Libros de Ctedra

Radiofrmacos en medicina nuclear

Fundamentos y aplicacin clnica

Yamil Chain
Luis Illanes

FACULTAD DE
CIENCIAS EXACTAS
 RADIOFRMACOS
EN MEDICINA NUCLEAR

FUNDAMENTOS Y APLICACIN CLNICA

Yamil Chain
Luis Illanes

FACULTAD DE
CIENCIAS EXACTAS

2015

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 NDICE

CAPTULO 1.
RADIOFRMACOS __________________________________________________ 5

Medicina Nuclear en la Actualidad

Definicin de radiofrmaco
Desarrollo de un radiofrmaco
Radionucledos en Medicina Nuclear
Caractersticas ideales de un radiofrmaco
Vas de administracin. Biodistribucin
Mecanismos de localizacin

CAPTULO 2.
MTODOS DE RADIOMARCACIN _____________________________________ 31

Mtodos de radiomarcacin
Mtodos de radioiodinacin
Marcacin con 99mTc
Complejos de 99mTc
Tecnecio libre y estados reducidos
Kits para marcaciones de frmacos con tecnecio

CAPTULO 3.
RADIOFRMACOS UTILIZADOS PARA EL DIAGNSTICO__________________ 49

Evaluacin del Sistema Nervioso Central

Radiofrmacos para evaluacin de la tiroides
Radiofrmacos utilizados en el estudio seo
Evaluacin de la funcin pulmonar
Radiofrmacos utilizados en el estudio renal
Radiofrmacos empleados en estudios cardiovasculares
Radiofrmacos para la realizacin de linfocentellografa
Radiofrmacos para procesos inflamatorios infecciosos
Otras aplicaciones de los mismos radiofrmacos

CAPTULO 4.
RADIOFARMACOS PARA PET _________________________________________ 124

Emisores de positrones
Aniquilacin del positrn
Obtencin de la imagen
Factibilidad de uso de los distintos emisores de positrones
Produccin de emisores de positrones
Produccin de radiofrmacos con emisores de positrones
Principales radiofrmacos del ciclotrn mdico
Sntesis de 18F- fluorodeoxiglucosa (FDG)
Fundamento de la visualizacin de tumores con 18F-FDG
Metabolismo de la glucosa en las clulas normal y tumoral

CAPTULO 5.
RADIOFRMACOS TERAPUTICOS ___________________________________ 159

Propiedades de los radionucledos teraputicos

Criterios de seleccin segn caractersticas fsicas
Criterios de seleccin segn caractersticas qumicas
Emisores alfa, electrones Auger y de conversin
Potenciales emisores beta para radioterapia interna
Radiofrmacos conteniendo 131I, 90Y, 177Lu y 186Re
Radioinmunoterapia con anticuerpos monoclonales
Radioinmunoterapia basada en el sistema avidina-biotina
Radiotrazadores anlogos de hormonas
Terapia paliativa del dolor en metstasis seas
Sinovectoma radioisotpica
90Y- microesferas para el tratamiento de hepatocarcinoma
Situacin de los radiofrmacos teraputicos en nuestro pas
 Captulo 1

RADIOFRMACOS Y MTODOS DE RADIOMARCACIN

Medicina Nuclear en la Actualidad. Definicin de radiofrmaco.

Desarrollo de un radiofrmaco: eleccin del radionucledo y de la
forma qumica. Radionucledos en Medicina Nuclear.
Caractersticas ideales de un radiofrmaco. Vas de administracin
y factores que afectan la biodistribucin de una droga. Mecanismos
de localizacin: sustrato no especficos y sustrato especficos

LA MEDICINA NUCLEAR EN LA ACTUALIDAD

Hace algunas dcadas no existan muchas modalidades de imgenes,

contndose solamente la Radiologa y la Medicina Nuclear. Lo que aportaban
las imgenes de medicina nuclear, a partir de la deteccin de la distribucin de
un radiofrmaco, constitua la mayor informacin a la que se poda sin recurrir a
un procedimiento invasivo o a la diseccin quirrgica. De la imagen que se
lograba con un radiofrmaco se desprendan todos los datos posibles; la
ubicacin de un rgano, su estructura, tamao, funcin etc.
Actualmente el panorama ha cambiado sustancialmente: la exquisita
resolucin de la TAC, la RM o la ecografa, no puede ni compararse con la que
ofrece la medicina nuclear. A modo de ejemplo; hace no mucho tiempo, con un
centellograma seo intentbamos aportar datos sobre una alteracin en un
hueso, mediante una imagen cuya resolucin era aproximadamente de 2 cm.

5
Hoy, una RM describe hasta el edema entre las trabculas del hueso, a un
nivel milimtrico. Indudablemente para definir las caractersticas morfolgicas
de una estructura, la medicina nuclear ha sido ampliamente superada por los
nuevos mtodos de diagnstico.
Sin embargo, las imgenes morfolgicas tienen limitaciones para explorar la
funcin normal y patolgica de los tejidos. Como ejemplos, patologas
degenerativas (enfermedad de Alzheimer) pueden no manifestarse en una
alteracin morfolgica detectable incluso en estados avanzados de la
enfermedad y con gran deterioro de la funcin. O a la inversa, una estructura
puede persistir afectada en su forma, tamao o densidad, an despus que un
tratamiento efectivo de quimioterapia o radioterapia haya eliminado la noxa
neoplsica que infiltraba sus tejidos.
A partir de los aos 90, se utiliza el nombre imagen molecular o funcional
para denominar los mtodos de imgenes que exploran procesos bioqumicos
y funciones biolgicas, in vivo, a nivel celular y molecular. Al igual que en las
imgenes estructurales o morfolgicas, se emplean energas exploradoras.
Estas energas exploradoras (rayos X en la TAC, campos magnticos y
radiofrecuencia en la RM y rayos gamma en la MN) interactan con molculas
tisulares; en algunos casos se utilizan adems sustancias que permiten
estudiar una funcin en particular y que se denominan genricamente
trazadores. Estos trazadores pueden ser endgenos (pertenecen naturalmente
al tejido normal o patolgico) o exgenos, y son administrados al paciente.
Ejemplo de trazadores endgenos son el oxgeno y el flujo de los lquidos
orgnicos; trazadores exgenos son los radiofrmacos. Estos modernos
mtodos de imgenes moleculares o funcionales, exceden el nivel morfolgico
y cada vez ms, muestran el comportamiento funcional de tejidos normales y
patolgicos.
La medicina nuclear desde siempre emple un mtodo basado en la
interaccin de un radiofrmaco con las clulas vivas, y las imgenes que se
obtenan con las primeras cmaras gamma ya aportaban datos funcionales.
Pero es a partir de la aparicin de nuevas tecnologas, PET y SPECT, y la
produccin de nuevos radiofrmacos, que se entra en una nueva dimensin

6
que posibilita el acceso al estudio de las funciones celulares, dando un
renovado significado a la expresin imagen molecular. Y es en el abordaje y
la visualizacin de este espacio a nivel molecular, donde la medicina nuclear
ha cobrado nueva importancia.

RADIOFRMACOS

DEFINICIN Y GENERALIDADES

Un radiofrmaco es un compuesto radiactivo utilizado para el diagnstico y

tratamiento de enfermedades. En Argentina, el 95 % de los radiofrmacos
utilizados en medicina nuclear son de diagnstico mientras que
aproximadamente un 5 % de usan para terapia. Cuando son utilizados con un
propsito diagnstico, se aprovecha la propiedad emisora de los radioistopos
para detectarlos a distancia; cuando la intencin es teraputica, se aprovecha
el efecto deletreo que la radiacin puede tener sobre un tejido.
Los radiofrmacos se administran en cantidades de trazas (basta pensar en
que una aspirina de 500 mg significan alrededor de 3 .10 -3 moles mientras que
los radiofrmacos se administran en cantidades que rondan los 10 -11 moles) y
en general no producen modificaciones fisiolgicas visibles por interaccin con
biomolculas especficas del organismo (no tienen efecto farmacolgico o
tienen mnimo efecto farmacolgico). En este sentido, el radiofrmaco cloruro
de talio (201Tl- TlCl), utilizado para estudios de perfusin miocrdica, constituye
un ejemplo bastante emblemtico. El talio es un muy potente veneno
neurotxico y cancergeno. Ya casi en desuso, era antao muy utilizado contra
roedores. Cualquier persona mayor a 60 aos recuerda que su empleo
conllevaba muchas veces la muerte de otros animales domsticos por haber
tenido contacto con el roedor envenenado con talio, tal era su potencia. Sin

7
embargo, su uso como radiofrmaco no implica el ms mnimo riesgo
toxicolgico para el paciente dado que se administran trazas millones de veces
ms pequeas que aquellas dosis txicas. Si bien el talio natural est
204
constituido principalmente por Tl, el comportamiento qumico y toxicidad del
201
Tl son exactamente los mismos; la diferencia est en las cantidades nfimas
que se emplean en radiofarmacia. Cabe mencionar asimismo el caso del
131
radioyodo, I-NaI. Pacientes alrgicos al yodo (y a veces hasta mdicos)
131
reclaman un estudio de alergia antes de consentir la administracin de I. Sin
embargo, la cantidad de yodo empleada en un estudio de medicina nuclear es
infinitamente ms pequea incluso que la cantidad que ciertos mdicos
emplean para evaluar una eventual hipersensibilidad al yodo con una reaccin
drmica. Ms an, es posible que la prueba de alergia d cmo resultado una
131
reaccin drmica positiva, y que an as, la cantidad nfima de I
administrada en un estudio de medicina nuclear, no tuviera reaccin alguna.
Si bien, como se ha comentado y ejemplificado, la sustancia que se
administra como radiofrmaco no tiene un efecto farmacolgico mensurable es
posible que presente interaccin farmacolgica con medicamentos que est
recibiendo el paciente. Muchas veces las medicaciones pueden modificar
significativamente el resultado de una prctica de medicina nuclear por
interaccin con el radiofrmaco administrado.
Los radiofrmacos deben ser sometidos a los controles de calidad de las
sustancias radiactivas y, dado que son administrados a seres humanos, es
necesario que sean estriles y apirgenos y que cumplan los controles de una
droga convencional. De esta manera, en la produccin de radiofrmacos se
siguen las normativas de la Autoridad Regulatoria Nuclear (ente que regula y
fiscaliza toda la actividad nuclear) as como de la Farmacopea Argentina (lista
oficial que contiene informacin sobre medicamentos y drogas tiles en
Medicina y Farmacia y que incluye a este tipo de compuestos bajo el nombre
de preparaciones radiofarmacuticas).

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 CLASIFICACIN SEGN ESTRUCTURA QUMICA

Los radiofrmacos pueden clasificarse, segn su estructura qumica, en

radionucledos primarios y compuestos marcados. Los radionucledos primarios
son soluciones de compuestos inorgnicos del radioistopo. Los compuestos
marcados son esencialmente una asociacin entre dos componentes: un
radionucledo y una molcula que funciona como vehculo. Esta ltima dirige
al radiofrmaco selectivamente a un tejido especfico en respuesta a
condiciones fisiolgicas o patrones de expresin gentica especficos.
Para ilustrar estas dos variantes, consideremos dos radiofrmacos del
131 131
mismo radioistopo, I- yoduro de sodio y I- metayodobencilguanidina (131I-
MIBG). En el primer caso, seguido a la administracin del radiofrmaco, existir
una captacin parcial y concentracin del yodo en la glndula tiroides. Lo
mismo pasara luego de administrar cualquier otro istopo de este elemento,
127 123 124
fuera estable como el I o radiactivo como el I el I en la forma qumica
de yoduro, dado que dicha glndula endcrina utiliza el yodo para la sntesis de
las indispensables tiroxina (T4) y triyodotironina (T3). Retomando el caso que
131
nos ocupa, al cabo de unas horas de administrado el I, ste se concentra en
la glndula tiroides. Si detectamos ese fenmeno con nuestros equipos,
podemos obtener una imagen de la glndula que nos dar idea de su
ubicacin, forma y estructura. Midiendo adems cunto yodo concentr la
glndula, tendremos una percepcin de la funcin (definiremos si la funcin
est dentro del rango normal, o est elevada como en el hipertiroidismo, o
131
disminuida como en el hipotiroidismo). De esta manera, el I administrado en
la forma qumica de yoduro ser detectado en la glndula tiroides permitiendo
mensurar los procesos tiroideos. El radiofrmaco se comporta como
radionucledo primario y es llamado comnmente yodo libre para diferenciarlo
del yodo que administramos asociado indisolublemente a otro componente. Por
131
el contrario, la administracin de I en la forma qumica de
metayodobencilguanidina (131I-MIBG) no presenta el comportamiento descripto.
En este caso la sustancia es captada por la mdula suprarrenal, o por un tejido
131
derivado o emparentado con sta. Es as como el I administrado como parte

9
de la MIBG permite detectar, caracterizar y mensurar las glndulas
suprarrenales con nuestros aparatos. En este ltimo radiofrmaco el
radionucledo est asociado a una molcula que le sirve de vehculo para
dirigirse a un determinado rgano blanco. Finalmente, si bien en los dos
131
radiofrmacos considerados estaremos detectando I, la lectura que
hagamos de la distribucin y concentracin del radioistopo ser muy distinta
131
segn cul haya sido el radiofrmaco administrado; si I libre, como yoduro
131
de sodio, o I formando parte de un radiocompuesto como la 131I-MIBG.

EL CONCEPTO DE ESPACIO DE DISTRIBUCIN

En este punto es necesario presentar dos conceptos indisolubles cuando se

habla de un radiofrmaco: la forma de administracin y el espacio de
distribucin. Un radiofrmaco no se dirige estrictamente a un rgano blanco.
Puede marcar un rgano, o un tejido, o un evento metablico, o un territorio
constituido por varios de los anteriores; a eso le llamamos espacio de
distribucin. A dnde se dirige un radiofrmaco, cul ser su espacio de
distribucin, depende obviamente de las caractersticas del radiofrmaco, pero
tambin y en gran medida de la forma en que se administr. El mismo
radiofrmaco, administrado oralmente, o por va intravenosa, o subdrmica, o
inhalado etc. puede marcar espacios de distribucin totalmente distintos, y
debern interpretarse de manera muy diferente los datos detectados.

FORMAS DE ADMINISTRACIN

Los radiofrmacos pueden ser administrados al paciente por diversas vas

dependiendo de la funcin o morfologa del rgano que se desee evaluar.
La administracin oral, si bien es simple y poco invasiva, puede utilizarse
nicamente cuando el radiofrmaco puede absorberse a nivel intestinal y llegar

10
al rgano blanco en la forma qumica adecuada. Las soluciones de yoduro
99m
radiactivo o de Tc- pertecneciato se administran tpicamente por esta va.
Asimismo, la administracin oral de radiofrmacos es til para evaluar por
ejemplo el vaciado gstrico
La administracin parenteral (va distinta de la digestiva) supone atravesar
una o ms capas del cuerpo mediante una inyeccin y es la ms frecuente en
el caso de radiofrmacos. Soluciones salinas istonicas, soluciones coloidales,
suspensiones e incluso elementos formes de la sangre radiomarcados se
administran por inyeccin endovenosa.
La inyeccin subcutnea es el mtodo de eleccin en el estudio de las vas
linfticas, dado que provee una va para que el radiofrmaco ingrese a dicho
compartimiento previo a su pasaje a la sangre.
La aplicacin locorregional de radiofrmacos teraputicos es el mtodo de
eleccin en el caso de enfermedades identificadas y localizadas. Esta
estrategia, no sistmica, es de alguna manera una Medicina Nuclear
Intervencionista que logra generar una dosis ms efectiva en la regin
afectada.
Merecen mencionarse como ejemplos 1) la administracin intracavitaria de
coloides marcados; este procedimiento de denomina radiosinoviortesis o
radiosinovectoma y se practica en las enfermedades artrticas. 2) las
aplicaciones intraluminales en la terapia con radionucleidos para la
enfermedad de la arteria coronaria. 3) la aplicacin intraarterial de
microesferas de vidrio o lipiodol radiomarcado para el tratamiento de tumores
localizado y 4) la inyeccin directa de radiofrmacos (anticuerpos
131 90
monoclonales marcados con Iu Y-DOTA-octreotide) intratumoral.
En las aplicaciones locoregionales, la localizacin final del radiofrmaco
depender de otras caractersticas propias de la molcula portadora, como el
tamao de las partculas o su lipofilicidad, que propician su permanencia en
una cavidad, o su unin a determinado tejido.
Finalmente y tal como sucede en los estudios diagnsticos de ventilacin
pulmonar, la necesidad de que ciertos gases o aeroles radiactivos alcancen el

11
compartimiento respiratorio supone la administracin del radiofrmaco por
inhalacin.

CARACTERSTICAS IDEALES DE UN
RADIOFRMACO

Las caractersticas ideales de los radiofrmacos estn relacionadas con las

formas de deteccin de los mismos que se emplean en Medicina Nuclear Un
estudio diagnstico basado en la deteccin de un radiofrmaco no se reduce a
una mera deteccin; si as fuera, nos bastara un simple contador Geiger
Mller, o un sencillo film monitor para detectar la radioactividad procedente
del radiofrmaco que est siendo emitida por el paciente. En la realizacin de
un estudio diagnstico se pretende obtener, a partir de la deteccin, una
representacin lo ms exacta posible de la distribucin de la radiactividad (y del
radiofrmaco) dentro del organismo. Muchas veces la deteccin tiene como
resultado la elaboracin de una imagen donde verificamos esa distribucin. Y si
es posible, muchas veces tambin intentamos medir (cuantificar) esa
distribucin. La idea es definir la cantidad de radiactividad que hay en cada sitio
y de esa manera caracterizar, con precisin numrica, un evento metablico,
un disturbio funcional, etctera. En una sntesis extrema del concepto,
podramos esquematizar la deteccin de un radiofrmaco con los equipos de
medicina nuclear de la siguiente manera: se administra un radiofrmaco; el
paciente es ahora, transitoriamente un emisor de radiacin; la radiacin emitida
por el paciente interacta con un cristal de centelleo que poseen todos los
aparatos de medicina nuclear (desde un antiguo centellgrafo, o la clsica
Cmara Gama, pasando por el SPECT, hasta los ms modernos PET); la
interaccin de la radiacin electromagntica que proviene del paciente con el
cristal de centelleo tiene como resultado un fotn de luz visible; ese fotn
atraviesa luego un fototubo (tubo fotomultiplicador), y en su paso se
transforma en una seal de voltaje; esa seal es analizada, ampliada y

12
digitalizada y se convierte en un dato representativo de la radiactividad
proveniente del paciente o eventualmente en un punto de una imagen. Un dato
que no puede soslayarse es que el paciente est emitiendo radiacin
electromagntica hacia todos lados. Para ser capaces de dilucidar de dnde
proviene la radiacin que analizan los cristales de los equipos y adjudicarla a
una ubicacin precisa, hay dos posibilidades. Una es anteponer al cristal un
colimador que slo permita pasar la radiacin proveniente de determinador
punto, tal como sucede en la Cmara Gama y el SPECT. Esta forma de trabajo
baja notablemente la sensibilidad de la deteccin ya que no se emplea toda la
informacin que el colimador desecha. La otra posibilidad es emplear
radioistopos emisores de positrones. Los positrones, pocos picosegundos
despus de ser emitidos, se aniquilan con un electrn del medio dando como
resultado la emisin de dos rayos gama de 511 keV a 180. El empleo de dos
detectores opuestos para detectar la radiacin electromagntica conlleva la
informacin de la procedencia del positrn siendo innecesaria la colimacin
fsica con un elemento externo; ste es el mtodo que se emplea en el PET.
Este modo de trabajo es extremadamente ms sensible, su capacidad de
deteccin es enorme, pero slo es posible en el caso de radioistopos
emisores de positrones y con una aparatologa mucho ms compleja.
Dado que los radiofrmacos se administran a humanos y que, como se
desprende del prrafo anterior, existen varias limitaciones en la deteccin de la
radiacin con los equipos actuales, deben poseer caractersticas especiales.
Las caractersticas ideales de un radiofrmaco se comentan a continuacin:

FCIL DISPONIBILIDAD

El radiofrmaco debera ser de fcil produccin, de bajo costo y de fcil

disponibilidad en el Servicio de Medicina Nuclear. Mtodos complicados de
produccin del radionucledo o de marcacin de ste ltimo aumentan el costo
el producto final. La distancia geogrfica entre el usuario y el proveedor
tambin limita la disponibilidad de los radiofrmacos de vida media corta.

13
 SEMIPERODO EFECTIVO DE DESINTEGRACIN CORTO

El perodo de semidesintegracin efectivo es el tiempo que debe transcurrir

para que la mitad del radiofrmaco desaparezca del organismo. Dos
fenmenos son responsables de esta desaparicin: el decaimiento fsico del
radionucledo y la eliminacin del radiofrmaco del organismo por distintas vas
de excrecin (fecal, urinaria, perspiracin, entre otras). Ambos procesos siguen
leyes exponenciales caracterizadas por constantes de decaimiento :

Constante de decaimiento fsico fsico= ln 2/T1/2 fsico

Constante de decaimiento biolgico biolgico= ln 2/T1/2 biolgico

donde T1/2 fsico es el tiempo necesario para que la mitad del radionucledo
desaparezca por decaimiento radiactivo y T 1/2 biolgco el tiempo que debe
transcurrir para que la mitad del radiofrmaco desaparezca del sistema
biolgico por excrecin.
Un ejemplo de la contundencia de la relacin entre tiempo medio biolgico y
tiempo medio fsico puede verse en la comparacin de las consecuencias de la
131 137
liberacin y contaminacin con I y con Cs en accidentes ocurridos en
reactores nucleares (tal como sucedi por ejemplo en Chernobyl y Fukushima).
137
El Cs tiene una largusima vida media (30,2 aos) y una energa muy alta
131
(662 kev) mientras que la vida media y energa del I son menores (T1/2 fsico=
8,0 dias y energa de 360 kev). Biolgicamente hablando, sin embargo, el yodo
se acumula en el organismo concentrndose en los tejidos tiroideos mientras
que el cesio no tiene un rgano que lo acumule y concentre en esa proporcin.
Es por ello que en lo que hace a lo inmediato el yodo es ms peligroso (cabe
remarcar que no estamos hablando aqu de un efecto a largo plazo, de la
contaminacin de una regin geogrfica o de la continua ingesta de cesio).
Pero en lo inmediato, por ejemplo con la poblacin a evacuar, es ms
importante prever medidas para evitar la contaminacin con yodo que con
cesio. Dicho sea de paso, la forma de evitar la captacin del radioyodo es
administrando yodo estable (127I), habitualmente en una solucin de lugol. Esta

14
ingesta excesiva de yodo satura la capacidad tiroidea de concentrar dicho
elemento y por ende preserva de la acumulacin en los tejidos tiroideos del
yodo radiactivo. Esas son las pastillas de yodo que se reparten en las
catstrofes nucleares.
Considerando que en cualquier sistema biolgico la prdida del radiofrmaco
se debe al decaimiento fsico ms la eliminacin biolgica, se puede escribir la
constante de decaimiento efectivo (efectivo= ln 2/T1/2 efectivo) como:

Constante de decaimiento efectivo efectivo= fsico + biolgico

Reemplazando por las expresiones de las constantes de decaimiento

podemos reescribir:

T1/2 efectivo= (T1/2 fsico. T1/2 biolgico)/( T1/2 fsico + T1/2 biolgico)

Como se desprende de la ecuacin anterior el perodo de

semidesintegracin efectivo es menor que T1/2 fsico y que T1/2 biolgico. Asimismo,
el perodo de semidesintegracin efectivo es aproximadamente igual al T 1/2
biolgico para largos T1/2 fsico y cortos T1/2 biolgico. En estos casos el radiofrmaco
desaparece por excrecin antes que por decaimiento. Los radiofrmacos con
cortos T1/2 biolgico son tiles para evaluar el funcionamiento renal, ya que se
necesita que el radiofrmaco se concentre y se depure (se elimine del rin) en
un tiempo acorde a los que se manejan en los estudios de diagnstico. El T1/2
fsico es irrelevante en estos casos existiendo radiofrmacos para evaluar
funcin renal marcados con istopos de vida corta (T 1/2 fsico = 6 horas) como el
99m 131
Tc-mercaptoacetiltriglicina (MAG3) u otros marcados con I (T1/2 fsico = 8
das), como el 131I-yodohipurato (131I-Hipuran).
El perodo de semidesintegracin efectivo es aproximadamente igual al T 1/2
fsico para largos T1/2 biolgico y cortos T1/2 fsico. En estos casos el radiofrmaco
desaparece por desintegracin del radionucledo antes de que se excrete la
mayor parte del radiofrmaco, tal cual sucede con la mayora de los

15
radionucledos primarios utilizados para diagnosticar y tratar patologas
tiroideas.
En cuanto a los requerimientos para un radiofrmaco de diagnstico, el
perodo de semidesintegracin efectivo debe ser relativamente corto y no
mayor al tiempo que se requiere para realizar el estudio. Idealmente el T 1/2
efectivo debe ser de una vez y media el tiempo de duracin del estudio. En cuanto
a este ltimo punto se debe considerar el tiempo de espera entre la
administracin del radiofrmaco y la toma de la imagen que depende de la
farmacocintica in vivo del radiofrmaco (a ms veloz la acumulacin del
radiofrmaco, ms rpido se har el estudio) y el tiempo de adquisicin de la
imagen que depende esencialmente de la cantidad de actividad administrada y
de la fraccin del radiofrmaco que se acumula en el rgano blanco.
El perodo de semidesintegracin efectivo ideal de los radiofrmacos
teraputicos suele ser mayor. En general se busca una solucin de
compromiso entre T1/2 efectivo que sean lo suficientemente largos como para que
el radiofrmaco se concentre en el rgano blanco antes de que el radionucledo
decaiga pero no demasiado largos para que no causen innecesaria irradiacin
a tejidos normales.
El perodo de semidesintegracin efectivo debe ser tenido en cuenta con las
particularidades de cada radiofrmaco e incluso en el contexto ya que el T 1/2
biolgico puede variar muchsimo segn la condicin clnica del paciente. A modo
de ejemplo, considrese el caso de estudios de tiroides utilizando yodo
131
radiactivo. Si se administra I a un paciente con su tiroides indemne y normal,
alrededor del 75% de la dosis administrada ser eliminada (por orina
principalmente) en los primeros dos das. De esta manera slo el 25 % de la
dosis administrada ser captada (y retenida) en la tiroides mas all de las 48
131
horas y decaer con el T1/2 fsico del I (8,0 das). En un paciente hipertiroideo
131
la funcin tiroidea est muy aumentada y la retencin de I a las 48 horas es
probablemente del doble (ms de 40 50 %). Al revs, un paciente
131
hipotiroideo, puede concentrar quiz un 10 % de I a las 48 horas. Como
puede observarse, el perodo de semidesintegracin efectivo vara mucho entre
uno y otro paciente. El razonamiento puede complejizarse un poco ms,

16
considerando el caso de un paciente al que se le extrajo la tiroides (tratamiento
habitual del cncer diferenciado de tiroides). Esta situacin tambin se estudia
(y se trata) con yodo radiactivo. En estos pacientes slo los restos quirrgicos,
las metstasis o una recidiva del tumor sern capaces de captar el yodo, no
131
llegando a concentrar ms de un 2 3 % del I ms all de las 48 horas. De
all que estas situaciones oncolgicas se estudian con dosis de diagnstico
unas 50 veces mayor que la empleada en el diagnstico de un paciente no
tiroidectomizado. Se intenta detectar algo muy pequeo y con mucha menor
captacin. El mismo razonamiento vale para las dosis teraputicas que se
utilizan para intentar destruir ese resto o metstasis, que son 1000 veces ms
grandes que las dosis empleadas como trazadoras; por ejemplo para realizar
131
una Curva de Captacin tiroidea de I en un sujeto que tiene la tiroides intacta
Viene al caso una ancdota del ambiente, de hace no muchos aos. Se
estaba instalando uno de los primeros PET en el pas y la ARN exiga una
memoria de clculo completa sobre el servicio. Dicha memoria tcnica es un
recopilado minucioso, especfico para ese servicio, de todos los clculos que
ameritan en funcin de las dosis con que se trabajar, los blindajes requeridos,
las eventuales tasas de exposicin, las medidas de radio proteccin etc. En
aquel momento los encargados de confeccionar la memoria de clculo eran
fsicos (no fsicos mdicos) y los que verificaban los clculos para la ARN,
ingenieros. Surgi una discrepancia insalvable que dilat varios meses la
aceptacin. Estaba justo referida al yodo. Resulta que a los pacientes (ya con
la tiroides extirpada) a los que se les administraba una dosis teraputica muy
131
alta de I, se les calculaba que en esas primeras horas, quien estuviera en su
proximidad (mdico, tcnico, familiar) estara comprometido por una muy alta
tasa de exposicin. All el fsico y los ingenieros de la ARN coincidan. Ahora
bien, ese paciente debe regresar a la semana, para realizar un estudio
diagnstico, sin administrar nada nuevo, detectando dnde se haba localizado
la dosis administrada la semana anterior. En ese caso, los ingenieros eran
taxativos. Y razonaban, 131I, radioistopo con perodo biolgico largo, decae por
el decaimiento fsico. A los 8 das, haba disminuido slo a la mitad la enorme
dosis administrada, y la exposicin segua siendo muy importante. Al fsico no

17
lo asista un razonamiento pero si la experiencia de ver que en el servicio
cuando el paciente llegaba a la semana de recibida la dosis, a veces casi ni se
lograba obtener una buena imagen de lo escasa que era la tasa de actividad
detectada. Sus clculos, tenan un resultado correcto, pero incompleta la
fundamentacin en el contexto de ese tipo de pacientes. En un paciente
recientemente tiroidectomizado la enorme dosis teraputica que se administra,
no tiene dnde concentrarse y quedarse. Con suerte, un 2% pueda ser
captado por ejemplo por un pequesimo resto quirrgico. Justo para eso es
que se administr la dosis; para completar la ablacin quirrgica. La memoria
de clculo iba y vena con la respuesta repetida por ambas partes, nuestros
clculos son correctos. Los ingenieros basados en el desconocimiento, el
fsico sentado en la experiencia que le deca estar en lo cierto sin poder
explicar el fenmeno en toda su complejidad biolgica. A los fsicos mdicos no
les ocurrir eso, en la medida que se animen a profundizar en la complejidad
de la relacin de los tiempos de decaimiento fsico y biolgico en cada contexto
en el que intervengan.

TIPO DE EMISIN RADIACTIVA

Las radiaciones particuladas producto de la desintegracin de los

radioistopos emisores o - interactan en el organismo causando dao
biolgico y en general no llegan suficientes a interactuar con el cristal del
equipo destinado a detectarlas. De esta manera, este tipo de radioistopos
resultan tiles para el desarrollo de radiofrmacos teraputicos pero no para
diagnstico.
La radiacin gama producto de radionucledos que se desintegran por
transicin isomrica y captura electrnica interacta mnimamente con el
organismo y es capaz de llegar al detector. De aqu que los radioistopos
emisores son los elegidos para la formulacin de radiofrmacos de
diagnstico que sern utilizados en la Cmara Gamma y el SPECT. Existen
otros radionucledos que si bien son emisores de radiacin particulada son
utilizados para iniciativas de diagnstico: los radionucledos emisores +. Son

18
los que se desintegran mediante positrones que se aniquilan con un electrn
del medio a los pocos milmetros del lugar de emisin dando lugar a la
aparicin de dos rayos gama tiles para diagnstico. Estos radioistopos son
los que se emplean en el PET.
Las particularidades tcnicas de los equipos de deteccin actuales imponen
una serie de caractersticas ideales a los radioistopos emisores gama. De esta
manera, cuando se emplea emisores gama en la Cmara Gama o el SPECT,
se prefiere emisores monoenergticos y con una energa que se encuentre
entre los 30 y los 300 keV. Si la energa es menor de 30 kev, los rayos son
absorbidos por los tejidos del paciente y no llegan al detector. Si la energa es
demasiado alta no slo es ms difcil colimarla sino que es ms probable que
atraviese el cristal de centelleo sin entregar all su energa, y por ende sin dar
lugar al fotn de luz visible que como se explic mas arriba ser el cual,
ampliado y analizado, se transformar en nuestra informacin. El colimador es
un dispositivo destinado a discriminar los fotones que no se dirigen
perpendicularmente desde la fuente al detector, habitualmente construido en
plomo u otro material absorbente, con septas o tabiques que delimitan los
agujeros por los que pasa la radiacin perpendicular dejando afuera el resto.
Este dispositivo es el primer paso para poder dilucidar cul es la distribucin de
la radioactividad (la distribucin del radiofrmaco) dentro del paciente. Resulta
entendible que si la energa es muy alta (mayor de 300 kev) los rayos
atravesarn las septas, la colimacin no ser efectiva, y la resolucin de la
imagen ser psima. Si bien podra emplearse un colimador de mayor espesor
y con septas mucho ms gruesas; esto disminuira la sensibilidad de la
deteccin dado que la mayor parte de la informacin quedara afuera (por no
interaccin con el cristal de centelleo). Con el cristal de centelleo de las
cmaras gamma y el SPECT pasa algo similar aunque a la inversa. Energas
altas lo atraviesan con facilidad y si se aumenta demasiado el espesor del
cristal para que esto no ocurra, se logra una mayor sensibilidad a costa de
empeorar la resolucin. Si se combinan colimadores y cristales de considerable
espesor, la suma los inconvenientes supera los beneficios. No es frecuente que
se requiera de esa conjuncin. Un caso en que esa combinacin es obligada e

19
inevitable, es cuando se desea detectar con una Cmara Gamma emisores de
positrones que se manifiestan con los 511 keV provenientes de la aniquilacin.
A fin de lograr un equilibrio entre resolucin y sensibilidad en la Cmara Gama
y el SPECT se busca preferentemente la formulacin de radiofrmacos de
diagnstico emisores gama moderados de energa rondando los 150 keV. sta
es una condicin compatible con la colimacin de la mayora de los equipos
actuales y permite trabajar con cristales de centelleo delgados y de buen
rendimiento.
La tecnologa de los Tomgrafos de Emisin de Positrones (PET) es distinta.
Como se anticipaba al comienzo del captulo no se requiere la presencia de un
colimador delante del cristal de centelleo. Dado que el radionucleido se est
manifestando por la emisin de dos rayos de 511 keV producto de la
aniquilacin, dos detectores opuestos que registren la llegada coincidente
(sincrnica) de dichos rayos, ya tendrn delimitada la lnea de donde proviene
la informacin; esta colimacin electrnica o deteccin por coincidencia es
por lejos mucho ms eficiente dado que no est descartando los rayos no
perpendiculares como los colimadores fsicos. La utilizacin de mltiples
detectores opuestos (un anillo completo) hace que la capacidad de deteccin
del PET sea muchsimas veces superior a la Cmara Gamma o el SPECT. La
limitacin del PET es obvia: siempre hay que emplear un radionucleido emisor
de positrones y por ende siempre se trabaja con fotones de 511 keV; la
diferencia o la eleccin del radiofrmaco en este caso se realiza en base a la
vida media y la disponibilidad (a ttulo de aadidura, el lector podr imaginarse
que los cristales de centelleo que emplea el PET deben ser de mayor espesor).

ALTA RELACIN DE ACTIVIDAD LESIN/ FONDO

Cuando se administra un radiofrmaco, ste ocupa un determinado espacio

de distribucin. Detectando y graficando esa distribucin, se intenta obtener
datos sobre un rgano, sobre una funcin, entre otros. Dependiendo del
radiofrmaco empleado y de la forma en que se administr, ser la distribucin

20
que se obtenga y las conclusiones que sacaremos. Si el radiofrmaco utilizado
es por ejemplo un marcador tumoral, la actividad que detectemos ser un foco
patolgico. Lo activo o caliente ser lo anormal que intentamos detectar. Si
el radiofrmaco es un marcador que se concentra en un tejido u rgano normal,
la distribucin que se obtiene detectar radioactividad en los tejidos normales, y
mostrar una lesin o un tejido patolgico como sin actividad o fro. Si la
intencin del estudio radioisotpico fue detectar la ubicacin precisa de un
elemento (por ejemplo un ganglio centinela) la actividad nos marcar ese
ganglio, independientemente de que sea normal o patolgico. Como vemos, la
presencia o ausencia de actividad, o sea la distribucin del radiofrmaco, no
indica siempre lo mismo. Siempre depender del radiofrmaco empleado y de
la forma en que se administr.
Genricamente se habla de rganos blanco y rganos no blanco. O en un
sentido similar, relacin lesin/fondo. Y esto puede confundir un poco. Sin
duda, que nuestro deseo sera siempre que el radiofrmaco se fije en el
rgano/ lesin/ proceso que queremos detectar/tratar (manifestndose esa
regin como lo activo o lo caliente) y querramos tambin que el fondo
(otros rganos u otros espacios) fuera lo menos activo posible. Este tipo de
radiofrmacos es preferible en iniciativas de diagnstico (ya que posibilitan una
mayor detectabilidad) y excluyente en el caso de tratamientos (la nica
alternativa posible para plantear una radioterapia metablica es la utilizacin de
un radiofrmaco que se concentre en el tejido que se pretende destruir). En
este tipo de radiocompuestos se pretende que la relacin de actividad del
radiofrmaco en el espacio al cual est destinado (rgano blanco) sobre la
actividad en el resto de los rganos (rganos no blanco) sea lo ms alta
posible. En el caso de radiofrmacos de diagnstico la actividad en los rganos
no blanco empaa la imagen. En las estrategias teraputicas que utilizan
radiofrmacos, la actividad en los rganos no blanco aumenta el dao biolgico
y disminuye la eficiencia del tratamiento. En cuanto a las implicancias
dosimtricas de la localizacin no selectiva de la radiactividad en uno y otro
caso, la inadecuada localizacin de la marca radiactiva en estrategias de
diagnstico no resulta muy deletrea el organismo puesto que en general se

21
trata de radiacin no particulada que deposita poca energa por unidad de
camino recorrido (radiaciones de baja transferencia lineal de energa). Cuando
el propsito es teraputico, lograr una adecuada localizacin de los
radioistopos emisores de partculas resulta de suma importancia ya que se
trata de radiacin de alta transferencia lineal de energa, que deposita toda su
energa a unos pocos milmetros de su sitio de aparicin llevando a la muerte
celular.
Por otro lado, muchas veces slo se cuenta con radiofrmacos que marcan
procesos normales. Si bien este tipo de radiocompuestos son inadmisibles para
teraputica, pueden utilizarse para diagnstico, tal como sucede con los
radiofrmacos que marcan la perfusin del miocardio. En esos casos, lo que se
intenta detectar (una isquemia, un infarto) se manifestar como fro. Estas no
son las mejores condiciones; el entorno normal emite radiaciones que dificultan
visualizar nuestra lesin fra. No es la mejor situacin para detectar, pero esos
son muchas veces los radiofrmacos con los que se cuenta.

OTRAS CARACTERSTICAS DESEABLES

Es deseable que la administracin del radiofrmaco no requiera una

preparacin previa del paciente. Esto no es forzoso, pero realmente reduce la
complejidad del estudio, y quita un factor importante de errores, (falsos
positivos o falsos negativos) que provienen de la mala preparacin del
paciente.
Otra caracterstica deseable es que el radiofrmaco no presente interaccin
con otras drogas. Como se dijo al principio, dado que se inyectan trazas del
radiocompuesto, quiz no sea una interaccin en un sentido estricto, pero la
presencia de otras drogas puede anular o impedir el objetivo. Para dar un
ejemplo ms que frecuente, la amiodarona, una droga antiarrtmica muy
empleada en cardiologa, tiene un altsimo contenido de yodo en su molcula.
El yodo que se incorpora en la amiodarona, persiste en el cuerpo durante
meses (acumulado en tejidos no tiroideos) y es liberado muy lentamente desde

22
los lugares donde se deposita. Luego de una corta administracin de
amiodarona, el aumento del pool de yodo es tal, que es imposible realizar un
estudio un estudio tiroideo con radioyodo, o ms trascendente an, realizar una
131
administracin teraputica de I- NaI en un cncer de tiroides. El tiempo que
el pool de yodo permanece aumentado en el cuerpo depende del lapso en que
se administr el antiarrtimico y puede prolongarse a varios meses.

PERSPECTIVAS

El radiofrmaco ideal no existe, alcanzndose en la mayora de los casos

soluciones de compromiso. Algunos radiofrmacos de diagnstico cumplen con
la mayor parte de los requisitos antes mencionados y no necesitan ser
reemplazados, tal es el caso de muchos de los empleados en los
centellogramas seos. Por otra parte, muchos de los actuales radiofrmacos, si
bien cumplen la mayora de las condiciones ideales, van perdiendo su valor
diagnstico.
Los nuevos radiofrmacos se encaminan a aumentar la detectabilidad: se
pretende que el radiofrmaco sea capaz de detectar un evento a nivel
molecular, en un universo que est en el orden de los picogramos. Aumentar la
capacidad diagnstica no significa que se busca lograr imgenes ms
parecidas a lo anatmico; sino figuras que revelen la actividad metablica, la
perfusin de un tejido, la activacin de una neurona, etc. Asimismo se busca
poder obtener, a partir de las imgenes moleculares, informacin en forma de
registros, trazados o datos numricos que permitan cuantificar el proceso
fisiolgico o patolgico en estudio. La tendencia actual busca, por ejemplo,
radiomarcar anticuerpos monoclonales contra un tumor, o una sustancia capaz
de unirse a un receptor celular; y que el radioistopo utilizado sea en lo posible
emisor de positrones, lo que permitir su empleo en el PET que como se
comentar ms adelantes implica una altsima detectabilidad.
El otro terreno al que se orientan las actuales investigaciones de nuevos
radiofrmacos, es al de la radioterapia metablica: poder irradiar un tumor o

23
una metstasis con la especificidad que otorga por ejemplo un anticuerpo
monoclonal o un receptor celular.

MECANISMOS DE LOCALIZACIN DE
RADIOFRMACOS

El rol del radioistopo en la entrega selectiva y dirigida del radiofrmaco

vara de perifrica a central. En un extremo, puede ser simplemente un
pasajero con poca influencia en la puntera de la entrega, tal como sucede
en los bioconjugados del tipo anticuerpo monoclonal radiomarcado. En otro
extremo, la posibilidad de que el radiofrmaco alcance su blanco es intrnseca
al radionucledo y depende de sus propiedades qumicas. Estos ltimos
radiofrmacos son llamados radionucledo- esenciales e incluyen por
ejemplo al cobre bis-tiosemicarbazona en el cual la actividad redox del cobre es
la clave de la localizacin especfica. Otros radiofrmacos yacen en el medio
de estas dos situaciones.
Los radiofrmacos exhiben un amplio rango de propiedades qumicas y
fsicas que son las que determinarn finalmente su biodistribucin en el
organismo. Es importante tener en mente que la biodistribucn observada en
un dado radiofrmaco no puede ser explicada en trminos de un solo
mecanismo sino ms bien como la resultante de la interaccin entre diferentes
mecanismos que incluyen la dilucin inicial en la torrente sanguneo, la posible
unin a protenas plasmticas, el transporte transmembrana activo o pasivo, la
posible metabolizacin del compuesto y su eliminacin y excrecin. El
radiofrmaco tambin puede experimentar degradacin no biolgica debido a
una falta de estabilidad qumica o radioqumica, lo que deriva en que la
biodistribucuin observada del compuesto radiomarcado no es necesariamente
la del compuesto intacto.
Existen varios mecanismos clave a travs de los cuales un radiofrmaco
puede localizarse. Para su facilidad de estudio, se han agrupado

24
arbitrariamente en mecanismos sustrato no- especficos y sustrato
especficos . En los primeros el compuesto no participa en ninguna reaccin
qumica especfica y su localizacin se basa en procesos fisiolgicos sencillos.
En este grupo se incluye la localizacin por difusin simple, transposte activo,
bloqueo capilar, secuestro celular, fagocitosis, localizacin compartimental y
adsorcin. En los sustrato especficos , la localizacin deriva de una
reaccin qumica o de una interaccin definida que experimenta el compuesto.
Tpicamente estos mecanismos incluyen a las reacciones antgeno- anticuerpo
y a las interacciones ligando- sustrato. La base de estos mecanismos as como
algunos ejemplos de cada uno se presentan a continuacin.

MECANISMOS SUSTRATO NO- ESPECFICOS

Difusin simple

La difusin simple es el proceso mediante el cual se produce un flujo neto de

molculas a travs de una membrana permeable desde un medio donde se
encuentran en mayor concentracin hacia otro donde se encuentran en menor
concentracin. Dado que el gradiente de concentracin a ambos lados de la
membrana es la fuerza impulsora de la reaccin, este tipo de transporte no
requiere de un aporte externo de energa para ocurrir.
Dado que las membranas biolgicas son de naturaleza lipdica y que la
difusin simple supone atravesarlas sin mediar la existencia de ningn canal
transportador, es necesario que los radiofrmacos que se localizan por este
mecanismo sean de naturaleza lipoflica y de poco tamao. Como ejemplos
pueden mencionarse los radiofrmacos utilizados para estudiar perfusin
99m 99m
cerebral Tc- etilcisteinato dimrico (ECD) y Tc-
hexametilpropilenaminaoxima (HMPAO) que atraviesan la barrera
hematoencfalica por difusin simple. Asimismo los agentes de estudio de
99m
perfusin cardaca Tc- isonitrilos atraviesan por este mecanismo la
membrana plasmtica del cardiomiocito y dentro de la clula la membrana
mitocondrial.

25
 Posteriormente a la difusin, los radiofrmacos pueden sufrir modificaciones
que impiden difundir nuevamente.

Difusin facilitada

La difusin facilitada es el proceso mediante el cual se produce un flujo neto

de molculas a travs de protenas especficas (canales transportadores)
ancladas en una membrana permeable desde un medio donde se encuentran
en mayor concentracin hacia otro donde se encuentran en menor
concentracin. Este tipo de transporte, al igual que la difusin simple, no
requiere de un aporte externo de energa para ocurrir.
Dado que los canales transporadores son especficos para ciertas molculas
endgenas, para que un radiofrmaco se localice por este mecanismo es
necesario que su estructura qumica sea igual al de la molcula endgena o
18
muy parecida a ella. El ejemplo tpico es la F- 2- fluoro- 2 desoxi- D- glucosa
(18F- FDG), un anlogo de la glucosa, que ingresa a la mayora de las clulas
del organismo por difusin facilitada a travs de los canales de glucosa
denominados GLUT.

Transporte activo

El transporte activo es el proceso mediante el cual se produce un flujo neto

de molculas a travs de una membrana permeable en contra de su gradiente
de concentracin. Este tipo de transporte requiere de un aporte externo de
energa para ocurrir y siempre est mediado por protenas.
Los radiofrmaco que pueden ingresar a la clula por transporte activo son
sustancias que poseen un transportador endgeno o que mimetizan a una
molcula que lo tiene.
131
El I- yoduro de sodio (131I- NaI) se incorpora a las clulas del folculo
tiroideo por transporte activo a travs de un transportador de yoduro y entra a
formar parte de la sntesis de hormonas tiroideas. Las caractersticas de carga
99m
y de masa del Tc- pertecneciato (99mTc- NaTcO4) le permiten tambin

26
localizarse en la glndula tiroides a travs del transportador de yoduro, si bien
201
no se incorpora en la sntesis de hormonas. El Tl+, anlogo del K+, se
incorpora a los cardiomiocitos por transporte activo a travs de la bomba Na- K
ATP- asa. Sumado a que ambos son cationes monovalentes, su tamao es
similar (el radio inico del Tl+ es 149 pm y el del K+ es de 151 pm).

Bloqueo capilar

Los capilares (del latn capillus, cabellos) son los vasos sanguneos ms
pequeos, con un dimetro luminal promedio de slo 10 m. El bloqueo capilar
es una microembolizacin intencional del lecho capilar, con partculas en
suspensin.
Los radiofrmacos que se encuentran formando partculas de dimetros entre
20 y 80 m son capaces de quedarse atrapados en el lecho precapilar , tal es
90 99m
el caso de las Y- microesferas y los Tc- macroagregados de albmina
(99mTc- MAA).

Secuestro celular

El bazo elimina de la sangre las clulas sanguneas daadas y las partculas

extraas, y es asiento de las reacciones inmunolgicas frente a antgenos
transportados por la sangre.
La administracin de glbulos rojos radiomarcados y alterados resulta en la
localizacin del radiofrmaco en dicho rgano linfoide por secuestro celular.

Fagocitosis

Los radiofrmacos que forman suspensiones coloidales, es decir que se

encuentran formando particulas de dimetro menor a 1 m, pueden circular
libremente por el lecho vascular y ser captadas por clulas fagocticas del
sistema retculoendotelial. El sistema retculo endotelial es un conjunto de

27
elementos celulares de origen mesenquimatoso, difundidos por todo el cuerpo,
pero principalmente en el hgado (clulas de Kuffer), en el bazo, linfticos,
mdula sea (clasmatocitos). Tienen caracteres reticulares (forman una red) y
endoteliales (por dentro de los vasos) Se le atribuyen funciones principalmente
fagocitarias, as como relacionadas con la inmunidad, el metabolismo y la
formacin de pigmentos.
Las suspensiones coloidales radiomarcadas que circulan por los vasos
sanguneos son captadas principalmente por los macrfagos del hgado y en
menor medida por los macrfagos del bazo y de la mdula sea roja, tal como
sucede con 99mTc- azufre coloidal y 99mTc- albmina coloidal.
Merece comentarse como particular el caso de las suspensiones coloidales que
son atrapadas en el ganglio centinela. En esta tcnica el radiofrmaco es
administrado localmente, por ejemplo por una inyeccin subdrmica, en una
mama con un tumor. En ese caso, el coloide no circula por sangre, sino que es
captado por los capilares linfticos del lugar y drenado hacia un ganglio de la
estacin linftica mas prxima (en el ejemplo, habitualmente es la axila). En
esta forma de administracin, el coloide no es captado por el sistema retculo
endotelial sino por un ganglio prximo al sitio de inyeccin. Hay una pequea
porcin (las partculas de menor tamao) que atraviesa y no marca el ganglio
centinela y termina en el torrente sanguneo (llega con la linfa por el Conducto
Torcico), para ser atrapada en el hgado o el bazo por el sistema retculo
endotelial

Localizacin compartimental

Este mecanismo de localizacin se propone para aquellos radiofrmacos que

una vez introducidos en un compartimiento orgnico (el ms comn es la
sangre) no son capaces de difundir fuera de dicho compartimiento ni sufren
transporte activo para salir de ste.
99m
Este mecanismo explica la localizacin de Tc- albmina en el
133
compartimiento sanguneo (luego de ser inyectado en la sangre) y del Xe en
las vas areas (luego de ser administrado por inhalacin).

28
 Adsorcin

La adsorcin es la retencin de una sustancia en la superficie de un material.

Este mecanismo explica, al menos parcialmente, la retencin de los
radiofrmacos del tipo difosfonato en la superficie sea, tal es el caso del
99m
Tc- metilndifosfonato (99mTc- MDP)

MECANISMOS SUSTRATO- ESPECFICOS

Reaccin antgeno- anticuerpo

La reaccin antgeno- anticuerpo es una unin altamente especfica,

reversible y no covalente. Este tipo de interaccin es la base de muchas
estrategias de diagnstico y terapia que buscan aumentar la especificidad del
delivery de la radiactividad. Involucra la utilizacin de anticuerpos monoclonales
radiomarcados, que se unen especficamente a una molcula de superficie del
rgano blanco/ lesin/ tejido que se busca alcanzar, tal es el caso de los
90
anticuerpos anti- CD20 marcados con Y que son especficos para la molcula
de superficie CD20 de los linfocitos B.

Interaccin ligando- receptor

La interaccin entre un receptor de la superficie celular y su ligando es una

reaccin especfica, no covalente y reversible, que en general dispara una
serie de reacciones bioqumicas en el interior de la clula. Esta interaccin se
utiliza como base del diseo de radiofrmacos de alta especificad.
La localizacin de los anlogos radiomarcados de somatostatina como el
90
Y- DOTA- Tyr3- octretido (90Y- DOTA- TOC) y de noradrenalina como 131
I-
131
meta yodo bencil guanidina ( I- MIBG) en los receptores de somatostatina de

29
la superficie celular y en las vesculas de almacenamiento adrenrgico
respectivamente, puede explicarse por este mecanismo.

30
 Captulo 2

MTODOS DE RADIOMARCACIN

Mtodos de radiomarcacin: reacciones de intercambio isotpico,

dopaje de una molcula biolgica, utilizacin de agentes quelantes
y biosntesis. Factores importantes en la marcacin.
Radioiodinacin: principios. Mtodos de radioiodinacin: utilizacin
de oxidantes suaves, cloramina T, electrlisis, enzimas, iodgeno.
99m
Marcacin con Tc: qumica del tecnecio. Reduccin del
pertecnaciato, marcado con tecnecio reducido. Formacin de
complejos de tecnecio por intercambio de ligandos. Complejos de
99m
Tc: estados de oxidacin del tecnecio y estructura. Tecnecio
libre y estados reducidos del tecnecio: causas de su presencia
en las preparaciones radiofarmacuticas y modos de minimizarla.
Kits para marcaciones de frmacos con tecnecio: componentes
bsicos y aditivos.

MTODOS DE RADIOMARCACIN

El proceso mediante el cual se consigue la unin de tomos o estructuras a

una molcula confirindole propiedades especficas se llama marcacin. Se
habla de radiomarcacin cuando se trata de marcas radiactivas. En lo que
sigue se comentarn los mtodos principales de radiomarcacin de molculas

31
para uso clnico: reacciones de intercambio isotpico, introduccin de una
sonda extraa, radiomarcacin utilizando agentes quelantes bifuncionales y
biosntesis.

REACCIONES DE INTERCAMBIO ISOTPICO

En las reacciones de intercambio isotpico uno o ms tomos de una

molcula se reemplazan por un istopo radiactivo del mismo tomo. Debido a
que la molcula original y la molcula marcada son idnticas, no se alteran las
propiedades qumicas y biolgicas de la molcula marcada.
Estas reacciones de marcacin son reversibles y se utilizan para marcar
compuestos con yodo radiactivo (por ejemplo en la manufactura de hormonas
tiroideas radiomarcadas) y para obtener compuestos tritiados.

INTRODUCCIN DE UNA SONDA EXTRAA

En este tipo de estrategia el radionucleido que se utiliza para marcar la

molcula es un tomo extrao a la molcula en cuestin, pudiendo alterar las
propiedades qumicas y biolgicas de esta ltima. Asimismo, la estabilidad in
vivo de la molcula marcada muchas veces es incierta.
La unin de la sonda extraa a la molcula se logra en algunos casos por
sustitucin de un tomo o grupos de tomos por la sonda extraa (por ejemplo
sustitucin nucleoflica de un oxhidrilo nativo por un fluoruro extrao). Sin
embargo, la estrategia ms comn es lograr la unin de la sonda extraa (en
general de carcter catinico) gracias a la donacin de pares electrnicos libres
de carboxilos, hidroxilos, aminos y sulfhidrilos entre otros que existen en la
molcula a marcar. Este fenmeno, conocido como quelacin es ms
eficiente cuanto mayor es la capacidad de coordinacin del metal y es
ampliamente utilizado en la marcacin de compuestos con radioistopos de
metales de transicin (tal es el caso del tecnecio y el indio).

32
UTILIZACIN DE AGENTES QUELANTES BIFUNCIONALES

En esta estrategia se utiliza una molcula especial que se une por un lado
covalentemente a la macromolcula a marcar y por el otro al radionucledo de
inters mediante quelacin, funcionando a modo de puente entre ambos. Esta
molcula especial se denomina agente quelante bifuncional ya que posee
adems de pares electrnicos libres para la quelacin del radioistopo, un
segundo grupo funcional reactivo capaz de unirse covalentemente a la
macromolcula para formar el llamado bioconjugado. La unin covalente
ocurre en general ente cadenas laterales de aminocidos nucleoflicos de las
macromolculas y grupos electroflicos de los agentes quelantes bifuncionales,
tal es el caso de steres activados e isotiocianatos entre otros. Entre los
agentes quelantes bifuncionales utilizados en radiofarmacia se pueden
mencionar el anhdrido cclico del cido dietilntriaminopentaactico (DTPA), el
cido 1, 4, 7, 10- tetraazaciclododecano-N,N,N,N- tetra actico (DOTA) y la
mercaptoacetiltriglicina (MAG 3). En la Figura 3.1 se muestran las estructuras
qumicas del DTPA, DOTA y MAG 3.

Figura 6.1. Estructuras qumicas de los agentes quelantes bifuncionales DTPA. DOTA y
MAG 3.

Este mtodo se utiliza para la preparacin de anticuerpos marcados con

tecnecio radiactivo y de protenas marcadas con indio radiactivo.

33
BIOSNTESIS

Para biosintetizar un radiofrmaco, se dejan crecer microorganimos en un

medio de cultivo que contiene el radionucleido de inters. A medida que el
cultivo crece, el radionucledo es incorporado al metabolismo del
microorganismo que produce el metabolito marcado que luego se separa
qumicamente. Radiocompuestos que se obtienen por biosntesis son la
vitamina B12 marcada con radiocobalto y protenas o cidos grasos marcados
con carbono radiactivo.

RADIOMARCACION: FACTORES A CONSIDERAR

La mayora de los radiofrmacos pueden ser preparados a partir de kits

comerciales. Lo ms frecuente en los Servicios de Medicina Nuclear de nuestro
pas es la utilizacin de frmacos liofilizados, estriles y apirgenos, listos para
99m
ser marcados con Tecnecio. El liofilizado puede almacenarse durante
meses, y el radiofrmaco se construye agregando en el momento del estudio,
99
el tecnecio radiactivo proveniente de un generador Mo-99mTc. Salvo unos
pocos radiofrmacos que requieren algn otro paso en el procedimiento, la
marcacin que se realiza en un Servicio de Medicina Nuclear es habitualmente
extremadamente simple. Cuando los procedimientos de marcacin exceden las
posibilidades del cuarto caliente de un Servicio, el radiofrmaco se solicita, ya
marcado, al laboratorio proveedor. Sin embargo, se deben tener en cuenta en
todos los casos, factores que pueden afectar la integridad del radiofrmaco
marcado.

EFICIENCIA EN EL PROCESO DE MARCACIN

34
 La eficiencia de radiomarcacin del mtodo elegido debe ser alta, pero si se
obtiene un radiofrmaco puro y no existe otro mtodo de produccin, se toleran
eficiencias medianas. Las posibles variantes no son resorte del Servicio de
Medicina Nuclear. Los centros asistenciales no cuentan habitualmente con
servicios de radiofarmacia y se amoldan a las indicaciones del laboratorio que
provee los productos.

ESTABILIDAD QUMICA DEL RADIOFRMACO

La estabilidad qumica del radiofrmaco depende de los enlaces puestos en

juego en la marcacin. Los enlaces covalentes tienen alta estabilidad an en
variadas condiciones fisicoqumicas mientras que los enlaces de coordinacin
tipo quelato tienen una fuerte competencia in vivo dado que variadas molculas
de la sangre que pueden actuar como ligandos metlicos (complejando al
radionucledo y destruyendo al radiofrmaco).

DESNATURALIZACIN O ALTERACIN

Resulta importante controlar las condiciones fisicoqumicas durante el

proceso de marcacin a fin de no alterar las propiedades biolgicas de la
molcula. Como ejemplos puede mencionarse que las protenas se
desnaturalizan por pH, calor y excesiva iodinacin.

EFECTO ISOTPICO

El efecto isotpico se refiere a las diferencias de comportamiento qumico (y

biolgico) debido a diferencias en los pesos isotpicos entre una molcula sin
marcar y la misma molcula que ha sido radiomarcada por intercambio

35
isotpico. Este efecto es ms notable en tomos pequeos dado que la
diferencia de masa entre los istopos en relacin a la masa atmica es mayor.
El efecto isotpico se observa claramente en los compuestos tritiados,
habindose descripto incluso diferencias en el comportamiento fisiolgico entre
el agua tritiada y el agua comn en el organismo.

ALMACENAMIENTO

Es importante asegurar condiciones de almacenamiento que no

descompongan o degraden al radiofrmaco: refrigeracin para el caso de
protenas y condiciones de oscuridad para compuestos sensibles a la luz.

ACTIVIDAD ESPECFICA

La actividad especfica se define como la radiactividad por gramo de

material. Si bien en muchos casos es deseable una alta actividad especfica del
radiofrmaco, es posible que dicha condicin atente contra la integridad de
ciertas molculas marcadas debido al fenmeno de radilisis.

RADILISIS

En el rea de la radiofarmacia el concepto de radilisis hace referencia a la

descomposicin del radiofrmaco debido al efecto de las radiaciones emitidas
por los radionucledos en ellos presentes.
Se describen dos tipos de radilisis, segn el mecanismo de ruptura de los
enlaces qumicos del radiofrmaco: en la autorradilisis los enlaces qumicos
se rompen por las radiaciones que emite la propia molcula mientras que en la
llamada radilisis indirecta las radiaciones producen la descomposicin del
solvente en radicales libres (perxido de hidrgeno, radical perxido) que son

36
capaces de oxidar otras molculas marcadas. La radilisis indirecta puede ser
minimizada controlando el pH de la solucin que debe mantenerse cercano a la
neutralidad, dado que muchas reacciones de formacin de radicales libres
ocurren a pH extremos.
De lo expuesto se desprende que mayores actividades especficas traen
aparejada ms radilisis. Asimismo, la radilisis es mayor a ms energticas
las radiaciones nucleares y es ms duradera cuanto mayor el perodo de
semidesintegracin del radionucledo.
Este fenmeno es perjudicial a los fines prcticos ya que produce impurezas
radioqumicas en la muestra, determinando la vida til del radiofrmaco.
131
En la prctica clnica, se observan a veces ejemplos de radilisis en la I-
metayodobencilguanidina (131I-MIBG) cuando se emplea como teraputica para
destruir un tumor derivado del tejido adrenal como el feocromocitoma. La alta
actividad especfica de la dosis teraputica sumada al largo perodo de
131
semidesintegracin y la alta energa - del I deriva en radilisis del
radiofrmaco. La radilisis provoca ms que meras impurezas radioqumicas,
131
ya que la dosis ya no ser lo efectiva que queramos (el I no se dirigir
solamente al tejido adrenal) y adems provocar un dao innecesario en
131
tejidos sanos; el I que qued libre (131I en la forma qumica de yoduro), se
dirigir a la tiroides. Debido a las pequeas dosis utilizadas, no se observa
131
radilisis cuando I-MIBG se emplea con fines diagnsticos para visualizar
las glndulas suprarrenales.
Asimismo, es frecuente la radilisis en la 2-18F- fluoro- 2- desoxi- D- glucosa
(18F-FDG) el radiofrmaco ms comnmente utilizado en Tomografa de
Emisin de Positrones. Este radiofrmaco se dirige al espacio de distribucin
del metabolismo de la glucosa y puesto que la mayora de los tumores
malignos son hipermetablicos permite localizarlos, evaluarlos etc.
resaltndolos del resto de los tejidos. Dado que la radiomarcacin de frmaco
18
debe realizarse en forma inmediata a la produccin del F en un ciclotrn, los
Servicios suelen recibir el radiofrmaco ya preparado. El corto perodo de
18
semidesintegracin del F (109, 7 minutos) determina la necesidad de que el
18
laboratorio de produccin despache al Servicio F- FDG con una altsima

37
actividad especfica. Cada vez se instalan ms PET, alejados del ciclotrn; y
paulatinamente las actividades producidas y requeridas son mayores.
18
Puede ocurrir que estudios PET realizados con F-FDG revelen, adems de
la esperable distribucin que marca el metabolismo de la glucosa, la
localizacin de la marca en el esqueleto. Si bien existen varias situaciones
18
normales y patolgicas por las que la F-FDG puede concentrarse en el
esqueleto (en realidad se marca la mdula sea roja), es frecuente que esta
18
biodistribucin alterada responda a la presencia de F como fluoruro libre en
la preparacin radiofarmacutica. La gran afinidad del fluoruro por el tejido
18
seo explica la localizacin de la marca en el hueso. F-fluoruro puede
aparecer por la radilisis asociada la produccin de elevadas actividades de
18
F, o a la inestabilidad de la molcula, si el tiempo transcurrido entre
produccin e inyeccin es de ms de 4 horas. Ambos inconvenientes exceden
las posibilidades de ser resueltos en la mayora de los Centros PET que no
cuentan con su propia radiofarmacia. Pero el concepto debe tenerse en cuenta
y hay formas sencillas de realizar un control de calidad al producto, factibles de
realizarse en cualquier Servicio. Una corrida en slica gel de una gota de
material con el solvente adecuado verifica la localizacin de las distintas
especies en distintos puntos de la tira.

VIDA TIL O TIEMPO DE CADUCIDAD

Un radiofrmaco tiene una vida til durante la cual puede ser administrado
de manera segura para su propsito.
La prdida de eficacia de un radiofrmaco con el tiempo de debe a la
radilisis (tanto a la autorradilisis como a la radilisis indirecta) y a la
descomposicin qumica, fenmenos que dependen del radionucledo en
cuestin (a travs de su perodo de semidesintegracin y de la energa de sus
radiaciones caractersticas) y de la naturaleza de las uniones qumicas en el
radiofrmaco as como del solvente y de los aditivos de la preparacin.

38
 En general la vida til va de uno a tres perodos de semidesintegracin
alcanzando hasta seis meses para algunos radiofrmacos. Para el caso de
99m
radiofrmacos marcados con Tc la vida til se considera de seis horas
aunque en casos particulares va de 0,5 a 18 horas.

PURIFICACIN Y ANLISIS

Se deben evitar impurezas radionucledicas (esto es, presencia en la

preparacin de radionucledos distintos al deseado) provenientes del blanco de
irradiacin o de productos de fisin. Este tipo de impurezas suele ser bien
eliminada mediante separaciones qumicas.
Las impurezas qumicas (molculas distintas a la molcula deseada,
exceptuando las especies que se agregan a la preparacin con cierto fin) as
como las impurezas radioqumicas (aquellas donde el radionucledo deseado
se encuentra en una forma qumica incorrecta) provenientes de marcaciones
inadecuadas, tambin deben eliminarse. Esto se lleva a cabo comnmente
mediante mtodos analticos como cromatografas o extracciones con
solventes.

MTODOS ESPECFICOS DE RADIOMARCACIN

99m 131
En Medicina Nuclear los radionucledos ms utilizados son Tc y I.
99m
Segn las estadsticas mundiales, los compuestos marcados con Tc
constituyen ms del 80 % de todos los radiofrmacos utilizados en medicina
123
nuclear, mientras que los compuestos marcados con I y 131I y otros nucledos
dan cuenta del resto.

MARCACIN CON 99MTC

39
 99m
El Tc es el radioistopo ms utilizado en Medicina Nuclear, condicin que
puede entenderse si se tienen en cuenta las caractersticas que a continuacin
se mencionan:

1) Su perodo de semidesintegracin fsica de 6 horas permite

administrar actividades del orden de los mCi sin que esto signifique
mucha dosis al paciente.
2) Presenta baja emisin de electrones. Los pocos electrones que
emite son resultado de la conversin interna, mecanismo de
desintegracin que compite con la transicin isomrica. En la conversin
interna el exceso de energa se transfiere directamente a un electrn
orbital.
3) Emite radiacin gama monocromtica, de 140 keV de energa.
4) Es factible su obtencin a partir de un generador. La utilizacin del
99
generador Mo-99mTc permite obtener al 99m
Tc de forma fcil, en un
estado estril y apirgeno.

Qumica del tecnecio

El tecnecio es un metal de transicin (aquellos que van llenando la capa d

de electrones) perteneciente al grupo VIII B as como el manganeso (Mn) y del
renio (Re). Entre otras similitudes qumicas entre los tres elementos
mencionados se encuentra la formacin de oxoaniones donde el elemento
tiene un estado de oxidacin +7: anin permanganato MnO 4-, anin
pertecneciato TcO4- y anin perrenato ReO4-.
No existe ningn istopo estable de tecnecio en la naturaleza. El estado
fundamental del 99Tc tiene un perodo de semidesintegracin de 2,1. 10 5 aos.
Dado que es un metal de transicin y puede acomodar los electrones de
valencia en las capas 4d y 5s, el tecnecio puede presentarse en ocho estados
de oxidacin (+7 a -1). La estabilidad de un estado de oxidacin frente al resto

40
depender del tipo de ligando y del entorno qumico. Los estados de oxidacin
ms estables son +7 y +4.

Particularidades qumicas del 99mTc

1) Nos interesa la qumica del tecnecio en soluciones diludas ya que

99m
en el eludo del generador la concentracin de Tc es del orden de 10-9
M.
99 99m 99
2) Siempre habr Tc compitiendo con el Tc. El Tc aparece por
99
decaimiento del 13 % del Mo del generador as como producto de la
99m 99
desintegracin del Tc. La cantidad de Tc se puede minimizar
utilizando eludo fresco.

Reduccin del pertecneciato

99m
La forma qumica de tecnecio que se obtiene a partir del generador es Tc-
NaTcO4, donde el tecnecio se encuentra con estado de oxidacin +7. El in
pertecneciato presenta una geometra sumamente simtrica: su conformacin
espacial es la de un tetraedro con el tomo de tecnecio en el centro y los cuatro
oxgenos en los vrtices. Tngase en cuenta que en el pertecneciato todos los
oxgenos son equivalentes dado que existe una resonancia de la carga
negativa. Este anin se asemeja al permanganato y al perrenato.
El pertecneciato no es una especie reactiva. De hecho, en la preparacin de
99m
radiofrmacos y para asegurar que el Tc pueda unirse a las especies
qumicas de inters, es necesario asegurar la reduccin del pertecneciato a
una especie ms reactiva de tecnecio. La especie qumica ms utilizada para
reducir al tecnecio es el cloruro estannoso dihidratado (SnCl2.2H2O). Otros
compuestos reductores menos utilizados son el citrato estannoso, el tartrato
estannoso, el cido clorhdrico concentrado, el borohidruro de sodio, el ditionito
y el sulfato ferroso.

41
 La oxidacin- reduccin que ocurre al poner en contacto pertecneciato y
Sn(II) en medio cido puede expresarse de la siguiente manera:

3 x (Sn+2 Sn+4 + 2 electrones) + 2 x (8 H+ + TcO4- + 3 electrones Tc+4 + 4 H2O)

_____________________________________________________________
3 Sn+2 + 16 H+ + 2 TcO4- 3 Sn+4 + 2 Tc+4 + 8H2O

En este caso se ha planteado el caso de la reduccin a un estado +4. La

reduccin a estados +3 o +5 puede conseguirse en otras condiciones
fisicoqumicas.
99m
Observando la reaccin redox y considerando que la cantidad de Tc en el
eludo es de alrededor de 10-9 M, podra inferirse que se necesitaran
cantidades tambin mnimos de Sn+2 para reducirlo. Sin embargo, en general
se agrega un gran exceso de Sn+2 para asegurar la reduccin completa del
pertecneciato. Normalmente, por cada anin pertecneciato que se desea
reducir se agregan 1.000.000 de tomos de Sn+2.
Cabe destacar que la concentracin de Sn+2 efectiva es mucho menor que la
que se agreg originalmente ya que mucho Sn +2 se pierde como SnO coloidal
durante el proceso de liofilizacin de los kits para marcar frmacos. Es por esa
razn que es sumamente importante respetar la cantidad mxima de eluato con
el que se puede reconstituir el radiofrmaco y respetar el tiempo mximo que
debe pasar entre la elucin del generador y la reconstitucin del frmaco
liofilizado.

Marcacin con tecnecio reducido

Las especies de tecnecio reducido son reactivas y se combinan con una

variedad de agentes quelantes. La reaccin que sucede se puede expresar de
la siguiente manera:
99m
Tc reducido + agente quelante 99mTc- quelato

42
 El estado de oxidacin del tecnecio ms comn es especies del tipo quelato
es Tc(V). En muchos complejos no se conoce el estado de oxidacin, mientras
que en muchos otros s (99mTc (IV)-DTPA, 99mTc (V)- albmina).
Los agentes quelantes son molculas con grupos qumicos que poseen
pares electrnicos libres, capaces de formar enlaces de coordinacin con un
metal (-COOH, -OH, -NH2, -SH). El trmino quelante proviene del griego chele
que significa garra dado que estas molculas parecen sujetar (o agarrar) el
metal entre dos o ms de estos grupos. Son agentes quelantes dbiles los
aniones citrato, tartrato y el EDTA (cido etilndiaminotetraactico). Entre los
agentes quelantes fuertes se encuentran los isonitrilos y el DTPA (cido
dietilntriaminopentaactico).
En general, en las marcaciones con tecnecio se agrega primero un agente
quelante dbil para estabilizar al tecnecio reducido mientras ste reacciona con
el agente quelante fuerte. Si slo se pusiera el agente quelante fuerte,
precipitara el tecnecio reducido como coloide antes de reaccionar. Basados en
99m
este principio, muchos kits para marcar con Tc estn formulados
conteniendo tanto agentes quelantes dbiles como fuertes junto con el Sn +2.

Especies de tecnecio presentes en las preparaciones radiofarmacuticas

99m
Las preparaciones radiofarmacuticas pueden contener Tc en tres formas
qumicas principales, a saber:
99m
1- Tc-frmaco (la especie deseada)
99m
2- TcO4- (tambin llamado tecnecio libre)
99m
3- Tc hidrolizado (tambin llamado estados reducidos del
tecnecio)
99m
En general, la mayor parte de la actividad del Tc se encuentra como
99m
Tc- frmaco. El tecnecio libre as como los estados reducidos del tecnecio
deben ser reducidos al mnimo de modo que no interfieran en el estudio
diagnstico.
El tecnecio libre puede aparecer principalmente por dos razones:

43
 1- Poco agente reductor, especialmente por presencia de oxgeno en
el vial, que oxida el Sn+2 a Sn+4 reduciendo la cantidad de Sn+2
disponible para reducir al pertecneciato.
2- Liberacin de tecnecio por radilisis indirecta, especialmente en
casos de preparaciones con alta actividad especfica en condiciones
oxidantes, donde se forman radicales libres que liberan tecnecio.
A fin de minimizar el tecnecio libre en los kits comerciales para marcar con
99m
Tc se incluye suficiente Sn+2, se evita el O2, aire o cualquier oxidante en el
vial y se insufla N2 para mantener la atmsfera inerte. En algunos kits se
agregan antioxidantes para evitar la oxidacin del Sn +2. A fin de minimizar el
tecnecio libre en el Servicio de Medicina Nuclear se debe respetar las
actividades mximas a reconstituir que recomienda el fabricante.
El tecnecio reducido puede sufrir hidrlisis en soluciones acuosas. El 99mTc
reducido reacciona con agua para formar varias especies hidrolizadas
dependiendo del pH y de otros agentes. La frmula qumica de las especies
99m 99m
hidrolizadas puede ser TcO2, TcO+2 y 99m
TcOOH+ (ntese que en todos
los casos el estado de oxidacin del tecnecio es el mismo).
La reaccin de hidrlisis compite con la formacin de quelatos disminuyendo
el rendimiento de marcacin del frmaco. Si las especies hidrolizadas estn en
altas cantidades pueden interferir en el diagnstico.
El Sn+2 tambin puede sufrir hidrlisis entre pH 6 y pH 7 formando coloides
99m
insolubles. Estos coloides pueden unirse al Tc y disminuir el rendimiento de
marcacin.
A fin de evitar la formacin de estados reducidos del tecnecio, en los kits
comerciales se incluye gran cantidad del agente quelante de modo que se una
al Tc+4 y Sn+2 evitando que reaccionen con el agua e hidrolicen. En el Servicio
de Medicina Nuclear poco se puede hacer para evitar la formacin de estas
especies indeseadas.

44
 Kits para marcar con 99mTc

Los kits para la formulacin de muchos radiofrmacos de 99mTc han facilitado

las prcticas en los Servicios de Medicina Nuclear. Los kits tienen una vida til
durante la cual pueden ser almacenados y utilizados sin problemas.
La preparacin de radiofrmacos puede ser alcanzada simplemente
agregando 99mTc- pertecneciato a los kits.
La preparacin del kit comienza con una solucin madre que contiene la
molcula a ser marcada, el Sn+2 (en general en forma de cloruro estannoso) y
el agente quelante, en medio cido. El siguiente paso incluye el ajuste del pH
(entre 5 y 7) y purgado con N2. La solucin madre entonces se divide en viales.
Dichos viales son sometidos a un proceso de liofilizacin (congelado y secado
en cmara de vaco) con el cual se logra la sublimacin de toda el agua
convirtiendo lo que antes era una solucin en un polvo deshidratado. A la
liofilizacin le sigue otro purgado con N2. Todos estos procedimientos se
realizan en flujos laminares.
La cantidad de Sn+2 en la solucin debe ser moderada. No puede ser
excesiva por riesgo a que el Sn+2 hidrolice produciendo SnO2 capaz de
coprecipitar con Tc+4, disminuyendo el rendimiento de marcacin. La utilizacin
de quelante en la solucin madre tiene como fin evitar que el estao hidrolice.
Por otro lado, la cantidad de Sn+2 no puede ser muy baja dado que en esas
99m
condiciones sera incapaz de reducir todo el Tc-pertecneciato disminuyendo
asimismo el rendimiento de marcacin.
Los aditivos y preservantes se agregan a los radiofrmacos para preservar
su integridad y eficacia. En particular para evitar la degradacin de los
radiofrmacos por radilisis, crecimiento de bacterias y oxidacin.
Los aditivos no deben reaccionar con ningn ingrediente del radiofrmaco.
Entre los principales aditivos se cuentan antioxidantes (cido ascrbico,
citrato), agentes bactericidas (bencil alcohol 0,9 %) y buffers para mantener el
pH adecuado para asegurar la estabilidad y propiedades biolgicas de la
preparacin.

45
MARCACIN CON YODO RADIACTIVO

Los radiofrmacos de yodo son de amplio uso en Medicina Nuclear. En la

Tabla 2.1 se enumeran las caractersticas de los radiositopos de yodo de
mayor relevancia en medicina.

123 124 125 131

I I I I
Perodo de
semidesintegracin 0,55 4,2 60 8
(das)
Beta (+) y
Modo de Captura Captura
captura Beta (-)
desintegracin electrnica electrnica
electrnica
Principales
emisiones (511, 46) - (606, 90)
X (159, 83) X (27, 114)
(energa en keV, X (603, 61) (365, 82)

porcentaje)
Radiofrmacos Radiofrmacos
Radiofrmacos Radioinmuno
Utilidad de Diagnstico de Terapia
de Diagnstico ensayo (RIA)
(PET) (y Diagnstico)

Tabla 2.1. Caractersticas de los radioistopos de yodo de utilidad en medicina

El 123I es el ms conveniente para el diagnstico por su adecuado perodo de

semidesintegracin y la energa moderada de la radiacin gama. Ejemplos de
123 123
radiofrmacos marcados con I son el I- hipurato de sodio, utilizado para
123
estudios de rin y el I- yodometiltirosina que permite visualizar tumores de
131
cerebro. Sin embargo, en nuestro pas se utiliza I en los estudios de
diagnstico a pesar de todas las desventajas que ello conlleva. La razn por la

46
 123
cual no se impone el I (y ni se produce) es porque los usuarios no lo
131
solicitan. Como es fcil imaginarse, el I es ms barato y rentable; es el
123
producto ms sencillo de un reactor y encima dura muchos das. El I es un
producto del ciclotrn, requiere irradiar un blanco que no es barato y dura
escasas horas. En la medida que la decisin de qu istopo emplear la tome
el mercado se continuarn violando elementales criterios de radioproteccin.
124 123
El I es una impureza habitual del I cuando se obtiene por irradiacin de
un blanco de teluro con partculas alfa. La presencia de este radioistopo en las
123
preparaciones que incluyen I arruina las imgenes dado que emite radiacin
electromagntica de alta energa y su perodo de semidesintegracin es largo.
El 131I s es adecuado para formular radiofrmacos de terapia, por su emisin
particulada. Su emisin gamma permite su utilizacin en estudios de
diagnstico, aunque su perodo de semidesintegracin es innecesariamente
largo para este objetivo, la energa gamma resulta en psimas imgenes y
adems emite radiacin particulada que conlleva una exposicin intil cuando
el fin es diagnstico.

Principios de iodinacin

La iodinacin de una molcula est gobernada por el estado de oxidacin

del yodo. En estado oxidado el yodo es capaz de unirse a varias molculas,
mientras que en estado reducido no. Dado que en general el yodo se encuentra
como NaI, debe ser llevado a un estado de oxidacin +1 utilizando agentes
oxidantes.
El yodo en estado de oxidacin +1 no existe como especie libre, sino que en
general se encuentra formando complejos con nuclefilos. Las especies
yodinantes en los procesos de yodinacin son el in yodonio (H 2OI+) y el cido
hipoyodoso (HOI).
En general las reacciones de yodinacin son sustituciones electroflicas
donde un H+ es reemplazado por el in yodonio.

47
 R-H + H2O-I+ R-I + H+ + H2O

Con este mtodo se marcan protenas. En general los residuos que se van a
yodar son los de tirosina y de histidina (la unin a restos aromticos es
irreversible, a restos alifticos es reversible).
En general es deseable un tomo de yodo por molcula de protena.
125 123
Se ha logrado iodinar con I o I seroalbmina, fibringeno, insulina,
globulina, hormonas, anticuerpos y enzimas. Dadas las indiscutibles ventajas
123
del I como radionucledo de diagnstico, existe cada vez ms desarrollo en
la radioiodinacin de nuevas molculas. En nuestro pas dicho desarrollo no
existe por la decisin de no producir 123I que se ha comentado previamente.

Mtodos de iodinacin

Existen varios mtodos de yodinacin, de acuerdo a la forma de obtener el

yodo oxidado necesario para marcar el frmaco. Entre dichos mtodos se
encuentra el del oxidante fuerte cloramina T, la utilizacin de oxidantes
suaves como el nitrito de sodio y el cido hipocloroso, la obtencin de yodo
oxidado mediante electrlisis, la utilizacin de sistemas enzimticos oxidantes y
del iodgeno. Estos mtodos no se desarrollan en detalle en el presente texto
dado que su utilizacin en nuestro pas es muy limitada.
Luego de radioiodinar es necesario remover el yoduro radiactivo residual
(mediante precipitacin, columna de intercambio aninico, filtracin o dilisis).
Finalmente el compuesto obtenido debe ser esterilizado (por autoclave o
filtracin, segn la naturaleza del radiofrmaco).

48
 Captulo 3

RADIOFRMACOS DE DIAGNSTICO UTILIZADOS EN MEDICINA NUCLEAR

99m
Evaluacin del Sistema Nervioso Central: Tc-ECD.
131 123 99m
Radiofrmacos para evaluacin de la tiroides: I I y Tc.
Radiofrmacos utilizados en el estudio seo: Pirofosfato y
99m 99m
Difosfonatos. Evaluacin de la funcin Pulmonar; Tc-MAA, Tc-
133 99m
DTPA, Xe, Tc-Pertechnegas. Radiofrmacos utilizados en el
99m 99m
estudio renal: Tc-DTPA y Tc-DMSA. Radiofrmacos
201 99m
empleados en estudios Cardiovasculares: Tl; Tc-Isonitrilos;
13 18 82 15 99m
N-Amonio; F-FDG; Rb; O-agua; Tc-Glbulos Rojos
marcados.. Radiofrmacos para la realizacin de
99m
Linfocentellografa: Tc-Partculas coloidales. Radiofrmacos para
el estudio de procesos inflamatorios infecciosos. Otras aplicaciones
de los mismos radiofrmacos

Los radiofrmacos de diagnstico se utilizan para evaluar la anatoma de un

rgano, sistema o aparato, para estudiar el comportamiento fisiolgico a nivel
de tejidos y para analizar, a travs de su metabolismo, ciertos aspectos de la
bioqumica del organismo.
En nuestro pas, virtualmente ms del 90% de los estudios de diagnstico en
cmaras gama y SPECT se realizan con radiofrmacos de 99mTc seguidos por
los estudios de diagnsticos utilizando 131I. Existen, adems, una pequea
porcin de estudios realizados con 201Tl, 111In y 67Ga.

49
Con el advenimiento del Tomgrafo de Emisin de Positrones (el primero en
Argentina se instal en 2002), comenzaron a realizarse estudios de diagnstico
utilizando radiofrmacos de radionucledos emisores de positrones. Si bien
estas ltimas iniciativas involucran todava una mnima parte de estudios los
diagnsticos que utilizan radiofrmacos, en este libro se le dedicar un captulo
aparte dado su importancia en el diagnstico de ciertas patologas y su
promisoria proyeccin futura.
La naturaleza qumica de los radiofrmacos de 99mTc es amplia e incluye
radionucledos primarios (tal es el caso del 99mTc-pertecneciato) y compuestos
marcados. Entre estos ltimos se pueden encontrar pequeas molculas (tal
como pirofosfatos o molculas orgnicas), partculas, coloides, protenas y
clulas.
Los radioistopos de yodo tienen la mayor versatilidad sinttica dado que
pueden marcar sustancias hidroflicas y lipoflicas por mtodos directos e
indirectos. Sin embargo, en Argentina los frmacos de radioyodo son en su
mayora radionucledos primarios (soluciones de yoduro) dado los costos que
supone el radiomarcado de molculas en la planta de produccin y en algunos
casos el solapamiento de su utilidad diagnstica con radiofrmacos de 99mTc
de mucha mayor facilidad de obtencin. Entre los compuestos marcados con
radioyodo se destacan el o-Iodohipurato de Sodio (Hipurato) y la m-
Iodobengilguanidina (MIBG).
El ndice de este captulo enumera los radiofrmacos segn su finalidad
diagnstica, es decir, segn qu aparato, rgano o funcin se desee indagar
con ellos. A pesar de que esta clasificacin puede resultar til para sistematizar
el estudio de los radiofrmacos, en algn aspecto se torna inadecuada. Ocurre
que un mismo radiofrmaco permite evaluar fenmenos muy distintos segn la
va de administracin, el tiempo de espera hasta la obtencin de la imagen o el
modo de lectura de los datos de la distribucin de la radiactividad. Teniendo
presente estas nociones, abordaremos ordenadamente los principales
radiocompuestos que se emplean en la prctica cotidiana de la medicina
nuclear en Argentina.

50
 Evaluacin del Sistema Nervioso Central

La posibilidad de que un radiocompuesto permita evaluar el sistema nervioso

central (SNC) est relacionada con su capacidad para atravesar la barrera
hematoenceflica y con su tiempo de permanencia en el encfalo o la mdula
espinal. En cuanto al primer punto, para que un radiofrmaco se considere
difusible, es decir capaz de atravesar la barrera hematoenceflica, debe ser
de bajo peso molecular, lipoflico y sin carga neta. Asimismo, el
radiocompuesto debe permanecer un tiempo en el sistema nervioso central y
con una distribucin fija, a fin de obtener una buena imagen diagnstica.
Si bien existen varios radiocompuestos difusibles para evaluacin del sistema
99m
nervioso central (Alberto, 2011), trataremos el caso del Tc- etilcisteinato
dimrico (99mTc-ECD) por ser el ms utilizado en nuestro pas.

99m
Tc-ECD (99mTc- etilcisteinato dimrico)

Estructura qumica

99m
La estructura qumica del Tc-ECD (etilcisteinato dmero) se muestra en la
99m
figura 3.1. Como puede observarse, en este radiofrmaco el tomo de Tc se
encuentra pentacoordinado con un entorno de pirmide cuadrada.

99
Figura 3.1 Estructura qumica del Tc-ECD

52

51
 Estabilidad

99m
El Tc- ECD es menos estable que muchos radiocompuestos,
considerndose su tiempo de expiracin de 6 horas luego de su preparacin a
partir del polvo liofilizado. Pasado ese lapso su rendimiento de marcacin baja
notablemente resultando en una deficiente marcacin de la corteza cerebral.

Administracin

Este radiofrmaco se administra por va intravenosa en rigurosas condiciones

ambientales. En particular, es necesario que al momento de la administracin
del radiocompuesto haya un extremo silencio en la sala y que el paciente est
con los ojos tapados; continuando de esa manera por lo menos unos 10
minutos. El no cumplimiento de estas condiciones (por comodidad, negligencia,
ignorancia) resulta en una biodistribucin alterada del radiofrmaco que se
localizar en las regiones ms activas del cerebro, tal es el caso de los lbulos
temporales y el lbulo occipital (asiento del aparato auditivo y de la visin,
respectivamente). La captacin en estos sitios es tan importante, que termina
por enmascarar las alteraciones asociadas a las patologias. Y como se
99m
explicar ms adelante, si el Tc-ECD se distribuy inicialmente de manera
alterada ya no se redistribuir aunque las condiciones cambien. No valdr de
nada entonces tratar de subsanar el error cometido procurando que en la sala
donde est el SPECT las condiciones sean de estricto silencio y oscuridad
durante la adquisicin. Tampoco dar resultado esperar horas desde la
administracin hasta la adquisicin de la imagen, ya que slo se vera decaer al
99m
Tc, pero con idntica distribucin. Debe quedar en claro que la distribucin
99m
del Tc-ECD corresponde a las condiciones del cerebro al momento de la
inyeccin.

52
 Farmacocintica

La fraccin del radiofrmaco que no atraviesa la barrera hematoenceflica y

contina en la circulacin es eliminada rpidamente del cuerpo por los riones.
As, a los pocos minutos de la inyeccin, ya se logra una diferencia significativa
de radioactividad entre el cerebro y los tejidos de fondo del resto del cuerpo.

Biodistribucin

99m
Como se ha mencionado el Tc- ECD es capaz de localizarse en el sistema
nervioso central. El radiofrmaco se fija especialmente a nivel de los somas
neuronales siendo su captacin en la sustancia gris ms de dos veces la que
se observa en la sustancia blanca. Cabe aclarar que si bien existen cuerpos de
neuronas en todas las porciones del encfalo as como en la mdula espinal,
los centellogramas realizados con este tipo de radiofrmaco revelan la
localizacin de la marca radiactiva en las regiones del SNC que presentan
mayor nmero de somas. Como ejemplo de lo antedicho, obsrvese
en la Figura 3.2 la imagen SPECT obtenida del cerebro de un sujeto normal
donde se verifica la distribucin uniforme del radiotrazador en toda la corteza
cerebral as como en algunos ncleos de la base. El predominio en el rea
occipital est en relacin con la activacin del centro de la visin.

99m
Figura 3.2 Imagen Tc ECD- SPECT obtenida del cerebro de un sujeto normal en cortes
transversal, coronal y sagital

54

53
 Mecanismo de localizacin

A los pocos minutos de entrar al torrente sanguneo el radiofrmaco atraviesa

la barrera hematoenceflica por difusin pasiva. Una vez en el sistema
99m
nervioso central, uno de los grupos ster del Tc-EDC es hidrolizado
enzimticamente al cido carboxlico correspondiente, resultando en la
99m
formacin de un complejo aninico. El Tc- EDC adquiere de esta manera
carga neta siendo incapaz de atravesar la barrera hematoenceflica y
quedando entonces atrapado en el sistema nervioso central. El radiofrmaco
permanece en esa distribucin hasta su desaparicin total debido al T 1/2 fsico
del 99mTc. De esta manera, el centellograma obtenido debe ser entendido como
una muestra de la distribucin de actividad que corresponde al momento en
que se inyecta el radiofrmaco, no la que corresponde al momento de
adquisicin de la imagen. A fin de fijar el concepto, piense en un individuo sano
al cual se le inyecta el radiofrmaco y a los 10 minutos fallece. Incluso despus
de 6 hs el SPECT de cerebro del cadver podra resultar en una imagen normal
dado que lo que se detecta es la distribucin del flujo cerebral correspondiente
a la actividad cerebral al momento de la inyeccin. Ms all de este ejemplo
poco agradable el concepto tiene enorme importancia prctica y condiciona las
rigurosas precauciones a tener en cuenta en el momento de administrar el
radiofrmaco, tal como se ha comentado.

Utilidad diagnstica

Como se ha mencionado, la distribucin del radiofrmaco es reflejo del flujo

99m
sanguneo cerebral regional. La posibilidad de evidenciar con el Tc-EDC la
existencia de enfermedades muy diversas se basa en la alteracin del flujo
sanguneo regional cerebral que producen las patologas. Tal es el caso de la
enfermedad de Alzheimer que provoca frecuentemente la degeneracin de
territorios temporales y parietales bilateralmente. (Figura 8.2). La disfuncin de
esas zonas se manifiesta por un escaso requerimiento de flujo sanguneo hacia

54
las mismas, lo que redunda en una imagen del SPECT cerebral con una clara
hipocaptacin del radiofrmaco en dichos sitios.

99m
Figura 3.3 Imagen Tc ECD- SPECT obtenida del cerebro de un paciente con Enfermedad
del Alzheimer en cortes transversal, coronal y sagital. Las flechas indican hipoflujo
(hipofuncin) biparietal y bitemporal simtrico

A la inversa, determinadas patologas psiquitricas en su etapa aguda (un brote

psictico) pueden dar patrones de hiperactividad en determinados ncleos, que
se reflejan como sitios de hiperactividad en el SPECT.
99m
El radiofrmaco Tc-ECD tambin puede ser de utilidad para detectar focos
epilpticos. Un estudio SPECT que obtuviera una imagen del cerebro durante
la convulsin, mostrara una hiperactividad neuronal generalizada que involucra
todo el rgano. Un SPECT de ese paciente en el perodo intercrisis (sin
convulsiones) puede mostrar lo inverso, una pequea zona hipofuncionante,
que presuntamente podra ser la causa del cuadro. Esto no es as siempre,
slo en algunos casos particulares de la enfermedad; pero si se da el caso, la
neurociruga de ese sitio podra ser la solucin de la enfermedad. Obviamente,
habra que confirmar que ese sitio, que se mostr hipocaptante en el paciente
sin crisis, sea el primero en activarse cuando se inicia la convulsin. Segundos
despus, todas las neuronas se mostrarn hiperactivas. Se trata entonces de
ser capaces de inyectar el material en el instante preciso. Es imaginable la
compleja logstica que conlleva este propsito; un paciente internado y

55
monitoreado electroencefalogrficamente todo el tiempo, y un equipo
preparado para inyectar el radiofrmaco en cuestin de segundos. Un par de
minutos de atraso en la inyeccin, nos brindar una intil imagen de un cerebro
todo hiperactivo. Este procedimiento est limitado a centros de altsima
complejidad y dedicados a la neurologa. Reiterando lo antedicho, lo que se
marca con el 99mTc- ECD es el instante de la administracin endovenosa con lo
cual no es necesario que el estudio sea adquirido a continuacin de la
inyeccin, cosa por dems difcil en el caso de un paciente en crisis convulsiva.
De esta manera, el radiofrmaco bien puede ser administrado en una crisis
durante la noche, y el estudio realizarse tranquilamente a la maana siguiente,
con el paciente en mejores condiciones clnicas. El fin ltimo de este estudio es
confirmar que el sitio que era frio en los perodos intercrisis, se torna un foco
caliente al comenzar la crisis convulsiva.
Finalmente, la compleja logstica de efectuar la inyeccin en el momento
preciso en que se gatilla la crisis, implica tener el frmaco ya marcado. El
hecho de que puedan pasar horas sin que la crisis epilptica se desencadene
hace necesario muchas veces el descarte del radiofrmaco (pasadas las 6
horas de la reconstitucin del liofilizado) y el reemplazo por uno recin
preparado. De lo contrario, semejante logstica no lograra una imagen til por
la prdida de estabilidad del producto y la consecuente mala marcacin.

EVALUACIN DE LA GLNDULA TIROIDES

En esta subseccin se tratarn los radiofrmacos que comnmente se emplean

para el estudio de la glndula tiroides con la cmara gamma o el SPECT. Sin
embargo existen otros radiofrmacos que tambin sirven para evaluar tejidos
124
tiroideos; tal es el caso del I, emisor de positrones que requiere un estudio
PET para su deteccin.

56
 131 123
I-INa; I-INa; 99mTc-NaTcO4

Estructura qumica

Las dos variantes radioisotpicas del yodo (131I, 123

I) se utilizan principalmente
en la forma qumica de yoduro de sodio (131I-NaI y 123I-NaI). El 99m
Tc-NaTcO4
99m
(pertecneciato de sodio) es la forma qumica en la que el Tc se eluye del
generador de 99Mo-99mTc.

Administracin

Tanto el radioyodo como el tecnecio pueden administrarse por va oral como

intravenosa. La diferencia estar en el tiempo que tardar en comenzar a
concentrarse en la tiroides; en el caso del Tecnecio, la ingesta oral promueve
una mayor concentracin en las glndulas salivares, dado que stas tienen una
oferta mayor del radioistopo que si se lo hubiera administrado por sangre.

Biodistribucin

Los tres radiofrmacos 131I-NaI, 123I-NaI y 99mTc- NaTcO4 se localizan

principalmente en la glndula tiroides y en menor medida en las glndulas
salivales y la mucosa gstrica, considerndose marcadores bastante
especficos de la tiroides. La glndula se revela como una imagen en la lnea
media del cuello con una forma parecida a una mariposa, tal como se muestra
en la Figura 3.4.

57
 Figura 3.4 Centellograma de una tiroides normal

Mecanismo de localizacin

La glndula tiroides concentra el yodo circulante a travs de un transportador

endgeno de yoduro (transporte activo) y lo organifica, hacindolo pasar a
formar parte de las hormonas tiroideas. Las especies 131I-NaI y 123I-NaI
siguen el camino de cualquier yoduro circulante y por ende su espacio de
distribucin es el tejido tiroideo. Si bien este tejido est habitualmente ubicado
en la glndula tiroides, tambin puede detectarse en glndulas de ubicacin
ectpica (sublingual, en la base del cuello pero fuera de la tiroides, entre otras),
o en cualquier parte del cuerpo (tal es el caso de la concentracin del
radioyodo en una metstasis de un carcinoma diferenciado de tiroides).

A pesar de que no se trata de una especie qumica con la que fisiolgicamente

trabaje la tiroides, el in 99mTc-TcO4- es capaz de entrar a la glndula a travs
del transportador de yoduro por sus caractersticas de carga y de masa. Sin
embargo, no permanece en la glndula ya que no es organificado por la tiroides
ni forma parte entonces de las hormonas all sintetizadas.

58
 Utilidad Diagnstica

La investigacin de la tiroides utilizando radiofrmacos incluye dos estudios: la

curva de captacin de yodo y la imagen (centellograma) de la glndula. El
primero de los estudios se realiza utilizando 131I-NaI y 123I-NaI mientras que
cualquiera de los tres radiofrmacos tratados en esta subseccin sirven para
obtener imgenes centellogrficas de la glndula.

Curva de captacin de yodo

Como se dijo, el yodo es un elemento con el que la tiroides elabora sus

productos, las hormonas tiroideas. Fisiolgicamente la tiroides concentra el
yodo en su interior. Si est trabajando normalmente, lo concentrar en una
determinada proporcin; si est produciendo hormonas por encima de los
requerimientos (hipertiroidismo) concentrar una proporcin mayor; si est
trabajando en menos (hipotiroidismo) la concentracin del yodo tendr valores
muy bajos. Si se administra radioyodo (131I-NaI o, 123I-NaI), se puede evidenciar
el grado de captacin de la tiroides, en la llamada curva de captacin de yodo.
La curva no implica, ni necesita, obtener una imagen de la glndula; basta con
detectar el nmero de cuentas radiactivas que concentra la glndula en 24 o 48
horas y comparar esos valores con los de la poblacin normal. Ese simple
estudio refleja con bastante fundamento el grado de funcin tiroidea. En la
prctica est cayendo en desuso por la precisin y factibilidad de los dosajes
hormonales que miden directamente en sangre los productos de la tiroides: la
99m
triyodotironina ( T3) y la tiroxina (T4). Con el Tc-perteneciato no se elaboran
curvas de captacin, pues no es un elemento fisiolgico de la tiroides y las
detecciones no tendran el fundamento que le permita extrapolar de esa curva
el grado de funcin tiroidea.

59
Centellograma tiroideo

131 123 99m

La actividad detectada luego de la administracin de I-NaI, I-NaI y Tc-
NaTcO4, permite tambin obtener una imagen de la distribucin de la actividad;
aqu necesitamos una aparatologa ms compleja, una cmara gamma o un
SPECT. Esa imagen es un centellograma de tiroides. (Figura 3.4). Distintas
situaciones patolgicas son reveladas a partir de defectos hipocaptantes o
hipercaptantes en el centellograma tiroideo, como se desarrollar a
continuacin.

Patologas tumorales tiroideas

En lo que concierne a las patologas tumorales, tiempo atrs los

centellogramas de tiroides se utilizaban para diagnosticar carcinomas tiroideos,
a partir de zonas hipocaptantes. Hoy en da dicho diagnstico se realiza en
base a otras tcnicas y el estudio con radioyodo mantiene su importancia para
detectar las zonas que captan el radiotrazador luego de la extirpacin de la
glndula.
Los radiofrmacos mencionados en el estudio de la tiroides permiten ahondar
en conceptos muy importantes en medicina nuclear. Qu es lo que
detectamos? Qu es lo que vemos? Qu lectura hacemos de lo que
detectamos?
Permitmonos una obviedad. Siempre, siempre, en medicina nuclear, lo que
detectamos es la distribucin de la radioactividad; detectamos cmo se
distribuy el radioistopo administrado. Supongamos que obtenemos una
imagen que grafique esa deteccin (o sea un centellograma). Lo que vemos, si
pretendemos ser estrictos, deberamos decir es la presencia y distribucin del
radiofrmaco administrado. Sin embargo, si administramos algunos de los
radiofrmacistopos mencionados (131I-NaI, 123
I-NaI y 99m
Tc- NaTcO4 ) y en la
imagen observamos la presencia de actividad en la lnea media del cuello con
una forma parecida a una mariposa, como en la Figura 3.4, el mdico nuclear

60
dir que estamos viendo la tiroides. Si la imagen muestra una distribucin
relativamente uniforme, dir adems que probablemente es una tiroides
normal.
Aceptemos provisoriamente la afirmacin. Ahora supongamos que en la
mariposa hay una porcin con escasa o nula actividad, una porcin fra o
que capta menos que el resto (Figura 3.5). Razonamos, si esos istopos se
distribuyen en el tejido tiroideo normal, y en esa porcin no se concentran, ser
que all no hay tiroides normal. Tiempo atrs, cuando no haba otros mtodos
de imgenes para abordar la tiroides (como actualmente la ecografa) una
formacin fra en la tiroides era muy preocupante, susceptible de ser un cncer.
El razonamiento sera: si dentro de la tiroides hay una porcin que no se
comporta como la tiroides normal bien puede ser un carcinoma.

Figura 3.5 Ndulo fro en la base del lbulo derecho

Hoy en da, la secuencia diagnstica es otra; un ecografa puede mostrar una

porcin con una estructura sospechosa, y una puncin con aguja fina
(mnimamente invasiva) permite el anlisis citolgico que confirma o descarta la
sospecha sin siquiera hacer un centellograma. Pero a los fines didcticos, es
vlido seguir con nuestro ejemplo.
Se sospech entonces la posibilidad de un cncer de tiroides por la imagen fra
en el centellograma. Con la confirmacin de una puncin, o por lo fuerte de la
presuncin, se procede a la extirpacin total de la glndula, (sa era y sigue

61
siendo la conducta habitual). Si en el estudio anatomopatolgico de la pieza
operatoria extirpada se confirma que se trataba de un carcinoma, el tratamiento
131
acostumbrado es administrar una dosis muy alta, (teraputica) de I para
completar la ablacin, intentando eliminar todo resto. Habitualmente, al tiempo,
(unos 6 meses) se administra otra dosis trazadora de radioyodo, y se rastrea
todo el cuerpo para detectar si han quedado restos, o si la enfermedad ha
recidivado, o si han aparecido metstasis a distancia. Si algo se detecta, se
administra una nueva dosis muy alta, teraputica con el fin de destruir dichas
formaciones.

Sobre las bases de lo explicado, se presentan ahora algunos interrogantes al

lector.

Cualquiera de los radiofrmacos mencionados es til para sacar esas

conclusiones sobre el funcionamiento de la glndula tiroides?

- No. Slo el radioyodo autoriza esas conclusiones.

El yodo en cualquiera de sus variantes radiactivas, es el elemento con el que

fisiolgicamente trabaja la tiroides, y es razonable que una formacin fra sea
preocupante, y que al contrario, si concentra el yodo, deducimos que se
comporta como la tiroides normal.
99m
Con el Tc-NaTcO4 se obtienen muy buenas imgenes en la cmara gamma,
es por lejos el radioistopo ms empleado actualmente en el centellograma de
tiroides, pero no pueden extrapolarse las mismas conclusiones. El tecnecio,
entra a la tiroides simplemente porque se encuentra como un anin; es un ion
monovalente, por lo cual tambin podra concentrarse en un carcinoma. La
99m
distribucin con Tc-NaTcO4, no tiene ni remotamente el mismo significado
99m
que la distribucin del radioyodo. Digamos que el centellograma con Tc-
NaTcO4, simplemente nos est diciendo que hay tejido presuntamente tiroideo
en el cuello.

62
Cualquiera de los radioistopos del yodo (123I, 131
I) es til puedo para llevar a
cabo los procedimientos de diagnstico y teraputica descriptos ms arriba?

131
- No, Si bien ambos tienen la misma biodistribucin, slo el I es apto para un
uso teraputico y el 123I es el adecuado para imgenes diagnsticas.

123
El I es ms apto para imgenes diagnsticas (por su energa de 140 keV,
ideal para la cmara gamma) y su relativamente corto perodo de
semidesintegracin; pero no tiene valor teraputico ya que no emite radiacin
de alta transferencia lineal de energa.
El 131I es emisor de radiacin -, deletrea para el tejido, que permite su uso en
la radioterapia metablica (sa sera la denominacin correcta de la dosis
teraputica con radioyodo). Este radioistopo, con su larga vida media y su
radiacin particulada, debera limitarse slo a la radioterapia metablica. Sin
embargo, dado que presenta adems emisin gamma (365 keV) posibilita
tambin obtener imgenes (bastante deficientes por la su alta energa). En la
prctica cotidiana, y en desmedro de la radioproteccin, no es as. El 131I, por
su bajo costo y gran disponibilidad, se utiliza para todos los propsitos.

El diagnstico del cncer de tiroides , lo sugiri una formacin fra, porque el

yodo no se concentraba en ese tejido tiroideo anormal. Cmo puedo entonces
pretender detectar la recidiva de ese cncer, o sus metstasis con el mismo
radioyodo? O ms an Cmo puedo proyectar destruir con el 131I el cncer
de tiroides o sus metstasis?

- Luego de extirpada la glndula, sin la competencia del tejido normal,

eventuales restos, recidivas o metstasis sern los nicos tejidos con
capacidad para concentrar yodo.

63
Para poder comprender ese concepto debemos reformular las preguntas con
las reflexiones que nos plantebamos al principio: qu es lo que se detecta,
qu es lo que vemos, y qu lectura hacemos de esa deteccin.

No slo el tejido tiroideo normal capta el yodo (y el radioyodo): el carcinoma

diferenciado de tiroides (el ms frecuente) conserva parcialmente esta
propiedad. Con un paciente con la glndula intacta, el radioyodo se concentra
preponderantemente en el tejido sano y en mucha menor proporcin en el
cncer diferenciado. La cmara detecta cuentas radiactivas en el tejido
patolgico, pero muy pocas, por lo que en la imagen resultante vemos ese
tejido como fro. No lo diferenciamos del fondo. La lectura (interpretacin) que
hacemos del hallazgo fro es que se trata de un tejido anormal, en nuestro
ejemplo, presuntamente un carcinoma.
Luego de extirpada la glndula, sin la competencia del tejido normal,
eventuales restos, recidivas o metstasis sern los nicos tejidos con
capacidad para concentrar yodo. Esas formaciones sern detectadas, las
vemos en la imagen que brinda la cmara, y la lectura que haremos ahora de
esa concentracin del radioyodo es que se trata de un tejido patolgico. Por
igual razn, la administracin de una dosis teraputica tendr como destino
esos tejidos que antes parecan que no concentraban el radioyodo.
El ejemplo precedente pretende mostrar cmo la distribucin detectada, la
visualizacin y la interpretacin de los hallazgos no son expresiones absolutas,
si no totalmente relativas al contexto. Y esto es as, para todos los
radiofrmacos.

Hipertiroidismo

Hay otra situacin patolgica que se define a partir de la hipercaptacin del

radioyodo; son las distintas formas del hipertiroidismo. La tiroides trabaja en
exceso, patolgicamente, en dos enfermedades, el Bocio Difuso Txico (o
enfermedad de Graves Basedow) o en el Ndulo caliente autnomo

64
(enfermedad de Plummer). En el bocio difuso toda la glndula se ha vuelto
autnoma y secreta en exceso las hormonas, como parte de una patologa
autoinmune. En la enfermedad de Plummer, solo una porcin (un ndulo) deja
de responder al control hipofisario y provoca el exceso de triiodotironina (T3) y
tiroxina (T4). En esta ltima enfermedad, el resto de la glndula est indemne,
y s responde a los controles, inhibiendo el trabajo de todo el tejido sano.
Ante un cuadro de hipertiroidismo, que se constata por los dosajes elevados de
T4 y T3, es muy importante definir de qu tipo de hipertiroidismo se trata. Las
enfermedades tienen distinto pronstico y tratamiento. Un simple centellograma
de tiroides con radioyodo verifica claramente la diferencia. En la enfermedad de
Graves Basedow se ve toda la glndula hipercaptante, (Figura 3.6) y en la
enfermedad de Plummer slo un ndulo caliente, y el resto del tejido inhibido y
con escasa o nula captacin (Figura 3.7)

Figura 3.6 Centellograma tiroideo. Bocio difuso txico

65
 Figura 3.7 Centellograma tiroideo. Enfermedad de Plummer

El fsico especialista en medicina nuclear debe entender en profundidad los

conceptos que anteceden. Probablemente su rol mas trascendente
corresponda al empleo teraputico del radioyodo y a la dosimetra que implican
las radioterapias metablicas. En las prcticas diagnsticas, se emplean dosis
trazadoras muy pequeas y resulta aceptable que sean estandarizadas, por
131
ejemplo 50 Ci de I para realizar un centellograma de tiroides. Pero cuando
el objetivo es teraputico, las dosis se estandarizan como 100, 150, o 200 mCi
sin el ms mnimo fundamento dosimtrico. se es un campo an bastante
inexplorado en la prctica clnica, y la incorporacin de los fsicos mdicos a los
servicios tendra que marcar una diferencia. Se ahonda en el tema en el
captulo de usos teraputicos.

Biodistribucin alterada

Ciertas medicaciones pueden modificar significativamente el resultado de los

131 123 99m
estudios de medicina nuclear que utilizan I-NaI, I-NaI y Tc-NaTcO4 por
interaccin con nuestro radiofrmaco. Un caso muy comn en el uso de
radioyodo es la previa ingesta de otras medicaciones que poseen un
elevadsimo tenor de yodo. La amiodarona, una medicacin cardiolgica
antiarrtmica de uso muy frecuente (y muy efectiva), posee dos tomos de

66
yodo en su molcula. De all que el pool de yodo del organismo aumente
significativamente tras la administracin de amiodarona. Ante tanta oferta de
123 131
yodo (estable), las trazas de I o I que usemos en nuestra la prctica de
medicina nuclear, no tendrn posibilidad estadstica alguna de marcar
absolutamente nada ya que los tejidos que concentran yodo ya estarn
saturados con el yodo estable. Un rastreo de control por cncer de tiroides
posterior a la ciruga, realizado en un paciente que recibe amiodarona, nos
hara creer que el paciente est libre de su enfermedad oncolgica, cuando
podra estar repleto de metstasis que seremos incapaces de detectar o tratar.

EVALUACIN DEL TEJIDO SEO

99mTc-PIROFOSFATO y 99mTc-DIFOSFONATOS

Estructura qumica

Los pirofosfatos y los difosfonatos son sales de cidos que contienen fsforo.
Los pirofosfatos provienen del cido inorgnico pirofosfrico o difosfrico
(H4P2O7), que contiene dos tomos de P en su molcula, unidos a tomos de
oxgeno. Los difosfonatos son las sales de los cidos difosfnicos que tambin
poseen dos tomos de P. La diferencia en este caso es que uno de los cuatro
enlaces que establece el P es con un carbono, mientras el resto son con
tomos de oxgeno. Los difosfonatos utilizados actualmente en la prctica
clnica son el MDP (metilendifosfonato), el HDP (hidroxi-metilendifosfonato) y el
EDP (etilendifosfonato). Las estructuras qumicas del pirofosfato y de los
difosfonatos se muestran en la Figura 3.8.

67
 Pirofosfato Metilndifosfonato Hidroximetilndifosfonato Etilndifosfonato
(PiP) (MDP) (HDP) (EDP)

Figura 3.8 Estructuras qumicas del pirofosfato (PiP), metilndifosfonato (MDP),

hidroximetilndifosfonato (HDP) y etilndifosfonato (EDP)

Administracin

Siendo el centellograma seo la prctica mas frecuente en un Servicio de

Medicina Nuclear, es sin duda la ms estandarizada. La dosis trazadora es de
alrededor de 20 mCi y el tiempo de espera hasta adquirir la imagen de 2 hs.
Con esos parmetros, muy probablemente se obtiene una imagen que permite
hacer un diagnstico vlido.
Los radiofrmacos se administran en forma endovenosa.

Farmacocintica

En la centellografa sea, lo habitual es adquirir la imagen despus de las 2 hs

de administrado el radiotrazador. se es el mnimo tiempo que transcurre para
que el radiofrmaco se concentre en el hueso y se depure de los tejidos
blandos en una proporcin suficiente como para obtener una buena relacin
blanco/fondo. En personas jvenes o nios el lapso puede ser menor pues el
metabolismo es ms rpido. En la edad avanzada, el tiempo requerido puede
ser mayor.
Esas imgenes obtenidas a las 2 hs post administracin, seran por as decirlo
el centellograma seo propiamente dicho, o la fase sea de esa distribucin.
Si adquirimos la imagen ms tempranamente, por ejemplo inmediatamente

68
luego de la inyeccin, lo que veremos sern los tejidos blandos, (el material
est circulando) y prcticamente nada del hueso. Esta imagen del pool, as se
la llama, puede ser de utilidad. Por ejemplo, en un proceso inflamatorio o
infeccioso de los tejidos blandos de determinado sitio, el flujo sanguneo estar
muy aumentado en el rea, como parte del proceso. El tejido seo adyacente,
tendr mucha ms oferta del radiocompuesto que el resto del esqueleto. Esa
porcin del hueso adyacente al proceso infeccioso/inflamatorio, podra mostrar
mayor captacin que el resto, no como reflejo de una patologa sea, sino por
la mayor presencia del radiofrmaco en su entorno y el aumento del flujo
sanguneo regional.

Biodistribucin

99m
Los compuestos de pirofosfato o difosfonatos marcados con Tc, se
acumulan en reas de osteognesis activa, lo que los hace aptos para el
estudio centellogrfico de los huesos. Merece mencionarse que tambin los
dos radiocompuestos se concentran en lesiones necrticas (especialmente del
miocardio). Un par de caractersticas aventaja a los difosfonatos; son ms
estables in vivo, y su aclaramiento plasmtico y de los tejidos blandos es ms
rpido (se obtiene antes una mejor relacin hueso-fondo y hay menor
99m
radioexposicin para el paciente). Por estas razones, los complejos Tc-
difosfonatos han sustituido al pirofosfato para la obtencin de imgenes seas.
Tras la administracin de un radiofrmaco, un esqueleto normal muestra una
estructura que se visualiza clara y uniforme, con zonas hiperactivas en riones
y vejiga por la eliminacin urinaria. (Figura 3.9)

69
 Figura 3.9 Centellograma seo de un sujeto normal

Mecanismo de localizacin

No est del todo claro cmo los difosfonatos se incorporan al hueso a un nivel
molecular. Sin embargo se observa que el flujo sanguneo regional, la actividad
osteoblstica y la eficiencia extractiva del hueso son los principales factores
que influyen en la captacin. Toda situacin que incremente alguno o varios de

70
esos factores se exterioriza como un aumento en la captacin sea del
radiofrmaco. La mayora de las noxas que pueden afectar el tejido seo
promueven un aumento reaccional de alguno de esos factores.

Utilidad diagnstica

La mayora de las patologas seas se manifiestan como reas con un

incremento focalizado de la captacin del radiofrmaco. Tambin existen las
lesiones fras; un sitio que capta menos y est reflejando una destruccin
puntual o ausencia de flujo en ese sitio. Pero hay que resaltar que esos
defectos hipocaptantes son hallazgos muy infrecuentes, debido por un lado a la
pobre resolucin del mtodo centellogrfico, y por otro, a la habitualmente
presente hiperactividad reaccional, rodeando el sitio e impidiendo su
visualizacin.

As la mayora de las veces, lo anormal en el hueso se manifestar como un

foco hipercaptante. Un tumor, una metstasis, una infeccin, una fractura etc.
todos se detectarn en el centellograma como defectos focalizados calientes.
(Figura 3.10)

71
Figura 3.10 Centellograma seo patolgico. Mltiples focos hipercaptantes. (metstasis
seas)

72
El centellograma seo es sin duda la prctica mas frecuente en medicina
nuclear. Tiene una altsima sensibilidad. En la mayora de las situaciones en
que se solicita un centellograma seo, si es normal, se presume la normalidad
del esqueleto. Sin embargo, dado que la mayora de las patologas se
manifiestan como un foco caliente; el mtodo es sensible pero muy
inespecfico. En la prctica cotidiana, la especificidad se busca en el contexto
clnico y los antecedentes de cada paciente.

La indicacin ms comn es el seguimiento de pacientes que padecen una

enfermedad oncolgica que provoque metstasis en los huesos. Cncer de
mama y de prstata son las ms frecuentes, si bien no se limita a estas.

Consideremos dos situaciones frecuentes en la prctica clnica para fijar

conceptos importantes.

Es frecuente que en el seguimiento de pacientes con cncer de mama y

prstata se observen mltiples defectos hipercaptantes. Cul es la
interpretacin de este hallazgo?

- Lo que se observa es la hipercaptacin reaccional a las metstasis, no las

metstasis en s mismas.

Volvamos a un concepto repetidamente expresado ms arriba. Lo que se

detecta es la distribucin del radiofrmaco. Lo que vemos, en este caso sern
defectos hipercaptantes focalizados; si se trata de una enfermedad oncolgica
con mltiples metstasis, sern muchos defectos hipercaptantes. Alguien podr
decir, es obvio, se interpreta que son las metstasis. No. Se debe recordar
que dijimos que el hueso reacciona ante la metstasis aumentando su
actividad. De all que lo que se observa es la hipercaptacin reaccional, no la
metstasis. Es muy importante entender la diferencia. Por ejemplo, no
podramos tomar el foco hipercaptante como gua para hacer una puncin

73
biopsia. La hipercaptacin muestra un rea probablemente reaccional a la
metstasis, no el lugar exacto donde se aloja la misma.

Se pide un centellograma seo, se detectan mltiples focos hipercaptantes que

se interpretan como metstasis; se acta en consecuencia instaurando una
quimioterapia. Tras 3 o 4 meses de arduo tratamiento se realiza otro
centellograma seo para verificar el resultado; se adquiere un estudio seo
prcticamente normal; se considera que el tratamiento ha sido efectivo; se
celebra; probablemente se contine un tiempo ms con la quimioterapia para
afianzar el resultado. Y si hubiera sido al revs? Si se hubiera obtenido un
segundo centellograma casi igual al primero, con mltiples defectos. Se
concluye que el tratamiento fracas? Se actuara en consecuencia
cambiando la quimioterapia o tomando otras medidas?

- Llegar a la conclusin de que el tratamiento fracas sera un terrible error

dado que el hueso puede en esos sitios continuar hipercaptante hasta meses
despus de eliminadas las metstasis con un tratamiento exitoso.

Lo que vemos es la actividad reaccional del hueso, no las metstasis. Un

centellograma para el control evolutivo de la enfermedad o de su tratamiento,
no debera nunca realizarse antes de los 6 meses del primero. Lo que vemos
es la hipercaptacin reaccional que puede persistir. Aunque parezca mentira,
no siempre el mdico nuclear que informa el estudio tiene la cautela (o cuenta
con la posibilidad) de ver estudios anteriores y hacer un control evolutivo. Ve
los focos hipercaptantes, sabe que hay una enfermedad de base oncolgica, e
informa metstasis. Cosa que en el mejor de los casos es inexacta pues
siempre, haya o no metstasis presentes, lo que estamos viendo es la reaccin
del hueso. Queda claro que estamos hablando de centellogramas seos en los
99m
que empleamos como radiofrmacos difosfonatos marcados con Tc. Si
18
estuviramos realizando un PET utilizando F-FDG, en ese caso s podramos
estar detectando metstasis y su persistencia implica persistencia de la
enfermedad; pero eso lo veremos mas adelante.

74
Y ya que hablamos de metstasis, e insistimos en que lo que vemos es la
reaccin del hueso no la metstasis en s, vale un comentario. Muchas veces,
las metstasis son osteolticas, o sea destruyen el hueso. En un estudio de
estructural de imgenes como una TAC, probablemente veamos esa
metstasis, incluso si es muy pequea, como una lesin donde falta hueso. Sin
embargo en el centellograma, no alcanzamos a ver ese pequeo defecto, (que
tendra que manifestarse como un defecto fro), pero s detectamos una
importante rea hipercaptante reaccional (mucho mas grande que la presunta
metstasis) que es lo que nos indica la presencia de patologa.

Abordando la cuestin desde otro ngulo, hay un hallazgo que no es

infrecuente, y son formaciones donde falta hueso; pueden ser defectos
congnitos; aparecen incidentalmente en estudios radiolgicos (RX o TAC)
solicitados por otro motivo, en pacientes no oncolgicos. Habitualmente el
defecto se encuentra en el extremo de los huesos largos, y nunca dio sntomas.
En general de trata de un quiste seo.

Figura 3.11 RX de tibia derecha (sealado el defecto). Centellograma seo normal del rea

Su presencia es llamativa y la forma en que habitualmente se juzga su

trascendencia es con un centellograma seo. Si en el centellograma no se
visualizan (como un foco hiperactivo) significa que no provoca actividad
reaccional en el hueso, lo que implica su probable normalidad. Se lo rotula
como un quiste seo simple, y a lo sumo puede volver a controlrselo tiempo
despus. (Figura 3.11)

75
Cmo sera una imagen que permita hacer un diagnstico vlido?

En este apartado se comentan conceptos relativos a la calidad de una imagen

de medicina nuclear y a la posibilidad de extraer de dicha imagen informacin
diagnstica. Los conceptos son presentados con ejemplos referidos al
centellograma seo por ser la prctica ms frecuente, pero podemos hacerlos
extensivos a prcticamente todos los radiofrmacos.

Partamos de entender la imagen de medicina nuclear como expresin de un

fenmeno estadstico. La radioactividad es un proceso de carcter aleatorio;
tambin lo son los fenmenos de interaccin de la radiacin electromagntica
con la materia. Debemos aceptar entonces que las imgenes que logremos con
los radiofrmacos, son una descripcin de una realidad, con un grado bsico
de incertidumbre con el que siempre habr que lidiar.
La imagen que pretendemos deber contar con datos estadsticamente
significativos. Las cuentas totales que se adquieren y la relacin seal/ruido en
la imagen, entre otros, son parmetros dependientes de distintas acciones que
incluyen el sostenimiento de la calidad del equipo, la adecuada forma de
adquisicin y el manejo idneo del radiofrmaco. De all la importancia que
adquieren las formas estandarizadas de trabajar.
En la prctica cotidiana, las normas estndar no necesariamente se cumplen.
La vorgine del trabajo va promoviendo pequeos cambios que sumados
pueden provocar un resultado final indeseable. Una imagen resultante que no
sea estadsticamente significativa.

Veamos algunos ejemplos.

Ejemplo 1

99m
Para hacer un centellograma seo, inyectamos 20 mCi de Tc-MDP.
99m
Hagamos una salvedad; creemos que inyectamos 20 mCi de Tc- MDP.
Resulta que medimos el frasco con la elucin del generador que qued desde

76
 99m
la maana y hay 100 mCi de Tc. Agregamos ese volumen en un frasco de
MDP. Un frasco de metilendifosfonato consiente un mximo de 100mCi; si se
99m
agrega ms, es posible que quede Tc libre. Del frasco del MDP + 100 mCi
99m
de Tc, podremos extraer 5 dosis trazadoras de 20 mCi para 5 pacientes.
Aparentemente todo bien.
Pero si era la elucin de la maana, y en ese frasco hay 100 mCi, es porque
haban quedado 200 mCi y transcurridas 6 horas, la mitad de los tomos pas
99m 99
de Tc, a Tc (estable). O sea que en ese volumen que estoy agregando al
frasco de MDP, hay el doble de tomos de tecnecio, que los que estoy
midiendo. Para la reaccin qumica que une el tecnecio con el MDP, poco
importa si es 99mTc o 99Tc. Y si estbamos trabajando en el lmite de lo sugerido
para el frasco de MDP, sin saberlo estamos poniendo el doble. Esto arruina el
estudio? No necesariamente. El MDP y la mayora de los radiofrmacos tienen
mucha mas capacidad de unin que la sugerida. Pero si no estamos haciendo
99m
un control de calidad del Tc libre, no podemos asegurar que nuestro
producto es el adecuado, y estaremos quiz inyectando 20 mCi de 99mTc,
pero no indefectiblemente unidos al MDP. Aunque el control de calidad es por
dems sencillo, lo mas frecuente es que no se realice. (Para qu, si el MDP
tolera todo). En este ejemplo, estamos usando menos dosis de frmaco
marcado que lo que marca la norma estndar; la incerteza aumenta.

Ejemplo 2

Inyectamos un radiofrmaco correctamente marcado y con control de calidad.

Por un movimiento del paciente o fragilidad de sus venas, buena parte de la
dosis inyectada se extravasa y queda fuera del torrente circulatorio, en el sitio
de inyeccin. (Figura 3.12). Esa parte de la dosis no formar parte del
radiofrmaco que ser ofertado al tejido seo. Es como si hubiramos
inyectado una dosis quiz mucho menor que la indicada. Si se trata de un
estudio de todo el esqueleto, al rastrear el antebrazo, veremos ostensiblemente
la inyeccin fuera de vena. Lo que se hace habitualmente es quitarla de la

77
imagen final, pero esto obviamente no soluciona que trabajamos con una dosis
menor. La incerteza aumenta.

Figura 3.12 Centellograma seo. Extravasacin del radiofrmaco en codo derecho

Ejemplo 3

Hay en la tarde 12 pacientes que necesitan un centellograma seo. Es un

nmero habitual en un centro que trabaja fluidamente. La dosis estandarizada
en 20 mCi, es en realidad entre 15 y 25. Preparamos la 12 dosis, cada una con

78
15 mCi. Se comienza a citar a los pacientes a partir de las 2 horas. Cada
estudio tarda unos 20 minutos. Los ltimos pacientes, a 4 horas de la
inyeccin, decaimiento mediante, estn en el lmite de lo aceptable (y quiz por
debajo). La incerteza aumenta.

Ejemplo 4

Consideremos la misma situacin que en el ejemplo 3. Si hay en el turno tantos

pacientes, lo mas probable es que ni siquiera se respeten las 2 hs mnimas de
espera. Y el primer estudio comienza a adquirirse a la hora y media. La
incerteza

Y para completar el cuadro, digamos que una imagen resultante plagada de

incertezas, puede ser visualmente aceptable. La mayora de los aparatos
tienen en su software utilidades para hacerla admisible. Se oculta en la imagen
final la inyeccin fuera de vena. Se realiza alguna operacin matemtica
elemental sobre los bits de la imagen, y parece que hubiera mas cuentas en un
estudio con escasa dosis. Se resta y se quita el fondo disimulando que haba
muchsimo radiofrmaco en los tejidos blandos, quiz porque se adquiri la
imagen demasiado pronto, quiz porque ese paciente en particular requera
mas tiempo (obeso, aoso). Y podramos seguir, pero las incertezas se
disimulan y la imagen final pareciera ser apta para hacer un diagnstico.
Es una sutileza atribuir a los tcnicos las prcticas de disimulo de las incertezas
de la imagen. Los mdicos tambin se han acostumbrado a las mismas. Las
herramientas para hacerlo son parte de los mismos equipos, y termina
pareciendo que hacer eso es procesar la imagen. Adems la formacin de los
mdicos en imgenes, hace foco en la comparacin entre una imagen
adquirida y lo que se supone un atlas normal. La complejidad de los procesos
que conllevan la produccin de una imagen, excede ampliamente la formacin
del mdico. No hay profundizacin alguna en cmo se logra esa imagen; al
mdico los procesos se le han transparentado, y da por sentado que lograr una

79
vista estticamente aceptable, es sinnimo de que es estadsticamente vlida
como para hacer un diagnstico.

Qu hacer entonces, con tantas situaciones que aumentan la incerteza?

Habra varias posibilidades. La primera es desarrollar tcnicas y herramientas
que aseguren y hasta obliguen a cumplir con las normas estandarizadas.
Incluimos el compromiso de los controles de calidad (verificables), la
instruccin de imprimir en forma inequvoca la dosis de cada paciente y el
tiempo de la inyeccin, que esos valores ingresaran a la cmara junto con los
datos del paciente, pero no cargados manualmente, sino trasmitidos desde el
mismo actinmetro y que el estudio no pudiera comenzar hasta tanto tiempo
despus de la inyeccin, etc.
Sera de esperar que la incorporacin de los fsicos especialistas a los servicios
de medicina nuclear, haga una diferencia. Una idea, que sera bueno explorar,
podra ser el desarrollo de un software que evaluara la imagen final, y en
funcin de la incerteza que encuentre, considerar la imagen como vlida, o no,
para hacer un diagnstico. Habra que pensar, ante cada tipo de estudio, dnde
y qu debera indagarse. Por lo menos como intento ilustrativo sera ms que
vlido.

EVALUACIN DE LOS PULMONES

99m
Tc-Macroagregados de Albmina, 99mTc- DTPA, 133Xe, 99mTc-
Pertechnegas

Cuando mediante un centellograma, la medicina nuclear aborda el estudio del

aparato respiratorio, lo hace evaluando especficamente alguna de sus
caractersticas. No estamos valorando los pulmones. Segn qu radiofrmaco
empleemos y cmo lo administramos, obtendremos imgenes de la distribucin
de la sangre en los pulmones (perfusin pulmonar), o de la distribucin del aire
en los pulmones (ventilacin pulmonar).

80
De los radiofrmacos enumerados en el ttulo, solo el 99mTc-Macroagregados
de albmina (99mTc-MAA) es el utilizado para el estudio de la perfusin
pulmonar; el resto se emplea en la valoracin de la ventilacin pulmonar.

Estructura qumica

El 99mTc-MAA consiste en partculas pequeas, de un rango aproximado de

10 a 40 m.
El 99mTc- DTPA es un radioaerosol; se requiere de un nebulizador (por
agitacin ultrasnica), que promueva la formacin de burbujas muy pequeas
del radiocompuesto que son impulsadas por un flujo de oxgeno y se depositan
en la superficie alveolar. El radioaerosol de 99mTc- DTPA es la forma
actualmente ms utilizada para estudios de ventilacin pulmonar en nuestro
pas por su bajo costo y fcil disponibilidad.
El Pertechnegas es un dispositivo que crea una dispersin ultrafina de 99mTc
encapsulada en partculas de carbn. Se vaporiza una pequea dosis de
99mTc pertecnetato inyectado sobre un crisol de carbono en presencia de
argn. El resultado es una nanopartcula de carbono marcada con 99mTc
reducido suspendido en argn puro, gas que impulsa y distribuye el producto.
El sistema se va imponiendo paulatinamente, pero por ahora su costo es muy
alto en comparacin con el anterior y su disponibilidad escasa.
El 133Xe es propiamente un gas. Su disponibilidad va paulatinamente
disminuyendo y va siendo reemplazado por los dos anteriores.

Administracin

El 99mTc- MAA se administra por va endovenosa y los otros tres por

inhalacin

81
 Farmacocintica

El 99mTc- DTPA, luego de localizarse en los alvolos abandona el pulmn,

atravesando la membrana alveolo capilar; su vida media en el pulmn es
aproximadamente de 1 hora (Figura 8.13).
El 99mTc- pertechnegas abandona el pulmn con una vida media biolgica que
va de los 2 a los 20 minutos; tiempo escaso pero que permite obtener las
imgenes.
En el caso del 133Xe; slo un 15% es absorbido por el cuerpo, siendo
eliminado rpidamente; pasados los 3 minutos se ha eliminado prcticamente
todo

Biodistribucin

La distribucin del 99mTc-MAA en los pulmones, es funcin del flujo sanguneo

pulmonar regional. Donde llegan las partculas marcadas, es porque llega
sangre. En un sujeto normal se obtiene una imagen de distribucin uniforme en
ambos campos pulmonares (Figura 3.13)

99m
Figura 3.13 Centellograma Pulmonar, Tc-MAA (perfusin). Distribucin uniforme del
radiotrazador en ambos campos pulmonares en un sujeto normal

82
En el caso del 99mTc- DTPA indefectiblemente parte de las burbujas (las de
mayor tamao) se depositan, adems de los alvolos, en la va area
(traquea/bronquios) estorbando en la imagen. La distribucin de 99mTc-
pertechnegas y del 133Xe en el pulmn es muy uniforme. Las imgenes del
centellograma de ventilacin obtenida con cualquiera de los radiofrmacos
mencionados son similares y en el sujeto normal muestran una distribucin
uniforme de la actividad (Figura 3.14).

Figura 3.14 Centellograma Pulmonar 99mTc-DTPA (ventilacin) que muestra una distribucin
uniforme del aire en ambos campos pulmonares. Ntese la marcacin de la va area

Mecanismo de localizacin

Tras la inyeccin en una vena, el 99mTc-MAA, se dirige al corazn y llega a la

aurcula derecha. De all pasa al ventrculo derecho, de donde es eyectado por
la arteria pulmonar. Ntese que hasta aqu, el recorrido descripto es idntico al
que transita la sangre venosa que llega a oxigenarse a los pulmones. Por su
tamao, las partculas marcadas quedan atrapadas en el sistema de arteriolas
y capilares pulmonares, localizndose por bloqueo capilar. Para dar una
imagen de la distribucin de la perfusin pulmonar, las partculas de 99mTc-
MAA bloquean aproximadamente 1 de cada 1000 capilares o arteriolas.
Es interesante advertir, que a diferencia de los radiofrmacos que venimos
estudiando hasta ahora, el 99mTc-MAA no se distribuye por una interaccin
metablica con molculas del organismo, sino por una razn meramente

83
mecnica del tamao de las partculas. Dicho sea de paso, una de las
caractersticas que habr que controlar en este ligando, es justamente ese
tamao. Si las partculas son muy pequeas, traspasarn los capilares
pulmonares y pasarn a la circulacin general; all seguirn circulando
probablemente hasta que las atrape el sistema retculo endotelial, y terminarn
distribuyndose en hgado y bazo. Si son muy grandes, quedarn atrapadas en
vasos pulmonares de mayor calibre y su distribucin no ser representativa de
todo el flujo pulmonar.
En el caso de 99mTc- DTPA, 133Xe y 99mTc. Pertechnegas si bien los tres
radiocompuestos son de naturaleza diferente, el fundamento por el cual nos
posibilitan el estudio es similar. El radiofrmaco se inhala, se distribuye
uniformemente en los alvolos (localizacin compartimental) y permanece all,
el tiempo suficiente como para detectarlo y adquirir una imagen.

Utilidad diagnstica

Si bien con los centellogramas de perfusin y de ventilacin pulmonar pueden

obtenerse datos tiles en varias situaciones clnicas o quirrgicas, ambas
prcticas se utilizan casi en exclusividad para el diagnstico del Trombo
Embolismo Pulmonar (TEP). Una gammagrafa de perfusin normal
prcticamente excluye la TEP

El TEP consiste en la obstruccin del flujo sanguneo arterial pulmonar por

embolismo (habitualmente de un cogulo) desde sitios distantes. Es una
patologa grave, no es infrecuente y puede ser mortal. Adecuadamente
diagnosticada y tratada el pronstico es excelente. De all la importancia de un
diagnstico preciso.

El diagnstico de TEP se establece con los resultados de ambos

centellogramas pulmonares. El estudio de perfusin evidencia la falta de flujo
sanguneo regional. El estudio de ventilacin no es indispensable, pero da mas

84
especificidad a los hallazgos. En etapas tempranas del TEP, la ventilacin del
sitio no se afecta, por lo que un centellograma de ventilacin normal descarta
otras patologas bronco-pulmonares que podran confundirse en el
centellograma de perfusin con un TEP (como la enfermedad pulmonar
obstructiva crnica).

Si hay un TEP que obstruye parcial o totalmente la luz de un vaso pulmonar de

99m
envergadura, el Tc-MAA no podr llegar al territorio distal a la obstruccin, y
en la imagen de la distribucin se inscribir un defecto hipocaptante, fro.
(Figura 3.15)

99m
Figura 3.15 Centellograma Pulmonar, Tc-MAA (perfusin). Defectos fros (flechas) en
ambos campos pulmonares que evidencian un Trombo Embolismo Pulmonar

Cuanto mayor sean los defectos de perfusin en nmero y extensin, mayor es

la probabilidad que se trate de un TEP. Sin embargo, otras patologas como la
Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica (EPOC), o la Insuficiencia Cardaca
(IC), pueden mostrar una imagen similar. Para poder hacer el diagnstico
diferencial, se acompaa el centellograma pulmonar de perfusin, de un
centellograma de ventilacin. Como se coment mas arriba, en el TEP la
ventilacin no se altera, mientras que en la EPOC o la IC s.

85
Con cualquiera de los tres radiofrmacos mencionados en el ttulo ( 99mTc-
133 99m
DTPA, Xe, Tc-Pertechnegas) administrado por inhalacin, se puede
obtener una imagen de la distribucin del aire en los pulmones, o sea un
centellograma de ventilacin. En un paciente con un TEP, (que no fuera
portador de otra patologa bronco pulmonar) se consigue una distribucin
uniforme del radiofrmaco

EVALUACIN DE LOS RIONES

99m
Tc-DTPA y 99mTc-DMSA.

Excede las posibilidades de este texto, abordar en profundidad los complejos

mecanismos de la funcin renal. Pero es imprescindible recordar que en el
rin se llevan a cabo varios procesos, a saber, filtracin glomerular, secrecin,
reabsorcin y excrecin. Estos tienen como resultado la retencin de lquidos y
solutos siendo adems el encargado de eliminar las sustancias txicas
producto del metabolismo. El rin es el rgano fundamental para el
mantenimiento del volumen de agua corporal, el equilibrio osmtico y cido-
base del organismo.
Es relevante separar los estudios renales en estticos y dinmicos. En los
estticos procuramos obtener una imagen de la distribucin de la radioactividad
en determinado momento. En los dinmicos documentamos como va variando
la actividad a lo largo del tiempo en un lapso determinado.
De la forma en que se presentan los estudios de medicina nuclear es
importante distinguir la divisin en estticos y dinmicos, de la categorizacin
en estructurales y funcionales.
Un estudio es esttico o dinmico, segn cmo lo adquirimos.
El resultado es estructural o funcional segn cmo interpretamos los datos
obtenidos.
La diferencia no es meramente semntica. En muchos textos, incluso en algn
manual de la CNEA, se afirma que los estudios estticos renales son los que

86
nos dan datos sobre la estructura, y los dinmicos abordan la funcin. Esto no
es as. De un estudio que se adquiere en forma esttica, podemos obtener
como resultado un valioso dato funcional.
Las aplicaciones renales son un buen pretexto para seguir esclareciendo la
idea de los estudios estructurales y los estudios funcionales. Se supone que
cuando hablamos de estructura, nos estamos refiriendo por ejemplo a la
ubicacin, forma y tamao (a la morfologa) de un rgano o una formacin. Lo
funcional, est definido en la misma palabra.
Por ejemplo, los informes de la TAC describen detalladamente formas y
tamaos de la porcin del cuerpo estudiada (datos estructurales o
morfolgicos), mientras que los estudios de Medicina Nuclear, a travs de la
concentracin y distribucin de un radiofrmaco en determinado rgano,
proveen informacin sobre el funcionamiento del mismo.
Pero dichas caractersticas no son un atributo especfico y perdurable, propio
de las distintas modalidades de Diagnstico por Imgenes. Estructural o
morfolgico, metablico o funcional, son, en todo caso, adjetivos que califican a
los datos segn cmo los interpretamos.
La medicina nuclear es anterior a la mayora de los actuales mtodos de
diagnstico por imgenes. En una poca, slo con los radioistopos se poda
obtener, por ejemplo, una imagen del hgado para calcular su volumen, o
verificar con una imagen la ubicacin de una placenta previa! (hoy esto ltimo
sera impensable). Los datos de ubicacin, forma tamao etc se obtenan mas
ventajosamente con los radiofrmacos. La radiologa muchas veces no
satisfaca esas necesidades. Muchos tejidos tienen entre s, mnimas
diferencias de absorcin de los RX, por lo que quedan englobados en lo que se
denomina partes blandas y la radiologa no es sensible para detectar esas
diferencias. La administracin oral o endovenosa de medios radio opacos
permite lograr el contraste necesario para diferenciar rganos y tejidos. (Por
ejemplo, el contraste oral permite diferenciar estmago, intestino, etc; el
contraste endovenoso permite distinguir vasos, vescula, eliminacin renal etc.)
pero estos procedimientos eran mas complejos y promovan incluso mayor
radioexposicin que los radioistopos.

87
Como vemos, esos estudios de medicina nuclear diramos que eran
estructurales, y hoy, los mismos estudios decimos que son funcionales.
Muchas veces los estudios siguen siendo los mismos; lo que cambia es los
datos que pretendo obtener y qu interpreto a partir de ellos.
Ejemplificando con los estudios renales; hace aos con un centellograma renal,
se pretenda indagar la forma, tamao y ubicacin de los rganos. Hoy, con
una ecografa se obtienen los mismos datos estructurales del rin, con mucha
mas precisin y detalle, con un estudio mas simple y sin exposicin a la
radiacin. Pero para la evaluacin de la funcin renal se hace imprescindible lo
que puede aportar un estudio de medicina nuclear.
El centellograma renal, un estudio esttico, nos brindar ese dato funcional.

Estructura qumica

Los radiofrmacos mencionados en el ttulo de este prrafo (99mTc-DTPA y

99mTc-DMSA), son los empleados con mayor frecuencia en nuestro medio,
pero hay varios ms y merecen tenerse en cuenta.
99m
Los radiofrmacos con que se realizan estudios estticos renales son: Tc-
99m 99m
DMSA (2,3-dimercaptosuccnico), Tc-GCa (gluconato de calcio), Tc-
99m
GHCa (glucoheptanato de calcio) y Tc- MAG3 (mercapto-acetil-triglicina).
Los ligandos que se emplean en los estudios dinmicos son 99m Tc-DTPA (Ac.
dietilen-triamino-pentactico), 99m Tc- MAG3 (mercapto-acetil-triglicina) y 123I
131I OIH (orto-iodohipurato de sodio que puede marcarse con 123I 131I).
Ntese, que el 99m Tc- MAG3 figura entre los aptos para estudios estticos y
dinmicos. En la Figura 3.16 se muestra la estructura qumica de los ligandos
utilizados en los mencionados agentes renales.

88
 Figura 3.16 Estructura qumica de los ligandos utilizados en los agentes renales

Administracin

La Administracin es en todos los casos endovenosa

Biodistribucin

99m
Si se inyecta en vena Tc-DMSA, este radiocompuesto se fijar
estrechamente a las protenas plasmticas, y luego se concentrar en la
corteza renal funcionante. As, la imagen esttica que se obtiene de los
riones, es representativa de un rgano que funciona. Los riones normales se
99m
visualizan en el centellograma con Tc-DMSA con una distribucin uniforme
del radiotrazador. (Figura 3.17)

89
 Figura 3.17 Centellograma Renal, 99mTc-DMSA. Vista posterior, en un sujeto normal, se
observa la distribucin uniforme del radiofrmaco en todo el tejido funcionante

Mecanismo de localizacin

Los radiofrmacos, luego de ser inyectados en el torrente sanguneo, son

concentrados en el parnquima funcionante, filtrados, y/o ecretados, y
eventualmente reabsorbidos.

Utilidad diagnstica

Centellograma renal

Una masa ocupante, un tumor, un hematoma, dan una zona fra, dentro del
parnquima. Y ms importante an, en la pielonefritis aguda, el proceso
infeccioso involucra en forma irregular al rin, mostrando una hipocaptacin
en una o varias zonas; como la enfermedad aun no alter en forma significativa
la estructura, los defectos pueden no ser visibles en la ecografa. Esto ltimo
hace muy til al centellograma renal en nefrologa peditrica. (Figura 3.18)

90
 Figura 3.18 Centellograma Renal 99mTc-DMSA. Vista posterior. El polo inferior muestra un
defecto fro en una pielonefritis aguda (flecha)

Para ser aptos para adquirir un centellograma (estudio esttico) los

radiofrmacos deben tener una significativa captacin renal, y un lento trnsito
y excrecin. El 99mTc-DMSA y similares tienen esas caractersticas.

Radiorrenograma

Para lograr estudios dinmicos, obviamente se requiere radiocompuestos que

sean eliminados rpidamente por el rin. Los estudios dinmicos renales se
cuentan entre los primeros que aport la medicina nuclear. Es entendible. Para
obtener datos de cmo vara la actividad a lo largo del tiempo, no era necesario
contar con un sofisticado sistema que elaborara una imagen (como la cmara
gamma). Bastaba con contar con detectores que se colocaban sobre el rea
renal, un radiofrmaco que fuera captado y eliminado por los riones y un
sistema que imprimiera la seal. Dichos elementos ya estaban presentes a
fines de la dcada del 50. El resultado es un Radiorrenograma. Es simplemente
una curva grfica donde el eje x es el tiempo transcurrido y las ordenadas las
cuentas radioactivas registradas en cada momento en el rea de cada rin.
Observando la curva vemos como el material llega, se concentra y se depura
del rgano. La observacin se prolonga entre 20 y 30 minutos. Se trazan dos
curvas, una por cada rgano. (Figura 3.19)El radiofrmaco mas empleado en
nuestro medio es el 99m Tc-DTPA.

91
 99m
Figura 3.19 Radiorrenograma. Tc-DTPA La curva muestra la llegada, concentracin y
depuracin del radiofrmaco y la forma en que se miden los tiempos (medio y al pico)

Cada una de las fases de la curva, su pendiente y su duracin, son

representativas de una funcin normal, o indicativas de determinada patologa.
La enfermedad mas estudiada con este mtodo fue la hipertensin
renovascular. Hace aos era la prctica no invasiva de eleccin para esa
patologa. Hoy la hipertensin renovascular cuenta con una batera mas amplia
de estudios para abordarla, y el Radiorrenograma no est necesariamente en
todas las sistemticas. Tambin las uropatas obstructivas son una indicacin
frecuente de este estudio.

Con el Radiorrenograma puede obtenerse con suma facilidad la evaluacin

comparativa (relativa) de cunto funciona cada rin. Simplemente
comparando ambas curvas (previa normalizacin). Supongamos que ese dato
nos dice, por ejemplo, que el rin derecho trabaja un 92% y el izquierdo un
8%; es imprescindible para poder tomar determinadas decisiones, por ejemplo
una extirpacin. Merece recalcarse que el dato de ese porcentaje no est
diciendo si el rin trabaja normalmente. Est expresando que, en el ejemplo,
de la funcin renal global, el rin derecho est hacindose cargo del 92% y el
izquierdo solo del 8%. Si la funcin renal global es normal o suficiente, se
desprender de otros estudios, no necesariamente radioisotpicos.

Se insiste que el Radiorrenograma aporta un dato relativo pues habitualmente

se denomina a ese dato clearence relativo. La denominacin no es

92
necesariamente incorrecta pero llama a confusin. El Clearence es
habitualmente entendido como la capacidad de depurar una determinada
sustancia; es el volumen de plasma que queda totalmente libre de dicha
sustancia a su paso por el rin en unidad de tiempo. Se mide en ml/min. Ese
es el Clearence absoluto. La funcin renal puede estimarse a partir de los
valores del Clearence de inulina etc. a travs de mtodos que no son de
medicina nuclear. Si se pretende calcular un Clearence absoluto a partir del
Radiorrenograma, habr que obtener tambin, como mnimo, muestras de
sangre donde tambin se mida la concentracin de actividad. Si no contamos
con ese dato de la actividad en sangre, o un equivalente, recordemos, el
Clearence que obtenemos en el radiorrenograma es siempre relativo, una
comparacin entre un rin y otro.

Es cierto que el Radiorrenograma es estrictamente un curva, y no sera

imprescindible la obtencin de una imagen; pero con la amplia difusin que
tuvieron las cmaras gamma en estas dcadas, la imagen de los riones pas
a formar parte indisoluble del procedimiento empleado para hacer un
Radiorrenograma. Ya no se colocan detectores sobre los riones para obtener
los valores de variacin de la actividad en el tiempo. Actualmente, el amplio
campo de las cmaras, con sus decenas de detectores, abarca esa regin y
mucho mas. Sobre esa imagen, el operador marca las regiones de inters
(ROI por la sigla en ingls).Tambin delimita lo que considera reas de fondo
para poder corregir los valores. La mquina obtiene los valores de la actividad
correspondientes a cada momento, a lo largo del tiempo que se determin para
el estudio (unos 30 minutos). (Figura 3.20)

93
 Figura 3.20 Pantalla del monitor de una cmara gamma donde se efectu un
Radiorrenograma. En el cuadrante inferior derecho, las curvas de ambos riones. Cuadrante
supero derecho la imagen renal donde se trazan los ROI. Cuadrante supero izquierdo, parte de
er
las 120 imgenes obtenidas. Cuadrante inferior izquierdo, curvas del 1 minuto (fase vascular)

Obtener una imagen, posibilita adems una interpretacin mas precisa y mas
especfica del radiorrenograma.

Un aditamento que agrega posibilidades diagnsticas al radiorrenograma, es la

administracin de otros frmacos, antes o durante el estudio, que sensibilicen o
potencien los resultados. Entre los mas frecuentes, est el agregado de
furosemida, o la administracin previa de captopril. La furosemida es un
diurtico que se agrega para caracterizar con el Radiorrenograma las uropatas
obstructivas. (Figura 3.21) El captopril es un inhibidor del sistema renina-
angiotensina que sensibiliza los hallazgos en la hipertensin renovascular.

94
Figura 3.21 Radiorrenograma con el agregado de Furosemida. Ntese como la curva del rin
izquierdo (blanca) cae con el diurtico evidenciando que el patrn aparentemente obstructivo
se trata de un cuadro funcional no una obstruccin mecnica

EVALUACIN DEL APARATO CARDIOVASCULAR

201
Tl-Cloruro de Talio; 99mTc-Isonitrilos; 13N-Amonio; 18F-FDG; 99mTc-
Glbulos Rojos marcados

En cualquier aplicacin con radioistopos con las que se evale el sistema

cardiovascular deber especificarse si fue realizada en reposo o esfuerzo
(stress) farmacolgicamente con frmacos vasodilatadores. Estos dos estados
posibles de la actividad cardaca promueven diferentes lecturas de los datos
que se obtienen de la deteccin de los radiofrmacos. (El estado de esfuerzo,
puede ser producido por el ejercicio o inducido con frmacos vasodilatadores).
Una primera forma de clasificar los radiofrmacos con los que se evala el
sistema cardiovascular (imperfecta como toda clasificacin), pero que nos sirve
a los fines didcticos, es dividirlos en aquellos cuyo espacio de distribucin
incluye el miocardio, y los que evalan la funcin cardaca pero de una manera
indirecta, distribuyndose en otros espacios. As tendramos que separar por

95
un lado a la mayora de los mencionados en el ttulo, y por otro los Glbulos
Rojos marcados con 99mTc.

99m
Tc-GLBULOS ROJOS

Estructura qumica y administracin

La marcacin de los glbulos rojos (GR), puede hacerse in vitro, o in vivo. La

marcacin in vitro, implica extraer sangre del paciente, marcar los GR y volver
a inyectar los elementos marcados. Tiene la ventaja de una gran eficiencia de
marcacin (ms del 97%) y el inconveniente de ser ms compleja y lenta. La
marcacin in vivo, por dems sencilla, consiste en dos inyecciones IV
sucesivas. Una primera inyeccin de cloruro estaoso. Esta sustancia provoca
el crenado de un importante nmero de glbulos rojos circulantes, y a ese
99m
estao se unir el Tc administrado en una segunda inyeccin. La eficiencia
de la marcacin no es ideal, pero si suficiente para la prctica cotidiana y es la
forma ms empleada. Es importante observar que cuanto ms reciente sea el
99m
eluido de Tc proveniente del generador, mejor ser la marcacin. En un
eluido que tenga muchas horas de extrado, el Tecnecio predominante, ya no
ser metaestable, pero igual ocupar sitio en los GR crenados, empobreciendo
la marcacin.

Biodistribucin y mecanismo de localizacin

99m
Los Glbulos Rojos marcados con Tc, permiten llevar a cabo el estudio
comnmente llamado Ventriculografa radioisotpica, o tambin
Radiocardiograma, o simplemente Fraccin de Eyeccin del Ventrculo

96
Izquierdo (FEVI). Mediante esta prctica, se intenta evaluar la funcin cardaca
determinando cuanta sangre es capaz de eyectar el ventrculo izquierdo con
cada latido. Se considera que la funcin est conservada si el ventrculo es
capaz de eyectar por lo menos el 50 % de la sangre que contiene en su interior.
En este estudio, el espacio de distribucin del radiofrmaco, es el pool
sanguneo. No se est marcando ni detectando tejido cardaco. El volumen de
sangre que ocupa las cavidades del corazn, vara con cada momento del ciclo
cardaco. Es mayor al fin de la distole, y menor al finalizar la sstole. Para
observar como vara la actividad, se sincroniza la deteccin con la seal de un
electrocardiograma (ECG); esto nos indicar cundo las cuentas radiactivas
medidas corresponden al fin de distole o al fin de sstole. La Fraccin de
Eyeccin es un simple porcentaje que se desprende de esos valores. Esa
sincronizacin, en la jerga nuclear se conoce como gatillado. Ntese que para
este estudio, no sera imprescindible la adquisicin de una imagen. Con
aparatologa rudimentaria, la prctica daba sus frutos incluso antes que se
difundieran las cmaras gamma. Un detector capaz de sincronizarse con un
electrocardiograma era suficiente. Actualmente, el estudio se realiza con la
cmara, adquiriendo una imagen (sincronizada con el ECG) del pool sanguneo
marcado, y trazando sobre el ventrculo una regin de inters (ROI). La
computadora calcula la FEVI en un instante. (Figura 3.22) Desde que se emplea
la cmara gamma, (hace ya muchos aos) podemos tambin diferenciar la
Fraccin de Eyeccin del ventrculo izquierdo y del derecho, dado que ambas
cavidades son diferenciables en la imagen.

97
Figura 3.22 Clculo de la Fraccin de Eyeccin del Ventrculo Izquierdo (FEVI) en una cmara
gamma. ROI demarcando el fin de distole y el fondo (a). ROI sobre la imagen de fin de sstole
(b). Curva de la variacin de la actividad de donde se desprende el valor de la FEVI (c)

Utilidad diagnstica

La Ventriculografa radioisotpica est subutilizada y subvalorada; ha sido

dejada paulatinamente de lado, a partir de la incorporacin de prcticas de la
cardiologa nuclear que dan informacin mas completa y sofisticada. Sin
embargo continua vigente en estudios de pacientes no necesariamente
cardipatas en que esta informacin es vital. Ocurre en numerosos pacientes
oncolgicos. La quimioterapia, es en muchos casos cardiotxica; es
indispensable saber antes de administrarla si la FEVI es suficiente, y
monitorear a lo largo del tratamiento que la fraccin no disminuya demasiado.
El estudio isotpico provee esa informacin de una manera rpida y
econmica. Si bien es cierto que los datos de la FEVI pueden actualmente
obtenerse tambin mediante un ecografa, el mtodo isotpico es mas
reproducible y menos operador dependiente.

99M
TC-ISONITRILOS; 13N- AMONIO; 18F-FDG

El resto de los radiofrmacos que mencionamos en el ttulo, tienen como

espacio de distribucin el miocardio y los datos obtenidos se concretan en
imgenes. Todos estos radiocompuestos tienen fundamentos diferentes para
fijarse en el corazn, y por ende, la lectura que hagamos de esa distribucin
ser distinta. Estos radiofrmacos son tambin un buen ejemplo para recalcar
lo cambiante que ser la lectura e interpretacin que haremos de los hallazgos
segn el estado en que se haga la inyeccin del radiofrmaco (en reposo o en
esfuerzo) y el momento en que se haga la adquisicin de la imagen.

98
Si bien nos referimos a adquisicin de la imagen (en singular) hoy
prcticamente todos los estudios que se realizan con los radiofrmacos que
comentaremos en las prximas lneas, son SPECT, o sea que se adquieren
entre 60 y 120 imgenes, (proyecciones) reconstruyndose luego vistas en tres
planos. En la prctica cotidiana casi no se recurre a estudios planares en
cardiologa nuclear.
Se describe a continuacin las particularidades de cada radiofrmaco.

201
Tl. Cloruro de Talio

201 201
El Tl decae por captura electrnica a Hg, con una vida media fsica de 73
hs. El Talio es un anlogo del potasio (K), y tiene una alta tasa de extraccin
por parte del miocardio, muy variable segn las condiciones fisiolgicas y
metablicas. Su distribucin en el miocardio es proporcional al flujo sanguneo
regional y a la viabilidad de la clula miocrdica. El flujo sanguneo regional se
refiere en este caso al flujo coronario; la viabilidad de la clula, alude a aquellas
qu aunque denoten las alteraciones por la falta de flujo, aun estn vitales y
son capaces de recuperar su funcin si se revasculariza el territorio.

Administracin

Las dosis habituales de 201Tl son: 3 mCi administrados en forma IV durante el

esfuerzo, 1 mCi IV antes de la imagen tarda, 4 mCi IV antes del estudio en
reposo. (La dosis mayor para un estudio de reposo, se fundamenta en la menor
tasa de captacin del msculo cardaco en reposo).

99
 Biodistribucin

Tras la inyeccin, la captacin del Talio por el miocardio tiene un pico entre el
primero y los 10 minutos. De la dosis inyectada, el corazn capta cerca del 1%
en estado de reposo, y hasta un 4% en el pico mximo del ejercicio.
201
En un sujeto normal, si se administra Tl, se obtendr una imagen con una
distribucin uniforme del radioistopo en el miocardio; todos los territorios estn
perfundidos y todas las clulas del miocardio son viables. Se ver as,
independientemente de que la inyeccin haya sido hecha en estado de reposo
o en el mximo esfuerzo.
Las anormalidades se evidenciarn como zonas con menor o nula captacin
del radiotrazador.

Mecanismo de localizacin

201
La captacin intracelular del Tl se produce mediante un mecanismo activo
por la bomba Na-K-ATPasa, y por medio de un mecanismo pasivo de difusin,
dado el pequeo tamao del catin. Las zonas miocrdicas con adecuado flujo
201
presentan una captacin alta y rpida de Tl (proporcional al flujo coronario).
Por eso, la imagen obtenida en un sujeto normal es de una distribucin
uniforme del radionucledo.

Utilidad diagnstica

201
El Tl comenz a utilizarse en la prctica clnica en 1975, y durante dcadas
hizo un aporte valioso al estudio de la patologa coronaria. Su emisin mas
abundante (X) entre 68 a 80 keV, est muy lejos de ser ideal para la cmara
gamma y es muy atenuada por los tejidos blandos. Prcticamente el estudio
estara contraindicado en pacientes de mas de 100 kg. Si bien tambin tiene
dos emisiones gamma de 135 y 167 kev, que puede ser aprovechada en

100
cmaras con mltiples ventanas de energa, no son emisiones muy
abundantes. Esas caractersticas promovieron su reemplazo en la prctica
99m
cotidiana por los frmacos marcados con Tc. Sin embargo, continua vigente
para la evaluacin con el SPECT de la viabilidad de territorios aparentemente
no funcionantes, brindando el pronstico prequirrgico del beneficio funcional
de la revascularizacin.
En una apretada sntesis, entre las alteraciones que podran detectarse con el
talio tendramos: una zona con ausencia total del flujo (un infarto, la necrosis
del tejido), un territorio con un flujo disminuido o insuficiente pero no ausente
(isquemia), una regin aparentemente necrtica pero aun viable.
201
Una de las caractersticas ms destacables del Tl, es su redistribucin. Esto
significa la distribucin inicial cambia con el transcurso de las horas. Veamos
cmo puede manifestarse este fenmeno en las alteraciones que enumeramos
ms arriba.
Si tras la inyeccin del radiotrazador en el pico de mximo esfuerzo, 10 minutos
despus, obtuviramos una imagen donde se observan zonas con actividad
disminuida o ausente, (zonas hipocaptantes, fras), los defectos podran
corresponder a una ausencia total de flujo (infarto, necrosis) o a una isquemia
(dficit relativo del flujo sanguneo en el esfuerzo).
Si ese patrn se corrige (se redistribuye) en un estudio en reposo, se interpreta
que se trata de una isquemia. Si la actividad disminuida o ausente persiste,
significa que se trata de un territorio infartado, necrtico (y sin viabilidad).
Dada la particularidad de redistribucin que presupone el talio, despus de
constatar los defectos en el estudio de esfuerzo, podra prescindirse de un
segundo estudio en reposo. Basta con adquirir una segunda imagen a las 4 hs
de la primera inyeccin en el esfuerzo, y obtendremos una imagen de la
redistribucin. Si los defectos fros se han corregido en la redistribucin, la
alteracin se interpreta como una isquemia, si persisten, se trata de un infarto.
Cuando se est investigando la viabilidad, que puede ser mas laboriosa de
constatar, es frecuente realizar una segunda inyeccin con una dosis muy
201
pequea de Tl. Frecuentemente, el defecto aparenta mantenerse fijo (no
corregir) en la imagen de la redistribucin. Esa pequea dosis, y la adquisicin

101
de una nueva imagen, que evidencia actividad en un segmento previamente
hipocaptante, es indicativa de viabilidad.
Por el contrario, las regiones con flujo deprimido y/o cierto grado de
desdiferenciacin tisular (menor viabilidad) evidencian una menor captacin de
201
Tl, con un pico que se alcanzar ms lentamente. Tras la incorporacin en el
interior del miocito, se inicia un proceso de equilibrio de concentraciones del
catin entre su contenido intracelular y el existente en el torrente circulatorio,
fenmeno conocido como redistribucin, que se considera completa a las 3-4 h.
La reinyeccin de una pequea dosis de 201Tl ocasiona la intensificacin del
fenmeno de redistribucin, con lo que se consigue contrastar mejor las zonas
normocaptantes con las que presentan defectos de captacin. Tanto el estudio
de la redistribucin tarda como el de la redistribucin tras reinyeccin poseen
una alta sensibilidad para el diagnstico de la viabilidad en el segmento
miocrdico disfuncionante.

99m
Tc-ISONITRILOS

Estructura qumica

99m
Los radiofrmacos de Tc ms utilizados actualmente, son los derivados
de distintos complejos del Isonitrilo; se trata de ligandos monodentados que
forman complejos hexacoordinados [99mTc(R-NC)6]+. En este grupo se
encuentra el MIBI (metoxi-isobutil-isonitrilo) que se conoce como Hexamibi o
Sestamibi.
99m
Adems de los Tc-Isonitrilos, existen otros radiocompuestos similares
99m
marcados con Tc y que se usan en los mismos propsitos. Los encontrarn
en la literatura, como Tetrofosmin, Teboroxime, Furifosmin etc. Tienen
dinmicas semejantes y mnimas diferencias en tiempos de lavado y
estabilidad. No estn muy difundidos en nuestro pas.

102
 Administracin

99m
Los protocolos para obtener imgenes SPECT con Tc-MIBI, indican dosis
IV de alrededor de 25 mCi (ajustadas al peso), en el pico del ejercicio, para el
estudio de esfuerzo, y una dosis similar, a las 24 o 48 hs para el estudio de
reposo.
Existen tambin protocolos que proponen realizar ambos estudios (de
esfuerzo y reposo) en el mismo da. En ese caso, las dosis cambian. Se utiliza
una dosis menor, alrededor de 8 mCi para el primer estudio (el de esfuerzo).
Esta dosis es factible, dada la mayor captacin del miocardio en el esfuerzo. En
el estudio de reposo, realizado unas horas despus, el mismo da, es ineludible
una dosis de 25-30 mCi.
Es interesante observar las dosis mayores que se emplean en los estudios
99m 201
con Tc-MIBI, en comparacin con las de Tl. Por un lado es necesaria una
dosis mayor de MIBI, dado la menor captacin (2%) respecto al Talio (4%). Por
otro lado es aceptable en trminos de radioproteccin, con una vida media
fsica del 99mTc de 6 horas, en correlacin con las 73 horas del 201Tl.

Farmacocintica y Biodistribucin

La captacin del sestamibi por parte del miocardio es proporcional al flujo

sanguneo regional (flujo coronario).
El MIBI es depurado del torrente sanguneo por el sistema hepatobiliar,
dando lugar a una captacin importante en hgado y vescula. La actividad
heptica disminuye en forma significativa a los 30 o 60 minutos post inyeccin,
pasando al intestino.
En un sujeto normal, en esfuerzo o en reposo, la imagen que se obtiene con
el MIBI es una distribucin homognea en el miocardio. (Figura 3.23)
Una vez captado y retenido en el miocardio, el MIBI, no presenta
prcticamente redistribucin.

103
 99m
Figura 3.23 Imgenes de un SPECT Cardaco con Tc-MIBI esfuerzo (fila superior) y en
reposo (fila inferior). Cortes del eje corto (a). Eje largo vertical (b) y eje largo horizontal (c). La
distribucin uniforme del radiofrmaco corresponde a un sujeto normal

Mecanismo de localizacin

Su caracterstica lipoflica (con carga positiva) promueve su retencin en las

mitocondrias, resultante del gran potencial transmembrana negativo de las
mismas. El miocardio capta menos de un 2% de la dosis inyectada.

Utilidad diagnstica

Las anormalidades se evidenciarn como zonas con menor o nula captacin

99m
del radiotrazador. Esto implica qu, si inyectamos el Tc-MIBI en el pico
mximo de una prueba de esfuerzo (en bicicleta o cinta ergomtrica) o
mediante un stress farmacolgico, la distribucin de este radiofrmaco ser
indicativa del estado del flujo sanguneo regional durante el esfuerzo. No
importa si la imagen la adquirimos luego, cuando el paciente ha normalizado
sus parmetros cardacos. No tiene prcticamente redistribucin. Una vez
retenido en el miocardio, muestra un decaimiento biolgico algo mayor que el
perodo de semidesintegracin del tecnecio.

104
 99m
Dada su mnima redistribucin, para lograr diagnsticos con Tc-MIBI, es
indispensable la realizacin de estudios separados de esfuerzo y reposo para
diferenciar los defectos que corresponden a isquemia de los tejidos necrticos.
Si bien algunos autores lo proponen, en general no se considera muy til al
MIBI para detectar viabilidad.
Resulta obvio que si un estudio de esfuerzo muestra una distribucin
uniforme del radiotrazador y no se insina ningn defecto hipocaptante, el
paciente se cataloga como normal y ya no es necesario continuar la indagacin
ni realizar el estudio de reposo. Si el estudio de esfuerzo mostrara un defecto
fro, este podra corresponder a una isquemia o un infarto; para diferenciar
entre esas posibilidades es indispensable el estudio en reposo. Si en el estudio
de reposo el defecto contina, se rotular como un territorio necrtico por un
infarto. (Figura 3.24). Si en el estudio en reposo el defecto se corrige, se trata de
una isquemia pues la falta de perfusin se da solo en el mximo esfuerzo.
(Figura 3.25). Este ltimo caso podra tratarse de un miocardio aparentemente
necrtico pero aun viable (aturdido), pero esto ltimo el MIBI no puede
diferenciarlo. La correccin en el estudio de reposo, puede ser solo parcial,
indicando la coexistencia de una zona necrtica, donde no corrige y una regin
isqumica donde el defecto se corrige en el reposo. (Figura 3.26)

Figura 3.24 SPECT Cardaco. Se observa un defecto fijo (no reversible) en regin
anteroseptal. Ntese que la zona fra (flecha) es igual en reposo y esfuerzo. Cortes del eje
corto (a). Cortes del eje largo vertical (b) y del eje largo horizontal (c)

105
 Figura 3.25 SPECT Cardaco. Defecto reversible en la pared lateral. Ntese que la zona fra
(flecha) en el estudio con Dipiridamol (equivalente al esfuerzo) corrige en el estudio basal
(reposo). Cortes del eje corto (a) Cortes del eje largo vertical (b) y del eje largo horizontal (c)

Figura 3.26 SPECT Cardaco. Defecto parcialmente reversible en la pared lateral. Ntese
que la zona fra (flecha) en el estudio de esfuerzo, corrige pero parcialmente en el estudio de
reposo. Cortes del eje corto (a) Cortes del eje largo vertical (b) y del eje largo horizontal (c)

18
F-FDG; 13N-NH3; 82RB; 15O-H2O

Los radiofrmacos que se comentan en esta seccin, estn marcados con

emisores de positrones, por lo que en su deteccin se utiliza un PET. Las
generalidades de la forma de deteccin con el PET estn explicadas en el
Captulo 9, por lo que aqu nos limitaremos a comentar el empleo de estos
radiocompuestos en la evaluacin de las patologas cardiovasculares.
Los cuatro radiofrmacos mencionados muestran diferencias significativas
en lo que hace a sus posibilidades de empleo en nuestro medio, derivadas de
sus caractersticas fsicas. Las vemos a continuacin.
18 18
La F-FDG (Flor Deoxi Glucosa marcada con F) puede emplearse en un
18
centro que no cuente con un ciclotrn. El perodo de semidesintegracin del F
(110 min.) ms largo que el de otros emisores de positrones de utilidad clnica,

106
hace factible su empleo en sitios relativamente distantes del ciclotrn donde se
produce. El rubidio (82Rb) tiene una vida media muy corta (76 segundos) pero
es posible su utilizacin aun sin contar con un ciclotrn en el Servicio, pues
puede obtenerse de un generador. El generador tiene unido a su columna de
elucin, Estroncio (82Sr). El 82
Sr decae a 82
Rb con un perodo de 25,5 das.
15 15 13
Para utilizar O-agua (el O tiene una vida media de 2,04 minutos) o N-
amonio (vida media de 10 minutos) es indispensable contar con un ciclotrn en
el Servicio. Puede haber alguna excepcin circunstancial, como en nuestro
pas, un centro que est a 20 cuadras del ciclotrn de un laboratorio de
13
radiofrmacos, recibe el N-amonio para su empleo en clnica. Pero esto,
adems de ser una casualidad geogrfica, implica una logstica y una velocidad
para la entrega que en ocasiones es inviable.
En los prrafos siguientes, se describen las caractersticas y utilidad de cada
uno de los radiofrmacos emisores de positrones mencionados.

13
N-AMONIO

16
Producto de un ciclotrn, se obtiene por el bombardeo de O-agua va la
16
reaccin O (p,)13N. La principal utilidad del 13
N-amonio en cardiologa es la
evaluacin de la perfusin miocrdica.
13
En el torrente sanguneo, el N-amonaco muestra un equilibrio entre el NH3
(neutro) y la forma con carga inica NH4. La molcula neutra NH3 difunde
fcilmente a travs de las membranas siendo rpidamente extrada del plasma.
13
Una vez dentro del miocito, el NH3 se re-equilibra con su forma amonio (NH4),
y esta ltima queda atrapada en la glutamina, a expensas de la enzima
glutamil-sintetaza.
13
El espacio de distribucin del N-amonaco es entonces indicador del flujo
99m
miocrdico. Esto podra hacerlo semejante al Tc-MIBI, que comentbamos
13
mas arriba; sin embargo, emplear el PET, implica grandes ventajas; con el N-
amonio es posible cuantificar el flujo coronario; esto es medir el flujo coronario

107
en ml/g/min de masa miocrdica. Debido a la utilizacin de radiotrazadores con
vida media corta, el mtodo es eficaz para cuantificar de forma dinmica el flujo
coronario.
13
Los estudios cardiolgicos con N-amonio y otros emisores de positrones,
son realizados en reposo y esfuerzo, pero este ltimo es habitualmente un
stress farmacolgico. Dado la vida media muy corta de estos radiofrmacos, la
logstica de una prueba de ejercicio en una bicicleta o cinta ergomtrica es en
general inviable.
13
En los resultados obtenidos con el N-amonio, (dada su similitud con el
99m
Tc-MIBI), si un estudio de esfuerzo muestra una distribucin uniforme del
radiotrazador y no se insina ningn defecto hipocaptante, el paciente se
cataloga como normal y ya no es necesario continuar la indagacin ni realizar
el estudio de reposo. Si el estudio de esfuerzo mostrara un defecto fro, este
podra corresponder a una isquemia o un infarto; para diferenciar entre esas
posibilidades es indispensable el estudio en reposo. Si en el estudio en reposo
el defecto se corrige, se trata de una isquemia (la falta de perfusin se da solo
en el mximo esfuerzo). Si en el estudio de reposo el defecto contina, se
rotular como un territorio necrtico (infarto). Este ltimo caso podra tratarse
de un miocardio aparentemente necrtico pero aun viable (aturdido), pero esto
ltimo el 13N-amonio no puede diferenciarlo.

82
RB- CLORURO DE RUBIDIO

82
El Rubidio es un catin monovalente, anlogo al potasio, que proviene de
82
un generador por decaimiento del Sr. No es un producto que por el momento
82
tenga difusin en nuestro medio. El Rb es extrado del plasma por la clula
miocrdica mediante un mecanismo activo por la bomba Na-K-ATPasa, similar
a lo que ocurre con el Talio. Su brevsima vida media (76 seg.) permite efectuar
en un corto lapso tanto el estudio de reposo como el de stress farmacolgico.
El perodo de semidesintegracin tan corto hace casi impracticable lograr el

108
estado de esfuerzo mediante ejercicio. Los datos obtenidos, son, al igual que
con el 13N-amonio, indicadores del flujo sanguneo miocrdico.
Un pequeo agregado, simplemente como ejercicio didctico. Ya que se
trata de un generador; el perodo de la madre (82Sr) es de 25 das; el perodo
82
del Rb eluido es de 76 segundos. Se comprender que la elucin, apenas
alcanza para adquirir un estudio. Ser posible realizar una elucin a los 5
minutos de la primera? Se obtendr actividad suficiente?

15
O-H2O

15
El O-agua, es como se dijo mas arriba un producto del ciclotrn, con una
vida media de 2,07 minutos. El requerimiento de un ciclotrn en el Servicio es
15
ineludible. El O-H2O es un agente que difunde libremente y tiene una alta
extraccin por parte del miocardio, siendo un muy buen indicador del flujo; sin
embargo, habiendo entrado ya a la clula cardaca, mantiene una alta
concentracin en el pool sanguneo, por lo cual para obtener una imagen del
miocardio deben sustraerse las cuentas que corresponden al pool. Esto es
factible, pero impracticable en el uso clnico. Para poder restar el pool, debe
marcrselo tambin; se administran por inhalacin monxido de carbono
15 15
marcado con O. Este CO, se une en forma irreversible a la hemoglobina y
permite la delineacin del pool y su sustraccin digital. Como se comprender
el procedimiento excede las posibilidades de los protocolos clnicos.
13 82 15
Los tres radiofrmacos comentados hasta aqu, ( N-NH3; Rb; O-H2O),
se emplean para evaluar el flujo coronario. Repasemos que elementos llevan a
la eleccin de un radiotrazador de flujo para el PET cardiolgico.
15 13
Desechando el O-H2O por su inviabilidad prctica, el N-amonio es
82
habitualmente una primera eleccin, pero requiere de un ciclotrn. El Rb
permite prescindir del ciclotrn, sin embargo, tiene un altsimo costo y sus
imgenes no son ptimas (la resolucin se deteriora por la trayectoria media de
2,6mm del energtico positrn del 82Rb).

109
 18
F- FDG

Abordaremos ahora los radiotrazadores utilizados para evaluar el

18
metabolismo cardaco.Entre ellos encontramos en principio la F-
fluorodeoxyglucosa (18FFDG); tambin pueden mencionarse algunos cidos
11
grasos como el palmitato, marcados con C, pero de escasa a nula aplicacin
en nuestro medio.
18
Las caractersticas de la Flor Deoxi Glucosa marcada con F son
realmente valorables para la prctica clnica. El perodo de semidesintegracin
18
del F (110 min.) ms largo que el de otros emisores de positrones de utilidad
clnica en Diagnstico por Imgenes, hace factible su empleo en sitios
relativamente distantes del ciclotrn donde se produce. La baja energa del
positrn (0,64 MeV), implica menor dosis de radiacin para el paciente y
permite imgenes de alta resolucin, constituyendo el radiofrmaco idneo
para la evaluacin del metabolismo celular de la glucosa, lo que implica su
extenso empleo en Cardiologa. (Elgazzar, 2006).
Una de las principales aplicaciones del PET en cardiologa, quiz la ms
conocida y utilizada en la actualidad, se refiere a la valoracin de la viabilidad
miocrdica. Como consecuencia de la enfermedad coronaria, la zona daada
por el dficit de flujo, experimentar una isquemia o un infarto. El infarto es la
necrosis, la muerte celular, la clula es irrecuperable. En la isquemia, la clula
se daa por el dficit de perfusin pero existen posibilidades de revertir el
fenmeno. A posteriori de una lesin isqumica el miocardio cuenta con varios
mecanismos de defensa para disminuir al mnimo el dao ocasionado. Estas
respuestas (estados de la clula cardaca) se denominan miocardio hibernante,
miocardio aturdido. Simplificando al extremo el concepto, la importancia de
detectar la viabilidad de un sector del miocardio, radica en diferenciar si est
atontado pero aun viable, o si ya est necrtico y no funcionante en forma
irreversible. Si est aturdido, la reperfusin del sitio tiene un buen pronstico y
es el tratamiento adecuado. Si el tejido est necrtico, la situacin es

110
irreversible; la reperfusin o revascularizacin son intiles y hasta
contraproducentes.
El metabolismo miocrdico y por lo tanto, la determinacin de viabilidad,
comnmente se evala con 18FFDG.
En la enfermedad coronaria, el miocardio exteriorizar el dficit perfusin, en
los estudios adquiridos con los marcadores de flujo. Una imagen obtenida con
13
N-amonio mostrar hipocaptante (fra) el rea afectada. Tanto si se trata de la
isquemia de un miocardio aturdido, como si se trata de la necrosis
irrecuperable de un territorio infartado. Pero si se trata de un miocardio aturdido
pero aun viable, habr falta de flujo pero subsiste actividad metablica. Y en
ese sector aturdido o hibernando, no solo se mantiene la actividad metablica,
sino que se incrementa la utilizacin de glucosa como su principal sustrato
metablico.
18
Aqu es donde juega un rol preponderante la F-FDG; el rea que se
mostraba fra en el estudio de flujo, concentra la glucosa marcada, si el
18
miocardio est viable,(Figura 3.27) o permanece fra en el estudio con F-FDG
si el territorio es irrecuperable (Figura 3.28). As, la viabilidad del miocardio se
constata al mostrar la falta de coincidencia entre los estudios de flujo ( 13N-
amonio) y de metabolismo (18F-FDG). O se descarta la viabilidad del territorio si
los territorios fros coinciden en ambos estudios. En la literatura, encontrarn
descripto el fenmeno con las palabras en ingls (match, o mismatch).

13
Figura 3.27 PET Cardiolgico. El estudio con NH3 (de flujo) muestra un defecto fro
18
(flecha) que se corrige en el estudio con F-FDG (metabolismo) indicando que se trata de un
territorio que conserva la vitalidad pese al dficit de perfusin (mismatch)

111
 13
Figura 3.28 PET Cardiolgico. El estudio con NH3 (de flujo) muestra un defecto fro
18
(flecha) que se repite en el estudio con F-FDG (metabolismo) indicando que se trata de un
territorio sin vitalidad e irrecuperable (match)

Un ltimo prrafo para puntualizar una variante en los estudios de

cardiologa nuclear, que involucra a varios de los radioligandos mencionados.
Hemos mencionado muchos de ellos como aptos para la evaluacin de la
irrigacin del miocardio (perfusin) y su repercusin metablica (viabilidad).
Debe mencionarse que tambin permiten evaluar la funcin cardaca. Lo que
describimos al principio de esta seccin respecto a la fraccin de eyeccin
99m
(FEVI) que inicialmente se realizaba con Tc-Glbulos Rojos marcados,
tambin puede concretarse con cualquiera de estos marcadores del miocardio.
El prerrequisito es sincronizar la obtencin de imgenes al electrocardiograma,
identificando as las fases del ciclo cardiaco, esta tcnica se denomina Gated-
SPECT o Gated-PET segn que marcadores estemos utilizando.

EVALUACIN DEL SISTEMA LINFTICO

99m
Tc-Partculas coloidales

Estructura qumica

112
 Los radiofrmacos para la deteccin del ganglio centinela son bsicamente
99m
Tc-Partculas coloidales. Estas partculas coloidales, son de naturaleza
variada. En nuestro medio tenemos disponibles polisacridos complejos como
el Dextrano (con una cadena de longitud aproximada de 70 kilodaltons) y un
Coloide de Gelatina de colgeno, que da lugar a partculas en un rango entre
100 y 400 nm. Con menor disponibilidad y difusin, tambin se ha empleado
sulfuro coloidal y antimonio coloidal

Administracin

Para detectar el ganglio centinela, el radiofrmaco debe ser administrado

localmente; esto es en la proximidad del tumor; puede ser peri tumoral, o
intradrmico, o subcutneo por encima de la localizacin del tumor etc. (Figura
3.29) Hay variantes en la administracin, pero siempre son formas locales, es
decir no se inyecta en el torrente sanguneo.

Figura 3.29 Esquema de la administracin del radiofrmaco para la deteccin del Ganglio
Centinela. Inyeccin local, subdrmica sobre el territorio del tumor, o peritumoral

Mecanismo de localizacin y biodistribucin

El radiocompuesto ha sido depositado entonces en el espacio intersticial en

las proximidades del tumor; desde all las partculas migrarn por los capilares
linfticos hasta que al llegar al primer ganglio con que se topen, su tamao

113
har que queden atrapadas, marcando de esa manera, el primer ganglio
(centinela) al que drena el sitio donde fue administrado. La cmara gamma
permite visualizar la actividad que se localiza en el ganglio centinela. (Figura
3.30) Pueden trazarse marcas en la piel, orientando as al cirujano previo a la
intervencin quirrgica.

Figura 3.30 Deteccin del Ganglio Centinela. Imagen obtenida 2 hs post inyeccin, en la
cmara gamma. Se observa: actividad en el sitio de inyeccin peritumoral, el trayecto linftico y
la concentracin en el ganglio centinela. Las lneas dibujadas son al solo efecto de ayudar a
descifrar la imagen. Corroborada la presencia del ganglio, este ser luego ubicado y extirpado
con ayuda del gamma probe

Del prrafo anterior, se desprende que el tamao de las partculas es

decisivo. Si son muy grandes no migrarn, no pasan por los poros del capilar
linftico y quedan en el lquido intersticial del sitio donde se inyectaron. Si son
muy pequeas, seguirn de largo; no sern atrapadas por el primer ganglio;
terminarn con toda la linfa desembocando por el conducto torcico en el
torrente sanguneo y sern atrapadas por el hgado (por el sistema retculo
endotelial). Tambin es posible y frecuente que el rango de las partculas sea
demasiado amplio, y ocurre todo junto; queda mucho radiofrmaco en el sitio
de inyeccin; se marcan no uno sino muchos ganglios, y adems el ligando
sigue viaje con la linfa. Esto tambin invalida la deteccin del centinela. El
objetivo es poder analizar un solo ganglio para predecir el estado de la estacin

114
ganglionar. Pueden analizarse como centinelas 2, o a lo sumo 3 ganglios. Pero
si se marcan todos, ya no tiene sentido el procedimiento.

Utilidad diagnstica

El abordaje del estudio de las vas linfticas mediante tcnicas de medicina

nuclear, ha cobrado en los ltimos aos un gran empuje a partir de su empleo
en la deteccin del llamado ganglio centinela (GC).
El concepto del ganglio centinela, y su deteccin con tcnicas
radioisotpicas, ha cambiado el paradigma en el diagnstico y tratamiento de
varios cnceres, principalmente, mama y melanoma.
Se parte de la idea de que determinados tumores tienen un ganglio
centinela, entendiendo como tal un primer ganglio al que llega el flujo linftico
desde el tumor primario. En tumores que diseminen por va linftica, ese sera
el primer sitio en afectarse. Aceptar esto, trae aparejada la admisin de una
serie de fundamentos, a saber: el flujo linftico es ordenado y previsible; las
clulas tumorales diseminan secuencialmente; el estado del GC predice el
estado del resto de esa estacin ganglionar.
Siempre, ante un tumor maligno, es imprescindible determinar si se ha
diseminado (estadificacin). Si se trata de tumores que diseminen y originen
metstasis principalmente por va linftica, debe analizarse la primera estacin
ganglionar a la que drene el sitio del tumor. As, en el cncer de mama,
adems de tratar el tumor, la sistemtica habitual fue extirpar la axila (sitio al
que seguramente dren el flujo linftico del tumor).
La axila, se extirpaba a solo efecto de analizarla anatomopatolgicamente y
poder estadificar, (saber si se haba diseminado). El procedimiento era
adecuado, pero bastante traumtico y con secuelas indeseables. Algo similar
ocurra en el melanoma, con el agravante que en los tumores de la piel, es
mucho ms incierto predecir cul sera la estacin ganglionar a la que drenara
el tumor.
La extirpacin de la axila, o de toda una estacin ganglionar, era el
procedimiento indicado si el sitio estaba comprometido con la enfermedad.

115
Pero si no haba diseminacin, la extirpacin de toda la axila no tena ningn
beneficio. Entindase, era inevitable, para poder analizar todos los ganglios,
dado que no se saba cul era el centinela, pero no traa aparejado ningn
beneficio teraputico.
Al poder detectar e identificar el ganglio centinela, basta con extirpar solo
ese elemento para hacer el anlisis anatomopatolgico; este es un
procedimiento por dems sencillo y sin consecuencias. Si el anlisis
anatomopatolgico del GC muestra que est indemne, se presume que el resto
de la estacin est indemne, que el tumor no disemin por via linftica, y all
acaba esa estadificacin. No es necesario extirpar toda la estacin. (Barbera,
Illanes, 2001)
Antes, de 100 mamas que se operaban, se extirpaban 100 axilas, aunque
despus se comprobaba que solo 20 estaban enfermas. Las otras 80 se
mostraban libres de enfermedad.
Extirpar una axila, o cualquier estacin ganglionar que ha sido infiltrada por
el cncer, es un procedimiento adecuado y beneficioso para el pronstico. En
nuestro ejemplo, las 80 que se extirpaban estando sanas, aunque era
inevitable para poder analizar los ganglios, no era deseable; si hubiera podido
predecirse que la axila estaba indemne, nunca se hubieran extirpado.
Actualmente, solo se extirpan las 20 axilas que fueron detectadas
comprometidas en el ganglio centinela. A las restantes 80, solo se les extirpa y
analiza el GC, y al comprobarlo indemne se concluye el procedimiento. El
ejemplo, en porcentajes bastante reales, se basa en la mama por ser la
prctica mas frecuente, pero la contundencia de los cambios que promueve la
deteccin del GC puede extrapolarse a cualquier tumor en que se aplica.
La deteccin del ganglio centinela, es en ltima instancia, una
Linfocentellografa; estamos detectando el espacio de distribucin que va
desde un tumor primario, por la va linftica, hasta el primer ganglio
Para la localizacin del GC y su extirpacin quirrgica, no basta con la
imagen que se logra en una cmara gamma demostrando su presencia y
orientando en su localizacin. Se utiliza adems una sonda detectora porttil
(gamma probe). (Figura 3.31). Esta sonda se emplea dentro del quirfano y

116
mediante una seal (analgica, o auditiva etc) permite la ubicacin exacta del
rafiofrmaco en la estacin ganglionar para posibilitar su extirpacin selectiva.

Figura 3.31 Sonda detectora porttil (Gamma probe) empleada en el quirfano para la
localizacin y extirpacin del ganglio centinela

Hay varios aportes que el fsico especialista en medicina nuclear puede

hacer en este procedimiento. Uno, muy obvio, es disear una estrategia para el
control de calidad del radiofrmaco. Como se habr comprendido, en este caso
no basta la rutinaria comprobacin del tecnecio libre. Es imprescindible verificar
el tamao de las partculas, que por otra parte son de muy variada naturaleza.
Otro punto que requiere la atencin del fsico es lo relacionado a la
radioproteccin. La tcnica del GC puede realizarse con muy baja dosis de
99m
actividad. En la mayora de las prcticas en que empleamos Tc, manejamos
dosis de 5 a 25 mCi. Aqu podemos usar perfectamente dosis mucho ms
pequeas, del orden de los 100 o 200 Ci. Esto es as pues el espacio de
distribucin es muy reducido. No necesitamos distribuir un radiofrmaco en
todo el volumen corporal; ni siquiera en el volumen de un rgano. Simplemente
pretendemos que el radiocompuesto vaya desde el sitio de inyeccin hasta el
primer ganglio y all quede atrapado. Es un recorrido nfimo de unos pocos
centmetros.
Esta es una prctica bastante especial. Si bien la administracin y la imagen
en la cmara gamma se hacen en un servicio de medicina nuclear que cuenta

117
con las instalaciones adecuadas, el resto del procedimiento (la deteccin con el
gamma probe) se hace intra quirfano, durante el acto operatorio mismo. Si se
trabaja con dosis tan bajas como las mencionadas ms arriba, la eventual
exposicin en el quirfano, horas mas tarde, es prcticamente despreciable.
Tanto que no requiere de precauciones o monitoreos. El personal involucrado
en la ciruga no est bajo las normativas del trabajo con radiaciones ionizantes.
Pero lamentablemente esto no siempre es as. Si bien se usan dosis pequeas,
no son tan mnimas como las mencionadas arriba. Una de las razones por las
que se termina usando dosis mas altas es la insuficiente calibracin de los
gamma probe. Para poder detectar el GC con exquisita precisin, (los ganglios
miden menos de 10 mm) el aparato debe poder diferenciar claramente (aun
con actividades bajsimas) la radiacin gamma de 140 kev proveniente del
tecnecio (que est en el ganglio marcado) de la radiacin secundaria (compton)
proveniente de la interaccin de los rayos gamma del tecnecio con los tejidos
de alrededor. Tanto el vigilar la radioproteccin como la calibracin y control de
los equipos son resorte del fsico.
Por ltimo, un comentario. La tcnica del GC permite seguir ejemplificando
cmo la va de administracin y el tiempo al que se hace la adquisicin de la
imagen, determina qu espacio de distribucin detectaremos. Cualquiera de los
radiofrmacos mencionados, inyectados en sangre (en lugar de localmente)
sern captados por el hgado y el bazo, no por el ganglio centinela y son esos
los rganos que se vern en la imagen. Eventualmente si hay partculas muy
grandes, muchas quedan atrapadas en el sistema de arteriolas y capilares
pulmonares y en la imagen tambin seran visibles los pulmones. El frmaco
administrado en forma local, (la forma adecuada para detectar el GC), durante
el primer tiempo marcar simplemente el sitio de inyeccin. Solo se ver por
ejemplo, un punto caliente en la mama. La migracin y captacin por parte del
ganglio puede tardar hasta 2 horas, y recin entonces lo que veremos ser el
ganglio centinela.

118
 OTRAS APLICACIONES DE LOS MISMOS RADIOFRMACOS

En esta ltima seccin, se mencionan otras aplicaciones en las que se emplean

los radiofrmacos referidos en este captulo. Ocurre que al ordenar y clasificar
los radiocompuestos por los rganos o procesos en los que se utilizan con mas
frecuencia, quedan excluidas y sin comentarse algunas aplicaciones. Slo
comentaremos aquellas en que puede resaltarse caractersticas que ayuden a
comprender mas en profundidad la idea de los radiofrmacos y su espacio de
distribucin.

EL 99mTc-Macroagregado de Albmina y la Flebografa Radioisotpica

Este radioligando del que nos ocupamos al hablar del centellograma pulmonar,
se puede utilizar tambin para detectar una trombosis venosa en los miembros.
Si recordamos que la indicacin mas frecuente del centellograma de pulmn es
el Trombo Embolismo Pulmonar (TEP), detectar la posibilidad de una trombosis
venosa profunda en los miembros no es un dato menor. La trombosis venosa
de un miembro es la causa ms frecuente del TEP; si la detectamos estamos
reforzando el diagnstico. Para efectuar la Flebografa Radioisotpica, basta
con inyectar el radiofrmaco destinado al centellograma de pulmn en una
vena del pie (en caso de miembros inferiores). Se inyecta bajo la cmara, y se
realiza una adquisicin dinmica del ascenso del material por el sistema
venoso. El estudio no dura mas de un minuto. Una obstruccin, o la alteracin
del recorrido por venas colaterales quedan claramente evidenciados. Luego se
contina con la adquisicin de las vistas de la perfusin pulmonar. Este
radiofrmaco, sirve para este cometido (visualizar el trayecto venoso)
simplemente porque el tamao de las partculas les impide salir del torrente
sanguneo y su destino es quedar atrapadas en la micro circulacin pulmonar.

119
 99m
Tc-pertecnectato o 99mTc-DTPA en la Angiografa y Centellograma del
Testculo

Tanto el eluido del generador (99mTc-pertecnectato) como el 99m

Tc-DTPA (el
mismo que empleamos en el Radiorrenograma) son tiles para diagnosticar la
torsin del testculo. Esta alteracin implica la interrupcin del flujo sanguneo a
un testculo; es aguda y dolorosa y de no resolverse en las primeras horas,
conlleva la prdida del mismo. El diagnstico consiste en diferenciar la torsin,
de la epidedimitis, una patologa inflamatoria. La torsin es una urgencia
quirrgica, la epididimitis se trata clnicamente. Cualquiera de los dos
radiofrmacos mencionados, se inyecta y durante unos minutos marca el pool
sanguneo. Una adquisicin dinmica de 2 minutos y una adquisicin esttica
inmediata de la regin testicular brinda los datos necesarios. La fase dinmica
(Angiografa radioisotpica) puede mostrar el dficit del lado afectado en la
torsin, (Figura 3.32) y mas seguro aun, si el defecto en la fase esttica (Figura
3.33) muestra que a ese testculo no llega el flujo. En el caso de la epididimitis,
no hay un dficit en la fase dinmica, y hay un aumento notorio del flujo (por la
inflamacin) en la fase esttica.

Figura 3.32 Adquisicin dinmica, (angiografa radioisotpica) de la regin testicular, tras la

99m
inyeccin de Tc-DTPA. Se observa el flujo sanguneo en las ilacas y una zona fra en la
topografa del testculo izquierdo. Falta de flujo por torsin testicular. (flecha)

120
 99m
Figura 3.33 Adquisicin esttica planar de la regin testicular, tras la inyeccin de Tc-DTPA.
Se observa una zona hipocaptante atribuible al dficit sanguneo en la topografa del testculo
derecho, ocasionado por torsin del testculo. (flecha)

99m
Tc-Glbulos Rojos marcados. Deteccin de una Hemorragia Digestiva baja

99m
Los Glbulos Rojos marcados con Tc, los mismos que describimos para
realizar la FEVI, son muy adecuados para la deteccin de una hemorragia
digestiva baja. Dado que son marcadores estables del pool sanguneo, as
como permiten evaluar el volumen sanguneo en la FEVI, tambin permiten
observar el rbol vascular. En un sujeto normal, los grandes vasos del
abdomen se observan durante horas luego de la marcacin de los Glbulos
Rojos. Si existe una hemorragia digestiva, esto es, sangre que se extravasa y
se pierde hacia la luz intestinal, en imgenes secuenciales del abdomen, se
observa un acmulo creciente a lo largo de las horas (o minutos segn la
envergadura de la hemorragia). Dicho acmulo no se corresponde con el rbol
vascular y revela o permite presumir el sitio de la hemorragia para su abordaje
quirrgico. (Figura 3.34). El procedimiento se indica cuando se sospecha
hemorragias de las porciones bajas (intestinales) del tubo digestivo. Una
hemorragia gstrica, por ejemplo, es mas detectable por endoscopia.

121
 99m
Figura 3.34 Vista esttica, anterior, del abdomen inferior. Glbulos Rojos marcados con Tc.
Se observan los grandes vasos (ilacas) y un acmulo creciente (flecha) atribuible a sangre que
se extravasa hacia la luz del intestino. Hemorragia Digestiva baja

99m
Tc-MIBI en la deteccin del Carcinoma Oculto de Mama

99m
Hablamos del Tc-MIBI en relacin a la marcacin cardaca. Como dijimos,
en realidad, este radiofrmaco es inespecficamente un marcador de tejidos
perfundidos y metablicos. En ese sentido, podra ser un marcador inespecfico
de los tumores. Tan inespecfico que no resultara til. Pero hay una entidad,
infrecuente pero muy importante donde est indicado. Se trata del Carcinoma
Oculto de Mama. Se llama as, a una entidad donde la paciente debuta con un
ganglio axilar patolgico, qu, al extirparse, evidencia ser una metstasis de un
adenocarcinoma. (Barbera, Illanes, 2003) Lo mas probable es que se trate de
un cncer de la mama de ese mismo lado que dio una metstasis en la axila.
Ahora bien, se hacen los estudios habituales, mamografa, ecografa, y en
ninguno se puede detectar un cncer en esa mama. Cualquier decisin
teraputica se vuelve problemtica y sin fundamentos. Obviamente ya se
extirp el ganglio; pero, y el tumor primitivo? Queda sin tratamiento? Cmo
extirpar algo que no puede detectarse? Sacar toda la mama, podra ser una
opcin, pero muy cuestionable. Es improbable, pero no imposible que el tumor
est en otra glndula (es un adeno-carcinoma), no es obligatorio que sea de
99m
una mama. Aqu es donde el Tc-MIBI juega un importante rol; la mama es

122
muy fcil de explorar por lo superficial, y hasta tumores muy pequeos pueden
ser detectados con este marcador.( Figura 3.35) Y no solo los detecta; al
confirmar la presencia del tumor que escap a los otros mtodos, el MIBI
tambin permitir su extirpacin mediante la ciruga radioguiada. Esto es, con
la ayuda del mismo gamma probe que se emplea en el ganglio centinela, se
extrae todo el tejido de esa mama que capta el trazador.

99m
Figura 3.35 Centellograma de mama derecha, vista lateral. Radiofrmaco Tc-MIBI. Se
observa un acmulo hipercaptante (flecha) que corresponde a un carcinoma oculto. Su
deteccin permite su posterior extirpacin por ciruga radioguiada con el gamma probe

123
 Captulo 4

Radiofrmacos para Tomografa de Emisin de Positrones

Emisores de Positrones. Aniquilacin del positrn. Obtencin de la

imagen. Factibilidad de uso de los distintos emisores de positrones.
Produccin de emisores de positrones: ciclotrones. Produccin de
Radiofrmacos marcados con emisores de positrones: mdulos de
sntesis. Principales radiofrmacos del ciclotrn mdico.
11 18 18
Compuestos marcados con C y con F. Sntesis de F-
fluorodeoxiglucosa (FDG). Fundamento de la visualizacin de
18
tumores con F-FDG. Metabolismo de la glucosa en una clula
normal y en una clula tumoral.

Introduccin

El positrn (+) es la antipartcula del electrn, esto es, se trata de una

partcula de masa y espn igual al electrn, con carga elctrica de igual
magnitud y de sentido contrario. La emisin de un + desde el ncleo es
secundaria a la conversin de un protn en un neutrn. La Tomografa por
Emisin de Positrones o PET (del ingls, Positron Emission Tomography) es la
tcnica de medicina nuclear que permite obtener imgenes tomogrficas de la
distribucin de istopos emisores de positrones dentro del organismo humano
(Seemann, 2004: 241-246). La formacin de la imagen en el PET sostiene el
mismo paradigma que toda la medicina nuclear. Esto es, se administra al
paciente un istopo radioactivo que se concentra en una regin del organismo

124
para que, a partir de la emisin de energa del proceso de desintegracin
pueda ser detectado desde el exterior, dando fe de esa forma de procesos
fisiolgicos o metablicos.

TOMOGRAFA DE EMISIN DE POSITRONES

La posibilidad de que la localizacin de un radionucledo emisor de

positrones pueda ser conocida desde el exterior tiene que ver con que el
positrn emitido, luego de llegar al equilibrio trmico, puede aniquilarse con un
electrn del medio que lo rodea produciendo principalmente dos rayos de 511
keV que salen en direcciones opuestas. Debido a este principio fsico, la
geometra de deteccin se establece a partir de, al menos, un par de
detectores enfrentados en relacin al cuerpo del paciente. Esa geometra
recibe el nombre de deteccin por coincidencia.(Figura 4.1) La inferencia de que
se ha producido un evento de aniquilacin requiere de una electrnica capaz
de asignar una coordenada temporal a cada uno de los fotones que inciden
sobre el sistema y ubicar aquellos pares que lo hacen con una diferencia de
tiempo entre s igual o menor a un intervalo temporal que recibe el nombre de
ventana temporal (). La ventana temporal es un intervalo de tiempo tan
pequeo (del orden de los 6.10-10 nanosegundos) que permite concluir que
ambos fotones provienen de un mismo proceso de aniquilacin motivo por el
cual se denomina a este proceso colimacin electrnica. La colimacin
electrnica ubica la lnea de incidencia de los fotones sin necesidad de
interponer ningn elemento estructural delante de los cristales. Esto es bsico;
en el PET no se requiere un colimador como en la cmara gamma o el SPECT.
La posicin del evento estar en algn punto de la lnea que une ambos
cristales a la que se denomina LOR (del ingls, Line of Response). Los dos
fotones producidos en una aniquilacin inciden en los cristales de mdulos
opuestos los que a su salida producen seales elctricas que son analizadas

125
por el AAP (Analizador de Altura de Pulso). Si las mismas incidieron con una
diferencia temporal </= , el contador registra un evento de informacin.

Figura 4.1: Esquema de la deteccin por coincidencia.

Resumiendo y a los efectos de la determinacin de las coordenadas de un

punto de aniquilacin de un par positrn-electrn, el equipo considera a dos
fotones incidentes en detectores opuestos, como provenientes de una misma
interaccin si se cumplen las siguientes condiciones:
1) Inciden con una diferencia de tiempo comprendida en lo que se conoce
como ventana temporal o ventana de coincidencia y
2) La lnea de respuesta o LOR determinada entre cristales opuestos est
comprendida dentro de una angulacin aceptable y
3) La energa depositada en el detector est incluida dentro de la ventana de
energa prefijada.
Si bien la geometra bsica implica un par de detectores opuestos, los
equipos actuales poseen un anillo completo de detectores enfrentados. La
Figura 4.2 grafica la evolucin tecnolgica desde los primeros detectores de
coincidencia hasta el esquema de configuracin actual. Puede inferirse de los
esquemas que antes de contar con el anillo completo, el sistema deba girar

126
alrededor del cuerpo del paciente para confeccionar todas las proyecciones del
estudio tomogrfico.

Figura 4.2. Disposicin geomtrica de cristales y grupos de sistemas electrnicos de deteccin

(fototubos). a: Sistema doble cabezal. b: Sistema de anillos parciales. c: Sistema hexagonal. d:
Sistema de anillo completo

La deteccin y todo el procesamiento posterior darn lugar a la obtencin de

una imagen de la cual se pretende obtener informacin vlida de la distribucin
del radioistopo. En el PET se detectan eventos de coincidencia; cuanto ms
eventos seamos capaces de detectar, la imagen tendr mayor valor estadstico.
La calidad de la imagen resultante est ligada fuertemente no slo a la cantidad
de eventos con que se ha generado sino que tambin a la calidad de los
mismos, tal cual se comentar en los prrafos que siguen.
Los eventos que contribuyen a la seal (informacin relevante para la
formacin de la imagen) son los denominados eventos verdaderos (EV). Los
EV responden a la deteccin de fotones por cristales opuestos provenientes de
un proceso de aniquilacin que no sufrieron interacciones previamente a su
arribo al cristal. En la Figura 4.3.a se esquematiza la situacin ideal de los
eventos verdaderos.

127
Figura 4.3. Esquema de las situaciones posibles. a: Eventos Verdaderos. b: Eventos Random.
c: Eventos Dispersados. d: Eventos Mltiples.

Un segundo tipo de eventos son los eventos random (ER) que se producen
por la incidencia en un par de detectores opuestos de dos fotones provenientes
de procesos de aniquilacin diferentes pero que inciden dentro de la ventana
temporal del equipo (Figura 9.3.b)).
Los eventos dispersados (ED) corresponden a fotones que si bien provienen
de un mismo evento de aniquilacin, han sufrido un proceso de interaccin
previo a su arribo al cristal. Esta situacin aporta ruido a la imagen y disminuye
su contraste debido a que los circuitos de posicin malinterpretan las
coordenadas del punto de aniquilacin. La contribucin de ED a la imagen
puede disminuirse con la utilizacin de equipos con buena resolucin
energtica de manera tal que se pueda trabajar con una ventana de adquisicin
menor sin por eso perder demasiada informacin de los EV. Otra estrategia
para disminuir la presencia de ED es interponer una barrera fsica entre anillos
sucesivos del escner; para esto se emplean septas interplanares (no se deben
confundir con un colimador como el de las cmaras gamma o el SPECT) de

128
modo que slo pueden alcanzar el detector los rayos paralelos a las septas.
Rayos en otra direccin, como los dispersos no pasan ese filtro fsico.
Obviamente disminuye tambin el conteo de rayos coincidentes y vlidos pero
no paralelos a la septa.
Por ltimo, los eventos mltiples (EM) son eventos donde un par surgido de
una aniquilacin llega a cristales opuestos en la misma ventana temporal en la
que incide otro fotn que no proviene directamente de una aniquilacin, sino de
una interaccin secundaria. En ese caso hay tres fotones que inciden en la
misma ventana temporal por lo que ante la imposibilidad del equipo de
discriminar cul es el par verdadero, desecha todos los eventos.
La coexistencia de los diferentes eventos, tiene gran incidencia en la imagen
que se adquiere y en la validez de la informacin que obtenemos. Una
implicancia directa est en la dosis empleada. En los sistemas como la cmara
gamma o el SPECT, dentro de ciertos lmites, la dosis no tiene un valor tan
trascendente para la imagen resultante. Incluso, es frecuente ver que para
poder realizar ms rpido un estudio SPECT, se aumente la dosis empleada
ms all de lo que recomiendan las sistemticas. Este accionar es impensable
en los estudios PET dado que los ER aumentan en forma cuadrtica con la
dosis y con ellos, el ruido estadstico, dando lugar a una psima imagen:
borrosa y con un contraste pobre e irremediable.
Para terminar esta apretada sntesis de los fundamentos del PET, hay un par
de conceptos que deben subrayarse: la posibilidad de cuantificar que brinda
este mtodo, y la indispensable necesidad de correccin de atenuacin de la
imagen adquirida.
La trascendencia del PET surge de la enorme detectabilidad que se logra
con este instrumento. En ltima instancia, como decamos ms arriba, el
paradigma del mtodo es el mismo en toda la medicina nuclear, detectar la
distribucin de un radiofrmaco. Pero la deteccin por coincidencia, con anillos
completos de detectores, no puede ni compararse con los anteriores mtodos
(cmara gamma, SPECT) que interponen colimadores fsicos para poder
indagar la procedencia de los fotones y lograr elaborar una imagen de la
distribucin. Semejante capacidad de deteccin, como la que denota el PET,

129
hace posible adems una persistente aspiracin de la Medicina Nuclear, que es
la de cuantificar. No es lo mismo decir que aqu parece haber ms actividad
que all, que poder ponerle a esa aseveracin un valor, verificable y
reproducible. El objetivo central de la cuantificacin de una imagen de Medicina
Nuclear es la obtencin de informacin de la intensidad y eventualmente del
tamao de un proceso fisiolgico o metablico en una regin considerada de
inters diagnstico. Cuantificar permite objetivar y controlar cambios evolutivos,
entre otros. La informacin sobre la intensidad puede ser autorreferencial y dar
un valor del cociente captacin de frmaco/volumen de tejido, puede surgir de
la comparacin estadstica con imgenes anlogas obtenidas de pacientes
considerados normales o puede ser fruto de comparaciones intra- e inter-
paciente a lo largo del tiempo. Los mtodos estrictamente cuantitativos implican
estudios dinmicos, y requieren el anlisis complejo de datos, y por ahora no
forman parte de las sistemticas clnicas habituales. Lo ms frecuente en la
prctica cotidiana de la Medicina Nuclear es el empleo de mtodos
semicuantitativos, de los cuales el ms utilizado es el SUV (del ingls,
Standarized Uptake Value). El SUV) es una medida semi-cuantitativa, obtenida
a partir de la imagen de concentracin del radiofrmaco normalizada por la
actividad inyectada y el peso del paciente. La expresin del SUV es la siguiente

Cuentas(ROI en la lesin) x Factor de Normalizac in (KBq/cuent as)

SUV
Actividada d inyectada / Kg de peso x Peso del Paciente

El factor de normalizacin se obtiene al momento de la calibracin del

equipo, determinando el nmero de cuentas que lee el aparato para distintas
actividades de una fuente. De all que el producto de ese factor y de las
cuentas de la ROI da idea de la actividad inyectada que est localizada en el
rea de inters.
Si la distribucin de la radioactividad fuera uniforme, el SUV valdra 1.
Cuanto ms hipercaptante sea el rea que contiene una regin de inters
(ROI), mayor ser el SUV. Ms adelante hablaremos y daremos ejemplos del
empleo especfico del SUV en la prctica cotidiana.

130
 Con respecto al fenmeno de la atenuacin, ste es, junto con la radiacin
dispersa, el factor de mayor incidencia en la degradacin de la calidad de las
imgenes de Medicina Nuclear y debe ser necesariamente corregido, de lo
contrario, los diagnsticos se veran profundamente dificultados y la
cuantificacin de las imgenes sera inadmisible (Ostertag,1989). Recordemos
que los estudios de Medicina Nuclear, son siempre estudios de emisin
donde el emisor de la radiacin es el propio paciente a quien se le administr el
radiofrmaco. Desde el paciente son emitidos hacia los detectores los fotones
que darn origen a la imagen del estudio. La atenuacin que ocasionan los
propios tejidos incide obviamente ms en los fotones provenientes de regiones
profundas, y ocasiona una sobre estimacin de las estructuras perifricas en
desmedro de las internas (Kinahan,1998). Obsrvese en la Figura 4.4 imgenes
18
de cuerpo entero (corte coronal, vista anterior) de un estudio PET con 2- F-
18
fluoro- 2- desoxi- D- glucosa ( F- FDG) con y sin correccin por atenuacin.

Figura 4.4. Corte coronal de un estudio de cuerpo entero (vista anterior). Izquierda, corregido
por atenuacin. Derecha, sin corregir

Excede a las posibilidades de estos prrafos ahondar en las formas de

correccin de la atenuacin. Baste con sealar que para la correccin se suele
recurrir a la informacin de otra fuente de radiacin externa conocida, que, a la
par del estudio de emisin, realizar un estudio de trasmisin, de donde se
obtendrn los coeficientes de atenuacin de cada punto, para intentar corregir

131
el fenmeno. Lo que se pretende recalcar al mencionar la atenuacin, es que
cuando se juzga cmo se distribuy en el cuerpo el radiofrmaco administrado,
no se est evaluando directamente esa distribucin sino que en realidad se la
est valorando a travs de una imagen atenuada o corregida. Si bien esto no
invalida necesariamente las conclusiones que de la imagen se extraigan,
siempre se debe tener en cuenta el fenmeno que se interpone entre nuestra
observacin y la verdadera distribucin del emisor de positrones en el
organismo.

Radionucledos Emisores de Positrones

Los radiofrmacos empleados en el PET tienen los mismos requisitos que los
pretendidos en todas las aplicaciones de Medicina Nuclear. Sin embargo, su
factibilidad de utilizacin est enteramente relacionada a la radiomarcacin. Al
igual que con los emisores de fotones nicos, estos radioistopos deben unirse
a alguna molcula, a travs de la cual podremos detectar determinado proceso
metablico. En la cmara gamma y el SPECT, los mtodos de radiomarcacin
son por dems sencillos; habitualmente consisten en el agregado del eludo del
99
generador de Mo-99mTc conteniendo una forma qumica del 99m
Tc a un frasco
con el frmaco liofilizado. Con los emisores de positrones las marcaciones son
ms complejas y requieren procedimientos de radiofarmacia que exceden a los
servicios de Medicina Nuclear estndar. Los procesos de marcacin de
molculas biolgicas con emisores de positrones suelen ser reacciones
qumicas sucesivas que se encuentran muy automatizadas y que se realizan en
dispositivos llamados mdulos de sntesis. Lo comn es que se reciba el
radiofrmaco ya preparado y a lo sumo deben fraccionarse las dosis para los
distintos pacientes.
En la Tabla 4.1 se listan los radionucledos ms utilizados para marcar
trazadores PET, su perodo de semidesintegracin y el modo de produccin.

132
 Radionucledo Perodo de semidesintegracin Mtodo de produccin
(minutos)
11
C 20,3 Ciclotrn
13
N 10,0 Ciclotrn
15
O 2,1 Ciclotrn
18
F 109, 7 Ciclotrn
68 68 68
Ga 68 Generador Ge- Ga

Tabla 4.1. Radionucledos emisores de positrones factibles de ser utilizados para Tomografa
de Emisin de Positrones

Factibilidad de uso de los distintos emisores de positrones

Los emisores de positrones en general son de bajo nmero atmico. El hecho

de que tomos tan comunes en la naturaleza como el carbono, el oxgeno y el
nitrgeno tengan istopos emisores de positrones (11C, 13
N y 15
O) permite
marcar casi cualquier molcula biolgica importante (glucosa, cidos grasos,
dixido de carbono) conservando la estructura qumica intacta. La limitacin de
la utilizacin de estos radioistopos aflora de su perodo de semidesintegracin
ultracorto, como se comentar ms adelante. El radioistopo ms utilizado
18
para estudios PET es el F, dado que sus caractersticas qumicas le permiten
reemplazar a grupos OH (muy frecuentes en sistemas biolgicos) y tiene un
adecuado perodo de semidesintegracin. Para el desarrollo de nuevos
radiofrmacos para PET es necesario que el perodo de semidesintegracin del
emisor de positrones sea compatible con la puesta a punto del proceso de
radiomarcacin del frmaco. Si el semiperodo del radioistopo emisor de
positrones es muy corto, se hace casi imposible el desarrollo de sntesis de
nuevos compuestos. En estos casos se utilizan los radionucledos bajo formas
qumicas muy sencillas, tal es el caso del 15O-H2O.

133
Por ahora, en nuestro medio, los istopos emisores de positrones empleados
en clnica son producto de un ciclotrn. La mayora de los centros no cuentan
con una instalacin de esa magnitud y el radioistopo debe tener un perodo de
semidesintegracin que le permita llegar desde el laboratorio que lo provee
18
hasta el hospital o la clnica donde ser empleado. Esta limitacin hace del F
el radioistopo ms utilizado en iniciativas de Tomografa de Emisin de
Positrones
18
El perodo de semidesintegracin del F, ms largo que el de otros emisores
de positrones de utilidad clnica en Diagnstico por Imgenes hace factible su
empleo en sitios relativamente distantes del ciclotrn donde se produce. Un
centro de salud ubicado a 6 horas del ciclotrn est en el lmite para el empleo
18
del principal radiofrmaco PET, la F-FDG: considerando que un diagnstico
con este radiofrmaco requiere una dosis de 5 mCi, habra que enviar no
menos de 100 mCi para realizar un solo estudio. Los blindajes necesarios y las
normas de radioproteccin respecto al traslado de esa cantidad de
radiactividad (entre otras cuestiones) lo hacen casi impracticable (basta pensar
11 13 15
que se debe blindar un rayo gamma de 511 keV). En el caso de C, Ny O,
su muy corta vida media fsica, slo los hace aptos para los pocos centros que
cuentan con un ciclotrn propio.
Una alternativa a la dependencia de un laboratorio con un ciclotrn en las
proximidades del PET, es emplear generadores cuyo producto sea un emisor
de positrones. Comercialmente disponible en el mundo, se encuentra el
68
generador de Ge/68Ga. El 68
Ga tiene una aceptable capacidad para marcar
molculas de inters en el diagnstico clnico. Cabe mencionar al radiofrmaco
68
Ga-DOTA-TATE (ver captulo 10 para ms detalles), un anlogo de
somatostatina til para el diagnstico de tumores neuroendcrinos gastro-
68 68
entero-pancreticos metastsicos. El generador de Ge- Ga es por ahora es
una variante muy costosa en nuestro mbito y puede encontrarse
exclusivamente en los laboratorios que comercializan los radiofrmacos, los
cuales envan a los Servicios de Medicina Nuclear los compuestos
radiomarcados listos para usar.

134
 En la Tabla 4.2 se listan los radiofrmacos ms frecuentemente utilizados
para estudios PET junto con su utilidad diagnstica.

Radiofrmaco Utilidad diagnstica

18 18
2- F- fluoro- 2- desoxi-D- glucosa ( F- FDG) Evaluacin del metabolismo de cerebro y
corazn. Estudio de tumores
18 18
F- fluoruro de sodio ( F- NaF) Estudios seos
18 18
F-dihidroxifenilalanina ( F-DOPA) Evaluacin de enfermedades cerebrales
18
F-Fallypride relacionadas con el sistema dopaminrgico
18 18
F- desmetoxifallypride ( F-DMFP)
18 18
3'- F-fluoro-3'-desoxi-L-timidina ( F-FLT) Caracterizacin de tumores
18 18
F- colina ( F- Ch) Compuesto especfico para el cncer de
prstata, el hepatocarcinoma y algunos
tumores cerebrales
15
O- H2O Estudio de la perfusin de miocardio y
cerebro
18 13
F- cloruro de amonio ( N- NH4Cl) Estudio de la perfusin de miocardio

Tabla 4.2. Radiofrmacos ms frecuentes en Tomografa de Emisin de Positrones y su

utilidad diagnstica

As, en un servicio de Medicina Nuclear que cuenta con un PET, se pueden

18 18
recibir diversos productos marcados con F; lo habitual es la F-FDG, por
lejos el radiofrmaco ms comn en PET (en Argentina se estima que el 95 %
18
de los centros PET utilizan F- FDG) utilizado en oncologa, cardiologa y
18
neurologa. En nuestro pas el F- FDG es el nico radiofrmaco emisor de
positrones autorizado por la Administracin Nacional de Medicamentos,
Alimentos y Tecnologa Mdica (ANMAT). En mucha menor proporcin,
18
tambin puede disponerse de otros productos marcados con F tal es el caso
18 13 18 18
del F-NaF, N-NH4Cl, F- fluorocolina y F- fluorodopa. La utilizacin de
estos radiocompuestos depende de permisos especiales, para cada caso
particular, que otorga la Autoridad Regulatoria Nuclear.

135
 18
El F-fluoruro de sodio (18F-NaF) es retenido en el hueso por intercambio
con los OH de la hidroxiapatita y queda en la matriz sea hasta que el hueso
99m
se remodela. Su utilidad diagnstica es la misma que el Tc-
metilndifosfonato (99mTc- MDP): el radiofrmaco se localiza en sitios de
18
formacin sea activa. El hecho de que el F-NaF no se ligue a protenas
plasmticas y que se una rpidamente al hueso conduce a la posibilidad de
realizar imgenes 15-30 minutos despus de la administracin del
99m
radiofrmaco, lo que constituye una clara ventaja respecto al Tc- MDP para
el cual el tiempo de espera ptimo es de alrededor de 2 horas. Otras ventajas
18
del F-NaF derivan de su condicin de emisor de positrones, ya que permite
lograr imgenes del esqueleto con una sensibilidad y especificidad
impensables en el centellograma seo adquirido en una cmara gamma
(ventajas de la deteccin por coincidencia). Sin embargo, su utilizacin est
limitada por su costo ya que se produce en un ciclotrn.
18
Otros productos marcados con F que merecen mencionarse son los
destinados a neuroimgenes. La dopamina es un neurotransmisor que
desempea un papel importante en la mediacin del movimiento, la cognicin y
la emocin. Los receptores de dopamina participan en la fisiopatologa de
enfermedades neuropsiquitricas, tales como la enfermedad de Parkinson, la
enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la esquizofrenia.
Cinco subtipos de receptores de dopamina, D1 al D5, se han caracterizado
bien farmacolgica y bioqumicamente. El sistema dopaminrgico puede ser
18 18 18
evaluado a travs de los radiofrmacos F-DOPA , F-Fallypride y F-DMFP.
18
Mientras F-dihidroxifenilalanina (18F-DOPA) permite evaluar la sntesis de
dopamina a nivel presinptico (el radiofrmaco es un anlogo a L-DOPA, el
18 18
precursor inmediato de dopamina), los compuestos F-Fallypride y F-
desmetoxifallypride (18F-DMFP) permiten evaluar y cuantificar los receptores
D2 a nivel post sinptico dado que se unen a dicho receptor con alta afinidad.
La 3'-18F-fluoro-3'-desoxi-L-timidina (18F-FLT) es un anlogo de la timidina y se
utiliza como marcador de proliferacin celular. Su empleo en oncologa
presenta ventajas importantes al ser marcador de proliferacin y no de
metabolismo como es el caso de la 18F-FDG.

136
 2- 18F- FLUORO- 2- DESOXI- D- GLUCOSA

Las aplicaciones clnicas del PET no se limitan al empleo de la 2- 18F- fluoro-

2- desoxi- D- glucosa (18F- FDG), pero este radiofrmaco es por lejos el ms
utilizado en nuestro medio. La comprensin en profundidad de los fundamentos
18
de la aplicacin de F- FDG en Tomografa de Emisin de Positrones nos
permititr aproximarnos a la temtica de todas las aplicaciones clnicas del
PET. (Delbeke, 2006)
18
Las caractersticas del F son realmente valorables para la prctica clnica.
Adems de su adecuado perodo de semidesintegracin (ya comentado), la
baja energa del positrn (0,64 MeV) implica menor dosis de radiacin para el
paciente y permite imgenes de alta resolucin. A su potencial se agrega la
capacidad para marcar la glucosa, constituyendo el radiofrmaco idneo para
la evaluacin del metabolismo celular de la glucosa, lo que implica su extenso
empleo en Oncologa, Cardiologa y Neurologa. (Elgazzar, 2006)
La glucosa es un componente esencial de los organismos vivos, de cuya
disponibilidad depende en gran parte la produccin de energa en los procesos
metablicos. La glucosa no puede atravesar libremente los poros de la
membrana celular dado que su peso molecular (180 uma), excede el peso (100
uma) que deben tener los sustratos para poder difundir libremente dentro de la
clula.
La indispensable captacin de la glucosa por parte de la clula humana, tiene
lugar por dos mecanismos; la difusin facilitada (en la mayora de las clulas) y
el transporte activo (en el epitelio gastrointestinal y en el epitelio de los tubulos
renales).
La difusin facilitada, (Figura 4.4) es el pasaje de una sustancia a travs de
una membrana biolgica, a favor de su gradiente de concentracin y mediado
por un transportador (o carrier), en general proteico. Actualmente se postula

137
que la sustancia a ser transportada entra en el canal y all se une al
transportador. La unin implica un cambio en la conformacin del
transportador, de lo que deriva que el canal se abra ahora del lado opuesto, la
sustancia se libera, y ya ha atravesado la membrana. Si bien este mecanismo
permite el transporte en cualquier direccin, el pasaje neto de la sustancia
ocurre en la direccin del gradiente de concentracin.

Figura 4.4. Esquema de la difusin facilitada

A diferencia de la difusin simple, donde la tasa de transporte se incrementa en

proporcin al gradiente de concentracin, en la difusin facilitada por
transportadores, los sitios de unin se saturan ante la alta concentracin de un
ligando, y el transporte no aumenta ms all de ese punto. Adems, existe la
inhibicin competitiva; esto es, la presencia de un segundo ligando, que
tambin se una al transportador, influir obviamente en la tasa de transporte.
En cuanto al transporte de glucosa a travs de carriers proteicos, se han
identificado hasta ahora 12 isoformas de transportadores que facilitan y regulan
el traspaso de la glucosa a travs de la membrana celular. Los ms observados
son los llamados GLUT-1, GLUT-2, GLUT-3, GLUT-4, GLUT-5, y el GLUT-7. Si
bien comparten la topologa transmembrana, difieren en su localizacin en los
distintos tejidos, en sus propiedades cinticas, en su especificidad para la
glucosa y en la regulacin que efectan en los diferentes estados de
desbalance de la glucosa. A modo de ejemplo, el GLUT-1 es el ms esparcido

138
en todos los tejidos. El GLUT-2 tiene baja afinidad por la glucosa y se
encuentra en intestino, rin, hgado, pncreas y cerebro. El GLUT-3 posee
alta afinidad por la glucosa y est presente en el cerebro; asegura el ingreso de
glucosa a las neuronas an en condiciones de baja concentracin extracelular.
GLUT-4 es un transportador con una muy alta expresin en tejido graso, en
msculo esqueltico y corazn.
Cabe recalcar que la insulina puede aumentar la tasa de difusin facilitada,
siendo ste el principal mecanismo por el que la insulina controla la glucosa en
el cuerpo. A modo de ejemplo considrese que en estados hiperglucmicos, en
respuesta a la insulina el transporte de glucosa puede aumentar ms de 30
veces, a expensas del transportador GLUT-4.
La glucosa debe ser transportada, en contra de su gradiente de
concentracin, en la mucosa gastrointestinal y en el epitelio de los tbulos
renales. En este caso se trata de un mecanismo de transporte activo primario,
en el cual el gradiente electroqumico de Na+ provee la energa que permite la
absorcin de glucosa en contra de su gradiente de concentracin. Las
isoformas descriptas como transportadoras de sodio/glucosa, son los SGLT-1 y
SGLT-2; los cuales difieren entre si en su afinidad por la glucosa.
Al ingresar a la clula la glucosa se combina inmediatamente con un grupo
fosfato. Esta fosforilacin, promovida por la enzima glucoquinasa en el hgado
o hexoquinasa en el resto de los tejidos, da lugar a la glucosa-6-fosfato y es
prcticamente irreversible. Abreviando los conceptos al extremo, puede decirse
que la glucosa-6-fosfato tiene tres rumbos posibles, dependiendo del tejido, de
las necesidades metablicas y de la presencia de las enzimas que habiliten ese
rumbo. La glucosa-6-fosfato puede seguir el camino de la gluclisis, una serie
de reacciones qumicas citoslicas que liberan energa y resultan en dos
molculas de piruvato. Otra opcin es que la glucosa-6-fosfato pase a forrmar
parte de las reservas de glucgeno. La tercera y ms improbable posibilidad
es que la glucosa-6-fosfato vuelva a convertirse en glucosa, desfosforilacin
catalizada por la enzima glucosa-6-fosfatasa la cual est presente en las
clulas del hgado, intestino o epitelio de los tbulos renales y es escasa o nula
en el resto de los tejidos. De all que en la mayora de los tejidos la glucosa

139
queda atrapada en las clulas como glucosa-6-fosfato pudiendo seguir
solamente dos caminos posibles, la gluclisis para liberar energa o la
formacin de glucgeno para almacenarla.
Normalmente, la glucosa es filtrada y reabsorbida en los riones. La
molcula es libremente filtrada por los glomrulos y 3'-18F-fluoro-3'-desoxi-L-
timidina es reabsorbida por las nefronas mediante transporte activo (SGLT1 y
SGLT2). Una vez reabsorbida en la nefrona es devuelta al plasma por difusin
facilitada. A ttulo de comentario, solo cuando el nivel plasmtico de glucosa es
muy alto (como en los pacientes diabticos) y se sobrepasa la capacidad de
reabsorcin de las nefronas, se derrama glucosa en la orina.

Estructura qumica y sntesis

18
La 2- F- fluoro- 2- desoxi- D- glucosa (18F- FDG) es un anlogo de la glucosa
en el que se ha sustituido el grupo hidroxilo del carbono 2 por un tomo de
18
flor. En la Figura 4.5 se presenta la estructura qumica de la F- FDG.

18 18
Figura 4.5. Estructura qumica de 2- F- fluoro- 2- desoxi- D- glucosa ( F- FDG)

18 18
La sntesis de F- FDG incluye la separacin del F del blanco de activacin y
su introduccin en fase orgnica, la fluorinacin mediante sustitucin
nucleoflica bimolecular (SN2) del azcar precursor manosa triflato, la hidrlisis
de los grupos acetatos que protegen al resto de los carbonos y la separacin
18
de F- FDG de la mezcla de reaccin. Esta secuencia de reacciones qumicas

140
 18
se realizan en mdulos de sntesis, dura unos 30 minutos y rinde F- FDG con
una pureza radioqumica superior al 99%. Los mdulos de sntesis son los
sistemas mejor automatizados de toda la tecnologa de radioistopos y en ellos
se introducen los reactivos y se suceden las reacciones una tras otra. El
18
avance de la sntesis se controla por computadora. Finalmente la F- FDG se
dispensa en viales en condiciones aspticas.

Captacin y bioqumica celular

18
Como anlogo que es de la glucosa, la F- FDG entra a la clula por los
18
mismos mecanismos que sta, y es tambin fosforilada, dando lugar a la F-
FDG-6-fosfato. Y es aqu, con el anlogo fosforilado, donde el comportamiento
difiere ya que la segunda enzima de la va glicoltica no puede actuar sobre la
18
F- FDG-6-fosfato dado que no tiene grupo OH en el carbono 2. Como se
coment ms arriba, en la mayora de los tejidos es muy escasa la fosfatasa
18
que podra revertir la fosforilacin. Es as que la F- FDG-6-fosfato queda
18
atrapada en el citoplasma de la clula (normal o patolgica). La F- FDG se
comporta como un sustrato metablico y su captacin y retencin en un tejido u
rgano, variar en funcin del grado de gluclisis del sitio.
18
A diferencia de la glucosa, la F- FDG es un sustrato inadecuado para los co-
18
transportadores sodio-glucosa de los riones. Slo la mitad de la F- FDG
filtrada en los glomrulos es recaptada en la nefrona, por lo que gran parte es
excretada por la orina. Este hecho es beneficioso para la obtencin de la
18
imagen en el estudio PET. Que haya excrecin urinaria significa que la F-
FDG disminuir en plasma ms rpidamente que la glucosa y permite obtener
una adecuada relacin lesin/fondo ms tempranamente que la que se lograra
si se marcara glucosa.

141
 Bases de la captacin de FDG en las clulas cancerosas

Las clulas neoplsicas tienen un metabolismo alterado comparndolas con las

clulas normales. Utilizan ms glucosa que la clula normal. El mecanismo
subyacente y las razones que explican la elevacin del metabolismo de la
glucosa en el cncer son multifactoriales y no tan simples como puede parecer
a simple vista. (Miles, 2008). Estos factores incluyen, pero no se limitan a
componentes del tumor (por ejemplo su grado de diferenciacin histolgica) y
alteraciones bioqumicas. La alta tasa de proliferacin celular y la elevada
sntesis de protenas y ADN, requieren un aumento de la gluclisis que se
revela en una alta captacin de glucosa. Habitualmente la clula atpica tiene
una sobreexpresin de los elementos de transporte (GLUT-1, GLUT-3, GLUT-
5) que juegan un rol en el indispensable aumento de captacin de glucosa.
Tambin se evidencia una sobreproduccin de la hexoquinasa que promueve
la fosforilacin de la glucosa, origina su atrapamiento en el citosol y constituye
el primer paso de la gluclisis.
La capacidad glucoltica de un tumor tiene habitualmente una relacin lineal
18
con su grado de malignidad. La F- FDG comportndose de manera anloga
a la glucosa ser captada en mayor proporcin en las clulas tumorales que en
las clulas normales; pero al no poder continuar con la gluclisis ni poder
recorrer el camino inverso desfosforilndose, quedar atrapada en el
citoplasma de la clula neoplsica. Su nivel de captacin es un ndice del grado
de malignidad. La sensibilidad del mtodo y la alta especificidad permiten
monitorear la enfermedad oncolgica en todos sus estados, as como evaluar
la respuesta a los tratamientos instaurados.

Particularidades de la biodistribucin de la FDG

18
Como se ha comentado, la F- FDG tiende a concentrarse
preponderantemente en las clulas neoplsicas como reflejo de la mayor
18
demanda energtica de las mismas y queda atrapada en el citosol como F-

142
FDG -6-fosfato por no poder continuar con la gluclisis ni formar glucgeno. Sin
embargo ste no es el nico principio que rige su distribucin en los tejidos. La
18
F- FDG no slo se acumula en las clulas malignas.
18
La biodistribucin de la F- FDG depende de diversos factores fisiolgicos,
como el nivel de glucosa en sangre o el diferente requerimiento que puedan
tener los distintos tejidos normales bajo ciertas condiciones. Es indispensable
tener en cuenta dichos factores para poder lograr imgenes con una relacin
lesin/fondo que permitan realizar diagnsticos.

Condiciones basales para realizar un estudio PET con 18F-FDG

Es imprescindible medir la concentracin plasmtica de glucosa antes de

18 18
inyectar la F- FDG. Altos niveles de glucemia compiten con la F- FDG por
los sitios de gluclisis aumentada. En los estudios PET realizados con el
propsito de una deteccin oncolgica, el ayuno de varias horas (4 a 6 horas)
es imprescindible para evitar la inhibicin competitiva y para estandarizar y
optimizar el procedimiento. En general se considera que hasta una glucemia de
1,30 g/l es un valor aceptable; de 1,30 hasta 2 g/l, es decisin del mdico
efectuar o no el estudio y deber dejarse una constancia de dicho valor para
tener en cuenta los eventuales falsos negativos que deriven de ese estudio.
Con una glucemia mayor de 2 g/l el estudio ya no es confiable; la inhibicin
18
competitiva de la captacin F- FDG por la gran oferta de glucosa dar lugar a
una psima relacin lesin/fondo.
La hiperglucemia tiene un enorme impacto en la interpretacin visual de un
PET oncolgico aumentando significativamente los falsos negativos. Pero
influye an ms en las posibilidades de cuantificar la informacin.
El ayuno no slo posibilita una mejor relacin lesin/fondo porque disminuye la
inhibicin competitiva. La elevada oferta de glucosa plasmtica despus de una
ingesta de comida estimula la produccin de insulina por parte de las clulas
beta del pncreas y de esta forma se incrementa tambin la concentracin de
GLUT-4 en las clulas de msculo esqueltico, de musculo cardiaco y de tejido

143
 18
adiposo, desviando la mayor parte de la glucosa (y la F- FDG) a esos tejidos.
Esto ocasiona una menor disponibilidad del radiofrmaco para que sea captado
por la clula neoplsica, y la relacin lesin/fondo es malsima.
En pacientes no diabticos que concurrieran con hiperglucemia por un ayuno
inadecuado, el estudio deber suspenderse o realizarse cuando la glucemia se
normalice (obviamente sin emplear insulina).
Adems del ayuno, se requiere concurrir al estudio habiendo evitado el
ejercicio y el stress as como no padecer fro antes y durante la prctica. El
ejercicio previo, genera necesidad de renovacin de los reservorios de
18
glucgeno y promueve el direccionamiento de la glucosa (y de la F- FDG)
hacia otros itinerarios. El stress, incluso el imperceptible como el que deviene
de concurrir al estudio conduciendo un vehculo, suscita una actividad muscular
no deseada y la correspondiente marcacin de esos msculos; la ms comn
es la marcacin de grupos musculares del cuello y la espalda que dificultan o
confunden la deteccin de cadenas ganglionares. Otra digresin frecuente, es
la ingesta de infusiones sin azcar, que se interpretan como slo agua y que
por ende no violaran la indicacin de ayuno. Sin embargo, habitualmente,
promueven un aumento del peristaltismo intestinal, (esto implica actividad de
los msculos lisos que rodean al intestino), y ello se refleja en captacin de la
18
F- FDG en la topografa del abdomen. El fro, promueve el desvo de la
18
glucosa (y la F- FDG) hacia la grasa parda que requiere energa para
promover el aumento de la temperatura corporal.

Estudios PET con 18F- FDG en pacientes diabticos

Los pacientes diabticos son un ejemplo de lo expuesto en los prrafos

anteriores. Si tienen bien controlada su glucemia y concurren luego de unas
horas de ayuno con un nivel aceptable de azcar en sangre, no se diferencian
de los pacientes no diabticos. Pero en caso de que presenten una glucemia
elevada, la perspectiva de administrar insulina para bajar la glucosa a valores
convenientes, es una decisin opinable. La insulina suministrada promover el

144
 18
ingreso a todas las clulas tanto de la glucosa como de la F- FDG, dando
lugar a una distribucin del radiofrmaco preponderante en msculo, corazn y
otros tejidos, adems de la que pueda ingresar a las clulas cancerosas. La
relacin lesin/fondo es muy mala, pese a que el nivel de azcar en sangre se
haya normalizado.
En caso de intentar la correccin de la hiperglucemia con insulina en pacientes
18
diabticos, la administracin F- FDG deber posponerse al menos una hora y
media. Hay guas que sugieren que medie un lapso de 4 horas entre la
administracin de insulina y la inyeccin de 18F- FDG. (Boellaard, 2010).

Estudios PET con 18F- FDG en pacientes obesos

El franco sobrepeso influye negativamente en la calidad de las imgenes del

PET, y en la posibilidad de establecer un diagnostico fidedigno y reproducible
(que varios observadores independientes lleguen a la misma conclusin). El
paciente obeso, evidencia habitualmente problemas metablicos (resistencia a
la insulina, diabetes) y la consiguiente hiperglucemia. Pero al margen de esas
alteraciones, el propio sobrepeso y el aumento del volumen corporal, generan
adems un aumento de la dispersin (scatter) y las falsas coincidencias
(random), en desmedro de la calidad y la relacin seal/ruido.
El mayor peso corporal conlleva aumentar la dosis del radiofrmaco para
alcanzar una determinada tasa de cuentas (coincidencias reales). A mayor
dosis, mayor tasa de cuentas, pero tambin mayor cantidad de scatter y
random. Y a partir de un determinado valor de dosis, la capacidad del equipo
ya no permite aumentar el nmero de coincidencias detectadas, y solo
aumentan random y scatter.
Adems de aumentar la dosis, el otro procedimiento posible para mejorar la
calidad de la imagen en el paciente obeso, es optimizar el tiempo de
adquisicin del estudio. Cuanto mayor es el tiempo recogiendo emisiones,
mejor la estadstica.

145
Conjuntamente con el problema del random y scatter, el sobrepeso implica
mayor atenuacin de la informacin que emite el paciente. Dependiendo del
137
mtodo con el cual el equipo corrige la atenuacin (TAC, fuente de Cs, etc)
debern optimizarse los parmetros de correccin para el paciente obeso. En
la correccin con fuente de cesio deber prolongarse el tiempo del estudio de
trasmisin; en la correccin mediante TAC, se contemplar la dosis con que se
trabaja.
Si bien el tema de la degradacin de la imagen del PET en los pacientes
obesos contina siendo fuente de trabajos, presentaciones y propuestas, la
disyuntiva si aumentar la dosis o el tiempo de adquisicin, en pos de optimizar
la imagen, est decantando sin duda a favor de incrementar el tiempo. No se
trata slo de una cuestin de radioproteccin. Trabajos muy bien diseados
(Masuda 2009), sugieren que el nico camino para mantener la calidad de la
imagen es en realidad prolongar el escaneo. El incremento de la dosis no
mejora la situacin, ni siquiera en los modernos aparatos, que por su alta
perfomance toleran ms actividad.
Ser responsabilidad del fsico mdico disear la forma de precisar para un
determinado equipo, hasta cunto puede aumentarse la dosis/kg, cul es el
tiempo ptimo de adquisicin y cules las variaciones que debern introducirse
en la correccin de atenuacin que ejecuta el equipo. Los valores
estandarizados que figuran en los manuales estn calculados en contextos
ideales y no contemplan las condiciones de nuestro aparato, su sensibilidad, la
resolucin y uniformidad reales.

18
Preparacin del paciente para realizar un estudio PET con F-FDG

La preparacin del paciente en los estudios PET con 18F- FDG variar segn se
trate de imgenes para diagnstico oncolgico o estudios cardiolgicos.
18
Respecto a la aplicacin del PET con FDG en neurologa, la preparacin
sugerida, no difiere sustancialmente de la empleada en oncologa. (Ponzo,
2008)

146
 En las imgenes oncolgicas, el objetivo del protocolo ser reducir la
18
captacin de F- FDG en las clulas normales. Las recomendaciones incluyen
las horas de ayuno, la ineludible constatacin y eventual correccin de la
glucemia as como evitar desde el da anterior el ejercicio y el stress.
En las imgenes cardiolgicas el objetivo es incrementar la captacin
18 18
cardaca de la F- FDG. (Crugnale, 2007). La captacin de glucosa (o de F-
FDG) es indicativa de viabilidad de la clula miocrdica. El corazn puede
utilizar glucosa o cidos grasos libres para abastecerse de energa. Hay dos
18
estrategias para incrementar la captacin de F- FDG: incrementar el nivel de
insulina srico o disminuir el nivel de cidos grasos. En pacientes no
diabticos, el aumento de la insulina srica se logra de manera fisiolgica; en
un paciente en ayunas, se administra una sobrecarga oral de glucosa; esto
produce una elevacin de la secrecin de insulina. Aproximadamente a la hora
de administrada la sobrecarga de glucosa, la insulina an est alta, y la
18
glucemia se ha normalizado; es el momento de inyectar la F- FDG.
Lamentablemente muchos de los pacientes con problemas cardacos son
diabticos. En ellos, no se obtendra un aumento fisiolgico de la insulina en
respuesta a la administracin de glucosa. Se hace necesario administrar
simultneamente glucosa e insulina; constatando en forma seriada, cuando la
glucemia llega al rango normal, (mientras la insulina permanece an alta), se
dan las condiciones para inyectar la 18F- FDG.
Respecto a la tctica de bajar los cidos grasos libres, esto en parte se logra
por uno de los efectos de la insulina; pero adems hay protocolos que intentan
bajarlos ms efectivamente mediante frmacos derivados del cido nicotnico.

147
 ANLISIS DE IMGENES DE TOMOGRAFA DE EMISIN DE
POSITRONES Y SU IMPLICANCIA CLNICA

LA IMAGEN DE TOMOGRAFA DE EMISIN DE POSITRONES

El resultado final de la adquisicin de un estudio PET y del proceso de

reconstruccin tomogrfica (incluyendo la correccin de atenuacin), es una
imagen tridimensional, donde cada elemento de volumen o voxel representa la
concentracin de actividad en ese punto del tejido. La forma habitual de
visualizar los datos es mostrar el volumen como una serie de imgenes de
cortes transversales en base a una escala de grises o de una escala de colores
definida; cada nivel de gris, o cada nivel de color, representa una particular
concentracin de actividad. (Phelps, 2006). En los aparatos actuales el espesor
de los cortes es lo suficientemente fino como para permitir la reorientacin de
los datos, evidenciando cortes en planos coronales y sagitales, o en cualquier
otra orientacin arbitraria. La forma habitual de mostrar los estudios clnicos es
mediante los cortes coronales en los PET de cuerpo entero o los cortes
transversales en los PET de cerebro. Tambin es comn (en la pantalla de los
monitores), mostrar simultneamente las imgenes de los cortes transversales,
coronales y sagitales (tal como se muestra en la Figura 4.6; mediante el cursor
se puede vincular un punto en cada una de los tres planos, lo que permite
navegar con ms facilidad el conjunto de datos 3-D. (Saha, 2005)

148
 Figura 4.6. Cortes transversales, sagitales y coronales vistos en el monitor del PET

Es tarea del Especialista en Fsica Mdica calibrar con la mayor precisin

posible el sistema, de manera tal que sea posible convertir la densidad de
cuentas de la imagen en un dato de concentracin de actividad.
Independientemente de la forma establecida por cada fabricante para calibrar
su equipo, debemos asimilar conceptualmente qu es lo que debemos hacer.
En una forzada sntesis: deberamos tomar una radiactividad conocida (y
confiable), es decir una actividad medida en un activmetro bien calibrado y
18
controlado. Esa actividad, por ejemplo, 5 mCi de F se agrega en un fantoma
18
cilndrico de acrlico lleno de agua (es intrascendente si est como F- FDG o
18
como F en forma de fluoruro). De ese fantoma adquirimos un estudio, y las
cuentas que obtenemos en la imagen sern representativas de esos 5 mCi. Si
en lugar de obtener slo un estudio, programamos la mquina para que
18
contine adquiriendo estudios, con actividades decrecientes, mientras el F va
decayendo, tendremos al cabo de 11 o 12 horas, muchas adquisiciones, de

149
actividades conocidas y cuentas adquiridas. Para el PET es ms que sencillo
calcular el valor de actividad con que realiz cada una de las innumerables
adquisiciones sucesivas, con solo calcular el decaimiento de los 5 mCi iniciales.
Con las tablas que se arman con esos valores (y se graban en la computadora
del PET), ahora s, estaramos en condiciones de medir las cuentas en un
punto de la imagen y poder presumir que corresponden a tal actividad.

La valoracin visual

El anlisis de la imagen comienza con la observacin y la deteccin visual de

un foco hipercaptante del radiofrmaco. La valoracin visual del mismo, es la
18
comparacin de la captacin de F- FDG en el tumor, respecto del tejido
circundante. Es un mtodo sencillo pero tremendamente subjetivo. No es apto
para ningn ensayo clnico ni para situaciones en que se requiera una
cuantificacin objetiva y reproducible.

La posibilidad de cuantificar en el PET

Una de las principales ventajas del PET respecto a otras modalidades de

imgenes, es que ste puede determinar con precisin la concentracin de
actividad de un radiotrazador dentro de un volumen. Si como radiotrazador se
utiliza la 18F- FDG, ese dato de concentracin de actividad, ser representativo
de la actividad metablica en ese sitio, y nos permitir por ejemplo, clasificar
una lesin como presumiblemente maligna, planificar la radioterapia, controlar
la respuesta a un tratamiento oncolgico, detectar una recidiva tumoral, etc.
(Coleman, 2006)
Ahora bien, la imagen PET de la cual intentaremos obtener ese valioso dato de
concentracin de actividad del radiofrmaco, no posee estrictamente esa
informacin. La imagen 3-D es un volumen, y los voxel que lo constituyen,
poseen la informacin de la densidad de cuentas que fueron detectadas y que
permitieron reconstruir tomogrficamente ese volumen. No tenemos el dato de

150
la concentracin de actividad real en el punto que di origen a esta densidad de
cuentas que nos evidencia la imagen. (Jadvar, 2009)

El cuantificador SUV

18
En la prctica clnica diaria, el diagnstico con los estudios PET con F- FDG
se realiza en principio con la inspeccin visual, pero es indudable que el
anlisis semi-cuantitativo de los focos detectados es un complemento que
permite objetivar los hallazgos. En la tarea cotidiana de un Servicio PET, no se
utilizan mtodos cuantitativos; stos solo son posibles sobre un campo de
vista limitado, consumen mucho ms tiempo, y el anlisis de los datos es ms
complicado. (Mankoff, 2006)
El cuantificador SUV ya ha sido abordado y definido ms arriba. Para tratar
sobre sus implicancias en la aplicacin clnica, recordemos que es un ndice
que alude a la concentracin de actividad en una regin determinada,
normalizada por la actividad inyectada, y teniendo en consideracin el volumen
de distribucin.
Es muy importante hacerse una idea del alcance que tiene esta cuantificacin.
18
Por su eficacia en la prctica clnica, el PET con F- FDG juega hoy un rol en
todas las etapas de una enfermedad oncolgica. No slo en el momento del
diagnstico y la estadificacin. Tambin en el control de la respuesta
teraputica (Shankar, 2006) y hasta en la planificacin de la radioterapia.
Asimismo se lo emplea para diferenciar recidivas de otros defectos como
necrosis post terapia o procesos inflamatorios. Y en muchas de esas
decisiones no basta con la inspeccin visual que detecta un defecto. Cuando
se evala por ejemplo la respuesta inicial a una quimioterapia luego de uno o
dos ciclos, la decisin de continuar con el mismo medicamento antineoplsico o
reemplazarlo o combinarlo con otras drogas, se toma muchas veces con la
ayuda del SUV que emerge del PET. Aunque el defecto contine detectndose,
si el valor del SUV del tumor, aunque siga siendo patolgico, ha disminuido
significativamente se persevera en la misma lnea de tratamiento, a veces

151
tolerando incluso otros efectos adversos secundarios. Si el SUV no descendi
o si es ms elevado, se discontina el tratamiento y se elige otra opcin. Lo
descripto es simplemente un ejemplo, pero ntese la trascendencia que tiene
ese dato numrico y lo ineludible de poder asegurar su reproductibilidad. Slo
la estricta estandarizacin del procedimiento, la precisa calibracin del equipo y
el continuo control de calidad, pueden fortalecer las posibilidades del mtodo y
evitar que semejantes decisiones se tomen por un resultado aleatorio.
El SUV obtenido a partir de un estudio PET, se compara habitualmente con un
determinado valor (de corte) a partir del cual un foco se caracteriza como
presuntamente maligno. En focos que denotan un SUV de menor valor, se
presume que la hiperactividad del foco, es debido a otras causas, por ejemplo
un proceso inflamatorio.
Un valor de corte de 2,5 es utilizado en la mayora de los centros PET. En
cualquier sistemtica diagnstica en que se toma un valor de corte, se est
negociando entre sensibilidad y especificidad. Es inteligible que si yo se elige
para el SUV un valor de corte muy alto, por ejemplo 10, probablemente todos
los focos que rotule como neoplsicos lo sern. Sern focos francamente
hipermetablicos. Pero tambin es obvio que habrn quedado por debajo del
rango, y los consideraramos negativos, muchos focos no tan hiperactivos pero
que tambin son oncolgicos. A la inversa, si nos fijamos un valor de corte muy
bajo, es probable que diagnosticamos como cncer a la casi totalidad, pero
tambin habremos tildado de malignos, procesos benignos con una discreta
hiperactividad metablica. En ese sentido, el valor bastante universal de 2,5 se
considera un buen equilibrio. Dado que el mayor uso que actualmente se le da
al SUV es la evaluacin comparativa (ver si aument o disminuy, para decidir
un cambio en la conducta teraputica), quiz el valor de corte no tiene una
implicancia tan significativa. Sin embargo, el valor del SUV tomado como dato
nico (no comparndolo con el SUV de otro estudio sino con el valor de corte)
tiene an mucha vigencia; por ejemplo se estima que el pronstico o la
sobrevida de una enfermedad estn estrechamente relacionado con el valor del
SUV.

152
Ahora bien, resulta que la mayora de los trabajos y estudios de los que se
desprendieron esos valores que se toman como referencia fueron realizados a
partir de estudios con sistemticas que pueden diferir de las actuales; ello no
invalida el uso, pero merece reflexionarse sobre el tema en pro del rigor
metodolgico. En el ltimo tiempo, muchos centros han optado por desestimar
el valor de corte 2,5. Para evaluar la eventual hiperactividad de un foco se
manejan con el SUV extrado de otra rea del mismo estudio. Por ejemplo se
compara con el SUV medido en el pool del mediastino, para juzgar un ndulo
pulmonar mayor de 1 cm. En el mismo sentido, se presta atencin al SUV
obtenido en el hgado como referencia para tener un umbral de positividad. Por
ejemplo en la evaluacin de los linfomas, y en estudios multicntricos que
buscan establecer consensos, (Barrington, 2010) se han propuesto escalas que
caracterizan un hallazgo segn su grado de captacin en puntos que sean: 1
(no captacin respecto al fondo), 2 (captacin igual o ligeramente superior a
mediastino), 3 (actividad entre mediastino e hgado), 4 (captacin
moderadamente mayor que hgado) y 5 (captacin marcadamente mayor que
hgado).
Se recomienda frecuentemente que los estudios sean realizados en el mismo
centro para disminuir las variaciones dependientes del mtodo de trabajo, pero
ello es impracticable. Son muy frecuentes los cambios involuntarios del lugar
donde se realiza el PET dado que la obra social o el sistema de medicina
prepaga derivan al paciente a otro Servicio, o los cambios voluntarios, pues el
paciente o su mdico quieren una segunda opinin.

Errores ms frecuentes

Hay varios factores que merecen tenerse en cuenta en referencia al SUV. No

se trata de consideraciones metodolgicas, sino directamente de errores que
se cometen. Pero son tan frecuentes que merecen enumerarse y describirse al
comienzo.

153
 1- Relojes mal sincronizados
18
El lapso que transcurri entre que se midi la actividad de la F- FDG y el
instante en que el equipo detecta la coincidencia proveniente de un foco, es
18
tiempo en que el F decay y que debe ser estrictamente considerado para
calcular el SUV. Es muy frecuente que el reloj del activmetro donde se mide la
dosis a inyectar (o el reloj del operador) no coinciden exactamente con el reloj
interno del PET en base al cual se calcula el decaimiento. Diferencias de unos
pocos minutos entre los relojes, aunque intrascendentes en trminos
operativos, conllevan errores significativos al calcular el SUV.

2- Calibracin cruzada invlida

En algn momento, al calibrar los equipos, se han medido en el activmetro,

18
por ejemplo, 5 mCi de F- FDG. Colocados en un fantoma, se adquiri en el
PET un estudio dinmico, de varias horas. Con esos datos, el equipo gener y
guard tablas con la informacin de que cantidad de cuentas detecta en
funcin de las diferentes actividades, (los 5 mCi iniciales fueron decayendo con
las horas y los escaneos sucesivos detectaron cuentas de actividades
diferentes). En esas condiciones, el activmetro y el PET, estn hablando el
mismo lenguaje. Si medimos 3 mCi en el activmetro e introducimos esa
informacin, el PET est al tanto que eso va a corresponder a tantas cuentas
(por sus tablas). Con ese dato, podr calcular que actividad tiene un tumor
donde se detecta tal cantidad de cuentas y calcular el SUV. Ahora bien, la
calibracin cruzada de ambos equipos, Sigue siendo vlida? Se controla
diariamente la estabilidad del activmetro? Se examina con frecuencia que las
tablas que gener el PET siguen siendo vlidas?
Es fcil percatarse que cualquier variacin en el PET, (sensibilidad, ganancia
etc.) influye en los valores que se detecten y la comparacin con tablas
realizadas en otras condiciones, da resultados incorrectos de cuentas-
actividad. Basta con adquirir un PET a un fantoma cilndrico, con escasa
actividad (la que sobra del da de trabajo), y en las imgenes obtenidas,
calcular el SUV. Tratndose de un cilindro uniforme, el SUV, en cualquier punto

154
debe fluctuar mnimamente alrededor de 1. Si es as, las tablas siguen siendo
vlidas. Esta es solo una forma sencilla. Cada equipo puede resolver el control
de distintas maneras. Pero debe hacerse!

3- Falla al medir la actividad residual

Supngase que se midieron en el activmetro 5 mCi y se inyectaron al

paciente. Medir la actividad residual en la jeringa (o en el sistema de inyeccin
empleado) y restrsela a la actividad inicial para precisarla, es ineludible. Omitir
o falsear el dato por la vorgine del trabajo ocasiona un error significativo que
induce falsos negativos (el SUV obtenido arroja un valor menor que el real).

4- Poca precisin al medir la glucemia

18
La glucosa plasmtica compite con la F- FDG para entrar a la clula y para
ser fosforilada por la hexoquinasa. A mayor glucosa en plasma, menor ser la
18
posibilidad de captar F- FDG y menor ser el SUV que se calcule. Todo eso
redunda en una disminucin de la capacidad de detectar patologa y un
significativo aumento de los falsos negativos. No medir la glucemia, aceptando
la palabra del paciente sobre su ayuno o su no ser diabtico, es insostenible.
Medir la glucemia con algn impreciso mtodo colorimtrico, puede arrojar una
aproximacin al nivel de azcar en sangre, pero se necesita un valor certero,
para poder rotular el estudio como vlido, dudoso o inviable y valorar (o incluso
intentar corregir) el SUV que se obtenga.

5- Infiltracin para-venosa de la 18F- FDG

Que una pequea porcin de la dosis empleada quede alrededor del sitio de
inyeccin, por reflujo, por lesin de la vena etc. es frecuente. Indudablemente
esa actividad no ha sido inyectada. O por lo menos no est jugando un rol en el
18
sistema compartimental de captacin de la F- FDG. Los mtodos para
corregir ese factor son tema debatible. (Miyashita, 2007). Pero no comprobar

155
rutinariamente la existencia de una eventual infiltracin, implica que el SUV que
se obtendr ser errneo y lo daremos por vlido.

Consideraciones metodolgicas acerca de la cuantificacin con el SUV

Definido el SUV, enfatizada su importancia en la prctica clnica y enumerados

los errores ms comunes, cabe comentar varias consideraciones
metodolgicas que hacen a la reproductibilidad de este parmetro. Queda claro
18
que la cuantificacin del metabolismo de la glucosa a travs del PET con F-
FDG no depende solamente de las propiedades biolgicas de la patologa que
se est investigando. Hay varios aspectos metodolgicos, que conciernen a la
preparacin del paciente y la adquisicin de la imagen, que son decisivos en el
SUV que se obtendr y se desarrollan a continuacin.

1- El nivel de glucosa en sangre

Ya se coment ms arriba la necesidad del ayuno para asegurarse una

glucemia que permita una relacin lesin/fondo adecuada para realizar un
diagnstico. Pero si la glucosa elevada incide en la posibilidad de detectar un
sitio patolgico, influye ms an en la cuantificacin de ese defecto. Quiz una
discreta hiperglucemia permite efectuar de todos modos una deteccin visual,
pero con seguridad va a influir contundentemente en el SUV. En igual sentido,
todas las formas ya descriptas para intentar corregir la glucemia (la
18
administracin de insulina, el tiempo a esperar hasta inyectar la F- FDG una
vez corregida etc.) son determinantes del resultado. A modo de ejemplo,
corregir la glucemia de un paciente diabtico con insulina intravenosa y al cabo
18
de una hora inyectar la F- FDG, arroja resultados significativamente distintos
(p<0.01) que si se espera 80 minutos para administrar el radiofrmaco.
Independientemente de qu protocolo se decida adoptar, es muy importante
consignar qu mtodo se emple. No slo en estudios multicntricos; en un
mismo servicio, debera emplearse siempre la misma frmula en el mismo

156
paciente, de otra forma es imposible efectuar una evaluacin comparativa que
se basara en el SUV.
Merece mencionarse que la correccin de la glucemia mediante
hipoglucemiantes orales como la metformina, alteran la biodistribucin del
trazador y promueven una importante fijacin del radiofrmaco en intestino
delgado y grueso; eso obviamente dificulta la deteccin de lesiones en esa
topografa, pero no se ha estudiado la influencia concreta que tiene sobre la
cuantificacin.
Es siempre de buena prctica registrar en el informe la glucemia que
presentaba el paciente, y en caso de haberla corregido, detallar el mtodo
empleado. Eso permite evaluar la posibilidad de falsos negativos, juzgar el SUV
obtenido y efectuar futuras comparaciones con rigor metodolgico.

2- El perodo de captacin

Habitualmente, la adquisicin del estudio PET se realiza alrededor de los 60

minutos de inyectado el radiofrmaco. Esto es as, porque en ese lapso, la
18
actividad de la F- FDG comienza a ser constante en los tejidos normales y
contina en aumento en los tejidos malignos. O sea que a partir de ese
momento, ya puede considerarse factible la deteccin visual de los focos
patolgicos. Es tambin frecuente, y se considera casi indistinto, comenzar la
adquisicin a los 90 minutos. A lo sumo, la dosis administrada deber ser
ligeramente mayor. En la prctica diaria, dependiendo de la rapidez de
adquisicin de informacin de los equipos, se combinan muchas veces ambos
protocolos para optimizar el rendimiento del material.
Ahora bien, hay tumores malignos que continan concentrando el
radiofrmaco hasta 4 o 5 horas post inyeccin. Es decir que el SUV que se
obtenga ir en aumento; cuanto ms tiempo esperemos para hacer la
adquisicin, ser mayor el SUV obtenido. Si el objetivo del estudio es
monitorear la respuesta a un tratamiento, es indispensable fijarse un muy
estrecho margen para el perodo de captacin (55 a 65 minutos); si no
respetamos ese acotado margen, podemos considerar que el SUV aument o

157
disminuy, y tomar la trascendente decisin de continuar o interrumpir una
lnea de quimioterapia, cuando simplemente estamos viendo el reflejo de un
diferente tiempo de captacin.
Una acotacin a este tema. Dado que el aumento de la concentracin de
actividad es muy raro en los tejidos normales luego de la primera hora, se ha
propuesto la utilidad de realizar dos adquisiciones en el mismo paciente (a los
45 y 90 minutos), para mejorar la deteccin y diferenciacin de los focos. Se
supone que slo los tejidos malignos daran un SUV significativamente mayor
en el segundo escaneo. Obviamente es una modalidad inviable para adoptar
en la prctica cotidiana, pero se ha ensayado en algunas patologas en
particular.

3- La influencia de la hidratacin y los diurticos

Una buena hidratacin previa, sumada a la prctica frecuente de administrar

18
500 ml de solucin salina intravenosa, mejora la excrecin de la F- FDG y la
relacin lesin/fondo. Esto puede ser acentuado con el agregado de un
diurtico. Forzar la diuresis con furosemida es frecuente cuando la zona de
inters se centra en la pelvis o los riones: se mejora la calidad de la imagen y
se disminuye la exposicin del paciente. Pero merece considerarse que el valor
del SUV (medio) obtenido en un tumor, ser menor tras el empleo del diurtico.
Es fundamental (a riesgo de ser reiterativo) que estudios comparativos sean
efectuados en los mismos contextos, por lo cual deben quedar explcitamente
consignadas las condiciones de hidratacin y el eventual empleo de
furosemida.

158
 Captulo 5

RADIOFRMACOS UTILIZADOS EN MEDICINA NUCLEAR CON FINALIDAD

TERAPUTICA

Propiedades de los radionucledos teraputicos. Criterios de

seleccin segn caractersticas fsicas y qumicas. Emisores alfa,
electrones Auger y de conversin. Potenciales emisores beta para
131 90 177
radioterapia interna. Radiofrmacos conteniendo I, Y, Lu y
186
Re. Estrategias para asegurar especificidad en el delivery de
radiofrmacos. Terapia tumoral: Radioinmunoterapia (RIT) con
anticuerpos monoclonales y RIT basada en el sistema avidina-
biotina. Radiotrazadores anlogos de hormonas: anlogos de
somatostatina y noradrenalina. Terapia paliativa del dolor en
90
metstasis seas. Sinovectoma radioisotpica. Otras terapias: Y-
microesferas para el tratamiento de hepatocarcinoma. Situacin de
los radiofrmacos teraputicos en nuestro pas

Introduccin

Para poder referirnos a la Radioterapia Metablica (RTM), debemos cambiar

completamente el paradigma que aplicamos en las prcticas diagnsticas con
radioistopos La RTM es una forma de radioterapia sistmica, basada en la
captacin selectiva de un radiofrmaco por una molcula target. A diferencia de
la Radioterapia Externa, se emplean fuentes abiertas de radioactividad.
Tambin se la conoce como Radioterapia Molecular, o Terapia Radionucledica
Sistmica. Hay muchos ejemplos de los procesos metablicos de captacin de
un radiofrmaco que se emplean en RTM; algunas muestras son: el 131I que

159
es captado e incorporado a la tiroides; el 89Sr en forma de cloruro, que es
captado por la matriz mineral sea y selectivamente concentrado en zonas de
actividad osteoblstica.
En los estudios diagnsticos, por definicin, procuramos evitar todo cambio
fisiolgico o efecto farmacolgico tras la administracin del radiofrmaco que
empleamos. Esperamos que el radiocompuesto marque un rgano, un evento,
un proceso metablico, pero sin modificar el fenmeno que intentamos
detectar. En el mismo sentido, procuramos que la dosis de radiacin sea la
mas pequea posible minimizando el riesgo de la exposicin sin sacrificar la
informacin ni el beneficio. (Stabin, 2008)
En el empleo teraputico de los radiofrmacos, axiomticamente,
proyectamos destruir un tejido maligno o hiperfuncionante, e intentamos
administrar la mxima dosis al tejido patolgico, y lo mnimo posible a los
tejidos sanos. El fundamento de la utilizacin de radionucledos para
teraputica se basa en la muerte de las clulas del tejido patolgico, en general
por dao en el ADN.
En la medicina nuclear diagnstica, con bajsimas dosis, pretendemos
resguardarnos de los efectos estocsticos de las radiaciones ionizantes; en la
Radioterapia Metablica, empleando altas dosis, deseamos optimizar el efecto
determinstico. Este cambio en el paradigma, intervendr en los criterios de
seleccin de los radiofrmacos y en las caractersticas fsicas y qumicas que
buscaremos que tengan los mismos.

Propiedades de los radionucledos teraputicos

Criterios de seleccin segn caractersticas fsicas

1- Perodo de semidesintegracin

El perodo de semidesintegracin est ntimamente ligado a la respuesta

biolgica a la radiacin; un radionucledo de vida media fsica muy corta, no

160
ser capaz de entregar la dosis necesaria para lograr el efecto buscado en el
corto lapso de su decaimiento As como la Radioterapia Externa proporciona
dosis altas fraccionadas, la RTM aporta dosis continuas decrecientes. Esto
implica necesariamente radioistopos de vidas medias ms largas que las
buscadas en las prcticas nucleares diagnsticas.
Los perodos de semidesintegracin de un radionucledo til en RTM deben
ser suficientemente largos como para que el radionucledo llegue al rgano
blanco antes de decaer y suficientemente cortos para que la dosis absorbida en
tejidos sanos sea baja.

2- Tipo de emisin

Las propiedades fsicas del ncleo, son fundamentales para la decisin del
empleo teraputico de un radioistopo. Tres tipos principales de decaimiento
son tiles para aplicaciones teraputicas. Estos son los emisores de partculas
beta, emisores de partculas alfa y emisores de electrones Auger.
Los electrones Auger, las partculas alfa y las beta difieren
considerablemente en masa, energa y alcance; estos factores contribuyen
a los diferentes efectos biolgicos que ellos producen y sus respectivos
potenciales de uso teraputico.
Los emisores de partculas - se han utilizado clsicamente en los
radiofrmacos teraputicos. Estas partculas, de baja transferencia lineal de
energa (LET por la sigla en ingls) , actan indirectamente a travs de la
generacin de los radicales libres. El rango o alcance de las partculas - se
refleja en sus requerimientos de biodistribucin, que no son tan restrictivos
como en los emisores de electrones Auger, dado que un radionucledo emisor
-, an distribuido inhomogneamente en un tumor, puede irradiar
uniformemente al mismo.
La respuesta radiobiolgica a la radiacin depende esencialmente del
alcance de la radiacin en los tejidos. Ese alcance puede variar de 2-500
nm para los electrones Auger. Para las partculas alfa el rango es
aproximadamente 40-100 m. En las partculas beta vara de 0.05-12 mm.

161
 Los radionucledos emisores de partculas tales como el astato ( 211At) y el
bismuto (212Bi) y de electrones Auger como el indio (111In) estn presentes en
muchos de los radiofrmacos teraputicos en desarrollo. En ambos casos se
trata de radiacin de alta LET que es ms eficiente para matar clulas
tumorales. Sin embargo, son radiaciones poco penetrantes cuya eficiencia
depende de que los radionucledos sean transportados a travs de la
membrana celular y se localicen en el ncleo o en la proximidad del mismo.
Los Auger son electrones de muy baja energa con alcances subcelulares (m).
Las partculas alfa, exhiben una elevada transferencia lineal de energa
actuando directamente para destruir targets celulares tales como el ADN. La
respuesta radiobiolgica a la radiacin depende esencialmente del alcance de
la radiacin en los tejidos. Ese alcance puede variar de 2-500 nm para
los electrones Auger. Para las partculas alfa el rango es aproximadamente 40-
100 m. En las partculas beta vara de 0.05-12 mm.

3- Energa y abundancia de las radiaciones

Idealmente se busca que el radionucledo para terapia tenga, adems de la

emisin -, emisin gama. Si bien esta ltima emisin contribuir poco a la
eficacia teraputica, si la energa de la radiacin gama est en un intervalo
til desde el punto de vista diagnstico, puede ser provechosa para lograr
imgenes centellogrficas y para la determinacin de la localizacin in vivo
del radiofrmaco.

Criterios de seleccin segn caractersticas qumicas

1- Pureza radioqumica

Para poder emplearse en RTM, el radioistopo debe poseer propiedades

qumicas que le permitan marcar el vector que lo transporte a un objetivo
biolgico determinado. Esta propiedad es en realidad tan imprescindible en los
procedimientos diagnsticos como teraputicos; pero en la radioterapia

162
metablica aspiramos a una estabilidad an mayor en el radiocompuesto, para
garantizar la entrega de la dosis en el blanco. En la RTM, si el radioistopo
queda libre, la consecuencia no ser una imagen deficiente y con contraste
pobre, sino el dao, eventualmente irreversible, de un tejido sano.
Es por esto que en el caso de los radiofrmacos teraputicos resulta vital
controlar la pureza radioqumica de la preparacin ya que los radionucledos
90
libres tienen un tropismo marcado a distintos rganos: el Y se dirige a hueso,
186 153
el Re a todo el ciuerpo y el Sm a hgado y hueso.

2- Biodistribucin

En cuanto a la biodistribucin, se espera que sea alta y homognea en el

rgano blanco y que tenga rpida eliminacin de los tejidos normales.

Potenciales emisores beta (-) para terapia

Radio- Semi E mx E Alcance Mtodo

nuclido perodo (keV) (keV, %) mximo de
en tejidos produccin
(mm)
131
I 8 das 606 365, 82 2,3 Reactor-fisin
188
Re 17 horas 2118 155, 15 10,4 Generador
67
Cu 2,6 das 575 185, 49 2,1 Reactor
177
Lu 6,7 das 500 208, 11 1,8 Reactor
153
Sm 1,95 das 807 103, 28 4,0 Reactor
90
Y 2,7 das 2284 - 11,3 Reactor
186
Re 3,8 das 1077 137, 9 4,8 Reactor
89
Sr 50,7 das 1492 - 8,0 Reactor
32
P 14,3 das 1710 - 8,2 Reactor
Tabla 5.1 Caractersticas de los radioistopos empleados en RTM
Los candidatos emisores (-) pueden ser arbitrariamente divididos en dos
clases:

163
 1- Aquellos que emiten energa beta (-) baja o intermedia (hasta
aproximadamente 1000 keV) y ms del 10% de emisin gama. La ventaja de
los radionucledos de este grupo es que, dada su emisin gama. Se pueden
ensayar previo al tratamiento, la biodistribucin del radiofrmaco, utilizando
bajas dosis.
2- Aquellos con una energa mxima beta (-) mayor a 1000 keV y poca
(menor al 10 %) o nada de emisin gama.

La mencionada clasificacin es arbitraria ya que muchos radionucledos de

la segunda categora permiten obtener imgenes con dosis altas.
El alcance de los emisores beta (-) condiciona su utlidad teraputica:
131 186 177
mientras que el I, Re y Lu son apropiados para el tratamiento de
90 188
pequeos tumores (aproximadamente de 1 mm), el Yy Re son tiles para
el tratamiento de tumores ms grandes (menores o iguales a 1 cm).

131
De los radionucledos listados en la tabla los ms utilizados son el I y el
90
Y. Este ltimo radioistopo se ha hecho importante debdo a la alta energa de
la partcula beta (-) emitida, su semiperodo adecuado y su disponibilidad (en
89 90
un reactor nuclear a partir de la reaccin Y (n. ) Y. Debido a que es
inadecuado para tomar imgenes, los datos dem biodistribucin se obtienen
111
utilizando In (anlogo emisor ), aunque la cintica del radiofrmaco con
111
In no es exactamente igual a la del 90Y.
Los radionucledos emisores beta (-) que se encuentran en las iniciativas de
188 67 177 188
desarrollo son especialmente el Re, Cu y Lu. El Re se considera el
radionucledo de terapia ideal tanto por sus caractersticas fsicas como
qumicas. En cuanto a su desintegracin, su semiperodo de 17 horas no
requiere la hospitalizacin de los pacientes luego del tratamiento, la emisin de
partculas beta (-) con energa mxima de 2118 keV lo hace adecuado para
terapia y la emisin de radiacin gama de 155 keV (15 %) permiten su
utilizacin para la obtencin de imgenes (para evaluar biodistribucin y
188
dosimetra). Asimismo puede producirse a partir de W en un generador y su

164
qumica es parecida a la del tecnecio, con lo cual se pueden adaptar algunas
metodologias de radiomarcacin desarrolladas para el 99mTc.

Radiofrmaco Utilidad teraputica

131
I- NaI Patologas tiroideas
(hipertiroidismo, carcinoma de tiroides)
32
P- Na3PO4 Tratamiento paliativo del dolor
89
Sr- SrCl2 provocado por metstasis sea
153
Sm- EDTMP
90
Y- microesferas Cncer de hgado
90
Radioinmunoterapia con Y- antiCD20 Linfoma no- Hodking
131
y I- antiCD20
90
Y- DOTA TOC Tumores neuroendcrinos
90 186
Y, Re- agregados de hidroxiapatita Radiosinovectoma
o hidrxido frrico

Terapia paliativa del dolor en metstasis seas

El tratamiento del dolor en las metstasis seas ha sido una de las primeras
aplicaciones de los radiofrmacos empleados en terapia.
La radioterapia externa ha demostrado ser efectiva en el alivio del dolor
pero su aplicacin est limitada al tratamiento localizado o cuando hay pocos
sitios comprometidos con metstasis, dado que un tratamiento extenso produce
efectos adversos. Por otra parte su aplicacin en trax y abdomen se
encuentra limitada debido a la cercana de rganos altamente sensibles a las
radiaciones que podran afectarse. (Kowlasky, RJ, 2004)
Las metstasis en el hueso son ms frecuentes en los cnceres de mama,
prstata y pulmn. Dado que las metstasis estn habitualmente diseminadas,
la radioterapia sistmica con radiofrmacos es la mejor eleccin que provee

165
alivio duradero del dolor y con mnimos efectos adversos; si bien pueden
presentarse alteraciones reversibles de la formula sangunea.
Para que un radiofrmaco teraputico pueda ser utilizado para el tratamiento
paliativo del dolor seo producido por metstasis es necesario que posea alta
afinidad por el tejido seo afectado y permanencia en el mismo. El mecanismo
de localizacin de los radiofrmacos utilizados es inespecfico y est dado por
la adsorcin de los mismos en la superficie sea (en el caso de fosfatos y
fosfonatos) y por el reemplazo de Ca+2 del hueso por cationes divalentes (en el
caso del 89Sr+2).
El mecanismo de accin de todos los radiofrmacos que mencionaremos a
continuacin est vinculado a su afinidad por el tejido seo, siendo dicha
afinidad mayor en las regiones con actividad osteoblstica aumentada, como lo
son las zonas circundantes a las metstasis seas. Merece recalcarse que
donde se concentra el radiofrmaco no es en la lesin propiamente dicha, si no
en el recambio seo aumentado que rodea la metstasis. Dicho sitio puede ser
identificado y localizado por los radiofrmacos de diagnstico mediante un
99m
centellograma realizado con Tc-MDP como se explic en captulos
anteriores.
32 32
El P-Fosfato de Sodio (estrictamente se trata de P- ortofosfato de sodio),
fue uno de los primeros agentes empleados para el tratamiento del dolor en las
metstasis seas. Es una solucin incolora de pH 5.0-6,0 que se puede
administrar en forma oral o parenteral. Su efecto se hace notorio entre la
primera y segunda semana post administracin. Tiene un alto porcentaje de
efectividad, (entre 60 y 90 %) pero casi inevitablemente produce depresin de
la mdula sea roja. Al estar involucrado en muchos procesos metablicos (en
particular se incorpora a la estructura del ARN y el ADN), sobre todo en el
sistema hematopoytico, su toxicidad es alta. Por ello, fue paulatinamente
89
reemplazado por el Sr-Cloruro de Estroncio, que con una eficacia similar
respecto al alivio del dolor, provoca menos mielosupresin.
89
El uso de Sr-Cloruro de estroncio (89Sr-SrCl2), se comenz a difundir a
comienzo de la dcada de los 90. Se suministra como solucin inyectable. Al
momento de la administracin los pacientes deben tener un recuento de

166
plaquetas de al menos 60.000/mm3 y de leucocitos de al menos 2400/mm 3, por
la mielotoxicidad. Dado que el efecto txico sobre la mdula sea es aditivo al
89
de la quimioterapia se recomienda alejar de la misma la administracin del Sr.
La dosis recomendada es de 40 a 60 Ci/kg de peso. No hay evidencia de que
haya una relacin dosis-respuesta por encima de ese rango. Aproximadamente
el 70% de la dosis es retenida en el esqueleto mientras que el resto se elimina
por va renal (2/3) y fecal (1/3). El alivio del dolor ocurre entre la primera y
tercera semana post administracin y el efecto persiste entre 4 y 6 meses. La
dosis puede repetirse pero no antes de los 3 meses. Cabe destacar que la
89
emisin gamma del Sr es muy poco abundante (0,009%) por lo cual su
medicin en el calibrador de dosis est basada en el efecto bremsstrahlung, y
es muy dependiente de la geometra.
153
El Sm-EDTMP (153Sm-etilendiaminotetrametilenfosfonato) es en la
actualidad el radiofrmaco que ms se utiliza en Argentina para el alivio del
dolor en las metstasis seas. Se provee como una solucin incolora o mbar
que se administra en forma intravenosa. Tiene una estabilidad de 48 horas
congelado o de 8 horas al descongelarse. El pH debe estar entre 7,0 y 8,5. La
153
emisin gama de 103 kev del Sm permite obtener imgenes de la
biodistribucin del radiofrmaco en el paciente. Esta informacin es til para
corroborar la localizacin del frmaco en las metstasis y para los clculos de
dosimetra interna, prctica esta ltima que lamentablemente no es habitual en
153
nuestro medio. Dado el corto perodo de semidesintegracin del Sm en
comparacin con otros radioistopos que se emplean en terapia la
administracin de este radiofrmaco produce una dosis de radiacin intensa,
durante un tiempo de irradiacin muy corto. Se ha postulado que este factor se
manifiesta en un alivio ms rpido del dolor que los otros radiofrmacos, y un
dao menor a la mdula sea. El efecto analgsico es comparativamente
menos prolongado que con el 89Sr.
Merecen mencionarse radiofrmacos en desarrollo tiles para el alivio del
177 186
dolor en las metstasis seas, tal es el caso de Lu-EDTMP, Re-HEDP,
188 117m
Re-HEDP y Sn-DTPA. Si bien dichos radiofrmacos no se utilizan en la
actualidad, su desarrollo se sustenta en potenciales ventajas respecto a los

167
 177
radiofrmacos en uso. El Lu-EDTMP promete una irradiacin ms
focalizada en las metstasis ocasionando menos dao al hueso sano. Entre las
186 188
ventajas del Re-HEDP (1-hidroxietiliden-1,1-difosfonato) y del Re-HEDP
se cuenta la facilidad de radiomarcacin (el renio marca con facilidad los
fosfonatos) as los cortos perodos de semidesintegracin que posibilitaran la
administracin de dosis altas y repeticiones frecuentes. Una ventaja adicional
188 188
del Re-HEDP son las caractersticas ideales del Re. El uso de estos
radiofrmacos an no se ha difundido en la prctica clnica. En cuanto al
117m
Sn-DTPA, el radioistopo se obtiene por una reaccin de dispersin
117 117m
elstica neutrnica sobre Sn. El Sn, con un semiperodo de 13,6 das,
se desintegra por transicin isomrica emitiendo radiacin gama de 159 keV
(86 %) y produciendo electrones Auger (0,6- 24 keV) y de conversin
interna (127- 152 keV). En funcin de esas energas bajas el alcance
medio en tejidos es de 0,2-0,3 mm, resultando en una relacin de dosis entre
hueso y mdula sea que se estima es de 9 a 1. Este aspecto es muy til a fin
de minimizar el dao a la mdula, aportando simultneamente una alta dosis
de radiacin a las metstasis.

Tratamiento de tumores neuroendcrinos

Bajo el concepto de tumores neuroendcrinos se enmarca un grupo

heterogneo de tumores, no muy frecuentes, que comparten propiedades
histolgico-funcionales. Todos derivan de la cresta neural y tienen la capacidad
de sintetizar pptidos neurotransmisores y hormonas, adems de almacenar
catecolaminas. En base a las caractersticas moleculares de estos tumores se
han definido blancos moleculares para el diagnstico, tratamiento y
seguimiento de este grupo de patologas. (BANZO I, 2008),(KLIMSTRA DS,
2010). De all que los radiofrmacos utilizados en tumores neuroendcrinos
sean anlogos de la somatostatina o anlogos de noradrenalina.

168
 Anlogos de somatostatina

La somatostatina, un pptido de 14 aminocidos, se sintetiza en el

hipotlamo y en el pncreas. Este pptido acta como neurotransmisor en el
Sistema Nervioso Central y como hormona en el resto del cuerpo. En general
sus efectos son inhibitorios actuando sobre la liberacin de hormona de
crecimiento por la hipfisis, sobre la liberacin de ciertas hormonas a nivel
pancretico y gastrointestinal y sobre la proliferacin de ciertas clulas. Su
corta vida media biolgica, de 2 a 3 minutos, imposibilita en la prctica la
marcacin de esta molcula.
La mayor parte de los tumores neuroendcrinos sobreexpresan receptores de
somatostatina en sus membranas (la concentracin de los receptores llega a
ser centenares de veces mayor que las clulas normales), caracterstica que se
utiliza para detectar y tratar estos tumores con anlogos de somatostatina,
Los pptidos son molculas pequeas y fciles de sintetizar y en general son
rpidamente depurados de la circulacin. El primer pptido de sntesis anlogo
de somatostatina fue el octretido (cuya estructura se muestra, junto con la de
la somatostatina y otros anlogos, en la Figura 5.1) y se desarroll como
tratamiento de los sntomas de los tumores neuroendcrinos. Este frmaco
suprime la hipersecrecin de diversas sustancias en las enfermedades
neuroendcrinas ya que se une a los receptores pero no desencadena las
reacciones bioqumicas propias de la somatostatina endgena.
En lo que respecta a la Medicina Nuclear, ya con la marcacin del octretido
se logr en 1976 la obtencin de una imagen in vivo de los receptores de
somatostatina. El octretido comenz entonces a utilizarse, radiomarcado con
123
I. para el diagnstico de tumores neuroendcrinos. Estas iniciativas
resultaban en imgenes de alta calidad dadas las caractersticas energticas
123
de ese radioyodo. Sin embargo, el hecho de que el I se liberara demasiado
rpido y terminara concentrndose en hgado e intestino provocaba, adems
de una radioexposicin intil de esos rganos, la imposibilidad de distinguir
tumores neuroendcrinos en dichas localizaciones (que muchas veces son

169
asiento de estas patologas). En vista de la limitacin en el diagnstico que
123
imponia la falta de estabilidad del I-octretido, se logr unir covalentemente
111 111
el octretido al DTPA, lo cual posibilit su marcacin con In. El In-DTPA-
123
octretido reemplaz al I-octretido en los estudios diagnsticos, con la
ventaja de que su principal va de eliminacin es la renal.

Figura 5.1 Estructura de la somatostatina y sus anlogos de uso frecuente. Todos los pptidos
son cclicos a travs de los residuos marcados con asteriscos

El hecho de que el octretido presentara una degradacin demasiado rpida

por las proteasas del plasma y de los tejidos deriv en la sntesis de nuevos
anlogos de somatostatina con mayores tiempos de vida media in vivo. Los
anlogos de somatostatina ms utilizados en la actualidad son Tyr 3- octretido
(TOC) y Tyr3- octreotato (TATE), ambos con un residuo de tirosina en la
posicin 3 en reemplazo de la fenilalanina del octretido. En el TATE se suma
el reemplazo del grupo alcohol del carbono terminal del octretido por un
carboxilo, modificacin que se introdujo a fin de mejorar la estabilidad de la
marcacin con radioyodo.
A fines de radiomarcacin, TOC y TATE se unen a quelantes bifuncionales,
en general DTPA y DOTA. La utilizacin de DOTA (cido 1,4,7,10-
tetraazaciclododecano-N,N,N,N- tetra actico) permite radiomarcar los
anlogos con emisores de partculas - como el 177
Lu y el 90
Y resultando en
radiofrmacos teraputicos de gran estabilidad y con alta afinidad por los
receptores de somatostatina que se expresan en los tumores neuroendcrinos.
El primer tratamiento de tumores neuroendcrinos con un anlogo de
90
somatostatina radiomarcado se realiz en 1998 con el radiofrmaco Y-
177
DOTA-TOC. En el ao 2000 se comenz a usar el Lu-DOTA-TATE,

170
radiofrmaco en el cual la diferencia en el carbono terminal se traduce en un
incremento de las caractersticas hidroflicas y en una mayor captacin tumoral.

Anlogos de noradrenalina

Los tumores neuroendcrinos capaces de producir y almacenar

catecolaminas pueden ser detectados y tratados con anlogos de la
noradrenalina marcados con radioyodo. La meta-iodo-bencil-guanidina (MIBG)
es un compuesto estructuralmente anlogo a la guanetidina y la noradrenalina
(Figura 5.2) que es bien captado por las vesculas de almacenamiento
adrenrgico, probablemente de la misma forma que es captado el
neurotransmisor. La figura siguiente grafica las estructuras de las tres. Los
tumores neuroendcrinos que se pueden diagnosticar y tratar con MIBG
radiomarcada con yodo son el feocromocitoma, el neuroblastoma, el
paraganglioma, el tumor carcinoide y el carcinoma medular de tiroides.

171
 Figura 5.2 Vista comparativa de la MIBG, guanetidina y noradrenalina

131
La MIBG puede marcarse con I con 123I. Esto la convierte en un trazador
de la captacin de aminas simpaticomimticas que puede utilizarse para
obtener imgenes o tratar tumores derivados de la cresta neural que sean
capaces de producir y almacenar catecolaminas. A los fines diagnsticos, el
123
radionucledo de eleccin para marcar la MIBG es el I. Su moderada energa
fotnica, su corta vida media y la posibilidad de obtener un SPECT con una
baja dosis de radiacin para el paciente (no tiene emisin -) lo hacen ideal

172
 131
para ese propsito. El I es por otra parte el nico apto para la teraputica,
-
por su emisin y su perodo de semidesintegracin de 8,04 das. En nuestro
131
medio, habitualmente slo se dispone de I-MIBG tanto para diagnstico
131
como para tratamiento. Vale comentar que el empleo diagnstico del I tiene
como ventaja que pueden obtenerse imgenes muy tardas (hasta a la
semana), lo que da mucho ms tiempo para que el radiofrmaco se concentre
en el sitio en estudio y aumente las posibilidades diagnsticas.
131
La Radioterapia Metablica con I-MIBG tiene como objetivo destruir y/o
inhibir la secrecin de los tumores neuroendcrinos que acumulan MIBG.
Frecuentemente la respuesta teraputica es slo parcial pero igual se logra un
xito objetivable en el frenado de las secreciones anormales y la estabilizacin
de la enfermedad. Muchas veces estas enfermedades, tal es el caso del
carcinoma medular de tiroides, tienen sobrevidas muy prolongadas (15 a 20
aos) las cuales se benefician con un buen efecto antisecretor y la repeticin
del tratamiento cada 4 o 5 aos. En el tumor carcinoide de intestino con
metstasis hepticas, enfermedad de complicada sintomatologa, el uso del
131
I-MIBG es paliativo logrando la desaparicin de la sintomatologa por varios
131
meses. En este ltimo caso se est explorando el uso de I-MIBG en
90
combinacin con el Y-DOTATOC si el tumor tambin tiene receptores de
somatostatina.
Asimismo se ha investigado, pero hasta ahora con resultados poco
125
alentadores, el empleo de I-MIBG. La expectativa est centrada en que los
electrones de conversin y Auger, con una baja energa (y una alta
transferencia lineal de energa en la zona celular) serviran para eliminar restos
pequeos con intencin curativa.
En todas las prcticas clnicas mencionadas en este apartado es
imprescindible tener en cuenta la interaccin con otros frmacos que pueden
alterar la biodistribucin de la MIBG. Es muy comn que los medicamentos en
cuestin estn presentes en el organismo del paciente, pues tratan muchas
veces perturbaciones asociadas a estos tumores como son la hipertensin o
patologas cardiovasculares, tal es el caso de la reserpina, el labetalol y los
antagonistas del calcio. Otros medicamentos no estn directamente

173
relacionados con alteraciones secundarias al tumor pero igualmente son de uso
muy frecuente, como los antidepresivos tricclicos, o los simpaticomimticos (la
efedrina).
131
Todos los protocolos de utilizacin del I-MIBG indican bloquear la tiroides
con lugol (una solucin de yodo molecular y yoduro de potasio) previamente a
la administracin del radiofrmaco de modo de evitar que el radioyodo que
quede libre (por desprendimiento del radiocompuesto) vaya inevitablemente a
dicha glndula endcrina. El fundamento de este procedimiento es que el yodo
estable del lugol satura la capacidad de la tiroides de concentrar ese elemento
y la preserva de irradiarse innecesariamente.

Tratamiento de Linfoma no Hodgkin

Durante varios aos, la expectativa de marcar compuestos aptos para

identificar, localizar o tratar neoplasmas estuvo puesta en los anticuerpos
monoclonales: su exquisita especificidad justifica el inters. El empleo de los
AcMo tuvo limitaciones iniciales pues los anticuerpos disponibles eran de
origen murino. La respuesta inmune que generaban en el paciente cea la
terapia a una aplicacin nica. Los desarrollos tecnolgicos han posibilitado
AcMo humanizados que se pueden administrar repetidamente. Actualmente, el
mayor empleo de los AcMo en terapias biolgicas es en el tratamiento
oncolgico en combinacin con agentes quimioterpicos; o sea lo ms
frecuente es el uso de los AcMo sin marcar.
La radioinmunoterapia (RIT) utiliza anticuerpos radiomarcados para el
tratamiento de tumores que no pueden ser fcilmente resecados. En general
involucra la utilizacin de AcMo cuya especificidad depende del blanco donde
se quiere entregar la dosis. En todos los casos resulta imprescindible que la
unin entre el anticuerpo y el radionucledo sea estable, caso contrario se pasa
de un estado de especificidad total a la falta de la misma ya que los
radionucledos libres tienen un tropismo marcado por ciertos rganos.

174
 Si bien existen numerosos estudios clnicos sobre diferentes anticuerpos
monoclonales radiomarcados para tratamiento de tumores, la mayora de los
radiobioconjugados se quedan en los ensayos clnicos y no llegan a la
poblacin general. El ejemplo mejor establecido de una estrategia de
radioinmunoterapia lo constituye el tratamiento de linfoma no- Hodgkin con
anticuerpos monoclonales radiomarcados.
Los AcMo radiomarcados que se emplean actualmente en RIT o que estn
en fases de investigacin pueden clasificarse segn el blanco contra el que
estn dirigidos:
1) Contra receptores especficos que se sobre-expresan en la membrana
de las clulas tumorales.
El ejemplo ms emblemtico de este grupo lo constituyen los anticuerpos
monoclonales anti- CD20 para el tratamiento del Linfoma No Hodgkin (LNH). El
CD20 es un antgeno especfico de linfocitos B (normales o tumorales). El
fundamento de esta RIT es que el 95 % de las clulas de un LNH son linfocitos
B. Naturalmente, un efecto colateral de esta RIT es la disminucin de los
glbulos blancos y sntomas febriles por unin del radiofrmaco a los linfocitos
B normales.La radioinmunoterapia para LNH se realiza con los radiofrmacos
131 90
I-tositumomab (Bexxar) y el Y-Ibritumomab-Tiuxetan (Zevalin). Estos
dos anticuerpos anti- CD20 fueron los primeros radiobioconjugados aprobados
para RIT y los resultados han sido muy buenos; probablemente debido a que
los linfomas son muy radiosensibles.
90
Otro ejemplo, an no aprobado para su uso en la clnica, es el Y-
Epatuzumab, anticuerpo anti- CD22, para el tratamiento del linfoma indolente
agresivo.
2) Contra antgenos especficos asociados al tumor,.
90
Como ejemplo puede mencionarse el Y-Laberuzumab, anticuerpo anti-
antgeno carcino embrionario (CEA) para el tratamiento de tumores slidos
metastticos inoperables. Este radiofrmaco an no est aprobado para su uso
clnico.
La farmacocintica lenta y la baja relacin tumor/tejido sano que se obtiene
en el empleo de los AcMo puede mejorarse con el sistema de RIT en tres

175
pasos, tambin llamado de avidina-biotina. La avidina, una protena tetramrica
grande (con un peso molecular de 65.000 Da) es capaz de unir cuatro
molculas de biotina ( de peso molecular 244 Da) con altsima afinidad. El
fundamento de esta estrategia es llegar a la lesin con un anticuerpo
monoclonal especfico unido a biotina, administrar luego avidina (que se une
con alta afinidad a biotina, es decir, al sitio de la lesin) y finalmente administrar
el radionucledo emisor - unido a biotina, de modo que tambin se una a la
avidina localizada en la lesin.
El esquema de la RIT basada en el sistema avidina- biotina consiste en la
administracin separada de 3 productos. El primer da se administra el AcMo
biotinilado, especfico contra el antgeno que se expresa en la lesin que se
quiere tratar. El segundo da se administra avidina y el tercer da se aplica el
90
conjugado Y-DOTA-biotina cuya administracin puede ser intravenosa o
locorregional mediante un catter colocado en la cavidad quirrgica resecada.
Comercialmente el sistema se conoce como PAGRIT. El blanco en el que
principalmente se ha aplicado es la molcula de matriz extracelular tenascina
sobreexpresada en gliomas de alto grado.
La tcnica de avidina- biotina, mejora significativamente el rendimiento de la
radioinmunoterapia. Adems de aumentar notoriamente la relacin
tumor/fondo, incrementa la dosis entregada al tumor ya que cada molcula de
90
avidina puede unir ms de un conjugado Y-DOTA-biotina. Asimismo, la rpida
farmacocintica de la biotina radiomarcada disminuye la dosis en los rganos
90
no blanco (se pueden administrar altas dosis de Y sin producir radiotoxicidad
medular significativa).
Aun en fase de estudios clnicos hay un nuevo derivado de la biotina
90 177
conjugado con DOTA llamado r-BHD radiomarcado con Y y Lu que se
emple en pacientes con melanoma metasttico. Tambin se ensayan
188
derivados de la biotina marcados con Re, pero tienen menor estabilidad y se
eliminacin es hepatobiliar caractersticas que limitaran su utilizacin a
aplicaciones locoregionales.

176
 Tratamiento de hepatocarcinoma

La baja tolerancia del tejido heptico sano a la radiacin ha sido una

limitante en el desarrollo de la radioterapia externa de los tumores hepticos.
Un tratamiento alternativo, dadas las caractersticas de irrigacin sangunea del
hgado, lo constituye la embolizacin, es decir el bloqueo del flujo sanguneo
por inyeccin de alguna sustancia. (Ho S, 2001) Existen distintas alternativas:
la embolizacin del lecho tumoral, la quimioembolizacin y la
radioembolizacin.
El hgado presenta una irrigacin diferente a la de otros rganos ya que
recibe sangre de la arteria heptica y de la vena porta. Por el contrario, los
tumores o metstasis que se desarrollan en el hgado habitualmente slo son
irrigados por la arteria heptica y sus ramas. La expectativa de la embolizacin
del lecho tumoral es que, bloqueando el flujo de la arteria heptica o sus
ramas, se prive de sangre al tumor mientras que el resto del rgano puede
continuar recibiendo sangre por va portal. La tcnica est indicada en tumores
que por su gran tamao u otra razn se consideran inextirpables y se ha
empleado incluso coadyuvando a la ablacin quirrgica.
En la quimioembolizacin a la par de la embolizacin del lecho tumoral se
deposita en el sitio una alta concentracin de un agente quimioterpico
(inalcanzable por otra va) que queda atrapado en el lugar dada la interrupcin
del flujo sanguneo.
La radioembolizacin consiste en depositar una sustancia radiactiva en el
sitio de bloqueo a la par de la embolizacin del lecho tumoral. Las primeras
131
iniciativas en este sentido se realizaron con I- lipiodol, un clsico agente de
contraste radiolgico yodado radiomarcado. En la actualidad la tcnica consiste
90
en depositar las microesferas marcadas con Y en las proximidades del tumor
mediante un catter en la arteria heptica o sus ramas. El tamao de las
esferas oscila entre 20 y 40 micras lo cual implica que queden atrapadas en el
lecho precapilar. La expectativa, y mediante la precisa cateterizacin, es que
queden atrapadas dentro del sistema vascular tumoral, implantadas de manera
permanente y que no pasen a la circulacin venosa. Esta radioembolizacin,

177
tambin llamada Radioterapia Interna Selectiva (la sigla en ingls es SIRT) es
ms bien una forma de braquiterapia intraarterial. La mayor eficacia ha sido
comprobada en el hepatocarcinoma pero se estn desarrollando numerosos
trabajos que buscan probar el mtodo en tumores metastticos.
90
Las caractersticas de emisin del Y son casi ideales para la Radioterapia
90
Interna Selectiva del hgado. El Y tiene un bajo poder de penetracin (su
rango medio, en tejidos, es de 2,5 mm) y correctamente depositado hace que la
mayor parte de la radiacin emitida acte en el tejido tumoral y de modo
reducido en el tejido heptico normal adyacente. Por este procedimiento se
pueden administrar dosis locales extremadamente altas, entre 100 y 1000 Gy.
El sistema mesentrico y el lecho arterial heptico tienen variaciones
considerables. Es por esa razn que antes de proceder a la radioembolizacin
del lecho tumoral es imprescindible realizar dos estudios: una angiografa y un
99m
simulacro de terapia con Tc-MAA. .La utilidad y el detalle de estos
procedimientos se comentan a continuacin.
La angiografa se establece la anatoma arterial del hgado y debe ser
realizada con una cateterizacin selectiva del sitio.
99m
Los macroagregados de albmina marcados con Tc (utilizados
clsicamente para evaluar perfusin pulmonar) tienen un tamao similar al de
las microesferas. El simulacro de terapia se realiza inyectando el radiofrmaco
99m
Tc-MAA a travs del catter colocado en la misma posicin desde la que se
99m
piensa infundir las microesferas. Esta gamagrafa con Tc-MAA permite:
a) Detectar la implantacin accidental en el rea duodeno pancretica. La
propagacin no deseada de las microesferas hacia otros sitios viscerales
extrahepticos, como estmago, duodeno o pncreas puede llevar a un grave
dao por radiacin incluyendo posible perforacin y pancreatitis, entre otros.
Para evitar la propagacin distpica, en ocasiones se tiene que llevar a cabo
una embolizacin (previa) de arterias como la gastroduodenal, la heptica
derecha, ramas pancretico duodenales o la cstica.
b) Estimar qu cantidad del radiofrmaco pasa a travs del hgado y llega a
los pulmones. Se llama cortocircuito o shunt arteriovenoso heptico- pulmonar
a la fraccin de radiofrmaco inyectado en la arteria heptica que llega a la

178
vena pulmonar. Un shunt arteriovenoso heptico- pulmonar mayor de 20 % es
una contraindicacin absoluta para el procedimiento. Si el porcentaje del shunt
es >10%, la dosis a administrar deber reducirse entre un 20 y 40%.
99m
c) Estudiar la distribucin relativa de los Tc-MAA (y por lo tanto de las
microesferas) entre el tumor y el tejido heptico no tumoral.
La dosis a administrar en la radioembolizacin puede calcularse en base a
tres modelos: el emprico, el de superficie corporal y el de particin.
El modelo emprico parte de tomar como vlidos los mrgenes de seguridad
de dosis que se han publicado en la literatura, que podran resumirse as: se
administran 2,0, 2,5 3,0 GBq segn el porcentaje del hgado afectado por el
tumor sea ste, menor al 25%, entre un 25 y 50% o ms del 50%
respectivamente.
El mtodo de la superficie corporal es el que se emplea con mayor
frecuencia. La dosis a administrar se calcula en funcin de la superficie
corporal y la extensin del tumor dentro del hgado segn la siguiente frmula :
Dosis en GBq= (Sup Corp 0,2) + (%hgado afectado/100)
En la prctica, y con esta frmula, los pacientes reciben entre 1,3 y 2,5 GBq
de 90Y para una irradiacin heptica total
En el mtodo basado en el modelo de particin, la dosis se decide en
funcin de no exceder las dosis seguras para el hgado normal y el pulmn.
Para poder calcular con mnima rigurosidad, el mtodo slo puede aplicarse en
los casos en que la masa tumoral ocupa un rea bien delimitada como ocurre
en el hepatocarcinoma; en general quedan excluidas las metstasis que suelen
ser mltiples y diseminadas.
Sobrepasa el objetivo de este libro abordar el tema de la dosimeta interna,
pero la descripcin de los mtodos precedentes, ameritan un comentario al
respecto.
Todas las aplicaciones con radioistopos fueron evolucionando de prcticas
rudimentarias originales a las tcnicas avanzadas actuales. Sin embargo, en el
terreno de las radioterapias metablicas, an se contina con usos cada vez
ms insostenibles. Es habitual que las dosis de radioistopos administradas en
teraputica sean estndar. Con obvias variaciones segn el contexto clnico, el

179
clculo de la dosis es para un paciente promedio. Es ilustrativo comparar esta
forma de utilizar la radioterapia metablica con la planificacin y clculo de
dosis de la radioterapia externa. Consentir utilizar dosis estndar, es
equivalente a emplear en radioterapia externa haces de idntica geometra y
tiempos de exposicin iguales en pacientes diferentes.
La dosimetra interna ha ido evolucionando, desde los originales clculos de
dosis de un radioistopo que suponan un individuo promedio, a la actual
aspiracin de una dosimetra que implique un clculo de dosis especfico para
cada paciente. Esta evolucin transit varias etapas, comenzando y
orientndose con las normativas y protocolos recopilados en el MIRD
Committee (sigla en ingls de Medical Internal Radiation Dose); aparecieron
los fantomas antropomrficos fsicos, con insertos simulando rganos: luego
con los avances en informtica, los fantomas computacionales, basados en
software que remeda al fantoma antropomrfico. Ms recientemente aparecen
los voxel donde el fantoma computacional se sustenta en datos morfolgicos
especficos de un paciente, provenientes de una Tomografa Axial Computada
o una Resonancia Magntica. Y finalmente sntesis diversas de los fantomas
descriptos, a los que se denomina hbridos.
El manejo de estos programas y su comprensin en profundidad que permita
adaptarlos a las necesidades de un Servicio en particular, excede la formacin
del mdico. Este nuevo espacio requiere del Fsico Mdico. En nuestro pas, la
Dosimetra Interna personalizada en las radioterapias metablicas an no se ha
difundido. Los clculos dosimtricos forman parte de las recomendaciones de
trabajo, pero no aparecen explcitamente en las normativas obligatorias. Es
todava un terreno que hay que transitar, y buscar formas prcticas y
asequibles de realizarla.

Sinovectoma radioisotpica

180
 Se denomina membrana sinovial o sinovial, al tejido conectivo que cubre por
dentro las articulaciones mviles. Las clulas que forman la membrana sinovial
son los sinoviocitos cuya principal funcin es producir el lquido sinovial que
lubrica y posibilita el movimiento de los huesos articulados. Una poblacin de
los sinoviocitos, similares a los macrfagos, tienen adems la capacidad de
eliminar restos celulares y tisulares de la cavidad articular mediante fagocitosis.
La sinovitis es el proceso inflamatorio que afecta a la membrana sinovial,
habitualmente como parte de enfermedades reumticas inflamatorias (artritis
reumatoidea, artropata psorisica, espondilitis anquilosante) o como parte de
otras patologas (depsito de microcristales, artrosis, infecciones, etc). La
sinovitis, provoca el engrosamiento y la tumefaccin sinovial, y en
consecuencia dolor, tumefaccin e inmovilidad de la articulacin.
Adems de los tratamientos sistmicos, suelen emplearse procedimientos
locales para tratar la sinovitis, como el lavado de la articulacin con suero
salino (de dudosa eficacia), la inyeccin local del corticoides y la inyeccin de
agentes qumicos como el cido smico o metrotexato, que provocan una
sinovilisis qumica. Tambin existe el tratamiento quirrgico llamado
sinovectoma a cielo abierto.
Una alternativa a los tratamientos locales es la Sinovectoma Radioisotpica,
(SR) tambin llamada Sinoviortesis Radioisotpica. Consiste en la inyeccin
intraarticular de una suspensin coloidal de partculas marcadas con un
radioistopo. El objetivo es ejercer un efecto local sobre la membrana sinovial
que inhiba el proceso inflamatorio. Esto disminuira el dolor y la tumefaccin,
mejorando la movilidad articular. Obviamente se intenta respetar el cartlago y
el hueso adyacente.
El procedimiento y el concepto en que se fundamenta no son nuevos. Se
describi por primera vez en los aos 50. En estas dcadas se fueron
198 224 32 153
empleando distintos radioistopos, entre ellos Au, Ra, P y Sm.
Actualmente es utilizan 90Y, 169Er y 186Re.
Las caractersticas ideales para los radiofrmacos empleados en la SR se
resumen a continuacin:

181
 - Se prefiere emisores ; cuya energa sea suficiente para penetrar y
destruir la membrana sinovial pero no tan grande como para daar el cartlago,
el hueso o la piel adyacentes.
- El radioistopo debe estar unido a partculas lo suficientemente
pequeas para ser fagocitadas por los sinoviocitos, pero no tan diminutas como
para poder migrar fuera de la articulacin. El tamao ideal es 5 a 19 m.
- Las partculas deben ser biodegradables; si no, al ser fagocitadas
permaneceran como un cuerpo extrao y promoveran la formacin de tejido
de granulacin, causando un efecto contrario al buscado.
- La eleccin del nucledo debe tener en cuenta el espesor medio de la
membrana sinovial y el tamao de la articulacin que se va a tratar.
90
De los radioistopos que se utilizan actualmente, los coloides con Y se
emplean en la rodilla. En las articulaciones medianas (cadera, hombro,
186 169
mueca, tobillos) se prefiere el sulfuro coloidal con Re. El citrato de Er se
utiliza en articulaciones pequeas (metacarpofalngicas, metatarsofalngicas,
interfalngicas). Las caractersticas de los mencionados radiofrmacos se
resumen en la Tabla 5.2 .

90 186 169
Radioistopos Y Re Er

T1/2 (en das) 2,7 3,7 9,5

Emisin y

Energa (MeV) 2,27 (mximo) 1,07 (mximo) 0,34 (mximo)

0,935 (media) 0,349 (media) 0,009 (media)
Alcance (en mm) 11 (mximo) 3,7 (mximo) 1,2 (mximo)
3,6 (media) 0,3 (media)
Compuesto Silicato/citrato sulfuro citrato

Tabla 5.2 Radiofrmacos utilizados actualmente en radiosinovectoma

182
 Se emplean en general dosis y volmenes estndar, dependiendo del
radioistopo y la articulacin. Existen varias guas de procedimiento,
internacionalmente aceptadas. A modo de referencia, podemos resumir que:
90
en la rodilla se emplean los coloides de Y con una actividad
aproximada de 5mCi
el sulfuro coloidal con 186Re ajusta su dosis entre 2 y 5 mCi y su volumen
de 1 a 3 ml, segn se inyecte en cadera, hombro, codo, mueca o tobillo.
169
el citrato de Er vara su dosis entre 20 y 40 mCi y su volumen entre 1
y 0,5 ml, segn se inyecte en articulaciones metacarpo y metatarso falngicas,
o interfalngicas.
Al concluir el procedimiento es muy frecuente realizar un centellograma para
valorar la distribucin del radionucledo en la articulacin. Esto es posible con el
186 90
Re que tiene tambin una emisin gama. En el caso del Y que es un
emisor - puro, se logra una imagen gammagrfica inyectando con la misma
aguja con que se introdujo en la cavidad articular, una mnima actividad de
99m
Tc-sulfuro coloidal.

Situacin de los radiofrmacos teraputicos en nuestro pas

Los radiofrmacos que la ANMAT acepta para su utilizacin son la solucin

131 32 153
de I- NaI, P- Na3PO4 y Sm-EDTMP. Se encuentran en revisin
anticuerpos marcados con 90Y y otros radiofrmacos de 90Y.

183
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187
 LOS AUTORES

YAMIL CHAIN. Doctora (rea Ciencias Biolgicas) y bioqumica, Facultad de

Ciencias Exactas (FCE), Universidad Nacional de La Plata (UNLP). Profesora
Adjunta de Tcnicas en Radioanlisis, Departamento de Ciencias Biolgicas.
Investigadora Asistente del CONICET.

LUIS ILLANES. Mdico, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires.

Especialista en Medicina Nuclear. Especialista en Istopos Radiactivos.
Especialista en Endocrinologa. Profesor Adjunto de Fsica de la Medicina
Nuclear, carrera de Fsica Mdica, FCE, UNLP. Miembro del Consejo Asesor
de Aplicaciones de Radioistopos y Radiaciones Ionizantes (CAAR) de la
Autoridad Regulatoria.

188
 Libros de Ctedra

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FACULTAD DE
CIENCIAS EXACTAS