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El proceso de la coagulacin sangunea y luego la disolucin del cogulo, seguido por una reparacin del tejido lesionado, se denomina

hemostasis. La hemostasis se conforma de 4 eventos principales que ocurren en un orden determinado luego de la prdida de la integridad vascular: 1. La fase inicial del proceso es la constriccin vascular. Esto limita el flujo sanguneo al rea de la lesin. 2. A continuacin, se activan las plaquetas por la trombina y se agregan en el sitio de la lesin, formando un tampn temporario y flojo conformado de plaquetas. La protena fibringeno es principalmente responsable de estimular la agregacin plaquetaria. Las plaquetas se agregan al unirse al colgeno que se expone debido a la ruptura del recubrimiento epitelial de los vasos. Luego de su activacin, las plaquetas liberan ADP un nucletido y otras protenas importantes de la cascada de coagulacin. Adems de su secrecin, las plaquetas activadas cambian su conformacin para acomodar la formacin del cogulo. 3. Para asegurar la estabilidad del tampn flojo inicial, se forma una malla de fibrina (tambin llamada uncogulo) que recubre al tampn. 4. Finalmente, el cogulo debe ser disuelto para que el flujo sanguneo normal pueda resumir luego de que se repare el tejido. La disolucin del cogulo ocurre a travs de la accin de la plasmina \

Factores Primarios Factor Precalicreina (PK) Nombre(s) Comn(es) Factor Fletcher Va Caracterstica

Intrnseca Funciona con el factor XII Co-factor en la activacin de la calicrena y el factor XII, necesario en la activacin del factor XIIa por el Intrnseca factor XI, precursor de la bradicinina (un potente vasodilatador e inductor de la contraccin del msculo liso Ambas Contiene el segmento gla de la NAmbas terminal Extrnseca Ambas Ambas Ambas Cofactor protico Este es el Va, una redundancia del Factor V

Quiningeno de Cofactor de activacin al alto peso contacto, Fitzgerald, factor molecular Flaujeac Williams (HMWK) I II III IV V VI (igual que el Va) VII Fibringeno Protrombina Factor tisular Calcio Proacelerina, factor dbil, acelerador (Ac-) globulina Acelerina

VIII

IX X XI XII XIII

Proconvertina, acelerador de la conversin de la Extrnseca Endopeptidasa con residuos gla protrombina del suero (SPCA), cotromboplastina Factor A antihemoflico, globulina antihemoflica Intrnseca Cofactor protico (AHG) Factor de Navidad, factor B antihemoflico, compuesto de Intrnseca Endopeptidasa con residuos gla la tromboplastina plasmtica (PTC) Factor Stuart-Prower Ambas Endopeptidasa con residuos gla Antecedente de la tromboplastina plasmtica Intrnseca Endopeptidasa (PTA) Factor Hageman Intrnseca Endopeptidasa Protransglutaminasa, factor estabilizante de la fibrina Ambas Transpeptidasa (FSF), fibrinoligasa

Clasificacin Funcional de los Factores de coagulacin Proteasas Zimgenos de Serina Factor XII Actividades

Se une al colgeno expuesto en el lugar de la lesin en la pared del vaso, activado por el quiningeno de alto peso molecular y la calicreina Factor XI Activado por el factor XIIa Factor IX Activado por el factor XIa en presencia del Ca2+ Factor VII Activado por la trombina en presencia del Ca2+ Activado en la superficie de plaquetas activadas por un complejo de Factor X tenasa y por el factor VIIa en presencia del factor tisular y Ca2+ Activado en la superficie de plaquetas activadas por el complejo Factor II protrombinasa Cofactores Actividades Activado por la trombina; el factor VIIIa es un cofactor en la Factor VIII activacin del factor X por el factor IXa Activado por la trombina; el factor Va es un cofactor en la activacin Factor V de la protrombina por el factor Xa Una glicoprotena de la superficie celular subendotelial que acta de Factor III (factor tisular) cofactor del factor VII Fibringeno Actividad Factor I Clivado por la trombina para formar un cogulo de fibrina Transglutaminasa Actividad Activado por la trombina en presencia del Ca2+; estabiliza el cogulo Factor XIII de fibrina a travs de uniones covalentes Protenas Actividades Reguladoras/Otras Asociado con el tejido conectivo subendotelial; sirve como un Factor von Willebrand puente entre la glicoprotena GPIb/IX de las plaquetas y el colgeno Activada a protena Ca por una trombina unida a una Protena C trombomodulina; luego degrada a los factores VIIIa y Va Acta como un cofactor de la protena C; ambas protenas contiene Protena S residuos gla Protena en la superficie de las clulas endoteliales; se une a la Trombomodulina trombina la cual luego activa a la protena C El inhibidor de coagulacin ms importante, controla la actividad de Antitrombina III la trombina y los factores IXa, Xa, XIa y XIIa

Las Cascadas de la Coagulacin

Las cascadas de coagulacin: la cascada intrnseca (la cual tiene menos importancia in vivo en comparacin a la cascada extrnseca) es iniciada cuando se realiza el contacto entre la sangre y las superficies expuestas de carga negativa. La va extrnseca es iniciada cuando ocurre una lesin vascular lo cual resulta en una exposicin del factor tisular (TF) (tambin identificado como el factor III), una glicoprotena subendotelial en la superficie celular que se une a fosfolpidos. La flecha punteada verde representa un punto de cruce entre la va extrnseca y la intrnseca. Las dos vas se convergen en la activacin del factor X a Xa. El factor Xa tiene un papel en la activacin del factor VII a VIIa como se demuestra por la flecha verde. El factor Xa activo hidroliza y activa la protrombina a trombina. La trombina puede por ende activar los factores XI, VIII y V lo cual ayuda a que proceda la cascada. Bsicamente, el papel de la trombina es convertir el fibringeno a fibrina y activar el factor XIII a XIIIa. El factor XIIIa (tambin llamado transglutaminasa) se une a polmeros de fibrina y as solidificando el cogulo. HMWK = quiningeno de alto peso molecular. PK = precalicreina. PL = fosfolpidos.

Cascada Intrnseca de la Coagulacin


La va intrnseca (tambin llamada la va de activacin por contacto) es mucho menos significante en la hemostasis bajo condiciones fisiolgicas normales en comparacin a la va extrnseca. Sin embargo, durante un estado patolgico tal como la hiperlipidemia o una infiltracin bacteriana puede conllevar a la activacin de la trombosis a travs de la cascada de coagulacin de la va intrnseca. La va intrnseca requiere de los factores de coagulacin VIII, IX, X, XI y XII. Tambin requiere de protenas tales como la precalicreina (PK) y el quiningeno de alto peso molecular (HK o HMWK), al igual que iones de calcio y fosfolpidos secretados por las plaquetas. Cada uno de los componentes de estas vas resulta en la conversin del factor X (inactivo) al factor Xa ("a" significa activo). La iniciacin de la va intrnseca ocurre cuando la precalicreina, quiningeno de alto peso molecular, factor XI y el factor XII son expuestos a una superficie de carga negativa. A esto se lo denomina como la fase de contacto y puede ocurrir como el resultado de una interaccin con los fosfolpidos (principalmente fosfotidiletanolamina, PE) de las partculas lipoprotenas circulantes tales como los quilomicrones, VLDL y LDL oxidada. Esta es la base del papel de la hiperlipidemia en promover un estado pro-trombtico y en el desarrollo de la arterosclerosis. La activacin de contacto de la va intrnseca tambin puede ocurrir en la superficie de las bacterias, y mediante la interaccin con el cido rico cristales, cidos grasos, protoporfirina, amiloide, y homocistena. De hecho, los niveles elevados de homocistena en la sangre han demostrado que son equivalentes con disfuncin cardiovascular. Por lo tanto, es importante garantizar que la funcin apropiada de la reaccin metionina sintasa se mantiene. Aunque sera suponer que una mayor ingesta de vitamina B12 debera conducir a Conversin de aumento de la homocistena en metionina, y por lo tanto reduce los niveles de circulantes de homocistena, estudios controlados han demostrado que esto no ocurrir. El ensamblaje de los componentes de la fase de contacto resulta en la conversin de la precalicreina a la calicreina, la cual a su vez activa al factor XII a factor XIIa. El factor XIIa puede entonces hidrolizar ms precalicreina a calicreina, estableciendo una recproca activacin de la cascada. El factor XIIa tambin activa al factor XI a factor XIa y conlleva a la liberacin de bradicinina, un vasodilatador potente, a partir del quiningeno de alto peso molecular. En la presencia del Ca , el factor XIa activa al factor IX a factor IXa. El factor IX es una proenzima que contiene residuos -carboxiglutamato (gla) vitamina K-dependientes, cuya actividad de 2+ proteasas de serina es activada luego de que el Ca se une a los residuos gla. Varias de estas proteasas de serina de la cascada (II, VII, IX y X) son proenzimas que contienen gla. El factor activo IXa cliva al factor X en una unin interna de arg-ile (R-I) resultando en su propia activacin al factor Xa. La activacin del factor Xa requiere el ensamblaje del complejo de tenasa (Ca y los factores VIIIa, IXa y X) en la superficie de las plaquetas activadas. Una de las respuestas de las plaquetas a su activacin es la presentacin de un fosfatidilserina (PA) y un fosfatidilinositol (PI) en sus superficies. La exposicin de estos fosfolpidos permite que se forme el complejo de tenasa. El papel del factor VIII en este proceso es de servir como un receptor, en la forma del factor VIIIa, para los factores IXa y X. El factor VIIIa se denomina un cofactor en la cascada de coagulacin. La activacin del factor VIII al factor VIIIa (el verdadero receptor) ocurre en la presencia de cantidades diminutas de trombina. Cuando la concentracin de trombina se incrementa, el factor VIIIa es clivado por la trombina e inactivado. Esta accin doble de la trombina, sobre el factor VIII, acta para limitar la formacin del complejo de tenasa y por ende, la extensin de la cascada de coagulacin.
2+ 2+

Cascada Extrnseca de la Coagulacin El factor Xa activado es el sitio en el cual las cascadas de coagulacin intrnseca y extrnseca se convergen. La va extrnseca es iniciada en el sitio de la lesin en respuesta a la liberacin del factor tisular (factor III) y por ende, es tambin conocida como la va del factor tisular. El factor tisular es un cofactor en la activacin catalizada del factor X por el factor VIIa. El factor VIIa una proteasa de serina que contiene un residuo gla, cliva al factor X en factor Xa de manera idntica a la del factor IXa en la va intrnseca. La activacin del factor VII ocurre a travs de la accin de la trombina o el factor Xa. La habilidad del factor Xa de activar al factor VII crea una asociacin entre las vas intrnseca y extrnseca. Una asociacin adicional entre las dos vas se da a travs de la habilidad del factor tisular y el factor VIIa de activar al factor IX. Se cree que la formacin del complejo entre el factor VIIa y el factor tisular es el paso principal en toda la cascada de coagulacin. La evidencia de esta declaracin nace del hecho que personas con deficiencias hereditarias en los componentes de la fase de contacto de la va intrnseca no exhiben problemas de coagulacin. Uno de los mecanismos ms importantes de la inhibicin de la va extrnseca ocurre en el complejo tisular factor-factor VIIaCa2+Xa. La protena, un inhibidor de la coagulacin asociado a una lipoprotena, LACI se une especficamente a este complejo. LACI tambin se denomina el inhibidor de la va extrnseca, EPI o factor tisular inhibidor de la va, TFPI y anteriormente se lo conoca como anticonvertina. LACI es compuesto de 3 dominios inhibidores de proteasas. El dominio 1 se une al factor Xa y el dominio 2 se une al factor VIIa pero slo en la presencia del factor Xa.

Activacin de la Protrombina a Trombina El punto en el cual las dos vas se convergen es en la activacin del factor X al factor Xa. El factor Xa activa a la protrombina (factor II) para convertirse en trombina (factor IIa). La trombina, a su vez, convierte el fibringeno a fibrina. La activacin de la trombina ocurre en la superficie de las plaquetas activadas y requiere de la formacin de un complejo de protrombinasa. Este complejo est compuesto de los fosfolpidos de las plaquetas: fosfatidilinositol y fosfatidilserina, Ca2+, factores Va y Xa y protrombina. El factor V es un cofactor en la formacin del complejo de protrombinasa y tiene un papel similar al del factor VIII en la formacin del complejo de tenasa. Como la activacin del factor VIII, el factor V es activado al factor Va a travs de cantidades diminutas y es inactivado por niveles aumentados de trombina. El factor Va se une a receptores especficos en la superficie de las plaquetas activadas y forma un complejo con la protrombina y el factor Xa. La protrombina es una protena de cadena simple de 72,000 Daltons, que contiene diez residuos gla en la regin de su N-terminal. Dentro del complejo de protrombinasa, la protrombina es clivada en 2 sitios por el factor Xa. Este clivaje genera una molcula de trombina activa de 2 cadenas que contiene una cadena A y una cadena B las cuales estn unidas por una unin simple de disulfuro. Adems de su papel en la activacin de la formacin del tampn de fibrina, la trombina juega un papel regulador importante en la coagulacin. La trombina se une con la trombomodulina presente en la superficie de las clulas endoteliales formando un complejo que convierte la protena C a la protena Ca. La protena S y la protena Ca son cofactores que degradan a los factores Va y VIIIa y as limitando la actividad de estos 2 factores en la cascada de la coagulacin. La trombina tambin se une, resultando en la activacin de la sealizacin, a una clase de receptores acoplados a protenas G llamados receptores activados por proteasas (siglas en Ingls: PARs), especficamente PAR-1, -3 y -4. Los PARs utilizan un mecanismo nico para convertir el producto del clivaje proteoltico extracelular a un evento de sealizacin intracelular. Los PARs llevan su propio ligando el cual se mantiene inactivo hasta que el clivaje por las proteasas libere al ligando, por ejemplo como es el caso de la trombina. El ligando liberado reacciona con un dominio de unin del ligante del PAR lo que resulta en la activacin de varias cascadas de sealizacin. Estas cascadas de sealizacin resultan en una liberacin aumentada de interleucinas, (ILs), IL-1 e IL-6, una secrecin aumentada de la molcula de adhesin intercelular-1 (ICAM-1) y la molcula de adhesin de la clula vascular-1 (VCAM-1). La sealizacin inducida por la trombina tambin resulta en un aumento en la activacin plaquetaria y en la adhesin de leucocitos. La trombina tambin activa al inhibidor de fibrinlisis activado por la trombina (TAFI) y as modulando la fibrinlisis (degradacin de los cogulos de fibrina). El TAFI tambin se conoce como la carboxipeptidasa U (CPU) cuya actividad resulta en la eliminacin de las lisinas en la C-terminal de la fibrina parcialmente degradada. Esto conlleva a una falla en la activacin del plasmingeno, y as reduciendo la taza de la disolucin del cogulo de fibrina (esto se llama fibrinlisis). El tiempo de protrombina (TP) es un ensayo de diseado para detectar defectos en el fibringeno, la protrombina, y los factores V, VII, y X, y por lo tanto las medidas de las actividades de la va extrnseca de la coagulacin. Cundo cualquiera de estos factores es deficiente entonces el TP se prolonga. Un TP es normal 11.012.5 segundos. Un TP ms de

20 segundos es indicativo de la coagulacin de dficit. El TP se mide utilizando el plasma despus de las clulas de sangre se eliminan. Un muestra de sangre se recoge en un tubo que contiene citrato o EDTA a cualquier quelato de calcio y por lo tanto inhiben la coagulacin y las clulas son eliminadas por centrifugacin. Despus de las clulas se eliminan el exceso de calcio se aade a la de plasma para iniciar la coagulacin. La medida ms comn de TP es dividir el tiempo de coagulacin de la sangre de los pacientes por la de un estndar conocido y este el valor se conoce como el cociente internacional normalizado (INR). Normal INR valores de rango 0,81,2. TP se utiliza para determinar la dosis correcta de la warfarina clase de medicamentos contra la coagulacin (por ejemplo, Coumadin), por la presencia de enfermedad del hgado o daos, y para evaluar el estado de la vitamina K. El tiempo de tromboplastina parcial (TTP) se utiliza para anlisis de los defectos en la de la va intrnseca de la coagulacin. El ensayo de PPH ha sido modificado por el Adems de los activadores que acortan el tiempo de coagulacin normal y esta forma de el ensayo se conoce como el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa). El TTP se prescribe normalmente en pacientes con sangrado inexplicable o la coagulacin. El ensayo evaluar la funcin de fibringeno, la protrombina, y la los factores V, VIII, IX, X, XI y XII. Un defecto en cualquiera de estos factores lugar a una prolongada TTP (o TTPa). Un TTP normal es de 6070 segundos, mientras que para el TTPa el rango normal es de 3040 segundos. El TTP es un ensayo estndar para evaluar la eficacia de la terapia anticoagulante con heparina. TTP prolongado son asociados con adquirida o congnita asociada con trastornos de la coagulacin la deficiencia de factor de coagulacin, la deficiencia de vitamina K, enfermedad heptica, CID,enfermedad de von Willebrand, la leucemia, la hemofilia, y durante la administracin de heparina.

bibliografia http://themedicalbiochemistrypage.org/es/blood-coagulation-sp.php