Universidad de el salvador

Departamento de medicina
Farmacología II

Dr. Aguilar J²
 Fármacos usados en citopenias; factores de
crecimiento hematopoyético

Dr. Aguilar J²
Dr. Aguilar J²
 AGENTES UTILIZADOS EN ANEMIAS

Dr. Aguilar J²
 HIERRO

◈ Farmacología básica
◈ En ausencia de hierro adecuado, se forman pequeños
eritrocitos con hemoglobina insuficiente, dando lugar a la
anemia microcítica hipocrómica.
◈ El hem que contiene hierro también es un componente
esencial de la mioglobina, los citocromos y otras proteínas
con diversas funciones biológicas.

Dr. Aguilar J²
 ◈ Farmacocinética
◈ El hierro inorgánico libre es extremadamente tóxico, pero
se requiere para proteínas esenciales como la
hemoglobina; por tanto, la evolución ha proporcionado un
sistema elaborado para regular la absorción, el transporte y
el almacenamiento de hierro.
◈ El sistema utiliza proteínas especializadas de transporte,
almacenamiento, ferrirreductasa y ferroxidasa, cuyas
concentraciones están controladas por la demanda del
cuerpo de síntesis de hemoglobina y reservas adecuadas de
hierro.
Dr. Aguilar J²
 ◈ Un péptido llamado hepcidina, producido sobre todo por
células hepáticas, sirve como un regulador central clave del
sistema
◈ Casi todo el hierro utilizado para soportar la hematopoyesis
se recupera de la catálisis de la hemoglobina en eritrocitos
senescentes o dañados

Dr. Aguilar J²
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 ◈ Absorción
◈ Un individuo sano absorbe 5–10% de este hierro, o
alrededor de 0.5–1 mg al día.
◈ El hierro se absorbe en el duodeno y en el yeyuno
proximal, aunque el intestino delgado más distal puede
absorberlo si es necesario.
◈ La absorción de hierro aumenta en respuesta a sus pocas
reservas o al aumento de los requerimientos del mismo.
◈ La absorción total de hierro aumenta a 1–2 mg/d en
mujeres que menstrúan y puede ser tan alta como 3–4
mg/d en aquellas embarazadas.

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 ◈ Transporte
◈ El hierro se transporta en el plasma unido a la transferrina,
una globulina β que puede unir dos moléculas de hierro
férrico
◈ Almacenamiento
◈ Además del almacenamiento de hierro en las células de la
mucosa intestinal, éste también se deposita principalmente
como ferritina, en los macrófagos en el hígado, bazo y
huesos, y en las células del hígado parenquimales

Dr. Aguilar J²
 ◈ Eliminación
◈ No hay un mecanismo para la excreción del hierro.
Pequeñas cantidades se pierden en las heces mediante la
exfoliación de las células de la mucosa intestinal, y se
eliminan cantidades mínimas en bilis, orina y sudor.
◈ Estas pérdidas representan no más de 1 mg de hierro por
día.

Dr. Aguilar J²
 Farmacología clínica

◈ Indicaciones para el uso de hierro

◈ La única indicación clínica para el uso de preparados de
hierro es el tratamiento o prevención de la anemia por
deficiencia de hierro.
◈ Esto se manifiesta como una anemia hipocrómica,
microcítica en la que el volumen corpuscular medio (MCV)
de los eritrocitos y la concentración media de hemoglobina
celular son bajos
Dr. Aguilar J²
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 ◈ La causa más común de deficiencia de hierro en adultos es la
pérdida de sangre.
◈ Las mujeres que menstrúan pierden alrededor de 30 mg de
hierro con cada periodo menstrual; las mujeres con sangrado
menstrual abundante pueden perder mucho más; por tanto,
muchas mujeres premenopáusicas tienen pocas reservas o
incluso deficiencia de hierro.
◈ En hombres, y en mujeres posmenopáusicas, el sitio más
frecuente de pérdida de sangre es el tracto gastrointestinal.
◈ Los pacientes con anemia por deficiencia de hierro inexplicada
deben ser evaluados para detectar hemorragia gastrointestinal
oculta.

Dr. Aguilar J²
 ◈ Tratamiento
◈ Terapia con hierro oral
El sulfato ferroso, gluconato ferroso y fumarato ferroso, son
efectivos y de bajo costo, y se recomiendan para el tratamiento
de la mayoría de los pacientes.
Los efectos adversos comunes de la terapia con hierro oral
incluyen náuseas, malestar epigástrico, calambres abdominales,
estreñimiento y diarrea.
Estos efectos por lo regular están relacionados con la dosis y a
menudo pueden superarse disminuyendo la porción diaria de
hierro o tomando las tabletas inmediatamente después o con las
comidas.

Dr. Aguilar J²
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 ◈ Terapia con hierro parenteral
La terapia parenteral debe reservarse para pacientes con deficiencia
de hierro documentada que no toleran o absorben hierro oral, y para
pacientes con anemia crónica extensa que no logran mantenerse sólo
con hierro oral
Las tres formas tradicionales de hierro parenteral son hierro dextrán,
complejo de gluconato férrico de sodio y sacarosa de hierro
El hierro dextrán es un complejo estable de oxihidróxido férrico y
polímeros de dextrano que contiene 50 mg de hierro elemental por
mililitro de solución.
Éste puede administrarse por inyección intramuscular profunda o por
infusión intravenosa, aunque la vía intravenosa se usa con mayor
frecuencia.
Dr. Aguilar J²
 Los efectos adversos de la terapia con hierro dextrán intravenoso
incluye cefalea, mareo ligero, fiebre, artralgia, náuseas y vómito,
dolor de espalda, enrojecimiento, urticaria, broncoespasmo y,
rara vez, anafilaxia y muerte.
El complejo gluconato férrico del sodio y el complejo hierro
sacarosa son preparaciones de hierro parenterales alternativas.
La carboximaltosa férrica es una preparación de hierro coloidal
insertada dentro de un polímero de carbohidrato.
El ferumoxitol es una nanopartícula de óxido de hierro
superparamagnética cubierta con carbohidrato.

Dr. Aguilar J²
 ◈ Toxicidad clínica
◈ Toxicidad aguda del hierro
Los niños que son envenenados con hierro oral experimentan
gastroenteritis necrotizante con vómito, dolor abdominal y diarrea
sanguinolenta seguidos de choque, letargo y disnea.
Posteriormente, a menudo se observa mejoría, pero esto puede ser
seguido por acidosis metabólica severa, coma y muerte.
Es necesario tratamiento urgente. Debe realizarse irrigación intestinal
completa (véase capítulo 58) para eliminar las píldoras no absorbidas.
La deferoxamina, un potente compuesto quelante del hierro se
administra por vía intravenosa para unir el hierro que ya ha sido
absorbido y favorecer su excreción en la orina y las heces.
Dr. Aguilar J²
 ◈ Toxicidad crónica por hierro
La toxicidad crónica por hierro (sobrecarga de hierro), también
conocida como hemocromatosis, se produce cuando este
elemento se deposita en exceso en corazón, hígado, páncreas y
otros órganos.
Llega a propiciar insuficiencia orgánica y muerte. Por lo general
ocurre en pacientes con hemocromatosis hereditaria, un
trastorno caracterizado por excesiva absorción de hierro, y en
quienes reciben muchas transfusiones de glóbulos rojos durante
un largo periodo (p. ej., individuos con talasemia β).

Dr. Aguilar J²
 VITAMINA B12

◈ La vitamina B12 (la cobalamina) sirve como un cofactor para

varias reacciones bioquímicas esenciales en humanos; su
deficiencia origina anemia megaloblástica, síntomas
gastrointestinales y trastornos neurológicos.
◈ La desoxiadenosilcobalamina y la metilcobalamina son las
formas activas de la vitamina en los humanos.
◈ La cianocobalamina y la hidroxicobalamina (ambas disponibles
para uso terapéutico) y otras cobalaminas que se encuentran en
las fuentes alimenticias se convierten a las formas activas.
Dr. Aguilar J²
 ◈ La fuente principal de vitamina B12 proviene de la síntesis
microbiana; la vitamina no es sintetizada por animales o
plantas.
◈ La principal fuente dietética de vitamina B12 es esta
vitamina derivada de los microbios en la carne (en especial
el hígado), los huevos y los productos lácteos
◈ Farmacocinética
◈ La dieta en promedio contiene de 5–30 mcg de vitamina
B12 al día, de los cuales 1–5 mcg se absorben.
◈ La vitamina se almacena con avidez, sobre todo en el
hígado, en un adulto promedio que tiene una reserva de
almacenamiento total de la misma de 3000–5000 mcg
Dr. Aguilar J²
 ◈ Farmacodinámica
◈ Dos reacciones enzimáticas esenciales en humanos
requieren vitamina B12.
◈ En una, la metilcobalamina sirve como un intermediario en
la transferencia de un grupo metilo del N5
metiltetrahidrofolato a la homocisteína, formando
metionina.
◈ Sin la vitamina B12, la conversión de la dieta principal y el
almacenamiento de folato —N5 metiltentrahidrofolato— a
tetrahidrofolato, el precursor de los cofactores de folato, no
puede ocurrir

Dr. Aguilar J²
 ◈ La acumulación de folato como N5 metiltetrahidrofolato y
la disminución asociada de los cofactores de
tetrahidrofolato en la deficiencia de vitamina B12 se
conoce como la “trampa de metilfolato”.
◈ Se trata del paso bioquímico por el que esta vitamina y el
metabolismo del ácido fólico se relacionan, y explica por
qué la anemia megaloblástica de la deficiencia de vitamina
B12 puede corregirse con la ingestión de grandes
cantidades de ácido fólico

Dr. Aguilar J²
 ◈ Farmacología clínica
◈ La manifestación clínica más característica de la deficiencia
de vitamina B12 es la anemia macrocítica megaloblástica, a
menudo con leucopenia o trombocitopenia leves o
moderadas asociadas (o ambas), y una médula ósea
hipercelular peculiar con acumulación de células eritroide
megaloblásticas y otras células precursoras.
◈ El síndrome neurológico asociado con la deficiencia de
vitamina B12, por lo general comienza con parestesias en
los nervios periféricos y debilidad, y progresa a
espasticidad, ataxia y otras disfunciones del sistema
nervioso central.
Dr. Aguilar J²
 ◈ Las causas más comunes de la deficiencia de vitamina B12
son anemia perniciosa, gastrectomía parcial o total y las
afecciones que actúan en el íleon distal, como los
síndromes de malabsorción, enfermedad inflamatoria
intestinal o la resección del intestino delgado. Los estrictos
veganos que consumen una dieta libre de carne y
productos lácteos pueden tener deficiencia de B12.
◈ La terapia inicial consiste en 100–1000 mcg de vitamina
B12 por vía intramuscular diario, o cada dos días durante
1–2 semanas para reponer las reservas corporales.

Dr. Aguilar J²
 ◈ La terapia de mantenimiento consiste en 100–1000 mcg
intramuscular una vez al mes de por vida.
◈ Si hay anomalías neurológicas, se administran inyecciones
de terapia de mantenimiento cada 1–2 semanas durante
seis meses antes de cambiar a inyecciones mensuales.

Dr. Aguilar J²
 ÁCIDO FÓLICO

◈ Las consecuencias de la deficiencia de folato van más allá del

problema de la anemia, porque está implicada como una causa
de malformaciones congénitas en recién nacidos, y puede
desempeñar una función en la enfermedad vascular
◈ Farmacocinética
◈ La dieta estadounidense promedio contiene de 500–700 mcg de
folatos diarios, de los cuales 50–200 mcg por lo general se
absorben, dependiendo de los requerimientos metabólicos.

Dr. Aguilar J²
 ◈ Las mujeres embarazadas pueden absorber hasta 300–400
mcg de ácido fólico por día
◈ Farmacodinámica
◈ En tejidos que proliferan con rapidez se consumen
cantidades considerables detetrahidrofolato en esta
reacción, y la síntesis continua de DNA requiere la
regeneración continua de tetrahidrofolato por reducción de
dihidrofolato, catalizada por la enzima dihidrofolato
reductasa.

Dr. Aguilar J²
 ◈ Farmacología clínica
◈ La deficiencia de folato trae como consecuencia anemia
megaloblástica, que es microscópicamente indistinguible de la
anemia causada por deficiencia de vitamina B12.
◈ Sin embargo, la deficiencia de folato no causa el síndrome
neurológico característico que se observa en la deficiencia de
vitamina B12.
◈ La deficiencia de ácido fólico a menudo es causada por una
ingesta dietética inadecuada de folatos.
◈ Los pacientes con dependencia del alcohol y los pacientes con
enfermedad hepática pueden desarrollar deficiencia de ácido
fólico debido a la mala alimentación y el almacenamiento
hepático disminuido de folatos.

Dr. Aguilar J²
 ◈ Las mujeres embarazadas y los pacientes con anemia hemolítica
tienen mayores requerimientos de folato y pueden volverse
deficientes en ácido fólico, en especial si sus dietas son
restrictivas.
◈ La deficiencia de ácido fólico puede ser causada por fármacos. El
metotrexato y, en menor medida, el trimetoprim y la
pirimetamina inhiben la dihidrofolato reductasa y pueden dar
como resultado insuficiencia de los cofactores de folato y, en
última instancia, anemia megaloblástica.
◈ La terapia a largo plazo con la fenitoína también ocasiona
deficiencia de folato, pero rara vez causa anemia
megaloblástica.
Dr. Aguilar J²
 ◈ Una dosis de 1 mg de ácido fólico por vía oral diario es
suficiente para revertir la anemia megaloblástica,
restablecer los niveles normales de folato sérico y reponer
las reservas corporales de folatos en casi todos los
pacientes

Dr. Aguilar J²
 FACTORES DE CRECIMIENTO
HEMATOPOYÉTICO

Dr. Aguilar J²
 ◈ Los factores de crecimiento hematopoyético son hormonas
glucoproteínas que regulan la proliferación y diferenciación
de las células progenitoras hematopoyéticas en la médula
ósea.
◈ De los factores de crecimiento hematopoyéticos conocidos,
la eritropoyetina (epoetina alfa y epoetina beta), factor
estimulante de colonias de granulocitos (GCSF), factor
estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos
(GMCSF), interleucina 11 (IL11) y agonistas del receptor de
trombopoyetina (romiplostim y eltrombopag) están
actualmente en uso clínico.
Dr. Aguilar J²
 ERITROPOYETINA

◈ Química y farmacocinética
◈ Después de la administración intravenosa, la eritropoyetina
tiene una vida media sérica de 4–13 horas en pacientes con
insuficiencia renal crónica.
◈ No se elimina por diálisis.
◈ Se mide en unidades internacionales (IU, international units).
◈ La darbepoetina alfa es una forma modificada de la
eritropoyetina que está más fuertemente glucosilada como
resultado de los cambios en los aminoácidos.
Dr. Aguilar J²
 ◈ La darbepoetina alfa tiene una vida media más larga de 2–3
veces más que la epoetina alfa.
◈ El metoxipolietilenglicol epoetina beta es una isoforma de
eritropoyetina unida covalentemente a un polímero de
polietilenglicol largo.
◈ Este producto recombinante de vida larga se suministra
como una sola dosis intravenosa o subcutánea a intervalos
de dos semanas o mensuales, mientras que la epoetina alfa
por lo regular se administra tres veces a la semana y la
darbepoetina semanalmente.

Dr. Aguilar J²
 ◈ Farmacodinámica
◈ La eritropoyetina estimula la proliferación y diferenciación
eritroide al interactuar con receptores de eritropoyetina en
progenitores de glóbulos rojos.
◈ El receptor de la eritropoyetina es un miembro de la
superfamilia JAK/STAT de los receptores de citocinas que
utilizan la fosforilación de proteínas y la activación del
factor de transcripción para regular la función celular.
◈ La eritropoyetina también induce la liberación de
reticulocitos desde la médula ósea.

Dr. Aguilar J²
 ◈ Farmacología clínica
◈ La disponibilidad de agentes estimuladores de la eritropoyesis
(ESA) ha tenido un impacto positivo significativo en pacientes
con varios tipos de anemia
◈ Toxicidad
◈ Los efectos adversos más comunes de la eritropoyetina son
hipertensión y complicaciones trombóticas.
◈ Los ESA, en estudios clínicos, aumentan el riesgo de eventos
tanto cardiovasculares graves como tromboembólicos,
accidente vascular cerebral y mortalidad cuando se administran
para soportar niveles de hemoglobina mayores a 11 g/dL.
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 FACTORES DE CRECIMIENTO MIELOIDE

◈ Química y farmacocinética
◈ El G-CSF y el GM-CSF, los dos factores de crecimiento mieloides
disponibles para uso clínico, se purificaron en un inicio a partir
de líneas celulares humanas cultivadas
◈ El G-CSF humano recombinante (rHuGCSF; filgrastim) se
produce en un sistema de expresión bacteriano.
◈ Es un péptido no glicosilado de 175 aminoácidos, con un peso
molecular de 18 kDa.
◈ El Tbo-filgrastim es similar al filgrastim, con diferencias
estructurales menores y actividad equivalente.
Dr. Aguilar J²
 ◈ El GM-CSF humano recombinante (rHuGMCSF; sargramostim) es
producido en un sistema de expresión de la levadura.
◈ Estas preparaciones tienen vida media sérica de 2–7 horas
después de la administración intravenosa o subcutánea.
◈ El pegfilgrastim, un producto de conjugación covalente del
filgrastim y una forma del polietilenglicol, tiene una vida media
en suero mucho más prolongada que el G-CSF recombinante, y
se puede inyectar una vez por ciclo de quimioterapia
mielosupresora en lugar de diariamente durante varios días.
◈ El lenogastrin, usado de manera extensiva en Europa, es una
forma glicosilada de GCSF recombinante.

Dr. Aguilar J²
 ◈ Farmacodinámica
◈ G-CSF
Éstos son miembros de la superfamilia JAK/STAT
Estimula la proliferación y diferenciación de progenitores ya
comprometidos con el linaje de neutrófilos
Actividad fagocítica de los neutrófilos maduros y prolonga su
supervivencia en la circulación.
Notable capacidad para movilizar células madre hematopoyéticas
◈ GM-CSF
Es un factor de crecimiento hematopoyético multipotencial que
estimula la proliferación y la diferenciación de las células progenitoras
granulocíticas tempranas y tardías, así como de los progenitores
eritroides y megacariocitos
Dr. Aguilar J²
 Estimula la función de neutrófilos maduros
Actúa junto con la interleucina-2 para estimular la proliferación
de las células T y parece ser un factor localmente activo en el
sitio de la inflamación
Moviliza células madre de sangre periférica, pero es
significativamente menos eficaz y más tóxico que el G-CSF en
este sentido.
◈ Farmacología clínica
◈ Neutropenia inducida por quimioterapia contra el cáncer
La capacidad del G-CSF para aumentar los recuentos de
neutrófilos después de la quimioterapia mielosupresora es casi
universal, pero su impacto en los resultados clínicos es más
variable.
Dr. Aguilar J²
 ◈ Otras aplicaciones
◈ El G-CSF y el GM-CSF también han demostrado ser
efectivos en el tratamiento de la neutropenia asociada con
neutropenia congénita, neutropenia cíclica, mielodisplasia
y anemia aplásica
◈ Los factores de crecimiento mieloides desempeñan un
papel importante en el trasplante autólogo de células
madre para pacientes sometidos a altas dosis de
quimioterapia.

Dr. Aguilar J²
 ◈ Toxicidad
◈ Aunque los tres factores de crecimiento tienen efectos similares
sobre los recuentos de neutrófilos, el G-CSF y el pegfilgrastim se
usan con más frecuencia que el GM-CSF debido a que se toleran
mejor.
◈ El G-CSF y el pegfilgrastim pueden causar dolor en los huesos,
que desaparece cuando se suspenden los fármacos.
◈ El GM-CSF provoca efectos secundarios más severos, en
particular a dosis más altas; entre ellos se cuentan fiebre,
malestar general, artralgias, mialgias y un síndrome de fuga
capilar caracterizado por edema periférico y derrames pleurales
o pericárdicos.
◈ Ocurren reacciones alérgicas, pero no son frecuentes.
Dr. Aguilar J²
 FACTORES DE CRECIMIENTO DEL MEGACARIOCITO

◈ La trombopoyetina (TPO, thrombopoietin) y la IL11 parecen

ser reguladores endógenos clave de la producción de
plaquetas.
◈ Los esfuerzos se trasladaron a la investigación de nuevos
agonistas no inmunogénicos del receptor de la
trombopoyetina, que se conoce como MPL.
◈ Tres agonistas de la trombopoyetina (romiplostim,
eltrombopag y avatrombopag) están aprobados para el
tratamiento de trombocitopenia.
Dr. Aguilar J²
 ◈ El fostamatinib es un profármaco inhibidor de la tirosina
cinasa.
◈ El metabolito activo se dirige a la cinasa Syk en la vía de
señalización torrente abajo desde el receptor de células B y
el receptor Fc en el sistema reticuloendotelial.
◈ Química, farmacocinética y farmacodinámica
◈ El oprelvekin, la forma recombinante de IL11 aprobada
para uso clínico, se produce por expresión en Escherichia
coli.
◈ La vida media de IL11 es de 7–8 horas cuando el fármaco se
inyecta por vía subcutánea.
Dr. Aguilar J²
 ◈ El romiplostim es un péptido agonista de trombopoyetina
unido covalentemente a fragmentos de anticuerpos que
sirven para prolongar la vida media del péptido
◈ El eltrombopag es una molécula agonista de la
trombopoyetina no peptídica, pequeña, activa por vía oral,
aprobada para terapia en pacientes con trombocitopenia
inmune crónica que han tenido una respuesta inadecuada a
otras terapias, y para el tratamiento de trombocitopenia en
pacientes con hepatitis C para permitir el inicio de la
terapia con el interferón.

Dr. Aguilar J²
 ◈ El avatrombopag es un agonista de la trombopoyetina
activo por vía oral, aprobado para el tratamiento de
trombocitopenia en pacientes adultos con enfermedad
hepática crónica para aumentar el recuento de plaquetas a
más de 50 000 antes de procedimientos, y para tratar a
pacientes que presentan trombocitopenia inmunitaria
crónica, que han tenido una respuesta inadecuada a otras
terapias
◈ El fostamatinib es un profármaco activo por vía oral
aprobado para uso en pacientes con trombocitopenia
inmunitaria crónica que han tenido una respuesta
inadecuada a otras terapias.

Dr. Aguilar J²
 ◈ Farmacología clínica
◈ La interleucina11 se administra por inyección subcutánea a una
dosis de 50 mcg/kg al día.
◈ Se inicia a las 6–24 horas después de la finalización de la
quimioterapia y se continúa durante 14–21 días o hasta que el
recuento de plaquetas pasa el nadir y aumenta a más de 50 000
células/μL.
◈ Toxicidad
◈ Los efectos adversos más comunes de IL11 son fatiga, cefalea,
mareos y efectos cardiovasculares; entre estos últimos se
cuentan anemia (debido a la hemodilución), disnea (por la
acumulación de líquido en los pulmones) y arritmias auriculares
transitorias.

Dr. Aguilar J²
 ◈ La hipopotasemia también se ha visto en algunos
pacientes.
◈ Todos estos efectos adversos parecen ser reversibles.

Dr. Aguilar J²
 ◈ ¿Preguntas?
◈ ¿Dudas?
Muchas gracias. ◈ ¿Comentarios?

Dr. Aguilar J²