Inmunologia 1.

Inmunidad innata parte 1.

Vamos a desarrollar la tematica en relacion a los mecanismos inmues innatos que previenen las infecciones y aquellos
que, cuando estas no logran ser prevenidas se desencadenan a los efectos de eliminar al agente invasor, o en su
defecto contener esa infeccion hasta tanto se desarrolle la respuesta adaptativa que este dirigida especificamente a
ese microorganismo en particular. Estamos todo el tiempo expuestos a agentes patogenicos o microorganismos. Sin
embargo a pesar de esto solo en escasas oportunidades nos infectamos, y cuando nos infectamos en general logramos
resolver estas infecciones en forma exitosa, y eso se debe a que tenemos un sistema inmunoogico que es
marcadamente eficiente y que determina que la mayor parte de los microorganismos que nos encontramos
cotidicanamente no puedan ingresar a nuestro cuerpo, y en muchos casos, si esos logran acceder, seran eliminados
dentro de las primeras horas de haber ingresado al mismo. De que depende de si son eliminados o no?
 Del tamano
 De la virulencia de su patogeno.
Aquellos microorganismos que evolutivamente desarrollaron muchos mecanismos para evadir las acciones del sistema
inmunologico estan mas dotados para poder enfrentarlo, de modo tal, que a esos microorganismos patogenicos
tendremos que imponer numerosos mecanismos para derrotarlos. Es probable que frente a estos, sea necesario si o
si la activacion de una respuesta adaptativa. En cambio frente a otros microorganismos no patogenicos, aun cuando
vulneren esas barreras que permiten evitar su acceso en condiciones normales, logranmos eliminarlos a traves de
otros mecanismos innatos que se activan inmediatamente del acceso de ese organismo invador.
Aun cuando vivimos en un
ambiente densamente
poblado en microorganismos
solo una pequeña porcion de
elos seran patogenicos, solo
unos pocos habra
desarrollado evolutivamente
mecanismos que lo hagan
capaz de ingresar a nuestro
cuerpo o colonizar la
superficies mucosas, y
replicarse en nuestras celulas
o en los espacios
extracelulares y alterar
mecanismos fisiologicos que van a generar daño tisular, y en consecuencia, van a permitirle a estos microorganismos
desarrollar enfermedades infecciosas.
Estos microorganismos se replican en el hospedador y luego se transmiten. Normalmente el sistema inmune es capaz
de reconocer a estos microorganismos cuando ingresan a nuestro cuerpo y entonces se reclutan celulas y moleculas
que ejercen actividades antimicrovianas en ese sitio de infeccion para intentar eliminarlo. Los microorganismos y
tambien los organismos (patogenos multicelulares: parasitos por ej) que tienen capacidad patogenica, presentan una
gran diversidad en su estructura, en los mecanismos de replicacion y en las estrategias que tienen de transmision.
Existen bacterias, virus, parasitos y hongos y todo ellos presentan diferencias en estos mecanismos.
 Hay bacterias que pueden tener una vida extacelular y replicar por fuera de las celulas, mientras que otras
necesitan invadir la celula y replicar en el interior de esta misma.
 Los virus, por el contrario, son patogenos intracelulares obligados que necesitan robar la maquinaria
biosintetica de la celula para poder replicar y luego de ser liberados de esta, se van a infectar a otras.
 Los parasitos, en cambio, pueden ser de distintos tipos: multicelulares y unicelulares, y algunos de ellos como
la tenia, tienen dimensiones muy grandes que para poder combatirlas se necesitaran de mecanismos muy
diferentes.
 Los hongos tambien
son microorganismos
que pueden tener ciclos
de vida muy distintos y
pueden al mismo
tiempo, ser unicelulares
o multicelulares.
Diversas estrategias
para poder eliminarlos.

Cuales van a ser las consecuancias de una infeccion?

 Van a depender de la capacidad de los microorganismos de evadir o resistir los mecanismos inmunologicos
que les imponga el hospedador, y eso va a depender de los mecanismso que evolutivamente ese
microorganismo haya desarrollado para poder llevar a cavo esa funcion.
 Por otro lado, va a depender de las defenzas del hospedador (mecanismos). Daño que es capaz de causar la
propia respuesta inmunologica para convatir esa infeccion. Depende de un balance entre estas dos fuerzas
Para poder hacer frete a las infecciones estamos dotados del sistema inmune que tiene dos brazos efectores: un brazo

EFECTOR INNATO y un brazo EFECTOR ADAPTATIVO.

 El primer involucra numerosos mecanismos que incluyen la actividad de celulas y de moleculas que van a
ejercer funciones justamente para evitar las infecciones en primer lugar, y en el caso en que no se logra, tratar
de contener esas infecciones o eliminarlas cuando sea posible. Sin embargo en muchas ocaciones, los
 microorganismos han desarrollado evolutivamente mecanismos para evadir estas acciones. Como
consecuancia no es posible convatir o eliminar a ese microorganismo infectante. Tambien depende del
tamaño y de la capacidad replicativa del bicho.
 Por lo tanto, frente a estos microorganismos es necesario activar una respuesta adaptativa que involucra a
ese otro brazo efector del sistema inmune. Esta requiere la participacion de celulas como los linfocitos T y B
que poseen receptores en su superficie que reconocen estructuras moleculares que van a estar presentes
exclusivamente en esos microorganismos en particular. Esas celulas conjuntamente con otros componentes
solubles participaran para intentar eliminar a ese microorganismo invador. Hoy veremos las caracteristicas
que tienen esos mecanismos efectores innatos.

Celulas y efetores solubles que intervienen en la respuesta inmune

Componentes celulares:
 Leucocitos.
 Celulas parenquimatosas. Son las celulas de los tejidos.
 Celulas endoteliales.
 Celulas epiteliales.
Componentes humorales:
 Sistema complemento.
 Proteinas de fase aguda.
 Citoquinas.
 Quimiocinas.
 Mediadores lipidicos.

Leucocitos
Derivan de un precursor hematopoyetico
plurpotente e la MO que da origen a dos
precursores con un potencial mas limitado:
precursor mieloide (responsable de la serie
mieloide de la sangre: neutrofilos, basofilos,
eosinofilos, mastocitos, monocitos, macrofagos,
celulas dendriticas mieloides) y un precursor
linfoide que dara origen a los linfocitos solamente.
Todas estas celulas participan en esa respuesta
inmunologica. Lo que no significa que lo hagan
frente a todo tipo de infecciones. Algunos de estos
leucocitos cobraran mayor relevancia frente a
infecciones por ciertos patogenos, mientras que
otros participaran en otras cosas.
 1) Aquello que esta encargado de su activacion son los microorganismos y parasitos multicelulares. El sistema
innato se va a activar frente a la presencia de esto porque va a tener componentes que pueden detectar su
presencia. Pero hoy sabemos que tambien el sistema innato puede activarse como consecuencia del daño
tisular. Es la deteccion de componentes que estan presentes de forma inapropiada como consecuencia del
saño tisular lo que va a llevar a activar tambien estos mecanismos.
2) Diversos tipos celulares y tambien componentes humorales que van a intentar evitar que en principio se
infecte el individuo, contener infeccion. Los eventos que ocurren como consecuencia de la activacion de esto

basicamente el evento mas relevante es la INFLAMACION. Cuyos signos cardinales son el calor, dolor,
tumor y rubor. Sabemos tambien que frente a infecciones virales otro de los eventos que va a ocurrir es la

generacion de un estado ANTIVIRAL.

3) Que consecuencias va a tener entonces la activacion del sistema innato? Ya dijimos que prevenia o eliminaba
o contenia las infecciones. Hoy sabemos tambien que esta respuesta innata es necesaria para la reparacion y
cicatrizacion del tejido; y que no solamente los mecanismos innatos van a permitir eliminar o contener las
infecciones sino tambien van a contribuir a gatillar o modelar el tipo de respuesta adaptativa que se va a
generar: si esa respuesta adaptativa estara dominada fundamentalmente por la participacion de

ANTICUERPOS: RTA DE NATURALEZA HUMORAL o si en esa respuesta va a tener un nivel de

participacion mayor las CELULAS DEL SISTEMA INMUNE y en ese caso seria una una RESPUESTA
CELULAR.
Anteriormente mencionamos que existen MECANISMOS que tratan de evitar las infecciones. Cuales son esos
mecanismos? La existencia de epitelios corporales como el de la piel y el de las mucosas. Constituye una barrera muy
importante pero muy vulnerable. Estan dotados de mecanismos como por ej:
 Fuertes uniones intercelulares que evitan el pasaje de los microorganismos.
 Secreciones mucosas (moco) cuyo componente fundamental son glicoproteinas (mucinas). Varia en espesor
depende epitelio siendo muy delgado en las mucosas que estan involucradas en el intercambio gaseoso pero
muchisimo mas gruesas a nivel del intestino. La funcion fundamental es bloquear el acceso de patogenos al
epitelio e impedir que toquen la cara luminal del epitelio.
 Tienen mecanismos quimicos que intentan prevenir las infecciones a traves de la produccion de peptidos
antimicroviamos (funcion antibiotica); la produccion de enzimas como las lisozimas que degradan la pared
 celular bacteriana; la produccion de lactoferrina que secuestra hierro (el hierro le dan solubilidad al
microorganismos).
 Los epitelios tambien estan dotados de mecanismos fisicos como: la mucosa intestinal donde hay una
regeneracion de ese epitelio intestinal continua (diariamente); las oscilaciones ciliares a nivel del tracto
respiratorio que con su batido continuo permite barrer el moco con los microorganismso atrapados hacia la
faringe y luego a traves de la deglucion esos microrganismos por el PH acido estomacal son rotos; movimientos
peristalticos del tracto gastrointestinal permiten eliminacion tambien.
 En las mucosas existe la produccion de igA. Es un isotipo de anticuerpo que deviene de la activacion de la
inmunidad adaptativa. Cumple funciones neutralizantes de los microrganismos evitando que puedan tomar
contacto con la superficie epitelia.
 Todos los epitelios estan dotados de una flora normal que
permite cumplir determinadas funciones. Contribuye a evitar
las infecciones. Se llama MICROBIOMA. En esta imagen de la
derecha se pueden apreciar las funciones mas importantes de
esta flora.

Que pasa cuando estas barreras primarias son vulneradas?

Ej: lastimadura en piel o mucosas dañadas o cuando nos cortamos con algo contaminado. Se pone en marcha un
proceso infeccioso. El microorganismo empieza a replicar y el hospedador responde ante esa presencia. Signos: rubor,
tumor, calor y dolor (signos cardinales de la inflamacion). Esto desencadela la respuesta innata que se activa para
contrarrestar esa infeccion. Esa respuesta es la responsable de que experimentemos esos signos.

La INFLAMACION es una respuesta espereotipada que involucra celulas y componentes humorales que se activan

con el fin de restaurar la homeostasis cada vez que la misma se ve afectada. Cuando se puede ver afectada? Por una
infeccion (el microrganismo esta replicando y entonces altera la homeostasis) o como consecuencia de daño tisular
esteril o por estar expuesto a radiaciones (solar, gamma).
Caracteristicas de la respuesta innata que se desencadena para tratar de
restaurar la homeostasis
En la primer imagen se ve que una persona se
esta cortando con aguja con microrganismos.
Estos logran vulnerar esa primera barrera (la
epitelial). Llegan a la dermis y empiezan a
replicar. En forma inmediata lo que vemos es
que hay vasodilatacion e incremento de la
permeabilidad de los vasos (lo que se ve en la
imagen de abajo). Tambien hay edema porque
esta pasando liquido de los vasos a ese tejido.
Tambien va a haber reclutamiento de celulas a
ese foco infeccioso, desde la sangre. Tienen que
atravesar el endotelio de los vasos que irrigan a
ese tejido para llegar al foco.

Que acontecimientos del foco infeccioso son responsables de estos efectos?

Aun en condiciones homeostaticas, en los tejidos, ya hay presentes
ciertas celulas y ciertas moleculas capaces de detectar la presencia del
agente invasor. A la izquierda de la imagen esta el tejido infectado –
endotelio vascular – a la derecha venula post capilar. En el tejido
infectado, aun en ausencia de infeccion hay macrofagos, celulas
dendriticas, mastocitos, componentes humorales, igG, y un poco de
igM (para los que el individuo estuvo ya previamente expuesto), etc.
Cuando los patogenos vulneral las barreras naturales pueden ser
recoocidos por dichos componentes y activar una respuesta mas
vigorosa que intentara eliminar al invasor o en su defecto, contenerla. Se modifican las caracteristicas de las venulas
de ese tejido para que puedan pasar mas cosas hacia ahí.

Como advierten las celulas de la inmunidad innata la presencia del

invasor o del daño tisular?
A traves de un conjunto de receptores conocidos como RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRONES (RRP).
Reconocen dos tipos de componentes:

 PAMPs: patrones moleculares asociados a patogenos. Hay micorganismos que no son patogenicos pero son
reconocidos por estos igual. Ese nombre fue establecido hace mucho. Caracteristicas:
 o Son patrimonio de los microrganismos pero no de sus hospedadores, lo que significa que van a estar
presentes en los microrganismos pero no en nuestras celulas y eso es fundamental para que las celulas
de la inmunidad innata logren discriminar lo propio de lo extraño.
o Son escenciales para la sobrevida del microrganismo para eso van a ser mantenidos a lo largo de la
evolucion.
o Son estructuras invariantes que son compartidas por clases enteras de microrganismos. Osea estan
presentes en grupos muy grandes, no unicamente en un microrganismo en particular. Un ejemplo de
esto es: LPS que esta presente en todas las gram negativas / Peptidoglicano presentes en las gram
positivas / Acido lipoteicoico / Manosa de oligosacaridos microbianos / ADN CpG no metilado / ARN
doble cadena / Flagelina / et. Estas cosas estan presentes en la parte superficial de la bacteria.
Nuestras celulas tienen receptores capaces de reconocer a estos componentes.

 DAMPs: patrones moleculares asociados a daños. Moleculas que usualmente no estan presentes o expuestas
para ser reconocidas por las celulas del sistema inmune innato en condiciones homeostaticas, pero cuando se
altera la homeostasis y hay daño celular se liberan desde el interior de la celula componentes que suelen estar
adentro de esta, o componentes que se generan como consecuencia de la liberacion de enzimas del interior
de la celula que actuan sobre componentes de la matriz extracelular liberando peptidos que adquieren la
capacidad de comportarse como patrones moleculares asociados a daños. caracteristicas:
o Son liberadas por mecanismos de muerte que ocasionan la ruptura celular como la necrosis.
o Estan presentes normalmente en la mitocondria y son liberadas al citoplasma a consecuencia de la
disrupcion mitocondrial (ADNm).
o Moleculas generadas por fragmentacion de componentes de la matriz extracelular como
consecuencia de daños tisular.
o Ejemplos: ATP, cristales de urato monosodico formados a partir de acido urico, HMGB1 (en nucleo).

 Receptores para complemento: en rojo esta la bacteria que puede inducir la activacion del sistema
complemento y esta activacion lleva a que se depositen ciertos componentes en la superficie de la bacteria
(C3B por ej). Una vez que se deposita esto, la bacteria esta obsonizada por el C3B del complemento, osea,
preparada para la fagocitosis. La celulas fagociticas poseen en su superficie unos receptores: CR1 para el
complemento que reconoce el C3B. cuando la bacteria esta cubierta, obsonizada por complemento, el
reconocimiento es mas eficiente. Esto ayuda a la fagocitosis. Las celulas del sistema inmune innato poseen
diversos receptores para complemento: CR1, CR2, CR3, CR4. Ademas de estos hay otros que reconocen otros
componentes solubles del complemento, como por ej: C3Ar, y C5Ar. Nuestras celulas del sistema inmune
poseen muchos receptores para complemento. Observar bien la imagen de abajo. La union a cada celula
produce efectos diferentes.
  Receptores para el fragmento FC de la igG: la bacteria esta rodeada de anticuerpos, lo circulado
en rojo es la parte que se llama FC de los anticuerpos. Las celulas de la inmunicad innata tienen receptores
para la porcion FC de los anticuerpos, la mayor parte de los cuales unen a los anticuerpos cuando estos
previamente se unieron a aquello para lo cual son especificos. Estos receptores van a unir a esos anticuerpos
cuando forman parte de un complejo inmune. Cuando esto ocurre, si la bacteria esta rodeada, recubierta de
anticuerpos, se dice que esta obsonizada, y entonces es mucho mas eficiente fagocitada por celulas
fagociticas.

Todo esto significa que cuando un microrganismo invasor logra vulnerar las barreras primarias a la infeccion, las celulas
de la inmunidad innata son capaces de reconocer su presencia porque tienen receptores (RRP) capaces de poder
identificar lo propio de lo extraño. Se ejecutan asi, funciones que alertan al resto del sistema inmunologico. Cuando el
microrganismo sea reconocido a traves de los RRP puede conducir a la activacion de las celulas epiteliales, del
complemento, de mastocitos, de macrofagos, de linfocitos inmunes innatos que esten en ese tejido, recluta leucocitos
de la sangre, activa celulas dendriticas mieloides, etc. En conjunto se elimina al agente invasor y restauran la
homeostasis.

Activacion del sistema de complemento

El rayito es un microrganismo invasor que logro acceder al tejido vulnerando las barreras primarias. Uno de los
acontesimientos que surge como consecuencia es que se active el sistema complemento. Uno de sus componentes es
el C3, por ej, que esta presente en bajas cantidades en espacios intersticiales. La activacion del complemento va a
conducir a producir ciertos acontecimientos, a la generacion de anafilo toxinas como los componentes C36C5A,
conduce a la generacion de un complejo de ataque de membrana o de ataque litico que se puede formar en la
superficie del microrganismo invasor provocando la muerte de ese microosganismo.

El complemento puede activarse por 3 vias diferentes:

 VIA ALTERNA O ALTERNATIVA. Es consecuencia de que normalmente hay uno de los componentes
del complemento (C3) que sufre en condiciones normales hidrolisis espontanea, y hace que este componente
rapidamente, si no se pega a una superficie celular se inactive. En general si no estamos infectados y esos
componentes se adhieren a la superficie de una de nuestras celulas, nuestras celulas tienen diversos
componentes que regulan y que evitan la activacion del sistema complemento en ausencia de infeccion.
Componentes como el FH, MCP, DAF o CR1 presentes en las propias celulas o componentes solubles evitan
que el complemente se active en ausencia de infeccion sobre celulas sanas. Si la activacion del C3 hace que se
pegotee a la superficie de una bacteria, eso va a llevar a la activacion del resto de la cascada de complemento
por esta via que llavamos via alterna.

 VIA DE LAS LEPTINAS. Se activa a las 24hs o 48hs posteriores al inicio de un proceso infeccioso. Se
activan tarde porque las leptinas son producidas por el higado recien con posterioridad.

 VIA CLASICA. Para que se active se necesitan la formacion de complejos antigeno-anticuerpo. Se necesita
que el individuo produzca anticuerpo capaces de reconocer algo presente en la superficie bacteriana, a la cual
 se unen y forman un complejo inmune. Eso permite que el primer componente del complemento se una a los
anticuerpos que ya estan unidos a la bacteria formando parte de ese complejo inmune para que se gatille el
resto de la via. En una primera infeccion usualmente no tenemos anticuerpos especificos frente a
componentes de esa bacteria que nos esta infectando por primera vez. Como consecuencia, la via clasica no
se va activar en una primera infeccion (hay excepciones igual porque pueden existir anticuerpos naturales que
se general sin aparente exposicion previa a un microorganismo y que pueden estar presentes y gatillar la
activacion del complemento por via clasica).
Independientemente de cual sea la via por la cual se activa el sistema complemento, lo importante es comprender
que las 3 vias van a llevar a la formacion de un complejo enzimatico que se va a llamar CONVERTASA DE C3. Esta puede
tener distintos componentes dependiendo de cual sea la via por la que se activo el complemento.
 No son los mismos los sistemas enzimaticos dependiendo la via pero la funcion es la misma: clivar al C3 para
generar 2 componentes activos C3A y C3B.
 Posteriormente la activacion del complemento va a conducir a la generacion de otro sistema enzimatico que
es la CONVERTASA DE C5 que cliva al C3 y al C5: C5A y C5B.
 En el caso de C5B se va a polimerizar con lo que se llama COMPONENTE TARDIO DEL COMPLEMENTO: C6, C7,
C8 y C9 y forma un complejo proteico que se va a formar en la superficie del microorganismo, forma un poco
por el cual el agua va a poder ingresar a la bacteria y lizarla.
 En cambio, en el caso del componente C5A va a interactuar con receptores que estan presente en ciertos tipos
celulares conduciendo determinadas respuestas en esos tipos celulares, por ej: en el caso de que C5A
interactua con celulas endoteliales va a favorecer la adhesion de otras celulas a las celulas del endotelio; en el
caso en que interactue con C3A y con neutrofilos puede inducir su mayor reclutamiento y migracion del vaso
sanguineo al tejido donde esta ciendo producido este componente; cuando intecactuan con mastocitos
contribuyen a la degranulacion del mastocito; cuando actuan sobre las celulas vasculares lisas conducen a su
relajacion y eso lleva a que ese vaso experimente dilatacion. Contribuyen tambien a la adhesin plaquetaria.
Entonces esto significa que cuando se activa el complemento y se generan C3A y C5A, estos componentes van a poder
actuar, por ej, sobre los mastocitos induciendo su degranulacion, o porque directamente el mastocito reconoce a
traves de un RRP a los microorganismos (en menor eficiencia). El mastocito cuando se degranula libera sus
componentes bioactivos, entre los cuales esta la histamina. Esta histamina va a contribuir a un aumento de la
permeabilidad vascular, osea de la capacidad del pasaje de liquido entre las celulas endoteliales, pasaje de agua del
plasma al espacio intesticial. La accion de la histamina sobre las propias celulas endoteliales va a hacer que las celulas
endoteliales comiencen a expresar en su cara apical moleculas que favorecen la adhesion de leucocitos al endotelio
vascular. Normalmente los leucocitos circulan en la corriente accial en un flujo laminal en el vaso, pero cuando en el
tejido estan aconteciendos estos hechos, el vaso se dilata y se pierde ese flujo laminar y las celulas comienzan a
marginarse. Si en ese endotelio vascular vemos que aumento la expresion de moleculas que favorecen la adhesion,
esas celulas marginadas van a poder adherirse al endotelio y luego podran migrar hacia el foco de infeccion atraidas
por componentes que son quimiotacticos (atraen a las celulas al foco de infeccion). Estos componentes quimiotacticos
son C3A y C5A. Neutrofilos tienen receptores para esto y son atraidos hacia el foco de infeccion.
Que otros acontecimientos pueden ocurrir en ese tejido infectado ademas de que se active el complemento? En los
tejidos habia macrofagos, estos:
 A traves de sus RRP, de rc del complemento, o del FC (si la bacteria fuese obsonizada por anticuerpos) se
activen y cuando esto pasa, puede liberar diversos componentes entre ellos: LTB4 o IL8 (pequeñas moleculas
que tienen la capacidad de actuar sobre otras celulas que tengan rc para esa molecula o sobre la propia celula
 de manera autocrina). Tienen propiedades quimiotacticas (atrae celulas). Son capaces de atraer a neutrofilos
desde los vasos sanguineos a tejidos infectados ya que los neutrofilos tienen rc para estas sustancias.
 El macrofago activado como consecuencia del reconocimiento del microorganismo tambien es capaz de
producir otras citoquinas: citoquinas pro inflamatorias (IL 1B, IL 6 y TNF A). El primero y el ultimo son capaces
de incrementar la cantidad de moleculas de adhesion en la cara luminal del endotelio, entonces la produccion
de estas citoquinas va a favorecer que leucocitos que esten en el vaso sanguineo se adhieran fuertemente al
endotelio. Por otra parte el TNF A contribuye a un aumento de la permeabilidad vascular favoreciendo el
pasaje de agua y de componentes plasmaticos (mas componentes del complementos, anticuerpos, etc) hacia
el foco de infeccion.
 Tambien produce factores de crecimiento que van a ser muy importantes para contribuir a la restauracion de
la homeostasis.
 Por ultimo, otras citoquinas como la IL 10 que es una citoquina anti inflamatoria.

Fase aguda
Las IL 1B, TNF A y IL 6 (citoquinas proinflamatorias) al pasar a la sangre van a poder actuar sobre el higado y van a
hacer que el higado deje de sintetizar proteinas homeostaticas para pasar a sintetizar proteinas que van a tratar de

solventar esa emergencia. Se empieza a producir proteinas de FASE AGUDA entre las cuales estan LA PROTEINA
C REACTIVA Y LA LEPTINA DE UNION A MANOSA. Estas dos son moleculas que van a alcanzar altas
concentraciones plasmaticas y luego van a poder acceder al foco de infeccion a traves de la sangre. Los vasos que
irrigan el tejido infectado estaban vasodilatados y se favorece el pasaje de estas cosas hacia el foco de infeccion. Hace
unas pags antes vimos que una de las vias por las que se podia activar el complemento era la VIA DE LAS LEPTINAS.
Esa via se va a activar cuando haya suficiente cantidad de leptina de union a manosa en ese foco de infeccion que llega
como consecuencia de que los hepatocitos empezar a producir esta leptina. Se activaba a las 24 a 48 hs posteriores al
inicio del proceso infeccioso. La razon de esto es justamente que habia que tener altas concentraciones de leptina de
union a manosa que hayan llegado al foco de infeccion. Es un proceso un poco lento:
 Es necesario que se activen macrofagos.
 Que estos produzcan citoquinas pro inflamatorias.
 Que estas citoquinas lleguen al higado.
 Que los hepatocitos sinteticen en cantidades importante esta leptina.
 Que la leptina fuese volcada a la sangre.
 Que llegue al foco de infeccion.
La proteina C reactiva tambien es capaz de inducir la activacion del sistema de complemento pero por la VIA CLASICA.

Sobre que otros tejidos impactan estas 3 citoquinas pro inflamatorias?

 En MO promoviendo la movilizacion de neutrofilos. Eso va a llevar a aumentar la cantidad de neutrofilos en
sangre periferica que pueden acceder a los focos de infeccion atraidos por los quimiotantes liberados en el
foco.
 En el SNC contribuyendo al termostato hipotalamico provocando un aumento de la temperatura corporal
(induciendo fiebre). Esta contribuye a disminuir la replicacion microbiana y tiene varios efectos anti
microbicidas en el organismo
Volviendo al foco de infeccion… dijimos que habia numerosos quimiotractantes y quimiocinas que pueden ser
producidos por celulas del foco infeccioso y generados por la activacion del sistema de complemento (C3A y C5A) que
inducen el reclutamiento temprano de neutrofilos, los macrofagos activados puden producir leucotrieno B4, pueden
producir la IL8, y tambien, los propios componentes bacterianos (si se trata de una infeccion bacteriana) pueden
transformarse en componentes quimiotacticos (peptidos formulados) que son generados por degradacion de las
proteinas bacterianas. Si las bacterias liberan proteinas que pueden ser clivadas en el espacio extracelular o si la
bacteria muere y libera sus componentes y las proteinas se degradan, se pueden generar peptidos que tienen
metionina en su extremo y como por ej, los neutrofilos, tienen rc para peptidos formilados, eso se va a transformar
en un quimiotractante. Entonces, si en el
foco de infeccion se estan generando
todos los componentes que dijimos
(puntitos de colores) que son
quimiotacticos para los neutrofilos y estan
mas concentrados a una zona mas cercana
a donde esta el microorganismo, los
neutrofilos adheridos al endotelio, van a
acceder al foco de infeccion atraidos por
estas sustancias.

En las primeras 24hs posteriores al inicio de este proceso infeccioso vamos a ver un gran reclutamiento de neutrofilos.
Mas tarde hay reclutamiento de monocitos los cuales, en el tejido, producto de las citoquinas producidas ahí y de
factores de crecimiento, se van a diferenciar a macrofagos. En los tejidos normalmente existe un pool de macrofagos.
Esas poblaciones estables ciertos nombres, por ej: osteoclastos en hueso, microglia en SN, macrofagos alveolares en
pulmon, etc. En otros lados no tienen nombres particulares. Mas alla de la existencia de esos macrofagos se pueden
reclutar otros durante los procesos infecciosos. Esos monocitos se diferencian a macrofagos que van a ser
indistinguibles de los que reciden alli. Estos macrofagos que se generan en esos tejidos a partir de los monocitos
reclutados pueden adquirir distintos perfiles:
 En el inicio de los procesos infecciosos adquieren el perfil de: N1 o CLASICAMENTE ACTIVADO.
 A medida que transcurre el proceso infeccioso, los macrofagos adquieren un perfil alternativo: macrofagos
ALTERNATIVAMENTE ACTIVADOS o N2.
Independientemente de que macrofago hablemos (recidentes o por monocitos) tienen capacidad fagocitica. Porque
tenemos que reclutar a esa cantidad de celulas? O a nuevas celulas para que se conviertan en macrofagos si en realidad
ya habia recidentes? Por ej, estamos en una infeccion por bacteria extracelular y esta replicando activamente, la
cantidad de celulas de ese foco no es suficiente para contrarrestar esa infeccion. Entonces es necesario convocar a
una enorme cantidad de celulas especializadas en funciones microbicidas para poder eliminar ese agente invasor.
Esats celulas que van a tener esa funcion van a ser mayoritariamente los neutrofilos que van a ser convocados en un
numero muy muy grande al foco de infeccion para poder en principio, eliminar ese microorganismo (intentar) a traves
de distintos mecanismos. Uno de esos mecanismos es la fagocitosis. Como lo hacen?
 Emitiendo seudopodos que van a englobar, a rodear al microorganismo.
 El microorganismo se incorpora a una vesicula fagocitica dentro del cual el microorganismo va a ser destruido.
 Los neutrofilos y los macrofagos pueden llevar a cabo esta funcion, pero como los neutrofilos son convocados
en un numero tan grande y evolutivamente desarrollaron muchos mecanismo para hacer muy eficiente este
proceso van a ser responsables de fagocitar y destruir a una gran cantidad de bacterias que estan presentes
en ese foco
Una vez que el microorganismo es fagocitago, en el interior del fagosoma puede ser destruido a traves de distintos
mecanismos:

 MECANISMOS MICROBICIDAS QUE NO INVOLUCRAN AL OXIGENO (OXIGENO

INDEPENDIENTES). Involucran la participacion de enzimas que degradan componentes bacterianos como
por ej la lizosima que degrada pared celular bacteriana, serin proteasas que degradan proteinas importanes
para el sosten de supervivencia del microorganismo, y peptidos antimicrobianos que tienen funciones como
las de peptidos antibioticos que desestabilizan la superficie microbiana.

 MECANISMOS MICROBIOCIDAS QUE INVOLUCRAN LA PRODUCCION DE

INTERMEDIARIOS REACTIVOS DEL OXIGENO (OXIGENO DEPENDIENTES). Involucran la
generacion de componentes que oxidan componentes claves para el ciclo de vida del microorganismo.
Involucran la produccion de anion superoxido, peroxido de hidrogeno (agua oxigenada), hipoclorito
(componente activo de la lavandina), cloraminas (oxidantes de larga vida media con una alta permeabilidad
en membranas lipidicas). Antes activan a la NADPH oxidasa.
Donde tienen lugar y donde estan ocurriendo estos mecanismos?
En este neutrófilo se esta fagocitando una bacteria que esta obsonizada por anticuerpos y por complemento. una vez
que la bacteria es fagocitada es incorporada a un fagosoma. En el interior del fagosoma es donde la bacteria va a ser
sometida a la acción de estos mecanismos microbicidas (ambos). En el caso de los oxigeno independientes, esos
mecanismos microbicidas se van a activar porque el neutrófilo posee granulos lizosomales (azurofilos) que contienen
en su interior una serie de enzimas y proteínas con acción antimicrobiana. Entonces cuando los granulos se fusionan
a la membrana del fagosoma liberan el contenido al interior del fagosoma (entre ellos liberan a esas enzimas
microbicidas y esas van a actuar sobre el microorganismo que ha sido fagocitado). Al mismo tiempo, en la membrana

del fagosoma se va a activar una enzima que se llama NADPH oxidasa. Esta es al responsable de generar el primero
de los metabolitos dependientes del oxigeno que se generan a partir del O2 molecular: anion superoxido. A partir de
anion superoxido, se va a poder generar peróxido de hidrogeno que no es mas que agua oxigenada, a partir de esta se
va a poder generar hipoclorito en el interior de nuestro fagosoma. Asi se destruye. Todos estos mecanismos son muy
nocivos, son importantes para la destrucción en el interior del fagosoma del microorganismo, pero si estos
componentes se generasen en
situaciones en las que no hubiese una
necesidad serian nocivos para nuestra
celula. Existen mecanismos de resguardo
para que las especies reactivas del
oxigeno, por ej, no se produzcan en
ausencia de necesidad. Por eso la enzima
NADPH oxidasa es una enzima que en
condiciones normales no esta activa en
una celula neutrófilo en reposo. Es una
enzima multicomponente osea que para
activarse necesita que todos sus
componentes se ensamblen.
En la imagen vemos la membrana plasmática de la celula. En la parte superior la separa del medio extracelular. En
nude esta el citoplasma. La NADPH oxidasa esta formada por componentes de membrana (rojos) que pueden estar
presentes en la membrana plasmática de una celula en reposo + componentes citoplasmáticos azules. En condiciones
homeostáticas en celula en reposo los componentes están DISOCIADOS. Pero cuando un neutrófilo, por ej, fagocita
un microorganismo o bacteria, el neutrófilo es alertado de que se esta fagocitando un microorganismo porque se lo
esta reconociendo por el RRP, por los de complemento, etc. Ahí los componentes de la NADPH oxidasa se translocan
a la membrana y se forma una oxidasa activa. Como la membrana plasmática es la que se invagina para formar el
fagosoma, la NADPH se forma en
la membrana del fagosoma y los
componentes (el primero es el
anion superoxido) se vuelcan
hacia el interior del fagosoma.
Todos los otros derivados del
oxigeno actúan sobre el
microorganismo provocando la
oxidación de componentes
críticos para la sobrevida de ese
microorganismo.
Independientemende de la fagocitosis hoy sabemos que los microorganismos también pueden ser atrapados y
eliminados extracelularmente. Como ocurre esto? A través de un mecanismo de muerte extracelular:

ATRAPAMIENTO Y MUERTE POR TRAMPOS EXTRACELULARES LIBERADAS POR LOS

NEUTROFILOS. Se las suele llamar NETs. Están formadas por cromatina (ADN asociado a histonas) del nucleo
celular conjuntamente con proteínas antimicrobianas pegadas ese ADN. Estas NETs suelen ser liberadas en la mayor
parte de los casos cuando el neutrófilo se encuentra con un microorganismo y este neutrófilo se activa y sufre un

mecanismo de muerte que se llama NETOSIS. A través de este mecanismo, el ADN y cromatina se distienden, la
envoltura nuclear desaparece y entonces, una vez que la envoltura nuclear desparece, las proteínas de los granulos se
asocian a la cromatina, la celula estalla y libera la cromatina con sus componentes antimicrobianos asociados. Las NETs
se producen en respuesta a bacterias, virus, hongos y parasitos. Actúan como una red de contención. Solo un
porcentaje bajo de neutrófilos responde a la presencia de los microorganismos liberando NETs. La mayoría fagocita
asi evitan un poco la dispersión del microorganismo.
Volviendo al foco de infección… dijimos que se habían reclutado: primero neutrófilos en grandes cantidades,
posteriormente podían reclutarse monocitos que se diferenciaban a macrófagos + los residentes. Mas alla de su
capacidad fagocitica, liberan numerosos mediadores (mas los macrófagos que los mastocitos). El macrófago produce
grandes cantidades de citoquinas y quimiocinas. El tipo de citoquina y factores que libere el macrófago va a variar
dependiendo de los receptores que indujeron su activación.
 Por ej. Si se trataba de una infección por una bacteria de naturaleza extracelular, el macrófago iba a producir
muchas citoquinas pro inflamatorias. Pero a medida que transcurra la respuesta y la bacteria va siendo
eliminada y en el foco de infección se van muriendo los neutrófilos, el macrófago va a comerse todo y va a
empezar a producir otro tipo de mediadores que van a tratar de restaurar la homeostasis del tejido.
Mas alla de las células de las que venimos hablando en ese foco de infección, existen en los tejidos otras células

residentes que también contribuyen a alertar al sistema inmune de ese microorganismo invasor: LINFOCITOS
INMUNES INNATOS que son capaces de responder a ciertas citoquinas producidas tempranamente en los

procesos infecciosos por las células censoras innatas. Lo que van a hacer es amplificar la respuesta a través de la
liberación de ciertas otras citoquinas efectoras.

Entre estas células censoras innatas tenemos:

 Linfocitos TgD.
 Tres tipos de células linfoides innatas: responden a citoquinas producidas en el entorno, en el tejido
infectado. Estas células cuando se activan por esas citoquinas producen nuevas y de esta manera amplifican
la respuesta contra distintos patógenos.

o Grupo 1. Incluidas las CELULA NK y LINFOCITOS INMUNES INNATOS DE TIPO 1. Producen

INTERFERON GAMA y contribuyen a la remoción de patógenos intracelulares (bacterias y virus).

o Grupo 2. Producen IL 13 e IL 15. Participan en la eliminación del helmintos (gusanos).

o Grupo 3. Producen IL 17 e IL 22. Participan frente a respuesta a bacterias extracelulares y hongos.
Supongamos un ej:
En el foco de infección esta transcurriendo una infección por una bacteria extracelular. En este caso, las células del
foco (macrófagos tisulares o células dendríticas) van a responder produciendo citoquinas (IL 1B y la IL 23). Estas
citoquinas van a impactar sobre las células linfoides del grupo 3. Hacen que estas células liberen IL 17 e IL 22. La
primera estimula la producción de quimiocinas que recluten neutrófilos. La segunda estimula la producción de
péptidos antimicrobianos por las células epiteliales. Agranda mecanismos de defensa frente a bacteria infectante
porque aumenta la capacidad de células que tengan la capacidad de defendernos.
Si la infección hubiera sido viral se van a reclutar al foco infeccioso células NK. Van a cumplir como función, entre otras
cosas, matar a las células infectadas por el virus. También contribuyen con la liberación de citoquinas y hacer mas
eficiente la respuesta antiviral.

Igual en todos los tejidos existe un tipo célular que se llama CELULAS DENDRITICAS MIELOIDES, quienes
tienen una gran capacidad endocitica y fagocitica. También producen citoquinas y se pueden desenganchar de las
células del tejido donde se encuentran y migrar al órgano linfático de ese tejido. Supongamos que nos infectamos en
un brazo, estas podrán migrar al órgano linfático secundario que drena esa zona del vaso. En ese sitio estas células van
a contribuir a activar la respuesta adaptativa. Osea que van a contribuir a activar a linfocitos T que tengan en su
superficie rc específicos para componentes de ese patógeno.

Hoy sabemos que la respuesta adaptativa va a potenciar a muchos de los mecanismos efectores innatos que estuvimos
mencionando. Por ej: hablamos de la fagocitosis mediada por neutrófilos y por macrófagos, cuando se activa una
respuesta adaptativa se generan anticuerpos que son dirigidos contra ese microorganismo, los anticuerpos opsonizan
al microorganismo, y los mecanismos efectores que van a mediar la destrucción van a ser los mismos: fagocitosis por
neutrófilos y macrófagos. Pero en este caso, la respuesta va a ser mucho mas eficiente, va a ser mucho mas precisa
porque el microorganismo va a estar opsonizado por una gran cantidad de anticuerpos específicos contra
componentes que son exhibidos en su superficie, y entonces va a aumentar la eficiencia de la fagocitosis.
Participaban de estas respuestas innatas numerosos tipos celulares pero, todos estos tipos celulares son reclutados a
un foco infeccioso en respuesta a cualquier tipo de infección? No siempre se reclutan todos estos tipos celulares y aun
cuando algunos de estos tipos celulares puedan reclutarse en distintos casos, no siempre cumplen el mismo rol en las
respuestas. Ej: los neutrófilos cumplen un rol que no es importante en las infecciones producidas por bacterias
extracelulares pero cuando son reclutados en infecciones virales su presencia puede ser beneficiosa o perjudicial. Otro
ej es el de las células NK, estas son relevantes en infecciones virales y por patógenos intracleulares, pero no participan
en la respuesta a bacterias extracelulares.
Otra de las preguntas importante en relación a la respuesta de fase aguda es si en todo tipo de infecciones se activa
esta respuesta. La respuesta es si, pero la intensidad de la misma va a variar dependiendo de la magnitud de la
infección (localizada o sistémica). Esto esta relacionado a las características que tiene ese agente infeccioso.
Para finalizar, es importante señalar que los microorganismos a lo largo de la evolución van desarrollando mecanismos
para evadir la acción del sistema inmunológico. Nuestro sistema inmune también va evolucionando para desarrollar
nuevos mecanismos y contrarrestar las infecciones. Ej de esto es: que los microorganismos desarrollan mecanismos
para inhibir el reclutamiento de neutrófilos a los focos de infección, para inhibir la activación de la via alterna del
complemento, para inducir la muerte de los neutrófilos que se recluten a los focos de infección, para inhibir la fusión
de los lizosomas a los fagosomas, para inhibir la producción de especies reactivas del O2, o secuestrar especies
reactivas del O2 e impedirles que actúen sobre los microorganismos. De modo tal que normalmente, la consecuencia
de un proceso infeccioso van a depender de los mecanismos inmunes que le imponga el hospedador y de los
mecanismos que hayan desarrollado evolutivamente los microrganismos para evadir la acción del sistema inmune.
Continuamente lidiando una batalla evolutiva con los microorganismo. El problema es en los pacientes que presentan
deficiencias inmunológicas y estos mecanismos que poseen (pobres) no son suficientes.