Mujer de 65 años derivada al reumatólogo desde atención primaria por

dolores y rigidez creciente en sus dedos, muñecas y rodillas desde hace

más de tres meses., había experimentado síntomas similares, pero
éstos con el tiempo desaparecieron, tras el aumento progresivo de peso
, la paciente refiere una mayor intensidad de los síntomas,
encontrándose progresivamente más torpe para llevar a cabo tareas
cotidianas y aficiones habituales como cocinar . Los síntomas eran
peores por la mañana. La paciente no presentaba problemas en el resto
de sus articulaciones. La historia familiar reveló que su madre había
padecido artritis reumatoide. En la exploración la paciente estaba pálida.
Sus muñecas presentaban hinchazón dolorosa, bilateral y simétrica. La
paciente mostraba movimientos normales. El resto de la exploración
física no mostraba ninguna alteración.
Los resultados analíticos encontrados tanto en el hemograma como en
la bioquímica rutinaria fueron normales, excepto los siguientes:

A la vista de esos resultados es evidente que nos encontramos ante un

proceso inflamatorio reflejado por los reactantes de fase aguda. La
fuerte y simultánea positividad del FR y los ACPA nos orientan con
fuerza a la presencia de AR. Los anticuerpos antinucleares negativos
nos permiten en cierta medida descartar otras enfermedades

autoinmunes. Si aplicamos los criterios ACR/EULAR de 2010, la

paciente sufría artritis reumatoide ya que ostentaba una puntuación de
7; además, por los resultados podemos inferir que estamos ante una AR
agresiva y con peor pronóstico
Dx inmunológico

Introducción
La artritis es un término descriptivo aplicado a más de 100
enfermedades reumáticas, que varían desde padecimientos localizados
autolimitantes hasta procesos autoinmunes sistémicos.
Inflamación primaria: en las enfermedades reumáticas sistémicas
(corporales y musculoesquelético), es consecuencia de una respuesta
inmune.
Inflamación secundaria: en los padecimientos reumáticos limitados,
proceso degenerativo, y las irregularidades articulares que pueden
producirse debido al intento del hueso de remodelarse a sí mismo.
Las enfermedades reumáticas autoinmunes sistémicas son un grupo de
padecimientos crónicos caracterizados por lesiones inflamatorias
difusas y cambios degenerativos en el tejido conectivo. Estas
alteraciones comparten características clínicas similares y pueden
afectar numerosos órganos. Las enfermedades que comparten una
patogénesis sistémica autoinmune son:
● la artritis reumatoide (AR),
● el lupus eritematoso sistémico (LES),
● la polimialgia reumática,
● la arteritis temporal,
● la artritis juvenil y
● la dermatomiositis,

Todos estos padecimientos comparten la inflamación de alguna

articulación como síntoma prominente o acompañante.
Artritis Reumatoide
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria sistémica
que afecta del 1% al 2% de la población, aparece sobre todo entre los
40 y 70 años de edad, aunque puede ser a cualquier edad y
recientemente se ha identificado la AR de inicio en el adulto mayor, que
afecta a grupos de edad mayores de 65 años caracterizada por un
impacto más limitado.

La artritis reumatoide es un trastorno inflamatorio sistémico crónico que

puede afectar a muchos tejidos y órganos (piel, vasos sanguíneos,
corazón, pulmones y músculos), Se caracteriza por la inflamación de la
membrana sinovial y la destrucción progresiva del cartílago articular y
del hueso, con alteraciones estructurales, dolor y la consiguiente
limitación funcional.

El rasgo característico de la AR es el desarrollo de una red extensa de

nuevos vasos sanguíneos en la membrana sinovial que contribuye al
avance de la sinovitis reumatoide. Este tejido de granulación vascular
destructivo, denominado pannus, se extiende desde la sinovia para
afectar una región de hueso desprotegido en la unión entre el cartílago y
el hueso subcondral. El pannus (paño) es una característica de la AR
que la diferencia de otras formas de artritis inflamatoria.

Etiología y patología:
Las causas de la AR no se han aclarado, la evidencia señala:
● predisposición genética por la activación de una respuesta
mediada por células T a un factor desencadenante inmunitario
(como a un microorganismo)
● desarrollo de inflamación de las articulaciones por una respuesta
autoinmune
● expresión de ciertos genes del complejo mayor de
histocompatibilidad (CMH)

La patogénesis de AR puede observarse como una respuesta inmune

aberrante que provoca inflamación sinovial y destrucción de la
arquitectura articular. El papel del proceso autoinmune en la destrucción
articular de la AR aún no se ha elucidado.

Se cree que la artritis reumatoide está desencadenada por la exposición

a un antígeno artritógeno de una persona con predisposición genética
que produce una alteración de la autotolerancia inmunológica y una
reacción inflamatoria crónica.

Principalmente se han descrito 3 etiologías por sus mecanismo:

● Predisposición genética
● Artritogénico ambiental
● Autoinmunidad

(Adulta y es más frecuente en mujeres que en varones (de 2 a 3

mujeres por cada varón afectado). La mayor incidencia en mujeres
ocurre entre los 40 y 60 años de edad)

Fisiopatología de la artritis reumatoide

En la membrana sinovial que tapiza la superficie articular y las vainas
tendinosas se produce una infiltración por diversas células inflamatorias,
entre las que los linfocitos Th17, secretores de la citocina con mayor
efecto proinflamatorio, la interleucina (IL-17), parecen desempeñar un
papel iniciador, interaccionando con células dendríticas (CD),
macrófagos y linfocitos B. Los macrófagos son células fundamentales
en la fisiopatología y la magnitud de su infiltración se correlaciona con
los síntomas, probablemente debido a la secreción de mediadores
proinflamatorios claves, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α)
y la IL-1β, implicadas en la perpetuación de la inflamación crónica en la
AR. Los fibroblastos sinoviales son inicialmente activados por el
microambiente local y posteriormente adquieren un fenotipo
seudomaligno con regulación al alta de oncogenes, inhibición de la
apoptosis y secreción de citocinas, quimiocinas, metaloproteinasas de la
matriz y catepsinas, que median el proceso inflamatorio crónico y
catalizan la destrucción articular. Los linfocitos B actúan mediante la
producción de auto anticuerpos (células plasmáticas sinoviales), como
células activadoras de los linfocitos T en su función de células
presentadoras de antígeno (APC) y de activación de fibroblastos
mediante la secreción de TNF-α y linfotoxina β. Además, se forman
folículos linfoides en el tejido sinovial, lo que sugiere que la presentación
de antígenos tiene lugar localmente, mientras que en otros pacientes los
linfocitos B se distribuyen en agregados o difusamente. Por último, se
produce una activación e hiperplasia de los mastocitos a nivel articular.
El tejido inflamatorio o pannus adquiere la capacidad de invadir y
destruir el cartílago articular adyacente. La activación de los
osteoclastos del hueso periarticular conduce a la resorción y se forman
las erosiones óseas características de la enfermedad. (El TNF-α es un
estímulo importante para las células productoras de mediadores
inflamatorios (citocinas, metaloproteinasas, óxido nítrico, prostaglandina
E2, etc.), mientras que la IL-1β media la destrucción de cartílago y
hueso). Los mastocitos son las células que presentan más receptores a
la IL-17a en la membrana sinovial. La IL-23 se expresa intensamente en
las articulaciones inflamadas, induciendo la producción de IL-17 en el
modelo murino de la AR.

Proceso de afección por proteínas citrulinadas

La filagrina, queratina y las histonas, siguen una vía común de
modificaciones postraduccionales en las que participa una enzima
llamada peptidil arginina deaminasa; esta enzima actúa sobre los
residuos de arginina de las proteínas eliminando el grupo amino
terminal. La modificación postraduccional convierte los residuos de
arginina en citrulina, lo que causa la pérdida de la carga positiva del
aminoácido y como consecuencia importantes modificaciones en las
interacciones del residuo con sus vecinos.
Durante procesos inflamatorios, los residuos de arginina presentes en
algunas proteínas tales como la vimentina, también pueden ser
enzimáticamente convertidos en citrulina por medio de un proceso
conocido como citrulinación (citrulinada por los macrófagos en
respuesta a la apoptosis, o debido a la presencia de citoquinas
proinflamatorias, tales como el factor de necrosis tumoral alfa), y, si
su forma es significativamente alterada, estas proteínas pueden ser
vistas como antígenos por el sistema inmune, generando por lo tanto
una respuesta inmune

Las modificaciones postraduccionales (MPT) son cambios químicos que

sufren las proteínas después de ser sintetizadas. Una de las MPT es la
citrulinación (conversión del residuo arginina a citrulina), la cual es
catalizada por la enzima peptidil arginina deiminasa (PAD), de la que se
han identificado 5 isoformas de la PAD con expresión diferencial en
tejidos y órganos.
(las proteínas citrulinadas se han relacionado con la progresión de la
enfermedad en AR, esclerosis múltiple y Alzheimer, entre otros.)
La conversión de arginina en citrulina es capaz de activar la respuesta
inmune. En autoinmunidad, la expresión de PAD4 se ha asociado con el
desarrollo de manifestaciones clínicas de AR. Recientemente, se ha
demostrado que la presencia de anticuerpos contra proteínas
citrulinadas, así como la expresión de PAD4, preceden a la aparición de
manifestaciones clínicas en AR. Por otro lado, también se han detectado
PAD2 y proteínas citrulinadas en el líquido sinovial de pacientes con AR
y espondiloartritis (EA); lo que sugiere que la citrulinación es un proceso
asociado a la inflamación, pero la generación de anticuerpos
patogénicos que reconocen proteínas citrulinadas es un proceso
específico de la AR.
Los anticuerpos que más se han asociado con la AR son: los
anticuerpos anti factor perinuclear (AFP) y antiqueratina (AKA- En 1979
Young et al), ambos dirigidos contra filagrina citrulinada; anticuerpos
anti-Sa, los cuales reconocen vimentina citrulinada y anticuerpos
contra péptidos cíclicos citrulinados (anti-PCC). Estos últimos tienen
una sensibilidad mayor del 80% y especificidad del 98% en pacientes
con AR. Además de su alta sensibilidad y especificidad, se presentan en
etapas tempranas de la enfermedad.

Anticuerpos contra péptidos cíclicos citrulinados (anti-PCC):

La técnica más utilizada para la detección de los AKA es la
inmunofluorescencia indirecta. Se utilizan como sustrato criosecciones
de esófago de rata. A pesar de la existencia de AKA IgM
multiespecíficos, sólo los AKA IgG son específicos para la AR, por lo
que se aconseja la utilización de antisueros específicos de la cadena
pesada gamma de las inmunoglobulinas humanas (específicos para la
región Fc de la IgG) en la determinación de dichos autoanticuerpos.
La sensibilidad diagnóstica global varía entre el 40 y el 55%, con una
especificidad diagnóstica entre el 95 y el 99% (la sensibilidad
caracteriza la capacidad de la prueba para detectar la enfermedad en
sujetos enfermos. La especificidad nos indica la capacidad de nuestro
estimador para dar como casos negativos los casos realmente sanos;
proporción de sanos correctamente identificados.)
La presencia de AKA no se relaciona con la edad, género o duración de
la enfermedad. Estos autoanticuerpos están presentes desde el inicio de
la enfermedad.
Aspectos genómicos:
Actualmente, en AR, se han descrito unos 100 genes asociados con
susceptibilidad, protección, gravedad, actividad y respuesta a
tratamiento; entre ellos, se encuentran genes que codifican para el HLA
de clase II y varios genes no HLA, como STAT4, CTLA4, TRAF1,
PADI4, FCRL3, TNFIP3 y TNF-α, y mi-ARN, principalmente miR-146a y
miR-499. Estos genes influyen importantemente en la patogénesis de la
AR; en esta revisión se darán detalles de esas asociaciones genéticas
con esta enfermedad autoinmune (EA).

TNF-α: TNF-α puede inducir la expresión de otras citocinas

proinflamatorias, tales como interleucina 1 (IL-1) e interleucina 6 (IL-6),
las cuales tienen un papel fundamental en la gravedad y actividad de la
AR. Por otro lado, se ha demostrado que tanto el TNF-α como la IL-1B y
la IL-6 pueden inducir el desarrollo de AR. El TNF-α además puede
inducir la expresión de genes que codifican para moléculas de adhesión
intracelular y vascular (ICAM y VCAM, respectivamente), importantes en
la comunicación entre células, y metaloproteasas de matriz,
fundamentales en la destrucción del cartílago y la erosión del hueso,
además de inducir la síntesis de autoanticuerpos, los cuales son un
factor de gravedad y mal pronóstico en la AR

PAID4: Localizado en la región 1p36. Este fenómeno puede causar la

pérdida de tolerancia inmunológica y originar la síntesis de anti-CCP. La
identificación de anti-CCP ha servido para proporcionar un diagnóstico y
pronóstico certero en la AR. Esta enzima se ha observado
sobreexpresada en el líquido sinovial y el tejido sinovial de pacientes
con AR. Identificaron 4 haplotipos: La razón por la cual el haplotipo 2 de
la padi4 puede incrementar la susceptibilidad para AR no se conoce. Sin
embargo, se sabe que el tiempo de vida media del ARNm del haplotipo
2 es de 11,6min y el del haplotipo 1 es de solo 2,1 min; por lo que la
susceptibilidad puede ser explicada por la alta posibilidad de traducción
de la PAD, resultando en una mayor cantidad de enzima y
consecuentemente en un aumento en la citrulinación de proteínas
(fibrinógeno o vimentina)
Aspecto infeccioso:
Quizás el aspecto más innovador en esta historia fue el descubrir que
Porphyromonas gingivalis es capaz de expresar y secretar la enzima
peptidil-arginina deiminasa (PAD, PAD_PORGI, Uniprot) de manera casi
exclusiva, la cual puede producir residuos del aminoácido citrulina como
consecuencia de la desaminación del aminoácido arginina presente en
las proteínas del hospedero.

Bibliografía:
1. http://www.elsevier.es/es-revista-revista-espanola-reumatologia-
29-articulo-anticuerpos-antiqueratina-15282
2. https://labtestsonline.es/tests/anticuerpo-antipeptido-ciclico-
citrulinado
3. http://www.reumatologiaclinica.org/es/proteinas-citrulinadas-
artritis-reumatoide/articulo/S1699258X09002447/
4. https://www.anmm.org.mx/GMM/2016/n2/GMM_152_2016_2_218-
227.pdf
5. http://www.medigraphic.com/pdfs/adm/od-2016/od165d.pdf
6. http://www.reumatologiaclinica.org/es/interleucinas-fisiopatologia-
artritis-reumatoide-mas/articulo/S1699258X11000222/