CONTROL DE CALIDAD

Aunque los radiofármacos normalmente no ejercen una acción

farmacológica clásica a las dosis recomendadas, son medicamentos
por su utilización in vivo al interior, con fines diagnósticos o
terapéuticos, y por ello deben cumplir los mismos requisitos
exigidos a los medicamentos convencionales, además de los
específicos como sustancias radiactivas.

Como cualquier otro medicamento, los radiofármacos tienen una

determinada forma farmacéutica para poder ser administrados,
aunque debido a la naturaleza radiactiva de estos, algunas formas
clásicas tales como comprimidos, pomadas, supositorios, no se
utilizan.
 FORMAS FARMACÉUTICAS
La formas farmacéuticas que presentan los radiofármacos son:
a) LIQUIDAS COMO SUSPENSIONES O COMO DISOLUCIONES
DE SUSPENSIÓN PARENTERAL.
La vía de administración puede ser endovenosa, subcutánea,
interarticular, endocavitaria, intratecal.
También se preparan formas liquidas de administración oral e
intraocular.
B) SÓLIDAS.
Actualmente solo se emplean capsulas gelatinosas de administración
oral.
C) GASES Y AEROSOLES.
De administración por inhalación.
CONTROL DE CALIDAD DEL RADIOFÁRMACO
TRAS LA PREPARACIÓN DE UN RADIOFÁRMACO Y ANTES DE
LA ADMINISTRACIÓN AL PACIENTE, es necesario verificar una
serie de controles para comprobar la calidad del
radiofármaco, y el cumplimiento de los requisitos propios de
su forma farmacéutica establecidos por FARMACOPEA.

De esta forma se podrá garantizar que el comportamiento del

radiofármaco será el correcto y que de su aplicación se
obtendrá el beneficio que justifica su utilización.
Los controles que se deben realizar a los radiofármacos pueden
agruparse en:
- ASPECTOS FISICOQUÍMICOS.
- ASPECTOS BIOLÓGICOS.
- ASPECTOS RADIOLÓGICOS.
 CONTROLES FÍSICO-QUÍMICOS

Se estudian:
- Estado físico del radiofármaco.
- Tamaño y número de partículas.
- PH.
- Tonicidad de las preparaciones
inyectables.
- ESTADO FÍSICO DEL RADIOFÁRMACO
El estado físico es el que debe tener el radiofármaco que se
considere en el momento de su dispensación .
Hay radiofármacos en los tres estado físicos (solido, líquido y
gaseoso) y en ocasiones la forma física va a ser determinante de su
comportamiento bilógico y por tanto, en la utilización química del
radiofármaco.
En el caso de que la preparación sea una disolución, que es lo más
frecuente, hay que considerar todos los aspectos organolépticos,
es decir, lo que se percibe por los sentidos:
- Aspecto.
- Turbidez.
- Viscosidad.
- Color ... comprobando la ausencia de partículas extrañas.
El color de la solución puede presentar modificaciones debido a la
radiación emitida por el mismo radionúclido.

En general, los radiofármacos marcados con tecnecio son claros,

transparentes, incoloros o pocos coloreados, salvo los preparados de
microesferas y macroagregados de albúmina que son blancos.

Cuando en la preparación existen formas hidrolizadas del tecnecio se observa

un aspecto algo turbio, según el tamaño de las partículas formadas.
- TAMAÑO Y NÚMERO DE PARTÍCULAS
Si la preparación no es una disolución si no que se trata de una
supensión de partículas, como es el caso de los macroagregados
y las microesferas de albúmina, es preciso controlar el tamaño de
las partículas y su número por dosis, ya que su biodistribución así
como su factor de seguridad depende directamente de estos
parámetros.

El tamaño de las partículas se determina al microscopio óptico

empleando un ocular micrómetro y una cámara de recuento
celular.
El rango de las partículas debe coincidir con el indicado con las
monografías especificas de la FARMACOPEA EUROPEA y las
declaradas en la autorización del producto.
En cualquier caso , según los límites de la farmacopea:
- En las preparaciones utilizadas para exploración de la perfusión
pulmonar no debe haber ninguna partícula de 10 micrómetros ni de más de
100 micrómetros de diámetro.
El número de partículas en una dosis normal para un resultado óptimo de la
exploración para un paciente adulto de 70 kg de peso, debe ser de 80x103 a
160x103 partículas por dosis para las microesféras.
Y de 60x103 a 700x103 partículas por dosis para los macroagregados de
albúmina MAA.
- En el caso de las suspensiones coloidales el tamaño de partícula
puede ser muy variables, siempre inferior a un micrómetro.
El tamaño de la partícula no es muy importante cuando el coloide se emplea
en exploraciones hepatoesplénicas, pero sí lo es cuando se va a emplear en
estudios del sistema linfático.
- En las preparaciones de administración interarticular las partículas
deben tener un diámetro entre 50-100 nanómetros.
Para determinar el tamaño de las partículas coloidales puede emplearse la
microscopia electrónica …
- PH
Todos los radiofármacos deben presentar una concentración
apropiada de iones H+, es decir, un pH adecuado.
El ph óptimo de un inyectable, que es la forma farmacéutica mas
corriente de los radiofármacos, es de 7.4. Pero este valor puede
variar significativamente en función de la estabilidad de la
preparación radiofarmacéutica.

EJEMPLOS:
- El pH puede variar entre 2-3 en las preparaciones de
DMSA marcado con 99mTc.
- El pH entre 7,5 - 9,0 en el radioyodo (131I, 123I) como
yoduro sódico.
- El valor del pH no tiene una importancia capital en los
radiofármacos de administración endovenosa gracias:
- Al gran poder tamponante de la sangre que
permite que el pH del producto inyectado varíe de 2 a 9.
- A los volúmenes pequeños que normalmente se
inyectan.

- El valor del pH debe ser rigurosamente estabilizado a un

valor de 7,4 en los radiofármacos inyectables de
administración intrarraquídea.
El pH puede determinarse:
- CON EL PHMETRO.
Aunque tendríamos dos problemas:
- El volumen del radiofármaco puede ser muy reducido.
- El electrodo quedaría contaminado de radiactividad.
- CON PAPEL INDICADOR cuantitativo, que da el valor del
pH con una precisión de ±0,5 unidades.
En este caso hablamos de una estimación.
- TONICIDAD DE LAS PREPARACIONES INYECTABLES
La isotonicidad de una preparación inyectable es la igualdad
entre la presión osmótica de la solución inyectable y el suero
sanguíneo.
Los radiofármacos se preparan normalmente en suero salino
isotónico, por lo que su tonicidad no suele representar un
problema.

La tonicidad de la solución
inyectable se puede determinar:
- Por medidas crioscópicas.
- Por determinación de la tensión
de vapor de la solución.
- Por métodos conductimétricos.
 CONTROLES RADIOLÓGICOS
Se estudian:
- Concetración radiactiva.
- Pureza radionucleídica.
- Pureza radioquímica.
- Actividad específica.
- CONCETRACIÓN RADIACTIVA
La concentración radiactiva es la actividad presente por unidad de
volumen o por unidad de masa.
En base a ella se calculará el volumen o la cantidad de
radiofármaco necesario para la realización de una determinada
exploración.

La actividad de la dosis para administrar al paciente debe ser la

suficiente para realizar el estudio o el tratamiento que se
pretende, pero no más.
Cada radiofármaco tiene un rango de dosis recomendado para
cada una de las indicaciones clínicas autorizadas.
Las actividades de los radiofármacos que se manejan
normalmente son del orden de megabecquerelios (MBq) o
milicurios y los medimos en un activímetro.
- PUREZA RADIONÚCLIDA
Es la fracción de la actividad del radionúclido considerado
respecto a la actividad total de la fuente expresada en
porcentaje, ya que puede haber presentes impurezas de otros
radionúclidos por purificaciones incompletas tras la obtención
del radionúclido.

Debe determinarse la presencia de otros radionúclidos, sobre

todo cuando:
- El periodo de semidesintegración del contaminante es
más largo que el del radionúclido.
- La radiotoxicidad del contaminante es mayor que la
del radionúclido
La calidad radionucleidica afecta directamente a:
- La dosis de radiación que recibe el paciente durante la
exploración o el tratamiento.
- La calidad de la misma exploración o tratamiento.
El control de la pureza radionucleídica se realiza:
- Por análisis del espectro de emisión del radiofármaco,
comprobando si el espectro corresponde al radionúclido o hay
picos de energía diferentes debidos a otros radionúclidos
contaminantes.
- Métodos de control de la calidad radionucleídica
basados en las diferencias de atenuación en distintos
materiales.
- Métodos de control de la calidad radionucleídica
basados en la determinación del periodo de semidesintegación.

Estos últimos métodos se utilizan sobre todo para los

radionúclidos emisores de positrones, ya que todos tienen un
espectro similar.
Normalmente la cantidad máxima de radionúclidos contaminantes
está limitada.
En el caso de radionúclidos contaminantes del eluído del generador
de Mo99 / Tc99m, la FARMACOPEA EUROPEA limita la radiactividad
del molibdeno-99 al 0.1 % de la actividad total, y la debida a otros
contaminantes al 0.01% .
- PUREZA RADIOQUÍMICA
La pureza radioquímica es la fracción de radionúclido presente en
una preparación radiofármacéutica en la forma declarada.

La pureza radioquímica es esencial para que:

- La biodistribución del trazador radiactivo sea la adecuada.
- Del uso del radiofármaco se obtenga una información
diagnóstica correcta o un resultado terapéutico esperado.

La pureza radioquímica mínima que deben tener los radiofármacos

para permitir su utilización esta indicada en las monografías
recogidas en la FARMACOPEA o en la autorización sanitaria del
medicamento.
EJEMPLO:
Las impurezas radioquímicas del eluido de 99mTc son todas las
formas radiactivas que no sean pertecnectato sódico, 99mTcO4Na.

Se recomienda siempre una pureza radioquímica superior al 95%

si bien este valor dependería del tipo de estudio a realizar.
La pureza radioquímica se puede determinar por cualquier
método analítico que permita la separación de las diferentes
especies radiactivas presentes en la preparación.
Así, aunque las técnicas mas corrientes son las cromatografías
también se pueden aplicar otras en determinado casos, tales
como la filtración por filtros de poro controlado, electroforesis,
precipitación …
Para la determinación de la pureza radioquímica se analiza una
alícuota pequeña del radiofármaco.

El resultado se expresa en % de la actividad como radiofármaco,

tomado la actividad de la alícuota inicial como referencia.
Debido al escaso tiempo disponible en un servicio de medicina
nuclear, los procedimientos que se van a usar para determinar la
pureza radioquímica de los radiofármacos deben ser métodos
rápidos y sencillos, para así obtener el máximo de información en
el menor tiempo posible.
Por eso, es importante una adecuada prevención, realizando el
trabajo en condiciones higiénicas, realizando toda la preparación
extemporánea del radiofármaco en cabinas de seguridad
biológica blindadas, donde se asegure una adecuada asepsia y
esterilidad
- ACTIVIDAD ESPECÍFICA
La actividad específica de un compuesto radiactivo es la relación
de la actividad del radionúclido del compuesto considera por
unidad de masa de ese compuesto, radiactivo o no.

CONSIDERACIONES:
- No se consideran ni la actividad de otros radionúclidos
contaminantes diferentes del radionúclido del compuesto
considerado.
- Lo que viene a expresar la actividad específica es que toda
la radiactividad este unida al radiofármaco, no como contaminante,
y que todas las moléculas del radiofármaco estén marcadas por el
radionúclido.
 - En caso de existir en una preparación, radionúclido en
una forma química diferente a la del radiofármaco, o moléculas
del radiofármaco sin marcar, la actividad específica sería baja.
- La actividad específica se expresa en unidades de
actividad por unidad de masa ci/g , MBq/Kg …
- Se determina calculando la masa en una muestra
radiactiva por cualquier método analítico que pueda emplearse
para referir la actividad medida a la masa de la muestra.
 - La actividad específica no es tan determinante en el
comportamiento del radiofármaco como lo es la calidad
radioquímica, mientras que tiene gran importancia en los
trazadores radiactivos de uso in vitro.
- Sin embargo, en el caso de determinados equipos
reactivos, la solución de pertecnectato (Tc-99m) que se emplee
en la preparación del radiofármaco sí debe tener una actividad
específica mínima determinada, ya que al decaer el Tc-99m a Tc
frío su actividad específica disminuye continuamente ya que
cada vez habrá menos radiactividad mientras que la masa total
del tecnecio (Tc-99m + Tc-99) se mantiene constante.
 CONTROLES BIOLÓGICOS

Se estudian:
- Esterilidad.
- Apirogenicidad.
- Toxicidad.
- Biodistribución.
- ESTERILIDAD
La esterilidad es un requisito indispensable en las preparaciones de
administración parenteral, por lo que hay que controlarlo.
Por esterilidad se entiende la ausencia de gérmenes patógenos,
tales como bacterias, hongos y otros microorganismos.

En los compuestos radiactivos, parece ser que la propia radiactividad

del preparado inhibe el desarrollo bacteriano, pero aun así puede
haber contaminaciones, especialmente en los equipos reactivos
empleados en la preparación de radiofármacos extemporáneos.
La esterilidad se consigue de varias formas:
- En la preparación de radiofármacos, equipos reactivos,
precursores y generadores, esterilizando los productos preparados
por un método apropiado: autoclave, filtración esterilizante por
membrana de 0.2micrometros de diámetro de poro
- En la preparación y marcaje de radiofármacos
extemporáneos utilizando productos previamente esterilizados y
trabajando en condiciones asépticas, ya que, con estos
radiofármacos, no hay tiempo para esterilizarlos antes de su
administración por su vida tan corta
- En la preparación de radiofármacos, basados en muestras
autólogas, utilizando productos estériles, trabajando en una
ambiente aséptico y extremando las precauciones.
El ensayo de esterilidad indicado por la FARMACOPEA EUROPEA
consiste en la incubación de la muestra en medios de cultivo a base
de tioglicolato y de hidrolizados de caseina y soja manteniendo la
incubación durante 14 días a:
- 30-35⁰C para evidenciar crecimiento bacteriano.
- 20-25⁰C para detectar la presencia de hongos.
Pueden ser empleados otros medios de cultivo, siempre que hayan
demostrado su capacidad para asegurar el crecimiento de una
amplia gama de microorganismos.
Por la especial naturaleza de los radiofármacos, por su corto
periodo de validez, el control de la esterilidad no siempre puede
realizarse antes de autorizar su distribución o administración.
En estos casos debe realizarse un muestro del lote preparado
para ser controlado.
Con lo que el control de la esterilidad se convierte en un control
del método de producción.
- APIROGENECIDAD
Las sustancias pirógenas o piretógenas son compuestos complejos
de proteínas y polisacáridos asociados en parte a lípidos
procedentes del metabolismo bacteriano y que al ser inyectados
producen una reacción con fuerte aumento de la temperatura del
paciente.
(Un pirógeno es cualquier agente capaz de provocar una
respuesta febril, shock e incluso la muerte)

Las preparaciones farmacéuticas de administración parenteral

deben ser apirogenas.
No obstante FARMACOPEA permite que en las preparaciones
radiofarmaceuticas se realice el ensayo de endotoxinas
bacterianas.
Este ensayo se realiza por el método lisado de amebocitos
(LAL), como se describió al tratar el control de calidad del
generador de Mo99/Tc99m.
La apirogenicidad se consigue utilizando materias primas y utillaje
apirogenos, especialmente el agua y excipiente acuoso.
Estas sustancias deben ser controladas por el laboratorio fabricante,
ya que en el laboratorio usuario normalmente no se puede controlar
la apirogeneicidad o el pequeño volumen de los radiofármacos y por
el carácter perecedero que tienen.

La reacción de pirogenicidad tiene lugar entre los 30 minutos a 2

horas de la administración del radiofármaco y persiste durante
unas 10-12horas.
(La determinación de los controles biológicos de esterilidad
y apirogenicidad no siempre se puede realizar antes de la
administración del radiofármaco, debido al corto periodo
de validez del radiofármaco).
- TOXICIDAD

La posible toxicidad de los radiofármacos es uno de los parámetros

a controlar, aunque se trate de compuestos frecuentemente
inertes y empleados a concentraciones extremadamente bajas.

La toxicidad debe ser determinada en el desarrollo de un nuevo

radiofármaco y verificada periódicamente, especialmente si se
introducen modificaciones en el método de preparación que
puedan modificar la toxicidad.
Se debe establecer su toxicidad y la dosis tóxica, tanto de forma
aguda como crónica.
Se determina la dosis letal 50 (DL50) del radiofármaco trabajando
con lotes de ratones.
Una vez determinada la DL50, se realizan comprobaciones de la
toxicidad aguda del preparado administrando a ratones el mismo
preparado en dosis por peso corporal entre 100 y 500 veces
mayores que las que se administran al paciente, controlando la
posible aparición de reacciones adversas en un período de seis
horas.
LA DOSIS LETAL 50 (DL50)

Es la dosis de una sustancia o radiación que resulta mortal para

la mitad de un conjunto de animales de prueba.
Los valores de la DL50 son usados con frecuencia como un
indicador general de la TOXICIDAD AGUDA de una sustancia.

Generalmente se expresa en mg de sustancia tóxica por kg de

peso del animal, y lo más común es que el dato sea acompañado
del animal en el que se probó (ratas, conejos, etc.). De esta
forma, puede extrapolarse a los seres humanos.
- ENSAYO DE BIODISTRIBUCION
En determinados casos en los que el radiofármaco va a tener
una biodistribucion muy precisa tras su administración con
una gran afinidad por un órgano diana concreto, la
comprobación de su comportamiento biológico puede ser útil.

Es el caso de:
- Los radiofármacos de los derivados de difosfonatos.
- Los radiofármacos de los derivados del inidiacéticos
(etilfenina)
- Los macroagregado o microesferas de albúmina.

Así lo indica la farmacopea Europea en sus monografías

específicas.
El ensayo de distribución fisiológica debe realizarse en tres
animales, sacrificándolos en un tiempo determinado tras la
administración del radiofármaco para extraer los órganos y
verificar la distribución de la radiactividad en estos el órgano
diana debe contener en cada órgano considerado una fracción
determinada mínima de la actividad total administrada
especificada en la monografía correspondiente.