Lectura Obligatoria de Semana 12

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CAPÍTULO
15
Trastornos de la coagulación
Suchitra S. Acharya y Susmita N. Sarangi
TRASTORNOS HEMOSTÁTICOS
Fisiología de la hemostasia
Como resultado de una lesión en el endotelio de los vasos sanguíneos, ocurren tres eventos simultáneamente:
1. Vasoconstricción (fase vascular).

2. Formación del tapón plaquetario (mecanismo hemostático primario: fase plaquetaria).
3. Formación de trombos de fibrina (fases de iniciación, amplificación y propagación).
Componentes relevantes de la hemostasia

Hay tres componentes integrales de la hemostasia:
1. Células endoteliales.
2. Plaquetas.
3. Factores de coagulación plasmática.
Las células endoteliales secretan sustancias que:
• Repelen las plaquetas (prostaglandina I2 (PGI2), difosfato de adenosina (ADP) y óxido nítrico). • Iniciar la coagulación
(colágeno, fibronectina). • Promueve la adhesión
plaquetaria (factor von Willebrand (vWF)) y la disolución de la fibrina (activador del plasminógeno tisular,
tPA).
• Catalizar la inhibición de la trombina (heparina y trombomodulina). • Inhibe el inicio de la
disolución de la fibrina (inhibidor de tPA).
La participación de las plaquetas en la hemostasia es un componente fundamental del proceso fisiológico de la coagulación.
Las interacciones plaquetarias en la coagulación se inician mediante la adhesión a áreas de lesión vascular. La activación posterior de las plaquetas
da como resultado la liberación de ADP, serotonina y calcio de los “cuerpos densos” y fibrinógeno, vWF, factor V (FV), cininógeno de alto peso
molecular (HMW), fibronectina, α1antitripsina, α tromboglobulina, factor plaquetario 4 (PF4) y factor de crecimiento derivado de plaquetas de
gránulos α. Las plaquetas proporcionan superficies para el ensamblaje de factores de coagulación (por ejemplo, complejos VIIIa/Ca21/IXa y Va/
Ca21/Xa ). Las plaquetas se agregan y aumentan la masa del tapón hemostático. También median en la constricción de los vasos sanguíneos
(liberando serotonina) y neutralizan la heparina.
Todos los factores de coagulación plasmática se producen en el hígado; El factor VIII también es producido por las células endoteliales. La tabla
15.1 enumera la vida media y los niveles plasmáticos de los factores de coagulación. Los factores II, VII, IX y X dependen de la vitamina K y
requieren vitamina K para sufrir una gammacarboxilación postraduccional. Estos factores dependientes de la vitamina K circulan en forma de
zimógeno, se activan en las superficies de los fosfolípidos plaquetarios y, tras la activación, tienen actividad serina proteasa. Los factores de
coagulación plasmática funcionan de manera interdependiente para generar trombina (factor IIa) a partir de protrombina (factor II); Luego, la trombina
convierte el fibrinógeno para formar monómeros de fibrina. Los monómeros de fibrina se polimerizan y establecen una red. La trombina activa el
factor XIII que a su vez entrecruza la red de fibrina. Al incorporarse al tapón hemostático, la trombina se inactiva.
Manual de hematología y oncología pediátrica de Lanzkowsky.

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/B9780128013687.000156 279 © 2016 Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
280 15. TRASTORNOS DE LA COAGULACIÓN
TABLA 15.1 Vida media y niveles plasmáticos de los factores de coagulación
Factores Nombre común Vida media biológica (h) Concentración plasmática (nM) Niveles plasmáticos (unidades/dl)
I fibrinógeno 5682 8800 200400a
II Protrombinab 4560 1400 50150
III N/A — 0
Tromboplastina tisular
EN Proacelerina, factor lábil 36 20 50150
VII Proconvertinb , factor estable 5 10 50150
VIII factor antihemofílico 812 0,7 50150
IX factor navidad 1224 90 50150
X factorb stuart 2460 170 50150
XI Antecedente de tromboplastina plasmática 48 30 50150
XII factor de Hageman 4852 375 50150
XIII Factor estabilizador de fibrina 168240 70 50150
136 6.000 —
cininógeno APM factor fitzgerald
Precalicreína factor Flecher N/A 450 —
a
En mg/dl.
b
Dependiente de la vitamina K.
La trombina desempeña un papel biorregulador central, promoviendo reacciones de liberación y agregación plaquetaria y generando un circuito
de biorretroalimentación positiva para formar más trombina a un ritmo más rápido. Trombina y trombina formando complejos
La trombomodulina también activa el inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina (TAFI), una procarboxipeptidasa que se encuentra en
plasma, que atenúa la fibrinólisis del coágulo. Los tres componentes de la hemostasia (vasos sanguíneos, plaquetas,
y factores de coagulación plasmática) no funcionan de forma independiente sino que están integrados y son interdependientes.
Mecanismo hemostático primario (fase plaquetaria)

Este mecanismo conduce a la formación de un agregado reversible de plaquetas: un tapón hemostático temporal.
La lesión endotelial expone al FvW y al colágeno de la matriz subendotelial al flujo sanguíneo y a fuerzas de cizallamiento.
El vWF plasmático se une al colágeno expuesto, desenrolla su estructura y, en sinergia con el colágeno, favorece la adhesión.
de plaquetas. Inicialmente, el vWF interactúa con el receptor plaquetario GPIb, uniendo las plaquetas. Como el colágeno plaquetario.
Los receptores GPVI y α2β1 se unen al colágeno, las plaquetas se adhieren y se activan con la liberación resultante de
plaquetas alfa y contenido de gránulos densos. La activación plaquetaria produce un cambio conformacional en el receptor αIIbβ3,
activándolo y mejorando su avidez por el vWF, por los ligandos de la pared de los vasos y por el fibrinógeno. La mayor avidez por
El vWF y el fibrinógeno median las interacciones entre plaquetas que eventualmente conducen a la formación de tapones plaquetarios.
Formación de trombos de fibrina
El componente de formación de trombos de fibrina de la hemostasia se produce en tres fases superpuestas (Figura 15.1):
1. Iniciación.
2. Amplificación.
3. Propagación.
La fase de iniciación comienza con la expresión celular del factor tisular (TF) en el sitio de la lesión endotelial. Factor
VII se une al TF expuesto y se activa rápidamente. El complejo factor VIIa/TF genera a su vez el factor Xa (FXa)
y factor IXa (FIXa). FXa puede activar FV que forma complejos con FXa y genera pequeñas cantidades de trombina.
Durante la fase de amplificación, el estímulo procoagulante se transfiere a la superficie de las plaquetas en el sitio de
lesión. Las pequeñas cantidades de trombina mejoran la adhesión plaquetaria, activan completamente las plaquetas y activan los factores V.
VIII y XI. En la fase de propagación, el complejo “tenasa” de FIXaFVIIIa se ensambla en la superficie de las plaquetas y
genera FXa de manera eficiente. De manera similar, el complejo "protrombinasa" de FXaFVa se ensambla en la superficie de las plaquetas.
y genera trombina de manera eficiente. A diferencia del FXa generado a partir de interacciones de TFFVIIa, el FXa complejado con FV es
protegido de la inactivación por el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI), asegurando una generación adecuada de trombina.
MANUAL DE HEMATOLOGÍA Y ONCOLOGÍA PEDIÁTRICA DE LANZKOWSKY

TRASTORNOS HEMOSTÁTICOS 281
I. Iniciación
fibroblasto fibroblasto ibroblasto
IX
Y TF
VIIa
Cha IX
X
Protrombina (II)
III. Propagación
Protrombina trombina
Trombina (IIa)
FvW:VIII
Y
XI
X
VIIIa IX
plaqueta XIa Cha
IX
XIa
Y
VIIIa
II. Amplificación
plaquetas activadas
FIGURA 15.1 Un modelo de coagulación basado en células. Las tres fases de la coagulación ocurren en diferentes superficies celulares: iniciación en la célula portadora del factor
tisular, amplificación en la plaqueta a medida que se activa; y propagación sobre la superficie de las plaquetas activadas. Adaptado de: Hoffman et al. (2001). Usado con permiso.
El procoagulante resultante, la trombina, activa el factor XIII y escinde los fibrinopéptidos (FP) A y B del fibrinógeno. Las cadenas
peptídicas residuales se agregan mediante enlaces de hidrógeno sueltos para formar monómeros de fibrina. Bajo la influencia del
FXIIIa, los monómeros de fibrina se convierten en polímeros de fibrina, formando un coágulo de fibrina estable. En presencia de
trombina, la masa de plaquetas intactas agregadas libremente se transforma en una masa densamente empaquetada que está unida
por hebras de fibrina para formar una barrera hemostática definitiva contra la pérdida de sangre.
Interacción de los vasos plaquetarios
La vasculatura forma un circuito que mantiene la sangre en estado fluido, libre de fugas. En caso de lesión vascular, las plaquetas
y el sistema de coagulación cierran temporalmente la rotura y reparan la fuga. Las características de la pared de los vasos sanguíneos
exhiben propiedades que contribuyen a la hemostasia o detienen la hemorragia, así como también previenen la trombosis. La media y
la adventicia de la pared vascular permiten que los vasos se dilaten o contraigan. Las membranas basales subendoteliales contienen
proteínas adhesivas que proporcionan sitios de unión para plaquetas y leucocitos. La remodelación que se produce después de una
lesión se ve reforzada por las metaloproteinasas de la matriz extracelular.
Fibrinolisis El
sistema fibrinolítico proporciona un mecanismo para la eliminación de la fibrina depositada fisiológicamente. La lisis del coágulo se
produce por la acción de la plasmina sobre la fibrina. Los eventos fibrinolíticos se muestran en la Figura 15.2. El plasminógeno del
plasma circulante se deposita con la fibrina durante la formación de trombina. El plasminógeno se sintetiza principalmente en el hígado
y circula en dos formas, una con un residuo de ácido glutámico NH2 terminal (gluplasminógeno) y una segunda forma con un residuo
de lisina, valina o metionina NH2 terminal (lisplasminógeno). El gluplasminógeno se puede convertir en lisplasminógeno mediante una
degradación proteolítica limitada. El lysplasminógeno tiene una mayor afinidad por la fibrina y los receptores celulares; también se
activa más fácilmente a plasmina que a gluplasminógeno. Ambas formas de plasminógeno se unen a la fibrina a través de sitios de
unión de lisina específicos. Estos sitios de unión a lisina también median la interacción del plasminógeno con su inhibidor, la α2
antiplasmina (α2AP). La eliminación mediada por TAFI de los residuos de lisina y arginina Cterminal evitará la unión del plasminógeno
de alta afinidad y atenuará la fibrinólisis. El plasminógeno se convierte a su forma enzimáticamente activa, la plasmina, mediante varios
activadores. Estos activadores están ampliamente distribuidos en los tejidos y fluidos corporales. tPA es el principal activador
intravascular del plasminógeno. tPA es una serina proteasa que se une a la fibrina a través de sitios de unión a lisina. Cuando el tPA
se une a la fibrina, aumenta su eficiencia de generación de plasmina.

uPA
tPA
plasminógeno Plasmina α2AP
PREGUNTA 1 PREGUNTA 2
Fibrina
Productos de
degradación de fibrina
Fragmento X
Fragmento Y Fragmento D
Fragmento D Fragmento E
FIGURA 15.2 La vía fibrinolítica. El plasminógeno se convierte enzimáticamente en plasmina mediante tPA o uPA. La plasmina escinde la fibrina y
el fibrinógeno en productos de degradación de la fibrina. Se representan los principales inhibidores de la vía fibrinolítica. PAI1 y PAI2 inhiben el tPA.
La actividad de la plasmina es inhibida por α2AP. tPA: activador del plasminógeno tisular, uPA: uroquinasa, PAI1: inhibidor del activador del plasminógeno 1, PAI2: inhibidor del
activador del plasminógeno 2, α2AP: alfa 2 antiplasmina. T: inhibición.
marcadamente. El activador del plasminógeno de tipo uroquinasa (UK) (uPA), un segundo activador fisiológico del plasminógeno, está
presente en la orina y activa el plasminógeno a plasmina independientemente de la presencia de fibrina. La plasmina divide la fibrina y
el fibrinógeno en productos de degradación de la fibrina (FDP): fragmentos X, Y, D y E.
Las propiedades atribuidas a los diversos productos de división de la fibrina incluyen efectos similares a los de la heparina,
inhibición de la adhesión y agregación plaquetaria, potenciación del efecto hipotensor de la bradicinina y propiedades quimiotácticas
(monocitos y neutrófilos). El aumento de la fibrinólisis suele ser una reacción a la coagulación intravascular (fibrinólisis secundaria) más
que el evento inicial (fibrinólisis primaria).
La acción de la plasmina está regulada negativamente por varios inhibidores (que se muestran en la Figura 15.2), entre los que se
incluyen α2AP y α2macroglobulina. La PA, a su vez, está regulada por dos inhibidores, el inhibidor 1 del activador del plasminógeno
(PAI1) y el inhibidor 2 del activador del plasminógeno (PAI2). PAI1 es el más importante fisiológicamente de estos inhibidores.
Inhibidores naturales de la coagulación

Además del papel fisiológico de la fibrinólisis, otros inhibidores desempeñan papeles críticos en el control de la hemostasia. La tabla
15.2 enumera los componentes fibrinolíticos plasmáticos y los inhibidores hemostáticos y sus principales sustratos. Todos los
miembros de este grupo tienen funciones superpuestas en el control de la coagulación y la fibrinólisis. Las principales antiproteasas de
este grupo de inhibidores incluyen antitrombina (AT), α2AP, α2macroglobulina, el inhibidor del primer componente activado del
complemento (inhibidor de C1) y α1antitripsina.
AT neutraliza los procoagulantes trombina, FIXa, Xa y XIa (Figura 15.3). Cuando se une a la heparina circulante o al sulfato de
heparina en las células endoteliales, la AT sufre un cambio conformacional con un aumento espectacular de esta actividad. TFPI es
responsable de la inactivación del complejo FXa/FVIIa/TF.
El zimógeno dependiente de la vitamina K, la proteína C, y su cofactor, la proteína S, que también es una proteína de la vitamina K,
desempeñan un papel importante en el control de la hemostasia al inhibir los factores activados V y VIII (figura 15.3) . La unión de la
trombina a la trombomodulina en las células endoteliales de los vasos sanguíneos pequeños neutraliza las actividades procoagulantes
de la trombina y activa la proteína C. La proteína C (PC) se une a un receptor específico y la unión aumenta la activación de la proteína
C por la trombina. La proteína C activada inactiva los factores Va y VIIIa en una reacción que se acelera mucho por la presencia de
proteína S libre y fosfolípidos, inhibiendo así la generación de trombina. La proteína S libre en sí misma tiene efectos anticoagulantes:
inhibe el complejo de protrombinasa (FXa, factor Va y fosfolípido), que convierte la protrombina en trombina e inhibe el complejo de
FIXa, factor VIIIa y fosfolípido, que convierte el factor X en FXa.
HEMOSTASIA EN EL RECIÉN NACIDO
La tabla 15.3 enumera los valores hemostáticos en recién nacidos prematuros y a término sanos. En comparación con los
mecanismos hemostáticos de niños mayores y adultos, los de los recién nacidos no están desarrollados de manera uniforme. Las
siguientes diferencias fisiológicas están presentes en el recién nacido normal:

HEMOSTASIA EN EL RECIÉN NACIDO 283

TABLA 15.2 Componentes fibrinolíticos plasmáticos e inhibidores hemostáticos
Biológico proteasas Concentración en

media vida inhibido plasma (mg/dl)
COMPONENTES FIBRINOLÍTICOS
— 1015
plasminógeno 48 horas
No
Tejido 34 minutos — —
Uroquinasa 916 minutos — —
SANTO — PA, XIIa 60200b
INHIBIDORES
ATa (cofactor de heparina) 1776 horas XIIa , XIa , IX , Cha

, trombina, calicreína, 1014
plasmina 104121b
α2Plasmin inhibitora (AP) 30 horas XIIa , XIa , calicreína, plasmina, 68

trombina 80120b
— XIIa , XIa , trombina, calicreína, plasmina 190310

α2Macroglobulina
Inhibidor de C1 — XIIa , Calicreína 2025
— Trombina, XIa , Calicreína 245325

α1antitripsina
IR 20400c
TFPI — unido al endotelio

Complejo factor VIIa /TF
Proteína Ca 6h Y , VIIIa , BIEN 0.40.6
71109b
Proteína S 60 horas Y , VIIIa 95125b
Inhibidor de proteína C — Proteína Ca 0,5

a
Actividad enzimática: serina proteasa.
b
Actividad en plasma (%).
C
Actividad expresada como nM/l.
IX
Y TF
VII
Cha IX
a
X
Protrombina (II) TFPI
Trombina (IIa) Protrombina trombina

EN
FvW:VIII
Y
XI
X
VIIIa IX
XIa Cha
IX
Y XIa
VIIIa
Proteína C Proteína C activada

Trombina: Proteína S
Trombomodulina
Células endoteliales
FIGURA 15.3 Principales proteínas inhibidoras de la coagulación. TFPI, AT, proteína C y proteína S se representan con su factor de coagulación objetivo
sustratos. TFPI: inhibidor de la vía del factor tisular, AT: antitrombina. T: inhibición.

TABLA 15.3 Valores hemostáticos en lactantes sanos prematuros y a término
Adultos/niños normales Lactante prematuro (2832 semanas) Lactante prematuro (3336 semanas) Lactante a término
PT 10.813.9 14.616.9 10.616.2 10.115.9
APTT(es) 26.640.3 80168 27.579.4 31.354.3
Fibrinógeno (mg/dl) 95425 160346 150310 150280
II (%) 100a 1646 2047 3060
EN (%) 100a 45118 50120 56138
VII (%) 100a 2450 2655 4073
VIII (%) 100a 75105 130150 154180
FvW Ag (%) 100a 82224 147224 67178
FvW (%) 100a 83223 78210 50200
IX (%) 100a 1727 1030 2038
X (%) 100a 2056 2460 3054
XI (%) 100a 1228 2036 2064
XII (%) 100a 935 1036 1672
XIII (%) 100a — 35127 30122
PAQUETE (%) 100a 1438 2046 1656
APMK (%) 100a 2036 4062 5078
a
Expresado como porcentaje de actividad en plasma de control combinado.
PK: precalicreína; HMWK, cininógeno de alto peso molecular.
Factores plasmáticos:
En los recién nacidos, los niveles de plasminógeno son sólo el 50% de los valores de los adultos y los niveles de α2AP son el 80% de los valores de los adultos.
mientras que los niveles de PAI1 y tPA aumentan significativamente con respecto a los valores de los adultos. El aumento de los niveles plasmáticos de tPA
y PAI1 en recién nacidos el día 1 de vida contrastan marcadamente con los valores de la sangre del cordón umbilical, en las que las concentraciones
de estas dos proteínas son significativamente más bajos que en los adultos. Los recién nacidos también tienen una actividad disminuida de los factores
anticoagulantes, especialmente AT, proteína C y proteína S.
Vasos sanguineos:
• Aumenta la fragilidad capilar.

• Aumenta la producción de prostaciclina.
Plaquetas:
1. La adhesión de las plaquetas aumenta debido al aumento del vWF y al aumento de los multímeros de HMW vWF.
2. Anomalías de la agregación plaquetaria
a. La agregación inducida por epinefrina disminuye debido a la disminución de los receptores plaquetarios de epinefrina.
b. La agregación inducida por ristocetina aumenta debido al aumento del vWF y al aumento de los multímeros de HMW vWF.
3. La activación plaquetaria aumenta: como lo demuestran los niveles elevados de tromboxano A2, tromboglobulina B y PF4.
DETECCIÓN DE DEFECTOS HEMOSTÁTICOS
La evaluación de un paciente por un defecto hemostático generalmente implica lo siguiente:
1. Historia detallada (consulte la Tabla 15.4 para conocer las características iniciales que sugieren hemorragia patológica en niños)
a. Síntomas: Epistaxis, sangrado gingival, fácil formación de hematomas, menorragia, hematuria, sangrado neonatal (talón
bastoncillo, ombligo), hemorragia gastrointestinal (GI), hemartrosis, hemorragia prolongada después de laceraciones.
b. Respuesta al desafío hemostático: circuncisión, cirugía, flebotomía, inmunización/intramuscular.
inyección, colocación/retirada de suturas, procedimientos dentales.

DETECCIÓN DE DEFECTOS HEMOSTÁTICOS 285

TABLA 15.4 Características iniciales que sugieren hemorragia patológica en niños
Sangrado
relacionado con la edad (p. ej., sangrado del muñón umbilical, hemorragia intracraneal, sangrado excesivo y prolongado después de la circuncisión o después de una punción en el
talón o una inyección intramuscular) durante el período neonatal
Hematomas palpables y múltiples en bebés y niños mayores que no tienen movilidad independiente Hematomas palpables
persistentes en una persona mayor niño móvil Sangrado espontáneo
en ausencia de causas anatómicas Historia personal de sangrado
mucocutáneo recurrente
(especialmente excesivo y espontáneo) Sangrados atípicos (p. ej., hemartrosis, sangrado
retroperitoneal), ya sea espontáneo o provocado Sangrado excesivo o prolongado después de desafíos hemostáticos (es decir,
traumatismos, procedimientos o cirugía)
Menorragia en niñas adolescentes: sangrado menstrual durante 0,7 días o pérdida de sangre de 80 ml por ciclo menstrual (como se evidencia al empapar una toalla sanitaria o un
tampón en 1 hora o cambiar las toallas sanitarias o los tampones cada hora o el paso de toallas sanitarias grandes (de 1,1 pulgadas de diámetro). ) coágulos)
Sangrado traumático desproporcionado o inconsistente con la lesión reportada (considere un trauma no accidental)
Antecedentes familiares
de síntomas hemorrágicos recurrentes
Sangrado excesivo o prolongado después de un traumatismo o procedimientos invasivos
Diátesis hemorrágicas conocidas o sospechadas
Hallazgos físicos
Estigmas hemorrágicos múltiples
Hallazgos físicos sugestivos de causas subyacentes específicas (p. ej., petequias en trastornos plaquetarios, ictericia en enfermedades hepáticas, hipermovilidad, malformaciones
vasculares, anomalías musculoesqueléticas)
Palidez/anemia
Reproducido con autorización de Pediatrics, p. 883, Copyright r 2013 de la AAP.
C. Condiciones médicas subyacentes: asociaciones conocidas con defectos hemostáticos (enfermedad hepática, insuficiencia renal,
deficiencia de vitamina K).
d. Medicamentos: antiplaquetarios (antiinflamatorios no esteroideos), anticoagulantes (warfarina, heparina, heparina de bajo peso molecular
(HBPM)), antimetabolitos ( Lasparaginasa), uso prolongado de antibióticos que causan deficiencia de vitamina K, uso prolongado
de hierro, lo que sugiere una pérdida continua de sangre que causa anemia por deficiencia de hierro.
mi. Historia familiar: Síntomas, respuesta al desafío hemostático (hermanos, padres, tías, tíos, abuelos),
transfusiones después de cirugías, deficiencia de hierro después de una cirugía o menorragia.
2. Examen físico completo
a. Signos compatibles con coagulopatía pasada: petequias, equimosis, hematomas, sinovitis/derrame articular, artropatía, atrofia
muscular, evidencia de laxitud o hiperextensibilidad articular que puede exacerbar el fenotipo hemorrágico. En pacientes muy
jóvenes se debe evaluar la movilidad articular de los padres.
3. Evaluación de laboratorio (Tablas 15.1, 15.2, 15.3 y 15.5):
Pruebas de detección
iniciales 1. Hemograma completo (CBC): Evaluación cuantitativa de plaquetas y revisión del frotis de sangre para evaluar plaquetas.
morfología.
2. Evaluaciones de la función plaquetaria:
a. Analizador de función plaquetaria (PFA100): evalúa el flujo a través de una membrana; el tiempo de cierre de la membrana se
mide en respuesta al ADP y a la epinefrina. El tiempo de cierre suele prolongarse cuando la función plaquetaria está alterada
(véase el Capítulo 14).
b. El tiempo de sangrado ya no se utiliza cuando PFA100 está disponible debido a dificultades en la validación.
3. Pruebas de detección del factor de coagulación:
a. Desde una perspectiva de laboratorio, el sistema de coagulación se divide en la vía intrínseca, la extrínseca.
vía y la vía común. Esta división artificial no tiene una base fisiológica, pero es útil para conceptualizar las pruebas de laboratorio in vitro
(Figura 15.4).
4. Ensayo de tiempo de protrombina (PT) (evalúa el sistema extrínseco): esta prueba utiliza tromboplastina tisular y
cloruro de calcio, para iniciar la formación de trombina a través de la vía extrínseca. El índice internacional normalizado (INR) se utiliza para
corregir las diferencias entre la potencia de la tromboplastina entre laboratorios.
5. Ensayo de tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) (evalúa el sistema intrínseco): esta prueba utiliza un
reactivo de fosfolípido, un activador de partículas (p. ej., ácido elágico, caolín, sílice, extracto de soja) y cloruro de calcio para iniciar la
reacción enzimática que conduce a la formación de trombina a través de la vía intrínseca.

TABLA 15.5 Pruebas de coagulación y valores normales
Prueba Valor normal Aplicacion clinica
FUNCIÓN PLAQUETARIA
Sangrado de plantilla ,9 Crudo, falta de reproducibilidad.

hora (min)
La agregación plaquetaria (ver Capítulo 14)
Disponibilidad del factor plaquetario 3 Cribados de actividad procoagulante plaquetaria.
Retracción del coágulo Comienza en la hora 1; completa en Mide la interacción de las plaquetas con la fibrina.
hora 24
SISTEMA INTRÍNSECO
Parcial activado 2535

tiempo(s) de tromboplastina
SISTEMA EXTRÍNSECO
Tiempo(s) de protrombina 1012
Ensayos de factores Ver Tablas 15.1 y 15.3.
Tiempo(s) de trombina ,24 Prolongado en hipofibrinogenemia, disfibrinogenemia, hipoalbuminemia,

enfermedad hepática, recién nacidos
Tiempo(s) de reptilasa ,25 Modificación del tiempo de trombina, no afectada por la presencia de heparina.
ENSAYOS ANTIFOSFOLIPIDOS
Diluir el veneno de víbora de Russell 2942

veces)
Tiempo(s) de coagulación del caolín Prueba sensible incluso en presencia de heparina
SISTEMA FIBRINOLÍTICO
Tiempo de lisis del coágulo de euglobulina 90240 Prolongado con hipofibrinolisis

(minutos)
PTT PAQUETE Camino

Hong Kong
intrínseco
XII XIIa
Hong Kong
XI XIa Extrínseco
ruta PT
IX IX
VIIa
VIIIa TF
Camino
común X
Cha X
Y
tiempo de
XIII
trombina
Protrombina trombina
XIIIa
fibrinógeno Fibrina
Fibrina reticulada
FIGURA 15.4 Conceptualización de las pruebas de detección de coagulación comúnmente utilizadas y los parámetros de coagulación que miden. PTT:
tiempo de tromboplastina parcial, PT: tiempo de protrombina.

DETECCIÓN DE DEFECTOS HEMOSTÁTICOS 287
Ensayos de coagulación confirmatorios comunes

Fibrinógeno: Medición cuantitativa de fibrinógeno, útil cuando tanto el PT como el aPTT están prolongados.
Tiempo de trombina: Prolongado cuando el fibrinógeno está reducido o es anormal, en presencia de inhibidores (FDP, dímeros D) y en presencia de
fármacos inhibidores de la trombina e hipoalbuminemia. Esta es una prueba útil para diagnosticar disfibrinogenemia (fibrinógeno cualitativamente
anormal). También es útil cuando tanto el PT como el aPTT están prolongados. El tiempo de reptilasa es una modificación del TT que utiliza la enzima
reptilasa purificada en lugar de trombina y no se ve afectado por la heparina ni por los anticoagulantes similares a la heparina.
Estudios de mezcla (realizados para evaluar un PT o aPTT prolongado): El ensayo respectivo se realiza después de la adición de plasma normal combinado
al plasma del paciente. La normalización indica una deficiencia de factor de coagulación que se corrigió mediante la adición de plasma normal. La
prolongación continua indica la presencia de un inhibidor de la coagulación. Estos inhibidores pueden ser fisiológicamente relevantes o
detectarse únicamente in vitro.
Ensayos de actividad del factor de coagulación: se realizan para identificar deficiencias del factor de coagulación si los estudios de mezcla se normalizan.
Los ensayos FXII, FXI, FIX y FVIII son útiles si el aPTT se normaliza en estudios mixtos. El ensayo FVII es útil si el PT se normaliza en estudios de mezcla.
Los ensayos de FX, FV, FII y fibrinógeno son útiles si tanto el PT como el aPTT se normalizan en los estudios combinados. (Nota: la deficiencia
del factor XIII no produce una prolongación del TP o del aPTT). Antígeno de von Willebrand: ensayo cuantitativo para vWF, útil cuando el tiempo de cierre
de PFA100 se prolonga o cuando se sospecha enfermedad de von Willebrand (vWD). vWF (actividad del cofactor de ristocetina): ensayo funcional/cualitativo
para vWF, útil cuando el tiempo de cierre de PFA100 es
prolongado o cuando se sospecha vWD. Los multímeros de vWF son útiles cuando existen discrepancias entre el antígeno de vWF (normal a bajo) y la
actividad del cofactor de ristocetina (extremadamente
baja; relación entre la actividad del cofactor de ristocetina y el antígeno de vWF <0,6).
Estudios de agregación plaquetaria: evaluación cualitativa de la función plaquetaria, útil cuando se sospechan trastornos de la función plaquetaria
o el tiempo de cierre de PFA100 está prolongado.
Ensayo de lisis del coágulo de urea: útil para detectar la deficiencia de FXIII fuera del período neonatal, aunque no es lo suficientemente sensible como
para realizar un diagnóstico preciso. El fibrinógeno fetal interfiere con este ensayo dando un resultado falso positivo en el período neonatal. En ausencia de
reticulación de fibrina por parte del FXIII, un coágulo se degradará con la incubación en urea 5 M. Como este ensayo detecta sólo una deficiencia grave
del factor XIII, se deben realizar ensayos funcionales del FXIII si se sospecha una deficiencia leve. La actividad del FXIII, el antígeno y la secuenciación de
las subunidades A y B del FXIII son esenciales para realizar un diagnóstico preciso según las recomendaciones de la Sociedad Internacional de Trombosis
y Hemostasia.
Pruebas hemostáticas globales
La hemostasia es una interacción compleja de eventos que ocurren simultáneamente, y los ensayos actuales solo reflejan instantáneas de este proceso
dinámico. Las pruebas hemostáticas globales pueden proporcionar información detallada sobre la generación de trombina y los procesos posteriores, incluida la
polimerización y disolución de la fibrina.
Ensayo de generación de trombina: el sistema de trombograma automatizado calibrado (CAT) utiliza un sustrato fluorogénico para medir
continuamente la trombina generada. El potencial de trombina endógena (ETP), que se puede medir calculando el área bajo la curva del trombograma, ha
mostrado correlación con los fenotipos hemorrágicos en hemofilia, en pacientes con hemofilia con inhibidores y deficiencia de factor XI.
Tromboelastografía (TEG): la TEG se realiza en sangre completa, evaluando la propiedad viscoelástica de la formación de coágulos en condiciones de
bajo cizallamiento después de la adición de activadores de coagulación específicos. La mejora en la metodología está ampliando ampliamente el uso de
TEG desde entornos de investigación preclínica hasta pruebas en el lugar de atención en unidades de cuidados intensivos y quirófanos. El dispositivo tiene
un pasador de metal suspendido por un alambre de torsión sumergido en una copa que contiene la sangre completa. Una vez que comienza la coagulación,
las hebras de fibrina formadas aumentan el par entre el pasador y la copa, que se mide electrónicamente. La TEG proporciona diversos datos
relacionados con la formación de coágulos y la fibrinólisis (el tiempo de espera antes de que el coágulo comience a formarse, la velocidad a la que se
produce la coagulación, la amplitud máxima del trazo o fuerza del coágulo y la extensión y velocidad de la amplitud).
Evaluación preoperatoria de la hemostasia

1. Historia La
historia es quizás el elemento más importante de la evaluación. En un esfuerzo por estandarizar los historiales de hemorragia, se han desarrollado y
validado una serie de herramientas cuantitativas de evaluación de hemorragias (BAT, por sus siglas en inglés) en personas con EvW conocida (BAT con
sede en Vicenza, el MCMDM1 VWD condensado, ISTH y los más

PTT FIGURA 15.5 Pruebas de coagulación e interpretación.

PTT: tiempo de tromboplastina parcial activada, PT:
Prolongado Normal tiempo de protrombina, TT: tiempo de trombina.
PT PT
Prolongado Normal Prolongado Normal
Deficiencia de F XIII
Deficiencia de F XII,
F II, V, VII, X deficiencia
TT XI, IX, VIII, rasgo de
Fletcher, rasgo de
Fitzgerald,
anticoagulante circulante,
efecto de la heparina
Normal Enfermedad hepática, deficiencia de vitamina

K, anticoagulante circulante, efecto coumadin.
Afibrinogenemia, disfibrinogenemia, coagulación

Prolongado intravascular diseminada, efecto heparina
PBQ específico pediátrico), aunque es necesario estudiar más a fondo si estas herramientas pueden predecir directamente futuros
episodios de
hemorragia. a. Si es negativo: No están indicadas pruebas de coagulación;
sólo un CBC. b. Si es positivo o no confiable: se deben realizar las siguientes pruebas: hemograma completo, PFA, PT, aPTT y fibrinógeno.
TT, panel de von Willebrand.
2. Las pruebas anormales requieren más investigación (ver Figura 15.5).
3. En un paciente con antecedentes de hemorragia importante, si todas las pruebas de detección y el panel de von Willebrand son
normales, considere FXIII, actividad de PAI1, α2AP y estudios de agregación plaquetaria, niveles de vitamina C y descarte
hiperextensibilidad en el examen clínico.
TRASTORNOS ADQUIRIDOS DEL FACTOR DE COAGULACIÓN
Deficiencia de vitamina K
El lactante normal nacido a término nace con niveles de factores II, VII, IX y X que son bajos para los estándares de los adultos (cuadro
15.3). Los factores de coagulación descienden aún más durante los primeros días de vida, alcanzando su punto más bajo aproximadamente
al tercer día. Esto se debe a las bajas reservas corporales de vitamina K al nacer. Tan solo 25 μg de vitamina K pueden prevenir esta caída
en la actividad de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K. El contenido de vitamina K en la leche de vaca es de sólo unos
6 μg/dl y el de la leche materna de 1,5 μg/dl. Además, los lactantes amamantados están colonizados por lactobacilos que no sintetizan
vitamina K intestinal. Es una combinación de reservas iniciales bajas y una ingesta deficiente posterior de vitamina K que ocasionalmente
produce un agravamiento del defecto de coagulación que causa la enfermedad hemorrágica primaria del recién nacido. La deficiencia de
vitamina K produce enfermedad hemorrágica entre el segundo y cuarto día de vida y se manifiesta por hemorragia gastrointestinal, hemorragia
del ombligo o hemorragia interna (enfermedad hemorrágica clásica del recién nacido). El sangrado atribuible a esta causa responde al
tratamiento parenteral con vitamina K; por esta razón, la vitamina K parenteral se administra de forma rutinaria a los recién nacidos. Siguen
produciéndose casos graves de hemorragia por deficiencia de vitamina K debido a la negativa de los padres a administrar profilaxis con
vitamina K después del nacimiento y al aumento de la prevalencia de partos en el hogar con la ayuda de parteras que pueden no tener licencia
para administrar vitamina K intramuscular después del nacimiento.
En los bebés prematuros con bajo peso al nacer, tanto las reservas de vitamina K como el nivel de factores de coagulación son incluso
más bajos que en los bebés a término. La respuesta a la vitamina K es lenta e inconsistente, lo que sugiere que el hígado inmaduro tiene
una capacidad sintética reducida.

TRASTORNOS ADQUIRIDOS DEL FACTOR DE COAGULACIÓN 289

CUADRO 15.6 Hallazgos de laboratorio en deficiencia de vitamina K, enfermedad hepática y coagulación intravascular diseminada
Componente Deficiencia de vitamina K Enfermedad del higado CID
Morfología de los glóbulos rojos Normal Células objetivo Células fragmentadas, células de rebaba, células de casco, esquistocitos.
TTPA Prolongado Prolongado Prolongado
PT Prolongado Prolongado Prolongado
Productos de división de fibrina Normal Normal o ligeramente aumentado Notoriamente aumentado
Plaquetas Normal Normal Reducido
Los factores disminuyeron II, VII, IX, X I, II, V, VII, IX, X Los ensayos son de utilidad limitada.
CID: coagulación intravascular diseminada; PT: tiempo de protrombina; PTT: tiempo de tromboplastina parcial.
TABLA 15.7 Tratamiento de la coagulación intravascular diseminada y la púrpura fulminante
Tratamiento del trastorno subyacente.

Tratamiento de infecciones con antiinfecciosos adecuados (antibióticos, antivirales, antifúngicos)
Corrección de desequilibrios electrolíticos, acidosis y shock.
Terapia antineoplásica adecuada
Eliminación del estímulo desencadenante.
Terapia de reemplazo según lo indicado
Concentrados de plaquetas (1 unidad/10 kg)
Crioprecipitado (50100 mg/kg de fibrinógeno)a
PFC (1015 ml/kg, inicialmente; puede necesitar 5 ml/kg cada 6 h)
Heparinización intravenosab
Inhibidores directos de trombina intravenosos
Medicamentos antiplaquetarios
Concentrado antitrombina
Concentrado de proteína C activada

a
Una bolsa de crioprecipitado contiene aproximadamente 200 mg de fibrinógeno.
b
Consulte Terapia con heparina.
La ingestión materna de ciertos medicamentos puede provocar hipoprotrombinemia neonatal y reducción de los factores VII,
IX y X, dando lugar a una enfermedad hemorrágica temprana del recién nacido. Estos medicamentos incluyen anticoagulantes orales y
anticonvulsivos (fenitoína, primidona y fenobarbital). Esto se puede prevenir mediante la administración de vitamina K.
a la madre 24 semanas antes del parto.
La enfermedad hemorrágica tardía del recién nacido ocurre entre los días 7 y 6 meses de vida en ausencia de una profilaxis adecuada con
vitamina K al nacer. Puede ser idiopático o exacerbarse por malabsorción o enfermedad hepática.
Considere investigar si hay atresia biliar, deficiencia de alfa 1 antitripsina, condiciones de malabsorción como la enfermedad celíaca, fibrosis
quística si la enfermedad hemorrágica del recién nacido ocurre después de una profilaxis adecuada con vitamina K al nacer.
La tabla 15.6 enumera los hallazgos de laboratorio en la deficiencia de vitamina K en relación con los hallazgos en la enfermedad hepática.
y coagulación intravascular diseminada (CID).
Disfunción hepática
Cualquier incapacidad transitoria del hígado del recién nacido para sintetizar los factores de coagulación necesarios, incluso en presencia
de vitamina K, puede provocar una enfermedad hemorrágica que no responde al tratamiento con vitamina K. Disfunción hepática
Como resultado de la inmadurez, la infección, la hipoxia o la hipoperfusión del hígado pueden resultar en una incapacidad transitoria de
el hígado para sintetizar factores de coagulación. Esto es más prominente en bebés prematuros pequeños. Los sitios de sangrado en estos
casos suelen ser pulmonares e intracerebrales, con una elevada mortalidad. Otras causas de hepatocelular
Las disfunciones que afectan a pacientes de todas las edades incluyen hepatitis, cirrosis, enfermedad de Wilson y síndrome de Reye. en hígado
En la enfermedad, los factores dependientes de la vitamina K, el FV y el fibrinógeno suelen estar disminuidos, los productos de división de la
fibrina pueden estar elevados debido a un aclaramiento deficiente (tabla 15.6). Por el contrario, los niveles de factor VIII suelen ser normales. No hay
respuesta a la vitamina K. Generalmente hay una respuesta clínica a la terapia de reemplazo del factor de coagulación, utilizando plasma fresco
congelado (PFC) y crioprecipitado (las pautas de reemplazo son las mismas que las descritas en la Tabla 15.7 ).

Coagulación intravascular diseminada

La CID se caracteriza por el consumo intravascular de plaquetas y factores de coagulación plasmática. La coagulación generalizada dentro
de la vasculatura da como resultado el depósito de trombos de fibrina y la producción de un estado hemorrágico cuando la rápida utilización de
plaquetas y factores de coagulación produce niveles inadecuados para mantener la hemostasia. La acumulación de fibrina en la microcirculación
provoca daños mecánicos a los glóbulos rojos, lo que provoca fragmentación de los eritrocitos y anemia hemolítica microangiopática.
La activación generalizada de la cascada de coagulación produce rápidamente el agotamiento de muchos factores de coagulación como
El fibrinógeno se convierte en fibrina en todo el cuerpo de la siguiente manera: 1.
La generación de trombina produce coagulación intravascular, una caída rápida del recuento de plaquetas, fibrinógeno y niveles de FV, FVIII y
FXIII. Paradójicamente, los bioensayos in vitro para estos factores pueden aumentar debido a la activación generalizada del
sistema de coagulación.
2. Al mismo tiempo, el tPA convierte el plasminógeno a su forma enzimática (plasmina). La plasmina digiere el fibrinógeno.
y fibrina (fibrinolisis secundaria) en productos de división de fibrina (FSP), lo que resulta en la lisis del coágulo.
El diagnóstico de CID se basa en la presencia de una situación clínica bien definida asociada con un trastorno trombohemorrágico. La tabla
15.6 enumera los hallazgos diagnósticos típicos en la CID. Los estados patológicos asociados con CID y CID de bajo grado se enumeran en la
tabla 15.8. Las opciones de tratamiento generalmente disponibles para el tratamiento de la CID se muestran en la Tabla 15.7.
La CID de bajo grado tiene el potencial de acelerarse hasta convertirse en una CID fulminante. Una monitorización cuidadosa en términos de
detección de la presencia de glóbulos rojos fragmentados, una leve disminución de las plaquetas y niveles bajos de fibrinógeno suelen indicar
una fibrinólisis elevada y un mayor riesgo de hemorragia. El tratamiento de la CID de bajo grado implica tratar la enfermedad subyacente que la
desencadena.
TRASTORNOS HEREDITARIOS DE LOS FACTOR DE COAGULACIÓN
La tabla 15.9 enumera la genética, la prevalencia, los estudios de coagulación y los síntomas de los trastornos hereditarios de los factores de
coagulación.
Hemofilia A y B
Los trastornos de la coagulación más comunes después de la EvW son la hemofilia A y B. La hemofilia A es un trastorno hemorrágico recesivo
ligado al cromosoma X atribuible a la disminución de los niveles sanguíneos del factor procoagulante funcional VIII (FVIII, VIII: C, factor
antihemofílico). La hemofilia B también es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X y es indistinguible de la hemofilia A con respecto a sus
manifestaciones clínicas. En la hemofilia B, el defecto es una disminución del nivel del factor IX procoagulante funcional (FIX, IX:C, componente
de tromboplastina plasmática o factor de Christmas). La incidencia de hemofilia es probablemente de 1 por cada 5.000 nacimientos varones
vivos, siendo la hemofilia B una quinta parte más común que la hemofilia A. Así, la deficiencia del factor VIII representa el 8.085% de los casos
de hemofilia, y la deficiencia del factor IX representa el resto. Dada la herencia recesiva ligada al cromosoma X, ambos tipos ocurren con
incidencia similar en todas las razas y en todas partes del mundo.
Detección de portadores de hemofilia A

La lionización excesiva puede provocar niveles reducidos de FVIII en mujeres portadoras de hemofilia; por lo tanto, un nivel reducido de FVIII
puede ser útil para diagnosticar el estado de portador. Sin embargo, un nivel normal de FVIII no descarta la condición de portador, que se
diagnostica con mayor precisión mediante pruebas genéticas.
Análisis directo de mutación genética: la inversión del intrón 22 común del FVIII, resultante de una recombinación intracromosómica, es
identificable en el 45% de los pacientes con hemofilia A grave. Para el 55% restante de los pacientes con hemofilia A grave, así como para todos
aquellos con hemofilia A leve y moderada, los defectos moleculares generalmente pueden detectarse mediante una detección eficaz de los 26
exones y uniones de empalme del FVIII. Por lo tanto, el análisis de mutaciones dirigidas es la prueba más precisa para la detección de portadores
y el diagnóstico prenatal de la hemofilia A grave. Para pacientes raros en los que no se puede identificar una mutación precisa o la secuenciación
de genes no es una opción, se puede realizar el análisis de ligamiento intragenético y extragenético de los polimorfismos del ADN. útil con hasta
un 99,9% de precisión (cuando un paciente masculino afectado y sus familiares relacionados están disponibles). El diagnóstico genético
preimplantacional es una opción reproductiva disponible para las mujeres portadoras.

TRASTORNOS HEREDITARIOS DE LOS FACTOR DE COAGULACIÓN 291

TABLA 15.8 Enfermedades asociadas con la coagulación intravascular diseminada
Factores causales Situación clínica
Lesión tisular Lesiones por traumatismo/aplastamiento
Lesión craneal
Cirujía importante
Golpe de calor
quemaduras
Venenos
Malignidad
Accidentes obstétricos
Embolia de líquido amniótico
Desprendimiento de la placenta
feto muerto
Aborto
embolia grasa
Lesión de células endoteliales Infección (bacteriana, viral, protozoaria)
Y/O complejos inmunes
Superficies vasculares anormales Eclampsia
Insuficiencia renal posparto
Anticonceptivos orales
Bypass cardiopulmonar
hemangioma gigante
aneurisma vascular
Cirrosis
Malignidad
Síndrome de dificultad respiratoria
Lesión de plaquetas, leucocitos o glóbulos rojos. Transfusión de sangre incompatible
Infección
Rechazo de aloinjerto
Síndromes hemolíticos
Hipersensibilidad a las drogas
Malignidad
Coagulopatía intravascular localizada Síndrome de KasabachMerritt
Trastornos inflamatorios crónicos
Fístulas arteriovenosas
Prótesis vasculares
glomerulonefritis
Cuando no se puede realizar un diagnóstico definitivo del estado de portador, se puede utilizar la determinación de la relación FVIII/
vWF:Ag (<1,0) para detectar el 80% de los portadores de hemofilia A con una precisión del 95%. El uso de esta metodología requiere
una cuidadosa estandarización del laboratorio que realiza las pruebas.

TABLA 15.9 Genética, prevalencia, estudios de coagulación y síntomas de deficiencias hereditarias del factor de coagulación
Deficiencia de factores Genética Estimado Prevalencia de la HIC APTT PT Asociado con sangrado
predominio (límites superiores) episodios
Afibrinogenemia CON 1:500.000 10% PAG PAG 11
disfibrinogenemia CON 1:1 millón Caso único NOTARIO PÚBLICO

PAG 1/2 trombosis
II CON 1:1 millón 11% PAG PAG 11
V (parahemofilia) CON 1:1 millón 8% de los homocigotos PAG PAG 11
VII CON 1:300.000 46,5% norte PAG 1
VIII (hemofilia A) XLR 1:5000 hombres 512% PAG número 11 1
enfermedad de von Willebrand 1:1000 Extremadamente raro
Tipo 1 ANUNCIO NOTARIO PÚBLICO número 1
Tipo 2 ANUNCIO NOTARIO PÚBLICO número 11
Tipo 3 CON PAG número 11
IX (hemofilia B) XLR 1;25.000 hombres 512% PAG número 11 1
X CON 1:1 millón 21% PAG número 11
XI (hemofilia C) DE 1:100.000 Extremadamente raro PAG número 1
XII ANUNCIO PAG norte

2
XIII CON 1:2 millones 33% norte N 1a
Precalicreína (rasgo de Fletcher) ANUNCIO Pb norte

2
Cininógeno HMW (rasgo de Fitzgerald) AR

2
PAG norte
Passovoy (?) CON PAG norte 1/ 2

a
Sangrado del muñón umbilical; Necesita actividad FXIII y secuenciación de genes para las subunidades A y B de FXIII para un diagnóstico preciso. La prueba de solubilidad por lisis de urea 5M no es una prueba sensible para
diagnóstico.
b
Acortado con exposición prolongada al caolín.
HIC, hemorragia intracraneal; AD, autosómica dominante; aPTT: tiempo de tromboplastina parcial activada; AR, autosómica recesiva; AV, variable autosómica;
norte, normal; P, prolongada; PT: tiempo de protrombina; XLR, recesivo ligado al cromosoma X.
Los episodios hemorrágicos ocurren en la mayoría de los individuos homocigotos para el trastorno. Sin embargo, con la deficiencia de FXI y FVII no existe correlación entre
niveles de factor y fenotipo hemorrágico. La mayoría de los estudios consideran que los niveles de factor, 10% están asociados con síntomas hemorrágicos, datos recientes de ENRBD
estudio (Peyvandi et al., 2012).
Detección de portadores de hemofilia B

Los portadores de hemofilia B tienen una amplia gama de niveles de FIX pero, en un subconjunto de casos, pueden detectarse mediante la medición.
aseguramiento de una actividad plasmática reducida del factor IX (en el 6070% de los casos).
Análisis de mutación dirigida: el gen del factor IX está ubicado centromérico con respecto al gen del factor VIII en el extremo de
el brazo largo del cromosoma X. No existe ningún vínculo entre los genes FVIII y FIX. La codificación FIX de 34 kb
La secuencia comprende ocho exones y codifica una proteína precursora de 461 aminoácidos que es aproximadamente un tercio.
el tamaño del ADNc del factor VIII. Debido al tamaño más pequeño del gen, las mutaciones FIX se pueden identificar en casi todos
pacientes. La prueba de mutación FIX directa está disponible a través de laboratorios de diagnóstico de ADN, con análisis de ligamiento
Se utiliza en aquellos casos en los que no se puede identificar la mutación responsable.
Diagnóstico prenatal
El diagnóstico prenatal de hemofilia se puede realizar mediante muestreo de vellosidades coriónicas (CVS) a las 1012 semanas.
gestación o por amniocentesis después de las 15 semanas de gestación. Si el análisis de ADN no está disponible o si la mujer es portadora
Si no se puede determinar el estado, se puede realizar una muestra de sangre fetal a las 1820 semanas de gestación para medir directamente el nivel de
actividad plasmática del factor VIII fetal. El feto normal a las 1820 semanas de gestación tiene un nivel de FIX muy bajo,
que un laboratorio experto puede distinguir de la virtual ausencia de FIX en un feto con hemofilia B grave.


TABLA 15.10 Relación de los niveles de factor con la gravedad de las manifestaciones clínicas de la hemofilia A y B
Tipo factor porcentual tipo de hemorragia

VIII/IX
Severo ,1 Espontáneo; Hemartrosis y hemorragias profundas de tejidos blandos.
Moderado 15 Sangrado grave después de un traumatismo leve a moderado; algo de hemartrosis;

rara vez hemorragia espontánea
Leve 540 Hemorragia grave solo después de un traumatismo o cirugía de moderado a grave
Mujeres portadoras de Variable La hemorragia ginecológica y obstétrica es común; otros síntomas dependen
alto riesgo del nivel del factor plasmático.
TABLA 15.11 Sitios comunes de hemorragia en la hemofilia
hemartrosis
hematoma intramuscular
hematuria
Hemorragia de las membranas mucosas
Boca
Dental
Epistaxis
Gastrointestinal
Hemorragia de alto riesgo
Sistema nervioso central
intracraneal
intraespinal
retrofaríngeo
retroperitoneal
Hemorragia que causa síndrome compartimental/compresión nerviosa
Femoral (músculo iliopsoas)
Ciático (nalgas)
Tibial (músculo de la pantorrilla)
Perineal (compartimento anterior de la pierna)

Nervio mediano y cubital (músculos flexores del antebrazo)
Las tasas combinadas de complicaciones maternofetales para la amniocentesis y la CVS son 0,51,0% y 1,02,0%, respectivamente.
activamente. Las muestras de sangre fetal están menos disponibles; la tasa de pérdida fetal para estos procedimientos oscila entre el 1% y el 6%.
Curso clínico de la hemofilia

Se debe sospechar hemofilia cuando se encuentra un sangrado inusual en un paciente masculino. Las presentaciones clínicas de la hemofilia A y la
hemofilia B son indistinguibles. La frecuencia y la gravedad de las hemorragias en la hemofilia suelen estar relacionadas con los niveles plasmáticos de
factor VIII o IX (cuadro 15.10), aunque se han identificado algunos modificadores genéticos de la gravedad de la hemofilia. La edad media del primer
sangrado articular es de 10 meses, correspondiente a la edad en la que el bebé adquiere movilidad. La tabla 15.11 muestra los sitios comunes de
hemorragia en la hemofilia.
La incidencia de la gravedad y las manifestaciones clínicas de la hemofilia se enumeran en la tabla 15.12.
Para la hemofilia B, el fenotipo de Leyden (hemofilia grave en la niñez que se vuelve leve después de la pubertad) tiene
Se ha descrito en familias con defectos en la región promotora del gen sensible a los andrógenos.
Tratamiento (terapia de reemplazo de factores)

La terapia de reemplazo de factor es la base del tratamiento de la hemofilia. El grado de corrección del factor necesario para lograr la hemostasia está
determinado en gran medida por el sitio y la naturaleza del episodio hemorrágico particular. Los productos disponibles comercialmente para la terapia de
reemplazo se enumeran en la tabla 15.13. Los productos de FVIII disponibles comercialmente incluyen preparaciones recombinantes de alta pureza,
concentrados derivados de plasma altamente purificados (monoclonales/purificados por inmunoafinidad) y preparaciones derivadas de plasma de pureza
intermedia. Los productos FIX disponibles incluyen recombinantes

TABLA 15.12 Incidencia de gravedad y manifestaciones clínicas de la hemofilia
Gravedad Severo Moderado Leve
INCIDENCIA
Hemofilia A 70% 15% 15%
Hemofilia B 50% 30% 20%
MANIFESTACIONES DE SANGRADO
Edad de inicio # 1 año 12 años 2 añosadulto
hemorragias neonatales
Después de la circuncisión Común Común Ninguno
intracraneal Ocasionalmente Extraño Extraño
Período post neonatal
Hemorragia muscular/articular Espontáneo Después de un trauma menor Después de un trauma importante
hemorragia del sistema nervioso central Alto riesgo Riesgo moderado casi nunca
hemorragia posquirúrgica Común Común casi nunca
hemorragia oralb Común Común casi nunca
a
FVIII, . 25; ARREGLAR, . 15.
b
Después de un traumatismo o extracción dentaria.
FIX y concentrado de FIX de alta pureza derivado de plasma (concentrado de FIX de coagulación). Productos recientemente recombinantes
con el producto FVIII o FIX fusionado a la porción Fc de la inmunoglobulina 1 (Ig1) están disponibles, lo que prolonga
la vida media del factor en circulación. Esto permite una dosificación de profilaxis de hasta 35 días para pacientes con deficiencia de FVIII y
hasta una dosis semanal para pacientes con deficiencia de FIX. Los nuevos productos en proceso incluyen la PEGilación de la molécula del factor,
que al aumentar la masa molecular, reduce la filtración glomerular, la degradación proteolítica y el aclaramiento. El
El efecto combinado es aumentar la vida media de la proteína pegilada. Varias otras estrategias que se están investigando incluyen
rFVIII monocatenario que se une más eficazmente al vWF, a los anticuerpos creados mediante bioingeniería y a los ARN de interferencia cortos que
ralentizar la síntesis endógena de AT. La terapia génica ofrece la promesa de curar la hemofilia insertando el
gen deficiente en el tejido del paciente, que luego puede restaurar permanentemente los niveles de factor circulante. Además, el
El gen para FIX es pequeño y fácil de insertar en muchos vectores.
En 2011, Nathwani y sus colegas transdujeron con éxito a seis pacientes con hemofilia B y todos experimentaron
Expresión estable de FIX al 17% de los niveles normales. El mismo grupo ha mostrado expresión terapéutica a largo plazo del factor IX.
en 10 pacientes se asoció con mejoría clínica y sin efectos tóxicos tardíos cuando se evaluó durante un período de hasta 3 años.
Los concentrados de complejo de protrombina (PCC), que anteriormente eran un pilar del tratamiento de la hemofilia B, no se utilizan porque
del riesgo de complicaciones trombóticas asociadas con el tratamiento intensivo. Fuente de plasma para todos los factores derivados del plasma
Los concentrados se someten a pruebas de detección de donantes y pruebas de ácido nucleico para detectar una variedad de patógenos virales. Además todos
Los concentrados de factor derivados del plasma y muchos recombinantes se someten a un tratamiento de inactivación viral, generalmente con detergente
solvente, tratamiento térmico seco o húmedo, pasteurización o nanofiltración. Se prefieren los concentrados de factor al PFC
o crioprecipitado porque los concentrados derivados del plasma se someten a un tratamiento de inactivación viral además del tratamiento del donante.
poner en pantalla. Los concentrados de factor recombinante son ampliamente aceptados como el tratamiento de elección para pacientes no tratados previamente.
pacientes, pacientes con tratamiento mínimo y pacientes que no han tenido infecciones asociadas a transfusiones.
Las estrategias para la atención de la hemofilia incluyen el tratamiento a demanda de episodios hemorrágicos agudos o, para pacientes con hemofilia grave,
la administración profiláctica de concentrado de factor de coagulación para mantener los niveles mínimos de factor 0,1%.
aumentado con tratamiento a demanda de episodios de sangrado intermenstrual. Esta última estrategia farmacológicamente
convierte el fenotipo de hemofilia grave en un fenotipo moderado con la consiguiente reducción en la frecuencia de
episodios de sangrado. Un estudio aleatorizado multicéntrico nacional de EE. UU. sugirió una incidencia notablemente reducida de
artropatía hemofílica cuando la profilaxis se instituyó antes de la aparición de hemorragias articulares recurrentes. este beneficio
debe equilibrarse con la necesidad de infusiones profilácticas frecuentes (34 veces/semana para FVIII, 2 veces/semana para
FIX), consideraciones de acceso venoso, requisitos potenciales para dispositivos de acceso venoso central, mayor costo de
tratamiento, y los pacientes ocasionales que tienen un curso clínico muy leve. La tabla 15.14 proporciona en general


TABLA 15.13 Concentrados de factor de coagulación disponibles comercialmente
Clase Producto Pureza Procedimiento Uso primario
FVIII derivado del plasma KoateDVI (Bayer Corp) Intermedio SD/calor seco Hemofilia A
pureza
Humate P (Aventis Behring) Intermedio PAG

Hemofilia A/vWD
pureza
Alfanato SDHT (Grifols Corp) Alta pureza SD/calor seco Hemofilia A/EvW
Hemofil M (Baxter Bioscience) SD de pureza ultraalta Hemofilia A
Monoclato P (Aventis Behring) P de pureza ultraalta Hemofilia A
FVIII recombinante 1ra generación Recombinar (Baxter Pureza ultraalta Ninguno Hemofilia A
Biociencia)
2da generación Helixate (Aventis SD de pureza ultraalta Hemofilia A

behring)
2.ª generación: ReFacto (Wyeth) 2.ª SD de pureza ultraalta Hemofilia A
generación: Kogenate FS (Bayer Corp) SD de pureza ultraalta 3.ª generación: Hemofilia A
Advate (Baxter Bioscience) SD de pureza ultraalta 3.ª generación: Xyntha (Wyeth) Hemofilia A
SD de pureza ultraalta Hemofilia A
FVIII Fc Fusión Larga Eloctato (Biogen) Alto DAKOTA DEL SUR/

Hemofilia A
Interino Nanofiltración
FIX derivado del plasma Alfanina SDVF (Grifols Corp) Alto DAKOTA DEL SUR/
Hemofilia B
nanofiltración
Mononina (Aventis Behring) Alto DAKOTA DEL SUR/

Hemofilia B
nanofiltración
FIX recombinante BeneFIX (Wyeth) Alto Hemofilia B por nanofiltración
FIX Fc Fusión Largo Alprolix (Biogen) Alto Hemofilia B por nanofiltración

Interino
PCC activado FEIBA VH (Basxter Biociencia) N/A Calor de vapor Terapia de derivación de inhibidores
PCC Profilnina SD (Grifols Corp) Intermedio Dakota del Sur

Trastornos hemorrágicos raros
Bebulina VH (Baxter Bioscience) Intermedio Calor de vapor Trastornos hemorrágicos raros
Proplex T (Baxter Biociencia) Intermedio Calor seco Deficiencia de FVII en lugares donde
producto recombinante no
disponible.
Agente de derivación: NovoSeven (NovoNordisk) N/A Ninguno Terapia de derivación de inhibidores, FVII
deficiencia
Artículos especiales Kcentra (CSL Behring) Intercambio iónico Reversión de anticoagulantes
Notas: PCC: Concentrado de complejo de protrombina. Pureza (unidades internacionales/mg de proteína antes de añadir la albúmina); intermedio, 100, alto. 100, ultra alto
. 1.000; SD, detergente solvente; P, pasteurización; N/A, no aplicable.
directrices aceptadas para el tratamiento de la mayoría de los tipos de hemorragia hemofílica. Cuando se sospecha un episodio hemorrágico
Primero se debe realizar el tratamiento hemostático y luego se pueden realizar evaluaciones de diagnóstico.
Terapia auxiliar
1Desamino8DArginina Vasopresina
En pacientes con hemofilia A, la 1desamino8Darginina vasopresina (DDAVP) aumenta los niveles plasmáticos de FVIII de dos a cinco
veces. Se utiliza comúnmente para tratar episodios hemorrágicos seleccionados en pacientes con hemofilia A leve.
Cuando se usa por vía intravenosa, la dosis es de 0,3 μg/kg administrada en 2550 ml de solución salina normal durante 1520 minutos.

TABLA 15.14 Tratamiento de los episodios hemorrágicos
tipo de Nivel de factor hemostático Hemofilia A Hemofilia B Comentario/adjuntos

hemorragia
Hemartrosis 3050% mínimo FVIII 2040 U/kg cada FIX 3040 U/kg cada 24 h según Reposo, inmovilización, compresa
1224 h según sea necesario; sea necesario; Si la articulación fría, elevación (RICE)
Si la articulación todavía duele todavía duele después de 24 h,
después de 24 h, trate trate durante 2 días más.
durante 2 días más.
Músculo 4050% mínimo, para iliopsoas o síndrome 2040 U/kg cada 1224 h según sea 4060 U/kg cada 24 h según Las hemorragias en la pantorrilla o el
compartimental 100% luego 50100% 3 24 días necesario sea necesario antebrazo pueden poner en peligro las
extremidades. Puede producirse una pérdida significativa
de sangre con el sangrado femoralretroperitoneal.
Para iliopsoas o Para iliopsoas o

síndrome compartimental la síndrome
dosis inicial es de 50 U/kg. compartimental la dosis inicial
es de 6080 U/kg
Mucosa oral Inicialmente 50%, luego EACA a 50 mg/ 25 unidades/kg 50 unidades/kg La terapia antifibrinolítica es fundamental.
kg cada 6 horas durante 3 o 7 días suele ser No utilizar con PCC o APCC
suficiente
Epistaxis Inicialmente 3040%, puede ser útil el uso 1520 unidades/kg 3040 unidades/kg Medidas locales: presión, embalaje.
de EACA 50 mg/kg cada 6 h hasta que se
produzca la curación.
Gastrointestinal Inicialmente 100% luego 50% hasta que se FVIII 50 U/kg, luego FIJAR 100 U/kg, luego Generalmente se encuentra
produzca la curación. 25 U/kg cada 12h 50 U/kg q día lesión, se recomienda la endoscopia,
los antifibrinolíticos pueden ser útiles
hematuria La hematuria indolora puede tratarse con FVIII 50 unidades/kg, si no se FIX 80100 unidades/kg, si no Evalúe si hay cálculos o infección del tracto
reposo absoluto en cama e hidratación resuelve 3040 U/kg q día hasta se resuelve entonces urinario. Es posible que no se encuentre la lesión.
vigorosa durante 48 h. Para dolor o que se resuelva 3040 U/kg q día hasta La prednisona 12 mg/kg/día durante 3 a 57
hematuria persistente 100% resolución días puede ser útil. Evite los
antifibrinolíticos
Sistema nervioso Inicialmente 100% luego 50100% durante 50 unidades/kg; luego 25 U/kg 80100 unidades/kg; entonces Tratar presuntivamente antes de
central 14 días cada 12 h 50 U/kg cada 24 h evaluar, hospitalizar. La punción lumbar
requiere cobertura de factor profiláctico
retroperitoneal Inicialmente 80100% luego 50100% hasta FVIII 50 unidades/kg; entonces FIJAR 100 U/kg; entonces Hospitalizar
o resolución completa 25 U/kg cada 12 h hasta 50 U/kg cada 24 h hasta
retrofaríngeo resolución resolución
Trauma o Inicialmente 100%; luego 50% hasta 50 unidades/kg; luego 25 U/kg 100 unidades/kg; entonces Evaluar inhibidor antes de la cirugía
cirugía que se complete la curación cada 12 h 50 U/kg cada 24 h electiva
Antifibrinolítico 5 EACA, ácido épsilonaminocaproico (Amicar); jarabe, 250 mg/5 ml; comprimido, 500 mg, 1.000 mg; PCC, concentrados de complejo de protrombina; aPCC, PCC
activado.
(dosis máxima 25 μg). Su efecto máximo se observa en 3060 min. La DDAVP subcutánea es tan eficaz como la DDAVP intravenosa y facilita el tratamiento
de pacientes muy jóvenes con acceso venoso limitado.
La DDAVP intranasal concentrada (Stimate), disponible en una preparación de 1,5 mg/ml, tiene aproximadamente dos tercios del efecto de la DDAVP
intravenosa. Se debe tener cuidado para evitar la dispensación inadvertida de la DDAVP intranasal diluida comúnmente utilizada para el tratamiento de la
diabetes insípida. El efecto máximo de Stimate intranasal se observa 6090 minutos después de la administración.
Dosis recomendada para el uso de Stimate intranasal: Peso corporal,
50 kg: 150 μg (una dosis medida).

Peso corporal 0,50 kg: 300 μg (dos dosis medidas).
Las recomendaciones durante la administración de DDAVP son:
1. Restricción leve de líquidos a dos tercios de los líquidos de mantenimiento y beber cuando tenga sed (durante 24 horas después de la dosis de DDAVP).
sólo líquidos que contengan electrolitos; evitando el agua libre.
2. Controlar la diuresis y el peso diario puede resultar útil para realizar un seguimiento de la retención de líquidos.


Las respuestas a la DDAVP varían de un paciente a otro, pero en un paciente determinado son razonablemente consistentes a lo largo del tiempo.
Por lo tanto, se debe administrar una dosis de prueba de DDAVP en el momento del diagnóstico o antes de un procedimiento invasivo para evaluar la
magnitud de la respuesta del paciente. La administración de DDAVP puede repetirse a intervalos de 24 h según la gravedad y la naturaleza del
sangrado. La administración de DDAVP a intervalos más cortos produce una taquifilaxia progresiva durante un período de 45 días. Dependiendo de
la respuesta después de una prueba, se podría recomendar DDAVP para la mayoría de los procedimientos menores. Para procedimientos importantes
que requieren el mantenimiento de la actividad del factor >80%, es posible que se necesiten concentrados de factor incluso en pacientes con
hemofilia A leve.
Efectos secundarios de la DDAVP:
Enrojecimiento facial asintomático.

Trombosis (una complicación rara vez informada).
Hiponatremia, más común en pacientes muy jóvenes, en pacientes que reciben dosis repetidas de DDAVP o grandes volúmenes de líquido oral
o intravenoso; Se han informado convulsiones hiponatrémicas en niños menores de 2 años. La DDAVP está contraindicada en niños menores
de 2 años.
Terapia antifibrinolítica
Los fármacos antifibrinolíticos inhiben la fibrinólisis al impedir la activación de la proenzima plasminógeno a plasmina, principalmente mediante la
activación de TAFI. Esta intervención es útil para prevenir la degradación del coágulo en áreas ricas en actividad fibrinolítica, incluida la cavidad bucal,
la cavidad nasal y el tracto reproductivo femenino. Los medicamentos antifibrinolíticos aprobados son: Ácido épsilon aminocaproico (EACA; Amicar):
por vía oral;
la dosis es 50100 mg/kg cada 6 h (máximo, dosis total de 24 g por día). Los síntomas gastrointestinales pueden ocurrir con dosis más altas, por lo
que la dosis inicial preferida es 50 mg/kg. El medicamento está disponible en tabletas de 500 mg, 1000 mg o en jarabe aromatizado (250 mg/ml).
Ácido tranexámico (Cyklokapron, Lysteda): 2025 mg/kg (máximo, 1,5 g) por vía oral o 10 mg/kg (máximo, 1,0 g) por vía intravenosa cada 8 h. Está
aprobado para su uso en mujeres con trastornos hemorrágicos con menorragia.
La terapia antifibrinolítica no debe utilizarse en pacientes con hemorragia del tracto urinario debido al potencial
de formación de coágulos intrarrenales.
Para tratar la hemorragia oral espontánea o prevenir el sangrado por procedimientos dentales en pacientes pediátricos con hemofilia, cualquiera
de los fármacos se inicia junto con DDAVP o terapia de reemplazo de factor y se continúa durante hasta siete días o hasta que se complete la curación
de la mucosa. Los fármacos antifibrinolíticos también tienen eficacia como tratamiento complementario para la epistaxis y la menorragia. Los
fármacos antifibrinolíticos son seguros de usar en pacientes con hemofilia B que reciben concentrados de factor IX de coagulación, pero no deben
usarse simultáneamente con los PCC debido al potencial trombótico de estos concentrados. El inicio del tratamiento con fármacos antifibrinolíticos
orales 4 h después de la última dosis de PCC parece ser bien tolerado.
Manejo de inhibidores en la hemofilia

Aproximadamente el 30% de los pacientes con hemofilia A desarrollan aloanticuerpos neutralizantes (inhibidores) dirigidos contra el factor VIII.
Los inhibidores son una causa importante de morbilidad y mortalidad en la hemofilia. Los factores de riesgo para los inhibidores incluyen una edad
temprana en el momento de la exposición, la presencia de la mutación de inversión común, grandes deleciones del gen FVIII, etnia afroamericana y
un hermano con hemofilia y un inhibidor. Otros factores no probados en estudios aleatorios incluyen el tratamiento con factor recombinante y la
infusión continua de concentrados de factor para el tratamiento.
Los inhibidores se cuantifican mediante el ensayo Bethesda. Los inhibidores de baja respuesta tienen títulos #5 Unidades Bethesda (BU) y no
muestran anamnesis tras exposición repetida al FVIII. Una unidad Bethesda neutraliza el 50% de la actividad del factor VIII/IX. Aproximadamente la
mitad de los pacientes con inhibidores tendrán una respuesta baja y, de estos, aproximadamente la mitad tendrán inhibidores transitorios. Los
pacientes con hemofilia A con inhibidores de baja respuesta generalmente pueden ser tratados con concentrado de factor VIII, aunque con una dosis
más intensa debido a una recuperación in vivo reducida y una vida media más corta del FVIII. Los inhibidores de alta respuesta tienen títulos de 0,5
BU y, aunque el título puede disminuir en ausencia de exposición al FVIII, estos pacientes mostrarán un aumento anamnésico en el título al volver a
exponerse al FVIII.
El enfoque clínico es diferente para pacientes con alta y baja respuesta (tabla 15.15).

TABLA 15.15 Recomendaciones para la terapia de reemplazo para el tratamiento del sangrado en pacientes con inhibidores del factor VIII
tipo de paciente Tipo de sangrado Tratamiento recomendado
Respondedor bajo (.5 BU) Sangrado menor o Infusiones de factor VIII que utilizan cantidades adecuadas de factor VIII para lograr un nivel
mayor hemostático circulante
Alta respuestab con baja inhibidora Sangrado menor/ infusiones de aPCC o rVIIa
nivel (,5 UB) mayor
potencialmente mortal Infusiones de factor VIII hasta que se produzca una respuesta anamnésica, luego aPCC o
sangrar infusiones de rVIIa
Alto respondedor con alto nivel de inhibidor (.5 Sangrado menor infusiones de aPCC o rVIIa
BU)
Sangrado mayor infusiones de aPCC o rVIIa
a
El aumento del título de inhibidor es lento hasta la exposición al factor VIII.
b
El aumento del título de inhibidor es rápido hasta la exposición al factor VIII.
BU, unidades de Bethesda; PCC, concentrados de complejo de protrombina. PCC activado, por ejemplo, Autoplex (Hyland) y FEIBA (actividad de derivación del inhibidor del factor VIII).
Respondedores bajos
Para hemorragias graves que ponen en peligro la extremidad o la vida, se administra una infusión en bolo de 100 unidades/kg de factor
VIII, se administran dosis repetidas de 100 unidades/kg a intervalos de 12 h o, alternativamente, el nivel se mantiene con una velocidad de
infusión continua. con base en el título del inhibidor y estudios de recuperación y supervivencia que estiman la vida media del factor. Se debe
realizar una prueba de factor VIII 15 minutos después de la infusión en bolo y a partir de entonces se deben seguir los niveles mínimos o en
estado estacionario de FVIII al menos diariamente. Por ejemplo, si un niño tiene un título de inhibidor de 3 BU, para el tratamiento de una
hemorragia intracraneal se necesita un nivel de FVIII del 100%; necesita recibir un bolo de 125 U/kg que elevará su nivel al 250% del cual el
150% será neutralizado dado su título de 3 BU, dejándolo con un nivel de actividad del factor del 100%. A esto le debe seguir una infusión
continua de al menos 12 U/kg/h si su vida media es de 4 h, ya que 4 U/kg/h dan un nivel del 100% en un individuo con una vida media de 12
h. Por supuesto, todas estas dosis deben ajustarse en función de los niveles de actividad del FVIII extraídos al menos una vez al día en
infusiones continuas. Se debe agregar solución salina normal a 20 cc/h a la infusión en sentido distal para diluir el factor y reducir la
tromboflebitis causada por la infusión de proteína FVIII concentrada.
Durante el tratamiento prolongado con FVIII in vivo, la recuperación y la vida media pueden mejorar transitoriamente a medida que el
FVIII adsorbe el anticuerpo inhibidor.
Altos respondedores
El tratamiento de una hemorragia aguda se logra mediante el uso de agentes bypass (aPCC y rVIIa) y la erradicación de los inhibidores
se logra logrando tolerancia inmune. En pacientes con inhibidores de respuesta alta con hemorragia que pone en peligro la vida o las
extremidades, si el título del inhibidor es <20 BU, la infusión continua de dosis altas de factor VIII puede saturar el anticuerpo permitiendo un
nivel terapéutico de FVIII. La dosis puede basarse en estudios de recuperación y supervivencia.
Si no se puede alcanzar un nivel de factor VIII o el nivel de anticuerpos es superior a 20 BU, entonces se deben evitar los agentes para iniciar el tratamiento.
Se debe emplear una hemostasia independiente del FVIII, utilizando aPCC o rFVIIa.
Concentrado de complejo de protrombina activado (Autoplex y FEIBA)

Estos productos tienen mayores cantidades de factor VII activado (VIIa), factor X (Xa) y trombina y son eficaces en pacientes incluso con
títulos altos de inhibidores (0,50 BU). La dosis inicial de 75100 unidades/kg se puede repetir en 812 h. Generalmente, para una hemorragia
articular, se emplean 45 dosis en intervalos de 12 horas, después de lo cual aumenta el riesgo de trombogenicidad. Aproximadamente el
75% de los pacientes con inhibidores responden a las infusiones de aPCC. En algunos pacientes, cantidades mínimas de FVIII en productos
de aPCC pueden provocar una anamnesis del título del inhibidor. Si se administran dosis múltiples, se debe controlar al paciente para detectar
el desarrollo de CID o incluso de infarto de miocardio.
Se debe evitar el uso simultáneo de terapia antifibrinolítica (p. ej., Amicar). Sin embargo, el tratamiento con fármacos antifibrinolíticos orales
4 h después de la última dosis de un PCC parece ser bien tolerado.
Factor VIIa recombinante (NovoSeven)

Se puede administrar concentrado de factor VII activado recombinante (rFVIIa) para lograr la hemostasia en pacientes con títulos altos de
inhibidores. La dosis habitual es de 90 μg/kg de rFVIIa repetida cada 2 h durante 23 infusiones. Se han utilizado dosis más altas, de hasta
200 μg/kg en 23 dosis, en pacientes pediátricos en situaciones potencialmente mortales para lograr mejores resultados.

hemostasia. Recientemente, se ha demostrado que una dosis única alta de 270 μg/kg es eficaz en el ámbito ambulatorio para
el tratamiento de una hemorragia aguda en lugar de utilizar una pauta posológica de 34 h. La frecuencia posterior de la infusión.
y la duración del tratamiento debe individualizarse, según la respuesta clínica y la gravedad del sangrado.
El inicio temprano del tratamiento hemostático (dentro de las 8 h posteriores a un sangrado) con rFVIIa produce tasas de respuesta del orden
del 90%. Los fracasos del tratamiento con dosis convencionales de rFVIIa pueden responder a dosis más altas. la incidencia de
Las complicaciones trombóticas con este producto han sido bajas y no se produce anamnesis del inhibidor.
Plasmaféresis con inmunoadsorción

Cuando el sangrado persiste a pesar del tratamiento activo, la plasmaféresis extracorpórea (intercambio de 4 litros) sobre columnas estafilocócicas
A puede reducir rápidamente el título del inhibidor (hasta un 40%) al adsorber los anticuerpos IgG inhibidores nocivos. Este método es engorroso y
puede producir fiebre e hipotensión significativas debido a la liberación de
Estafilococo Proteína A de la matriz de fase sólida de la columna cromatográfica. Sin embargo, puede salvar vidas en situaciones desesperadas y su
eficacia puede mejorarse mediante una terapia de reemplazo concomitante con FVIII.
que contienen concentrados. Las columnas de proteína A de estafilococos para inmunoadsorción no están disponibles fácilmente.
Inducción de tolerancia inmune
Esta intervención se instituye para la erradicación de inhibidores en inhibidores de alta respuesta e implica frecuentes
administración de concentrado de FVIII para inducir tolerancia inmune al FVIII exógeno. Los objetivos de la inducción de inmunotolerancia (ITI) son
un título de inhibidor indetectable, restaurar la capacidad de tratar hemorragias con concentrados de FVIII y restaurar la recuperación y la vida media
normal del FVIII in vivo. Se han utilizado una variedad de regímenes para la ITI.
(Tabla 15.16), incluyendo dosis altas diarias de FVIII (100 U/kg dos veces al día o 200 U/kg en régimen diario) con o sin
terapia inmunomoduladora, dosis intermedia diaria de FVIII (50100 U/kg/día) y dosis bajas de FVIII en días alternos
(25 UI/kg). La tolerancia inmunitaria se alcanza finalmente en el 6.075% de los pacientes. En el recién concluido
En el Estudio Internacional de Tolerancia Inmunológica (Hay & DiMichele, 2012) se compararon regímenes de dosis baja (50 UI/kg 3 veces/semana)
versus dosis altas (200 UI/kg/día) en 115 pacientes pediátricos con hemofilia A con títulos altos de inhibidor.
Ambos regímenes informaron tasas de tolerización igualmente exitosas (41% frente a 39%) y un tiempo general similar para lograr la tolerancia; el
grupo de dosis alta logró títulos negativos y una recuperación normal significativamente más rápido que el grupo de dosis baja. Sin embargo, los
niños del grupo de dosis baja mostraron un número significativamente mayor de episodios hemorrágicos.
en todas las etapas de la ITI, incluida la profilaxis después de la finalización de la ITI, pero específicamente en la fase de inducción de la ITI cuando
Los inhibidores todavía eran detectables. Hasta que se alcance con éxito la tolerancia, las hemorragias episódicas requieren tratamiento con
agentes de derivación. Un título de inhibidor máximo histórico bajo, un título de inhibidor bajo al inicio de ITI (<10 BU) y un
Un título máximo de inhibidor bajo durante la ITI favorece el éxito. Las tasas de éxito también pueden ser mayores en pacientes jóvenes y
en pacientes tratados con regímenes de dosis más altas. Los datos del estudio italiano ITI indican que la relación entre
Es probable que las mutaciones del FVIII y la tasa de desarrollo de inhibidores se correlacionen con el resultado de la ITI. Grandes deleciones de FVIII
Se sabe que están asociados con el mayor riesgo de desarrollo de inhibidores y también mostraron las tasas más altas de fracaso de ITI. Costo
y el acceso venoso son obstáculos adicionales para completar con éxito la tolerancia inmune. El papel del uso de trombina.
En el estudio Predict TGA se están explorando ensayos de generación para individualizar la terapia ITI.
En el subconjunto de niños que fracasan en la ITI, recientemente se ha utilizado el anticuerpo antiCD20 (Rituximab) con y sin ITI con diferentes
tasas de éxito. Se observaron respuestas clínicamente significativas con ITI concurrente en el 47% de los
pacientes y solo el 14% de los pacientes lograron respuestas duraderas. Se necesitan estudios más amplios para determinar la eficacia.
y toxicidad del tratamiento.
Tratamiento de inhibidores del factor IX

La frecuencia de anticuerpos inhibidores del factor IX es mucho menor (36%) que la frecuencia observada con el factor
VIII. Los agentes de derivación como aPCC y rFVIIa tienen eficacia hemostática en pacientes con hemofilia B con inhibidores. Su uso y dosis son las
mismas que para el tratamiento de pacientes con hemofilia A con inhibidores. Inmune
La inducción de tolerancia ha tenido un éxito limitado en pacientes con hemofilia B con inhibidores. Sin embargo, muchas personas con hemofilia
Los pacientes B, típicamente aquellos con antecedentes de anafilaxia a los concentrados de FIX, desarrollan síndrome nefrótico en
respuesta a las infusiones frecuentes de dosis altas de concentrados de FIX para la coagulación, lo que requiere la interrupción del tratamiento.
Esfuerzo del ITI. Más recientemente, se ha demostrado que rituximab (anticuerpo antiCD20) en combinación con micofenolato de mofetilo,
dexametasona e inmunoglobulina tiene éxito junto con la ITI en casos anecdóticos.
Anticuerpos inhibidores de factores de coagulación adquiridos espontáneamente

En personas sin hemofilia pueden aparecer autoanticuerpos espontáneos contra los factores VIII y IX y otros factores de la coagulación.
pacientes en una variedad de condiciones clínicas.

TABLA 15.16 Regímenes seleccionados de inducción de tolerancia inmunitaria para inhibidores asociados a la hemofilia
Protocolo Dosis de FVIII Otros agentes % Tasa de éxito inhibidor Predictores de

(UI/kg) (# pacientes tiempo de eliminación éxito
en juicio) (rango en meses) (Valor p)
ALTA DOSIS
Todos ellos 100150 dos veces APCC según sea necesario 100 (60) 12
a diario
malmb Mantener ciclofosfamida; 1215 mg/kg IV al día durante 2 63 (16)

FVIII 0,40 U/ml días seguidos de 23 mg/kg por vía oral al día
durante 810 días Ig IV; La dosis es de 0,4 g/kg al día durante 5
días. Inmunodsorción
DOSIS INTERMEDIA
Kasper/ 50100 diarios Prednisona oral PRN 79 (12) 110

Ewingc
DOSIS BAJA
Holandés 25 días alternos 87 (24) 228
REGISTRO
Internacional, .200 diarios: 32%* Esteroides 51% 10,5 (tiempo para Edad al inicio de ITI
IITRe éxito) (0,008)
100199 Inhibidor preITI

diario: 20% título (0,04)
50100 diarios: 23% Pico histórico

título (0,04)
,50 diarios: 25% Dosis de FVIII
(mayor, 0,03)
Norte .200 diarios: 14% Inmunomoduladores 63% 16.3 (tiempo para Inhibidor preITI
Americano éxito) título (0,005)
NAITRf
100199 Pico histórico

diario: 33% título (0,04)
50100 diarios: 28% Título máximo en ITI

(0,0001)
,50 diarios: 25% Dosis de FVIII

(inferior, 0,01)
Alemán 200300 diario 76% 15,5 (tiempo para Pico histórico

GITRg éxito) título (0,0012)
a
Oldenburg et al. (1999).
b
Friburgohaus et al. (1999).
C
Ewing et al. (1988).
d
van Leeuwen y otros (1986).
Es
Mariani et al. (2001). f

DiMichele et al. (2002). g
Lenk (2000).
*Los porcentajes indican el número de pacientes en cada grupo.
Hemofilia A adquirida
Los autoanticuerpos (inhibidores adquiridos) pueden aparecer en “no hemofílicos”, lo que resulta en hemofilia A adquirida.
Se desarrollan principalmente en adultos, más frecuentemente en sujetos de edad avanzada y en pacientes posparto. Los
entornos asociados incluyen embarazo, enfermedades inmunitarias y neoplasia hematológica (CLL, linfoma). Los síntomas
son hemorragia, típicamente en tejidos blandos y membranas mucosas, con hemorragia cerebral ocasional. El diagnóstico es
basado en la historia (hemorragia en ausencia de antecedentes familiares o del paciente), aPTT prolongado con fracaso

ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND 301
para corregir en los estudios de mezcla, el nivel reducido de FVIII y la presencia de un inhibidor antiFVIII en el ensayo Bethesda. La afinidad
de los inhibidores adquiridos por el FVIII difiere de la de los inhibidores (aloanticuerpos) asociados con la hemofilia A, lo que da como
resultado una cinética compleja y, a menudo, una inactivación incompleta del FVIII. Las opciones de tratamiento para episodios hemorrágicos
menores en pacientes con títulos bajos de autoanticuerpos incluyen el aumento del FVIII endógeno utilizando DDAVP o concentrados de
FVIII. Para hemorragias más graves asociadas con títulos altos de autoanticuerpos, las opciones de tratamiento hemostático incluyen
agentes de derivación como los que se usan para los inhibidores de la hemofilia A (ver arriba y la Tabla 15.16). Se ha demostrado que la
inmunosupresióninmunomodulación es eficaz para eliminar los autoanticuerpos. Las modalidades de tratamiento solas o en combinación
incluyen infusión de IGIV en dosis altas (400 mg/kg/día durante 5 días), prednisona (1 mg/kg/día como agente único), ciclofosfamida (2 mg/
kg/día) u otros agentes. (vincristina, azotioprina, etc.). La ciclosporina A y el rituximab son otros agentes que se han reportado eficaces en la
eliminación de autoanticuerpos. Las respuestas a cualquier régimen individual son variables y requieren una individualización del tratamiento.
Se justifica una evaluación exhaustiva de enfermedades autoinmunes.
Anticuerpos adquiridos contra otros factores de coagulación

Los autoanticuerpos adquiridos (inhibidores) contra FV son muy raros. Algunos pacientes pueden tener una hemorragia importante
(pacientes con anticuerpos que también se unen al factor plaquetario5). Otros pueden no sangrar, incluso en el momento de una cirugía mayor.
Los tratamientos disponibles para la hemostasia aguda incluyen la transfusión de plaquetas (el FV contenido dentro del gránulo de plaquetas
α puede protegerse localmente del inhibidor) y el uso de agentes de derivación.
Pueden aparecer autoanticuerpos (inhibidores) contra otros factores (incluidos la protrombina o el factor XI), más comúnmente en el
contexto del lupus eritematoso sistémico (LES) (ya sea aislado o además del anticoagulante lúpico (LA)) o de una neoplasia maligna
hematológica. Algunos pacientes, generalmente aquellos con una disminución profunda en la concentración de protrombina, pueden tener
síntomas hemorrágicos. Síndrome de hipoprotrombinemia. Las estrategias de tratamiento hemostático agudo incluyen la infusión de PFC o
PCC. Las estrategias de eliminación de inhibidores, al igual que con otros inhibidores adquiridos, incluyen el uso de plasmaféresis,
glucocorticoides y/o inmunosupresión como base del tratamiento para la erradicación de inhibidores para estas complicaciones.
Anticoagulante lúpico
Consulte la sección sobre Trastornos trombóticos.
ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND
La enfermedad de Von Willebrand (EvW) es un trastorno hemorrágico congénito de herencia autosómica causado por una deficiencia de
eficiencia (tipo 1), disfunción (tipo 2) o ausencia completa (tipo 3) de vWF. El vWF tiene dos funciones: • Desempeña un
papel integral en la mediación de la adherencia de las plaquetas en los sitios de daño endotelial, promoviendo la formación del
tapón plaquetario.
• Se une y transporta el FVIII, protegiéndolo de la degradación por las proteasas plasmáticas.
El vWF es una glicoproteína multimérica grande que se sintetiza en megacariocitos y células endoteliales como preprovWF. La escisión
secuencial libera vWF maduro que sufre multimerización y se almacena en gránulos de almacenamiento celular específicos, como el cuerpo
de WeibelPalade en las células endoteliales y el gránulo α en las plaquetas. Está presente en cantidades normales en el plasma y sus
niveles pueden aumentar significativamente mediante la administración de fármacos, como la desmopresina (DDAVP), que induce la
liberación del vWF desde los lugares de almacenamiento al plasma. La deficiencia de vWF produce hemorragia mucocutánea y supuración
prolongada después de un traumatismo o cirugía. La EvW es el trastorno hemorrágico hereditario más común, con evidencia bioquímica
presente en el 12% de la población y evidencia bioquímica combinada con antecedentes de hemorragia en el 0,1% de la población. Las
diferencias entre la EvW y la hemofilia se muestran en la tabla 15.17. La tabla 15.18 muestra la clasificación actual de la vWD, la figura 15.6
muestra la estructura del vWF e indica la ubicación de las mutaciones que dan lugar a variantes de la vWD.
Diagnóstico y tratamiento de la EvW

El perfil diagnóstico y el tratamiento recomendados para la vWD se indican en la tabla 15.19.

TABLA 15.17 Diferencias entre la EvW y la hemofilia A

EvW Hemofilia A
Síntomas Hematomas y epistaxis Sangrado articular
Sangrado muscular
Menorragia o sangrado de mucosas.
Distribución sexual Machos 5 hembras Machos
Frecuencia 1:200 a 1:500 1:6.000 hombres
Proteína anormal FvW Factor VIII
Peso molecular 0,620 3 106 Sí 280 kDa
Función Adhesión plaquetaria cofactor de coagulación
Sitio de síntesis Célula endotelial o megacariocitos Hígado y otros tejidos.
Cromosoma Cromosoma 12 cromosoma X
Frecuencia del inhibidor Extraño 1425% de los pacientes
PRUEBAS DE LABORATORIO
TTPA Normal o prolongado Prolongado
Factor VIII Límite o disminuido # o ausente
vWF Ag Disminuido o ausente Normal o aumentado
VWF R:Co Disminuido o ausente Normal o aumentado
Multímetros de vWF Normal o anormal Normal
De Montgomery et al. (1998), con autorización.
TABLA 15.18 Clasificación de la EvW
Tipo 1 Tipo 2A Tipo 2B Tipo 2N Tipo 2M Tipo 3 Tipo plaquetas

pseudovWD
Genético ANUNCIO ANUNCIO ANUNCIO CON ANUNCIO AR AD

transmisión
Frecuencia (%) 7080 1012 35 12 12 13 03
Recuento de plaquetas N norte N/disminuido norte norte norte Disminuido
FVIII N disminuido norte

Marcadamente norte Ausente norte
disminuido
FvW:Ag Disminuido Disminuido N/disminuido N disminuido Ausente N/disminuido
R:Co (VWF Disminuido Disminuido N/disminuido Disminuido Disminuido Ausente N/disminuido

actividad)
RIPA NORTE/ Disminuido norte norte Disminución de N ausente

disminuido
RIPAdosis baja Ausente Ausente Aumentó Ausente Ausente Ausente norte
multimérico norte
Ausencia de grandes Reducción de grandes multímeros de norte norte
Ausente Reducido grande
estructura multímeros de plasma multímeros
plasma y
plaquetas
RESPUESTA AL DDAVP
FVIII, vWFAg, Aumenta Aumenta Aumenta Aumenta Aumenta el NR

R: ¿Qué?
AD, autosómica dominante; norte, normal; VWF:Ag, antígeno del factor von Willebrand (antígeno relacionado con FVIII); RIPA, agregación plaquetaria inducida por ristocetina;
RIPALD, RIPA en dosis bajas; NR, no hay respuesta.

ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND 303

Propolipéptido (vW AgII) Factor von Willebrand maduro (vWF) FIGURA 15.6 Estructura proteica del
1 AA. 741 1 2050 vWF y su gran propolipéptido, el
antígeno II de von Willebrand (vW Ag II).
500 500 1000 1500
Los dominios de la molécula del vWF tienen altos
grados de similitud y se han localizado diversas
interacciones proteicas en regiones específicas,
A1 A3
como la interacción con la glicoproteína Ib plaquetaria
S B S o la glicoproteína IIb/IIIa. Este último sitio puede estar
norte D1 D2 D3 A1 A2 A3 D4 C1 C2 C relacionado con una secuencia ArgGlyAspSer
(RGDS) ubicada en el dominio C1. La parte inferior
RGDS de esta figura representa los grupos de mutaciones
colágeno
GPIIb/IIIa complementarias del ADN que
heparina F VIII Colágeno
heparina GPIb
Sitio de escisión del propolipéptido
ADNc: porque algunas de las variantes de von
La enfermedad de Willebrand, incluidos los tipos 2A,
0KB 1 2 3 45678
2B, 2M y 2N, así como las variantes menos comunes
que previenen la escisión del mareado propolipeptídico
(persistencia hereditaria de provWF (HPPvWF) o
una variante que previene la multimerización N
Tipo 2md Tipo 2N EvW EvW tipo 2A terminal ( tipo 2md) Adaptado de: Montgomery et al.
EvW tipo 2B (1998). Usado con autorización.
HPPvWF Tipo 2M vWD
TABLA 15.19 Perfil diagnóstico y tratamiento de la vWD
Tipo 1 Tipo 2A Tipo 2B Tipo 2N Tipo 2M Tipo 3 PseudovWD

tipo plaquetaria
Fenotipo Utilice herramientas de evaluación de sangrado (BAT) cuantificables como ISTHBAT, PBQ
clínico
Fenotipo de Antígeno de vWF, actividad de vWF, nivel de factor VIII, perfil de multímero de vWF, agregación plaquetaria inducida por ristocetina (RIPA),
laboratorio Tipo de sangre
Genotipo No en Generalmente no Útil en Necesario A veces es útil. Muy útil para el Útil para
rutina es necesario para confirmar y diferenciar de la hemofilia A tipo asesoramiento confirmar el
usar plaquetaria gobernante. genético. tipo de plaquetas
TRATAMIENTO
DDAVP FVIII:vWF FVIII:vWF FVIII:vWF FVIII:vWF FVIII:vWF transfusión

Hemorragias concentrados concentrados concentrados concentrados concentrados de plaquetas
graves;
procedimientos quirúrgicos mayores
DDAVP FVIII: concentrados FVIII:vWF FVIII:vWF FVIII:vWF FVIII:vWF transfusión

hemorragias de vWF (pueden concentrados concentrados concentrados concentrados de plaquetas
leves; responder a (DDAVP (pueden responder (pueden responder
procedimientos quirúrgicos menores DDAVP) contraindicado) a la DDAVP) a la DDAVP)
Procedimientos DDAVP y FVIII:vWF FVIII:vWF FVIII:vWF FVIII:vWF FVIII:vWF

quirúrgicos orales concentrados y concentrados y concentrados y concentrados y concentrados y Transfusión
EACA EACA EACA EACA EACA EACA de plaquetas y EACA
DDAVP, desmopresina; EACA, Amicar. Factor VIII:vWF concentrado (ver Tabla 15.13).
Tipo 1 vWD
Esta es la forma más común del trastorno y se caracteriza por una disminución leve a moderada en los niveles plasmáticos
de vWF. El vWF plasmático de estos individuos tiene una estructura normal. Los niveles de actividad del cofactor ristocetina
(R:Co o actividad del vWF) y del antígeno del vWF tienden a disminuir en paralelo. La DDAVP se puede utilizar para controlar
la mayoría de los problemas hemostáticos en pacientes con EVW tipo I. El tratamiento con DDAVP generalmente normaliza
los niveles de FVIII y vWF. La dosis estándar puede repetirse diariamente según sea necesario. La respuesta a la DDAVP
debe evaluarse para cada paciente individualmente. Es necesario considerar la taquifilaxia con dosis repetidas de DDAVP al prescribir

DDAVP para un procedimiento quirúrgico mayor cuando se pueden necesitar niveles altos y prolongados de vWF para lograr la hemostasia y
promover la curación. Como se describió anteriormente en la sección de tratamiento de la hemofilia, se puede esperar, pero no garantizar, un
aumento de dos a cinco veces por encima de los niveles iniciales para el antígeno vWF y la actividad del cofactor ristocetina, lo que requiere
una prueba de DDAVP en un individuo antes de cualquier procedimiento quirúrgico para documentar una respuesta.
Tipo 2A vWD Esta

variante se asocia con una disminución de la función del vWF dependiente de plaquetas y una falta de multímeros grandes de HMW en
plasma y plaquetas. En algunos pacientes con vWD tipo 2A, se han localizado anomalías en el dominio A2 del vWF (figura 15.6) y se han
descrito defectos genéticos específicos. Hay una síntesis anormal o un aumento de la proteólisis del vWF debido al defecto genético. Un nivel
mucho más bajo de actividad del cofactor ristocetina en comparación con el antígeno del vWF y el nivel de FVIII debería generar sospechas
de EvW tipo 2 (relación RCo:Ag <0,6). La DDAVP puede ser suficiente para controlar algunos tipos de sangrado en pacientes con esta variante.
Todos estos pacientes deben someterse a una prueba terapéutica con DDAVP con mediciones de vWF:Ag, vWF:RCo y FVIII:C durante al
menos 4 h después de la administración para evaluar la posibilidad de una eliminación acelerada de la proteína recién liberada. Se puede
esperar un aumento de tres a cinco veces por encima de los niveles iniciales de actividad del antígeno vWF y del cofactor ristocetina. Otros
pacientes requerirán tratamiento con concentrados de factor de coagulación que contengan tanto FVIII como vWF. No se debe utilizar el
crioprecipitado para la terapia de reemplazo del vWF porque este producto no se somete a un tratamiento de inactivación viral.
EvW tipo 2B
Esta variante es una forma rara de vWD caracterizada por una ganancia dominante altamente penetrante en mutaciones funcionales en el
dominio A1 del gen vWF. Los multímeros de HMW se unen espontáneamente a las plaquetas y se eliminan continuamente de la circulación, lo
que se agrava en condiciones de estrés agudo y embarazo. Puede haber trombocitopenia leve debido a la aglutinación espontánea de las
plaquetas. In vitro, esta variante se caracteriza por un umbral reducido de agregación plaquetaria tras la exposición al antibiótico ristocetina.
Una agregación plaquetaria inducida por ristocetina en dosis bajas (RIPA en dosis bajas) en la que el plasma rico en plaquetas de pacientes
con EvW tipo 2B mostrará una mayor agregación, pero no en el tipo 2A. La DDAVP está contraindicada en la vWD tipo 2B debido a la
trombocitopenia transitoria resultante de la liberación y eliminación de vWF anormal. Los concentrados de factores de coagulación que contienen
tanto FVIII como vWF son la base del tratamiento para esta variante de vWD.
EVW tipo 2N La
EVW tipo 2N es el resultado de una molécula anormal de vWF que no se une al factor VIII debido a un defecto genético en el dominio de
unión a FVIII de la molécula de vWF (Figura 15.6) . El factor VIII libre se elimina rápidamente de la circulación, lo que produce una reducción
desproporcionada del factor VIII plasmático en comparación con los niveles de vWF. Se transmite como un rasgo autosómico recesivo con una
variedad de genotipos homocigotos y heterocigotos compuestos que conducen a niveles de FVIII entre 5% y 40%. A algunos de estos pacientes
se les puede diagnosticar erróneamente hemofilia A leve, ya que los niveles de FVIII tienden a estar en el rango del 810%. Parece que el
fenotipo se expresa sólo en presencia de un segundo alelo que porta la vWD tipo 1 (heterocigoto compuesto) o en la rara situación de herencia
recesiva. Los niveles de vWD FVIII aumentan después de la infusión de DDAVP, pero el FVIII liberado circula sólo por un corto tiempo debido
a la alteración de la unión al vWF. Por la misma razón, la vida media del factor VIII de alta pureza infundido se acorta notablemente. Para
hemorragias graves o cirugía, el tratamiento recomendado es un concentrado de factor VIII que contiene altos niveles de vWF.
EvW tipo 2M La
EvW tipo 2M resulta de un sitio de unión anormal en el vWF para las plaquetas GP Ib, lo que resulta en una actividad reducida del cofactor
ristocetina (R:Co) (defecto funcional). En esta variante están presentes multímeros de todos los tamaños. La proteína vWF es liberada por la
DDAVP, de modo que los pacientes heterocigotos para esta variante pueden responder clínicamente a las dosis estándar de DDAVP. En los
homocigotos, el vWF liberado por la DDAVP es defectuoso y se produce una respuesta clínica deficiente. Los episodios hemorrágicos
importantes o la cirugía deben tratarse con terapia de reemplazo del vWF.
Tipo 3 de vWD
Esta variante de vWD ocurre en pacientes con mutaciones nulas, deleciones o mutaciones sin sentido homocigotas o doblemente
heterocigotas que previenen la síntesis y secreción de vWF. El fenotipo clínico es un trastorno hemorrágico grave con déficits importantes en
la hemostasia tanto primaria como secundaria. El nivel plasmático de FVIII y vWF es prácticamente indetectable. Los pacientes no responden a
la DDAVP (no hay reservas liberables de vWF) y requieren tratamiento episódico

TRASTORNOS RAROS DEL FACTOR DE COAGULACIÓN (FII, V, VII, X, XI, XIII, DEFICIENCIAS DE FIBRINÓGENO) 305
con vWF que contienen concentrados de FVIII. Los aloanticuerpos que inactivan el vWF se desarrollan en 1015% de los pacientes con
enfermedad tipo 3 que han recibido múltiples transfusiones. La administración de concentrados de FVIII que contienen vWF a estos
pacientes está contraindicada ya que pueden producirse reacciones anafilácticas potencialmente mortales. En este contexto, la
administración de FVIII recombinante, que carece de vWF, puede elevar los niveles de FVIII a niveles hemostáticos. En ausencia de vWF,
la vida media del FVIII infundido será corta (12 h) y será necesaria la administración de dosis altas, a intervalos cortos o mediante infusión
continua. La administración de rFVIIa a una dosis de 90 μg/kg cada 3 h o el uso de un PCC ha producido hemostasia en algunos de estos
pacientes.
PseudovWD tipo plaquetaria La

pseudovWD tipo plaquetaria se debe a un defecto de mutación de ganancia de función en el receptor plaquetario GP Ib de las plaquetas.
Este trastorno plaquetario tiene un fenotipo similar al de la EvW tipo 2B. La unión excesiva del vWF al receptor plaquetario GP Ib provoca la
activación plaquetaria y la eliminación del vWF de la circulación, las concentraciones plasmáticas de vWF se reducen y la agregación
plaquetaria aumenta. El sangrado en este trastorno puede tratarse con transfusiones de plaquetas o concentrados que contengan vWF en
dosis bajas.
VWD adquirida La
vWD adquirida puede presentarse como una marcada reducción en los niveles del antígeno von Willebrand en una persona que no tiene
un trastorno hemorrágico de por vida. La aparición se ha asociado con una variedad de afecciones que incluyen tumor de Wilms, otras
neoplasias, hipotiroidismo, enfermedades autoinmunes (p. ej., LES), enfermedades mieloproliferativas, trastornos linfoproliferativos, uso de
diversos fármacos, así como en individuos con lesiones angiodisplásicas. Los mecanismos propuestos incluyen autoanticuerpos específicos,
adsorción en clones de células malignas y agotamiento en condiciones de alta fuerza de corte vascular. Las intervenciones terapéuticas
están dirigidas a controlar los episodios hemorrágicos agudos, tratar el trastorno subyacente con la esperanza de corregir las anomalías del
vWF y efectuar la eliminación de anticuerpos.
La infusión de DDAVP es el tratamiento inicial de elección para lograr la hemostasia; los concentrados de FVIII/vWF derivados del plasma
son la segunda opción. En cualquier caso, se acelerará la eliminación del FvW y deberán controlarse sus niveles.
La IVIG, la plasmaféresis y/o los fármacos inmunosupresores pueden ser útiles para eliminar los anticuerpos.
TRASTORNOS RAROS DEL FACTOR DE COAGULACIÓN

(FII, V, VII, X, XI, XIII, DEFICIENCIAS DE FIBRINÓGENO)
La prevalencia exacta de estos trastornos no está clara debido a la falta de datos epidemiológicos; las estimaciones oscilan entre
1:500.000 y 1:2.000.000. Registros como el ENRBDD (www.rbdd.org) y la Sala de recursos sobre trastornos raros de la coagulación
(www.rarecoagulationdisorders.org) han mejorado nuestra comprensión de estos trastornos en los últimos tiempos. Parecen ocurrir con una
frecuencia relativamente baja y la mayoría de ellos, excepto la disfibrinogenemia (autosómica dominante), son de herencia autosómica
recesiva. Representan el 35% de los trastornos hemorrágicos hereditarios. La historia natural y el espectro de características clínicas no
están bien establecidos. Se observan graves deficiencias en poblaciones con una alta tasa de matrimonios consanguíneos (Irán, India;
entre tres y siete veces mayor). La deficiencia de FXI es especialmente frecuente entre los judíos asquenazíes; 1 de cada 450 afectados y
el 8% heterocigotos. Las manifestaciones clínicas generalmente se observan en individuos homocigotos o heterocigotos compuestos y
rara vez en el estado heterocigoto. Generalmente se presentan con una tendencia hemorrágica leve y moderada con potencial de
hemorragias graves. Las manifestaciones hemorrágicas tienden a ser menos graves que las de la hemofilia, con hemorragias
gastrointestinales, genitourinarias, del sistema nervioso central (SNC) y musculoesqueléticas (MSK) menos frecuentes. Las hemorragias
graves y las hemorragias MSK se producen con trastornos de fibrinógeno y deficiencias de FX, FII y FXIII. Las hemorragias gastrointestinales
y del sistema nervioso central se observan comúnmente con deficiencia de FX, mientras que las hemorragias del cordón umbilical se
observan con deficiencias de fibrinógeno FII, V, XIII y fibrinógeno. Las hemorragias mucocutáneas son los sitios de sangrado más comunes;
la menorragia ocurre en el 50% de las mujeres con trastornos hemorrágicos poco comunes. Estas mujeres también tienen un mayor riesgo
de desarrollar quistes ováricos hemorrágicos, que son una manifestación menos común pero quizás más específica de un trastorno
hemorrágico subyacente que la menorragia. Pueden diagnosticarse tras un sangrado postoperatorio prolongado por primera vez en la edad adulta.
En niños evaluados por sospecha de traumatismo no accidental, a veces es necesario descartar trastornos hemorrágicos subyacentes.
Es importante recordar que la mayoría de los trastornos hemorrágicos son poco frecuentes y que los antecedentes y la evaluación clínica
son vitales para guiar las pruebas adicionales. Las pruebas deben elegirse en función de la prevalencia de la afección, los antecedentes
familiares y del paciente, la facilidad de realización de las pruebas y la probabilidad de que un trastorno hemorrágico cause el episodio
hemorrágico (dichos datos están disponibles para la hemorragia intracraneal). El panel de pruebas inicial debe incluir PT/aPTT, antígeno/
actividad del VWF, niveles de factor VIII/IX y un hemograma completo con recuentos de plaquetas.

CUADRO 15.20 Tratamiento de deficiencias raras del factor de coagulacióna
Factor Vida Opción terapéutica Aumento de plasma. Porcentaje Porcentaje Porcentaje requerido
deficiencia media (h) concentración después requerido para requerido para para cirugía y mayor
Primera linea Segundo
1 unidad/kg IV (%) hemostasia trauma menor trauma
línea
Afibrinogenemia 5682 RiaSTAPb CPP 11.5c 80c 150c 200c

(pd FI)
II 4560 PCC FFP 1 2030 30 50
EN 36 FFP 1.5 1015 1015 25
VII 5 NovoSevend 1 1015 1015 20

(rVIIa)
X 2460 PCC 1 1015 1015 25
XI 48 FFP, FXI 1 30 30 .45

concentrarse
XIII 168240 Corifacto PCP 1 23 15 25

(pd. FXIII)
a
Consulte la Tabla 15.14 para conocer las pautas de tratamiento para la deficiencia de factor VIII y factor IX.
b
RiaSTAP; CSL Behring GmbH, Marburgo, Alemania.
C
En mg/dl.
d NovoSevens RT (Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Dinamarca). e
Corifactos; CSL Behring GmbH, Marburgo, Alemania.
pd, derivado de plasma; PCC, concentrados de complejos de protrombina; CPP, crioprecipitado; PFC, plasma fresco congelado.
Desde el punto de vista diagnóstico, el cribado de PT/aPTT es anormal, excepto en la deficiencia de FXIII. Se requieren ensayos específicos.
para medir la actividad e inmunoensayos de antígeno para diferenciar las deficiencias tipo 1 (hipoproteinemias) y tipo 2 (disproteinemias). Se han
identificado mutaciones genéticas en la mayoría de las deficiencias. Estas mutaciones son únicas.
a cada parentesco. Se han identificado deleciones, mutaciones nulas, sin sentido y sin sentido, pero en un 1020% no hay mutación.
ha sido identificado. No está bien establecida una correlación genotipofenotipo. Los pacientes homocigotos presentan
con sangrado clínicamente significativo, mientras que los heterocigotos generalmente no tienen sangrado excepto con FXI y FVII
deficiencias en las que se puede observar hemorragia grave en el estado heterocigoto. A diferencia de la hemofilia, no existe
asociación significativa entre el fenotipo hemorrágico y la actividad del factor coagulante para las deficiencias de FVII, XI y V.
Para fines de tratamiento, los concentrados purificados son el tratamiento de elección. La dosificación se basa en hemostáticos mínimos.
nivel y vida media del factor en particular. FFP (deficiencia de FV, deficiencia de factor fibrinolítico) se puede utilizar para la mayoría de los trastornos
cuando el diagnóstico no está claramente establecido en el primer encuentro en una emergencia), PCC (utilizados para las deficiencias de FII y X)
crioprecipitado (FXIII y trastornos del fibrinógeno cuando se concentra no están fácilmente disponibles), concentrados purificados
(fibrinógeno y FXIII) y en algunos casos productos recombinantes (deficiencia de FVII y FXIII).
Se pueden utilizar antifibrinolíticos como el ácido épsilon aminocaproico y el ácido tranexámico como terapia adyuvante para
Sangrados cutáneos y mucocutáneos. Se debe tener precaución cuando se utiliza simultáneamente con PCC. Las píldoras anticonceptivas orales se
utilizan en mujeres para la menorragia en estos trastornos hemorrágicos para controlar el sangrado.
La tabla 15.20 enumera el tratamiento de deficiencias de coagulación raras.
TRASTORNOS TROMBÓTICOS
Mecanismos de trombosis en la trombofilia hereditaria

En las trombofilias hereditarias, la neutralización alterada de la trombina o la falta de control de la generación de
la trombina causa trombosis. Hay un mal funcionamiento en un sistema de anticoagulantes naturales que mantienen la fluidez de la sangre. Las
disminuciones en la actividad de AT III perjudican la neutralización de la trombina y reducen la actividad de las proteínas.
La proteína C o S altera o aumenta la generación de trombina. Ambos mecanismos aumentan la susceptibilidad a
trombosis (Figura 15.7).
La tabla 15.21 enumera las manifestaciones clínicas de un estado de hipercoagulabilidad y los hallazgos de laboratorio en pacientes hipercoagulables.
Los estados se enumeran en la tabla 15.22.

TRASTORNOS TROMBÓTICOS 307
Mayor viscosidad
Aumento de hemoglobina
Deshidración
Lesión/
Activación plaquetaria activación endotelial
Trombocitosis
homocisteinemia
MTHFR(C677T)
APLS
homocisteinemia
• Anticardiolipina IgG, IgM • MTHFR(C677T)
Anticoagulantes lúpicos APLS
Trombosis • Anticardiolipina IgG, IgM •

Anticoagulantes lúpicos
Hiperfibrinogenemia
fibrinólisis
Deficiencia de AT
ATa
disfibrinogenemia
PAI1 elevado, PAI2

fibrinógeno Fibrina
deficiencia de plasminógeno
Disminución del tPA
trombina
Proteína C: Proteína S
inactiva activado Factor V Leiden R506Q (resistencia a la proteína C activada)
FV y FVIII e inhibe G20210A Protrombina
formación de trombina
VF
/aX
Deficiencia de proteína C
b Deficiencia de proteína S
FVIII, FIX o FXI elevados
Protrombina
a b
FIGURA 15.7 Inhibidores naturales de la coagulación y efecto(s) de los estados protrombóticos. Conduce a la neutralización de la trombina; Disminuido
neutralización o aumento de la generación de trombina.
TABLA 15.21 Manifestaciones clínicas de estados de hipercoagulabilidad
Historia familiar de trombosis.

Trombosis espontáneas recurrentes
Trombosis en sitios inusuales.
Trombosis a una edad temprana: infartos de miocardio, accidentes cerebrovasculares, TVP
Resistencia a la terapia anticoagulante
Síndrome de necrosis cutánea inducida por warfarina
Abortos espontáneos recurrentes
Cirugías de columna asociadas a inmovilización prolongada y trombosis.
Trombosis asociada con vuelos largos en avión.
Ascendencia del norte de Europa
Trombosis durante el embarazo/postparto/uso de anticonceptivos orales
Tromboflebitis superficial migratoria
Síndrome antifosfolípido
Trastornos autoinmunes
Enfermedad inflamatoria intestinal
Lupus eritematoso (LES)
Malignidad
Síndrome nefrótico
Infecciones
Varicela
VIH
Osteomielitis o infección grave que requiera hospitalización.

CUADRO 15.22 Hallazgos de laboratorio en estados de hipercoagulabilidad
HEMOSTASIA PRIMARIA
Trombocitosis
Anomalías de la agregación plaquetaria
Aumento de la adhesividad plaquetaria
Niveles elevados de βtromboglobulina, vWF y PF4
Vida útil corta de las plaquetas
HEMOSTASIA SECUNDARIA
PT/aPTT acortado
Factores de coagulación elevados (es decir, I, II, V, VII, VIII, IX, X, XI), fibrinógeno
AT reducido, cofactor II de heparina, plasminógeno, tPA, proteína C, proteína S, FXII, precalicreína
Resistencia FV Leiden/APC
Mutación del gen de protrombina (G20210A)
Aumento de α2AP, α2macroglobulina, PAI1
Aumento de Lp (a)
Deficiencia de trombomodulina
Presencia de fibrinopéptido A (FPA)
Aumento de PDF (algunos medidos como dímero D)
Corta vida útil del fibrinógeno
Disfibrinogenemia: diagnosticada por tiempos prolongados de trombina y reptilasa, antígeno de fibrinógeno normal con actividad reducida
homocisteinemia
Presencia de anticuerpos AL circulantes, anticardiolipina y antiβ2GPI
TROMBOSIS VENOSA
Los eventos trombóticos venosos (TEV) se desarrollan en condiciones de flujo sanguíneo lento. Pueden ocurrir por activación del
sistema de coagulación con o sin daño vascular. Los trombos venosos están compuestos por grandes cantidades de fibrina que contienen
numerosos eritrocitos, plaquetas y leucocitos (trombos rojos). Se estima que la incidencia de TEV en niños está entre 0,7 y 1,9 por
100.000 niños. Sin embargo, recientemente se ha producido un aumento de tres a diez veces en el diagnóstico de TEV en niños
hospitalizados. La trombosis venosa suele producir una obstrucción significativa del flujo sanguíneo. La consecuencia más grave es la
embolización por una trombosis venosa profunda que provoca una embolia pulmonar. En el cuadro 15.23 se enumeran las causas
predisponentes de la trombosis venosa. La detección de trombosis venosa y el diagnóstico de embolia pulmonar se dan en las tablas
15.24 y 15.25, respectivamente.
El tratamiento de los TEV se muestra en la tabla 15.26.
Las causas hereditarias de la trombofilia se analizan más adelante y a continuación se analizan algunos factores de riesgo específicos
para el desarrollo de la trombosis venosa.
Factores de riesgo específicos de la trombosis venosa

Homocisteína La
homocisteína es un aminoácido que contiene azufre formado durante el metabolismo de la metionina, un aminoácido derivado de la
proteína de la dieta. Cuando hay un exceso de metionina, la homocisteína se une a la serina para formar cistationina en una reacción
catalizada por la cistationina βsintetasa, una enzima dependiente de la vitamina B6. De lo contrario, la homocisteína adquiere un grupo
metilo del N5 metilhidrofolato en una reacción catalizada por la enzima metionina sintetasa dependiente de la vitamina B12. La
hiperhomocisteinemia, un factor de riesgo de trombosis venosa, puede ser causada por trastornos genéticos que afectan las vías de
transsulfuración o remetilación de la homocisteína.

CUADRO 15.23 Factores predisponentes a la trombosis venosa
ADQUIRIDOa
Edad
Trauma
punción venosa
Dispositivos permanentes de acceso venoso (catéteres intravenosos)
Cirugía
Lesión térmica
complejos inmunes
Infecciones (VIH, varicela, tromboflebitis de soporte)
Deshidratación severa
Choque
Inmovilización prolongada
Cáncer
Terapia con Lasparaginasa, prednisona
Anticonceptivos orales o terapia de reemplazo hormonal.
Enfermedad cardíaca cianótica
Embarazo y puerperio
Enfermedad del higado
Asfixia neonatal
Bebé de madre diabética
Deficiencia de vitamina B12/ácido fólico (debido a hiperhomocisteinemia asociada)
Síndrome antifosfolípido
Primario
Secundario
Lupus eritematoso sistémico
Artritis reumatoide
La resistencia a la proteína C activada no se debe a FV Leiden
Anticuerpos anticardiolipina
Anticoagulantes lúpicos
Síndromes de hiperviscosidad
Trastornos mieloproliferativos
Policitemia vera
Leucemia mielógena crónica
Trombocitemia esencial
Hemoglobinuria paroxística nocturna
Hiperleucocitosis (leucemias agudas)
Anemia falciforme y talasemia intermedia que no están en programa de transfusión crónica
Infusión de factores concentrados dependientes de la vitamina K (II, VII, IX y X) (aPCC), FFP frecuentemente sin una estrecha vigilancia
CONGÉNITO/HEREDADOb
Mutación R506Q en el gen FV ((FV Leiden)): resistencia a la proteína C activada)

Mutación G20210A en el gen de la protrombina (factor II)
Deficiencia de AT
Deficiencia de proteína S
Deficiencia de plasminógeno
Niveles reducidos de activador de tromboplastina tisular (tPA)
disfibrinogenemia
Deficiencia de FXII (factor de Hageman)
Deficiencia de precalicreína
Deficiencia del cofactor II de heparina (HCII)
Hiperhomocisteinemia (debido a C677T MTHFR o deficiencia de folato o vitamina B12)
Niveles elevados de factor VIII, factor IX, factor XI o fibrinógeno
Aumento del TAFI
FACTORES DE RIESGO ANATÓMICOS
Síndrome de PagetSchroetter
Síndrome de MayThurner
Atretic inferior vena cava
a
En la trombofilia hereditaria estos factores adquiridos aumentan el riesgo de trombosis venosa.
b
El primer evento trombótico puede ocurrir a una edad temprana en pacientes que tienen más de una trombofilia o que son homocigotos para FV Leiden o la mutación del gen de
protrombina G20210A o heterocigotos asintomáticos que son familiares de pacientes con trombofilia hereditaria que han tenido trombosis venosa. La combinación de
hiperhomocisteinemia con la mutación del gen de protrombina FV Leiden o G20210A aumenta significativamente el riesgo de trombosis venosa. La trombosis recurrente es más común
en aquellos con más de una trombofilia.
TABLA 15.24 Detección de trombosis venosa
Evaluación clínica:
síntomas y signos de trombosis venosa profunda,
presencia o ausencia de un diagnóstico alternativo,
presencia y número de factores predisponentes para TEV (ver Tabla 15.23)
Ultrasonido venoso
Análisis de sangre del dímero D:
alta sensibilidad y valor predictivo negativo para la embolia pulmonar más que la trombosis venosa profunda
Venograma
MRI/venografía por resonancia magnética (MRV)/venografía por TC, especialmente para la trombosis venosa sinusal donde la tomografía computarizada puede no ser precisa
CUADRO 15.25 Diagnóstico de embolia pulmonar
Evaluación clínica: signos y síntomas típicos

Tomografía computarizada helicoidal de alta resolución con buena sensibilidad y especificidad
Exploración pulmonar de ventilaciónperfusión
Angiografía pulmonar
El estándar de oro para el diagnóstico de embolia pulmonar
Factores de riesgo
Cirugía reciente
Inmovilización (.3 días de reposo en cama)
Trombosis venosa profunda o embolia pulmonar previa Yeso en las
extremidades inferiores Parálisis de
las extremidades inferiores
Fuertes antecedentes familiares de trombosis venosa profunda/émbolos pulmonares
Cáncer
Posparto
TABLA 15.26 Tratamiento de TEV y tromboembolismo
Tratamiento Indicaciones
Terapia La mayoría de los pacientes con TEV (ver Terapia anticoagulante)

anticoagulante
Terapia Embolia pulmonar masiva con compromiso hemodinámico; pacientes con trombosis iliofemoral extensa (ver
trombolítica Terapia trombolítica)
filtro intracava Embolia pulmonar a pesar de una terapia anticoagulante adecuada
Embolectomía Embolia pulmonar masiva a pesar del tratamiento trombolítico

pulmonar
Trombosis aguda de derivaciones de BlalockTaussing, trombosis intracardíaca potencialmente mortal, trombosis de válvula protésica, trombosis
Trombectomía quirúrgica séptica, trombosis arterial periférica relacionada con el acceso vascular en recién nacidos
metabolismo, o por deficiencia de ácido fólico, deficiencia de vitamina B12, deficiencia de vitamina B6, insuficiencia renal,
hipotiroidismo, envejecimiento y tabaquismo. Un ejemplo raro de hiperhomocisteinemia excesiva es la homocistinuria
homocigótica debida a deficiencia de cistationina βsintetasa; El 50% de los pacientes afectados presentan trombosis venosa o
arterial a la edad de 29 años. La homocigosidad de la mutación C677T en el gen de la metilenetetrahidrofolato reductasa
(MTHFR) es una causa de hiperhomocisteinemia leve.
Se ha demostrado que el exceso de homocisteína:
• Tiene un efecto tóxico sobre el endotelio. •
Promueve la trombosis por activación plaquetaria. •
Provoca la oxidación del colesterol LDL. •
Aumenta los niveles de vWF y trombomodulina. •
Aumenta la proliferación del músculo liso.
El nivel medio de homocisteína total en el recién nacido en varios estudios es de 5,84 μmol/l, 7,4 μmol/l y 7,8 μmol/l.
El ácido fólico diario (1 mg), la vitamina B6 (50 mg) y la vitamina B12 (1 mg) reducen los niveles plasmáticos de homocisteína.
En países donde se fortifican diversos alimentos con folato, rara vez se encuentra hiperhomocistinemia.

TROMBOSIS ARTERIAL 311
Lipoproteína (a)—Lp (a)

La Lp (a) es una lipoproteína sérica distinta compuesta de una partícula lipídica de baja densidad con enlaces disulfuro a lo largo
de una cadena polipeptídica (apolipoproteína a). La Lp (a) regula la fibrinólisis compitiendo con el plasminógeno. Un nivel elevado
de Lp (a) se asocia con enfermedad de las arterias coronarias y es un factor de riesgo independiente de accidente cerebrovascular
espontáneo y trombosis venosa en la infancia. Idealmente, la medición se realiza en ayunas y la interpretación de los niveles de Lp
(a) debe realizarse en un laboratorio de referencia, ya que los valores normales varían según el origen étnico.
Productos de degradación de fibrina (dímeros D)

La descomposición de la fibrina reticulada produce una serie de productos de degradación, sobre todo dímeros D.
Los niveles elevados de dímeros D se asocian con el riesgo de recurrencia de la trombosis. Los niveles bajos o normales de dímeros
D son útiles para excluir un diagnóstico de embolia pulmonar y trombosis aguda. Los dímeros D son un marcador sensible del
recambio de fibrina que permite el reconocimiento de la coagulación encubierta. Alternativamente, puede indicar aterosclerosis
preclínica, porque los niveles están elevados durante años antes de que ocurra la trombosis arterial.
Factores de riesgo de recurrencia

La recurrencia es poco común siempre que se elimine el factor de riesgo adquirido (p. ej., vía venosa central). La presencia de
cualquiera de los tres tipos de anticuerpos antifosfolípidos aumenta el riesgo de recurrencia. Se ha demostrado que la elevación
persistente del factor VIII o del dímero D es un predictor de malos resultados, incluida la falta de resolución del trombo, la trombosis
recurrente o el síndrome postrombótico. Los primeros eventos trombóticos en heterocigotos con trombofilia hereditaria en presencia
de un factor desencadenante (p. ej., infección o inflamación) pueden no justificar la anticoagulación de por vida. En estos casos, se
requiere una monitorización cuidadosa de los marcadores serológicos de inflamación (VSG, PCR) y de recurrencia de la trombosis
(FVIII, fibrinógeno, dímero D, LA, ACA, anticuerpos antibeta2 glicoproteína1) antes de tomar una decisión. Se recomienda
suspender el tratamiento anticoagulante.
TROMBOSIS ARTERIAL
La trombosis arterial ocurre inicialmente en condiciones de flujo sanguíneo rápido y, a menudo, es el resultado de un proceso
que daña la pared del vaso. El trombo está compuesto por plaquetas muy coherentes que contienen pequeñas cantidades de fibrina
y pocos eritrocitos y leucocitos (trombo blanco). La consecuencia más grave de la trombosis arterial es la oclusión vascular. Los
episodios trombóticos arteriales ocurren en varias enfermedades congénitas y adquiridas (tabla 15.27).
Cateterismo arterial
La causa más común de un evento trombótico arterial en niños es el uso de catéteres vasculares arteriales.
Sin anticoagulación profiláctica, la incidencia de un episodio trombótico arterial por cateterismo de la arteria femoral es de alrededor
del 40%. La anticoagulación con heparina (100.150 U/kg) reduce la incidencia de eventos trombóticos arteriales al 8%. La incidencia
de un evento trombótico arterial por un catéter arterial umbilical se reduce notablemente con una infusión continua de heparina en
dosis bajas (35 U/kg/h).
Procedimientos cardíacos
Derivaciones BlalockTaussig
La corta longitud y el flujo muy alto de estas derivaciones pueden provocar trombosis arterial. La incidencia varía del 1% al 17%.
Para el manejo de anticoagulantes ver más adelante.
Operación Fontán
En este procedimiento la incidencia de un evento trombótico arterial oscila entre el 3% y el 19%. Los eventos trombóticos
arteriales pueden ocurrir en cualquier momento después de la cirugía y son la principal causa de morbilidad y mortalidad temprana
y tardía. Es posible que estos niños necesiten recibir anticoagulación de por vida.

CUADRO 15.27 Causas predisponentes de trombosis arterial
ADQUIRIDO
cateterismo
Cardíaco
arteria umbilical
Trasplante de riñón de arteria renal
Trasplante de hígado y arteria hepática
Vascular
Lesión
Infecciones
Periarteritis nudosa
La enfermedad de Kawasaki
Síndrome urémico hemolítico (SUH)

Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT)
Cardíaco
Derivaciones de BlalockTaussig
Operación Fontán
Stents endovasculares
Cardiopatía congénita cianótica
Fibroelastosis endocárdica primaria
Aurícula izquierda agrandada con fibrilación arterial
Hipertensión
Miocarditis
Hematológico/hemostático
Niveles elevados de LP (a)
PA11 elevado t
PA reducido Nivel
elevado de fibrinógeno Síndrome
antifosfolípido (APLS)
Coagulación intravascular diseminada crónica (CID)
Niveles elevados de PDF (dímeros D)
Hiperhomocisteinemia
Síndrome hipereosinofílico Trastornos
mieloproliferativos (MDS)
Policitemia vera (PV)
Leucemia mielógena crónica (LMC)
Trombocitemia esencial (TE)
Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)
Hiperleucocitosis (leucemia aguda)
Anemia drepanocítica. Enfermedad de hemoglobina SC, talasemia intermedia sin transfusiones crónicas Púrpura
trombocitopénica trombótica (PTT)
Deficiencia de vitamina B12/ácido fólico (debido a hiperhomocisteinemia asociada)
Administración de concentrado de complejo de protrombina activado (aPCC) durante períodos prolongados sin una estrecha vigilancia
Otro
Choque
Diabetes mellitus
Hiperlipidemia
hipercolesterolemia
Fumar cigarrillos
PCR elevada
Malignidad
Obesidad
La inactividad física
CONGÉNITO/HEREDADO
Mutación R506Q en el gen FV ((FV Leiden): resistencia a la proteína C activada)

Mutación G20210A en el gen de la protrombina (factor II)
Hiperhomocistinemia
Deficiencia de AT
Deficiencia de PC
síndrome de Marfan
Hipercolesterolemia familiar
Prolapso de la válvula mitral
Lp(a), lipoproteína a; PAI1, inhibidor1 del activador del plasminógeno; tPA, activador del plasminógeno tisular; PCR, proteína C reactiva.
SÍNDROME DE ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPIDOS 313

Stents endovasculares
Estos stents se utilizan cada vez más para tratar a algunos pacientes con cardiopatías congénitas (p. ej., estenosis de la arteria
pulmonar, estenosis de la vena pulmonar, coartación de la aorta). Se administran dosis terapéuticas de heparina en el momento de la
inserción del stent, seguidas de un tratamiento con aspirina (5 mg/kg/día).
Caterización de la arteria umbilical

La incidencia de un evento trombótico arterial por un catéter arterial umbilical se reduce notablemente mediante un
Infusión continua de heparina en dosis bajas (35 U/h).
Trombosis de la arteria renal

La trombosis arterial renal se asocia comúnmente con el trasplante de riñón. La incidencia es de alrededor del 0,23,5% en niños.
niños. La administración profiláctica de 0,5 mg/kg de HBPM dos veces al día durante 21 días es un tratamiento anticoagulante eficaz.
Trombosis de la arteria hepática

La trombosis de la arteria hepática es una complicación muy grave del trasplante de hígado. Generalmente ocurre dentro de 2
semanas. La incidencia reportada en niños puede llegar al 42%. Los métodos de detección de una trombosis de la arteria hepática
incluyen Doppler, angiografía y TC del hígado. El uso profiláctico de HBPM y aspirina es controvertido. La mortalidad por trombosis de la
arteria hepática puede llegar al 70% en los niños. La terapia anticoagulante por sí sola no es eficaz en la trombosis de la arteria hepática.
Generalmente son necesarias la intervención quirúrgica y el retrasplante. La terapia trombolítica ha tenido éxito en aproximadamente el
20% de los niños.
La fase aguda de la enfermedad de Kawasaki puede estar asociada con arteritis, aneurismas arteriales, valvulitis y miocarditis. La
incidencia de aneurisma, estenosis o trombosis de la arteria coronaria es aproximadamente del 25% sin tratamiento inicial. Existe
evidencia sólida de que el uso temprano de gammaglobulina intravenosa y aspirina puede reducir la afectación de las arterias coronarias
en la enfermedad de Kawasaki.
SÍNDROME DE ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPIDOS
El síndrome antifosfolípido (APLS) puede provocar un evento trombótico arterial, incluido un accidente cerebrovascular, en niños.
APLS se define por la presencia de los dos criterios siguientes:
1. La presencia en el plasma de al menos un tipo de autoanticuerpo conocido como anticuerpo antifosfolípido.

2. La aparición de al menos una de las siguientes manifestaciones clínicas: trombosis venosa o arterial, o
morbilidad relacionada con el embarazo.
El anticoagulante lúpico (LA) se detecta mediante aPTT prolongado sin corrección parcial o nula en estudios de mezcla. Una diferencia
superior a 3 segundos en el valor de aPTT entre el control y el paciente después de mezclar los estudios es indicativa de un LA. Los
anticuerpos antifosfolípidos (APLA) están dirigidos contra proteínas plasmáticas unidas a fosfolípidos aniónicos e incluyen:
LA
Anticuerpos anticardiolipina (ACLA) detectados mediante inmunoensayos
Anticuerpo anticardiolipina IgA1
Anticuerpo anticardiolipina IgG
Anticuerpo anticardiolipina IgM
Subgrupos de APLA detectados por inmunoensayos.
Antibeta2glicoproteínaI (β2GPI) (IgA, IgG, IgM)1
1
Estos APLA no se incluyen en el diagnóstico de laboratorio del APLS (consulte la tabla 15.28).

Antifosfatidilserina (IgG, IgA, IgM)1

Antifosfatidiletenolamina (IgG, IgA, IgM)1
Antifosfatidilcolina (IgG, IgA, IgM)1
Antifosfatidilinositol (IgG, IgA, IgM)1
AntianexinaV1
Tanto los ACLA como el β2GPI pueden tener actividad LA, cuya detección requiere pruebas de coagulación funcional.
Los anticuerpos antifosfolípidos (APLA) se encuentran en el 15% de los sujetos jóvenes sanos y la prevalencia aumenta con la edad.
Entre los pacientes con LES, la prevalencia es del 2347 % para ACLA, del 1534 % para LA y del 20 % para β2GPI. Los APLA también se
han detectado en pacientes con infecciones, anemia de células falciformes, neoplasias malignas y con ciertos medicamentos (procainamida,
amoxicilina, píldoras anticonceptivas orales, propranolol, etc.). Muchos pacientes tienen evidencia de laboratorio de APLA sin consecuencias
clínicas.
Los APLA pueden promover la trombosis al:
• Activación de células endoteliales inducida por anticuerpos y secreción de citocinas. • Activación

plaquetaria. • Deterioro
de la activación de la proteína C, la anexina V y los TF. • Inhibición
de β2GPI (que se cree que actúa como un anticoagulante natural). • Actividad
fibrinolítica alterada. • Anticuerpo
contra células endoteliales.
APLS es la afección adquirida más común asociada con eventos trombóticos venosos y/o arteriales. Los eventos trombóticos asociados
con APLS incluyen trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, trombosis de la arteria coronaria, accidente cerebrovascular, ataques
isquémicos transitorios, trombosis vascular retiniana y trombosis vascular placentaria (que conduce al síndrome de aborto espontáneo
recurrente). Prácticamente cualquier órgano puede verse afectado y la variedad de trastornos observados dentro de cualquier órgano
abarca un espectro diverso. El efecto de APLS depende de la naturaleza y tamaño del vaso afectado y de la agudeza o cronicidad del
proceso trombótico.
La trombosis venosa, especialmente la trombosis venosa profunda de las piernas, es la manifestación más común del APLS. Hasta la
mitad de estos pacientes tienen embolias pulmonares. Las trombosis arteriales son menos comunes que las venosas y con mayor
frecuencia se manifiestan con características compatibles con isquemia o infarto. La gravedad de la presentación se relaciona con la
agudeza y el alcance de la oclusión. El cerebro es el sitio más común, y los accidentes cerebrovasculares y los ataques isquémicos
transitorios representan casi el 50% de las oclusiones arteriales. Las oclusiones coronarias representan un 23% adicional; el 27% restante
involucra diversos vasos, incluidas las arterias subclavia, renal, retiniana y pedala.
En pacientes con APLS hay una mayor tasa de anomalías de las válvulas cardíacas, principalmente masas valvulares o engrosamientos
que afectan principalmente a la válvula mitral. Hasta el 63% de los pacientes con APLS tienen al menos una anomalía valvular en la
ecocardiografía. Los émbolos, especialmente los provenientes de la vegetación de la válvula mitral o aórtica, pueden provocar eventos
cerebrales. No todos los episodios arteriales de isquemia o infarto son de origen trombótico.
La afectación aguda a nivel de los capilares, arteriolas o vénulas puede dar lugar a un cuadro clínico parecido al síndrome urémico
hemolítico y a la púrpura trombocitopénica trombótica, así como a otras microangiopatías trombóticas. La microangiopatía trombótica
también puede ocurrir como un proceso más crónico, lo que resulta en una pérdida lenta y progresiva de la función del órgano, cuya razón
subyacente solo puede determinarse mediante una biopsia. Por lo tanto, la afectación orgánica en pacientes con APLS puede presentarse
como un espectro que va desde rápidamente progresivo hasta clínicamente silencioso e indolente.
Dependiendo del tamaño de los vasos afectados, la insuficiencia orgánica tiene dos causas predominantes, la microangiopatía trombótica
y la isquemia secundaria a eventos tromboembólicos. Un pequeño subconjunto de pacientes con APLS tiene una enfermedad trombótica
generalizada con insuficiencia multiorgánica, lo que se denomina "APLS catastrófico" y conduce a la muerte en el 50% de los casos. Esto
se asocia con características de laboratorio como PDF elevados, niveles reducidos de fibrinógeno o concentraciones elevadas de dímero D.
Las mujeres embarazadas con APLS pueden sufrir morbilidades que incluyen muerte fetal después de las 10 semanas de gestación, parto
prematuro debido a preeclampsia grave o insuficiencia placentaria o pérdidas embrionarias múltiples (<10 semanas de gestación).
Otras manifestaciones destacadas del síndrome antifosfolípido incluyen trombocitopenia, anemia hemolítica y livedo reticular. Aunque
las manifestaciones renales son una característica muy común del lupus eritematoso sistémico, sólo recientemente fueron reconocidas
como parte del síndrome antifosfolípido.
Las características histopatológicas del APLS consisten en:
• Microangiopatía trombótica. • Isquemia

secundaria a trombosis arteriales o émbolos. • Embolización
periférica de origen venoso, arterial o intracardíaco.
La tabla 15.28 muestra los criterios para el diagnóstico de APLS.

SÍNDROME DE ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPIDOS 315

TABLA 15.28 Criterios para el diagnóstico del síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (SAF)a . APS está presente si al menos uno de los criterios
clínicos y uno de los criterios de laboratorio están presentes
CRITERIOS CLÍNICOS
1. Trombosis vascular
Uno o más episodios clínicos de trombosis arterial, venosa o de pequeños vasosb, en cualquier tejido u órgano. La trombosis debe confirmarse mediante criterios
objetivos validados (es decir, hallazgos inequívocos de estudios de imagen o histopatología apropiados). Para la confirmación histopatológica, debe haber trombosis sin
evidencia significativa de inflamación en la pared del vaso.
2. Morbilidad del embarazo

a. Una o más muertes inexplicables de un feto morfológicamente normal en o después de la décima semana de gestación, con morfología fetal normal
documentada mediante ecografía o mediante examen directo del feto, o
b. Uno o más nacimientos prematuros de un recién nacido morfológicamente normal antes de la semana 34 de gestación debido a:
i. eclampsia o preeclampsia grave definida según definiciones estándar, o ii. características
reconocidas de insuficiencia placentariac
C. Tres o más abortos espontáneos consecutivos inexplicables antes de la décima semana de gestación, con alteraciones anatómicas u hormonales maternas.
Se excluyen anomalías y causas cromosómicas paternas y maternas.
En estudios de poblaciones de pacientes que tienen más de un tipo de morbilidad durante el embarazo, se recomienda encarecidamente a los investigadores que
estratifiquen los grupos de sujetos según a, b o c anteriores.
CRITERIOS DE LABORATORIO
1. Anticoagulante lúpico (AL) presente en plasma, en dos o más ocasiones con un intervalo de al menos 12 semanas, detectado según las directrices de la Sociedad
Internacional de Trombosis y Hemostasia (Subcomité Científico de AL/anticuerpos dependientes de fosfolípidos)
2. Anticuerpo anticardiolipina (aCL) de isotipo IgG y/o IgM en suero o plasma, presente en título medio o alto (es decir, 40 GPL o MPL, o . el percentil 99), en dos o más
ocasiones, al menos 12 semanas aparte, medido mediante un ELISA estandarizado [100,129,130]. 3. Anticuerpo antiglucoproteína Ib2 de isotipo IgG y/o IgM en
suero o plasma (en título, percentil 99), presente en dos o más ocasiones, con al menos 12 semanas de diferencia, medido mediante un ELISA estandarizado.
3. Anticuerpo antiβ2 glicoproteína I de isotipo IgG y/o IgM en suero o plasma (en título superior al percentil 99), presente en dos o
más ocasiones, con al menos 12 semanas de diferencia, medidas mediante un ELISA estandarizado, según los procedimientos recomendados.
a
Se debe evitar la clasificación de APS si menos de 12 semanas o más de 5 años separan la prueba de aPL positiva y la manifestación clínica. Los factores hereditarios o adquiridos coexistentes de trombosis no
son motivos para excluir a los pacientes de los ensayos de APS. Sin embargo, se deben reconocer dos subgrupos de pacientes con SAF, según: (a) la presencia y (b) la ausencia de factores de riesgo adicionales
de trombosis como la edad (0,55 en hombres y 0,65 en mujeres) y la presencia de de alguno de los factores de riesgo establecidos para enfermedad cardiovascular (hipertensión arterial, diabetes mellitus,
colesterol LDL elevado o HDL bajo, tabaquismo, antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular prematura, índice de masa corporal . 30 kg/m2 , microalbuminuria, FG estimado , 60 ml / min/1,73 m2 )
trombofilias hereditarias, anticonceptivos orales, síndrome nefrótico, malignidad, inmovilización y cirugía.
Por tanto, los pacientes que cumplen los criterios deben estratificarse según las causas que contribuyen a la trombosis. Un episodio trombótico en el pasado podría considerarse como criterio clínico, siempre que
la trombosis se demuestre mediante medios diagnósticos adecuados y no se encuentre ningún diagnóstico alternativo o causa de la trombosis.
b
La trombosis venosa superficial no está incluida en los criterios clínicos.
C
Las características generalmente aceptadas de insuficiencia placentaria incluyen: (i) pruebas de vigilancia fetal anormales o no tranquilizadoras, por ejemplo, una prueba sin estrés no reactiva, sugestiva de
hipoxemia fetal, (ii) análisis anormal de la forma de onda de velocimetría de flujo Doppler sugestiva de insuficiencia placentaria hipoxemia, por ejemplo, ausencia de flujo telediastólico en la arteria umbilical, (iii)
oligohidramnios, por ejemplo, un índice de líquido amniótico de 5 cm o menos, o (iv) un peso al nacer posnatal inferior al percentil 10 para la edad gestacional.
d
Se recomienda encarecidamente a los investigadores que clasifiquen a los pacientes con SAF en los estudios en una de las siguientes categorías: I, presente más de un criterio de laboratorio (cualquier
combinación); IIa, LA presente sola; IIb, anticuerpo aCL presente solo; IIc, anticuerpo antib2 glicoproteína I presente solo.
Adaptado de: Miyakis et al., 2006, con autorización.
AL y trombosis
El llamado “anticuerpo anticoagulante lúpico” (LA) se describió por primera vez en pacientes con LES que presentaban
aPTT prolongado. En realidad, el término es inapropiado porque sólo unos pocos pacientes con LES tienen LA y el inhibidor
no es un anticoagulante. A pesar del nombre, los anticuerpos LA se asocian con eventos tromboembólicos más que con
hemorragia clínica. Aproximadamente el 10% de los pacientes con LES tienen AL. Ocasionalmente se encuentra LA en
pacientes con púrpura trombocitopénica inmunitaria en quienes posteriormente se desarrolla LES. Los antígenos del
antígeno leucocitario humano (HLA)DR (DR7 y DRW35) pueden desempeñar un papel en el desarrollo de LA en algunos individuos.
El tromboembolismo ocurre en aproximadamente el 10% de los pacientes con LES; sin embargo, en pacientes con LES
y AL la aparición de tromboembolismo puede llegar al 50%. Se estima que la AL representa aproximadamente el 68% de las
trombosis en individuos por lo demás sanos. El síndrome de trombosis primaria de LA consiste en pacientes con LA y
trombosis pero que no tienen una enfermedad subyacente secundaria como LES u otros trastornos autoinmunes, neoplasias
malignas o infecciones; Inflamación o ingestión de fármacos que inducen la LA. Es cinco veces más común que el tipo
secundario asociado con una enfermedad subyacente.
El AL es una inmunoglobulina circulante adquirida (generalmente IgG, a veces IgM o IgA), que se une a los componentes
fosfolípidos cargados negativamente de los factores Xa y Va, fosfolípidos y calcio. Este anticoagulante circulante se detecta
mediante una prolongación de las pruebas de coagulación dependientes de fosfolípidos, como el TTPA, que no corrige a la
normalidad cuando se mezcla con plasma normal. Las pruebas más específicas incluyen una tromboplastina tisular diluida.

prueba de inhibición, procedimiento de neutralización de plaquetas, prueba diluida del veneno de víbora Russell (DRVVT) o APLA
mediante ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas. Para excluir la presencia de LA, dos o más ensayos que sean sensibles a estos
anticuerpos deben ser negativos.
Debido a que este anticuerpo generalmente no causa un trastorno hemorrágico, la razón principal para diagnosticarlo es evitar
estudios y terapias intensivas antes de los procedimientos quirúrgicos. Si se identifica un anticuerpo en un niño pequeño durante una
enfermedad viral aguda, las pruebas deben repetirse al cabo de varios meses para documentar su desaparición.
A pesar de la frecuente concordancia entre LA y los anticuerpos anticardiolipina o antiβ2GPI, estos anticuerpos no son idénticos.
En general, los AL son más específicos del APLS, mientras que los anticuerpos anticardiolipina (ACLA) son más sensibles.
Los ACLA son generalmente idiotipos anticardiolipina IgG, IgA e IgM. Estos anticuerpos se encuentran tanto en pacientes con LES
como en pacientes sin LES. Los ACLA se asocian con eventos trombóticos arteriales y venosos. La mayoría de las personas con ACLA
no tienen LA, y la mayoría de las personas con LA no tienen ACLA.
Tratamiento
Los eventos trombóticos no obstétricos en APLS se tratan con anticoagulación estándar con heparina, HBPM, warfarina y con cierta
función para los agentes antiplaquetarios. Muchos pacientes con LES coexistente también reciben tratamiento con hidroxicloroquina.
La frecuencia de eventos trombóticos recurrentes en APLS oscila entre 11% y 29% por año y proporciona un fuerte argumento para la
anticoagulación de por vida en estos pacientes. El papel de la profilaxis primaria para pacientes con APLA sin eventos trombóticos está
menos claramente definido. Las mujeres embarazadas con APLS generalmente reciben tratamiento con una combinación de aspirina
en dosis bajas con o sin HBPM. El tratamiento de los APLA detectados incidentalmente en mujeres embarazadas asintomáticas es un
desafío mayor y algunos recomiendan el uso de aspirina en dosis bajas.
TRASTORNOS TROMBÓTICOS HEREDITARIOS
Se debe sospechar trombofilia2 hereditaria cuando el paciente presenta:
• Tromboembolismo venoso recurrente o potencialmente mortal. •

Antecedentes familiares de trombosis venosa. •
Una edad menor de 45 años. • No hay
factores de riesgo aparentes para la trombosis. •
Antecedentes de abortos múltiples, muerte fetal o ambos.
Factor V Leiden (Resistencia a la proteína C activada)

La proteína C activada (APC) es un anticoagulante natural que actúa escindiendo e inactivando el FV y el factor VIII.
En los caucásicos, FV Leiden es el trastorno hereditario más común que predispone a la trombosis. Es el resultado de una única
mutación puntual de G a A en el nucleótido 1691 dentro del gen FV; la arginina se reemplaza por glutamina en la posición (R506Q), lo
que hace que el FV activado sea relativamente resistente a la inactivación por la proteína C. Aproximadamente el 95% de los pacientes
con resistencia a la proteína C activada prueba positiva para la mutación FV Leiden. El 5% restante de los casos es atribuible al uso de
anticonceptivos orales, la presencia de un LA u otras mutaciones raras en el gen FV.
Del tres al ocho por ciento de los caucásicos son portadores de la mutación FV Leiden y aproximadamente el 0,1% son homocigotos.
Por el contrario, esta mutación es relativamente poco común en poblaciones africanas y asiáticas con una prevalencia de <1,0%
(heterocigotos). Los niños con FV Leiden homocigoto y heterocigoto suelen tener su primer evento trombótico después de la pubertad
con una incidencia anual estimada del 0,28%. El FV Leiden heterocigoto aumenta el riesgo de trombosis de cinco a diez veces, mientras
que los individuos homocigotos tienen un riesgo 80 veces mayor. La resistencia a APC, incluso en heterocigotos, es un factor de riesgo
importante de trombosis porque 0,20% de los pacientes que presentan una
2
En la trombofilia a menudo coexisten múltiples defectos genéticos y la penetrancia clínica del síndrome es el resultado final del número de defectos genéticos presentes en un
individuo. Esto se ha demostrado en pacientes con deficiencias hereditarias de antitrombina III, proteína C o proteína S cuyo riesgo de desarrollar manifestaciones trombóticas
aumenta cuando existe coexistencia del factor V Leiden.

TRASTORNOS TROMBÓTICOS HEREDITARIOS 317

El evento trombótico exhibe resistencia a APC. El cuarenta y dos por ciento de los pacientes que sufren un primer TEV antes de los 25 años y el
21% de los que tienen entre 54 y 70 años tienen resistencia a la APC.
Tanto los casos heterocigotos como homocigotos de mutación del FV Leiden tienen un mayor riesgo de trombosis venosa o arterial a lo largo
de la vida, pero generalmente son asintomáticos en la juventud a menos que estén asociados con otras afecciones protrombóticas adquiridas o
genéticas, incluidos catéteres venosos centrales, traumatismos, cirugía, cáncer, embarazo. , anticonceptivos orales, deficiencia de proteína C,
deficiencia de proteína S u homocisteinemia.
La mutación del FV Leiden se ha asociado con infarto cerebral y trombosis venosa en niños.
Diagnóstico
Se puede utilizar un ensayo basado en aPTT para detectar resistencia a APC. Los pacientes con resistencia a APC positiva en el ensayo de
coagulación deben someterse a pruebas genéticas para detectar la mutación del FV Leiden mediante el análisis del ADN genómico en células
mononucleares de sangre periférica.
Mutación de protrombina G20210A (FII G20210A)

El defecto genético está en la posición del nucleótido 20210 en el gen de la protrombina. La mutación produce niveles de protrombina
anormalmente altos y contribuye al riesgo trombótico al promover una mayor generación de trombina.
La mutación del gen de la protrombina es el segundo defecto trombótico hereditario más común. La frecuencia de esta mutación es
aproximadamente del 23% en poblaciones caucásicas y del 45% en poblaciones mediterráneas. El estado homocigoto es extremadamente raro.
Los homocigotos para la mutación de protrombina G200210A tienen presentaciones clínicas menos graves que los homocigotos para las
deficiencias de AT, proteína C y proteína S. El individuo con este defecto genético suele presentar episodios trombóticos en la edad adulta.
Deficiencia de antitrombina
La antitrombina (AT) funciona formando un complejo con los factores de coagulación activados trombina, Xa, IXa y XIa. La formación
relativamente lenta de este complejo se acelera mucho en presencia de heparina o sulfato de heparina de la superficie celular. La incidencia de
deficiencia de AT es aproximadamente del 0,20,5%. La deficiencia congénita de AT es un trastorno heterocigoto; No se ha informado de
deficiencia homocigótica, probablemente incompatible con la vida.
Se han descrito dos tipos principales de deficiencia de AT. La deficiencia de AT de tipo I (baja actividad y nivel de antígeno bajo) es un defecto
cuantitativo causado por una mutación que resulta en una disminución tanto de la síntesis como de la actividad funcional de AT, mientras que la
deficiencia de AT de tipo II es un defecto cualitativo caracterizado por una actividad de AT disminuida y niveles antigénicos normales.
Las complicaciones trombóticas de la deficiencia de AT suelen ocurrir en la segunda década de la vida. En los individuos afectados, los niveles
de AT son aproximadamente del 40 al 60 % (rango normal, 80 al 20 %). El riesgo de desarrollar complicaciones trombóticas depende del subtipo
particular de deficiencia de AT y de otros factores de riesgo heredados o adquiridos coexistentes. En niños con deficiencia de AT heterocigótica,
el riesgo relativo de desarrollar episodios trombóticos aumenta 10 veces.
Tratamiento
La deficiencia de AT generalmente se trata con anticoagulantes orales de tipo warfarina (Coumadin) para disminuir el nivel de procoagulantes
dependientes de vitamina K para que estén en equilibrio con el nivel de AT. La heparina requiere unirse con la AT a la sangre anticoagulada y,
por esta razón, la administración de heparina suele ser ineficaz en estados de deficiencia de AT. Debido a que la administración de warfarina
puede tardar varios días en disminuir los factores dependientes de la vitamina K, los episodios trombóticos agudos generalmente se tratan con
terapia de reemplazo de AT, utilizando PFC o concentrados de AT recombinantes. Inicialmente, los pacientes son tratados con aproximadamente
50 unidades/kg de AT, lo que aumentará el nivel inicial de AT en aproximadamente un 50 %.
Los niveles de AT deben mantenerse al 80% o más. En pacientes con trombosis recurrente grave que no pueden tratarse con anticoagulantes
orales, se puede controlar la terapia de reemplazo terapéutica o profiláctica con concentrados de AT.
Mutación de la 5,10metilenetetrahidrofolato reductasa

En esta afección hay una mutación de citosina a timina en el nucleótido 677 (C677T) del gen MTHFR. Esta mutación puede ser un factor de
riesgo de accidente cerebrovascular en niños, trombosis venosa en los jóvenes y enfermedad de las arterias coronarias en adultos. En niños,
estudios recientes no han demostrado que la mutación MTHFR sea un factor de riesgo importante de trombosis.
MTHFR es esencial para la remetilación de homocisteína a metionina. La homocigosidad para la mutación de MTHFR se asocia con
hiperhomocisteinemia. La hiperhomocisteinemia es un factor de riesgo común de trombosis venosa profunda y aumenta el riesgo de trombosis
venosa profunda en pacientes con FV Leiden. En general, las pruebas para esto

No se recomienda el defecto genético. La prueba del nivel de homocisteína en ayunas parece ser más relevante ya que no
todos los individuos con este defecto tienen un nivel elevado de homocisteína.
La PC es una glicoproteína plasmática dependiente de la vitamina K que, cuando se activa, funciona como anticoagulante mediante
factores inactivadores Va y VIIIa. La actividad de la PC se ve reforzada por otro cofactor inhibidor dependiente de la vitamina K, la proteína S.
La deficiencia de PC se hereda de forma autosómica dominante y se subdivide en dos tipos. La deficiencia de PC tipo I (baja actividad y bajo
nivel de antígeno) es una deficiencia cuantitativa con una disminución de la concentración plasmática y de la actividad funcional hasta
aproximadamente el 50% de lo normal. La deficiencia de PC tipo II (baja actividad y nivel de antígeno normal) es menor
común y se caracteriza por una disminución cualitativa de la actividad funcional, a pesar de los niveles normales de antígeno PC.
Los niveles plasmáticos de PC por debajo del 50% (rango normal, 70110%) se asocian con el riesgo de complicaciones trombóticas.
La prevalencia poblacional de deficiencia de PC heterocigótica se estima en 0,2%. La manifestación clínica de la deficiencia de PC heterocigótica
son principalmente episodios trombóticos venosos durante la segunda década de la vida o en la edad adulta joven. La deficiencia heterocigótica de
PC no es un problema importante durante el período neonatal, pero la deficiencia homocigótica
La deficiencia o los individuos heterocigotos compuestos con deficiencia de proteína C pueden causar un trastorno trombótico fatal.
Puede presentarse con púrpura fulminante neonatal, CID, necrosis cutánea progresiva con trombosis microvascular,
y trombosis de las venas renales, venas mesentéricas y senos venosos durales y, raramente, accidente cerebrovascular en el recién nacido
período. Posteriormente se descubrió que varios de los recién nacidos con deficiencia homocigótica eran ciegos.
Tratamiento
Inicialmente, los recién nacidos afectados reciben tratamiento durante varios meses con terapia de reemplazo con PFC (1020 ml/kg cada 12 h);
más tarde, generalmente se pueden tratar con warfarina oral a largo plazo o reemplazo de proteína C (FFP o PCC). Un purificado
El concentrado de proteínas derivadas del plasma ha sido aprobado para su uso en niños con deficiencia de proteína C.
La deficiencia de PC heterocigótica también es una de las principales causas de necrosis cutánea inducida por warfarina. Porque la vida media
de PC es extremadamente corta (28 h), la warfarina disminuye la PC más rápidamente que los factores IX, X y la protrombina, lo que resulta
en un desequilibrio hemostático con la consiguiente trombosis microvascular. La necrosis cutánea inducida por warfarina tiene más probabilidades de
ocurren en estos pacientes cuando se usan dosis de carga de warfarina. Esta complicación generalmente se puede evitar superponiendo el uso de
heparina y warfarina hasta que se alcance el INR deseado y solo entonces se suspende la heparina.
La deficiencia de proteína S se hereda de forma autosómica dominante y tiene una prevalencia de 1:33.000. Proteína S
(PS) también es un anticoagulante dependiente de la vitamina K que circula en el plasma en dos formas: una forma activa libre
(40%) y una forma inactiva unida a la proteína de unión libre de C4b (60%). PS funciona como cofactor de PC al mejorar su actividad contra los
factores Va y VIIIa. Los niveles de PS libre (rango normal, 4492%) se correlacionan clínicamente con
episodios trombóticos. La deficiencia de PS se clasifica en tres subtipos, reduciéndose el PS total y libre de la siguiente manera:
PS totales PD gratis función PS
Tipo 1 kkk
Tipo II a N k k
Tipo II b N norte
k
La presentación clínica de la deficiencia de proteína S es indistinguible de la de la deficiencia de proteína C.

La deficiencia de PS heterocigótica se manifiesta en la edad adulta como eventos trombóticos venosos o arteriales. Sólo unos pocos
Se han notificado casos de deficiencia de proteína S heterocigótica con episodios trombóticos durante la infancia. A
Se ha observado un pequeño número de recién nacidos con deficiencia de PS homocigótica o heterocigótica compuesta.
informó. Estos lactantes, al igual que aquellos con deficiencia de PC homocigótica, pueden presentar púrpura fulminante.
Tratamiento
Los episodios agudos suelen tratarse con tratamiento anticoagulante estándar con heparina, seguido de tratamiento oral.
administración de warfarina durante 36 meses. Trombosis recurrente o un evento tromboembólico potencialmente mortal en un
El paciente con deficiencia de PS generalmente se trata con anticoagulación oral a largo plazo. Los pacientes asintomáticos son

TRASTORNOS TROMBÓTICOS HEREDITARIOS 319
Por lo general, no se trata, pero necesita profilaxis para procedimientos de alto riesgo, como la cirugía. El embarazo puede ir
acompañado de una reducción del PS libre. Los anticonceptivos orales también darán lugar a una reducción del PS y pueden precipitar
Trombosis en un paciente con deficiencia de PS heterocigótica.
Por lo general, los primeros eventos trombóticos en la trombofilia heterocigótica pueden no justificar la anticoagulación de por vida en
la presencia de un factor desencadenante como infección o inflamación. Vigilancia cuidadosa de los marcadores serológicos de
La inflamación y la recurrencia de la trombosis (ESR, CRP, FVIII, fibrinógeno, dímero D, LA, ACA, anticuerpos antiβ2GPI) pueden
estar justificadas en casos individuales, especialmente antes de tomar la decisión de suspender la anticoagulación.
(consulte Monagle et al., 2012)
disfibrinogenemia
Se han descrito aproximadamente 45 disfibrinogenemias diferentes que predisponen a eventos trombóticos,
y la mayoría se debe a mutaciones de un solo punto. Disfibrinogenemia, una afección muy rara que se estima que ocurre en
El 0,8% de los adultos que presentan episodios trombóticos suele heredarse como una afección autosómica dominante.
Se produce una unión deficiente de la trombina a una fibrina anormal y una fibrinólisis defectuosa. La activación del tPA y del
plasminógeno sobre la fibrina anormal se ha implicado en el desarrollo de la trombosis. La disfibrinogenemia congénita también puede
estar asociada con interacciones anormales de la fibrina con las plaquetas y unión defectuosa del calcio. El
La presentación clínica es variable y consiste en trombosis venosa, embolia pulmonar y oclusión arterial en
20% de los casos. La mayoría de los casos terminan con sangrado en lugar de trombosis. Algunos casos de disfibrinogenemia pueden
tener una diátesis hemorrágica asociada. Aunque es muy rara, la hemorragia intracraneal es la más común.
causa de muerte en estos pacientes. La homocigosidad para la disfibrinogenemia es muy rara y se asocia con
accidente cerebrovascular arterial, oclusiones trombóticas de la aorta abdominal y episodios trombóticos posoperatorios. Las infusiones
de fibrinógeno pueden precipitar los acontecimientos trombóticos. Un antígeno de fibrinógeno normal con fibrinógeno funcional bajo junto
con un tiempo de trombina (TT) o tiempo de reptilasa prolongado es indicativo de disfibrinogenemia.
Deficiencia del cofactor II de heparina (HCII)

La deficiencia de HCII se hereda como un rasgo autosómico dominante. Las manifestaciones clínicas de la deficiencia de HCII son
arteriales y TEV. La deficiencia de HCII parece ser una causa rara de eventos trombóticos inexplicables.
Defectos hereditarios del sistema fibrinolítico

Displasminogenemia tipo I
La deficiencia homocigota de esta afección se manifiesta clínicamente como conjuntivitis pseudomembranosa, hidrocefalia, trastorno
obstructivo de las vías respiratorias y cicatrización anormal de heridas secundaria a la falla en la eliminación de fibrina.
depósitos en diversos órganos. La terapia de reemplazo con plasminógeno corrige estos defectos permitiendo la lisis de
depósitos de fibrina. Los lactantes con deficiencia homocigótica no parecen tener una mayor incidencia de eventos trombóticos.
Displasminogenemia tipo II
El tipo II se hereda como una mutación en varios loci de la molécula de plasminógeno, lo que provoca anomalías funcionales y fallo
en la activación del plasminógeno. El defecto tipo II también se asocia con una mayor incidencia de
eventos trombóticos.
Deficiencia del activador tisular del plasminógeno

Hay varias familias reportadas con este defecto en las que no se libera la actividad fibrinolítica después de los TEV.
Deficiencia del inhibidor del activador del plasminógeno

Se han informado estas variaciones polimórficas en el gen PAI1 humano donde alelos específicos pueden estar asociados con
niveles reducidos de PAI1. La anomalía del genotipo PAI1 puede representar un factor de riesgo de TEV en el contexto de la deficiencia
de PS.

Profilaxis en familiares de pacientes con trombofilia

Se debe informar a los familiares de primer grado de pacientes índice con trombofilias que son asintomáticos sobre el riesgo de trombosis venosa.
La profilaxis primaria en estas personas incluye la administración de HBPM en condiciones de alto riesgo, como durante la cirugía, el traumatismo, la
inmovilización y las 6 semanas posparto. Estas personas deben mantener un peso y niveles de homocisteína normales y se debe observar
cuidadosamente la relación riesgobeneficio de los anticonceptivos y la terapia de reemplazo hormonal. Las mujeres con deficiencia de AT, trombofilia
combinada u homocigosidad para FV Leiden o la mutación G20210A en el gen de la protrombina deben recibir tratamiento con HBPM durante todo el
embarazo y durante 6 semanas después del parto.
TRASTORNOS TROMBÓTICOS EN RECIÉN NACIDOS
Los recién nacidos tienen un mayor riesgo de sufrir TEV debido a la disminución de la actividad de los factores anticoagulantes, específicamente AT,
proteína C y proteína S. La actividad fibrinolítica en el período neonatal también disminuye por los niveles más bajos de plasminógeno sérico. La
trombosis de los sistemas venoso renal, cava, portal y hepático son complicaciones bien conocidas de la asfixia periparto, la sepsis, la deshidratación
y la diabetes materna. La incidencia anual estimada de TEV es de aproximadamente 0,5 por 10.000 recién nacidos. Sin embargo, la mayoría de los TEV
durante el primer año de vida están asociados con dispositivos de acceso venoso central.
Congénito
Los recién nacidos constituyen el grupo más grande de niños que desarrollan eventos trombóticos. El accidente cerebrovascular infantil parece ser
una afección diversa con muchos factores de riesgo potenciales. La trombofilia hereditaria es un trastorno multigénico en el que la probabilidad de
desarrollar episodios trombóticos aumenta con la cantidad de factores de riesgo genéticos presentes en un sujeto. Se ha descubierto que la “carga de
trombofilia”3 aumenta en los niños con accidente cerebrovascular.
Adquirido
Trastornos tromboembólicos venosos sistémicos
La incidencia de TEV sintomáticos en recién nacidos (excluyendo el SNC) es de 0,24 por 10.000. La incidencia de eventos trombóticos neonatales,
incluidos eventos del SNC, es de 0,51 por 10.000 nacimientos y aproximadamente el 70% de los casos son eventos venosos.
La incidencia de trombosis sinovenosa es de 2,6 por 100.000 niños al año. Los siguientes factores predisponen
un recién nacido a la trombosis sinovenosa:
• Durante el parto, el moldeado normal y la superposición de las suturas craneales pueden dañar las estructuras de los senos cerebrales
y provocar trombosis sinovenosa. • Asfixia. • Deshidratación. •
Sepsis y
meningitis.
La tomografía computarizada sin contraste por sí sola podría pasar por alto el diagnóstico de trombosis sinovenosa y, en casos sospechosos, se
debe considerar una venografía por tomografía computarizada. La resonancia magnética con venografía es una prueba alternativa para el diagnóstico
de la trombosis venosa sinusal.
Trombosis relacionada con el catéter venoso central
Más del 80% de los TEV son secundarios a catéteres venosos centrales. Los eventos trombóticos resultan del daño a las paredes de los vasos, la
interrupción del flujo sanguíneo, la infusión de sustancias en la nutrición parenteral total (NPT) que dañan las células endoteliales y los materiales
trombogénicos del catéter. La trombosis auricular derecha ocurre comúnmente en recién nacidos con catéteres venosos centrales. La trombosis de la
aurícula derecha puede provocar insuficiencia cardíaca, sepsis persistente y embolia pulmonar mortal.
3
Presencia concomitante o cualquier combinación de APLA, factor V Leiden, FIIG20210A, deficiencia de AT, deficiencia de PC, deficiencia de PS, Lp(a). Se debe realizar un
estudio completo de trombofilia en recién nacidos con infarto cerebral prenatal o neonatal inexplicable, especialmente si hay antecedentes familiares de trombosis venosa, accidente
cerebrovascular temprano o enfermedad cardíaca.

AGENTES ANTITROMBÓTICOS 321

Catéteres venosos umbilicales
Los principales síntomas clínicos de eventos trombóticos relacionados con el catéter arterial umbilical ocurren en aproximadamente el 3% de los lactantes.
La pérdida de permeabilidad debido a eventos trombóticos relacionados con el catéter arterial umbilical ocurre en el 1373% sin la administración de heparina
no fraccionada y en el 013% con la administración de heparina no fraccionada.
Catéteres Venosos Centrales
Los catéteres venosos centrales son el factor de riesgo más común de TEV en los recién nacidos. La trombosis auricular derecha ocurre comúnmente en
recién nacidos con catéteres venosos centrales. La trombosis de la aurícula derecha puede provocar insuficiencia cardíaca, sepsis persistente y embolia
pulmonar mortal.
Trombosis de la vena renal
La trombosis de la vena renal es el TEV no relacionado con el catéter más común en recién nacidos que presentan la tríada clásica de hematuria, masa
en el flanco y trombocitopenia. La incidencia es aproximadamente el 10% de todos los TEV. Casi el 80% se presenta dentro de la primera semana de vida. La
trombosis de la vena renal puede ocurrir bilateralmente en el 24% de los recién nacidos y casi la mitad se extiende hacia la VCI. Los riesgos de la trombosis
de la vena renal incluyen asfixia perinatal, shock, policitemia, cardiopatía congénita cianótica, diabetes materna y sepsis, que provocan una reducción del flujo
renal, hiperviscosidad, hiperosmolalidad e hipercoagulabilidad. La ecografía diagnóstica es la prueba radiográfica de elección. Las consecuencias a largo
plazo incluyen atrofia renal irreversible, hipertensión e insuficiencia renal crónica.
Trastornos tromboembólicos arteriales sistémicos

Accidente cerebrovascular isquémico arterial
La incidencia de ictus isquémico arterial en recién nacidos es de 93 por 100.000 nacidos vivos. Un factor de riesgo primario es identificable en
aproximadamente el 70% de los recién nacidos afectados. Los factores de riesgo sistémicos incluyen:
• Causas iatrogénicas secundarias a catéteres arteriales permanentes. Esto suele estar relacionado con el material del catéter,
duración de la colocación, diámetro, longitud, solución infundida y sitio arterial.
• Enfermedad cardíaca. •
Complicaciones perinatales (trauma, hipoxiaisquemia, abuso materno de cocaína). • Deshidratación. •

Trombofilia congénita
(p. ej., deficiencias de PC y PS, deficiencia de AT, FII G20210A, MTHR C 677T, FV
Leiden, LP elevado (a), APLA maternos).
Los estudios radiológicos de diagnóstico incluyen tomografía computarizada, resonancia magnética, resonancia magnética del cerebro y el cuello y, con
menos frecuencia, angiografía convencional. La ARM puede identificar disección de la arteria carótida y anomalías vasculares congénitas en los vasos
intracraneales. La ecografía craneal tiene un papel limitado en el ictus isquémico arterial.
Se debe considerar el uso de anticoagulantes en situaciones específicas asociadas con trombosis venosa sinusal o cuando se identifica una fuente
cardioembólica documentada. Rara vez está indicada la terapia trombolítica. El diagnóstico y tratamiento de los eventos trombóticos se muestran en la tabla
15.29.
Los factores de riesgo de accidente cerebrovascular perinatal se enumeran en la tabla 15.30. En muchos casos se identifica más de un factor de riesgo.
AGENTES ANTITROMBÓTICOS
Terapia con heparina

La heparina media sus actividades mediante la catálisis del inhibidor natural AT. Las actividades de la heparina se consideran anticoagulantes y
antitrombóticas. Las actividades antitrombóticas de la heparina están influenciadas por la concentración plasmática de AT. En presencia de heparina, la
generación de trombina disminuye en los niños pequeños en comparación con los adultos. La eliminación de la heparina también es más rápida en los
jóvenes. Por este motivo, la dosis óptima de heparina es diferente en niños que en adultos. En pacientes pediátricos, el valor de aPTT predice correctamente
los niveles de dosificación de heparina el 70% de las veces. Para la heparinización se utiliza el siguiente esquema de dosificación:
• Dosis de carga: 75 unidades/kg IV durante 10 min. • Dosis

de mantenimiento inicial:
#1 año de edad: 28 unidades/kg/h. .1 año

de edad: 20 unidades/kg/h.

TABLA 15.29 Diagnóstico y tratamiento del tromboembolismo neonatal
Trombosis Diagnóstico Tratamiento
TEV sistémicos A NOSOTROS HBPM/HNF/TT(*)
Embolia pulmonal AngioTC HBPM/HNF
Tromboembólico relacionado con catéter venoso central A NOSOTROS HBPM/HNF/TT(*)

evento
Trombosis auricular derecha ECO HBPM/HNF
Trombosis sinovenosa cerebral Contraste mejorado HBPM/HNF si no hay hemorragia presente

MRV
Catéter venoso umbilical A NOSOTROS HBPM/HNF
Trombosis de la vena renal A NOSOTROS HBPM/HNF indicada si la trombosis se extiende a la VCI o renal
falla
Catéter arterial umbilical A NOSOTROS HBPM/HNF
Catéter arterial periférico A NOSOTROS

HBPM/HNF 1 trombólisis o trombectomía quirúrgica
ecografía, ecografía; HBPM: heparina de bajo peso molecular; HNF: heparina no fraccionada; TT: terapia trombolítica; *recomendado sólo en caso de posible pérdida de vidas,
órgano o extremidad; MRV: venografía por resonancia magnética; ECO, ecocardiograma; VCI, vena cava inferior.
TABLA 15.30 Factores de riesgo de accidente cerebrovascular perinatal
Trastornos cardíacos
Cardiopatía congénita
Conducto arterioso permeable
Atresia de la válvula pulmonar
Trastornos hematológicos
policitemia
Coagulopatía intravascular diseminada
Mutación del factor V Leiden
Mutación de protrombina G20210A
Alto nivel de homocisteína
Nivel alto de Lp (a)
Mutación MTHFR C677T
Trastornos infecciosos
infección del sistema nervioso central
Infección sistémica
Trastornos maternos
Trastornos autoinmunes
Trastornos de la coagulación
Síndrome de transfusión de gemelo a gemelo
Exposición a la cocaína en el útero
Fumar durante el embarazo
Infección
Diabetes mellitus: tipo 1/2 o gestacional

Trastornos placentarios
Trombosis placentaria
Desprendimiento de la placenta
Infección placentaria (corioamnionitis)
hemorragia fetomaterna
vasculopatía
Mal desarrollo vascular
Trauma y cateterismo.
Catéteres venosos centrales, catéteres venosos umbilicales.
Asfixia al nacer
Deshidración
Oxigenación por membrana extracorpórea.

• Repita el aPTT 4 h después de la administración de la dosis de carga de heparina y controle la dosis de heparina para mantener
el aPTT a las 21 /
2 veces lo normal para el laboratorio de referencia de la siguiente manera:
Tiempos APTT de bolo normal (unidades/kg) Cambio de dosis (unidades/kg/h) (aumento o disminución Intervalos de prueba
de dosis en bolo) TTPA (h)
,2 50 20% de aumento 4
2 10% de aumento 4
.2 Ningún cambio 4
21/ 2 Ningún cambio 24
.21 / 4
un
2 10% de disminución
.3b 20% de disminución 4
aMantener la dosis 30 min.

bMantener la dosis 1 h.
Solución de heparina en concentraciones de 80 unidades/ml para niños de 10 kg o menos o 40 unidades/ml para niños mayores de 10 kg.
• Cuando el paciente alcance un nivel terapéutico de aPTT, repita diariamente el aPTT y el hemograma con recuento de plaquetas.
• El nivel de antiXa debe controlarse después de alcanzar un aPTT terapéutico para garantizar un nivel entre
0,35 y 0,70 unidades/ml.
• Cuando se interrumpe la heparina durante más de 1 h, restablecer la infusión de mantenimiento de heparina a la hora anterior.
frecuencia hasta que el resultado aPTT esté disponible. Después de eso, administre heparina de acuerdo con los resultados de aPTT.
• Cuando se desea una dosificación profiláctica de heparina no fraccionada, comúnmente se ha recomendado una dosis de 10 unidades/kg/h.
aunque no se ha demostrado la eficacia de esta dosificación.
• Cuando el recuento de plaquetas es de 100.000/mm3 o menos, considere suspender el tratamiento con heparina e instituir
terapia alternativa, porque el riesgo de trombocitopenia inducida por heparina (TIH) es mayor después de 5 días de terapia.
Duración de la terapia con heparina
• Trombosis venosa profunda: un mínimo de 57 días; El tratamiento de mantenimiento con warfarina se puede iniciar el día 1 o 2.
de la terapia con heparina.
• Embolia pulmonar: 714 días; iniciar el tratamiento con warfarina el día 5.
• Los recién nacidos pueden recibir tratamiento durante 1014 días sin warfarina.
Evite el ácido acetilsalicílico (AAS, aspirina) u otros medicamentos antiplaquetarios, punciones arteriales e inyecciones intramusculares.
durante el tratamiento con heparina cuando sea posible.
Antídoto de heparina
• Si es necesario suspender la heparina, será suficiente terminar la infusión de heparina (debido a la rápida
aclaramiento de heparina).
• Si se requiere un efecto inmediato, puede estar indicada la administración de sulfato de protamina.
• Después de la administración de sulfato de protamina intravenoso, la neutralización se produce en 5 minutos.
La dosis de sulfato de protamina necesaria para neutralizar la heparina es la siguiente:
Última dosis de heparina Dosis de protaminaa (por 100 mg de heparina)
,30 minutos 1 mg
30 minutos 0,5 mg
1 0,75 mg
.1h 0,375 mg
.2 horas 0,25 mg
a
Dosis máxima de sulfato de protamina, 50 mg, que se administrará en una concentración de
10 mg/ml a una velocidad que no exceda los 5 mg/min. Si se administra más rápido, puede causar
colapso cardiovascular; pacientes con reacciones de hipersensibilidad conocidas al pescado y aquellos
que han recibido insulina que contiene protamina o terapia previa con protamina pueden estar en
Riesgo de reacciones de hipersensibilidad al sulfato de protamina. Repetir aPTT 15 min después de la
administración de sulfato de protamina.

Heparina de bajo peso molecular

Las actividades anticoagulantes de la HBPM también están mediadas por la catálisis del inhibidor natural AT. Las HBPM inhiben preferentemente el
FXa sobre la trombina debido a la menor capacidad para unirse simultáneamente a AT y trombina.
para la inhibición de la trombina. Los preparados utilizados para niños son enoxaparina (Lovenox, RhonePoulenc), reviparina
(Clivarine, Knoll Pharma) y dalteparina (Pfizer, Inc.). Los bebés pequeños tienen una eliminación acelerada de HBPM
en comparación con los niños mayores. Las ventajas de las HBPM incluyen una menor necesidad de seguimiento, un menor riesgo de
HIT y falta de interferencia de otros fármacos o dieta.
Indicaciones para la terapia con HBPM

• Recién nacidos.
• Pacientes que requieren anticoagulación y se considera que tienen mayor riesgo de hemorragia.
• Pacientes en quienes el acceso venoso para la administración y el seguimiento del tratamiento estándar con heparina es difícil.
Dosis (enoxaparina) (Lovenox, Aventis)
Edad (meses) Tratamientoa (dosis) Profiláctico (dosis)
,2 1,5 mg/kg cada 12 h SC 0,75 mg/kg cada 12 h SC
.2 1,0 mg/kg cada 12 h SC 0,5 mg/kg cada 12 h SC

a
Dosis máxima, 2,0 mg/kg cada 12 h.
SC, por vía subcutánea.
Monitoreo de la terapia con HBPM
• Antes de iniciar el tratamiento con HBPM, se debe realizar un hemograma completo, incluido el recuento de plaquetas, el PT y el aPTT.
determinado.
• Se debe evitar la aspirina u otros medicamentos antiplaquetarios durante el tratamiento.
• Durante el tratamiento se deben evitar las inyecciones intramusculares y las punciones arteriales.
• Si el recuento de plaquetas desciende a 100.000/mm3 o menos, se debe descartar HIT; rara vez ocurre con el tratamiento con HBPM.
• El nivel de antiFXa posterior al tratamiento debe determinarse después de tres dosis; posteriormente, seguimiento semanal
debería ser suficiente 46 h después de la administración SC de HBPM; las pautas recientes de la ACCP recomiendan esto.
El nivel terapéutico antiFXa es de 0,51,0 unidades/ml y el nivel profiláctico de antiFXa es 0,10,3 unidades/ml.
• Para el tratamiento con HBPM a largo plazo, se deben realizar estudios de densitometría ósea al inicio y luego al
Intervalos de 6 meses para evaluar una posible osteoporosis relacionada con el tratamiento.
Duración de la terapia con HBPM
• La HBPM generalmente se administra hasta por 3 meses sin warfarina.

• En caso de trombo extenso o embolia pulmonar, administre HBPM durante 714 días y se debe administrar warfarina.
Comenzó el día 5.
• Los recién nacidos pueden recibir tratamiento durante 10 a 14 días solo con HBPM.
Ajuste de la dosis de HBPM
La dosis de HBPM se puede ajustar según el nivel de antiFXa alcanzado:
Nivel de AntiFXa (unidades/ml)a Dosis
,0,35 25% de aumento
,0,5 10% de aumento
0.51.0 Ningún cambio
.1.0 20% de disminución
.1.5 30% de disminución
.2.0 Mantener durante 24 h
a
Repetir el nivel antiFXa 4 h después de la siguiente dosis hasta 0,51,0 unidades/ml.
luego una vez por semana a las 4 h después de la dosis.


Antídoto para la HBPM •
Generalmente es suficiente suspender la HBPM. • Cuando se

requiere un efecto inmediato, se puede administrar 1 mg de protamina por 100 unidades (1 mg) de HBPM. Por lo general, no es tan eficaz como cuando se
utiliza con heparina no fraccionada.
• La protamina debe administrarse por vía intravenosa durante un período de 10 minutos. Una infusión rápida de protamina puede causar hipotensión.
Trombocitopenia inducida por heparina

La TIH, aunque es una complicación poco común del tratamiento con heparina, puede causar una morbilidad y mortalidad significativas.
La incidencia es de alrededor del 3% en pacientes adultos que reciben heparina no fraccionada. Se desconoce la incidencia en pacientes pediátricos. Por lo
general, comienza 515 días después de comenzar el tratamiento con heparina (mediana 10 días), pero puede ocurrir antes en pacientes con exposición previa a
la heparina. Una disminución abrupta del recuento de plaquetas o una disminución del recuento de plaquetas a la mitad en 12 días debe hacer sospechar de TIH.
Se debe suspender cualquier tipo de heparina, incluida la HBPM o la heparina no fraccionada utilizada para lavar las vías. La interrupción de la heparina hará que
el recuento de plaquetas vuelva a la normalidad. En el contexto de TIH asociada con eventos trombóticos, se debe suspender la heparina y se debe iniciar una
terapia anticoagulante alternativa hasta que se elimine el complejo de anticuerpos que causa la TIH.
La terapia de anticoagulación intravenosa alternativa puede incluir lo siguiente.
fondaparinux
• Inhibidor indirecto de Xa (unión de alta afinidad a AT que induce un cambio conformacional y aumenta la capacidad de AT para inactivar FXa).
• Compuesto sintetizado casi libre de riesgo de contaminación por proteínas animales. • No tiene ningún efecto sobre el
metabolismo óseo. • La vida media larga permite
inyecciones una vez al día. • El estudio FondaKIDS recientemente

concluido determinó que una dosis de 0,1 mg/kg una vez al día dio como resultado una farmacocinética similar.
concentraciones que se sabe que son eficaces en adultos y con datos de seguridad aceptables.
Argatroban
• Sin dosis de carga. •
Inhibidor directo de la trombina. • Dosis
de mantenimiento: comience con una infusión intravenosa continua de 2 μg/kg/min (máximo 10 μg/kg/min). • Monitorizar con aPTT
comenzando 2 h después del inicio de la terapia; Objetivo aPTT de 1,5 a 3 veces mayor que el valor previo al tratamiento y <100 s. • Al cambiar a
anticoagulación oral con warfarina, no
administre una dosis de carga de warfarina debido al aditivo.
efecto sobre el INR.
• Excreción: hepática, reducir dosis en pacientes con insuficiencia hepática. • Los datos clínicos para
su uso en pacientes menores de 18 años son extremadamente limitados.
Orgaran (Sulfato de Heparina) (Danaproide Sódico) • Dosis de carga: 30
unidades/kg. • Dosis de mantenimiento:

1,24 unidades/kg/h. • La actividad antiFXa se puede
controlar inmediatamente después de la dosis en bolo y cada 4 h hasta alcanzar un estado estable.
alcanzado y luego diariamente para mantener un rango terapéutico de 0,40,8 unidades/ml. • Organaran está
contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave.
Dabigatrán (Pradaxa)
• Inhibidor directo de trombina activo por vía oral. • Dosis
para adultos: 150 mg dos veces al día. • No es
necesaria la monitorización rutinaria de las pruebas de coagulación. Valores de aPTT >2,5 veces superiores al control pueden indicar una anticoagulación
excesiva.

Hay varios anticoagulantes más nuevos con propiedades farmacológicas mejoradas que han sido aprobados.
en adultos y están a la espera de completar el estudio en pediatría. Estos incluyen bivalirudina, fondaparinux y rivaroxabán. Los inhibidores directos
de la trombina (argobatrán, bivalirudina) tienen varias ventajas potenciales, entre ellas más
farmacocinética predecible, no sujeta a niveles fluctuantes de AT y que no causa TIH. Lo más significativo
El inconveniente es la falta de un antídoto adecuado, aunque estudios preliminares muestran que rVIIa y aPCC probablemente pueden revertir los
efectos anticoagulantes. El inhibidor directo del FXa, rivaroxaban, se encuentra actualmente en estudios farmacocinéticos en pacientes pediátricos.
Estos agentes no se pueden recomendar hasta que estén aprobados para su uso.
uso pediátrico.
Terapia con warfarina

La warfarina (4hidroxicumarina) (Coumadin (BristolMyers, Squibb)) inhibe competitivamente la vitamina K, un cofactor esencial para la
carboxilación postraduccional de los residuos del ácido gamma glutámico en los factores II, VII, IX y X.
Coumadin es el nombre comercial de la preparación de warfarina más comúnmente disponible.
• Se debe administrar una dosis de carga de 0,2 mg/kg por vía oral como dosis única diaria (dosis inicial máxima, 10 mg).
Se emplea cuando el INR es inferior a 1,3. Cuando sea superior a 1,3, reduzca la dosis de carga a 0,1 mg/kg.
Para un paciente que se haya sometido a un procedimiento de Fontan o a una disfunción hepática, se debe reducir la dosis diaria.
en un 50%.
• La dosis posterior depende de la edad (los bebés reciben la más alta: 0,32 mg/kg y los adolescentes la más alta).
el más bajo: 0,09 mg/kg) y basado en la respuesta del INR (consulte la siguiente tabla). Antes de que se adoptara el INR,
La prueba PT se utilizó durante muchos años para controlar el tratamiento con anticoagulantes orales. La variabilidad de diferentes
Los reactivos de tromboplastina y los instrumentos utilizados en la realización de la prueba de PT hicieron que la transferibilidad de
Los resultados entre laboratorios dificultaron e impidieron el desarrollo de pautas universales para los pacientes.
terapia.
• Generalmente, el coumadin se inicia después de que el paciente sigue una dieta regular. Para facilitar la absorción el paciente es
Se le indica tomarlo con el estómago vacío o 2 h después de una comida, sin ningún otro medicamento. Generalmente
Se desaconsejan las verduras de hojas verdes que contienen grandes cantidades de vitamina K, pero se recomiendan con moderación y
una ingesta constante ayudará a prevenir fluctuaciones en los valores de INR y la necesidad de un control frecuente.
Dosis de carga diarias de warfarina (aproximadamente 35 días)
INRa Dosis de carga de warfarina
1.11.3 Repetir la dosis de carga inicial
1.11.9 50% de la dosis de carga inicial
.3.5 Mantenga hasta INR , 3,5, luego reinicie con un 50 % menos que la dosis anterior
a
El índice internacional normalizado (INR) proporciona una escala estandarizada para monitorear a los pacientes que están
recibiendo tratamiento con anticoagulantes orales. El INR es efectivamente el índice PT sobre el cual el paciente tendría
medido si la prueba se hubiera realizado utilizando la referencia internacional primaria de la Organización Mundial de la Salud
preparación (PRI). El INR se calcula mediante el uso del índice de sensibilidad internacional (ISI), que es
establecido por el fabricante para cada lote de reactivo de tromboplastina mediante un instrumento específico:
INR 5 (PT del paciente/ PT normal)ISI.
Dosis de mantenimiento de warfarina para terapia a largo plazo
INR Dosis de warfarina
1.11.4 Aumentar la dosis en un 20%.
1.51.9 Aumentar la dosis en un 10%.
2.03.0 Ningún cambio
3.13.5 Disminuir la dosis en un 10%.
.3.5 Mantenga hasta que INR <3,5, luego reinicie con un 20 % menos que la dosis anterior


• El período de carga de warfarina es de aproximadamente 35 días para la mayoría de los pacientes antes de que se inicie una fase de mantenimiento estable.
logrado.
• La warfarina debe iniciarse el día 1 o el día 2 de la terapia con heparina. La heparina debe continuarse durante un mínimo de 5 días. Cuando el INR
objetivo es superior a 2,0 durante 2 días consecutivos y se completan al menos 5 días de heparina, se puede suspender la heparina. •
Para la trombosis venosa profunda extensa con o sin embolia
pulmonar, la warfarina debe iniciarse el día 5 de
terapia con heparina.
• El INR debe mantenerse entre 2,0 y 3,0 para la gran mayoría de los pacientes. Los niños con válvulas cardíacas mecánicas requieren un INR entre
2,5 y 3,5. • Una vez que el paciente tenga dos INR entre 2,0 y
3,0 (o 2,53,5 para válvulas mecánicas) obtenidos semanalmente, las determinaciones de INR podrían realizarse cada 2 semanas. Si el INR
permanece estable, el INR podría determinarse una vez al mes. • El INR debe monitorearse como mínimo una vez al mes. • Si el paciente
está recibiendo NPT, se debe
eliminar la vitamina K de la solución de aminoácidos antes que la warfarina.
comienza la terapia.
• Si el paciente está recibiendo otros medicamentos (es decir, antibióticos que pueden afectar a la warfarina), la dosis de carga puede
requieren ajuste.
• El INR debe obtenerse 57 días después de iniciar una nueva dosis. Las pautas de mantenimiento deben ser
empleado para realizar cambios en la dosis.
• Los niños con válvulas cardíacas mecánicas o complicaciones tromboembólicas repetidas deben recibir warfarina.
indefinidamente.
• Los niños con trombosis venosa profunda y embolia pulmonar no complicadas deben recibir warfarina durante un
mínimo de 3 meses.
• Los niños con un episodio trombótico y un factor predisponente subyacente persistente, significativo (p. ej., presencia continua de un catéter
venoso central, persistencia de un anticuerpo antifosfolípido) pueden recibir warfarina en dosis bajas (0,1 mg/kg), objetivo de INR: 1,52 .0 después
de 3 meses de tratamiento con dosis completa de warfarina hasta que el factor predisponente ya no esté presente.
• La vitamina K es el antídoto para la warfarina. Al paciente también se le pueden administrar infusiones de FFP o PCC para revertir la
efectos de la warfarina:
Si no hay sangrado activo, se puede administrar vitamina K1 0,52 mg SC.
Si hay sangrado activo, se puede administrar vitamina K1 0,52 mg SC (no IM) más PFC 20 cc/kg IV.
Si el sangrado es importante y pone en peligro la vida, se pueden administrar 5 mg de vitamina K1 por vía intravenosa (mediante infusión
lenta durante 1 020 minutos debido al riesgo de shock anafiláctico) y 50 unidades/kg de PCC por vía intravenosa. La FDA aprobó
recientemente el PCC Kcentra para la reversión urgente del tratamiento con warfarina en pacientes adultos con una hemorragia grave aguda
y para pacientes que toman warfarina y necesitan cirugía urgente o procedimientos
invasivos. • Si se deben realizar procedimientos de bajo riesgo, el INR debe reducirse a 1,5 o menos antes de los procedimientos.
La warfarina debe suspenderse 72 h antes de cualquier cirugía de alto riesgo.
• Dónde se deben realizar procedimientos quirúrgicos y donde el riesgo de trombosis es alto y se requiere anticoagulación.
El tratamiento no se puede revertir ni siquiera por un corto período de tiempo, se puede considerar lo siguiente: Suspender
la warfarina 72 h antes de la cirugía.
Iniciar la terapia de infusión de heparina sin bolo en la dosis adecuada para la edad.
Si el INR es superior a 1,5 12 h antes de la cirugía, se deben administrar dosis bajas de vitamina K1 , 0,5 mg SC, y el INR se debe determinar
aproximadamente 6 h después.
La infusión intravenosa de heparina debe suspenderse aproximadamente 6 h antes de la cirugía. El PT y el PTT preoperatorios deben
estar dentro de los límites normales.
La heparina debe reiniciarse 8 h después de la cirugía.
Si el paciente presenta algún signo de sangrado, se debe suspender inmediatamente la perfusión de heparina.
La warfarina oral debe reanudarse el segundo día después de la cirugía.
La infusión de heparina debe suspenderse cuando se alcanza un INR terapéutico.
• Cuando el riesgo de trombosis es bajo y no hay ningún evento trombótico durante varias semanas:
La warfarina debe suspenderse 72 h antes de la cirugía.
El mantenimiento con warfarina debe iniciarse al día siguiente de la cirugía.
• Tanto la dieta como la coadministración de ciertos medicamentos pueden tener un efecto marcado sobre la magnitud de la acción de la warfarina.
(ver Tabla 15.31).

TABLA 15.31 Efecto de los fármacos sobre la respuesta a la warfarina
MEDICAMENTOS QUE POTENCIAN EL EFECTO DE LA WARFARINA
Paracetamol isoniazida
Acetohexamida Ácido mefenámico
alopurinol metimazol
Esteroides androgénicos y anabólicos. metotrexato
αMetildopa Metilfenidato
Antibióticos que alteran la flora intestinal. Ácido nalidíxico

(tetraciclinas, estreptomicina eritromicina,
Nortriptilina
kanamicina, ácido nalidíxico, neomicina)
oxifenbutazona
Cefaloridina ácido paminosalicílico
cloranfenicol paromomicina
clorpromazina Fenilbutazona
clorpropamida fenitoína
Hidrato de cloral Feniramidol

Cimetidina propiltiouracilo
clofibrato quinidina
diazóxido Salicilato
disulfiram Sulfinpirazona
ácido etacrínico Sulfonamidas
glucagón hormona tiroidea

Guanetidina indometacina tolbutamida
MEDICAMENTOS QUE REDUCEN EL EFECTO DE LA WARFARINA
Antipirina glutetimida
barbitúricos griseofulvina
Carbamazepina haloperidol
clortalidona Anticonceptivos orales
colestiramina fenobarbital
Digital prednisona
Etanol Todas las preparaciones vitamínicas que contienen vitamina K.
etclorvinol
Terapia antiplaquetaria
Los dos agentes antiplaquetarios más utilizados en niños son la aspirina y el dipiridamol. acetilatos de aspirina
la enzima ciclooxigenasa e interfiere así con la producción de tromboxano A2 y la agregación plaquetaria. El dipiridamol
interfiere con la función plaquetaria al aumentar la concentración celular de adenosina.
3,5monofosfato (AMP cíclico). Este último efecto está mediado por la inhibición de la nucleótido fosfodiesterasa cíclica y/
o por el bloqueo de la captación de adenosina, que actúa en los receptores A2 para que la adenosina estimule las plaquetas.
adenilciclasa.

Los agentes antiplaquetarios se utilizan en las siguientes condiciones:

• Trastornos cardíacos:
prótesis valvulares cardíacas mecánicas.
Derivaciones de BlalockTausig.
derivaciones endovasculares.
• Eventos cardiovasculares. •
Enfermedad de Kawasaki.
Dosis:
Aspirina: 15 mg/kg/día.
Dipiridamol (25 mg/kg/día).
Terapia trombolítica
A diferencia de los anticoagulantes heparina y warfarina, que actúan para prevenir la formación de coágulos de fibrina, los agentes
trombolíticos actúan para disolver los trombos establecidos al convertir el plasminógeno endógeno en plasmina, que puede lisar un trombo
existente. Se debe considerar la terapia trombolítica para los trombos arteriales utilizando tPA, UK o estreptoquinasa (SK).
La infusión de tPA activador del

plasminógeno tisular debe administrarse a una velocidad de 0,5 mg/kg/h IV durante 6 h (dosis estándar de tPA).
• Se debe administrar heparina (20 unidades/kg/h) durante la infusión de tPA si el paciente aún no está tomando heparina. •
Después de 6 h de infusión de tPA y si no hay respuesta al tratamiento, se debe determinar el nivel de plasminógeno.
determinado. Si el nivel de plasminógeno es bajo, se debe administrar PFC 20 cc/kg IV cada 8 h. Se puede considerar una nueva infusión
de tPA. • Dado el riesgo de
hemorragia con la dosis estándar de tPA, se han utilizado dosis bajas de tPA (0,030,06 mg/kg/h hasta 96 h con eficacia equivalente y
más recientemente se ha utilizado un menor riesgo de hemorragia). Continúe con la heparina a 20 U/kg/h junto con tPA.
• No se permiten pinchazos arteriales ni inyecciones intramusculares durante la administración de tPA.
Uroquinasa
UK debe administrarse en una dosis de carga de 4.000 unidades/kg durante 10 min, seguida de 4.000 unidades/kg/h durante 6 h.
• Se debe administrar heparina (20 unidades/kg/h) durante la infusión UK si el paciente aún no está tomando heparina. • Después
de 6 h de infusión UK y si no hay respuesta al tratamiento, se debe determinar el nivel de plasminógeno.
determinado. Si el nivel de plasminógeno es bajo, se debe administrar FPP 20 cc/kg IV cada 8 h. Se puede considerar una nueva infusión
de UK.
• SK se puede administrar cuando tPA y UK no están disponibles.
Streptokinase SK
no debe administrarse si se usó anteriormente o si el nivel de plasminógeno es bajo (es decir, recién nacidos). La dosis de carga consta
de 4.000 unidades/kg (máximo 250.000 unidades) durante 10 min, seguida de 2.000 unidades/kg/h durante 6 h.
• Se debe administrar heparina (20 unidades/kg/h) durante la infusión de SK si el paciente aún no está tomando heparina. • Si
no hay respuesta al tratamiento, se debe determinar el nivel de plasminógeno. Si el nivel de plasminógeno es bajo, se debe administrar
FPP 20 cc/kg IV cada 8 h. Se debe utilizar UK o tPA (no SK) para una terapia trombolítica adicional.
• Los pacientes deben ser premedicados con Tylenol y Benadryl antes de SK (repetir cada 46 h). • Los pacientes
no deben recibir más de un ciclo de SK debido a la posibilidad de reacciones alérgicas.
Puede ocurrir una reacción anafiláctica en el 12% de los pacientes que reciben SK. En caso de reacción anafiláctica:
suspender
SK inmediatamente.
Administrar epinefrina, esteroides y antihistamínicos.

Monitorización de la respuesta de la terapia trombolítica • Obtener

el PT y el aPTT cada 6 h. • Determinar el nivel
de fibrinógeno y/o PDF o dímero D, cada 6 h. • Determine el nivel de plasminógeno al final
de la infusión de 6 h si no hay respuesta o antes de continuar con otro ciclo de terapia.
• La concentración de fibrinógeno puede disminuir al menos en un 2050%; y la concentración de fibrinógeno debe ser
mantenido en aproximadamente 100 mg/dl mediante infusiones de crioprecipitado (1 unidad/5 kg). • Cuando
la concentración de fibrinógeno es inferior a 100 mg/dl y el paciente todavía está recibiendo una infusión de SK, UK o tPA, la dosis del agente
trombolítico debe reducirse en un 25%. • El recuento de plaquetas debe mantenerse en 100.000/
m3 o más. Utilice una varilla medidora de cada vacío y analice cada heces para detectar
sangre oculta.
• Seis horas después de la terapia trombolítica, la terapia con heparina puede ser suficiente durante 24 h antes de reinstituirla.
terapia trombolítica. Puede haber trombólisis continua incluso en ausencia de una administración continua del agente trombolítico.
Complicaciones de la terapia trombolítica

Puede producirse un sangrado menor hasta en el 50% de los pacientes (es decir, que supura de una herida o del sitio de punción). Apoyo
El cuidado y la aplicación de presión local pueden ser suficientes. • Si se
produce una hemorragia grave: se

debe interrumpir la perfusión del agente trombolítico.
Se debe administrar crioprecipitado (dosis habitual de 1 unidad/5 kg).
• Cuando se produce una hemorragia que pone en
peligro la vida: se debe interrumpir la perfusión del agente trombolítico.
El proceso fibrinolítico se puede revertir mediante la perfusión de Amicar en bolo de 100 mg/kg (máximo, 5 g), luego 30 mg/kg/h
(máximo, 1,25 g/h) hasta que se detenga el sangrado (máximo, 18 g/m2/día) .
Es posible que se requiera sulfato de protamina para revertir el efecto de la heparina.
La siguiente tabla enumera el manejo de catéteres venosos centrales (CVC) bloqueados utilizando tPA.
Peso CVC de una sola luz CVC de doble luz Subcutáneo

CVC (Medipuerto)
,10 kg 0,5 mg de tPA diluidos en NaCl al 0,9 % hasta el volumen 0,5 mg de tPA diluidos en NaCl al 0,9 % por lumen para llenar el volumen 0,5 mg de tPA
requerido para llenar la línea de la línea. Trate un lumen a la vez diluidos con NaCl al
0,9% hasta 3 ml
0,10 kg 1,0 mg de tPA en 1,0 ml de NaCl al 0,9 %. Utilice la cantidad 1 mg de tPA en 1,0 ml de NAC1 al 0,9%. Utilice la cantidad necesaria 2,0 mg de tPA
necesaria para llenar el volumen de la línea, hasta un para llenar el volumen de la línea, hasta un máximo de 2 ml (2 mg de tPA diluidos con NaCl al
máximo de 2 ml (2 mg de tPA) por lumen). Trate un lumen a la vez 0,9 % en 3 ml
TERAPIA ANTITROMBÓTICA EN CONDICIONES ESPECIALES
Dispositivos de acceso venoso central/catéteres venosos umbilicales

• Inicie la anticoagulación con HBPM o heparina seguida de HBPM. • Retire la línea después de 35
días de anticoagulación terapéutica. • Duración de la anticoagulación entre 6
semanas y 3 meses. • Si el acceso venoso es crítico y se decide dejar la vía
colocada, después de la duración de la anticoagulación terapéutica, considere la anticoagulación profiláctica hasta que se pueda retirar la
vía.
Reemplazo de válvula
Reemplazo de válvula mecánica
Heparina:
• Heparinización a partir de las 48 h del postoperatorio. • Para

conocer la dosis, consulte el normograma de
heparina. • Se debe suspender la heparina durante 2 h antes de retirar las vías intracardíacas. • La
extracción o inserción de un tubo torácico no es una contraindicación para la heparina.

TERAPIA ANTITROMBÓTICA EN CONDICIONES ESPECIALES 331
Warfarina:
• La warfarina comienza con la ingesta oral y se continúa indefinidamente. • Ver

calendario de ajuste de dosis de warfarina. • Apunte
a un INR de 2,53,5.
Reemplazo de la válvula aórtica •

Las dosis bajas de AAS comienzan con la ingesta oral (35 mg/kg/día) y se continúan durante 3 meses.
Reemplazo de válvula mitral y tricúspide • Fibrilación

auricular o trombo intraauricular comprobado, tratamiento según reemplazo de válvula mecánica (INR de
2.53.5).
• Si el ritmo sinusal es normal, la anticoagulación será con warfarina durante 3 meses (INR de 2.03.0) y dosis bajas.
AAS (35 mg/kg/día), de forma indefinida.
Procedimiento Fontán
Heparina:
• Sin dosis de carga de heparina. •

Infusión de heparina en dosis bajas de 10 unidades/kg/h a partir de las 48 h del postoperatorio. •
Se suspende la heparina durante 2 h antes de retirar las vías intracardíacas. • La
extracción o inserción de un tubo torácico no es una contraindicación para la heparina.
Warfarina:
• La warfarina comienza con la ingesta oral y se continúa durante 3 meses. • Los

pacientes después de un procedimiento de Fontan son muy sensibles a los anticoagulantes orales. Las dosis de carga de warfarina deben ser
disminuido.
• La dosis de warfarina debe ajustarse según el protocolo de warfarina (INR de dosis 2.03.0).
Aspirina:
• Las dosis bajas de AAS (35 mg/kg/día) comienzan con la ingesta oral y continúan indefinidamente.
Derivaciones BlalockTaussig
Heparina:
• Dosis de carga de heparina: 75 unidades/kg durante 10 minutos inicia intraoperatoriamente. •

Dosis de mantenimiento: 28 unidades/kg/h (#1 año): 20 unidades/kg/h (.1 año).
Aspirina:
• Las dosis bajas de AAS (35 mg/kg/día) comienzan con la ingesta oral y continúan indefinidamente.
Infarto arterial agudo con evidencia de disección en arterias cerebrales o carótidas
Heparina:
• Dosis de carga de heparina seguida de dosis de mantenimiento (ver normograma de heparina). Puede cambiar a HBPM una vez
estable que continuará durante un mínimo de 6 semanas.
Warfarina:
• Terapia con warfarina durante un mínimo de 6 semanas (ver calendario de ajuste).
Infarto arterial idiopático sin evidencia de disección

• Comience con UFH, HBPM o aspirina como tratamiento inicial hasta que se hayan excluido la disección y las causas embólicas. • Profilaxis
diaria con aspirina (35 mg/kg/día) durante 2 años. • Considere cambiar a
clopidogrel o usar anticoagulantes como warfarina o HBPM en casos de accidente cerebrovascular recurrente
o ataques isquémicos transitorios.

Infarto arterial con síndrome de Moyamoya • La dosis baja de AAS
(35 mg/kg/día) comienza en el momento del diagnóstico y continúa indefinidamente. • El paciente debe ser remitido a
un centro equipado para realizar un procedimiento de revascularización que conduzca a una mejoría de los síntomas en más del 90% de los pacientes.
Ataques isquémicos transitorios
• Anticoagulación con heparina o HBPM durante 5 días. • La dosis baja de

AAS (3,5 mg/kg/día) comienza en el momento del diagnóstico y continúa indefinidamente.
Accidente cerebrovascular agudo sin hemorragia
• Anticoagulación con heparina o HBPM durante 5 días. • La anticoagulación

posterior será según la etiología de base, dependiendo de la presencia o
ausencia de disección.
Trombosis sinovenosa cerebral
• Anticoagulación con heparina o HBPM por una duración total de 6 semanas a 3 meses en recién nacidos. En bebés o niños mayores, heparina o HBPM durante
5 días seguida de warfarina durante 3 meses (para conocer la dosis, consulte el nomograma de heparina, el programa de ajuste de dosis de HBPM
y el programa de ajuste de dosis de warfarina).
• La trombólisis, la trombectomía o la descompresión quirúrgica deben restringirse a pacientes con enfermedad cerebral grave.
Trombosis de senos venosos sin mejoría con la anticoagulación.
• Aspirina en dosis altas, 80100 mg/kg/día durante 14 días durante la fase aguda, seguida de 15 mg/kg/día durante
68 semanas. •
IgIV 2 g/kg dentro de los 10 días posteriores al inicio de los síntomas. • Con
aneurismas coronarios de moderados a gigantes como secuelas de la enfermedad de Kawasaki, la anticoagulación con warfarina en
además de aspirina en dosis bajas. •
Trombólisis o trombectomía quirúrgica para la trombosis coronaria aguda.
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Roach, ES, Golomb, MR, Adama, R., Biller, J., et al., 2008. Manejo del accidente cerebrovascular en bebés y niños. Accidente cerebrovascular 39, 26442691.
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1. Vasoconstricción (fase vascular).

Componentes relevantes de la hemostasia

Manual de hematología y oncología pediátrica de Lanzkowsky.

280 15. TRASTORNOS DE LA COAGULACIÓN

TABLA 15.1 Vida media y niveles plasmáticos de los factores de coagulación

I fibrinógeno 5682 8800 200400a

II Protrombinab 4560 1400 50150

EN Proacelerina, factor lábil 36 20 50150

VII Proconvertinb , factor estable 5 10 50150

VIII factor antihemofílico 812 0,7 50150

IX factor navidad 1224 90 50150

X factorb stuart 2460 170 50150

XI Antecedente de tromboplastina plasmática 48 30 50150

XII factor de Hageman 4852 375 50150

XIII Factor estabilizador de fibrina 168240 70 50150

Precalicreína factor Flecher N/A 450 —

Mecanismo hemostático primario (fase plaquetaria)

Formación de trombos de fibrina

MANUAL DE HEMATOLOGÍA Y ONCOLOGÍA PEDIÁTRICA DE LANZKOWSKY

TRASTORNOS HEMOSTÁTICOS 281

fibroblasto fibroblasto ibroblasto

Interacción de los vasos plaquetarios

MANUAL DE HEMATOLOGÍA Y ONCOLOGÍA PEDIÁTRICA DE LANZKOWSKY

282 15. TRASTORNOS DE LA COAGULACIÓN

plasminógeno Plasmina α2­AP

Inhibidores naturales de la coagulación

HEMOSTASIA EN EL RECIÉN NACIDO

MANUAL DE HEMATOLOGÍA Y ONCOLOGÍA PEDIÁTRICA DE LANZKOWSKY

HEMOSTASIA EN EL RECIÉN NACIDO 283

Biológico proteasas Concentración en

Uroquinasa 916 minutos — —

SANTO — PA, XIIa 60200b

ATa (cofactor de heparina) 1776 horas XIIa , XIa , IX , Cha

α2­Plasmin inhibitora (AP) 30 horas XIIa , XIa , calicreína, plasmina, 68

— XIIa , XIa , trombina, calicreína, plasmina 190310

Inhibidor de C1 — XIIa , Calicreína 2025

— Trombina, XIa , Calicreína 245325

TFPI — unido al endotelio

Proteína Ca 6h Y , VIIIa , BIEN 0.40.6

Proteína S 60 horas Y , VIIIa 95125b

Inhibidor de proteína C — Proteína Ca 0,5

Protrombina (II) TFPI

Trombina (IIa) Protrombina trombina

Proteína C Proteína C activada

MANUAL DE HEMATOLOGÍA Y ONCOLOGÍA PEDIÁTRICA DE LANZKOWSKY

284 15. TRASTORNOS DE LA COAGULACIÓN

TABLA 15.3 Valores hemostáticos en lactantes sanos prematuros y a término

PT 10.813.9 14.616.9 10.616.2 10.115.9

APTT(es) 26.640.3 80168 27.579.4 31.354.3

Fibrinógeno (mg/dl) 95425 160346 150310 150280

II (%) 100a 1646 2047 3060

EN (%) 100a 45118 50120 56138

VII (%) 100a 2450 2655 4073

VIII (%) 100a 75105 130150 154180

FvW Ag (%) 100a 82224 147224 67178

FvW (%) 100a 83223 78210 50200

IX (%) 100a 1727 1030 2038

X (%) 100a 2056 2460 3054

XI (%) 100a 1228 2036 2064

XII (%) 100a 935 1036 1672

XIII (%) 100a — 35127 30122

PAQUETE (%) 100a 1438 2046 1656

plasminógeno Plasmina α2AP

α2Plasmin inhibitora (AP) 30 horas XIIa , XIa , calicreína, plasmina, 68

APMK (%) 100a 2036 4062 5078

Coagulopatía intravascular localizada Síndrome de KasabachMerritt