Introducción

Nuestro sistema inmunológico permite que la mayor parte de los microorganismos (MO) con los que nos enfrentamos
habitualmente no puedan ingresar a nuestro cuerpo o, en el caso de que logren acceder, sean eliminados en las primeras
horas de haber ingresado al mismo. El hecho de que sean eliminados en nuestro cuerpo depende del tamaño del inóculo
y de la virulencia del patógeno.
Solo una pequeña porción de la inmensa cantidad de MO con los que convivimos son patogénicos, lo que significa que
tendrán desarrollados mecanismos que les permiten ingresar a nuestro organismo y replicarse en nuestras células o en
el espacio extracelular, alterando mecanismos fisiológicos y generando daño tisular, desarrollando así enfermedades
infecciosas.
El sistema inmune es capaz de reconocer el ingreso de microorganismos, reclutar células y moléculas con actividad
antimicrobiana al sitio de infección y eliminar al microorganismo.
Los microorganismos (y parásitos) presentan una gran diversidad en su estructura, sus mecanismos de replicación y sus
estrategias de transmisión. El sistema inmune emplea diferentes estrategias para hacer frente a esta diversidad.
Las consecuencias de una infección dependen: de la capacidad de los microorganismos de evadir o resistir a la respuesta
inmune del hospedador; y de las defensas del hospedador y el daño a sus tejidos causado por la propia respuesta inmune.

Sistema inmune innato

Células y moléculas que van a ejercer funciones para evitar las infecciones en primer lugar y, en el caso de que no se
haya podido evitar, tratar de contenerlas y eliminarlas cuando sea posible.
Dentro de el sistema inmune, varias células y factores solubles intervienen en la respuesta inmune. Dentro de los
componentes celulares se destacan los leucocitos, las células parenquimatosas, las células endoteliales y las células
epiteliales; mientras que los componentes humorales son, entre otros, las proteínas de fase aguda, el sistema
complemento, citoquinas, quimiocinas y mediadores lipídicos.

¿Qué dispara la activación del sistema inmune innato?

La presencia de MO y parásitos multicelulares, así como también en consecuencia a daño tisular.
¿Qué células participan y qué eventos ocurren como consecuencia de su activación?
Involucra diversos tipos celulares y componentes humorales cuya relevancia en la contención de la infección y la
eliminación del patógeno infectante. Varía dependiendo del tipo de agente invasor.
El evento más relevante es la inflamación, la cual presenta como características fundamentales dolor, calor, tumor y
rubor. También, frente a infecciones virales, otro de los eventos que van a ocurrir es la fiebre.
¿Qué consecuencias tiene su activación?
Puede prevenir la infección; eliminarla; o contenerla hasta que se desarrolle una respuesta adaptativa; es necesaria para
la reparación y cicatrización del tejido; y gatilla y modela el tipo de respuesta adaptativa.

Primera línea de defensa frente a infecciones

Existen mecanismos que se encargan de evitar el primer contacto entre los agentes patógenos y nuestro organismo, y
esos son los epitelios de piel y mucosa. Los mecanismos que presentan estos epitelios son fuertes uniones intracelulares,
sumado a que los mucosos presentan:
 Secreciones mucosas (moco): 10-700 μm de espesor dependiendo del tipo de epitelio. Dificultan el acceso de los
patógenos al epitelio y bloquean moléculas empleadas por los patógenos para adherirse al epitelio.
 Factores químicos presentes en las secreciones mucosas: péptidos antimicrobianos, lisozima, lactoferrina, etc.
 Factores físicos: descamación (1011 células/día sólo en intestino delgado), oscilaciones ciliares (tracto respiratorio),
movimientos peristálticos (tracto GI). Contribuyen a la eliminación de organismos.
 Flora normal: compiten con los patógenos por los nutrientes, producen moléculas antimicrobianas y metabolitos
que afectan sobrevida y virulencia de patógenos, promueven la producción de péptidos antimicrobianos por las
células epiteliales, y refuerzan uniones epiteliales estrechas.
 IgA secretoria

Cuando los MO logran superar estas barreras, se pone en marcha un proceso infeccioso y el hospedador responde a la
presencia del patógeno. Esto generará inflamación, que es la respuesta innata desencadenada para contrarrestar esa
infección.
La inflamación es una respuesta estereotipada que involucra células y componentes humorales que se activan con el fin
de restaurar la homeostasis cada vez que la misma se ve afectada. Los eventos que tienen lugar son:
1. Vasodilatación e incremento en la permeabilidad de los vasos sanguíneos
2. Edema
3. Reclutamiento de células al foco infeccioso

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¿Qué acontecimientos del foco infeccioso son responsables de estos efectos? Aún en condiciones homeostáticas, en los
tejidos hay diversas células que pueden reconocer la presencia de un microorganismo invasor o el daño celular, como
macrófagos, células dendríticas mieloides, mastocitos y las propias células parenquimatosas.
A nivel intersticial, aún en ausencia de infección, hay niveles de anticuerpos IgG y de IgM (específicos para antígenos
a los que estuvo expuesto previamente el individuo y anticuerpos naturales -se generan sin aparente exposición a los
MO, son polirreactivos y tienen baja afinidad-) así como de componentes del sistema complemento capaces de activar
una respuesta inflamatoria.
Cuando los patógenos vulneran las barreras naturales, pueden ser reconocidos por células y otros dichos componentes
y activar una respuesta vigorosa que intentará eliminar al invasor o en su defecto contenerlo.

¿Cómo advierten las células de la inmunidad innata la presencia de un organismo invasor o el daño tisular?
A través de un conjunto de receptores conocidos como Receptores de Reconocimiento de Patrones (RRP). Estos RRP
reconocen patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs), y algunos también reconocen patrones moleculares
asociados a daños (DAMPs).
-Características de los PAMPs
 Son patrimonio de los MO, pero no de sus hospedadores
 Son esenciales para la sobrevida o patogenicidad del microorganismo, por lo cual están conservados
evolutivamente
 Son estructuras invariantes compartidas por clases diversas de microorganismos
Algunos ejemplos de PAMPs son: LPS,peptidoglicano, ácido lipoteicoico, manosa de oligosacáridos microbianos, ADN
conteniendo motivos CpG no metilados, ARN doble cadena, flagelina, etc.
-Características de los DAMPs
 Moléculas que usualmente se encuentran ocultas en el interior de la célula y son liberadas por mecanismos de muerte
que ocasionan la ruptura celular como la necrosis
 Moléculas usualmente presentes en mitocondrias, que son liberadas al citoplasma a consecuencia de la disrupción
mitocondrial (ADNm)
 Moléculas generadas por la fragmentación de componentes de la matriz extracelular como consecuencia de daño
tisular
Algunos ejemplos de DAMPs: ATP, cristales de urato monosódico formados a partir de ácido úrico, HMGB1.

Existen también otros receptores que emplean las células inmunes innatas para activarse en respuesta a una infección:
-Receptores para componentes del sistema complemento: se encuentran en la superficie de las células, lo que permite
reconocer la superficie de MO, lo que posteriormente permite la estabilización de distintos mecanismos, como la
degranulación en mastocitos, el aumento de la adhesión en células endoteliales, relajación en células vasculares lisas, y
migración en leucocitos.
-Receptores para el fragmento Fc de la Ig: las células de la inmunidad innata tienen receptores que se unen a la porción
Fc de los anticuerpos, a los cuales se unen cuando estos anticuerpos están unidos a antígenos de algún MO.

El reconocimiento del MO o el daño que él genera puede conducir a la activación de células epiteliales, del sistema
complemento, de mastocitos, macrófagos, linfocitos inmunes innatos residentes en el tejido, al reclutamiento de
leucocitos desde la sangre, y a la activación de células dendríticas mieloides, entre otras respuestas. En conjunto, estas
respuestas propenderán a la eliminación del agente invasor y la restauración de la homeostasis.

Activación del sistema complemento: consecuencias

La activación del complemento ocurre frente al ingreso de un MO al organismo. Esto genera distintos acontecimientos:
aumento del reconocimiento mediado por complemento mediante la generación de opsoninas (componentes del
complemento se pueden asociar a la superficie del MO para opsonizarlo y que sea más eficiente su fagocitación),
producción de anafilotoxinas (que genera la activación de mastocitos) y la activación del complejo de activación de
membrana, que se puede formar en la superficie del MO, provocando su muerte.
El complemento puede activarse por tres vías diferentes: la vía alterna, la vía de las lectinas y la vía clásica. La activación
de la vía alterna ocurre en consecuencia a que uno de los complementos, el C3, en condiciones normales realiza
hidrólisis espontánea; esto permite que si no tiene una superficie de un MO a la que adherirse, se desactiva; pero en el
caso de que sí se encuentre presente un MO, se adhirá a la superficie de la misma y activa la cascada del sistema
complemento.
La activación de la vía de las lectinas ocurre entre 24-48 horas posteriores al inicio del proceso infeccioso, debido a que
estas lectinas son producidas en el hígado, en consecuencia a ese proceso infeccioso.
La activación de la vía clásica depende de la formación de complejos antígeno-anticuerpo. El individuo requiere de la
producción de anticuerpos que reconocen alguna estructura en la superficie del MO, uniéndosele y formando un
complejo inmune, lo que permite que el primer componente del complemento se una a este complejo inmune para que

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se gatille el resto de la vía. En una primera infección, usualmente no tenemos anticuerpos específicos para el MO al que
nos enfrentamos por primera vez, por lo que no suele ser la vía clásica la que se activa en estos primeros contactos
(aunque puede pasar que tengamos anticuerpos naturales, que se encuentran aunque no hayamos estado en contacto con
el MO anteriormente).
Las tres vías llevan a la generación de un complejo enzimático llamado convertasa de C3, el cual puede tener distintos
componentes dependiendo de qué vía lo activó, pero teniendo en fin todos la misma función: clivar al C3 para tener dos
componentes activos, C3a y C3b. Posteriormente, esto conduce a la activación de otro complejo enzimático, la
convertasa de C5, que va a clivar al C5 en C5a y C5b. En el caso de C5b, se va a polimerizar con componentes tardíos
del complemento (C6, C7, C8 y C9), formando un complejo proteico en la superficie del MO, que ocasionará la
formación de un poro, lo cual permitirá que el agua ingrese agua a la misma, y el MO morirá por lisis osmótica. En
cambio, el C5a interactúa con receptores que van a estar presentes sobre distintos tipos celulares, conduciendo a distintas
respuestas dependiendo el tipo celular [ej: Aumento de P-selectina endotelial (adhesión), reclutamiento y activación de
neutrófilos, monocitos, basófilos y mastocitos, liberación de histamina por mastocitos (vasodilatación) y aumento de
adhesión plaquetaria].

Los mastocitos, al activarse (los cuales pueden hacerlo mediante señalización de C3a y C5a o mediante su propio
reconocimiento a los MO utilizando sus receptores de reconocimiento de patrones -aunque este mecanismo es mucho
menos eficiente que la señalización de C3a y C5a-), generan su degranulación y con ello la liberación de histamina, la
cual genera un aumento de moléculas de adhesión en la superficie de las células endoteliales de los vasos, vasodilatación
y aumento de la permeabilidad vascular.
Las quimiocinas y quimioatractantes producidos por células del foco infeccioso y generados por la activación del sistema
complemento inducen el reclutamiento temprano de neutrófilos (los cuales tienen, por ejemplo, receptores para C3a y
C5a que participan en esta quimiotaxis).
Los macrófagos activados son capaces de producir quimioatractantes, como LTB4 y IL-8, así como otros factores como
IL-1β, que aumenta las moléculas de adhesión en los endotelios para un mayor reclutamiento de leucocitos, TNF-α, que
aumenta la permeabilidad vascular, IL-6, que promueve la respuesta de fase aguda, factores de crecimiento, y la IL-10,
que es una citoquina antiinflamatoria. Qué tipo de leucocitos van a llegar al foco infeccioso dependerá del tipo de MO,
y esto se debe a que los diferentes tipos de MO van a activar distintos receptores en los macrófagos, que son los
encargados de generar la mayoría de moléculas quimioatractantes, entre otras moléculas que también son componentes
del complemento y citoquinas proinflamatorias.

Respuesta de fase aguda

La generación de un foco infeccioso genera una tan alta cantidad de citoquinas proinflamatorias, que éstas pasan a la
sangre. IL-1β, TNF-α e IL-6 van a actuar sobre el hígado, generando que éste deje de sintetizar proteínas homeostáticas,
para pasar a sintetizar proteínas que van a solventar esa emergencia, produciendo las llamadas proteínas de fase aguda
(como la proteína C reactiva y la lectina de unión a manosa). Estas proteínas alcanzan altas concentraciones plasmáticas,
llegando así al foco de infección, y permiten la activación del complemento (vía de las lectinas por la lectina de unión
a manosa, o vía clásica por la proteína C reactiva –aunque esta última no es eficiente y no logra que la activación del
complemento concluya hasta su fase final-).

IL-1β, TNF-α e IL-6 también pueden impactar sobre la médula ósea, promoviendo la movilización de neutrófilos, y
sobre el SNC, contribuyendo al reseteo del termostato hipotalámico y con esto la inducción de fiebre, lo que permite
una disminución de la replicación bacteriana y una potenciación de las acciones microbicidas del organismo.

En las primeras 24 horas del proceso infeccioso, se van a reclutar una gran cantidad de neutrófilos en el foco.
Posteriormente, a las 48 horas, el reclutamiento será de monocitos, que al extravasar pasan a ser macrófagos (aunque
también pasa que algunos tejidos presentan ya macrófagos propios, a los que se les suma esta población de macrófagos
que provienen de la sangre). Estos macrófagos, resultado de la activación de los monocitos activados, pueden adquirir
dos perfiles: en el inicio del proceso infeccioso, se generan los macrófagos clásicamente activados o M1
(proinflamatorios); mientras que a medida que transcurre el proceso infeccioso, esos macrófagos pueden adquirir un
perfil alternativo, formando parte del grupo de macrófagos alternativamente activados o M2 (antiinflamatorios).
Tanto los macrófagos como los neutrófilos tienen capacidad fagocítica (aunque los neutrófilos se encuentran en mayor
cantidad, por lo que serán los protagonistas en este proceso). Este proceso ocurre debido a que componentes de la
bacteria u opsoninas depositadas sobre la misma son reconocidos por receptores expresados por el neutrófilo,
promoviendo la fagocitosis de la bacteria mediante la extensión de pseudópodos de la célula. La activación del neutrófilo
induce la activación de la enzima NADPH oxidasa. Una vez la bacteria es ingerida, se forma un fagosoma, al cual se le
van a fusionar lisosomas, originando un fagolisosoma, donde la bacteria es sometida a la acción de mecanismos
microbicidas dependientes e independientes de oxígeno. Así, las enzimas digieren el material capturado y los productos
de digestión son liberados de la célula.

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Mecanismos de destrucción de MO fagocitados
 Mecanismos microbicidas que no involucran al oxígeno (oxígeno-independientes): mediados por enzimas como
lisozima, serinoproteasas y péptidos antimicrobianos presentes en gránulos de los neutrófilo o proteasas lisosomales
del macrófago.
 Mecanismos microbicidas que involucran la producción de intermediarios reactivos del oxígeno (oxígeno-
dependientes): mediados por intermediarios reactivos del oxígeno como O2-, H2O2, HOCl o cloraminas, generados
luego de la activación de la NADPH oxidasa.
o La activación de la NADPH oxidasa conduce a la síntesis de anión superóxido (O2-), a partir del cual se
generan otros oxidantes (peróxido de hidrógeno H2O2, ácido hipocloroso HOCl, cloraminas, etc).
o En condiciones de una célula en reposo, los componentes de la NADPH oxidasa se encuentran disociados,
pero frente a la activación del proceso de fagocitosis, estos componentes se unen y se activa la NADPH
oxidasa.

Los neutrófilos también pueden atrapar microorganismos mediante un mecanismo de muerte celular que es el
atrapamiento y muerte por trampas extracelulares liberadas por los neutrófilos (NETs) que evitan su dispersión y
contribuyen a su eliminación. Las NETs están compuestas por cromatina y proteínas asociadas a ella, como proteasas
lisosomales, proteínas citoplasmáticas y proteínas nucleares. Son liberadas en respuesta a bacterias, virus, hongos y
parásitos, y actúan como una red de contención de la infección atrapando a los microorganismos y mediando su
destrucción extracelular gracias a su capacidad de sostener una alta concentración local de sustancias antimicrobianas.
Un bajo porcentaje de neutrófilos responde de esta manera frente a los MO.

Linfocitos
En los tejidos existen también otro tipo de células residentes que contribuyen a alertar al sistema inmune de la presencia
de MO invasores, llamadas linfocitos inmunes innatos, los cuales responden a citoquinas producidas tempranamente por
células sensoras innatas y amplifican la respuesta produciendo distintas citoquinas efectoras.
Los linfocitos Tγδ corresponden a las células sensoras innatas, que responden a componentes microbianos y a señales
expresadas por células estresadas, producen IFNγ, y estimulan la citotoxicidad. Por otro lado, tenemos tres tipos de
células linfoides innatas: las del grupo 1 (célula NK y CLI1, que producen IFNγ, la cual amplifica la respuesta contra
patógenos intracelulares, como bacterias y virus), las del grupo 2 (CLI2, que producen IL-13 e IL-5, las cuales
amplifican la respuesta contra helmintos, como los gusanos), y las del grupo tres (CLI3, que producen IL-17 e IL-22,
las cuales amplifican la respuesta contra bacterias extracelulares y hongos). Así, las células linfoides innatas responden
a citoquinas del entorno producidas por células del tejido infectado y células del sistema inmune activadas.
En infecciones virales se reclutan al foco infeccioso células NK que contribuyen al control de la infección secretando
citoquinas y matando a células infectadas.

En todos los tejidos existen las células dendríticas mieloides, que fagocitan MO, endocitan sus componentes, producen
citoquinas y migran al órgano linfático secundario drenante para iniciar la respuesta adaptativa, contribuyendo a activar
linfocitos T que tengan en su superficie receptores específicos para componentes de ese patógeno.

Conclusiones
En conjunto, los mecanismos inmunes innatos intentarán eliminar al agente infectante, o al menos, contener
circunscripta a la infección hasta tanto se desarrolle una respuesta inmune adaptativa. La respuesta adaptativa empleará
muchos de los mismos mecanismos efectores innatos mencionados, pero los dirigirá con mucha mayor precisión.

¿Todas las células inmunes innatas participan de la respuesta inflamatoria?

Aun cuando muchas de las células mencionadas pueden activarse o ser reclutadas a los focos de infección, la relevancia
de cada una de ellas varía dependiendo del patógeno en cuestión. Por ejemplo, los neutrófilos cumplen un papel relevante
y no redundante en infecciones por bacterias extracelulares, pero su rol en infecciones virales puede ser perjudicial o
beneficioso dependiendo del tipo de infección. Por su parte, las células NK son relevantes en infecciones virales y por
patógenos intracelulares, pero no participan en la respuesta a bacterias extracelulares.

¿En todas las infecciones se activa una respuesta de fase aguda?

Sí, aunque su intensidad varía dependiendo de la magnitud de la infección (localizada vs. sistémica) y de las
características del agente infeccioso

¿Es beneficiosa la respuesta inflamatoria?

 Efectos beneficiosos
o Control o contención de la infección
o Dilución de toxinas (transporte por linfáticos)
o Llegada de proteínas de fase aguda y de anticuerpos con funciones opsonizantes y/o neutralizantes
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 o Formación de fibrina a partir del fibrinógeno exudado permitiendo el atrapamiento de microorganismos y
facilitando su fagocitosis y evitando la diseminación
o Aporte de oxígeno para asistir la incrementada actividad metabólica de los neutrófilos
o Drenaje de antígenos a órganos linfáticos secundarios para estimular la respuesta adaptativa
 Efectos indeseables
o Destrucción tisular por digestión mediada por la mediada por la colagenasa y otras proteasas proteasas
o Obstrucción de vías aéreas por edema
o Activación frente a antígenos ambientales inocuos ambientales inocuos
o Dolor
o Somnolencia

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