión de protooncogenes o genes supresores de tumores y / o
mediante la provisión de nuevas funciones codificadas por virus que son
directamente oncogénicas. Sin embargo, es importante recordar que la
transformación y la tumorigénesis son procesos de varios pasos en los que
la entrada de genes virales es solo un evento posible; es la acumulación de
un conjunto de cambios lo que conduce al fenotipo de la célula tumoral
(Figura 2).

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Además de la adquisición de una serie de alteraciones genéticas por parte

de las células, la formación de tumores implica interacciones complejas con
el sistema inmunológico del animal hospedero. El sistema inmunológico es
importante ya que puede matar células que portan antígenos tumorales
virales o no propios (incluso las células tumorales que surgen sin la
participación del virus suelen mostrar antígenos en su superficie) y así
limitar el desarrollo del tumor. Por tanto, un virus capaz de provocar una
transformación en cultivo (in vitro) no es necesariamente capaz de provocar
una malignidad in vivo. Sin embargo, el estudio de la transformación en
cultivo ha sido muy revelador de los eventos necesarios para el desarrollo de
potencial maligno por parte de las células [2].

https://ars.els-cdn.com/content/image/3-s2.0-B9780128194003000181-f18-01-
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Figura 2. Tumorogénesis mediada por virus. Tomado de: Kumar, M., et al. (2020). Chapter
18 - Oncogenic Viruses. Emerging and Reemerging Viral Pathogens. M. M. Ennaji,
Academic Press: 375-409.

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Aunque la presencia de genes virales en la célula es el mecanismo más obvio

por el cual los virus pueden causar tumorogénesis, es posible que los virus
actúen de forma transitoria, contribuyendo a este proceso con un
mecanismo llamado de "golpe y fuga" o ‘hit and run’, p. Ej. promoviendo la
inestabilidad del genoma en la célula hospedera y, por tanto, la adquisición
de mutaciones en genes críticos del hospedero. Después de que han surgido
las mutaciones, los genes virales no necesitarían mantenerse dentro de las
células hasta la aparición de la enfermedad, como puede suceder para el
virus de la hepatitis C [2].

Para cada uno de los virus asociados con las neoplasias malignas humanas,
la infección no conduce inevitablemente al cáncer. La carcinogénesis es
multifactorial y, por lo tanto, es un evento poco común, aunque la infección
viral asociada puede ser común. Varios factores, como el genotipo del
hospedador, la edad en el momento de la infección, la dieta, los carcinógenos
ambientales (distintos de los virus) y otros organismos invasores, pueden
contribuir al proceso de oncogénesis asociada a virus. Por lo tanto, llamar a
un virus "virus tumoral" es bastante engañoso, ya que el nombre se refiere a
un aspecto relativamente poco frecuente de su ciclo de vida. Un nombre más
exacto sería "virus asociado a tumores". Una interacción tumorogénica con
un hospedero no ofrece esencialmente ninguna ventaja al virus. Por lo
general, pierde la capacidad de producir progenie y de transmitirse a otros
hospederos además de amenazar su vida [2].

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La figura 3 muestra un diagrama en el que se integran mecanismos

generales involucrados en el proceos de tumorogénesis mediado por
oncoproteínas virales.

Figura 3. Las oncoproteínas

virales y las respuestas al daño del
ADN influyen en el destino de la
célula hospedera. Tomado de:
Krump, N.A., You, J. Molecular
mechanisms of viral oncogenesis
in humans. Nat Rev Microbiol 16,
684–698 (2018).
https://doi.org/10.1038/s41579-
018-0064-6

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Referencias
1. John Carter, V.S., Virology: Principles and Applications. 2 ed, ed. J.W.S.
Ltd. 2013.
2. Dimmock NJ, E.A., leppard KN, Introduction to Modern Virology. 2016:
John Wiley & Sons, Ltd.