ENFERMEDADES:

1. Deficiencia de la piruvato carboxilasa (PC)

(De piruvato a OAA)
2. Deficiencia de fofoenolpiruvato carboxikinasa (PEPCK)
3. Deficiencia del complejo piruvato deshidrogenasa (PDHC)
4. Deficiencia dedihidrolipoamida deshidrogenasa (E3)
5. Deficiencia del complejo alfa-cetoglutamato deshidrogenasa
6. Deficiencia de fumarasa
7. Deficiencia de succionato deshidrogenasa
8. Deficiencia del transportador del piruvato

1. Deficiencia de la piruvato carboxilasa

(De piruvato a OAA)
- Desorden autosómico recesivo.
- normalmente: aumenta lactato en sangre durante ayuno y disminuye luego de comer carbohidratos.
- Px no debe de entrar en ayuno.
- 3 tipos de afectaciones clínicas:
Tipo A (fenotipo norteamericano)
Síntomas:
- enferman entro 2-5 meses de edad.
- hipotonía progresiva, incapacidad de sonreír. Acidosis láctica
- vomito agudo (episodios), deshidratación, taquipnea, extremidades cianóticas y frías, acidosis.
- Ataxia, nistagmus, signos de tracto piramidal.
- Retraso mental severo (TODOS)
- Convulsiones (la mayoría)
- Retrazo en mielanización
- Problemas cardíacos.
- Muerte en infancia.

Tipo B (fenotipo francés)

Síntomas:
- Sx aparecen en primeras 3-48h de vida
- hipotermia, hipotonía, letargo, vómito.
- muere en periodo neonatal. Si sobrevive, llega hasta 5 meses máx y muere al no respirar.
Tipo C
- menos común, más benigna.
- episodios recurrentes de acidosis láctica, ketoacidosis.
- desarrollo motoneural y cognitivo casi normal

La piruvato carboxilasa (PC) convierte piruvato a OAA (oxaloacetato)

- Cofactor: Biotina. Deficiencia de biotina lleva a deficiencia de PC.
Disminuye OAA, aspartato.
Participa en la ruta de gluconeogenesis, anaplerosis, lipogénesis:
- En gluconeogenesis: no hay OAA, por ende:
Disminuye fosfoenolpiruvato.
Disminuye gluconeogenesis (disminuye producción de glucosa)
(Piruvato<-->OAA-->FEpiruvato-->gluconeogénesis)
- Anaplerosis:
Reduce producción de intermediarios desde el OAA.
Disminuye producción de aspartato: menos producción de malato-aspartato.
Lleva a un incremento de lactato. Radio Lactacto/piruvato incrementa.
Aspartato se usa en el ciclo de urea. Incrementa la ammonia.
Baja energía, degeneración sustancia blanca.
- En lipogenesis:
Disminuye lipogenesis, disminuye OAA disminuyendo la producción de AcetilCoA en citrato, disminuyendo
producción de ácidos grasos
Explica desmielinización de la materia blanca.

2. Deficiencia de fosfoenolpiruvato carboxikinasa (PEP CK)

Convierte OAA en PEP
- Mismos Sx de Px con deficiencia de PC.
- Muy extraña. 5 Px reportados
- Episodios agudos de acidosis láctica, asociados a hipoglicemia.
- Debilidad muscular progresiva, hipotonía, convulsiones, microcefalia, hepatomegalia con disfunción hepatica.
- Acidosis renal, cardiomiopatía.
- Ausencio de cuerpos cetónicos.
- Hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia..

PEPCK convierte OAA en PEP.

Déficit en gluconeogenesis.
Impide formación de glucosa a partir de piruvato, lactato, Alanina, e intermediarios del ciclo de Krebs.

DÉFICIT de la PEPCK mitocondrial: gluconeogenesis a partir del lactato. Más SEVERA.

Déficit de la PEPCK citisolica/citoplasmatica: gluconeogenesis a partir de alanina.

Px debe:
Evitar ayuno, comer carbohidratos de metabolismo lento (maicena) antes de dormir.

3. Deficiencia del complejo piruvato deshidrogenasa PDHC

Reporte de 200+ casos.
La enzima es un complejo de 3 enzimas (E1, E2, E3)
Involucra la subunidad alfa de la E1
Síntomas
- desarrollo retrasado
- Hipotonía, convulsiones, ataxia.
- Más severa en mujeres que en hombres.
En HOMBRES: hay 3 factores o presentaciones:
1. Acidosis láctica neonatal. Lleva a diagénesis del cerebro
2. Encefalopatía de Leigh. Se presenta en 5 primeros años de vida, APNEA, problemas respiratorios. Sin ROT.
Distonía miembro inferior.
3. Ataxia intermitente: menos severa. Episodios de ataxia luego de comer alimentos ricos en carbohidratos.
Progresa a ser encefalopatía de Leigh media.

En MUJERES: síntomas más uniformes.

- Microcefalia, retraso mental moderado/severo, di/cuadriplejía espástica, encefalopatía.
- cabeza estrecha, puente de nariz ancho, nariz hacia arriba, dedos y extremidades cortas.
- Convulsiones. Aparece en los primeros 6 meses de vida. Atrofia cortical/subcortical.
- acidosis láctica severa en neonatos.
- Poco desarrollo del cuerpo calloso y ventrículos dilatados.

Daño en las otras enzimas se han reportado muy poco.

PDHC convierte piruvato en AcetilCoA.

- Esta deficiencia lleva a convertir el piruvato en lactato. Lleva a acumulación de lactato, acidosis láctica. Agravada por
consumo de carbohidratos.
- disminuye producción de Acetil CoA. Disminuye ciclo de krebs, disminuye producción de ATP y NADH. Pero NO
afecta el radio NADH/NAH en citosol. (Duda: por que no lo afecta???)

Se da por cambios en el marco de lectura, mutaciones por missense, mutaciones de X.

25% se da por herencia materna.
Px debe seguir dieta ketogénica. Para ingerir ácidos grasos, acetoacetato y otros precursores de AcetilCoA. No comer
carbs

4. Deficiencia dedihidrolipoamida deshidrogenasa (E3 de la PDHC)

Aprox 20 casos de deficiencia de la E3 d de la PDHC. Común en la alfa-ceto complejos (PDHC, KDHC, BCKD)
- hipotonía severa y progresiva en primeros meses de vida.
- Descompensación metabólica disparada por infeccciones.
- retraso psicomotor, microcefalia, espasticidad.
- Involucion del hígado, miopatía con mioglobinuria (se ve en la población judía Ashkenazi)
- Aumenta lactato y piruvato en sangre
- alanina, glutamato, glutámica elevados. Así como leucina, isoleucina y valina.

Deficiencia: heredada. Autosómica recesiva. Cromosoma 7.

Afecta el metabolismo de carbs, grasas y proteínas.

5. Deficiencia del complejo alfa-cetoglutamato deshidrogenasa (KDHC).

Poco común. Reportado en 10 casos.
- hipotonía, ataxia, desarrollo retardado, opistótonos (infección meníngea)
- Convulsiones defecto vía piramidal (menos común)
- se presenta en periodo neonatal o infancia temprana.

La KDHC cataliza la conversion de alfa-cetoglutarato en CoA y NADH.

Su E1 usa tiamina como cofactor. E2 usa acido lipoico.
Consecuencias similares a otras causadas por déficit de enzimas del TCA (ciclo de krebs)

Autosómica recesiva. Cromosoma 7 (la E1), cromosoma 14 (la E2)

6. Deficiencia de fumarasa
Aprox 26 casos reportados.
- vomito, hipotonía, microcefalia (3 semanas de vida)
- hipertonía axial y ausencia de progreso psicomotor.
- Convulsiones y encefalopatías severas. Retraso mental.
- algunos presentan epilepsia y macrocefalia.
- No se desarrolla el cuerpo calloso.
La fumarasa cataliza conversión IRREVERSIBLE de fumarato a malato
Interrumple/frena el ciclo de krebs,
Deficiencia de fumarato, succionato, alfa-cetoglutamato, citrato. Se da por la inhibición secundaria asociada a
acumulación de metabolitos

Heredable. Autosómica recesiva. Cromosoma 1.

Isoforma mitocondrial y citoplasmática.

7. Deficiencia de succionato deshidrogenasa (SD)

Hace parte del ciclo de krebs y de la cadena transportadora de electrones.
Muy raro.
Puede tener deficiencia de aconitasa pero es encontrado solo en Px suecos (Suecia)
- Síndrome Kearns-Sayre
- Cardiomiopatía, miopatía esquelética, debilidad generalizada en los músculos, fatibabilidad, encefalopatía de
Leigh temprana, ataxia cerebral, atrofia óptica, formación de tumores en adultez.
Hipoglicemia en niños
Intolerancia al ejercicio, mioglobinuria, acidosis láctica. Radio lactato/piruvato normal en reposo y disminuido en
ejercicio.

La succinato deshidrogenasa hace parte del complejo 2 de la cadena respiratoria (CTDe-)

Oxida el succinato en fumarato.
Disminuye producción de NADH
Disminución de gluconeogenesis al disminuir OAA

8. Deficiencia del transportador del piruvato

Solo 1 caso reportado
- acidosis láctica neonatal en bebe femenina.
- padres con nivel de consanguinidad
- hipotonía generalizada, dismórfica facial
- atrofia cortical, calcificación periventricular-
- retraso mental, convulsiones, anormalidades oftalmológicas.
- microcefalia progresiva, degeneración neurologica. Muerte a los 19 meses.

Disminución de tasas de respiración en mitocondria con piruvato. Lleva a la siguiente hipótesis:

Disminución de la entrada de piruvato a mitocondria
Daño igual que en la piruvato deshidrogenasa.
Acumulación de lactato y piruvato