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Factores epigenticos

Biologa molecular II - 2016

MSc. Milagros Quintana Cceda


Tipos de cromatina
Eucromatina: Estado difuso o no condensado de la
cromatina
- Transcripcionalmente activa activable
Estructura abierta que permite la transcripcin
Ms susceptible a la degradacin por DNasa I
No se eliminan nucleosomas, pero s otras protenas
del scaffold
Heterocromatina: Mayor condensacin, da lugar a los
cromosomas Constitutiva
- Transcripcionalmente inerte: estructura compacta que Condensada en todas las clulas, entre ella destacan los
impide acceso de protenas implicadas en centrmeros y telmeros
transcripcin hasta el ADN
Secuencias repetitivas cercanas a centrmeros y telmeros
Ms resistente a la digestin por DNasa I
Transcripcionalmente inerte: si un gen activo se trasloca
La mayora de los genes que no se expresan en cerca de los telmeros, es silenciado
eucariontes no lo hacen porque se encuentran como
La presencia de heterocromatina en los telmeros es clave
heterocromatina, y no por un represor especfico
para mantener longitud del propio telmero y para su
La heterocromatina afecta a grandes fragmentos posicionamiento durante la meiosis
cromosmicos
Facultativa
Histonas desacetiladas
- Puede ser activada permanentemente, pero es inactiva en
tipos celulares especficos o en perodos especiales del
desarrollo (tejido dependiente)
Remodelacin de cromatina
Cambios en la organizacin de la
cromatina.
Para la transcripcin de un gen es
necesario una estructura de la
cromatina abierta (la ARN pol y los
activadores deben unirse al ADN)
Hipersensibilidad a DNasa I: en los
genes activos se observan
normalmente DHS (regiones
hipersensibles a la DNasa I (DNase
I Hypersensitive Site)

DHS es una pequea regin concreta del genoma, donde la cromatina pierde su estructura condensada y
expone el ADN. Son zonas accesibles de la cromatina (sin nucleosomas o ADN unidos dbilmente a estos), por
lo que aumenta la sensibilidad del ADN a ser degradado por enzimas como DNasa I. Relacionadas con la
actividad transcripcional, la remodelacin de cromatina y factores de transcripcin.
DHS se han utilizado como marcadores del ADN regulador, para el descubrimiento de todos los elementos cis-
reguladores, que incluyen: promotores, potenciadores, aislantes, silenciadores y regiones de control del locus
Epigentica
Cambios heredables en la expresin gnica que ocurren sin cambio en la secuencia de ADN
Sistema para activar o inactivar genes de forma selectiva.
Mecanismo de accin epigenticos:
Metilacin de las Citosinas de ADN
Modificaciones covalentes de histonas: Acetilacin, Fosforilacin, Metilacin
Complejos Proteicos (PcG y TrxG)
Regulacin mediada por ARN
Metilacin del ADN
En el C5 de las Citosinas del ADN
Enzimas: ADN (citosina 5) Metil transferasa (DNMT)
DNMT 1 enzima de mantenimiento de metilacin
DNMT3A y 3B metilacin de novo
Esta relacionada con la inactivacin de la cromatina y
silenciamiento gnico:
Impide la unin de los factores de transcripcin
Favorece la unin de protenas que inhiben la
transcripcin
Afecta a la accesibilidad que a su vez depende:
Posicin del nucleosoma
Desensamblado parcial de histonas
Heterocromatina constitutiva altamente metilada
Principalmente en el extremo 5, en islas CpG
70% de las islas estn en secuencias gnicas
Es heredable, mecanismo epigentico
Al replicarse el ADN, aparecen zonas hemi metiladas Involucrado en impronta gnica (ciertos genes son
que actan como sitios de reconocimiento de ADN expresados de un modo especfico que depende del
metilasas, terminan de metilar el ADN sexo del progenitor)
En la meiosis tiene lugar un reseteo de la metilacin de
los cromosomas
1% del ADN
Metilacin del ADN
ADN metilado recluta a HDACs (deacetilasas de
Histonas) a traves de protenas con dominios de
unin a CpG metiladas.
MeCP2 disminuye la transcripcin reclutando
HDAC
Genes inactivos

No se expresan porque se
encuentran como
heterocromatina
(Histonas desacetiladas)
Generalmente no
necesitan de la presencia
de un represor especfico
Modificaciones de histonas
Las cadenas laterales de las histonas
sufren modificaciones.
Modificaciones postraduccionales:
Acetilacin
Fosforilacin
Metilacin (mas estable)
Otras, ubiquitinacin, sumoilacin
Hiptesis del cdigo de histonas:
combinacin de las modificaciones de
histonas. Epigenoma.
Cdigo de histonas
Cmo se interpreta?

Dominio SET
SUR39H1: codifica una HMT
(metilasa de histonas) que metila
H3 en posicin Lys9 a travs de un
dominio comn SET
MLL metila H3 en Lys 4 (activa al
inhibir la HDAC)
EZH2 Metila H3 en Lys 27 (silencia)
Polycomb (PCG) y Trithorax (TRXG)
Grupo de protenas: Reguladores epigenticos
Originalmente descubiertas en Drosophila
como reguladores de los genes hometicos,
tambin regulan otros blancos involucrados
en la diferenciacin y proliferacin.
PcG silencian genes (mantenimiento de
estados transcripcionales inactivos que
definen identidad celular), trxG activa genes.
Conservadas a travs de la evolucin.
En humanos ellas mantienen a las clulas
indiferenciadas, pero tambin se requieren Unin de protenas PcG en vivo (en
para la proliferacin y el mantenimiento de cromosomas politnicos y por experimentos
varios tipos de clulas germinales. Tambin de entrecruzamiento crosslinking)
regulan la X-inactivacin en hembras as Unin lidera el mantenimiento de la represin
como impronta gnica. de PcG en genes reporteros.
Mutaciones en PcG y trxG inducen diferente Represin es potenciada por la presencia de
canceres. muchas copias de PRE.
Protenas PcG se unen a elementos
especficos del ADN, los PREs
Grupo Polycomb (PcG)
Los productos PcG forman complejos multiproteicos que
contribuyen al silenciamiento de genes mediante cambios en
la cromatina asociados a las actividades modificadoras de
histonas de algunas de sus subunidades.
Durante desarrollo embrionario los PcG previenen la
expresin inapropiada de factores transcripcionales y otros
reguladores de desarrollo. Actan como reguladores
esenciales del mantenimiento de tejidos cuya renovacin
depende de clulas germinales, actuando como represores
de supresores tumorales.
Mecanismos de inhibicin por PcGs
Qu efecto produce Polycomb sobre cromatina?
Condensacin
El complejo puede condensar un arreglo de 12 nucleosomas in vitro.
La condensacin requiere protenas PSC (no PH) e involucra
histonas pero no necesita la cola de las histonas.

A. Inhibicin de la transcripcin sin intervencin de PRC1


B. Inhibicin de la transcripcin mediada por PRC1
C. Inhibicin de la transcripcin por formacin de un bucle a
travs de E(z)
Trithorax (TRXG)

Representacin esquemtica de unin de complejo PcG y trxG


y metilacin de histonas
Accin de los complejos PcG y TrxG
sobre cromosoma
Inactivacin de cromosoma X
Corpsculo o cuerpo de Barr en hembras:
Masa heterocromtica en ncleo clulas somticas, plana y
convexa, con un tamao de 0,7x1,2 um, formado por
condensacin de cromatina sexual de uno de los cromosomas X,
que se inactiva (lionizacin) en animales donde el sexo se
determina con la presencia del cromosoma Y
Marsupiales:
Siempre se inactiva el cromosoma heredado por el padre
Placentarios:
Inactivacin de cualquiera de las dos copias en cada una de
las clulas del blastocisto.
La progenie de cada una de las clulas inactiva siempre la
misma copia
El organismo es un mosaico de grupos clonales con el
cromosoma materno paterno inactivado
Para mantener siempre inactivado el mismo cromosoma:
Diferencias en la metilacin y transmisin del patrn de
metilacin a la descendencia
Ejm: enfermedades en mosaico como displasia ectodrmica
(anhidrtica),parches de la piel sin glndulas sudorparas
Puffs cromosmicos

Zonas de cromatina descondensada que aparecen en los


cromosomas politnicos (y gigantes), especialmente de Drosophila
Es indicativo de actividad gentica, especialmente de sntesis de
ADN y ARN en un locus particular
Estas zonas aparecen y desaparecen durante el desarrollo, y en
respuesta a estmulos fisiolgicos (hormonas: ecdisona) y al calor
Zonas transcripcionalmente muy activas
Son la expresin citolgica de la transcripcin del ADN.
Aquellas zonas en las que los bucles del ADN son muy largos se
llaman anillos de Balbiani
Cromosomas plumulados
Tambin llamados cromosomas en escobilla
(uno de los tipos de cromosomas ms
grandes)
Zonas de cromatina descondensada en
cromosomas no politnicos
Generalmente aparece en oocitos de anfibios
(no mamferos) durante la profase I
(diploteno) de la meiosis hasta la metafase I, y
en los genes que codifican los ARNr
Son estructuras transitorias bivalentes (dos
cromosomas apareados cada uno con dos
La presencia de cromosomas plumulados
cromtidas hermanas). Cada cromosoma
en una clula es indicador de que est
consta de lazos o "bucles de segmentos de
ocurriendo la transcripcin del ARN
ADN transcripcionalmente activo(a la manera
mensajero.
de una escobilla, a lo largo del eje mayor del
cromosoma) generalmente de una sola unidad
transcripcional