ARTRITIS REUMATOIDE - UpToDate

4/9/23, 0:18 Pathogenesis of rheumatoid arthritis - UpToDate
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Patogenia de la artritis reumatoide.

AUTORES: Gary S Firestein, MD, Mónica Guma, MD, PhD
EDITOR DE SECCIÓN: E William St Clair, MD
EDITOR ADJUNTO: Philip Seo, MD, MHS
Todos los temas se actualizan a medida que hay nueva evidencia disponible y nuestro proceso de revisión por pares
se completa.
Revisión de la literatura vigente hasta: agosto de 2023.

Este tema se actualizó por última vez: 30 de junio de 2023.
INTRODUCCIÓN
La artritis reumatoide (AR) es la forma crónica más común de artritis inflamatoria y afecta
aproximadamente al 1 por ciento de la población [ 1,2 ]. Es el resultado de interacciones
complejas entre los genes y el medio ambiente, que conducen a una alteración de la
tolerancia inmunitaria y a una inflamación sinovial en un patrón simétrico característico.
Distintos mecanismos promueven y regulan la inflamación y la destrucción de la matriz,
incluido el daño al hueso y al cartílago [ 2-4]. Dada la respuesta heterogénea al tratamiento,
está claro que la AR no es una sola enfermedad; en cambio, muchas vías pueden conducir a
autorreactividad e inflamación sinovial y dar lugar a presentaciones clínicas similares. El
reconocimiento de que múltiples mecanismos pueden conducir a un fenotipo clínico común
probablemente explique las diferencias en las respuestas terapéuticas a diversos agentes
específicos [ 5 ].
Nuestra comprensión más profunda de la patogénesis de la AR ha llevado a mayores

conocimientos sobre cómo funcionan las terapias disponibles y al desarrollo de nuevos
enfoques para controlar más eficazmente la actividad de la enfermedad y prevenir lesiones
articulares.
Aquí se revisa la patogénesis de la AR. La etiología de este trastorno, incluidos los supuestos
factores genéticos y ambientales, así como los cambios histopatológicos asociados con la AR
y su tratamiento, se analizan por separado. (Consulte "Epidemiología, factores de riesgo y
posibles causas de la artritis reumatoide" y "HLA y otros genes de susceptibilidad en la
artritis reumatoide" y "Patología sinovial en la artritis reumatoide" .)
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DESCRIPCIÓN GENERAL
La patogénesis de la artritis reumatoide (AR) es compleja, con múltiples factores genéticos,

ambientales, inmunológicos y de otro tipo que contribuyen al desarrollo y expresión de la
enfermedad ( figura 1 ) [ 2-4]. Aunque la etiología precisa de la AR sigue siendo incierta,
las influencias ambientales y genéticas pueden interactuar y desencadenar respuestas
adaptativas asociadas con la autoinmunidad mucho antes de la aparición de los síntomas
clínicos. Es probable que los pasos iniciales impliquen desencadenantes ambientales en las
superficies mucosas, como la exposición al humo del cigarrillo en las vías respiratorias. Las
peptidil arginina deiminasas (PAD) se inducen y pueden modificar los péptidos convirtiendo
la arginina en citrulina. Las proteínas modificadas, a su vez, se presentan a las células T
después de ser procesadas por células presentadoras de antígenos (APC), como las células
dendríticas (DC). Si bien estos eventos pueden ocurrir en la mucosa, también pueden ocurrir
en los órganos linfoides centrales y conducir a la producción local y sistémica de anticuerpos
dirigidos contra los péptidos alterados.
Los anticuerpos anti-proteína citrulinada (ACPA) y las citoquinas aumentan gradualmente en

la circulación en los años previos a que se presenten los síntomas de la AR. Si bien se
desconocen los eventos inmediatos que conducen a la sinovitis, es probable que implique un
segundo "impacto", como la formación de complejos inmunes que aumentan la
permeabilidad vascular en la membrana sinovial y activan las células sinoviales. Los
mediadores de la inflamación de moléculas pequeñas, los autoanticuerpos, las citocinas, los
factores de crecimiento, las quimiocinas y las metaloproteinasas de matriz (MMP)
contribuyen posteriormente al inicio y la perpetuación de la artritis. La inflamación sinovial
también activa las células mesenquimales en la articulación que pueden exhibir un
comportamiento agresivo y pueden invadir y destruir el cartílago mientras que los
osteoclastos dañan el hueso subcondral. La pérdida irreversible de cartílago y hueso
articular comienza poco después del inicio de la AR. y las intervenciones tempranas pueden
mejorar los resultados a largo plazo. La importancia relativa de los diferentes factores
subyacentes cambia con el tiempo con la evolución de la enfermedad de un individuo y
puede variar entre pacientes y grupos de enfermedades:
● El inicio: interacciones genéticas y ambientales : el inicio de la AR resulta de una

combinación de eventos predeterminados (genéticos) y estocásticos (aleatorios). La
susceptibilidad a la AR depende de un patrón de genes heredados, sobre todo los del
complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) del antígeno leucocitario humano (HLA).
Además, más de 100 genes que incluyen promotores de citocinas, genes de
señalización de células T y muchos otros contribuyen a la susceptibilidad y gravedad de
las enfermedades. Sin embargo, también son importantes otros factores,
especialmente los estímulos ambientales, ya que la tasa de concordancia entre

gemelos idénticos es sólo del 12 al 15 por ciento. De los estímulos ambientales que
contribuyen, el mejor definido es fumar, que, en asociación con factores genéticos
particulares, puede aumentar la susceptibilidad hasta 20 a 40 veces.6 ]. Las influencias
epigenéticas, como el ADN anormal, las marcas de histonas desreguladas o la
expresión de microARN, también pueden contribuir a la enfermedad al aumentar la
expresión de genes proinflamatorios [ 7 ]. (Consulte "HLA y otros genes de
susceptibilidad en la artritis reumatoide" y "Epidemiología, factores de riesgo y posibles
causas de la artritis reumatoide" .)
Un mecanismo probable para el componente ambiental es la activación repetida de la

inmunidad innata, especialmente en las superficies mucosas como las vías
respiratorias. Este proceso puede llevar muchos años, y la evidencia de autoinmunidad
aumenta gradualmente hasta que algún proceso desconocido inclina la balanza hacia
una enfermedad clínicamente aparente. Por ejemplo, fumar cigarrillos está
fuertemente asociado con la AR e induce la expresión de PAD en los macrófagos
alveolares [ 8 ]. Luego, estas enzimas convierten la arginina en citrulina en las vías
respiratorias, creando así neoantígenos que pueden ser reconocidos por el sistema
inmunológico adaptativo. El aumento de la citrulinación no es específico de la AR y
ocurre regularmente con cualquier estrés ambiental. Lo que es exclusivo de la AR es la
propensión a la reactividad inmune a los neoepítopos citrulinados que resulta en la
producción de ACPA. (Ver'Proteínas y péptidos citrulinados' a continuación).
Otras superficies mucosas también pueden contribuir potencialmente a la producción

de ACPA. La mucosa oral alberga Porphyromonas gingivalis en la enfermedad
periodontal, que también se asocia con la AR [ 9 ]. Estas bacterias expresan PAD, que
pueden citrulinar péptidos en la boca. El microbioma intestinal también se altera en la
AR temprana, con preponderancia de especies de Prevotella [ 10 ]. La influencia del
entorno bacteriano del intestino no está bien definida, pero afecta claramente a la
susceptibilidad y gravedad de la artritis en muchos modelos preclínicos [ 11 ].
● "Pre-RA" o AR preclínica : el período durante el cual se detectan anomalías

inmunitarias antes del desarrollo de manifestaciones clínicas de la AR se ha
denominado "pre-RA" o AR preclínica. Durante la "pre-AR", los ACPA y los
autoanticuerpos, incluidos los factores reumatoides (FR), pueden aparecer más de 10
años antes de la artritis clínica [ 12 ]. También pueden ocurrir otras especificidades de
anticuerpos, como anticuerpos contra proteínas carbamiladas. La carbamilación es
otra modificación postraduccional; Resulta de la conversión no enzimática de lisina en
presencia de cianato a homocitrulina.
Los ACPA y otros anticuerpos contra péptidos alterados no son verdaderos

autoanticuerpos, ya que reconocen proteínas modificadas, como vimentina y enolasa,

en lugar de autoantígenos no modificados; sin embargo, la verdadera autoinmunidad

probablemente ocurre algo más tarde durante el desarrollo de la enfermedad debido a
la diseminación del epítopo. Estos anticuerpos pueden contribuir al inicio o
exacerbación de la sinovitis, pero no necesariamente causan AR por sí solos [ 13 ].
Además de este componente humoral, la fase previa a la AR también se caracteriza por

una respuesta inflamatoria sistémica emergente, según lo determinado por el análisis
múltiple de citoquinas en el suero [ 14 ]. Al igual que los autoanticuerpos, los niveles de
múltiples citocinas aumentan gradualmente en los años previos a la aparición de los
síntomas de la AR.
● Inflamación sinovial y AR clínica : las biopsias sinoviales en pacientes ACPA/RF

positivos con artralgias, que podrían considerarse "pre-AR", son esencialmente
normales [ 15 ]. Por lo tanto, probablemente se requiera otro paso, denominado
"segundo golpe", para convertir la predisposición a la enfermedad en una inflamación
sinovial clínicamente aparente. En modelos de ratón, la artritis puede ser
desencadenada por complejos inmunes que involucran a las células inmunes innatas
sinoviales, especialmente los mastocitos [ 16]. Los aumentos posteriores de la fuga
vascular proporcionan a los complejos inmunitarios un mayor acceso a la articulación,
donde pueden fijar el complemento, reclutar células inmunitarias y estimular la
inflamación. La acumulación de complejos inmunes en las articulaciones de la AR
probablemente también contribuya al inicio y/o perpetuación de la inflamación
articular en humanos [ 17 ]. Es interesante destacar que el trabajo realizado por
Accelerating Medicines Partnership sobre biopsias sinoviales ha ampliado nuestra
comprensión de los tipos de células, los patrones de expresión genética y las moléculas
de señalización que desempeñan un papel en la AR [18 ] .
Una vez que el proceso inflamatorio está completamente establecido, la membrana

sinovial en la AR se organiza en un tejido invasivo que puede degradar el cartílago y el
hueso. La membrana sinovial reumatoide tiene muchas características de una
neoplasia maligna localmente invasiva, aunque permanece bajo cierto control por
factores antiinflamatorios y antiproliferativos. Los sinoviocitos similares a fibroblastos
(FLS) en la membrana sinovial reumatoide pueden migrar de una articulación a otra, lo
que quizás explica la distribución simétrica y difusa de las manifestaciones articulares [
19 ]. La distribución de las articulaciones afectadas en la AR y la diversidad de
respuestas entre esas articulaciones a agentes altamente específicos podrían deberse
a la biología distinta del FLS en cada ubicación, incluidos los cambios específicos de las
articulaciones en la expresión genética y la metilación del ADN [20 ] .
● Implicaciones para el tratamiento de la AR : varios de los avances en nuestra

comprensión de las células clave y las citoquinas inflamatorias que son importantes en

la patogénesis de la enfermedad han llevado al desarrollo de agentes biológicos

específicos y pequeñas moléculas que son altamente efectivas para controlar la
actividad y los síntomas de la enfermedad. Sin embargo, los pacientes individuales
varían en su respuesta terapéutica a estos agentes, que generalmente deben
mantenerse indefinidamente para mantener el control de la enfermedad. Por lo tanto,
estas terapias altamente efectivas no son una cura para la enfermedad.
PAPEL DE LOS LINFOCITOS T
Células T sinoviales - Si bien la activación de la inmunidad innata y la citrulinación de

proteínas se encuentran probablemente entre los primeros pasos en el inicio de la artritis
reumatoide (AR), la inmunidad adaptativa desempeña un papel importante en este proceso
inicial. Las células presentadoras de antígenos (APC) activadas en un entorno inflamatorio se
cargan con proteínas nativas o modificadas y, a su vez, migran a los órganos linfoides
centrales donde presentan una serie de antígenos a las células T, que a su vez se activan y se
diferencian en efectoras, memoria. y las células T reguladoras, y en cooperación con los
productos de las células T activadas, promueven la diferenciación de las células B en células
secretoras de anticuerpos. Las APC, las células T activadas y las células B activadas pueden
luego migrar de regreso a la membrana sinovial, donde pueden perpetuar la respuesta
inflamatoria crónica. (Ver'Autoantígenos de la artritis reumatoide e inmunidad adaptativa
mediada por células T' a continuación).
Las células T constituyen hasta el 50 por ciento o más de las células en la mayoría de las
sinovias de la AR; la mayoría de ellas son células T de memoria CD4+, con un 5 por ciento o
menos de linfocitos B o células plasmáticas. Los linfocitos T sinoviales de la AR muestran un
fenotipo de superficie activado, con altos niveles de expresión de antígenos del antígeno
leucocitario humano (HLA)-DR. Se ha descrito una población notablemente expandida de
células T PD-1 hi CXCR5 - CD4+ en la sinovia de pacientes con AR, que parece promover respuestas de células B y
producción de anticuerpos dentro de la sinovia inflamada [ 21]. Parece haber una preponderancia de
células T del subconjunto T colaborador (Th) 1 y Th17, con deficiencia de Th2 y células T
reguladoras (Treg), que potencialmente secretan una variedad de citocinas con diversas
funciones efectoras. A diferencia de las células T CD4+, hay escasez de células T CD8+ en la
membrana sinovial reumatoide. Su contribución a la sinovitis aún no está bien definida,
aunque los datos de Accelerating Medicines Partnership (AMP) identificaron tres
subconjuntos de células T CD8+ caracterizados por distintos patrones de expresión de las
moléculas efectoras granzima y granulisina [22 ] .
Autoantígenos de la artritis reumatoide e inmunidad adaptativa mediada por células T

: es poco probable que exista un solo "antígeno reumatoide"; en cambio, un amplio
espectro de antígenos nativos o modificados específicos de las articulaciones, como el

colágeno tipo II, o antígenos citrulinados y carbamilados no específicos parecen ser capaces
de estimular la formación de anticuerpos [23] .]. Los péptidos de estos antígenos son
reconocidos por las células T, que contribuyen a la respuesta inflamatoria sinovial, ya sea
mediante la generación posterior de autoanticuerpos por parte de las células B o mediante
la activación de subconjuntos Th como las células Th17. Ejemplos de proteínas citrulinadas
que se han implicado en la AR incluyen fibrinógeno, vimentina, enolasa y colágeno, cada
uno de los cuales puede provocar respuestas inmunes de manera más eficiente que las
proteínas no modificadas. Los antígenos iniciadores probablemente varían de un paciente a
otro, tal vez de una articulación a otra y de la enfermedad temprana a la tardía en el mismo
paciente. Este concepto tiene implicaciones importantes en la búsqueda de células T
patógenas y la probabilidad de que un único enfoque terapéutico para tolerar los linfocitos
no sea eficaz en todos los pacientes.
Varios sistemas de autoantígenos son de particular interés, dado su potencial para servir
como factores patogénicos para la AR. (Consulte 'Proteínas y péptidos citrulinados' a
continuación, 'Carbamilación y otras modificaciones de proteínas' a continuación y 'Factores
reumatoides' a continuación).
Proteínas y péptidos citrulinados : se plantea la hipótesis de que las proteínas

citrulinadas son de importancia crítica en la patogénesis de la AR, una teoría respaldada por
la alta especificidad de los anticuerpos contra las proteínas citrulinadas (ACPA) para el
diagnóstico de la AR [24 ] . La citrulinación de residuos de arginina, catalizada por la peptidil
arginina deiminasa (PAD), se ha encontrado en alfa enolasa, vimentina, fibrina, fibrinógeno y
muchas otras proteínas, y elimina los residuos de arginina en estas proteínas dentro de las
articulaciones reumatoides [ 25-28 ] . Se ha demostrado que las proteínas citrulinadas
intracelulares se colocalizan con las enzimas PAD en el tejido sinovial de la AR [ 26]. Sin
embargo, también se han encontrado proteínas citrulinadas en la membrana sinovial de
otras formas de artritis y en otros tejidos, incluido el tejido no sinovial de pacientes con AR
(p. ej., nódulos reumatoides pulmonares), los pulmones de pacientes con neumonitis
intersticial, el cerebro de pacientes con múltiples esclerosis y en cerebro sano [ 29,30 ]. Los
péptidos citrulinados sinoviales también se encuentran en la mayoría de los modelos
animales de artritis.
Las comparaciones de la frecuencia del epítopo compartido (SE) en los alelos HLA-DRB1 en
poblaciones sanas con la frecuencia del SE en pacientes con AR que albergan o no ACPA han
demostrado que el SE se asocia solo con enfermedad positiva para ACPA y no con
enfermedad ACPA negativa. Este hallazgo indica que los alelos HLA-DRB1 que codifican el SE
no se asocian con el fenotipo clínico de la AR como tal, sino más bien con un subconjunto
particular, a saber, la enfermedad con ACPA [31 ] . (Consulte "Marcadores biológicos en la
evaluación de la artritis reumatoide", sección sobre "Anticuerpos antipéptidos citrulinados" y
"Epidemiología, factores de riesgo y posibles causas de la artritis reumatoide", sección sobre
"Fumar cigarrillos" y "HLA y otros genes de susceptibilidad en la artritis reumatoide", sección

sobre 'Genes de susceptibilidad a la artritis reumatoide' ).
Carbamilación y otras modificaciones de proteínas : muchos mecanismos, además de

la citrulinación de proteínas, probablemente puedan crear neoepítopos que podrían
predisponer al desarrollo de artritis inflamatoria. Como ejemplos:
● Carbamilación : también se han descrito anticuerpos que reconocen proteínas

carbamiladas en pacientes con AR [ 32 ]; a diferencia de la citrulinación, en la que la
arginina se convierte en citrulina, la carbamilación (homocitrulinación) de proteínas se
produce como una modificación no enzimática postraduccional mediante la cual las
células estresadas convierten la lisina en homocitrulina. En un estudio,
aproximadamente el 30 por ciento de los pacientes con AR con ACPA negativo tenían
niveles detectables de anticuerpos contra la proteína carbamilada [ 32 ]. Al igual que
los ACPA, estos anticuerpos también pueden preceder al desarrollo de la enfermedad
clínica en la AR [ 33]. Las asociaciones del complejo principal de histocompatibilidad
(MHC) para este subconjunto probablemente diferirán de la AR tradicional positiva para
ACPA si los péptidos carbamilados se unen con mayor avidez a secuencias de
aminoácidos únicas codificadas por diferentes alelos.
● Aductos de malondialdehído-acetaldehído : además de los anticuerpos proteicos

anti-carbamilados, también se ha identificado un nuevo sistema de anticuerpos
dirigido a los aductos de malondialdehído-acetaldehído (MAA) creados por el estrés
oxidativo en pacientes con AR [34 ] . En la AR, los anticuerpos anti-MAA están
fuertemente asociados con la presencia de ACPA.
Factores reumatoides : los anticuerpos contra la porción Fc de la inmunoglobulina (Ig) G,

llamados factores reumatoides (FR), han estado implicados durante mucho tiempo en la
patogénesis de la AR. Los linfocitos circulantes de pacientes con AR reconocen la IgG
modificada oxidativamente in vitro iniciando una respuesta proliferativa y secretando
interleucina (IL) 2 [ 35 ]. Los productos reactivos de oxígeno y óxido nítrico (NO) secretados
por células inflamatorias generan agregados de IgG reticulados covalentes con propiedades
biológicas de verdaderos complejos inmunes [ 36 ]. La propensión de la IgG RF a
autoasociarse en grandes complejos reticulares amplifica el daño tisular. Estos complejos se
pueden encontrar en todos los tejidos de la articulación reumatoide y pueden ayudar a
concentrar material adicional dentro de esta estructura [ 37]. Además, los complejos
inmunes aislados del líquido sinovial pueden estimular la producción de factor de necrosis
tumoral (TNF) en monocitos y macrófagos [ 38 ]. (Consulte "Factor reumatoide: biología y
utilidad de la medición" y "Papel de las citocinas y las redes de citocinas" a continuación).
Coestimulación de células T : la coestimulación es un paso importante en la activación de

las células T estimuladas por antígenos y probablemente desempeña un papel central en la
patogénesis de la inflamación articular en la AR [ 39,40 ]. Presentación del antígeno a las

células T por las APC (p. ej., células dendríticas [DC], macrófagos, células B) sin
coestimulación por receptores/correceptores (como CD28/CD80, CD86, molécula de
adhesión intercelular 1/antígeno 1 asociado a la función de los linfocitos ) provoca anergia y
muerte de células T insuficientemente activadas. Estas segundas señales generalmente son
necesarias para respuestas máximas de células T por parte de células T vírgenes.
Una molécula de unión a B7 (CD80/CD86), la proteína citotóxica asociada a linfocitos T 4

(CTLA-4), fusionada con un fragmento de Ig (CTLA-4-Ig o abatacept ), se utiliza en el
tratamiento de pacientes con AR. proporcionar apoyo adicional al papel de los linfocitos T en
la patogénesis de la AR; La terapia con CTLA-4-Ig parece ser más eficaz en pacientes con una
prueba positiva para RF y/o ACPA que en aquellos sin estos anticuerpos [ 41 ]. La eficacia de
abatacept (que bloquea la coestimulación) sugiere que la activación persistente de células
vírgenes desempeña un papel incluso en enfermedades de larga duración. Las moléculas
coestimuladoras están presentes en exceso dentro del tejido reumatoide, lo que implica que
la activación de las células T podría tener lugar sin un antígeno específico [ 42-44]. A modo
de ejemplo, dos de las moléculas coestimuladoras a través de las cuales se proporcionan
dichas señales son el ligando CD28 y CD40; ambos están altamente expresados por las
células T sinoviales en la AR [ 45,46 ]. Como resultado, pueden ocurrir ciclos de proliferación
de células T que se perpetúan a sí mismos y son suficientes para mantener la
autoinmunidad. (Consulte "Estructura y función del complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC)" y "Descripción general de los agentes biológicos en las enfermedades reumáticas",
sección sobre "Abatacept" y "Tratamiento de la artritis reumatoide en adultos resistentes a la
terapia inicial con FAME sintéticos (no biológicos) convencionales". sección sobre
"Metotrexato más abatacept" .)
PAPEL DE LOS LINFOCITOS B
Descripción general de las funciones de las células B en la artritis reumatoide : el papel

de las células B en la patogénesis de la artritis reumatoide (AR) incluye tanto la producción
de anticuerpos (incluido el factor reumatoide [RF] y los anticuerpos anti-proteína citrulinada
[ACPA]) como otras funciones efectoras de las células B. . Además de la producción de
autoanticuerpos patógenos, las células B también contribuyen significativamente a la
regulación de la inflamación al actuar como células presentadoras de antígenos (APC) y al
liberar citocinas pro o antiinflamatorias que modulan la expansión y diferenciación de las
células T y la activación de macrófagos. Varios estudios también han descrito el papel de las
células B en la homeostasis ósea [ 47 ]. El desarrollo y la función de las células B se describen
en detalle por separado. (Ver "Desarrollo normal de linfocitos B y T" y "La respuesta inmune
humoral adaptativa" y "Células presentadoras de antígenos" .)

La presencia de RF y ACPA tiene implicaciones pronósticas. Los pacientes con artritis

simétrica poliarticular que tienen una prueba positiva persistente para RF y/o ACPA, en
comparación con aquellos con AR "seronegativa", tienen probabilidades de tener más
erosiones de huesos y articulaciones, más manifestaciones extraarticulares y peor función
[48] ( ver "Manifestaciones clínicas de la artritis reumatoide" ), lo que implica un papel de
estos anticuerpos en la patogénesis de la enfermedad.
Activación de células B : en la articulación inflamada, el medio de citoquinas podría activar

las células B al inducir su proliferación y producción de Ig en ausencia de un antígeno
específico [ 49,50 ]. Los niveles de interleucina (IL) 10, producida por los macrófagos
sinoviales, están elevados en la AR. La IL-10 también es un potente factor estimulante de las
células B, además de su actividad supresora de citocinas. Otras citocinas, como la IL-6, el
estimulador de linfocitos B (BLyS, también conocido como factor activador de células B
[BAFF]) y un ligando inductor de proliferación (APRIL), están presentes en la membrana
sinovial de la AR y pueden influir en la diferenciación y activación de Células B [ 51 ].
(Consulte 'Papel de las citocinas y las redes de citocinas' a continuación).
Células B y anticuerpos . La producción de RF resulta en parte de una respuesta de

anticuerpos dependiente de células T. Las células T colaboradoras (Th) activan las células B
cuando reconocen el péptido: complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II en la
superficie de las células B. Dado que no se han identificado células T reactivas con IgG
autóloga en pacientes con AR, es probable que las células T reactivas con otros antígenos se
unan a linfocitos B precursores específicos y estimulen su proliferación y diferenciación en
células que producen anticuerpos, incluidos los RF. y otros autoanticuerpos. La producción
de ACPA por parte de las células B comienza temprano en el proceso de la enfermedad.
ACPA y posiblemente los anticuerpos antipéptidos carbamilados son relativamente
específicos de la AR. Curiosamente, las células B de sangre periférica específicas de ACPA no
se limitan al conjunto de memoria CD20+,52 ]. (Consulte "Marcadores biológicos en la
evaluación de la artritis reumatoide", la sección sobre "Anticuerpos antipéptidos
citrulinados" y "Proteínas y péptidos citrulinados" más arriba y "Carbamilación y otras
modificaciones de proteínas" más arriba).
Los ACPA pueden estar presentes en las primeras etapas de la enfermedad y ocurren en casi
el 70 por ciento de los pacientes con AR [ 53 ]. Los precursores de células B para ACPA están
presentes en la sangre y el líquido sinovial de pacientes con AR y en controles sanos y
pueden estimularse in vitro para producir estos anticuerpos [ 54 ]. Por lo tanto, los antígenos
delimitados formados en la membrana sinovial podrían participar en el impulso de la
respuesta de anticuerpos local. Es importante destacar que algunas pruebas sugieren un
papel patogénico de ACPA, que podría estar implicado en la perpetuación de la inflamación,
la erosión ósea y el dolor [ 55 ].

Agotamiento de las células B : evidencia adicional de la importancia de las células B en la

patogénesis de la AR es la reducción en la actividad de la enfermedad asociada con el uso
del anticuerpo anti-CD20 rituximab para el agotamiento de las células B. Sin embargo, a
pesar del impacto clínico del agotamiento de las células B en la AR, los estudios de biopsia
sinovial muestran un agotamiento menos efectivo de las células B CD20 del tejido sinovial
que de la sangre y que el agotamiento del tejido es necesario pero no suficiente para la
eficacia clínica [ 56]. El mecanismo del beneficio clínico es incierto, ya que el agotamiento de
las células B en el tejido no se correlaciona bien con la producción local de autoanticuerpos
o la expresión de citocinas. Esta terapia es más efectiva en pacientes con una prueba
positiva para RF y/o ACPA. También es posible que el beneficio del agotamiento de las
células B en la AR se relacione con sus efectos sobre otras funciones de las células B, como la
presentación de antígenos, especialmente en los órganos linfoides centrales.
En otro lugar se presenta una discusión más detallada de la aplicación clínica del
agotamiento de las células B. (Ver "Rituximab: Principios de uso y efectos adversos en la
artritis reumatoide" y "Tratamiento de la artritis reumatoide en adultos resistentes a la
terapia inicial con FAME sintéticos (no biológicos) convencionales", sección sobre
"Metotrexato más rituximab" y "Tratamiento de la artritis reumatoide en adultos". resistente
a la terapia biológica inicial con FAME", sección sobre 'Rituximab' ).
PAPEL DE LOS MACRÓFAGOS
Activación de macrófagos : los macrófagos sinoviales contribuyen a la patogénesis de la

artritis reumatoide (AR) de muchas maneras. Los aumentos en el revestimiento sinovial y los
macrófagos sublinados son un sello distintivo de la enfermedad temprana y tardía. Los
subconjuntos de macrófagos inflamatorios que son los principales impulsores de la sinovitis
mediante la producción de citocinas como la interleucina (IL) 1 y el factor de necrosis
tumoral (TNF) son una característica destacada de las lesiones inflamatorias, y el grado de
infiltración de macrófagos sinoviales se correlaciona con el grado de erosión articular. [ 57 ].
El aumento de la población de macrófagos es impulsado por el reclutamiento de monocitos
sanguíneos en la membrana sinovial, y el medio local se polariza en el fenotipo "M1". Estas
células diferenciadas pueden luego contribuir a la red de citoquinas de la articulación
(ver'Papel de las citocinas y las redes de citocinas' más adelante). También se expande una
población de macrófagos MerTK+ en la sinovia de pacientes con AR, que tiene funciones
antiinflamatorias como la producción de lipoxina y resolvina [ 58 ].
La activación de los macrófagos en la membrana sinovial está impulsada por la hipoxia

tisular y los mediadores de otras células sublinadas y de revestimiento, como las células T y
B y los fibroblastos, y los anticuerpos anti-proteína citrulinada (ACPA). Por tanto, los
macrófagos aumentan su número durante la enfermedad activa tanto en la membrana
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sinovial como en la unión cartílago-pannus. Además, la progresión radiológica se

correlaciona con la infiltración de macrófagos. Curiosamente, su número disminuye después
de tratamientos eficaces.
Dirigirse a la activación de los macrófagos y sus productos : se pueden obtener

conocimientos sobre el papel de los macrófagos mediante observaciones de los esfuerzos
dirigidos a estas células con fines terapéuticos:
● Bloqueo del GM-CSF para atacar a los macrófagos : entre otras citocinas y factores
(consulte 'Papel de las citocinas y las redes de citocinas' a continuación), existe interés
en atacar el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). Es
un potente estimulador de macrófagos y neutrófilos y es producido por la sinovial de la
AR de manera constitutiva por macrófagos sinoviales y por fibroblastos después de la
activación [ 59 ]. En un entorno inflamatorio, GM-CSF puede reclutar y activar células
residentes y mieloides, como poblaciones epiteliales, endoteliales, de linfocitos T y de
fibroblastos [ 60 ]. Los ensayos clínicos han confirmado que el bloqueo del GM-CSF con
anticuerpos monoclonales disminuye la gravedad de la enfermedad en la AR [ 61-63 ].
● Bloqueo de quimiocinas que se dirigen a los macrófagos : se ha intentado dirigir las

quimiocinas terapéuticamente en la AR, incluidos los anticuerpos antiquimiocinas o los
antagonistas de los receptores de quimiocinas, pero pocos han tenido éxito. Lo más
probable es que esta falla se deba a la naturaleza redundante del sistema de
quimiocinas, lo que dificulta bloquear el reclutamiento celular al atacar solo una
quimiocina o un receptor de quimiocina. Las quimiocinas, incluido el ligando 8 de
quimiocina (motivo CXC) (CXCL8)/IL-8 y CXCL5/péptido activador de neutrófilos 78
derivado de epitelio (ENA-78), participan en la mejora de la transmigración de
leucocitos [64-66 ] . CCL2 (proteína quimioatrayente de monocitos 1 [MCP1]) también
se ha implicado como un factor clave que recluta monocitos en la membrana sinovial
reumatoide [ 67]. No obstante, múltiples antagonistas de los receptores de quimiocinas
de molécula pequeña no han logrado demostrar eficacia, incluidos los compuestos que
bloquean los receptores CCL2, CCR2 y CCR1. Otros enfoques potenciales podrían incluir
el bloqueo de moléculas de señalización como PI3Kgamma que regulan una amplia
gama de funciones de quimiocinas [ 68 ].
PAPEL DE LOS FIBROBLASTOS
Sinoviocitos similares a fibroblastos : aunque los sinoviocitos exhiben algunas

características de células malignas, los sinoviocitos en pacientes con artritis reumatoide (AR)
se distinguen de las células verdaderamente transformadas por no estar inmortalizados. Sin
embargo, invaden el tejido conectivo del cartílago y el tendón, estimulan la diferenciación y
activación de los osteoclastos y potencialmente pueden migrar de una articulación a otra [
19,69,70] .]. A diferencia de los fibroblastos sinoviales de personas sanas, estas células de
pacientes con AR, cuando se transfieren a ratones inmunodeficientes, invaden y destruyen el
cartílago y el hueso. Una proteína de membrana conocida como cadherina-11 parece
desempeñar un papel fundamental en la formación del revestimiento de la íntima y en la
promoción de la autoagregación de sinoviocitos similares a fibroblastos (FLS), la migración
de macrófagos hacia el revestimiento y la migración de FLS sobre el cartílago articular
[71,72] . ].
Cuando los FLS se cultivan en cartílago articular, producen metalopeptidasa de matriz (MMP)
1 y 13 (colagenasa 1 y 3, respectivamente), un mecanismo por el cual el pannus sinovial
reumatoide se adhiere e invade el cartílago en la periferia de las articulaciones inflamadas
[73 ] . Sin embargo, debido a su avidez por el colágeno tipo II como sustrato y su inducción
mediante la unión celular al cartílago, la MMP-13 podría ser la principal MMP implicada en la
destrucción de las articulaciones. La MMP-13 es producida por fibroblastos sinoviales, no por
macrófagos [ 74 ]. Una quimiocina, el factor derivado de células estromales (SDF) 1, que se
produce en la membrana sinovial de la AR, aumenta la secreción de MMP-13 en condrocitos
humanos cultivados [ 75 ].
Los fibroblastos en el tejido sinovial reumatoide pueden tener funciones y fenotipos

distintos en diversas ubicaciones. Mientras que los fibroblastos del revestimiento median el
daño óseo y del cartílago, los fibroblastos del revestimiento median la inflamación y
desempeñan un papel en la perpetuación de la artritis inflamatoria, con un efecto mínimo
sobre el hueso y el cartílago [76 ] . La señalización NOTCH3 se ha definido como un factor
clave que determina las funciones específicas de la ubicación de los fibroblastos agresivos
sublinados [ 77 ]. Un hallazgo interesante basado en estudios de transcriptómica espacial
sugiere que los fibroblastos con estados activados o en reposo están entremezclados tanto
en el revestimiento como en el sublinaje [ 78 ].
Esfuerzos terapéuticos para bloquear los fibroblastos en la artritis reumatoide : a

pesar de la abundante evidencia de que los FLS desempeñan un papel en la AR, el beneficio
de atacar el FLS aún no se ha demostrado. Por ejemplo, aunque varias metaloproteinasas
son fundamentales para la destrucción de la matriz, los inhibidores de MMP han sido
ineficaces en la AR [ 79 ]. La cadherina-11 ha sido identificada como un regulador clave de la
arquitectura sinovial, pero en un informe preliminar, la inhibición de la cadherina-11 con un
anticuerpo anti-cadherina-11 (RG6125), que se administró en pacientes con AR activa
además de anti -La terapia con factor de necrosis tumoral (TNF) no logró ser más efectiva
que el placebo [ 80 ].
Las glicosidasas y agrecanasas, enzimas que son capaces de eliminar porciones de las
cadenas laterales de carbohidratos de los glicosaminoglicanos, también podrían
desempeñar un papel en la destrucción del cartílago en la AR. Es interesante señalar que los

inhibidores de MMP no han proporcionado un beneficio clínico significativo, pero los

estudios preclínicos sugieren que las agrecanasas podrían ser mejores objetivos para
proteger la matriz extracelular en la AR [ 81 ].
PAPEL DE LAS CITOQUINAS Y LAS REDES DE CITOQUINAS
Citocinas principales : muchos linajes celulares en la membrana sinovial reumatoide

pueden secretar citocinas, incluidas las células T y B, macrófagos y sinoviocitos similares a
fibroblastos (FLS). La comunicación autocrina y paracrina a través de la elaboración de
citoquinas proinflamatorias juega un papel clave en el inicio y la perpetuación de la artritis
reumatoide (AR). (Consulte "La respuesta inmune celular adaptativa: células T y citocinas",
sección sobre 'Citocinas' ).
Una red en cascada de citocinas tiene un papel fundamental en la sinovitis, incluido el factor
estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), interleucina (IL) 2, IL-15, IL-
13, IL-17, IL-18, interferón ( IFN) gamma, factor de necrosis tumoral (TNF) y factor de
crecimiento transformante (TGF) beta. Es de destacar que no todas las terapias anticitocinas
son agentes terapéuticos eficaces, y algunas citocinas, por ejemplo la IL-1 beta, si bien son
importantes, parecen ser menos importantes en los mecanismos inflamatorios de la AR que
el TNF y la IL-6, dado que el tratamiento con anakinra , un antagonista del receptor de IL-1,
tiene sólo una eficacia clínica modesta en la AR. Son de particular importancia los siguientes:
● Factor de necrosis tumoral : el TNF es una citoquina clave en un gran subconjunto de

pacientes. Induce la producción de GM-CSF por parte de las células presentadoras de
antígenos (APC); mejora la proliferación de células T; aumenta la proliferación y
diferenciación de las células B; induce la expresión de moléculas de adhesión en el
endotelio; genera expresión de metaloproteinasas de matriz (MMP) y prostaglandinas
por células sinoviales [ 82 ]; y puede interferir con los efectos supresores no específicos
y específicos de antígeno de las células T reguladoras (Treg) [ 83 ]. La administración de
anticuerpos anti-TNF o de una proteína de fusión del receptor de TNF disminuye la
actividad de la enfermedad. (Ver "Tratamiento de la artritis reumatoide en adultos
resistentes a la terapia inicial con FAME sintéticos (no biológicos) convencionales",
sección sobre "Metotrexato más inhibidor del TNF" .)
● Miembros de la familia IL-1 (IL-1, IL-18 e IL-33) : la IL-1 es una citoquina crítica que se
definió originalmente por su capacidad para inducir fiebre, pero está involucrada en
casi todas las fases de las respuestas inmunes [ 84 ]. . Además de regular la inmunidad
innata y la diferenciación de las células T, también desempeña un papel clave en la
regulación de la matriz como potente inductor de MMP. El antagonista del receptor de
IL-1 en combinación con metotrexato demostró ser un tratamiento eficaz y seguro para
pacientes con AR que tuvieron respuestas inadecuadas al metotrexato solo [ 85 ]; sin
embargo, este enfoque no ha demostrado ser tan eficaz como otros enfoques que
emplean terapias biológicas dirigidas a otras citocinas. (Ver "Inhibidores de la
interleucina 1: biología, principios de uso y eventos adversos" y "Tratamiento de la
artritis reumatoide en adultos resistentes a la terapia biológica inicial con FAME",
sección sobre 'Resistentes a las terapias estándar' .)
IL-18 e IL-33 son miembros de la familia IL-1 y pueden mantener el fenotipo T

colaborador (Th) 1 asociado con la AR. El primero tiene sinergia con IL-12 e IL-15 en la
producción de citoquinas proinflamatorias. En realidad, la IL-18 puede inhibir la
formación de osteoclastos [ 86 ], a pesar de su capacidad para impulsar la producción
local de TNF e IL-1 beta, como resultado de su capacidad para aumentar la activación
de monocitos [ 87 ]. La expresión de IL-18 en el tejido sinovial reumatoide se
correlaciona con la respuesta de fase aguda [ 88 ]. La IL-33, otro miembro de la familia
IL-1, actúa como una "alarmina", que es una clase de mediadores inflamatorios que
alertan a las células sobre el daño tisular y se expresa en la membrana sinovial de la
AR. El bloqueo de esta citocina es eficaz en modelos animales de artritis [ 89]. Otra
alarmina, la proteína 1 del grupo de alta movilidad (HMGB1), también se ha implicado
en la inflamación sinovial, y el bloqueo de este mediador suprime la gravedad de la
enfermedad en modelos animales de artritis [90 ] .
● Citocina prototípica Th17 IL-17 : las citocinas asociadas con las células Th17 parecen
desempeñar un papel más destacado en la AR establecida que las citocinas Th1. La IL-
17 es producida por las células Th17 y, cuando se agrega al tejido sinovial humano en
cultivo, estimula la producción de IL-6 y la destrucción de colágeno. La producción de
prostaglandina E2 por FLS cultivada y por monocitos aumenta con la exposición a IL-17
[91, 92 ]. Esta citoquina también aumentó la resorción ósea al mejorar la activación de
los osteoclastos y disminuir la formación ósea [ 93 ]. Los niveles elevados de IL-17 en la
membrana sinovial de pacientes con AR pueden asociarse con un mayor riesgo de
progresión radiográfica a pesar del tratamiento con fármacos antirreumáticos
modificadores de la enfermedad (FAME) tradicionales (no biológicos) [ 94]. Es
interesante destacar que una parte importante de la IL-17A sinovial puede ser
producida por mastocitos [ 95 ]. A pesar de su importancia, las estrategias para
bloquear la vía de la IL-17 han sido sólo moderadamente efectivas en pacientes con AR
establecida [ 96 ].
● Familia de IL-6, incluida la IL-6 y el factor inhibidor de la leucemia (LIF) : la IL-6 es

una citocina pleiotrópica con un papel fundamental en la fisiopatología de la AR. Se
encuentra en abundancia en el líquido sinovial y el suero de pacientes con AR, y el nivel
se correlaciona con la actividad de la enfermedad y la destrucción de las articulaciones
[ 97 ]. La IL-6 se describió por primera vez como un factor soluble secretado por las
células T que era importante para la producción de anticuerpos por las células B [ 98 ],
pero esta citocina también puede promover la sinovitis y la destrucción de las

articulaciones al estimular la migración de neutrófilos, la maduración de los
osteoclastos y el factor de crecimiento endotelial vascular. (VEGF) -proliferación de
pannus estimulada [ 97]. Múltiples terapias dirigidas a IL-6 han mejorado con éxito la
actividad de la enfermedad, reducido el daño articular radiográfico y mejorado la
función física [ 98 ]. (Consulte "Inhibidores de la interleucina 6: biología, principios de
uso y efectos adversos" y "Tratamiento de la artritis reumatoide en adultos resistentes
a la terapia con FARME biológicos iniciales", sección sobre "terapias con inhibidores de
IL-6" .)
Señalización de citocinas y Janus quinasas : existen varios mecanismos bien descritos

implicados en la ligadura del receptor de citocinas y la posterior activación celular. Muchas
(pero no todas) de las citoquinas implicadas en la patogénesis de la AR pueden enviar
señales a través de las Janus quinasas (JAK). El sistema incluye cuatro isoformas (JAK1, JAK2 y
JAK3 y tirosina quinasa 2 [Tyk2]), que luego fosforilan los transductores de señal de los
activadores de la transcripción (STAT) [99 ] . Las JAK se han dirigido con éxito a la AR, lo que
demuestra su importancia para la función de las citoquinas en la enfermedad. (Consulte
"Descripción general de los inhibidores de la Janus quinasa para trastornos reumatológicos y
otros trastornos inflamatorios" y "Tratamiento de la artritis reumatoide en adultos
resistentes a la terapia inicial con FAME biológicos", sección sobre 'Inhibidores de JAK' .)
Hay varios inhibidores de JAK disponibles comercialmente para su uso en la AR. Estos
incluyen tofacitinib , que bloquea JAK1, JAK2 y JAK3; baricitinib , un inhibidor de JAK1/2; y
upadacitinib , que inhibe eficazmente JAK1. Un estudio de biopsia sinovial mostró que las
disminuciones inducidas por tofacitinib en la fosforilación de STAT1 y STAT3 son buenos
predictores de una respuesta clínica posterior [ 100 ]. Estos dos STAT están aguas abajo de
JAK1 y desempeñan un papel en la señalización de IFN e IL-6. Debido a que los inhibidores
de IL-6 son eficaces en la AR, es posible que el mecanismo de acción de los inhibidores de
JAK esté relacionado con el bloqueo de la función de IL-6. Varios informes han documentado
los beneficios clínicos y el perfil de seguridad de los inhibidores de JAK para la AR [ 101]. (Ver
"Tratamiento de la artritis reumatoide en adultos resistentes a la terapia inicial con FAME
biológicos", sección sobre "Inhibidores de JAK" y "Tratamiento de la artritis reumatoide en
adultos resistentes a la terapia inicial con FAME sintéticos (no biológicos) convencionales",
sección sobre "Terapia con inhibidores de JAK" y "Alternativas al metotrexato para el
tratamiento inicial de la artritis reumatoide en adultos", sección sobre "Inhibidores de JAK" .)
OTRAS CÉLULAS SINOVIALES, MEDIADORES INFLAMATORIOS Y LÍQUIDO

SINOVIAL

Células dendríticas : las células dendríticas (DC) son potentes células presentadoras de
antígenos (APC) que pueblan el tejido sinovial y los derrames sinoviales de pacientes con
artritis reumatoide (AR) [ 102]. Las citoquinas en la membrana sinovial reumatoide, como el
factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), influyen en la
proliferación y maduración de las CD. Las CD sinoviales no solo ayudan a organizar la
microarquitectura del tejido sinovial sino que también participan en el desarrollo de
autoanticuerpos IgG de alta afinidad. Además de presentar antígenos, las CD producen
citocinas que pueden influir en la diferenciación de las células T en la articulación, incluidas
la interleucina (IL) 12 y la IL-23, que pueden mejorar el sesgo hacia los fenotipos T auxiliares
(Th) 1 y Th17 y un inductor de proliferación. ligando (APRIL), que mejora la supervivencia de
las células B. Las CD también producen interferones tipo I (IFN). Se ha descrito la expresión
coordinada de genes regulados por IFN, a veces denominada firma de IFN, en las
articulaciones y la sangre de pacientes con AR [ 103 ].
Neutrófilos : los neutrófilos abundan en los derrames sinoviales de la AR, pero se

encuentran muy pocos en la membrana sinovial [ 104 ]. Los neutrófilos pueden producir
citocinas o inhibidores de citocinas, incluidas IL-17B e IL-1Ra, respectivamente. Los
neutrófilos sinoviales también liberan trampas extracelulares de neutrófilos (NET), que están
compuestas de ADN extruido. El ADN extracelular resultante incluye peptidil arginina
deiminasa 4 (PADI4) y una variedad de péptidos citrulinados [ 105 ]. Los NET decorados
pueden luego inducir otras citocinas, IL-6, IL-8 y quimiocinas. Las proteínas citrulinadas
unidas a NET o liberadas por los neutrófilos también sirven como antígenos para impulsar la
producción de ACPA, la liberación de citoquinas o la formación de complejos inmunes.
Crecimiento de nuevos vasos sanguíneos : uno de los primeros hallazgos

histopatológicos en la AR es la neovascularización, la generación de nuevos vasos
sanguíneos sinoviales. Esto se acompaña de la trasudación de líquido y la transmigración de
ambos linfocitos al líquido sinovial y de leucocitos polimorfonucleares al líquido sinovial. En
la membrana sinovial madura de la AR, la masa de tejido supera el suministro de sangre, lo
que produce isquemia tisular local. La presión parcial media de oxígeno (PO2) en el líquido
sinovial reumatoide suele ser de 30 mmHg y, en ocasiones, de menos de 15 mmHg.
Sin nuevos vasos sanguíneos, no habría nutrientes para sustentar la membrana sinovial
altamente catabólica en la AR [ 106-108 ]. La formación de vasos sanguíneos requiere una
serie de factores de angiogénesis que se producen en la articulación reumatoide [ 109 ]. La
hipoxia sinovial relativa se asocia con una mayor producción del factor de transcripción
factor 1 inducible por hipoxia (HIF-1) que activa la transcripción de genes que son
fundamentalmente importantes para la angiogénesis, incluidos los genes del factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el receptor de VEGF. [ 110 ].

Activación del complemento : la activación del complemento podría desempeñar un

papel en el inicio de la AR mediante la fijación del complemento mediante anticuerpos anti-
proteína citrulinada (ACPA) en el tejido. C3a es un producto de la activación de C3, que
aumenta la permeabilidad capilar. C3a es inactivado por una enzima que escinde su residuo
de arginina terminal (C3adesArg). Los niveles de C3a y C3adesArg están elevados en los
líquidos sinoviales reumatoides; Además, los niveles se correlacionan con los niveles de
proteína C reactiva (PCR), la velocidad de sedimentación globular (ESR) y los índices de
actividad de la enfermedad [ 111 ]. La activación del complemento mediada por la PCR
puede disminuir durante el tratamiento con infliximab [ 112 ].
Factores de coagulación y fibrinólisis : el sistema de coagulación y sus componentes

pueden contribuir a promover la sinovitis y la lesión articular en la AR. La trombina es
mitogénica para las células sinoviales, tiene propiedades angiogénicas [ 113 ], mejora las
moléculas de adhesión endotelial y la síntesis de AA y promueve la agregación plaquetaria [
114 ]. La propia fibrina puede facilitar el crecimiento celular y la adhesión dentro del pannus
sinovial. Los productos de la agregación plaquetaria, incluida la formación de
micropartículas a partir de plaquetas, también están implicados en la AR. Las
micropartículas se pueden detectar en los derrames sinoviales de la AR y mediar en
funciones proinflamatorias, en parte, a través de la generación de IL-1 [ 115] .]. Las serina
proteasas que son mediadoras de la fibrinólisis, incluidos los activadores del plasminógeno y
la plasmina, también pueden contribuir a la degradación del cartílago. El activador del
plasminógeno está presente en el líquido sinovial de pacientes con AR [ 116 ]. Este mediador
puede actuar para generar plasmina, que tiene un papel importante en la activación de las
metaloproteinasas sinoviales.
Activación metabólica : muchas de las vías moleculares implicadas en la AR modifican

directamente el metabolismo sinovial e inducen a las células residentes, como los
sinoviocitos similares a fibroblastos (FLS) y los macrófagos del tejido sinovial, a producir en
exceso enzimas, que degradan el cartílago y el hueso, y citocinas. que promueven la
infiltración de células inmunes [ 117 ]. La hiperactivación de las vías metabólicas que se ha
descubierto que es un sello distintivo de la AR respalda la opinión de que estas vías pueden
ser objetivos terapéuticos potenciales [ 118] .]. El reconocimiento de antígenos, así como la
maquinaria metabólica que proporciona energía y moléculas biosintéticas para la formación
de células, son factores importantes para determinar la diferenciación y supervivencia de las
células T, y los estudios en pacientes con AR han identificado firmas metabólicas específicas
de la enfermedad [119 ] . De acuerdo con tales observaciones, los estudios en sinovial
humana y sangre periférica y los estudios preclínicos en modelos de artritis inflamatoria en
ratones sugieren que interferir con el metabolismo de los lípidos y la glucólisis puede ser
beneficioso en la AR [120,121 ] .

Líquido sinovial : las características del líquido sinovial son muy diferentes de las del
sinovial y representan una mezcla compleja de lubricantes, mediadores del tejido sinovial y
complejos que contienen IgM y proteínas citrulinadas [ 122]. Los neutrófilos abundan en los
derrames sinoviales de la AR. Los leucocitos polimorfonucleares son atraídos por la
articulación, penetran a través de los vasos sanguíneos sinoviales y se mueven rápidamente
hacia el espacio articular. Posteriormente, los neutrófilos liberan numerosas proteasas que
pueden afectar negativamente a las propiedades lubricantes del líquido sinovial y la
integridad del cartílago, incluidas la elastasa y la tripsina. La colagenasa de neutrófilos
(metaloproteinasa de matriz [MMP] 8) puede digerir el colágeno nativo del cartílago y
desempeñar un papel importante en el daño del cartílago. El destino final de estas células
suele ser la apoptosis o NETosis con liberación de ADN y péptidos citrulinados. Los leucocitos
activados también producen radicales libres derivados del oxígeno. Las especies reactivas
tienen efectos nocivos sobre las células y las proteínas.
MEDIADORES DE LA EROSIÓN ÓSEA
La degradación del cartílago ocurre al mismo tiempo que la destrucción celular del hueso
subcondral. El curso de la patología articular en la artritis reumatoide (AR) es de destrucción
progresiva de huesos y articulaciones con ausencia de cualquier signo de reparación ósea en
respuesta a la inflamación [ 123,124 ]. En los sitios de AR activa, hay un desequilibrio
dramático del recambio óseo en el que la resorción ósea local supera la formación de hueso.
Este patrón contrasta dramáticamente con el observado en otras formas de artritis
destructiva (p. ej., espondilitis anquilosante y artritis psoriásica), que se caracterizan por la
formación de hueso nuevo incluso cuando progresa la destrucción de la articulación [125 ] .
Los osteoclastos activados por citocinas sinoviales, incluido el activador del receptor del
ligando del factor nuclear kB (RANKL) y las catepsinas B, K y L, aumentan la capacidad
destructiva de las metaloproteinasas para destruir el hueso. Actualmente se reconoce
ampliamente el papel de las células inmunitarias en la activación de los osteoclastos. Las
células T activadas y las células estromales de la médula ósea producen RANKL, que es
esencial para la diferenciación, activación y supervivencia de los osteoclastos [ 126 ].
RANKL también potencia la migración de monocitos, un efecto que podría favorecer la

acumulación de precursores de osteoclastos en la membrana sinovial [ 127 ]. La
osteoprotegerina (OPG), un receptor soluble, modula los efectos de RANKL uniéndose
competitivamente a él. Un anticuerpo anti-RANKL, el denosumab , que es terapéuticamente
activo en la osteoporosis debido a su capacidad antirresortiva, disminuye la erosión ósea en
la AR, pero no tiene ningún efecto en pacientes con AR sobre los signos y síntomas clínicos o
el daño del cartílago [128 ] .
Se han definido varios contribuyentes importantes a la destrucción ósea en la AR:

● Factor de necrosis tumoral : el factor de necrosis tumoral (TNF) promueve la

destrucción del hueso al aumentar la cantidad de osteoclastos y disminuir la cantidad
de osteoblastos en el sitio de la inflamación [ 129 ]. Las terapias anti-TNF producen una
disminución favorable en la proporción de dos factores moduladores de osteoclastos:
RANKL y OPG, un receptor soluble que se une competitivamente a RANKL [ 130 ]. La
disminución resultante en la relación RANKL/OPG puede reducir la resorción ósea local.
(Ver "Desarrollo esquelético normal y regulación de la formación y resorción ósea" .)
● Ligando RANK : RANKL regula la destrucción de la arquitectura articular mediada por

osteoclastos. La demostración de que un anticuerpo anti-RANKL, el denosumab , inhibe
las erosiones en la AR confirma el papel fundamental de esta vía reguladora y de los
osteoclastos en el daño óseo [ 128 ].
● Catepsina K : esta proteasa es activa a pH ácido y es inusual por su capacidad para

degradar las fibrillas de colágeno nativas, al igual que algunas de la familia de las
metalopeptidasas de matriz (MMP). Se encuentra en los osteoclastos y se induce en el
cartílago osteoartrítico y en el tejido sinovial inflamado [ 131 ]. Los inhibidores de la
catepsina K suprimen la destrucción ósea en modelos murinos de AR, lo que sugiere
que podrían tener utilidad clínica en enfermedades humanas.
● Vía Wnt : la vía de señalización Wnt sirve como controlador maestro de la formación
ósea [ 132,133 ]. La señalización Wnt reprime la diferenciación de progenitores
mesenquimales en adipocitos y condrocitos y promueve su diferenciación en
osteoblastos, las células que forman el hueso. Wnt también inhibe la formación de
osteoclastos al regular positivamente la expresión de OPG en los osteoblastos, un
inhibidor soluble de RANKL [ 125,134,135 ]. Por lo tanto, la vía Wnt estimula la
formación ósea al fomentar la actividad de los osteoblastos en la AR y altera la
resorción ósea mediante la inhibición de los osteoclastos [ 136 ].
● Familia de proteínas Dickkopf : la familia Dickkopf (DKK), particularmente DKK-1, es

un grupo de proteínas secretadas que inhibe la vía Wnt uniéndose al receptor Wnt y a
un correceptor de la superficie celular, Kremen-1/2. La unión de DKK induce la
internalización del complejo receptor, reduciendo así la señalización de Wnt [ 132,133 ].
En la AR, los niveles de DKK-1 están elevados en los sueros de pacientes con AR y
dentro de la membrana sinovial de la AR inflamada. La inhibición de las erosiones
óseas mediante la terapia anti-TNF en la AR puede explicarse en parte por la
observación de que los niveles circulantes de DKK-1 se normalizan con esta
intervención, con la consiguiente restauración de la señalización Wnt [125 ] .
● Anticuerpos antipéptidos citrulinados : los anticuerpos contra la vimentina

citrulinada pueden mejorar el daño óseo al unirse a los precursores de los osteoclastos

y aumentar la maduración de los osteoclastos [ 137 ].
RESUMEN
● Descripción general : múltiples factores genéticos, ambientales, inmunológicos y de

otro tipo contribuyen a la patogénesis de la artritis reumatoide (AR) ( figura 1 ). El
inicio de la enfermedad es el resultado de una combinación de eventos
predeterminados (genéticos) y estocásticos (ambientales aleatorios) (consulte
'Descripción general' más arriba):
• Genética : los genes del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) del antígeno
leucocitario humano (HLA) son los más importantes, pero muchos otros genes
también contribuyen a la susceptibilidad y la gravedad.
• Factores ambientales : el mecanismo más probable para el componente ambiental

es la activación repetida de la inmunidad innata. Se desarrolla reactividad inmune a
los neoepítopos que se crean mediante modificación de proteínas, como la
citrulinación causada por factores estresantes ambientales como fumar; esto
conduce a la producción de anticuerpos anti-proteína citrulinada (ACPA) que pueden
iniciar la inflamación al fijar el complemento en los tejidos. Los niveles de
autoanticuerpos y múltiples citocinas aumentan gradualmente en los años previos a
la aparición de los síntomas de la AR.
• Tejido sinovial invasivo : una vez que se establece el proceso autoinmune, la

membrana sinovial en la AR se organiza en un tejido invasivo que puede degradar el
cartílago y el hueso. La membrana sinovial reumatoide tiene muchas características
de un tumor localmente invasivo.
● Respuestas inmunitarias innatas y adaptativas : la activación de la inmunidad

innata es probablemente el proceso más temprano en la AR, seguida de la
citrulinación, la carga de células presentadoras de antígenos (APC) con proteínas
nativas o modificadas en la articulación, luego la migración a los órganos linfoides
centrales, donde se encuentran las APC. presentan una serie de antígenos a las células
T, que pueden activar las células B y/o migrar de regreso a la membrana sinovial. Es
poco probable que exista un único "antígeno reumatoide". En cambio, están implicados
un amplio espectro de antígenos, incluidas las proteínas citrulinadas. (Consulte 'Papel
de los linfocitos T' más arriba).
● Neovascularización e invasión celular : uno de los primeros eventos histopatológicos

es la generación de nuevos vasos sanguíneos sinoviales, acompañada de la
transudación de líquido y la transmigración de linfocitos hacia la membrana sinovial y

de leucocitos polimorfonucleares hacia el líquido sinovial. A medida que se desarrollan

nuevos vasos, las citocinas producidas en la membrana sinovial en respuesta al factor
de necrosis tumoral (TNF) activan las células endoteliales para producir moléculas de
adhesión, que aceleran la adherencia de los leucocitos dependiente de la activación,
facilitando la diapédesis y la extravasación hacia la membrana sinovial. (Consulte
'Crecimiento de nuevos vasos sanguíneos' más arriba).
● Redes de citocinas y activación celular : la comunicación autocrina y paracrina a

través de la elaboración de una red en cascada de citocinas proinflamatorias
desempeña un papel clave en el inicio y la perpetuación de la AR. Las células
inflamatorias son reclutadas en la membrana sinovial mediante la acción de múltiples
interleucinas (IL) y quimiocinas. Las células T y B se organizan y activan en presencia de
estas citocinas. Al mismo tiempo, el entorno inflamatorio inicia el componente
proliferativo/destructivo de la sinovitis. (Consulte 'Papel de las citocinas y las redes de
citocinas' más arriba).
● Macrófagos : los macrófagos infiltrantes en la membrana sinovial reumatoide se

polarizan tras la activación, particularmente en la capa sublimada, en un fenotipo
proinflamatorio y secretan citocinas proinflamatorias. (Ver 'Papel de los macrófagos'
más arriba).
● Sinoviocitos similares a fibroblastos : los sinoviocitos similares a fibroblastos (FLS)

invaden el tejido sinovial; la membrana sinovial reumatoide activada acaba
destruyendo el cartílago en la unión cartílago-pannus. La destrucción de cartílago,
hueso y tendones en la AR se inicia en gran medida por las metaloproteinasas. En los
sitios de AR activa, hay un desequilibrio dramático del recambio óseo en el que la
resorción ósea local supera la formación de hueso. (Ver 'Papel de los fibroblastos' más
arriba).
● Linfocitos B : el mecanismo de acción de las células B en la patogénesis de la AR es

incierto, pero podría implicar la producción de anticuerpos patógenos, la secreción de
citocinas o la presentación de antígenos. (Consulte 'Papel de los linfocitos B' más
arriba).
● Activación del complemento : la activación del complemento y sus interacciones con

los complejos inmunes son importantes en la AR, especialmente en los derrames
sinoviales y en la interfaz del cartílago. El óxido nítrico (NO) y otros factores también
pueden contribuir a la patogénesis de la AR. (Consulte 'Activación del complemento'
más arriba y 'Factores reumatoides' más arriba).
RECONOCIMIENTO
El personal editorial de UpToDate agradece a Peter Schur, MD, quien contribuyó a una
versión anterior de esta revisión del tema.
El uso de UpToDate está sujeto a los Términos de uso .
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involved in the regulation of bone density. Cell 1997; 89:309.
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osteoprotegerin/osteoclastogenesis-inhibitory factor and is identical to TRANCE/RANKL.
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2007; 13:133.
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human autoantibodies against citrullinated vimentin. J Clin Invest 2012; 122:1791.
Topic 7513 Version 33.0

GRAPHICS
Patogenia de la artritis reumatoide.
CD: células dendríticas; AR: artritis reumatoide; FLS: sinoviocitos similares a

fibroblastos.
Gráfico 126455 Versión 1.0

Contributor Disclosures
Gary S Firestein, MD Grant/Research/Clinical Trial Support: Eli Lilly [Rheumatoid arthritis]. All of the
relevant financial relationships listed have been mitigated. Monica Guma, MD,
PhD Grant/Research/Clinical Trial Support: Genentech – Lab service agreement [Osteoarthritis –
synovial inflammation]; Gilead – Lab service agreement [Rheumatoid arthritis – pain]; Novartis –
Investigator-initiated research [Psoriatic arthritis – synovial inflammation]; Pfizer – ASPIRE Award
[Rheumatoid arthritis – synovial inflammation]. Consultant/Advisory Boards: Sonoma Biotherapeutics
[Rheumatoid arthritis]. All of the relevant financial relationships listed have been mitigated. E William
St Clair, MD Grant/Research/Clinical Trial Support: Horizon Therapeutics [Sjögren's disease,
rheumatoid arthritis, gout]. Consultant/Advisory Boards: Abcuro [Autoimmune disease]; CSL Behring
[Sjögren's disease]; Horizon Therapeutics [Sjögren's disease, rheumatoid arthritis, gout]; Related
Sciences [Autoimmune disease]; Resolve Therapeutics [Sjögren's disease]; Rise Therapeutics [Sjögren's
disease]; Sonoma Bio [Rheumatoid arthritis]. All of the relevant financial relationships listed have been
mitigated. Philip Seo, MD, MHS No relevant financial relationship(s) with ineligible companies to
disclose.
El grupo editorial revisa las divulgaciones de los contribuyentes para detectar conflictos de intereses.
Cuando se encuentran, estos se abordan mediante un proceso de revisión de varios niveles y mediante
requisitos de referencias que se deben proporcionar para respaldar el contenido. Se requiere que
todos los autores tengan contenido con las referencias adecuadas y deben cumplir con los estándares
de evidencia de UpToDate.
Política de conflicto de intereses

ARTRITIS REUMATOIDE - UpToDate

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4/9/23, 0:18 Pathogenesis of rheumatoid arthritis - UpToDate

Reimpresión oficial de UpToDate ®

Patogenia de la artritis reumatoide.

Revisión de la literatura vigente hasta: agosto de 2023.

Nuestra comprensión más profunda de la patogénesis de la AR ha llevado a mayores

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-rheumatoid-arthritis/print?search=Pathogenesis of arthritis reumatoid&source=search_resul… 1/33

La patogénesis de la artritis reumatoide (AR) es compleja, con múltiples factores genéticos,

Los anticuerpos anti-proteína citrulinada (ACPA) y las citoquinas aumentan gradualmente en

● El inicio: interacciones genéticas y ambientales : el inicio de la AR resulta de una

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-rheumatoid-arthritis/print?search=Pathogenesis of arthritis reumatoid&source=search_resul… 2/33

Un mecanismo probable para el componente ambiental es la activación repetida de la

Otras superficies mucosas también pueden contribuir potencialmente a la producción

● "Pre-RA" o AR preclínica : el período durante el cual se detectan anomalías

Los ACPA y otros anticuerpos contra péptidos alterados no son verdaderos

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-rheumatoid-arthritis/print?search=Pathogenesis of arthritis reumatoid&source=search_resul… 3/33

en lugar de autoantígenos no modificados; sin embargo, la verdadera autoinmunidad

Además de este componente humoral, la fase previa a la AR también se caracteriza por

● Inflamación sinovial y AR clínica : las biopsias sinoviales en pacientes ACPA/RF

Una vez que el proceso inflamatorio está completamente establecido, la membrana

● Implicaciones para el tratamiento de la AR : varios de los avances en nuestra

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-rheumatoid-arthritis/print?search=Pathogenesis of arthritis reumatoid&source=search_resul… 4/33

la patogénesis de la enfermedad han llevado al desarrollo de agentes biológicos

PAPEL DE LOS LINFOCITOS T

Células T sinoviales - Si bien la activación de la inmunidad innata y la citrulinación de

Autoantígenos de la artritis reumatoide e inmunidad adaptativa mediada por células T

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-rheumatoid-arthritis/print?search=Pathogenesis of arthritis reumatoid&source=search_resul… 5/33

Proteínas y péptidos citrulinados : se plantea la hipótesis de que las proteínas

"Fumar cigarrillos" y "HLA y otros genes de susceptibilidad en la artritis reumatoide", sección

Carbamilación y otras modificaciones de proteínas : muchos mecanismos, además de

● Carbamilación : también se han descrito anticuerpos que reconocen proteínas

● Aductos de malondialdehído-acetaldehído : además de los anticuerpos proteicos

Factores reumatoides : los anticuerpos contra la porción Fc de la inmunoglobulina (Ig) G,

Coestimulación de células T : la coestimulación es un paso importante en la activación de

patogénesis de la inflamación articular en la AR [ 39,40 ]. Presentación del antígeno a las

Una molécula de unión a B7 (CD80/CD86), la proteína citotóxica asociada a linfocitos T 4

PAPEL DE LOS LINFOCITOS B

Descripción general de las funciones de las células B en la artritis reumatoide : el papel

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-rheumatoid-arthritis/print?search=Pathogenesis of arthritis reumatoid&source=search_resul… 8/33

La presencia de RF y ACPA tiene implicaciones pronósticas. Los pacientes con artritis

Activación de células B : en la articulación inflamada, el medio de citoquinas podría activar

Células B y anticuerpos . La producción de RF resulta en parte de una respuesta de

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-rheumatoid-arthritis/print?search=Pathogenesis of arthritis reumatoid&source=search_resul… 9/33

Agotamiento de las células B : evidencia adicional de la importancia de las células B en la

PAPEL DE LOS MACRÓFAGOS

Activación de macrófagos : los macrófagos sinoviales contribuyen a la patogénesis de la

La activación de los macrófagos en la membrana sinovial está impulsada por la hipoxia

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-rheumatoid-arthritis/print?search=Pathogenesis of arthritis reumatoid&source=search_res… 10/33

sinovial como en la unión cartílago-pannus. Además, la progresión radiológica se

Dirigirse a la activación de los macrófagos y sus productos : se pueden obtener

● Bloqueo de quimiocinas que se dirigen a los macrófagos : se ha intentado dirigir las

PAPEL DE LOS FIBROBLASTOS

Sinoviocitos similares a fibroblastos : aunque los sinoviocitos exhiben algunas

Los fibroblastos en el tejido sinovial reumatoide pueden tener funciones y fenotipos

Esfuerzos terapéuticos para bloquear los fibroblastos en la artritis reumatoide : a

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-rheumatoid-arthritis/print?search=Pathogenesis of arthritis reumatoid&source=search_res… 12/33

inhibidores de MMP no han proporcionado un beneficio clínico significativo, pero los

PAPEL DE LAS CITOQUINAS Y LAS REDES DE CITOQUINAS

Citocinas principales : muchos linajes celulares en la membrana sinovial reumatoide

● Factor de necrosis tumoral : el TNF es una citoquina clave en un gran subconjunto de

IL-18 e IL-33 son miembros de la familia IL-1 y pueden mantener el fenotipo T

● Familia de IL-6, incluida la IL-6 y el factor inhibidor de la leucemia (LIF) : la IL-6 es

pero esta citocina también puede promover la sinovitis y la destrucción de las

Señalización de citocinas y Janus quinasas : existen varios mecanismos bien descritos