GIST gástrico

Dr Sergio Carrasco Araya

Cirugia General
HSJDD
 Definición
• Tumores estromales gastrointestinales (GIST)

• Neoplasias poco frecuentes

5% de los tumores del mesénquima
1 – 3% neoplasias malignas gastrointestinales
• Incidencia: 10 – 20 pacientes por millón de habitantes
• USA: 5000 nuevos casos por año
• Chile: 0,86-4% de las neoplasias gástricas
Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumours- definition, clinical, histological, inmunohistochemical and molecular genetic features and differential diagnosis. Virchows Arch 2001; 438: 1-12.
Bórquez P, Neveu R. Tumores del estroma gastrointestinal (GIST), un particular tipo de neoplasia. Rev Méd Chile 2008; 136: 921-929.
 Historia
• Años 40-60: Neoplasias originadas de músculo liso (como
leiomioma, leiomiosarcoma o leiomioblastoma)

• 1983: Manzur y Clark definieron los GIST como una enMdad

diferente a las demás neoplasias malignas por su
histopatología

• 1998: Hirota demostó que en estos pacientes existe mutación

del gen c-kit
Manzur MT, Clark HB. Gastric stromal tumours. Reappraisal of histogenesis. Am J Surg Pathol 1983; 7: 507-519.
Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, Hashimoto K, Nishida T, Ishigmo S et al. Gain of function mutation of c-kit in human gastrointestinal stromal tumours. Science 1998; 279: 577-580.
 Historia
• Actualmente
Deriva de las células de cajal o precursores stem
células de Cajal à marcapasos del tracto GI

2010 à Derivado de células pluripotenciales

mesenquimá=cas
Fletcher CD. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: A consensus approach. Hum Pathol 2002; 33:459-465.
 Patogenia
• Las mutaciones de c-kit resultan en aumento de la actividad
enzimática de una proteína (KIT) tirosin – kinasa (T-K)

• Mutación à 85-90% de los GIST

• Se traducen en autofosforilación de KIT + actividad T-K aumentada

independiente de ligando à proliferación celular descontrolada

• La mutación más frecuente es en el exón 11 (9, 13 y 17)

Corless CL, Fletcher JA, Heinrich MC. Biology of gastrointestinal stromal tumours. J Clin Oncol 2004; 22: 3813-3825.
Dr. Claudio Heine T. GIST Cirugía General Hospital del Salvador
 Patogenia

Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2008. 3:557–86, Molecular Pathobiology of Gastrointestinal Stromal Sarcomas Christopher L. Corless1 and Michael C. Heinrich2
 Patogenia
• 2003: Heinrich observó que GIST sin mutación de c-kit presentan
mutaciones acAvantes en otros receptores T-K relacionados
• Receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRA)
• à GIST con proteína KIT normal

• Wild type GIST (12-15%) à

• NF1 gene mutaAon, BRAF mutaAon, succinate dehydrogenase
subunit mutaAons (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD), and RAS-family
mutaAons (HRAS, NRAS, KRAS)
Heinrich MC, Corless CL, Duensing A, Mc Greevey L, Chen CJ, Joseph N et al. PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumours. Science 2003; 299: 708-710.
Hirota S, Ohashi A, Nishida T et al. Gain of function mutations of platelet-derived growth factor receptor alpha gene in gastrointestinal stromal tumours. Gastroenterology 2003; 125: 660-
667.
Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2008. 3:557–86, Molecular Pathobiology of Gastrointestinal Stromal Sarcomas Christopher L. Corless1 and Michael C. Heinrich2
 Patogenia

Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2008. 3:557–86, Molecular Pathobiology of Gastrointestinal Stromal Sarcomas Christopher L. Corless1 and Michael C. Heinrich2
 Histología
• Lesiones nodulares à únicas o múl4ples
• Rosado, pálidas con superficie fasciculada con zonas
hemorrágicas, necrosis o degeneración quís4ca.
• 3 4pos (sin relevancia en pronós4co)
• Células fusiformes (70%)
• Células epiteloides (20%)
• Mixta (10%)

Liu FY, Qi JP, Wu AP. Clinicopathological and inmunohistochemical analysis of gastrointestinal stromal tumor. World J Gastroenterol 2006; 12: 4161-
4165
.
 Histología
• El diagnós/co se
basa en /nciones
IHQ
• An6geno de
superficie de
receptor Kit: CD 117
(+ en 90%)
• Cd 34 (60-80%)
• Desmina
• S-100 (<5%)
Liu FY, Qi JP, Wu AP. Clinicopathological and inmunohistochemical analysis of gastrointes/nal stromal tumor. World J Gastroenterol 2006; 12: 4161-4165.
Tumores del estroma gastrointes/nal (GIST): Revisión de la literatura, Gastr La/noam 2006; Vol 17, No 1: 43-51
 Histología - IIH

Diagnosis of Gastrointestinal Stromal Tumors: A Consensus Approach,

DIAGNOSIS OF GASTROINTESTINAL STROMAL TUMORS (Fletcher et al) HUMANPATHOLOGY Volume33,No.5(May2002)
 Presentación
• Distribución H : F = 1 :1, leve predominio masculino
• 90% en > de 40 años
• Edad media: 60 años
• Sintomáticos à 70 %
• Asintomáticos à 20%, autopsias 10%
• Localizaciones
Gástrico 60%
Intestino delgado 30 %
Esófago, mesenterio, epiplón, colon o recto 10%

A gist of gastrointestinal stromal tumors: A review, World J Gastrointest Oncol 2013 June 15; 5(6): 102-112, doi:10.4251/wjgo.v5.i6.102
 Presentación
• > 30% GIST comportamiento alto riesgo (maligno)
• Metástasis e infiltración à intraabdominal à Hígado y
peritoneo
• Al diagnósDco à 15-50% metástasis

• Compromiso nodal à Raro

• Tamaño: Pocos mm a > 30 cm à Tamaño medio 5-8 cm
A gist of gastrointesDnal stromal tumors: A review, World J Gastrointest Oncol 2013 June 15; 5(6): 102-112, doi:10.4251/wjgo.v5.i6.102
 Presentación

Global epidemiology of gastrointestinal stromal tumours (GIST): A systematic review of population-based cohort studies, K. Søreide et al. / Cancer Epidemiology 40 (2016) 39–46
 Presentación
• Los GIST gástricos
4enen una forma
sólida o anidada

A gist of gastrointestinal stromal tumors: A review, World J Gastrointest Oncol 2013 June 15; 5(6): 102-112, doi:10.4251/wjgo.v5.i6.102
ENDOSCOPIA TERAPEUTICA Día a Día, http://cirend.blogspot.cl/2012/08/gist-gastrico-ulcerado.html
 Clínica
• Más común:
• Sangrado debido a ulceración de la mucosa
Hematemesis, melena, hematoquezia o sangrado oculto, signos y síntomas de anemia

• Si?o específicos:
Esófago: Disfagia, odinofagia, dolor torácico o hematemesis
Estómago: Dolor abdominal, disconfort, o sangrado
Intes?no delgado: Melena, obstrucción, perforación intes?nal, obstrucción vía biliar
(duodeno)
Colorrectal: Hemorragia, distensión abdominal, cambio en tránsito
Anorrectal: Hematoquezia, masa palpable
Retroperitoneal: Masa palpable, edema extremidades inferiores

Rubin et al. Gastrointes?nal stromal tumour. Lancet 2007; 369: 1731–41

Gupta et al. Gastrointes?nal stromal tumor. Surgical Oncology (2008) 17, 129–138
 Pronóstico
• Tamaño tumoral
• Tasa mitótica
• Localización del tumor primario
• Resección completa
• Ruptura del tumor
• Índice de proliferación celular (Ki67)
• Invasión mucosa difusa
• Aneuploidia
• Expresión telomerasa
• Extensión de la enfermedad
Chaudhry et al. Management of Resectable Gastrointestinal Stromal Tumor. Hematol Oncol Clin N Am 23 (2009) 79–96
Tumores estromales gastrointestinales (GIST), Dra. Andrea Gómez Schulz
23/08/2011 Hospital del Salvador
 Pronós'co

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) 2.2016

Soft Tissue Sarcoma
 Estudio
• Estudio baritado
• Endoscopía
• Endosonogra1a
• Biopsia Guiada por Endosonogra1a à S :80-85% à PAF o
Trucut
• TAC à Enteroclisis
• PET CT à Seguimiento
• RNM à Compromiso hepáHco, GIST rectal
Lau et al. Imaging of gastrointesHnal stromal tumour (GIST). Clinical Radiology (2004) 59, 487–498
NCCN Clinical PracHce Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®)
SoX Tissue Sarcoma
 Estudio
• Criterios de malignidad en TC abdomen
• Presencia de metástasis hepáticas, peritoneales y ascitis
• Tamaño tumoral mayor de 5 cm (>10 cm)
• Bordes tumorales lobulados
• Reforzamiento heterogéneo del contraste
• Infiltración de grasa mesentérica
• Ulceración
• Adenopatías regionales
• Patrón de crecimiento exofítico
• Hemorragia
• Necrosis
• Quistes
Chun HJ, Byun JY, Chun K et al. Gastrointestinal leiomyoma and leimyosarcoma: CT differentiation. J Comput Assist Tomogr 1998; 22: 69-74.
Horton KM, Juluro K, Montgomery E et al. Computed tomography Imaging of gastrointestinal stromal tumors with pathology correlation. J Comput Assist Tomogr 2004; 28: 811-817.
Levy AD, Remotti HE, Thompson WM et al. Gastrointestinal stromal tumours: radiologic features with pathologic correlation. Radiographics 2003; 23: 283-304.
Tumores estromales gastrointestinales (GIST), Dra. Andrea Gómez Schulz
23/08/2011 Hospital del Salvador
 Tratamiento
• Cirugía
• Tratamiento de elección
• Resección en block con márgenes oncológicos
• Evitar exceso de manipulación del tumor à prevenir
diseminación
• Linfadenectomía raro
• Sobrevida R0 5 años 48-65%
• Recurrencia: 19 meses

Aparicio et al. PrognosMc factors aNer surgery of primary resectable gastrointesMnal stromal tumours. EJSO 2004; 30: 1098-1103.
Pierie et al. The effect of surgery and grade on outcome of gastrointesMnal stromal tumours. Arch Surg. 2001;136: 383-389.
 Mesylato de Ima-nib
• Unión (compe--va) al si-o
de unión de ATP en BCR-
ABL (LMC)
• Inhibe à otras kinasas: ABL,
KIT, PDGFRa, y el receptor
del Factor es-mulante de
colonias 1 (CSF-1R)

Blay. A decade of tyrosine kinase inhibitor therapy: Historical and current perspectives on targeted therapy for GIST. Cancer Treatment
Reviews 37 (2011) 373–384
Tumores estromales gastrointestinales (GIST), Dra. Andrea Gómez Schulz 23/08/2011 Hospital del Salvador
 Imatinib
• RAM (30%): Fatiga, edema, náuseas, vómitos, calambres,
osteomialgias, diarrea, rush cutáneo, dolor abdominal, HDA
• Dosis y duración
– No existe evidencia en la cuantificación de la dosis (400 mg
vs 600 mg vs 800 mg)
• 2004, Ververi demostró mejor sobrevida con 400 mg por día vs
800 mg por día
• Blay demostró estabilización de la enfermedad al año con dosis
400 mg por día
Demetri et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumours. N Engl J Med 2002; 347(7): 472-480.
Debiec-Rychter et al. Use of c-KIT/PDGFRA mutational analysis to predict the clinical response to imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours entere
don phase I and II Studies of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. Eur J Cancer 2004; 40: 689-695.
Blay et al. Prospective multicentric randomized phase III study of imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours comparing interruption versus
 Imatinib
• Tratamiento neoadyuvante y adyuvante
– La cirugía à pilar del tratamiento

– En pacientes en que no es posible cirugía R0 à inicio Ima<nib

• Tasas de respuesta hasta 76%
– 25% de los tumores primarios y recurrentes à resecables
– Neoadyuvancia à enfermedad localmente avanzada

Bumming et al. Neoadjuvant, adjuvant and palliative treatment of gastrointestinal stromal tumours (GIST) with imatinib: a centre-based study of 17 patients. Br J Cancer 2003; 89: 460-464.
Scaife et al. Is there a rol for surgery in patients with “unresectable” c-kit + gastrointestinal stromal tumours treated with imatinib mesylate? Am J of Surgery 2003; 186(6): 665-669.
Andtbacka et al. Surgical resection of gastrointestinal stromal tumours after treatment with imatinib. Ann Surg Oncol 2007; 14: 14-24.
Gutierrez et al. Should soft tissue sarcomas be treated at high volume centres? An analysis of 4205 patients. Ann Surg 2007; 245: 952-958.
 Ima$nib
• Resistencia
– Entre un 10-20% de los pacientes presentan resistencia primaria al
Imatinib (sin tratamiento previo)
• Más común en pacientes con mutación en exón 9 y 18 del PDGFR

– Puede aparecer resistencia secundaria después del segundo año.

• Asociada a mutaciones adquiridas en exón 11

– Factores pronósticos de resistencia

• MTT pulmonares sin MTT hepáticas antes de 3 meses
• Anemia
• Recuento granulocitario elevado
• GIST primarios no gástricos mayores 12 cm
Antonescu et al. Acquired resistance to imatinib in gastrointestinal stromal tumours occurs through secondary gene mutation. Clin Cancer Res 2005; 11: 4182-4190.
Wardelmann et al.Polyclonal resistance in gastrointestinal stromal tumours treated with sequential kinase inhibitors. Clin Cancer Res 2006; 12; 6206.
Tumores estromales gastrointestinales (GIST), Dra. Andrea Gómez Schulz 23/08/2011 Hospital del Salvador
 Principios quirúrgicos
• GIST resecable
• Resección márgenes histológicos nega<vos
• GIST < 2cm à Alto riesgo EUS (bordes irregulares, heterogeneo,
ulceración) CIRUGIA, de lo contrario à EDA?
• Extensión intramural limitada à Resección anátomica
extendida es rara
• Resección segmentaria o en cuña
• Linfadenectomía raro

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®)2.2016 Soft Tissue Sarcoma
Endoscopic ultrasonography surveillance should only be considered after a thorough discussion with the patient regarding the risks and benefits. Evans J, Chandrasekhara V, Chatahadi, KV, et al. The role of endoscopy in the management of premalignant and malignant conditions of the stomach.
Gastrointest Endosc. 2015;82(1):1-8
 Principios quirúrgicos
• GIST resecable
• GIST friable evitar comprometer pseudocápsula, evitar ruptura
• Re resección en general no indicada a pesar de márgenes
microscópicos posi?vos
• Resección mul?visceral à ima?nib pre operatorio
• Laparoscopía à Localización anatómica favorable (curvatura
mayor, pared anterior estómago)
• Extracción en bolsa
• Ima?nib post operatorio
NCCN Clinical Prac?ce Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®)2.2016 SoQ Tissue Sarcoma
Endoscopic ultrasonography surveillance should only be considered aQer a thorough discussion with the pa?ent regarding the risks and benefits. Evans J, Chandrasekhara V, Chatahadi, KV, et al. The role of endoscopy in the management of premalignant and malignant condi?ons of the stomach.
Gastrointest Endosc. 2015;82(1):1-8
 Principios quirúrgicos
• GIST no resecable o metastásico
• Imatinib tratamiento primario para GIST mtt
Control en 3 meses con TC abd y pelvis c/c
• Cirugía en: tumor localmente avanzado no resecable,
respuesta favorable a imatinib pre operatorio
• Continuar imatinib post operatorio

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®)2.2016

Soft Tissue Sarcoma
 Otros tratamientos
• Sunitinib
• Inhibidores segunda generación
• Radioterapia dosis acumulada 30-50 Gy
• Metástasis hepáticas à Embolización, quimio
embolización, ablación por radiofrecuencia

GastrointesEnal stromal tumour, www.thelancet.com, Published online April 24, 2013

hMp://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60106-3
 Seguimiento
• Examen .sico, hemograma, perfil bioquímico cada 1-
3 meses
• CT o RM abdomen y pelvis à 3-6 meses primeros 2
años
• 2 veces al año próximos 5 años
• Luego anual
Gastrointestinal stromal tumour, www.thelancet.com, Published online April 24, 2013
http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60106-3
 Futuro

Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2008. 3:557–86, Molecular Pathobiology of Gastrointestinal Stromal Sarcomas Christopher L. Corless1 and Michael C. Heinrich2