Fundamentos de fisiopatología ALTERACIONES DE LA SALUD.

CONCEPTOS BÁSICOS
ISBN: 978-84-16004-76-8 | 4th Edition
Porth, Carol

(Print pagebreak 261)

CHAPTER CAPÍTULO 12

Trastornos de la Hemostasia
La hemostasia es un proceso de múltiples pasos que mantiene la integridad de un sistema circulatorio cerrado de alta presión
después de una lesión vascular. El proceso normal de la hemostasia está regulado por un complejo conjunto de activadores e
inhibidores que mantienen la fluidez sanguínea e impiden que la sangre salga del compartimento vascular. La hemostasia es normal
cuando un vaso sanguíneo se sella para evitar la pérdida de sangre. Se considera anormal cuando se presenta coagulación sanguínea
inadecuada o cuando la coagulación es insuficiente para detener el flujo sanguíneo que sale del compartimento vascular. Los
trastornos hemostáticos se dividen en dos amplias categorías: la formación inadecuada de coágulos dentro del sistema vascular
(trombosis) y la falta de coagulación de la sangre como respuesta a un estímulo apropiado (hemorragia).

Hemostasia y coagulación sanguínea

La hemostasia conserva la integridad vascular por medio del equilibrio del proceso que mantiene la fluidez sanguínea y evita
hemorragias excesivas después de una lesión. El proceso incluye la transformación de la sangre en un coágulo semisólido con
eritrocitos atrapados en su red de fibrina en el sitio de la lesión (fig. 12-1).

Componentes de la hemostasia

La hemostasia es un proceso de pasos múltiples que incluye plaquetas, factores plasmáticos de coagulación, anticoagulantes
naturales y las propiedades inherentes del recubrimiento endotelial de los vasos sanguíneos.

Plaquetas

Las plaquetas, también llamadas trombocitos, son grandes fragmentos del citoplasma de las células de la médula ósea, llamados
megacariocitos. 1 , 2 , 3 , 4 , 5 En condiciones normales, existen de 150 000 a 400 000 plaquetas por microlitro (μl) de sangre, 1
cuya vida media alcanza 8-9 días. Las plaquetas no salen de la sangre, como los leucocitos, pero en cualquier momento
aproximadamente un tercio de ellas está almacenado en espacios llenos de sangre en el bazo y pueden (Print pagebreak 262)
liberarse en la circulación en caso necesario. La producción plaquetaria está controlada por una proteína llamada trombopoyetina,
que induce la proliferación y maduración de los megacariocitos. 2 La trombopoyetina se produce en el hígado, los riñones, el
músculo liso y la médula ósea. El número de plaquetas circulantes regula su síntesis y su liberación.

FIGURA 12-1. Micrografía electrónica de barrido que muestra varios eritrocitos atrapados en una matriz fibrinosa en la
superficie luminal de un catéter permanente (aumento de 5698×) (tomado de Centers for Disease Control and

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Prevention Public Health Images Library No. 7313. Cortesía de Janice Carr)

Aunque las plaquetas carecen de núcleo, tienen muchas de las características estructurales y funcionales de una célula completa. 1 ,
2 , 3 , 4 , 5
Poseen una membrana celular externa, estructuras microtubulares y orgánulos internos (fig. 12-2). La membrana celular
plaquetaria, que tiene un papel importante en la adhesión plaquetaria y el proceso de coagulación, está cubierta con una capa
superficial del glucocáliz, formada por glucoproteínas, glucosaminoglucanos y varios factores de la coagulación adsorbidos del
plasma. 2 Una de las glucoproteínas más importantes es la glucoproteína IIb/IIIa (gpIIb/IIIa), que se une con el fibrinógeno (factor I)
para conectar plaquetas a fin de formar grandes agregados. Los fosfolípidos, que también se encuentran en la membrana plaquetaria,
proporcionan sitios de unión cruciales para el calcio y factores de coagulación en la vía intrínseca de la coagulación. 2 , 3 La
membrana celular se mantiene gracias a filamentos de actina, miosina y proteínas de unión con actina. Se disponen de forma
circunferencial y son las encargadas de mantener la forma plaquetaria de disco.

FIGURA 12-2. Estructura de la plaqueta

La parte central de la plaqueta contiene mitocondrias, enzimas necesarias para la síntesis de trifosfato de adenosina (ATP) y una
prostaglandina de tromboxano A 2 (TXA 2 ), glucógeno y dos tipos específicos de gránulos (gránulos α y δ) que liberan mediadores
para la hemostasia. 2 , 3 , 4 , 5 Los gránulos α contienen fibrinógeno, factores de coagulación, plasminógeno, inhibidor del
activador de fibrinógeno y factores de crecimiento derivados de la plaqueta. El contenido de estos gránulos tiene una función
importante en la agregación plaquetaria, la coagulación sanguínea y la fase inicial de la reparación vascular. La liberación de los
factores del crecimiento induce la proliferación y crecimiento de las células endoteliales vasculares, células musculares lisas y
fibroblastos. Los gránulos δ, o gránulos densos, contienen sobre todo difosfato de adenosina (ADP), ATP, calcio ionizado,
serotonina e histamina, los cuales facilitan la adhesión plaquetaria y la vasoconstricción en el sitio de la lesión vascular.

Sistema de coagulación

El sistema de coagulación utiliza proteínas plasmáticas que se encuentran en forma de factores inactivos procoagulantes. Cada uno
de los factores procoagulantes o de la coagulación, identificados con números romanos, realiza un paso específico en el proceso de
coagulación. La activación de un factor procoagulante o proenzima tiene la función de activar el siguiente factor en la secuencia
(efecto de cascada). Puesto que la mayoría de los factores procoagulantes inactivos se encuentran en la sangre en todo momento, el
proceso de múltiples pasos asegura que no se presente un episodio de coagulación intravascular diseminada al azar. También
significa que se producirán alteraciones en el proceso de coagulación cuando haya deficiencia de uno o más de los factores, o
cuando las condiciones conduzcan a la activación inadecuada de cualquiera de los pasos.

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La mayoría de los factores de la coagulación son proteínas sintetizadas en el hígado. La vitamina K es necesaria para la síntesis de
los factores VII, IX y X, la protrombina y las proteínas C y S. El calcio (factor IV) es necesario en todos los pasos del proceso de
coagulación, con excepción de los dos primeros. Por lo general, el organismo tiene cantidades suficientes de calcio para estas
reacciones. La inactivación del calcio previene la coagulación de la sangre cuando se extrae del organismo. La adición de citrato a la
sangre almacenada para transfusiones impide la coagulación por quelación del calcio iónico.

El coágulo no tiene como función ser una solución permanente a la lesión vascular; por lo tanto, la coagulación sanguínea se
acompaña de diferentes pasos cuya finalidad es controlar el proceso de coagulación y disolver el coágulo (Print pagebreak 263) una
vez que la hemorragia se ha controlado. La coagulación sanguínea está regulada por varios anticoagulantes naturales, como la
antitrombina III y las proteínas C y S, que actúan como anticoagulantes mediante la desactivación de algunos de los factores de la
coagulación. El plasma también contiene una proteína llamada plasminógeno, que se activa y se convierte en plasmina, una enzima
capaz de digerir los filamentos de fibrina del coágulo. Además de eliminar los coágulos que ya no se necesitan, la plasmina busca
constantemente prevenir la formación de coágulos innecesarios.

Endotelio

Los propios vasos sanguíneos tienen un papel importante en la prevención y control del desarrollo de coágulos sanguíneos. Los
vasos sanguíneos están recubiertos por células endoteliales que modulan varias etapas, a menudo opuestas, de la hemostasia normal.
En la mayoría de las circunstancias, las células endoteliales mantienen un ambiente que favorece el flujo sanguíneo al impedir la
adhesión y activación plaquetarias, inhibiendo el proceso de coagulación y mediante la lisis de los coágulos sanguíneos. Sin
embargo, hay que señalar que el endotelio puede activarse por agentes infecciosos, factores hemodinámicos, mediadores
plasmáticos y citocinas que se liberan durante una reacción inflamatoria.

La superficie endotelial intacta previene la interacción de las plaquetas y los factores plasmáticos de coagulación con la matriz
extracelular subendotelial trombógena. Además, si las plaquetas se activan, se inhibe su adhesión con el endotelio intacto
circundante mediante la prostaciclina endotelial (prostaglandina I 2 [PGI 2 ]) y el óxido nítrico (v. cap. 18). Ambos mediadores son
potentes vasodilatadores e inhibidores de la agregación plaquetaria. Las células endoteliales también producen una enzima llamada
adenosina difosfatasa, que degrada e inhibe aún más la agregación plaquetaria. Los efectos anticoagulantes de las células
endoteliales están mediados por heparina y trombomodulina unidas con la membrana; ambas desactivan la trombina (factor IIa).
Además, las células endoteliales sintetizan activador tisular del plasminógeno que promueve la actividad fibrinolítica que elimina
los depósitos de fibrina de las superficies celulares endoteliales.

Pese a que las células endoteliales tienen propiedades que inhiben la coagulación sanguínea, también son capaces de expresar
numerosas acciones procoagulantes como respuesta a la lesión y a la activación. Una función importante de las células endoteliales
activadas es la síntesis del factor de von Willebrand (se describe más adelante), que participa en la adhesión plaquetaria y la
coagulación sanguínea.

Formación y disolución del cóagulo

La hemostasia se divide en cinco etapas: 1) espasmo vascular, 2) formación del tapón plaquetario, 3) coagulación sanguínea o
desarrollo de un coágulo insoluble de fibrina, 4) retracción del coágulo y 5) disolución del coágulo. 1 Durante el proceso
hemostásico, los filamentos de fibrina adhieren las plaquetas entre sí y se entrelazan para formar la base estructural del coágulo
sanguíneo. En presencia de fibrina, el plasma adquiere la consistencia de un gel, que atrapa los eritrocitos y otras células sanguíneas
(v. fig. 12-1). La hemostasia se completa cuando el tejido fibroso crece dentro del coágulo y sella el defecto del vaso.

Espasmo vascular

El espasmo vascular se induce por la lesión endotelial y se debe a mecanismos locales y humorales. Es un fenómeno transitorio, casi
siempre dura menos de 1 min y es el resultado de reflejos nerviosos y factores humorales liberados del tejido lesionado y las
plaquetas. 1 En los vasos más pequeños, la liberación del vasoconstrictor TXA 2 es la causa de gran parte del espasmo vascular.

Formación del tapón plaquetario

El tapón plaquetario, la segunda línea de defensa, se inicia cuando las plaquetas entran en contacto con la pared vascular. Las
pequeñas lesiones en la pared vascular se sellan a menudo con el tapón plaquetario, no con un coágulo sanguíneo. Para que se forme
el tapón de plaquetas se requiere adhesión, liberación de gránulos y agregación plaquetaria. 3 Las plaquetas son atraídas hacia la
pared vascular dañada, se activan y cambian de discos lisos a esferas espinosas, con lo que exponen receptores de glucoproteína en
su superficie. Para la adhesión plaquetaria es necesaria una molécula proteínica llamada factor de von Willebrand (vWF). Este
factor se produce por medio de los megacariocitos y las células endoteliales y circula en la sangre como proteína portadora del factor

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de coagulación VIII. La adhesión a la capa subendotelial del vaso tiene lugar cuando el receptor de la membrana plaquetaria se une
con el FvW en el punto lesionado, lo que une la plaqueta con las fibras de colágeno expuestas.

Poco después de la adhesión plaquetaria se produce la desgranulación y la liberación del contenido de los gránulos α y δ. El
contenido de los gránulos δ, incluyendo el calcio, es necesario para el componente de coagulación de la hemostasia. 3 La unión de
ADP con la membrana plaquetaria induce un cambio en la conformación de los receptores para gpIIb/IIIa, lo que les permite unirse
con el fibrinógeno y formar agregados. Además del ADP, las plaquetas secretan TXA 2 , que es un estímulo importante para la
agregación plaquetaria. Las acciones combinadas de ADP y TXA 2 conducen a la expansión del agregado plaquetario, que se
denomina tapón plaquetario hemostático primario. La conversión del tapón plaquetario primario en un coágulo definitivo (llamado
tapón hemostático secundario) sucede cuando se activa la vía de coagulación en la superficie de las plaquetas agregadas y el
fibrinógeno se convierte en fibrina (factor Ia), lo que crea una red de fibrina que mantiene unidas las plaquetas y otros componentes
sanguíneos.

Los inhibidores de agregación plaquetaria, incluyendo el ácido acetilsalicílico, el clopidogrel y la ticlopidina, pueden usarse para
evitar la agregación plaquetaria y la formación de coágulos en personas en peligro de sufrir un infarto de miocardio, ictus o
arteriopatía periférica. 6 , 7 El tratamiento con dosis bajas de ácido acetilsalicílico inhibe la síntesis de prostaglandinas, incluyendo
el TXA 2 . El clopidogrel y la ticlopidina logran su efecto antiplaquetario al inhibir la vía de ADP en las plaquetas. A diferencia del
ácido acetilsalicílico, estos fármacos no tienen efecto alguno sobre la síntesis de las prostaglandinas. Los fármacos que actúan como
inhibidores de los receptores gpIIb/IIIa (abciximab, eptifibatida, tirofibán) se han desarrollado para usarse en el tratamiento de
personas con síndrome coronario agudo (v. cap. 19). 7

(Print pagebreak 264)

COMPRENSIÓN Hemostasia
La hemostasia, o lo que es lo mismo, la detención del flujo sanguíneo, se divide en cinco etapas: 1) espasmo vascular, 2)
formación del tapón plaquetario, 3) desarrollo de un coágulo sanguíneo (cascada de coagulación), 4) retracción del coágulo y
5) disolución del coágulo. Este proceso de múltiples pasos implica la interacción de sustratos, enzimas, iones de calcio y
cofactores proteínicos que circulan en la sangre o se liberan de las plaquetas y las células en la pared vascular.

Espasmo vascular. La lesión en un vaso sanguíneo hace que el músculo liso de la pared vascular se contraiga y como
consecuencia reduce de manera instantánea el flujo de sangre. A la vasoconstricción contribuyen reflejos nerviosos locales y
factores humorales locales, como el tromboxano A 2 (TXA 2 ) que se libera de las plaquetas.

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Formación del tapón plaquetario. Segundos después de la lesión vascular, el factor de von Willebrand, liberado del
endotelio, se une con receptores plaquetarios, lo que hace que las plaquetas se adhieran a las fibras de colágeno expuestas (
recuadro de ampliación). Cuando las plaquetas se adhieren a las fibras de colágeno en la pared vascular lesionada, se activan
y liberan difosfato de adenosina (ADP) y TXA 2 y atraen más plaquetas, lo que conduce a la agregación plaquetaria.

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Coagulación sanguínea. La coagulación sanguínea es un proceso complejo que implica la activación secuencial de
varios factores en la sangre. Existen dos vías de coagulación: 1) la vía intrínseca, que comienza en la circulación y se inicia
con la activación del factor XII circulante, y 2) la vía extrínseca, que se activa por una lipoproteína celular llamada factor
tisular que se expone cuando se lesionan los tejidos. Ambas vías conducen a la activación del factor X, la conversión de
protrombina (II) en trombina (IIa) y la conversión de fibrinógeno (I) en filamentos insolubles de fibrina (Ia) que mantienen
unido el coágulo.

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Retracción del coágulo. Unos cuantos minutos después de que se haya formado el coágulo, la actina y la miosina de
las plaquetas atrapadas en él empiezan a contraerse de forma similar a lo que sucede en los músculos. Como resultado, los
filamentos de fibrina del coágulo son atraídos hacia las plaquetas, lo que expulsa el suero (plasma sin fibrinógeno) del coágulo
y hace que éste se encoja.

Disolución o lisis del coágulo. La disolución del coágulo comienza poco después de su formación. Se inicia con la
activación del plasminógeno, un precursor inactivo de la enzima proteolítica plasmina. Cuando se forma el coágulo, grandes
cantidades de plasminógeno quedan atrapadas en su interior. La liberación lenta de un activador muy potente llamado
activador tisular del plasminógeno (tPA) desde los tejidos dañados y el endotelio vascular convierte el plasminógeno en
plasmina, la cual digiere los filamentos de fibrina y produce la disolución del coágulo.

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Cascada de la coagulación

La cascada de la coagulación es el tercer componente de la hemostasia. Es un proceso gradual que conduce a la conversión de la
proteína plasmática fibrinógeno en hebras insolubles de fibrina. Los hilos de fibrina crean una red que une las plaquetas y los
componentes sanguíneos entre sí para formar el coágulo.

El proceso de coagulación se debe a la activación de lo que suele llamarse vías intrínseca y extrínseca (fig. 12-3). 1 , 3 La vía
intrínseca, que es un proceso relativamente lento, comienza en la circulación con la activación del factor XII (factor de Hageman).
La vía extrínseca, que es un proceso mucho más rápido, inicia con el traumatismo al vaso sanguíneo o los tejidos circundantes y la
liberación de una lipoproteína adhesiva llamada factor tisular (también conocida como tromboplastina o factor III) de las células
subendoteliales. En presencia de calcio, los factores V y VII forman un complejo que, a su vez, activa el factor X. Los pasos finales
de ambas vías son los mismos: activación del factor X y conversión de protrombina (II) en trombina (IIa). A continuación, la
trombina actúa como enzima para transformar el fibrinógeno (I) en fibrina (Ia), el material que estabiliza el coágulo. El sistema
intrínseco se activa cuando la sangre entra en contacto con el colágeno de la pared vascular lesionada; el sistema extrínseco se activa
cuando la sangre se expone a extractos tisulares. Sin embargo, esta clasificación es artificial, ya que ambos sistemas son necesarios
para la hemostasia normal y existen muchas interrelaciones entre ellos. 8 Además, los dos sistemas se activan cuando la sangre sale
del sistema vascular.

Los laboratorios clínicos valoran la función de las dos ramas de la vía de la coagulación mediante dos pruebas estándar: el tiempo de
protrombina (TP) y el tiempo de tromboplastina parcial (TTP). El TP determina la función de la vía extrínseca (factores VII, X, II,
V y fibrinógeno); por su parte, el TTP establece la función de la vía intrínseca (factores XII, XI, IX, VII, X, V, II y fibrinógeno). 3

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FIGURA 12-3. Vías de la coagulación intrínseca y extrínseca. Los pasos finales en ambas vías son los mismos. El
calcio, el factor X y los fosfolípidos plaquetarios se combinan para formar el activador de la protrombina, que luego
convierte la protrombina (III) en trombina (IIa). Esta interacción produce la conversión de fibrinógeno (I) en filamentos
de fibrina (Ia), que forman el coágulo sanguíneo insoluble

Una vez iniciada, la cascada de la coagulación debe limitarse a la toma vascular lesionada para impedir que la coagulación se
extienda a todo el sistema vascular. Varios anticoagulantes naturales controlan la coagulación: antitrombina III, proteínas C y S, e
inhibidor de la vía del factor tisular. 4 La antitrombina III suprime la actividad de la trombina (IIa) y los factores IXa, Xa, XIa y XIIa
(v. fig. 12-3). Se activa mediante la unión con moléculas semejantes a la heparina en las células endoteliales. Las proteínas C y S
son dos proteínas plasmáticas dependientes de vitamina K que desactivan los cofactores Va y VIIIa. El inhibidor de la vía del factor
tisular es una proteína secretada por el endotelio que desactiva el factor Xa y los complejos del factor tisular VIIa.

Los anticoagulantes warfarina y heparina se usan para prevenir trastornos tromboembólicos, como la trombosis venosa profunda y la
embolia pulmonar. 6 La warfarina reduce la protrombina y otros factores procoagulantes. Asimismo, altera la vitamina K de tal
manera que reduce su capacidad para participar en la síntesis hepática de factores de coagulación dependientes de esta vitamina. La
warfarina se absorbe con facilidad cuando se administra por vía oral. Su efecto máximo tarda 36-72 h en establecerse porque las
vidas medias de los factores de coagulación que permanecen en la circulación son distintas. La heparina se sintetiza de manera
natural en los mastocitos, que la liberan en pequeñas cantidades desde el tejido conectivo que rodea los capilares. Esta sustancia se
une con la antitrombina III, lo que induce un cambio en la conformación que incrementa la capacidad de (Print pagebreak 267) ésta
para desactivar la trombina (IIa), el factor Xa y otros factores de coagulación. Al fomentar la desactivación de estos factores, la
heparina suprime al final la formación de fibrina y, como consecuencia, inhibe la coagulación. Las preparaciones farmacológicas de
heparina se extraen de tejidos animales. La heparina es incapaz de atravesar las membranas del tubo digestivo, por lo que debe
administrarse por inyección, casi siempre por infusión intravenosa. Se han desarrollado heparinas de bajo peso molecular que
inhiben la activación del factor X, pero tienen poco efecto en la trombina y otros factores de coagulación. Las heparinas de bajo
peso molecular se administran por vía subcutánea y requieren una menor frecuencia de administración y vigilancia que la heparina
estándar (no fraccionada).

Retracción del coágulo

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La retracción normal del coágulo ocurre 20-60 min después de su formación y contribuye a la hemostasia, ya que extrae el suero del
coágulo y une los bordes del vaso lesionado. Mediante la acción de sus filamentos de actina y miosina, las plaquetas también
contribuyen a la retracción del coágulo. Por lo tanto, para que éste se retraiga, se necesitan grandes cantidades de plaquetas. La falta
de retracción indica un recuento plaquetario bajo.

Disolución del coágulo

La disolución del coágulo comienza poco tiempo después de su formación; permite restablecer el flujo sanguíneo y la reparación
permanente del tejido. 1 El proceso en el cual se disuelven las fibras del coágulo se denomina fibrinólisis. Tal y como se observa con
la formación del coágulo, su disolución necesita una secuencia de pasos controlados por activadores e inhibidores. El plasminógeno,
la proenzima para el proceso fibrinolítico, se encuentra en la sangre en su forma inactiva. Se convierte en su forma activa, la
plasmina, mediante activadores de plasminógeno formados en el endotelio vascular, hígado y riñones. La plasmina constituida a
partir del plasminógeno digiere los filamentos de fibrina del coágulo y algunos factores de la coagulación, como el fibrinógeno (I),
el factor V, el factor VIII, la protrombina (II) y el factor XII. El más importante de los activadores del plasminógeno es el activador
del plasminógeno de tipo tisular (tPA, de tissue-type plasminogen activator), que se sintetiza principalmente en las células
endoteliales y es más activo cuando está unido a la fibrina. La afinidad del tPA por la fibrina lo convierte en un agente terapéutico
útil, ya que limita su actividad a lugares de trombosis reciente. 3 Otro activador del plasminógeno, llamado activador del
plasminógeno tipo urocinasa (uPA, de urocinase-type plasminogen activator) se encuentra en los tejidos y puede activar el
plasminógeno en la fase líquida.

Como se observa en otros potentes sistemas fisiológicos, la actividad de la plasmina se halla bajo control estricto. El exceso de
plasmina circulante se desactiva con rapidez mediante la antiplasmina α 2 , que limita el proceso fibrinolítico al coágulo local, en
lugar de afectar la circulación completa. 3 Además, las células endoteliales modulan el proceso de coagulación/anticoagulación
mediante la liberación de inhibidores de activadores del plasminógeno, que bloquean la fibrinólisis y confieren un efecto
procoagulante general. Los inhibidores de los activadores del plasminógeno aumentan por la acción de ciertas citocinas y tal vez
participan en la trombosis intravascular que acompaña a la inflamación intensa.

SÍNTESIS CONCEPTUAL
La hemostasia es un proceso fisiológico, ordenado, de pasos múltiples, que mantiene la integridad vascular por medio
del equilibrio de los procesos que mantienen la fluidez sanguínea y evitan hemorragias excesivas después de una lesión.

En la hemostasia participan las plaquetas, factores de coagulación plasmáticos, anticoagulantes naturales y células
endoteliales que recubren los vasos sanguíneos, para transformar la sangre en un coágulo semisólido con eritrocitos
atrapados en su red de fibrina.

El proceso de la hemostasia inicia cuando una pérdida de integridad endotelial induce la activación plaquetaria. Al
activarse, las plaquetas experimentan adhesión, liberación de gránulos y agregación para formar un tapón plaquetario
primario.

La formación del tapón hemostático secundario solidifica el tapón plaquetario, dando lugar a un coágulo hemostático
insoluble. Para que ocurra, es necesaria la formación de un coágulo definitivo que requiere la activación de la cascada
de la coagulación, que termina con la conversión del fibrinógeno en fibrina insoluble por efecto de la trombina.

El paso final en el proceso es la fibrinólisis o disolución del coágulo, la cual incluye la acción de la plasmina para
disolver el coágulo y permitir que se restablezca el flujo sanguíneo y se lleve a cabo la cicatrización tisular.

Estados de hipercoagulabilidad
La hipercoagulabilidad representa una forma incrementada de hemostasia que predispone a trombosis y oclusión vascular. Existen
dos formas generales de estados de hipercoagulabilidad: trastornos que aumentan la función plaquetaria y trastornos que inducen
actividad acelerada del sistema de coagulación. El esquema 12-1 resume los trastornos relacionados a menudo con estados de
hipercoagulabilidad. Por lo general, los trombos arteriales se deben a la turbulencia y se componen sobre todo de agregados
plaquetarios, en tanto que los trombos venosos casi siempre se deben a estasis del flujo y están formados por agregados plaquetarios
y complejos de fibrina, resultado de la activación de la cascada de la coagulación.

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Aumento de la función plaquetaria

El aumento de la función plaquetaria predispone a la adhesión de las plaquetas, la formación de coágulos de trombocitos y la
interrupción del flujo sanguíneo. Entre las causas de una (Print pagebreak 268) mayor función plaquetaria están el aumento de las
cifras de plaquetas y los trastornos del flujo sanguíneo, las lesiones del endotelio vascular y una mayor sensibilidad de las plaquetas
a los factores que promueven la adhesividad y la agregación.

ESQUEMA 12-1 Situaciones relacionadas con estados de hipercoagulabilidad

Aumento de la función plaquetaria

Aumento del número de plaquetas

Trastorno reactivo (anemia por deficiencia de hierro, esplenectomía, cáncer, trastornos inflamatorios crónicos)

Trastornos mieloproliferativos (policitemia vera)

Lesión endotelial

Aterosclerosis

Concentraciones altas de lípidos y colesterol en sangre

Tabaquismo

Actividad acelerada del sistema de coagulación

Trastornos hereditarios (primarios)

Mutaciones en el gen del factor V (factor V de Leiden)

Mutación en el gen de la protrombina

Adquiridos (secundarios)

Reposo en cama o inmovilidad prolongados

Anticonceptivos orales y embarazo

Infarto de miocardio

Insuficiencia cardíaca

Cáncer

Síndrome de anticuerpos antifosfolipídicos

El término trombocitosis se usa para describir incrementos de la cifra de plaquetas superiores a 1 000 000/μl. 9 El aumento del
recuento plaquetario es posible como trastorno reactivo relacionado con anemia por carencia de hierro (generalmente en niños),
esplenectomía, cáncer y trastornos inflamatorios crónicos, como artritis reumatoide y enfermedad de Crohn. Por lo general, los
únicos signos aparentes son los de la enfermedad subyacente. Los trastornos mieloproliferativos, como la policitemia vera (v. cap.
14), inducen la producción de un exceso de plaquetas, lo que predispone a trombosis o, paradójicamente, a hemorragia cuando las
plaquetas que se producen con rapidez son defectuosas.

Las placas ateroscleróticas alteran el flujo sanguíneo, lo que causa lesión endotelial y favorece la adhesión plaquetaria. Las
plaquetas que se adhieren a la pared vascular liberan factores de crecimiento que dan lugar a la proliferación de músculo liso y
contribuyen al desarrollo de aterosclerosis (v. cap. 18). El tabaquismo, las concentraciones altas de lípidos y colesterol en sangre, el
estrés hemodinámico y la diabetes mellitus predisponen a lesión vascular, adhesión plaquetaria y, finalmente, a trombosis.

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Aumento de la actividad coagulante

La formación de un trombo por la activación del sistema de coagulación puede ser consecuencia de trastornos primarios (genéticos)
o secundarios (adquiridos) que afectan los componentes de la coagulación del proceso hemostático (es decir, un aumento de los
factores procoagulantes o descenso de los factores anticoagulantes).

Trastornos hereditarios

De las causas heredadas de hipercoagulabilidad, las más frecuentes son las mutaciones en el gen del factor V y los genes de la
protrombina. 4 , 10 En personas con defectos hereditarios en el factor V, el factor Va mutante no se desactiva por efecto de la
proteína C; el resultado es la pérdida de un mecanismo contrarregulador antitrombótico importante. Cerca del 2-5 % de los
individuos caucásicos portan una mutación específica del factor V (conocida como mutación de Leiden, por la ciudad holandesa
donde se descubrió). 3 El defecto predispone a padecer trombosis venosa, y entre los individuos con trombosis venosa recurrente, la
frecuencia de esta mutación puede ser hasta del 60 %. 3 Es una de las causas más frecuentes de tromboembolia primaria y recurrente
en el embarazo; también se relaciona con desprendimiento placentario (separación prematura de la placenta) y alteración del
crecimiento fetal. 10

El cambio en un solo nucleótido del gen de la protrombina, que afecta al 1-2 % de la población, se relaciona con concentraciones
elevadas de protrombina y un aumento de casi el triple de las trombosis venosas. 4 Otro defecto hereditario genera concentraciones
altas de homocisteína circulante, lo que predispone a trombosis venosa y arterial por activación de las plaquetas y alteración de los
mecanismos antitrombóticos. 4

Trastornos adquiridos

A diferencia de los trastornos hereditarios, las alteraciones que predisponen a la trombosis adquirida o secundaria son a menudo
múltiples. En algunas situaciones, como el reposo prolongado en cama y la inmovilidad, son muy frecuentes la estasis sanguínea y
la acumulación de factores de coagulación y de plaquetas. Los síndromes de hiperviscosidad (p. ej., policitemia) y los eritrocitos
deformados de la drepanocitosis acentúan la resistencia al flujo y provocan estasis en los vasos pequeños. La hipercoagulabilidad se
relaciona con el consumo de anticonceptivos orales y con el estado hiperestrogénico del embarazo, tal vez por aumento de la síntesis
de factores de coagulación y el descenso de la síntesis de antitrombina III. 11 La incidencia de ictus, tromboembolia e infarto de
miocardio es mayor en mujeres que consumen anticonceptivos orales, sobre todo en las mayores de 35 años y en las grandes
fumadoras. En el cáncer diseminado, la liberación de productos tumorales procoagulantes predispone a la trombosis. El tabaquismo
y la obesidad promueven la hipercoagulabilidad por razones desconocidas.

Síndrome antifosfolipídico. Otra causa de incremento de la trombosis venosa y arterial es el síndrome antifosfolipídico. Este
trastorno se debe a una familia de autoanticuerpos dirigidos contra varios fosfolípidos de carga negativa que aumenta la actividad
coagulante. No se sabe cómo los anticuerpos antifosfolipídicos conducen a la hipercoagulabilidad, pero entre las explicaciones
posibles figuran la activación plaquetaria directa, la activación o lesión de las células endoteliales, o la interferencia con las
proteínas de unión con los fosfolípidos que intervienen en la regulación de la coagulación sanguínea (p. ej., factor tisular,
protrombina, antitrombina III y proteína C). 12 , 13 , 14 Entre las características más frecuentes del trastorno destacan la trombosis
(Print pagebreak 269) recurrente, la pérdida fetal repetida y la trombocitopenia. El trastorno puede manifestarse como una
enfermedad primaria que aparece aislada con signos de hipercoagulabilidad, o como una alteración secundaria, más a menudo
relacionada con anomalías del tejido conectivo, en especial lupus eritematoso sistémico.

Las personas con el trastorno presentan manifestaciones clínicas diversas, casi siempre caracterizadas por trombosis venosa y
arterial recurrentes. También puede haber vegetaciones valvulares cardíacas que posibilitan la adherencia de trombos y
trombocitopenia por el consumo excesivo de plaquetas. La trombosis venosa, sobre todo en las venas profundas de las piernas, se
observa hasta en el 50 % de las personas con el síndrome, la mitad de las cuales desarrolla embolia pulmonar. Las trombosis
arteriales son menos frecuentes que las venosas y por lo general se manifiestan con signos de isquemia e infarto. Las arterias
cerebrales son las que se afectan con mayor frecuencia. También se produce trombosis arterial en las arterias coronarias cardíacas,
retinianas, renales y periféricas. Las mujeres con este trastorno tienen a menudo antecedentes de abortos recurrentes después de la
décima semana de gestación por isquemia y trombosis de los vasos placentarios. Estas pacientes también tienen un mayor riesgo de
dar a luz lactantes prematuros a causa de hipertensión relacionada con el embarazo e insuficiencia uteroplacentaria.

En la mayoría de los pacientes con síndrome antifosfolipídico, los fenómenos trombóticos aparecen en forma de episodios aislados
en una localización anatómica. En algunos puede haber recurrencias meses o años después, parecidas al incidente inicial. En
ocasiones un enfermo puede presentarse con múltiples trombosis que afectan a distintos sistemas orgánicos. Este trastorno de inicio
rápido se denomina síndrome antifosfolipídico catastrófico y posee una elevada tasa de mortalidad.

El tratamiento del síndrome se dirige a la eliminación o reducción de factores que predisponen a la trombosis, incluido el dejar de

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fumar y evitar el consumo de anticonceptivos orales con estrógenos en las mujeres. El episodio trombótico agudo se trata con
anticoagulantes (heparina y warfarina) y supresión inmunitaria en los casos resistentes. Pueden administrarse ácido acetilsalicílico y
anticoagulantes para prevenir trombosis futuras. 13

SÍNTESIS CONCEPTUAL
Los estados de hipercoagulabilidad incrementan el riesgo de formación de coágulos o trombos en la circulación arterial
o venosa. Los trombos arteriales se relacionan con trastornos que producen una mayor cantidad de plaquetas o
turbulencia del flujo sanguíneo con adhesión plaquetaria. Los trombos venosos están asociados con trastornos
hereditarios o adquiridos que reducen los factores de coagulación o producen estasis sanguínea, lo que provoca un
aumento de los factores procoagulantes.

El incremento de la función plaquetaria se debe a trastornos como la aterosclerosis, que lesionan el endotelio vascular y
alteran el flujo sanguíneo, o a situaciones como el tabaquismo, que acentúan la sensibilidad de las plaquetas a los
factores que promueven la adhesividad y la agregación.

El aumento en la actividad del sistema de coagulación es generado por trastornos hereditarios (mutación de Leiden del
factor V) o adquiridos (síndromes de inmovilidad, hiperviscosidad) que causan alteraciones de los componentes del
sistema de coagulación (es decir, aumento de los factores procoagulantes o descenso de los factores anticoagulantes).

La trombocitosis se refiere a un incremento en el recuento plaquetario que puede presentarse como un proceso esencial
(trombocitosis primaria) o un proceso reactivo (trombocitosis secundaria). El síndrome antifosfolipídico, otra causa de
coagulación venosa y arterial, se manifiesta en forma de trastorno primario o secundario relacionado con lupus
eritematoso sistémico. Existen anticuerpos antifosfolipídicos, los cuales promueven la trombosis en todo el cuerpo.

Trastornos hemorrágicos
Los trastornos hemorrágicos o la alteración de la coagulación sanguínea pueden ser el resultado de defectos en cualquiera de los
factores que contribuyen a la hemostasia. Es posible que la hemorragia sea consecuencia de alteraciones en el número o función de
las plaquetas, los factores de la coagulación o la integridad de los vasos sanguíneos.

Trastornos plaquetarios

La hemorragia por trastornos plaquetarios refleja una incapacidad de las plaquetas activadas para lograr la hemostasia mediante la
formación de un tapón plaquetario en la pared vascular lesionada, una lesión que causa la interrupción física y bioquímica del
endotelio.

Trombocitopenia

La trombocitopenia se refiere a una disminución en el número de plaquetas circulantes a un nivel inferior a 100 000/μl. 15 , 16

Cuanto mayor sea la disminución del recuento plaquetario, mayor es el riesgo de hemorragia. Sin embargo, la hemorragia
espontánea casi nunca se presenta hasta que el número de plaquetas es inferior a 20 000/μl.

La localización anatómica de la hemorragia en individuos con trombocitopenia son las uniones intercelulares en las vénulas
poscapilares. 16 Las moléculas clave en las uniones incluyen proteínas adhesivas y componentes de unión intracelular relacionados (
v. cap. 1). Los diversos lechos vasculares con funciones diferentes requieren distintos (Print pagebreak 270) tipos de uniones. Por
ejemplo, el control regulador de la permeabilidad capilar en piel y mucosas es muy distinto en relación con el cerebro. Las
localizaciones frecuentes de hemorragia espontánea por trastornos plaquetarios son la piel y las mucosas de nariz, boca, tubo
digestivo y cavidad uterina. La hemorragia cutánea aparece en forma de áreas purpúreas de equimosis (púrpuras) y hemorragias
punteadas (petequias) en zonas declive del cuerpo, donde la presión capilar es mayor. Las petequias son casi exclusivas de los
trastornos con deficiencias plaquetarias, no por disfunción de los trombocitos. También se observan en anomalías con síntesis
deficiente de colágeno y formación anormal de uniones intercelulares capilares (fig. 12-4). 15 Como la estrecha regulación de la
permeabilidad capilar en el cerebro es esencial para prevenir la fuga intercelular, la hemorragia intracraneal no traumática es
relativamente rara, incluso en sujetos con trombocitopenia grave. 16

Las principales causas de trombocitopenia son: disminución de la producción de plaquetas, acortamiento de la vida de éstas,

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secuestro esplénico y dilución. 3 , 4 , 16 La disminución de la producción de plaquetas generada por la pérdida de la función
medular puede ser consecuencia de una anemia congénita (síndrome de Wiskott-Aldrich [v. cap. 16]) o adquirida (anemia aplásica [
v. cap. 13]), infiltración de la médula ósea con células cancerígenas (leucemia) o depresión de la médula ósea (radioterapia,
quimioterapia). La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o por citomegalovirus puede suprimir la
producción de megacariocitos, precursores de las plaquetas.

El acortamiento de la supervivencia de las plaquetas se debe a diversos mecanismos inmunitarios y no inmunitarios. Una posibilidad
es la existencia de anticuerpos antiplaquetarios que las destruyen. Estos anticuerpos pueden estar dirigidos contra antígenos propios
de las plaquetas o antígenos formados en las plaquetas provenientes de transfusiones sanguíneas previas o incluso en el embarazo.
En la coagulación intravascular diseminada o la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT), la deficiencia se debe al consumo
excesivo de trombocitos.

FIGURA 12-4. Pierna de un niño de 9 años con petequias debidas a deficiencia de vitamina C (de Duggan C.P., Westra
S.J., Rosenberg A.E. [2007]. Case 23-2007: A 9-year old body with bone pain, rash, and gingival hyperplasia. N Engl J
Med. 2007;357:395. Copyright © 2007. Massachusetts Medical Society)

Es posible que la producción de plaquetas sea normal, pero el bazo acumula una cantidad excesiva de ellas (secuestro esplénico).
Cuando es necesario, la trombocitopenia hiperesplénica se trata con esplenectomía. Las transfusiones masivas de sangre o plasma
pueden ocasionar trombocitopenia por dilución, ya que la sangre almacenada durante más de 24 h no tiene plaquetas viables.

Púrpura trombocitopénica inmunitaria. La púrpura trombocitopénica inmunitaria (PTI) es un trastorno autoinmunitario que
produce anticuerpos contra las plaquetas, con la destrucción posterior de éstas. 7 , 18 Se cree que la trombocitopenia que ocurre en la
PTI se debe a múltiples mecanismos, incluidos anticuerpos antiplaquetarios contra glucoproteínas (IIb/IIIa y Ib/IX) en la membrana
de los trombocitos. Las plaquetas se vuelven más susceptibles a la fagocitosis a causa de los anticuerpos que se destruyen
posteriormente en el bazo. El trastorno puede presentarse en ausencia de cualquier factor de riesgo conocido (PTI primaria o
idiopática) o como problema secundario a alguna enfermedad subyacente; también puede clasificarse como aguda (duración de 6
meses o menos) o crónica. Las formas secundarias de PTI pueden relacionarse con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida
(sida), lupus eritematoso sistémico, síndrome antifosfolipídico, leucemia linfocítica crónica, linfoma, hepatitis C y fármacos como
heparina y quinidina.

Casi la mitad de los casos de PTI se presentan en forma de trastorno primario agudo en niños y afecta tanto a varones como a
mujeres. 18 Esta enfermedad surge en niños pequeños (5 años de edad) y por lo general después de una infección vírica. Se
caracteriza por la aparición súbita de petequias y púrpura, habitualmente se resuelve de forma espontánea y no requiere tratamiento.
La mayoría de los niños se recuperan en unas cuantas semanas. En contraste, la PTI primaria es a menudo un trastorno crónico de
los adultos con inicio insidioso, que pocas veces sigue a una infección. La incidencia máxima se encuentra entre los 18 y 40 años de
edad, y se presenta con una frecuencia tres veces mayor en las mujeres.

Las manifestaciones de la PTI incluyen antecedentes de equimosis, hemorragia gingival, epistaxis, melena y sangrado menstrual
anómalo en personas con reducción moderada del recuento plaquetario. Como el bazo es el lugar donde se destruyen las plaquetas,
es posible que haya crecimiento esplénico. El trastorno puede descubrirse de forma casual o por los signos hemorrágicos, a menudo
en la piel (púrpura y petequias) o la mucosa bucal. Casi la mitad de los adultos con PTI tienen menos de 10 000 plaquetas/μl y se

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hallan en riesgo de hemorragia interna. 18

Por lo general, el diagnóstico de PTI se basa en la trombocitopenia grave (recuento plaquetario < 20 000-30 000/μl) y en la
exclusión de otras causas. Existen pruebas para la detección de anticuerpos unidos a las plaquetas, pero carecen de especificidad (p.
ej., reaccionan con anticuerpos plaquetarios de otras fuentes). La forma secundaria de PTI simula algunas veces la forma idiopática
del trastorno; por lo tanto, el diagnóstico sólo se establece después de excluir otras causas conocidas de trombocitopenia.

La decisión de tratar la PTI se basa en la cifra de plaquetas y el grado de hemorragia. Muchas personas con esta enfermedad
evolucionan bien sin tratamiento. A menudo se administran corticoides como tratamiento inicial. Otros (Print pagebreak 271)
tratamientos iniciales eficaces incluyen la administración de inmunoglobulinas por vía intravenosa. Sin embargo, este tratamiento es
costoso y el efecto beneficioso sólo dura 1-2 semanas. Dado que el bazo es el principal lugar de formación de anticuerpos y
destrucción plaquetaria, la esplenectomía es el tratamiento habitual de segunda línea para sujetos con recaídas o que no responden a
los medicamentos. 18 Puede iniciarse el tratamiento inmunosupresor en pacientes resistentes a otras formas terapéuticas.

Trombocitopenia inducida por fármacos. Algunos fármacos, como la quinina, la quinidina y ciertos antibióticos que contienen
sulfa, pueden inducir trombocitopenia. 19 Estos compuestos actúan como haptenos que inducen una reacción antígeno-anticuerpo y
la formación de complejos inmunitarios que provocan destrucción plaquetaria mediante lisis mediada por complemento (v. cap. 15).
En personas con trombocitopenia farmacológica existe un descenso rápido del recuento de plaquetas a los 7 o más días después de
haber iniciado el tratamiento por primera vez con un fármaco dado (el tiempo necesario para establecer una reacción inmunitaria) o
2-3 días después de haber reiniciado el tratamiento con el mismo fármaco. La cifra de plaquetas se eleva con rapidez después de
suspender el fármaco.

El anticoagulante heparina se relaciona cada vez más a menudo con trombocitopenia y trombosis, lo cual resulta paradójico. Las
complicaciones casi siempre aparecen 5 días después de iniciar el tratamiento y se producen por la acción de anticuerpos
antiplaquetarios dependientes de heparina que causan agregación de las plaquetas y su eliminación de la circulación. Con frecuencia,
los anticuerpos se unen a las paredes vasculares, lo que produce complicaciones como trombosis venosa profunda, embolia
pulmonar, infarto de miocardio e ictus. 20 El tratamiento de la trombocitopenia inducida por heparina (TIH) requiere la suspensión
inmediata del tratamiento y el uso de anticoagulantes alternativos (p. ej., argatroban, fondaparinux) para prevenir la trombosis
recurrente. El uso de heparina de bajo peso molecular parece haber reducido la incidencia de TIH, aunque solamente existe un
número limitado de estudios a gran escala, aleatorizados y controlados.

Microangiopatías trombóticas. El término microangiopatías trombóticas abarca un espectro de síndromes clínicos que incluyen la
púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) y el síndrome hemolítico-urémico (SHU). 3 De acuerdo con la descripción original, la
PTT se relaciona con un conjunto de manifestaciones entre las que destacan fiebre, trombocitopenia, anemia hemolítica
microangiopática, insuficiencia renal y alteraciones neurológicas transitorias. El SHU también se vincula con anemia hemolítica
microangiopática y trombocitopenia, pero se distingue de la PTT por el predominio de insuficiencia renal y la ausencia de
manifestaciones neurológicas. Un rasgo fundamental de ambos trastornos es la formación diseminada de trombos hialinos en la
microcirculación, compuestos sobre todo por agregados densos de plaquetas rodeados de fibrina. El consumo de plaquetas causa
trombocitopenia y el estrechamiento de los vasos sanguíneos por los trombos ricos en plaquetas produce anemia hemolítica
microangiopática.

La patogenia de la PTT se desconoce, pero es probable que se deba a la introducción de agregantes plaquetarios en la circulación. La
causa subyacente de muchos casos es la deficiencia de una enzima (ADAMTS 13, anteriormente conocida como proteasa de
escisión del FvW) que degrada los multímeros de muy alto peso molecular del FvW, lo que les permite acumularse e inducir
agregación plaquetaria, con adhesión al endotelio. 3 , 4 La deficiencia enzimática puede ser heredada o adquirida por un anticuerpo
dirigido contra la enzima. Aunque la PTT casi siempre se presenta en personas que habían permanecido sanas, también puede
complicar enfermedades vasculares del colágeno (artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico), hipersensibilidad a fármacos,
quimioterapia antineoplásica, trasplante de médula ósea, infecciones como el VIH y embarazo. 4

La PTT aparece a cualquier edad, pero es más frecuente en mujeres entre su cuarta y quinta décadas de vida. Puede ser crónica y
recurrente, si bien muy a menudo el inicio es súbito y el resultado puede ser letal. Puede haber oclusiones vasculares diseminadas
por trombos en las arteriolas y capilares de muchos órganos, incluyendo el corazón, el cerebro y los riñones. Las manifestaciones
clínicas consisten en púrpura, petequias, hemorragia vaginal y síntomas neurológicos variables, desde cefalea hasta convulsiones y
alteración del estado de conciencia. La anemia es un hallazgo universal y puede ser grave. Casi la mitad de los pacientes tiene
hiperazoemia por insuficiencia renal. 4

El tratamiento de urgencia para la PTT incluye la plasmaféresis, un procedimiento en el que se retira el plasma de la sangre extraída
y se repone con plasma fresco congelado. La infusión plasmática aporta la enzima deficiente. Con la plasmaféresis y la infusión de
plasma se logra la recuperación completa en el 80 % de los casos. 4

Aunque el cuadro clínico es similar al de la PTT, en el SHU no hay deficiencia enzimática ya que las concentraciones de ADAMTS

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13 son normales. La mayoría de las veces, el SHU en niños y ancianos es consecuencia de una gastroenteritis infecciosa por
Escherichia coli O157:H7 14 ( v. cap. 29). La bacteria produce una toxina que lesiona las células endoteliales, lo que inicia la
activación y agregación de las plaquetas. Las personas afectadas suelen presentarse con diarrea sanguinolenta, seguida unos días
después por SHU. Con medidas de apoyo y la plasmaféresis es posible la recuperación, pero en los casos graves puede haber lesión
renal irreversible y muerte.

Disfunción plaquetaria

La disfunción plaquetaria (también llamada trombocitopatía) puede ser el resultado de trastornos hereditarios de la adhesión (p. ej.,
enfermedad de von Willebrand) o defectos adquiridos causados por fármacos, enfermedad u operaciones que incluyan circulación
extracorpórea (derivación cardiopulmonar). La función plaquetaria defectuosa también es frecuente en la uremia, tal vez por
productos de desecho no excretados.

La administración de ácido acetilsalicílico y otros antiinflamatorios no esteroideos es la causa más frecuente de disfunción
plaquetaria. El ácido acetilsalicílico produce acetilación irreversible de la actividad de la ciclooxigenasa plaquetaria y, por
consiguiente, afecta la síntesis del TXA 2 , necesario para la agregación plaquetaria. El efecto de este fármaco en la agregación
plaquetaria dura toda la (Print pagebreak 272) vida de la plaqueta, alrededor de 8-9 días. En contraste con los efectos del ácido
acetilsalicílico, la inhibición de la ciclooxigenasa por otros antiinflamatorios no esteroideos es reversible y dura lo mismo que la
acción farmacológica. A menudo se prescribe ácido acetilsalicílico (81 mg diarios) para prevenir la formación de trombos arteriales
y, por lo tanto, reducir el riesgo de accidentes cardiovasculares (p. ej., infarto de miocardio) o cerebrovasculares (p. ej., ictus).

Trastornos de la coagulación

Los defectos de la coagulación sanguínea pueden deberse a deficiencias o disfunciones de uno o más de los factores de la
coagulación, incluido el FvW. Las deficiencias se deben a enfermedades hereditarias, síntesis defectuosa o aumento del consumo de
los factores de coagulación. La hemorragia secundaria a deficiencias de los factores de coagulación casi siempre se presenta después
de una lesión o traumatismo. Son frecuentes las equimosis de gran tamaño, los hematomas y la hemorragia prolongada en el tubo
digestivo o las vías urinarias.

Trastornos hereditarios

La hemofilia A y la enfermedad de von Willebrand son dos de los trastornos hemorrágicos hereditarios más frecuentes. 21 , 22 La
hemofilia A (deficiencia de factor VIII) afecta a 1 de cada 5 000 neonatos masculinos vivos y la enfermedad de von Willebrand a
más de 1 de cada 1000 personas. 21 La hemofilia B, una deficiencia del factor IX, es clínicamente similar a la hemofilia A y afecta a
aproximadamente 1 de cada 20 000 individuos y representa el 15 % de los individuos con hemofilia. 4

La hemofilia A y la enfermedad de von Willebrand se deben a defectos en el complejo factor VIII-FvW. El FvW, que se sintetiza en
el endotelio y los megacariocitos, es necesario para la adhesión de las plaquetas a la matriz subendotelial del vaso sanguíneo.
También sirve como portador del factor VIII y es importante para la estabilidad de éste en la circulación porque previene su
proteólisis. La proteína coagulante factor VIII, la porción funcional del factor VIII, se produce en el hígado y las células
endoteliales. Por lo tanto, el factor VIII y el FvW, sintetizados por separado, se unen y circulan en el plasma como una unidad que
promueve la coagulación y adhesión de las plaquetas a la pared vascular.

Enfermedad de von Willebrand. La enfermedad de von Willebrand es un trastorno hemorrágico hereditario, relativamente
frecuente, que se caracteriza por una deficiencia o defecto en el FvW. Afecta tanto a varones como a mujeres y casi siempre se
diagnostica en la edad adulta. 23 , 24 En la mayoría de los casos se transmite como enfermedad autosómica dominante, pero se han
identificado algunas variantes raras autosómicas recesivas.

Se han descrito hasta 20 formas de la enfermedad, 4 las cuales pueden agruparse en dos categorías: de tipos 1 y 3, que se relacionan
con concentraciones bajas de FvW, y de tipo 2, que se caracteriza por defectos en el FvW. 4 El de tipo 1, un trastorno autosómico
dominante, representa cerca del 75 % de los casos y es relativamente leve. El de tipo 2, también transmitido como rasgo autosómico
dominante, constituye cerca del 20 % de los casos y está asociado con hemorragias de leves a moderadas. El tipo 3, el cual es un
trastorno autosómico recesivo relativamente raro, se relaciona con concentraciones muy bajas de FvW y por consiguiente las
manifestaciones clínicas son graves.

Las personas con enfermedad de von Willebrand tienen un defecto compuesto que afecta la función plaquetaria y la vía de
coagulación. Las manifestaciones clínicas incluyen hemorragia espontánea de la nariz, la boca y el tubo digestivo, flujo menstrual
excesivo y prolongación del tiempo de sangrado en presencia de una cifra normal de plaquetas. Casi todos los casos (es decir, de
tipos 1 y 2) son leves y la anomalía se diagnostica cuando una intervención quirúrgica o una extracción dental causan hemorragia
prolongada. En los casos graves (de tipo 3), la hemorragia gastrointestinal, potencialmente mortal, y la articular pueden ser

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semejantes a las observadas en la hemofilia.

La hemorragia relacionada con la enfermedad de von Willebrand casi siempre es leve y no suele precisar tratamiento; únicamente se
debe evitar el ácido acetilsalicílico. El acetato de desmopresina (DDAVP), un análogo sintético de la hormona vasopresina, se
emplea en el tratamiento de la enfermedad de von Willebrand de tipo 1 y para establecer la hemostasia durante procedimientos
quirúrgicos o dentales. 22 , 23 La DDAVP estimula las células endoteliales para liberar el FvW y el activador del plasminógeno
almacenados. El fármaco está disponible en forma de aerosol intranasal. Puede usarse un concentrado de FvW que contiene factor
VIII para el tratamiento de sujetos con hemorragia excesiva. 21

Hemofilia A. La hemofilia A es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X que afecta en especial a los varones. 3 , 4 , 22 , 24 , 25
Aunque es una enfermedad hereditaria, en casi el 30 % de los casos recién diagnosticados no hay antecedente familiar de la
alteración, lo que sugiere que surgió como mutación nueva en el gen del factor VIII. Cerca del 90 % de los individuos con hemofilia
producen cantidades insuficientes del factor y el 10 % elaboran una forma defectuosa. El porcentaje de actividad normal del factor
VIII en la circulación depende del defecto genético y determina la gravedad de la hemofilia (o sea, 6-30 % en la hemofilia leve, 2-5
% en la moderada y 1 % o menos en la forma grave). En las formas leve o moderada de la enfermedad, la hemorragia es rara, a
menos que haya una lesión o traumatismo local, como una intervención quirúrgica o un procedimiento dental. Es posible que el
trastorno leve no se detecte en la infancia. En la hemofilia grave, la hemorragia aparece la mayoría de las veces en la infancia (p. ej.,
puede detectarse en el momento de la circuncisión), es espontánea e intensa y a menudo se presenta varias veces en un mes.

Por lo general, la hemorragia tiene lugar en tejidos blandos, tubo digestivo y articulaciones de cadera, rodilla, codo y tobillo. La
hemorragia articular espontánea aparece cuando el niño empieza a caminar. Muchas veces hay una sola articulación proclive a
incidentes recurrentes. Ésta provoca inflamación de la membrana sinovial, con dolor e inflamación aguda. Sin el tratamiento
adecuado, la hemorragia y la inflamación crónicas producen fibrosis y contracturas articulares, con discapacidad marcada posterior.
Es posible que haya hematomas musculares en el 30 % de los episodios, y si bien la hemorragia intracraneal es infrecuente, es causa
importante de fallecimiento. 22 , 26

La prevención del traumatismo es primordial en los individuos hemofílicos. Deben evitarse el ácido acetilsalicílico y otros
antiinflamatorios no esteroideos que afecten la función (Print pagebreak 273) plaquetaria. El tratamiento con reposición del factor
VIII (ya sea recombinante o en concentrados tratados con calor provenientes de plasma humano) administrado en casa ha reducido
la lesión musculoesquelética típica. Se inicia cuando se presenta una hemorragia o como profilaxis en caso de episodios
hemorrágicos repetidos. Los productos recombinantes nuevos y las bombas de infusión continua hacen posible prevenir la
hemorragia, en lugar de tratarla. El desarrollo de anticuerpos inhibidores del factor VIII recombinante aún es una complicación
terapéutica importante; el 10-15 % de los sujetos tratados producen títulos altos de anticuerpos que se unen con el factor VIII y lo
inhiben. La tasa de producción de anticuerpos contra productos derivados del plasma es casi la misma.

Los productos del factor VIII actuales (tanto derivados del plasma como recombinantes) se consideran muy seguros gracias a los
avances tecnológicos de los últimos 20 años. 27 Hasta mediados de la década de 1980, cuando se instauró la detección sistemática de
anticuerpos contra el VIH en la sangre, miles de pacientes hemofílicos recibieron factor VIII derivado de plasma que estaba
contaminado con VIH y muchos se vieron afectados por el sida. La detección eficaz de donadores y el desarrollo de procedimientos
de purificación y desactivación vírica ofrecen ahora un producto más seguro. Existen varias preparaciones de factor VIII
recombinante. Estos productos se preparan con aditivos derivados de sangre de origen humano o animal, como la albúmina. Tales
aditivos son necesarios para mantener las células viables, a fin de que puedan elaborar la proteína del factor VIII. En la hemofilia A
leve, el factor VIII endógeno de la persona puede liberarse con la administración de DDAVP. 27 En pacientes con deficiencia
moderada o grave del factor VIII, la cantidad almacenada de factor VIII es insuficiente y el tratamiento con DDAVP es ineficaz.

La clonación del gen para el factor VIII y el progreso en los sistemas de inserción génica han alentado la esperanza de que la
hemofilia A pueda curarse con la terapia de reposición génica. La detección de los portadores y el diagnóstico prenatal ya pueden
realizarse mediante análisis de la mutación génica directa o con estudios de vinculación del ADN.

Trastornos adquiridos

Los factores de coagulación II, V, VII, IX, X, XI y XII, la protrombina (II) y el fibrinógeno (I) se sintetizan en el hígado. Ante una
enfermedad hepática se reduce la síntesis de factores de coagulación y puede haber hemorragia. De la protrombina y los factores de
coagulación sintetizados en el hígado, el II, VII, IX, X, requieren la presencia de vitamina K para tener actividad normal. En la
deficiencia de vitamina K, el hígado elabora el factor de coagulación, pero de forma inactiva. La K es una vitamina liposoluble que
sintetizan las bacterias intestinales de forma continua. Esto significa que su deficiencia es improbable, a menos que la síntesis
intestinal se vea interrumpida o se impida la absorción de vitamina K. La deficiencia de este compuesto es posible en el recién
nacido antes de que se establezca la flora intestinal; también puede ser resultado de la destrucción de la flora por tratamiento con
antibióticos de amplio espectro. Como la vitamina K es liposoluble, son necesarias las sales biliares para su absorción. La
deficiencia de la vitamina K puede producirse como consecuencia de la absorción anómala de grasas por enfermedad hepática o

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vesicular.

Hemorragia relacionada con trastornos vasculares

La hemorragia secundaria a trastornos vasculares, algunas veces denominada púrpura no trombocitopénica, es relativamente
frecuente y produce trastornos hemorrágicos leves. 3 , 4 Estas alteraciones pueden presentarse por debilidad estructural de las
paredes vasculares, o bien, por lesión de los vasos a causa de inflamación o reacciones inmunitarias. Lo más frecuente es que se
caractericen por equimosis fáciles y la aparición espontánea de petequias y púrpura en piel y mucosas. En sujetos con trastornos
hemorrágicos ocasionados por defectos vasculares, el recuento plaquetario y los resultados de otras pruebas de coagulación son
normales.

Entre las alteraciones vasculares que provocan hemorragia figuran la telangiectasia hemorrágica, la deficiencia de vitamina C
(escorbuto), la enfermedad de Cushing y la púrpura senil. La telangiectasia hemorrágica es un trastorno autosómico dominante
infrecuente que se caracteriza por capilares y arteriolas dilatados de paredes delgadas. La vitamina C es un agente reductor
reversible, un cofactor esencial para la hidroxilación de la prolina en la síntesis de colágeno. Una deficiencia grave de vitamina C
afecta la síntesis de colágeno e impide la unión adecuada de las células capilares entre sí, lo que hace a su vez que la pared vascular
sea frágil (v. fig. 12-4). La enfermedad de Cushing provoca pérdida de proteínas y del soporte tisular de los vasos por exceso de
cortisol (v. cap. 32). La púrpura senil (equimosis en los ancianos) se debe a la síntesis anómala de colágeno por el proceso del
envejecimiento.

Coagulación intravascular diseminada

La coagulación intravascular diseminada (CID) es una paradoja en la secuencia hemostática caracterizada por coagulación
diseminada y hemorragia. 28 , 29 , 30 , 31 No es una enfermedad primaria, sino una complicación de muchos trastornos diferentes. La
CID comienza con la activación masiva de la secuencia de la coagulación, lo que conduce al depósito de fibrina y formación de
trombos en la microcirculación (fig. 12-5). El depósito diseminado de fibrina ocasiona isquemia tisular y anemia hemolítica por
fragmentación de los eritrocitos cuando se comprimen a su paso por la microvasculatura estrecha. Como consecuencia del proceso
trombótico, se consumen plaquetas y factores de coagulación, y se activa el plasminógeno, lo cual genera diátesis hemorrágica.

El problema puede iniciarse por la activación de las vías intrínseca o extrínseca, o ambas. La activación por la vía extrínseca tiene
lugar por liberación de factores tisulares y se relaciona con complicaciones obstétricas, traumatismos, sepsis bacteriana y cáncer. La
vía intrínseca se activa por una lesión endotelial extensa, con activación del factor XII. La lesión endotelial puede ser causada por
virus, otras infecciones, mecanismos inmunitarios, estasis sanguínea o temperaturas extremas. La alteración de las vías de la
coagulación también se vincula con el descenso de las concentraciones de antitrombina y el sistema anticoagulante de la proteína C
en la CID. Cada vez hay más evidencia de que la causa subyacente de la CID es la infección o la inflamación, y las citocinas (factor
de necrosis tumoral, interleucina (Print pagebreak 274) 1 y otros) liberadas en el proceso son los mediadores centrales. 29 , 30 Estas
citocinas no sólo median la inflamación, también incrementan la expresión del factor tisular en las células endoteliales y al mismo
tiempo disminuyen la expresión de la trombomodulina. Esta última, una glucoproteína presente en la membrana de las células
endoteliales, se une a la trombina (IIa) y actúa como mecanismo regulador adicional en la coagulación. El efecto neto es un cambio
en el equilibrio hacia un estado procoagulante. 28

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FIGURA 12-5. Fisiopatología de la coagulación intravascular diseminada

Entre los trastornos clínicos frecuentes que podrían ocasionar CID destacan las complicaciones obstétricas (que representan el 50 %
de los casos), el traumatismo masivo, el shock, la sepsis y las neoplasias malignas. El esquema 12-2 resume los trastornos
relacionados con la CID. Los factores referidos en los trastornos que producen CID suelen estar interrelacionados. En las
complicaciones obstétricas, los factores tisulares liberados del tejido placentario o fetal necrótico, o el líquido amniótico, pueden
entrar en la circulación, lo que precipita la CID. La hipoxia, el shock y la acidosis que pueden coexistir también contribuyen al
producir lesión endotelial. En las infecciones por bacterias gramnegativas hay liberación de endotoxinas, las cuales activan la vía
extrínseca mediante la liberación del factor tisular, y la vía intrínseca por lesión endotelial. Las endotoxinas también inhiben la
actividad de la proteína C. Los complejos antígeno-anticuerpo relacionados con la infección pueden activar las plaquetas mediante
fragmentos del complemento.

Aunque la CID se caracteriza por la coagulación y formación de microémbolos, sus manifestaciones agudas generalmente tienen
una relación más directa con los problemas hemorrágicos que ocasiona. La hemorragia puede manifestarse (Print pagebreak 275)
por petequias, púrpura, salidas de sangre en zonas de punción o hemorragias graves. La hemorragia posparto no controlada puede
indicar CID. Los microémbolos obstruyen los vasos sanguíneos y causan hipoxia tisular y necrosis en órganos como los riñones, el
corazón, los pulmones y el cerebro. Como resultado, los signos clínicos posibles incluyen insuficiencia renal, circulatoria o
respiratoria, también úlceras hemorrágicas agudas, convulsiones o coma. Es posible que se desarrolle una forma de anemia
hemolítica por la lesión en los eritrocitos a su paso por los vasos casi bloqueados por trombos.

ESQUEMA 12-2 Trastornos que se han relacionado con coagulación

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intravascular diseminada
Trastornos obstétricos

Desprendimiento placentario

Síndrome de feto muerto

Preeclampsia y eclampsia

Embolia de líquido amniótico

Cáncer

Cáncer metastásico

Leucemia promielocítica aguda

Infecciones

Infecciones bacterianas agudas (p. ej., meningitis meningocócica)

Histoplasmosis, aspergilosis

Infecciones por riquetsias (p. ej., fiebre moteada de las

Montañas Rocosas)

Infecciones parasitarias (p. ej., paludismo)

Sepsis, shock séptico

Traumatismo u operación

Quemaduras

Traumatismo masivo

Operación que incluye circulación extracorpórea

Mordedura de serpiente

Golpe de calor

Trastornos hemáticos

Reacciones a transfusión sanguínea

El tratamiento de la CID se centra en la enfermedad primaria, la reposición de componentes de la coagulación y la prevención de la

activación adicional de los mecanismos de coagulación. Las transfusiones de plasma fresco congelado, plaquetas o crioprecipitado
con fibrinógeno pueden corregir la deficiencia de la coagulación. En ocasiones se administra heparina para reducir la coagulación
sanguínea, lo que interrumpe el proceso de coagulación. Sin embargo, el uso de heparina es controvertido y el riesgo de hemorragia
limita su empleo a los casos graves. Por lo general se administra en infusión intravenosa continua, que puede interrumpirse pronto si
se intensifica la hemorragia. Los inhibidores de la vía del factor tisular, la antitrombina, los concentrados de proteína C y las
citocinas antiinflamatorias, como la interleucina 10, se encuentran en evaluación en estudios clínicos como posibles tratamientos.

SÍNTESIS CONCEPTUAL
Los trastornos hemorrágicos o las alteraciones de la coagulación sanguínea pueden ser el resultado de defectos en

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cualquiera de los factores que contribuyen a la hemostasia: plaquetas, factores de coagulación o integridad vascular.

Los trastornos de formación del tapón plaquetario incluyen un descenso en la cantidad de plaquetas debido a una
producción plaquetaria inadecuada (disfunción de médula ósea), acumulación excesiva de plaquetas en el bazo,
destrucción plaquetaria excesiva (trombocitopenia), disfunción plaquetaria (trombocitopatía) o defectos en el FvW.

La afección de la coagulación sanguínea puede ser un efecto de deficiencias en uno o más de los factores de
coagulación conocidos. Las deficiencias pueden provenir de trastornos adquiridos (enfermedad hepática o deficiencia
de vit. K) o defectos hereditarios (hemofilia A o enfermedad de von Willebrand).

Otras causas de hemorragia son la debilidad estructural de vasos sanguíneos por la síntesis anómala de componentes de
la pared vascular (carencia de vitamina C, concentración excesiva de cortisol como en la enfermedad de Cushing o
proceso de envejecimiento) y la lesión por mecanismos genéticos (telangiectasia hemorrágica) o microtrombos.

La coagulación intravascular diseminada (CID) se caracteriza por una coagulación generalizada y hemorragias en el
compartimento vascular. Comienza con la activación masiva de la cascada de la coagulación y la formación de
microtrombos que ocluyen los vasos y causan isquemia tisular. La formación de coágulos consume todas las proteínas
de la coagulación y las plaquetas disponibles, lo que provoca hemorragia grave.

EJERCICIOS DE REPASO
1. Un hombre de 55 años empezó a tomar un comprimido de 81 mg de ácido acetilsalicílico al día por recomendación de su
médico. Éste le informó que el fármaco le ayudaría a prevenir un infarto de miocardio y un ictus.

A. ¿Cuál es la acción del ácido acetilsalicílico en relación con el infarto de miocardio y el ictus?

B. El clopidogrel se prescribe a menudo junto con el ácido acetilsalicílico para prevenir trombosis en personas con
enfermedad aterosclerótica grave con riesgo de infarto de miocardio o ictus. Explicar el razonamiento detrás del uso de los
dos fármacos.

2. El acetato de desmopresina (DDAVP), que es un análogo sintético de la arginina vasopresina, incrementa la vida media del
factor VIII y se utiliza en ocasiones para tratar la hemorragia en varones con hemofilia leve.

A. Explicar por qué.

3. Una mujer de 29 años de edad que dio a luz 3 días antes ingresa al hospital con dolor torácico. Se le diagnostica una
trombosis venosa con embolia pulmonar.

A. ¿Qué factores contribuyen al riesgo de esta mujer para desarrollar una tromboembolia?

4. Esta misma paciente ingresa a la unidad de cuidados intensivos; se inicia tratamiento con heparina de bajo peso molecular y
warfarina. Se le informa que saldrá en 1 o 2 días y que continuará con la heparina durante 5 días, y con la warfarina por un
lapso de por lo menos 3 meses.

A. Utilizar la figura 12-3 para explicar la acción de la heparina y la warfarina. ¿Por qué se administra heparina durante 5 días
en el inicio del tratamiento con warfarina?

B. La anticoagulación con heparina y warfarina no es un tratamiento definitivo para eliminar el coágulo en la embolia
pulmonar, sino una forma de prevención secundaria. Explicar por qué.

(Print pagebreak 276)

REFERENCIAS
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Recursos Esenciales de Porth

Visite estos recursos adicionales para ampliar y reforzar lo aprendido en este capítulo:

• Preguntas de autoevaluación y otros recursos thePoint, http://thePoint.lww.com/espanolPorthFund4e

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