ANTIEPILEPTICOS

Dra. Karin J. Vera López

EPILEPSIA
• La epilepsia es un trastorno neurológico crónico que
afecta a personas de todas las edades.
EPILEPSIA
 En el mundo hay aproximadamente 50
millones de personas con epilepsia.

La mayoría de ellas (85%) vive en paises en

vías de desarrollo.

? “considerable discriminación debido a la

ignorancia sobre la enfermedad y hay
muchas dificultades para conseguir un
tratamiento eficaz.”
EPILEPSIA
La epilepsia tiene importantes repercusiones :
▪ Necesidad de atención sanitaria.

▪ Mortalidad prematura.

▪ Calidad de vida.

▪ Pérdida de productividad laboral.

CAUSAS
 Epilepsia idiopática (60%).

 Epilepsia secundaria o sintomática:

◦ Lesiones cerebrales por traumatismos o asfixia durante el parto.

◦ Traumatismos craneales graves.
◦ Accidentes vasculares cerebrales.
◦ Infecciones cerebrales (meningitis).
◦ Tumores cerebrales.
TRATAMIENTO

“Evitar las convulsiones intentando que

los efectos adversos de la medicación
sean mínimos”.
 CLASIFICACIÓN DE LOS FARMACOS
ANTIEPILEPTICOS (FAE)

▪ Fenitoína
Clásicos de primera generación
▪ Fenobarbital,
▪ Primidona,
▪ Etosuximida,

▪ Carbamazepina,
Clásicos de segunda generación ▪ Acido valpróico,
▪ Benzodiazepinas.
CLASIFICACIÓN DE LOS FAE
▪ Felbamato,
Nuevos ▪ Gabapentina,
antiepilépticos ▪ Lamotrigina,
▪ Vigabatrina,

▪ Oxcarbamazepina,
Otros ▪ Tiagabina,
antiepilépticos ▪ Topiramato,
▪ Zonisamida.
 PERFIL TERAPEUTICO DE FAE CLASICOS
Fármaco D (mg) T (h) R. terapéutico Pk Principal vía de metabolismo
(µg/mL)

Ac. Valproico 250 - 1000 8 50 -100 No lineal CYP2A6a,CYP2C9a,b,CYP2C19a

Carbamazepina 200-400 8 4-8 No lineal CYP1A2a,c,CYP2C8a, CYP2C9c,

CYP2C19a,c,CYP3A4a,c

Clobazan 20-80 24 50-300 Lineal ---

Clonazepan 1-2 8-12 0,01-0,08 Lineal CYP3A4a

Diazepan 2-10 6-8 0,1-1,0 No lineal CYP2Ba CYP2C19a CYP3A4a

Etosuximida 250-500 12-24 50-100 Lineal CYP2Ba,CYP2C9a,

CYP2E1a,CYP3A4a

Fenitoina 100-200 6 10-20 No lineal CYP1A2 c, CYP2B a, CYP2C9ac,

CYP2C19a,c CYP3A4c

Fenobarbital 50-100 12 10-50 Lineal CYP1A2c, CYP2Bc, CYP2C8c,

CYP2C9ac CYP2C19a,c,
CYP2E1a,CYP3A4c

Primidona 250-500 8 5-12 Lineal CYP2E1a CYP3A4c

. a substrato, b inhibidor, inductor, (--) dados no disponibles
c
 PERFIL TERAPEUTICO DE FAE NUEVOS
Fármaco D (mg) T (h) R. terapéutico Pk Principal vía de
(µg/mL) metabolismo

Felbamato 300-900 6 30-50 No lineal CYP2C19b CYP3A4ac

Gabapentina 300-1800 8-24 >2 No lineal ---

Lamotrigina 50-400 12-24 40-100 Lineal Glucuronidação (UGT)

Levetiracetam 500-1500 12 6-20 Lineal ---

Oxcarbamazepina 300-600 24 -- Lineal CYP2C19b CYP3A4c

Tiagabina 4-56 24 >0,2 Lineal CYP3A4a

Topiramato 200 12 -- Lineal CYP2C19b

Vigabatrina 0,1-0,2 mg/kg 1-2s -- Lineal ---

Zonisamida 100-200 24 2-5 No lineal CYP3A4a

a substrato, b inhibidor, c inductor, (--) dados no disponibles

MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FAE

INHIBEN

Canales de Sodio Canales de Calcio

•Fenitoina •Fenitoina
•Carbamazepina •Fenobarbital
•Carbamazepina
Excitación glutamatérgica
•Fenitoina
•Benzodiazepinas
•Lamotrigina

Facilitan la inhibición GABAérgica

•Benzodiazepinas
Principios generales:
 De modo general el tratamiento es prolongado (meses a años).

 La medicación, de modo general, debe ser titulada.

 Es recomendado el uso inicial de un único fármaco antiepiléptico:

monoterapia.

 Agotadas las monoterapias considerar la utilización de dos fármacos

(politerapia).
Principios generales:
• Pueden causar efectos adversos sistémicos o neurotóxicos.

• En los pacientes que no obtienen el control satisfactorio de las

crises rever el diagnóstico y la adherencia al tratamiento.

• Nunca debe ser retirado en forma abrupta.

• Década 60.- relación de las concentraciones plasmáticas de
fenitoína y fenobarbital con el control de las convulsiones

Tiempo

Buchthal & Svensmark, 1960

 CONTROL TERAPEUTICO
• Trata del monitoreo de las concentraciones plasmáticas en pacientes en fármacoterapia a medio y
largo plazo.
 CONTROL TERAPEUTICO DE FAE
mg/L
Fenitoína

20

Ventana
terapéutica
10

La realización del control terapéutico

comprende la utilización de ensayos
laboratoriales para la determinación de la
concentración del fármaco en el plasma
del paciente.
Maximización de los efectos
terapéuticos con la minimización de
los efectos tóxicos del fármaco.
EL MONITORAMIENTO TERAPEUTICO ES IMPORTANTE CUANDO:

 Variabilidad inter-indivíduos de las concentraciones plasmáticas del

fármaco, por el tratamiento con el mismo régimen de dosis.

 Variación intra-individual en la farmacocinética relacionada la interacción

por la coadministración de fármacos, enfermedades y extremos de edad.
EL MONITORAMIENTO TERAPEUTICO ES IMPORTANTE CUANDO:

 Estrecha ventana terapéutica.

Fenitoína 10 – 20 mg/L
Ventana Terapéutica

100

Probabilidad (%)
Eficácia

Toxicidad
50

Ineficácia

0 10 20 30
falla terapéutica seguridad

Concentración plasmática (mg/L)

EL MONITORAMIENTO TERAPEUTICO ES IMPORTANTE CUANDO:
• El efecto o respuesta no puede ser obtenido rápida y
fácilmente.
 EL MONITORAMIENTO TERAPEUTICO ES IMPORTANTE CUANDO:

 Presencia de cinética de orden cero o no linear, no hay previsibilidad

de estimativa de una nueva dosis para alcanzar un objetivo
terapéutico.

orden cero o no lineal

ABCT 1

1ª orden o lineal

orden cero o no lineal

0
0

Dosis
EL MONITORAMIENTO TERAPEUTICO ES IMPORTANTE CUANDO:

 Cuando la toxicidad es difícil de ser caracterizada.

 Necesidad de cambio de formulación, incluyendo

formulaciones genéricas.

 Cambio inesperado en la respuesta clínica con el

régimen ya definido anteriormente.

 No adherencia al tratamiento.
 VARIABILIDAD

Enfermedades Factores
y edad Genéticos

Eliminación Css Monitoramiento

terapéutico

Factores ambientales
Factores ( ej. Comedicación)
Genéticos
VARIACION DE LA ABSORCION
Dosis
extravascular

Desintegración
Disolución

GRANULOS Disolución
SOLUCION
VASO
Disolución SANGUÍNEO
Desagregación

PARTÍCULAS FINAS
LÚMEN
TGI

PARED
TGI
 VARIABILIDAD EN LA ABSORCION

Gabapentina, evidencia saturación. Absorbida a través de

transporte activo.

Absorción dosis-dependiente (la fracción absorbida disminuye a medida

en que la dosis aumenta)
Variabilidad en la absorción de la gabapentina
12

10

N: 50
8
DE: 13.5
Media: 49.7
Frecuencia
6

0
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

% Biodisponibilidad
Distribución de frecuencias de los valores de biodisponibilidad despues de la administración
de una dosis única de 600 mg a 50 voluntarios sanos
 VARIABILIDAD EN EL METABOLISMO

• Polimorfismo genético.
• Inductores e inhibidores del metabolismo.
• Enfermedades.
• Edad.
• Factores extrínsecos.
• Cronofarmacocinética.
POLIMORFISMO GENÉTICO
 Diferencias en la actividad de las enzimas hepáticas
biotransformadoras.

 Los genes afectan la biotransformación a través de la alteración en la

cantidad de enzimas metabolizadoras tales como:

◦ Glucuronil transferasa,
◦ N-acetiltransferasa,
◦ Alcohol desidrogenasa,
◦ Debrisoquina/aspartato hidroxilasa (CYP2D6)
◦ Mefenitoina hidroxilasa (CYP2C19).
POLIMORFISMO GENÉTICO
• Fenotipos, de acuerdo con su capacidad biotransformadora:

• Metabolizador lento

• Metabolizador rápido (pool mayor de enzimas)

 Relación entre la dosis diaria de fenitoína y CSS
CYP2C9/CYP2C19 cinco grupos de genotipos
169 pacientes, tratamiento durante más de un mes.
G1

Concentración de Fenitoina (mg/mL)

MR CYP2C9 y CYP2C19 (G1),

ML CYP2C19 (G2)
ML CYP2C9 (G3),
ML CYP2C19 y CYP2C9 (G4),

Dosis diaria (mg/kg/día)

 La dosis recomendada seria de:5,5-7 mg/kg/día (G1).

 Relación entre la dosis diaria de fenitoína y CSS
CYP2C9/CYP2C19 cinco grupos de genotipos

G2 G1

Concentración de Fenitoina (mg/mL)

MR CYP2C9 y CYP2C19 (G1),

ML CYP2C19 (G2)
ML CYP2C9 (G3),
ML CYP2C19 y CYP2C9 (G4),

Dosis diaria (mg/kg/día)

 La dosis recomendada seria de: 5-6 mg/kg/día (G2).

 Relación entre la dosis diaria de fenitoína y CSS
CYP2C9/CYP2C19 cinco grupos de genotipos

G3 G2 G1

Concentración de Fenitoina (mg/mL)

MR CYP2C9 y CYP2C19 (G1),

ML CYP2C19 (G2)
ML CYP2C9 (G3),
ML CYP2C19 y CYP2C9 (G4),

Dosis diaria (mg/kg/día)

 La dosis recomendada seria de: 3-4 mg/kg/día (G3).

 Relación entre la dosis diaria de fenitoína y CSS
CYP2C9/CYP2C19 cinco grupos de genotipos

G4 G3 G2 G1

Concentración de Fenitoina (mg/mL)

MR CYP2C9 y CYP2C19 (G1),

ML CYP2C19 (G2)
ML CYP2C9 (G3),
ML CYP2C19 y CYP2C9 (G4),

Dosis diaria (mg/kg/día)

 La dosis recomendada seria de: 2-3 mg/kg/día (G4).

 CRONOFARMACOCINÉTICA
Absorción

Filtración Vaciamiento, pH y
glomerular motilidad gástrica
Electrólitos
pH de la orina

Postura
Flujo Sanguíneo
Eliminación Perfusión de los Distribución
tejidos
Actividad física

Ritmo Actividad
Circadiano enzimática

Metabolismo
CRONOFARMACOCINÉTICA
El 10,11-diidro-10-hidroxi-carbazepina (MHD), metabólito activo de la oxcarbamazepina
presenta fluctuaciones diurnas en las concentraciones plasmáticas.

Concentración plasmática (mg/mL)

niño de 4 años de edad (22 kg de peso corporal)

8.00am (750mg) 6.00pm (900mg).

Tiempo (h)

MHD rango terapeutico10-30mg/mL

Efectos adversos >30mg/ML
VARIABILIDAD EN LA ELIMINACION
• Factores que afectan la depuración plasmática:

• Edad.
• Patología asociada.
• Polimorfismo genético.
VARIABILIDAD
EDAD

 Ancianos los procesos de absorción, biotransformación y

excreción están frecuentemente reducidos.

 Pacientes ancianos de forma general presentan

comorbidades asociadas, y utilizan también otros
medicamentos que pueden resultar en interacciones de
relevancia clínica.
EDAD

• En recién nacidos (no prematuros), registran los sistemas de

eliminación inmaduros, con prejuicio:

 al sistema enzimático de
biotransformación (procesos
oxidativos y de conjugación)
 la filtración glomerular,
secreción y reabsorción
tubulares.
EDAD
En niños mayores de dos años muchos fármacos
antiepilépticos de 1era G, muestran características PK que
se diferencian de los recién nacidos de termo y pré-
termo.

◦ Ej: la depuración plasmática de esos agentes aumenta con la

edad

Recién nacidos recién nacidos de termo Niños

pré-termo
EDAD
• VD para determinado fármaco es mayor en los
prematuros disminuyendo esos valores para los niños,
adultos y ancianos.

Recién nacidos
pré-termo Niños Ancianos
 VARIABILIDAD EN LA LIGACION A LAS
PROTEÍNAS PLASMATICAS
• Relevante para fármacos con ligación >80% a las proteínas plasmáticas.

Proteína Concentración Tipo de ligación Fármaco

mg%
Albumina 3,5-4,5 Anionica, •Fenitoína (95%)
cationica •Ac. Valproico (93%)
•Tiagabina (96%)
α1-Glicoproteína 0,04-0,1 Cationica •Clonazepan (86%)
ácida •Clobazan (82%)
 Variabilidad en la extensión de ligación a las
proteínas plasmáticas

• Extremos de edad, embarazo, enfermedades renales y

hepáticas, llevan a la hipoalbunimenia.

Concentración de
Albuminemia
fármaco libre
TOXICIDAD

◼ Agentes deslocadores de la ligación reducen la

extensión de la ligación de fármacos llevando a la
toxicidad
 INTERACCION FÁRMACO-FÁRMACO

Pacientes con fenitoina sin carbamazepina

Pacientes con fenitoina y carbamazepina

Concentración de albumina (mg/mL)

Fenitoina Libre
Joerger, Markus. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology 99 (2), 133-140.
 INTERACCION FÁRMACO-FÁRMACO
Pacientes con fenitoina sin ac. valproico

Concentración de albumina (mg/mL)

Pacientes con fenitoina y ac. valproico

Fenitoina Libre
Joerger, Markus. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology 99 (2), 133-140.
 INTERACCIONES FÁRMACO-FÁRMACO

Conocer el perfil del paciente en monoterapia. Al prescribirse un agente de interacción potencial;

se recomienda monitoramiento frecuente de las
concentraciones plasmáticas para ambos fármacos
en asociación, posibilitando adecuación del
régimen posológico y maximización de la eficacia
antiepiléptica.
INTERACCIONES FÁRMACO-FÁRMACO

Inducción
C

La elevación de la actividad enzimática

resulta en aumento del metabolismo
T

Inhibición

reducción de la actividad enzimática T

Ej. fenitoína y ácido valpróico.

 INTERACCION FÁRMACO-FÁRMACO

• Significativa en Clínica:

• Biotransformación

Ej. Lamotrigina

• Ligación a las proteínas plasmáticas

Ej. Fenitoína vs CBZ y VPA
 INTERACCION FÁRMACO-FÁRMACO
 Ácido valpróico x Lamotrigina

◦ El ácido valpróico es un inhibidor potente del metabolismo de la lamotrigina,

pudiendo resultar :

 Aumento de hasta 200% en las concentraciones circulantes

 Prolongamiento de la media-vida biológica.

Weintraub, D. et al. Arch Neurol 2005;62:1432-1436

EMBARAZO
 Objetivo:

“Conseguir el control total de las crisis y tener

gestaciones y bebes saludables”
 Mayor riesgo de ocurrencia de malformaciones :

◦ Fenda palatina y labio leporino,

◦ Anomalías craniofaciales,
◦ Defectos cardíacos.
Embarazo
La PK de antiepilépticos presenta
cambios importantes:

▪ Modificación en el pH gástrico, en el vaciamiento gástrico y

movilidad intestinal.
▪ Aumento del flujo renal y filtración glomerular.
▪ Alteraciones en la composición plasmática (aumento del
volumen plasmático).
▪ Disminución de las proteínas plasmáticas.
▪ Variación en los niveles hormonales.
▪ La inclusión de un nuevo compartimiento (feto y placenta)
influyen la disposición cinética del fármaco.
EMBARAZO

• La concentración plasmática de la mayoría de los FAE

tiende a disminuir durante el embarazo y retornar a
las observadas previamente al embarazo en uno o dos
meses pós-parto.
Embarazo
• Las enzimas metabolizadoras presentan actividad
aumentada durante el embarazo principalmente
debido al aumento en las concentraciones de
estrógeno y progesterona.
EMBARAZO
 Lamotrigina aumento de su depuración y consecuente disminución en cerca
de 65% de su CP.

 Las alteraciones PK son decurrentes de la inducción del sistema de la UDP-

glucuronosil transferasa. (Glicuronización hepática en aproximadamente
90%)

 Disminución de sus niveles plasmáticos es considerablemente mas

acentuada de lo que ocurre con otros FAEs pudiendo llevar:
◦ mayor frecuencia de crisis y consecuente
necesidad de mas reajustes de dosis
durante el embarazo.
EMBARAZO
• El aumento de malformaciones congenitas es mucho
mayor con el uso de valproato.

• Los descendintes de madres que usaron

carbamazepina o fenitoína parecen no tener riesgo
mayor para el desenvolvimiento de malformaciones.
EMBARAZO
• Poca información sobre los efectos teratogenicos de
fármacos como Oxcarbazepina, Gabapentina,
Tiagabina y Topiramato.

• De modo general los perfiles de tolerabilidad de los

nuevos FAE son mejores y ocurre menos inducción
enzimática en comparación con los FAEs clásicos.
CONCLUSION
El control terapéutico

•Posibilita la individualización de la dosis.

•Mejora de la adherencia del paciente al tratamiento.
•Diferenciación entre ineficacia y toxicidad.
• Establecimiento de esquema terapéutico no-convencional para
pacientes epilepticos

garantizando terapia dosis ajustada, con la maximización de los efectos

terapéuticos y minimización de los efectos adversos y tóxicos.