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CAP TER 4
2
Medicamentos para enfermedades
neurodegenerativas

CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS POR ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

Medicamentos para la enfermedad de Parkinson Medicamentos para la enfermedad de Huntington

Medicamentos que aumentan los niveles de dopamina. • Diazepam (VALIUM)

• Levodopa y carbidopa (SINEMET, PAGARCOPA, DUOPA, • Haloperidol (HALDOL)
RYTARY) • Tetrabenazina (XENAZINE)
• Levodopa, carbidopa y entacapona (STALEVO)
Medicamentos para la esclerosis múltiple
• Carbidopa (LODOSYN)
• Entacapona (COMTAN) • Dalfampridina (AMPYRA)
• Tolcapona (TASMAR) • Fingolimod (GILENYA)
• Rasagilina (AZILECT) • Interferón beta (β) -1b (BETASERON)B
• Selegilina (ELDEPRYL) • Prednisona (PREDNISONE INTENSOL)
• Amantadina (SYMMETREL) • Teriflunomida (AUBAGIO)
Agonistas del receptor de dopamina
• Dimetilfumarato (TECFIDERA)
• Apomorfina (APOKYN) Fármacos para la esclerosis lateral amiotrófica
• Bromocriptina (PARLODEL)
• Gabapentina (NEURONTIN)
• Pramipexol (MIRAPEX)
• Ropinirol (REQUIPAR) • Riluzol (RILUTEK)
• Rotigotina (NEUPRO) Medicamentos antiespásticosC

Antagonistas del receptor colinérgico • Baclofeno (LIORESAL)

• Benztropina (COGENTIN) • Ciclobenzaprina (FLEXERIL)
• Trihexifenidilo • Carisoprodol (SOMA)
Medicamentos para la enfermedad de Alzheimer
• Orfenadrina (NORFLEX)
• Tizanidina (ZANAFLEX)
Inhibidores centrales de la acetilcolinesterasa • Metocarbamol (ROBAXIN)
• Donepezilo (ARICEPT) • Dantroleno (DANTRIO)
• Galantamina (RAZADYNE) • Toxina botulínica A (BOTOX)
• Rivastigmina (EXELON)
Otros agentes
• Caprilideno (AXONA)
• Dextrometorfano y quinidina (NUEDEXTA)
• Memantina (NAMENDA)a
a También la combinación de memantina de liberación prolongada y donepezilo (NAMZARIC).
B También interferón β-1a (AVONEX), peginterferón β-1a (PLEGRIDY), natalizumab (TYSABRI), daclizumab (ZINBRYTA), alemtuzumab (LEMTRADA), mitoxantrona (NOVANTRONE),
y acetato de glatiramer (COPAXONA).
CTenga en cuenta que no todos estos agentes se utilizan únicamente para el tratamiento de la espasticidad en enfermedades neurodegenerativas.

INFORMACIÓN GENERAL enfermedades neurodegenerativas. La espasticidad es a menudo un trastorno que se

La enfermedad de Parkinson (EP), la enfermedad de Huntington (HD), la presenta junto con enfermedades neurodegenerativas; Los medicamentos utilizados para

enfermedad de Alzheimer (EA), la esclerosis múltiple (EM) y la esclerosis lateral tratar la espasticidad cierran el capítulo.

amiotrófica (ELA o enfermedad de Lou Gehrig) son enfermedades
neurodegenerativas caracterizado por el pérdida progresiva de la función
neuronal en una parte particular del sistema nervioso central (SNC). Los
signos y síntomas de las enfermedades neurodegenerativas no reflejan una
pérdida normal de neuronas cerebrales relacionada con la edad. En cambio,
estas enfermedades progresivas son el resultado de un proceso patológico
subyacente. Hay una serie de medicamentos importantes que se utilizan para
tratar a los pacientes con estos devastadores
Aunque se desconoce la causa de estas enfermedades, la evidencia
sugiere la participación de factores hereditarios, autoinmunitarios y
ambientales. Se ha logrado un progreso sustancial en el desarrollo de
fármacos para tratar la EP y algo para la EA; sin embargo, la terapia con
medicamentos para las otras enfermedades neurodegenerativas es
limitada. Los nuevos hallazgos de la investigación que dilucidan la
patogenia de las enfermedades neurodegenerativas permitirán el
desarrollo de fármacos más exitosos en un futuro próximo.

273
274 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central
ENFERMEDAD DE PARKINSON
PD, una enfermedad neurodegenerativa importante, se caracteriza por
una temblor en reposotemblores involuntarios cuando una extremidad
está en reposo), rigidez (incapacidad para iniciar movimientos), y
bradiquinesialentitud de movimiento). La enfermedad resulta de la
degeneración deneuronas dopaminérgicas que surgen en la
sustancia negra y proyectarse a otras estructuras en los ganglios
basales.
Etiología y patogenia
Las causas de la degeneración neuronal en la EP siguen siendo en gran parte
desconocidas. En la mayoría de los casos, la herencia parece tener un papel
limitado. Sin embargo, los científicos han identificado un gen defectuoso
responsable de una rara condición llamada parkinsonismo juvenil autosómico
recesivo, que generalmente afecta a personas en la adolescencia y los 20 años.
Una de las teorías más conocidas sobre la causa de la EP se
llama teoría del estrés oxidativo. Según esta teoría, la oxidación
metabólica de la dopamina en los ganglios basales produce
radicales libres altamente reactivos que son tóxico para las
neuronas dopaminérgicas y conducir a su degeneración. Los
radicales libres son moléculas que carecen de un electrón en sus
órbitas externas y son capaces de extraer un electrón de otras
moléculas y, por lo tanto, causar daño celular. Sin embargo, no se
comprende por qué algunos individuos serían más susceptibles al
estrés oxidativo que otros.
Los ganglios basales son un grupo de núcleos subcorticales
interconectados que incluyen el estriadocaudado y putamen),
sustancia negra, globo pálido, y subtálamo. En individuos sanos, los
ganglios basales reciben información de la corteza cerebral, procesan
esta información y envían retroalimentación al área motora de la corteza
de una manera que conduce a la coordinación suave de los movimientos
corporales. Incluso los movimientos simples, como caminar, implican
una secuencia compleja de actos motores cuya ejecución fluida requiere
la interacción continua de la corteza y los ganglios basales. En pacientes
con EP, la degeneración neuronal interrumpe esta interacción. Debido a
que los ganglios basales también participan en la memoria de
procedimientos y otras funciones cognitivas, los pacientes con EP
pueden tener dificultades para recordar cómo realizar las habilidades
motoras aprendidas, como conducir un automóvil.
Los ganglios basales funcionan a través de una serie de
inervaciones recíprocas entre ellos y la corteza (Figura 24.1). El
cuerpo estriado recibe información de la corteza cerebral y la
sustancia negra y luego envía la salida al tálamo a través del
globo pálido. Luego, el tálamo devuelve información al área
motora de la corteza. Dos vías conectan el cuerpo estriado y el
tálamo: una vía directa, que es excitadora, y una vía indirecta,
que es inhibitoria. En pacientes con EP, la degeneración de las
neuronas dopaminérgicas da como resultado una disminución
de la actividad en la vía directa y un aumento de la actividad en
la vía indirecta. Como resultado, se reduce la retroalimentación
talámica a la corteza y los pacientes presentan bradicinesia y
rigidez.
Las neuronas colinérgicas excitadoras también participan en las
interconexiones entre estructuras en los ganglios basales. En la EP,
eldegeneración de neuronas dopaminérgicas inhibidoras
conduce a un exceso relativo de actividad colinérgica en estas vías.
Por esta razón, los pacientes con EP pueden tratarse eficazmente
con fármacos que inhiben la actividad colinérgica o con fármacos
que aumentan los niveles de dopamina en los ganglios basales.
Medicamentos que aumentan los niveles de dopamina
Los niveles de dopamina en los ganglios basales pueden incrementarse
con varios fármacos de diferentes formas. Levodopa aumenta los
niveles de dopamina al aumentar la síntesis de dopamina; selegilina
inhibiendo la degradación de la dopamina; yamantadina aumentando
la liberación de dopamina de las neuronas. Carbidopa y entacapona
aumentar la cantidad de levodopa que ingresa al cerebro y, por lo
tanto, mejorar la síntesis de dopamina. Los sitios de acción de estos
fármacos se ilustran enFigura 24.2.
Levodopa
Farmacocinética. Levodopa, también llamado L-dopa o
dihidroxifenilalanina, es el precursor biosintético de la dopamina.
La levodopa aumenta la concentración de dopamina en el cerebro y
es el principal tratamiento utilizado para aliviar la disfunción
motora en pacientes con EP. La dopamina en sí misma no es eficaz
en el tratamiento de la EP cuando se administra por vía sistémica,
porque no atraviesa la barrera hematoencefálica en un grado
significativo.
La levodopa se absorbe en el duodeno proximal mediante el
mismo proceso que absorbe grandes aminoácidos neutros (ver
Figura 24.2). Los aminoácidos de la dieta compiten con la levodopa por
su transporte a la circulación, y los aminoácidos también pueden reducir
el transporte de levodopa al cerebro. Por estas razones, la ingestión de
alimentos ricos en proteínas puede disminuir la eficacia de la levodopa y
una dieta restringida en proteínas puede mejorar la respuesta a la
levodopa en algunos pacientes.
La levodopa se metaboliza por dos vías en los tejidos
periféricos. Se convierte en dopamina por aromatizantesL-
descarboxilasa de aminoácidos (LAAD), y se metaboliza a 3-O-
metildopa (3OMD) por catecolO-metiltransferasa (COMT). Un
fármaco que inhibe LAAD (p. Ej., carbidopa) o inhibe COMT (p.
ej., entacapona) se usa en combinación con levodopa para
aumentar la cantidad de levodopa que ingresa
tejido cerebral. LAAD requiere vitamina B6 (piridoxina) como un
cofactor. Por esta razón, la vitamina B6 Los suplementos pueden
mejorar la descarboxilación periférica de levodopa y no deben
ser coadministrado con levodopa.
La levodopa exhibe un grande efecto de primer paso, y
aproximadamente el 95% de la dosis administrada se metaboliza en la
pared intestinal y el hígado antes de que alcance la circulación sistémica.
Cantidades adicionales de levodopa se convierten en dopamina y 3OMD
antes de que el fármaco ingrese al SNC. Por lo tanto, solo alrededor del
1% de la dosis administrada de levodopa llega al tejido cerebral.
Mecanismos y efectos farmacológicos. En el cerebro, la
levodopa es captada por neuronas dopaminérgicas en el cuerpo
estriado y convertida en dopamina por LAAD. Levodopa por lo tanto
aumenta la cantidad de dopamina liberado por estas neuronas
en pacientes con EP, y sirve como una forma de terapia de
reemplazo. La levodopa puede contrarrestar todos los signos del
parkinsonismo, aunque el grado y la duración de su eficacia no
suelen ser óptimos. A medida que la enfermedad progresa y se
pierden más neuronas dopaminérgicas, la conversión de levodopa
en dopamina disminuye.
Aproximadamente del 60% al 70% de Se pierden las neuronas
dopaminérgicas nigroestriatales. antes de que se observen por primera vez
los síntomas clínicos de la EP, y la degeneración de estas neuronas continúa
durante el curso de la enfermedad. Con el tiempo, los pacientes comienzan a
experimentar dos tipos de fluctuaciones en la eficacia de la levodopa, ambas
probablemente relacionadas con una concentración reducida de dopamina en
el cuerpo estriado. El primer tipo, undesapareciendo efecto, ocurre hacia el
final de un intervalo de dosificación.
 Capítulo 24 Medicamentos para enfermedades neurodegenerativas 275

Glu (+)

Tractos corticoespinales Corteza cerebral

Glu (+)

Estriado
(con la cola
y putamen)
Dopamina
Sustancia negra
(pars compacta) Tálamo
(VA / VL)
Ach
+++

D1 (+) D2 (-)

GABA (-)

GABA (-)
Globus pallidus
(lateral)
GABA (-)
Indirecto

Glu (+)
Directo

GABA (-)

Subtálamo

Glu (+)

Globus pallidus
(medio)
Sustancia negra
(pars reticularis)

FIGURE 24.1. Fisiopatología de la enfermedad de Parkinson. El cuerpo estriado recibe información de toda la corteza
cerebral y la sustancia negra y envía proyecciones al tálamo a través de vías directas e indirectas a través de
el globo pálido, la sustancia negra y el subtálamo. Dopamina D estriatal1 los receptores excitan la vía directa,
mientras que D2 los receptores inhiben la vía indirecta. En la enfermedad de Parkinson, la degeneración de las neuronas dopaminérgicas
provoca una disminución de la actividad en la vía directa y un aumento de la actividad en la vía indirecta. Como un
Como resultado de estos cambios, la entrada del tálamo al área motora de la corteza se reduce y el paciente presenta
rigidez y bradicinesia. GABA, Gamma-ácido aminobutírico; Glu, glutamato; VA / VL, ventral anterior y
núcleos laterales ventrales; (+), excitador; (-), inhibitorio.

El segundo tipo, el encendido apagado Fenómeno, se caracteriza
por severas fluctuaciones motoras que ocurren al azar.
Efectos adversos. Cuando se usa levodopa sola, náusea
y vomitando ocurren en aproximadamente el 80% de los pacientes, se
informa hipotensión ortostática en el 25% y las arritmias cardíacas
ocurren en el 10%. Estos efectos, que son causados por la acción de la
dopamina sobreβ-adrenoceptores en el caso de arritmias cardíacas, se
reducen sustancialmente cuando carbidopaver
más tarde) se administra con levodopa para bloquear la formación
periférica de dopamina.
Aproximadamente el 30% de los pacientes que son tratados con levodopa
a largo plazo eventualmente desarrollar movimientos involuntarios, o
discinesias, como resultado de concentraciones excesivas de dopamina en el
cuerpo estriado. Las discinesias ocurren con mayor frecuencia cuando las
concentraciones de levodopa son más altas, en cuyo caso se denominan
discinesias de dosis máxima. Las discinesias a menudo
276 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central

Intestino Tejidos periféricos Cerebro

3-O-Metildopa
3-O-Metildopa

Entacapona
Entacapona

3 3
1 Neurona estriatal

Levodopa Levodopa Levodopa

2 1 2

Carbidopa Dopamina
Bromocriptina

Amantadina
Dopamina aumenta
D1 y D2
Dopamina
receptores
4
Selegilina

Dihidroxifenilacético
ácido (DOPAC) + H2O2

FIGURE 24.2. Mecanismos de los fármacos dopaminérgicos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La
levodopa se transporta a través de la pared intestinal y la barrera hematoencefálica y se convierte en dopamina en las
neuronas estriatales. La carbidopa inhibe la descarboxilación periférica de levodopa y, por lo tanto, aumenta la cantidad de
levodopa que ingresa al cerebro. La carbidopa no atraviesa la barrera hematoencefálica y no inhibe la síntesis de dopamina en
el cerebro. La tolcapona y la entacapona inhiben la metilación de la levodopa tanto en los tejidos periféricos como en el
cerebro. La tolcapona y la entacapona aumentan la biodisponibilidad de la levodopa y aumentan la captación cerebral de
levodopa. La selegilina inhibe la degradación de la dopamina a ácido dihidroxifenilacético (DOPAC) y peróxido de hidrógeno
(H2O2). Mediante esta acción, la selegilina aumenta los niveles de dopamina en el cuerpo estriado y puede reducir la formación
de radicales libres que se derivan de H2O2. La amantadina aumenta la liberación de dopamina de las neuronas estriatales. La bromocriptina
y otros agonistas de los receptores de dopamina activan los receptores de dopamina en el cuerpo estriado. Numerado
Las estructuras y enzimas son las siguientes: 1, bomba que transporta grandes aminoácidos neutros; 2, aromático l-
descarboxilasa de aminoácidos (LAAD); 3, catecolO-metiltransferasa (COMT); 4, monoamino oxidasa tipo B
(MAO-B).

involucran la musculatura oral y facial, y los pacientes pueden parecer
como si estuvieran masticando grandes trozos de comida mientras
sobresalen los labios. Otras discinesias comunes implican movimientos
de contorsión y sacudida de brazos y piernas. Con menos frecuencia, la
levodopa causa efectos psicóticos, que incluyen alucinaciones y
pensamientos distorsionados, que probablemente son causados por
concentraciones excesivas de dopamina en las vías mesolímbicas y
mesocorticales. Aunquediscinesias y
efectos psicóticos podría manejarse reduciendo la dosis de
levodopa, la eficacia terapéutica del fármaco también se
reduciría.
Algunos pacientes tratados con levodopa informan efectos sedantes,
agitación, delirio, sueños vívidos o pesadillas. Otros, sin embargo,
informan de una agradable euforia después de tomar la droga.
Interacciones. La levodopa tiene interacciones importantes con
varios medicamentos. Los fármacos que retrasan el vaciamiento
gástrico, como los anticolinérgicos, pueden retardar la absorción de
levodopa y reducir su concentración sérica máxima. Los fármacos que
promueven el vaciamiento gástrico (p. Ej., Antiácidos) pueden aumentar
la biodisponibilidad de la levodopa. Inhibidores no selectivos de la
monoaminooxidasa (IMAO), por ejemplo, el antidepresivofenelzina,
inhiben la degradación de la dopamina ya veces provocan una crisis
hipertensiva en pacientes que reciben levodopa. Los fármacos
antipsicóticos bloquean los receptores de dopamina y pueden reducir la
eficacia de la levodopa y exacerbar la disfunción motora. Porque
clozapina es mucho menos probable que haga esto que otros fármacos
antipsicóticos, a menudo se utiliza para controlar las reacciones
psicóticas en pacientes que reciben levodopa (ver Capítulo 22).
Indicaciones La levodopa es eficaz en el tratamiento de
pacientes con EP idiopática y en el tratamiento de pacientes con
parkinsonismo postencefalítico, un desorden retratado en la
película Despertares. También se usa para tratar los síntomas
parkinsonianos causados por intoxicación por monóxido de
carbono, intoxicación por manganeso o arteriosclerosis cerebral.
Carbidopa
Carbidopa, un análogo estructural de levodopa, inhibe LAAD
reduciendo así la conversión de levodopa en dopamina en los
tejidos periféricos y aumentando así la cantidad de levodopa
que ingresa al cerebro (ver Figura 24.2). La carbidopa está
altamente ionizada a pH fisiológico y no atraviesa la barrera
hematoencefálica. Por esta razón, no inhibe la formación de
dopamina en el SNC.
La carbidopa reduce sustancialmente los efectos secundarios
gastrointestinales y cardiovasculares de la levodopa y permite una reducción
de aproximadamente un 75% en la dosis de levodopa. Acombinación
levodopa-carbidopa está disponible en formulaciones de liberación
inmediata y de liberación sostenida que contienen diferentes proporciones
 Capítulo 24 Medicamentos para enfermedades neurodegenerativas 277
de las dos drogas. Las formulaciones de liberación sostenida están
diseñadas para reducir el efecto de "desgaste" descrito anteriormente.
Amantadina
La amantadina es una medicamento antiviral se utiliza en la prevención y el
tratamiento de la influenza, pero también tiene un efecto beneficioso sobre la
EP. La amantadina parece funcionaraumentando la liberación de dopamina
de las neuronas nigroestriatales, pero también puede inhibir la recaptación de
dopamina por estas neuronas. Por lo general, la amantadina se tolera mejor
que la levodopa o los agonistas de la dopamina, pero también es menos eficaz.
La amantadina se usa para tratar casos tempranos o leves de EP y
como complemento de la levodopa. Sus efectos adversos incluyen
sedación, inquietud, sueños vívidos, náuseas, sequedad de boca e
hipotensión. También puede causarlivedo reticularis, que es un
moteado azul rojizo de la piel con edema. Es más probable que los
efectos secundarios del SNC se produzcan en los ancianos debido a su
capacidad reducida para excretar el fármaco a través de los riñones.
Selegilina
Farmacocinética. Selegilina, también conocida como deprenilo,
es un compuesto de feniletilamina modificado. El fármaco se
absorbe bien en el intestino y se metaboliza parcialmente en
anfetamina.
Mecanismos y efectos farmacológicos. Selegilina
inhibe la monoamino oxidasa tipo B (MAO-B) y por lo tanto
previene la oxidación de la dopamina a ácido dihidroxifenilacético y
peróxido de hidrógeno, como se muestra en Figura 24.2. Mediante
esta acción, la selegilinaaumenta los niveles de dopamina en los
ganglios basales y disminuye la formación de peróxido de
hidrógeno. En presencia de hierro, el peróxido de hidrógeno se
convierte en radicales libres de hidroxilo e hidróxido que pueden
participar en la degeneración de las neuronas nigroestriatales en
pacientes con EP.
Existe evidencia de que la selegilina inhibe la progresión de la
EP ya sea inhibiendo la formación de radicales libres o inhibiendo la
formación de un metabolito activo de una toxina ambiental. Sin
embargo, la capacidad de la selegilina para inhibir la progresión de
la enfermedad es controvertida. Inicialmente fue sugerido por
estudios que mostraban que la selegilina podría prevenir una forma
de parkinsonismo inducida por 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-
tetrahidropiridina (MPTP). MPTP es un subproducto tóxico de la
síntesis dediseñador drogas callejeras; En la década de 1980, las
personas que tomaron lo que pensaban que era un análogo de
meperidina ingirieron medicamentos contaminados con MPTP y
desarrollaron signos clásicos de parkinsonismo. El MPTP debe
convertirse en 1-metil-4-fenilpiridinio mediante MAO-B antes de
que pueda dañar las neuronas dopaminérgicas, y los estudios han
demostrado que la selegilina bloquea esta reacción. Los resultados
de estos estudios han llevado a algunos investigadores a postular
que la EP idiopática es causada por untoxina ambiental cuya
acción se asemeja a la de MPTP. Aunque desafortunado para los
toxicómanos que estuvieron expuestos al MPTP, condujo a un
modelo animal importante para el parkinsonismo y al desarrollo de
nuevos agentes.
Efectos e interacciones adversas. Los efectos adversos se
enumeran en Cuadro 24.1. A diferencia de los IMAO no selectivos que se
utilizan para tratar los trastornos del estado de ánimo,La selegilina no
inhibe la monoamino oxidasa tipo A (MAO-A), una enzima que cataliza
la degradación de las catecolaminas. Por esta razón, es mucho menos
probable que la selegilina cause hipertensión cuando se administra en
combinación con aminas simpaticomiméticas.
o cuando se toma con alimentos que contienen tiramina. Sin embargo,
la selectividad del fármaco por MAO-B se pierde cuando se administra
en dosis más altas, por lo que aún existe la posibilidad de interacción
con los alimentos. La selegilina puede causar efectos adversos si se
administra conmeperidina o con inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina (ISRS; p. ej., fluoxetina), como se indica en Capítulo 22.
Indicaciones La selegilina se puede usar como un solo fármaco para
el tratamiento de la EP temprana o leve, y se usa como complemento de
la levodopa-carbidopa para la enfermedad avanzada. Selegilina
reduce el requisito de dosificación para la levodopa, y puede mejorar
la función motora en pacientes que experimentan desapareciendo y
encendido apagado dificultades con la levodopa.
El papel más controvertido de la selegilina es su uso como
agente neuroprotector. Aunque algunos estudios clínicos han
indicado que la selegilina ralentiza la progresión de la EP, otros
han indicado que no lo hace.
Recientemente, un segundo inhibidor de MAO-B, rasagilina, fue
aprobado como monoterapia o medicación complementaria en el
tratamiento del parkinsonismo. Tiene los mismos efectos adversos
potenciales que la selegilina, debido a interacciones con tiramina,
meperidina e ISRS.
Tolcapona
La tolcapona es un fármaco que se utiliza para mejorar la eficacia de la
levodopa en el tratamiento de la EP. Esoinhibe COMT, la enzima que
metaboliza la levodopa a 3OMD en el intestino y el hígado. Mediante
esta acción, la tolcapona produce un doble aumento de la
biodisponibilidad oral y la vida media de la levodopa. Debido a que
3OMD compite con la levodopa por el transporte al tejido cerebral,
puede contribuir a ladesapareciendo y encendido apagado efectos que
ocurren durante la terapia con levodopa a largo plazo. Al inhibir la
formación de 3OMD, la tolcapona puede estabilizar los niveles de
dopamina en el cuerpo estriado y contribuir a una mejora más sostenida
de la función motora.
En estudios clínicos, tolcapone se encontró que aumenta la eficacia
de la levodopa al tiempo que reduce el requerimiento de dosis. La
tolcapona fue bien tolerada y la mayoría de los efectos secundarios
fueron similares en frecuencia a los notificados con el uso de un placebo.
Aunque el tolcapone provocó diarrea y náuseas en algunos pacientes,
estos efectos secundarios disminuyeron con el tiempo. Se hicieron
algunos informes de hepatitis rara pero mortal después de la
administración de tolcapone.
Entacapona
La entacapona tiene el mismo mecanismo de acción que el tolcapona,
pero su distribución está más restringida periféricamente. Puede ser
más seguro de usar para el tratamiento del parkinsonismo que la
tolcapona porque hayno hay informes de toxicidad hepática.
Considerando que el tolcapone está disponible solo como producto
de un solo ingrediente (Tasmar), entacapona está disponible en
productos combinados con levodopa y carbidopa (Stalevo).
Agonistas del receptor de dopamina
Los agonistas del receptor de dopamina activar directamente los
receptores de dopamina en el cuerpo estriado. Debido a que no
requieren una neurona dopaminérgica funcional para producir sus
efectos, a veces son útiles en casos avanzados de EP, en los que quedan
pocas neuronas dopaminérgicas. Las drogas funcionan principalmente
activando D2 receptores. Como se muestra enFigura 24.1, la activación de
estos receptores conduce a la inhibición de las neuronas indirectas.
vía desde el cuerpo estriado hasta el tálamo y aumenta la
estimulación talámica del área motora de la corteza.
278 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central

CUADRO 24.1 Principales efectos adversos e interacciones principales de fármacos seleccionados para neurodegenerativos
Enfermedades

DROGA PRINCIPALES EFECTOS ADVERSOS PRINCIPALES INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Medicamentos para la enfermedad de Parkinson

Medicamentos que aumentan los niveles de dopamina

Amantadina Sequedad de boca, hipotensión, livedo reticularis, náuseas,
inquietud, sedación y sueños vívidos
Levodopa- Agitación; arritmias; delirio; pensamiento distorsionado,
carbidopa alucinaciones y otros efectos psicóticos;
discinesias; hipotensión náuseas y vómitos;
pesadillas o sueños vívidos; y sedación
La benztropina y el trihexifenidilo potencian los efectos secundarios del SNC.
Los antiácidos pueden aumentar la biodisponibilidad. Fármacos anticolinérgicos
puede reducir el nivel sérico máximo. Los fármacos antipsicóticos,
como el haloperidol, pueden reducir los efectos. Los IMAO no
selectivos, como la fenelzina, pueden provocar una crisis hipertensiva.

Selegilina Confusión; discinesias; alucinaciones hipotensión Pueden producirse reacciones graves si se toma con meperidina o con
insomnio; y náuseas fluoxetina u otros ISRS.
Rasagilina Igual que la selegilina Igual que la selegilina.

Tolcapona Diarrea y náuseas Desconocido.

Entacapona Diarrea y náuseas Desconocido.

Agonistas del receptor de dopamina

Bromocriptina Confusión, disminución de los niveles de prolactina, sequedad de boca, Los antagonistas de la dopamina pueden reducir los efectos.
discinesias, alucinaciones, náuseas, hipotensión
ortostática, sedación y sueños vívidos

Pramipexol Mareos, alucinaciones, insomnio, náuseas y La cimetidina inhibe la excreción renal y aumenta el suero.
vómitos y sedación niveles.

Ropinirol Igual que pramipexol La ciprofloxacina aumenta los niveles séricos.

Rotigotina Somnolencia, ligero aumento de la PA y FC, irritación del sitio Sensibilidad al sulfito; sin interacciones medicamentosas importantes.

Antagonistas del receptor de acetilcolina

Benztropina Agitación, confusión, estreñimiento, delirio, sequedad Efecto anticolinérgico aditivo con antihistamínicos y
boca, pérdida de memoria, retención urinaria y fenotiazinas.
taquicardia

Trihexifenidilo Igual que la benztropina Igual que la benztropina.

Medicamentos para la enfermedad de Huntington

Diazepam Arritmias, depresión del SNC, drogodependencia, El alcohol y otros depresores del SNC potencian los efectos.
hipotensión y depresión respiratoria leve La cimetidina aumenta y la rifampicina disminuye los niveles séricos.

Haloperidol Efectos secundarios extrapiramidales y aumento de prolactina Disminución de barbitúricos y carbamazepina y quinidina
niveles aumenta los niveles séricos.

Medicamentos para la enfermedad de Alzheimer

Donepezilo Bradicardia, diarrea, hemorragia gastrointestinal y Los fármacos anticolinérgicos inhiben los efectos.
náuseas y vómitos
Rivastigmina Riesgo de bradicardia y bloqueo AV; náuseas y Los fármacos anticolinérgicos inhiben los efectos. Aumenta el uso de nicotina
vómitos, anorexia, pérdida de peso aclaramiento oral.

Galantamina Riesgo de bradicardia y bloqueo AV; náuseas y Los fármacos anticolinérgicos inhiben los efectos. Inhibidores de CYP2D6
vomitando aumentar los niveles séricos.

Memantina Confusión, mareos, somnolencia, dolor de cabeza, insomnio Los inhibidores de la anhidrasa carbónica reducen la eliminación renal de
memantina.
Medicamentos para la esclerosis múltiple
Baclofeno Mareos, fatiga y debilidad Desconocido.

Interferón Escalofríos, diarrea, fiebre, dolor de cabeza, hipertensión, Aumenta los niveles séricos de zidovudina.
β-1b mialgia, dolor y vómitos
Prednisona Agravamiento de la diabetes mellitus, gastrointestinal Barbitúricos, carbamazepina, fenitoína y rifampicina
sangrado, cambios de humor, pancreatitis y convulsiones Disminuir los niveles séricos.

Fármacos para la esclerosis lateral amiotrófica

Baclofeno Mareos, fatiga y debilidad Desconocido.

Gabapentina Ataxia, mareos, somnolencia, nistagmo y temblor Los antiácidos disminuyen los niveles séricos.

Riluzol Astenia, diarrea, mareos, somnolencia, aumento Las quinolonas y la teofilina pueden aumentar los niveles séricos.
niveles de enzimas hepáticas, náuseas y El omeprazol, la rifampicina y el tabaquismo pueden disminuir los niveles
vómitos, parestesias y vértigo séricos.

AV, Auriculoventricular; BP, presión sanguínea; SNC, sistema nervioso central; HORA, ritmo cardiaco; MAOI, inhibidor de la monoaminooxidasa; ISRS, inhibidor selectivo de la recaptación de
serotonina.
 Capítulo 24 Medicamentos para enfermedades neurodegenerativas 279
Bromocriptina
Bromocriptina es un alcaloide del cornezuelo del centeno, en la misma clase
química que el alucinógeno dietilamida del ácido lisérgico (LSD). Otros alcaloides del
cornezuelo del centeno que se utilizan para tratar las migrañas son
discutido en Capítulo 29. La bromocriptina es una D2-receptor
agonista y una D1-antagonista del receptor. La bromocriptina puede
servir como un complemento útil de la levodopa en pacientes que tienen
DP avanzado y experiencia desapareciendo efectos y encendido apagado
fluctuaciones motoras. Curiosamente, aunque se desconoce el
mecanismo,bromocriptina en una formulación llamada Carmario
fue aprobado recientemente para el tratamiento de la diabetes tipo 2
(ver Capítulo 35). Los agonistas del receptor de dopamina producen
efectos adversos similares a los de la levodopa. Las náuseas, que
ocurren en hasta el 50% de los pacientes cuando se tratan por primera
vez con un agonista de receptores, se deben principalmente a la
estimulación de los receptores de dopamina en el centro de vómitos
ubicado en la médula. Los efectos sobre el SNC relacionados con la
dosis de los agonistas del receptor incluyenconfusión, discinesias,
sedación, sueños vívidos, y
alucinaciones Otros efectos adversos incluyen hipotensión ortostática,
sequedad de boca y disminución de los niveles de prolactina. Las
náuseas y muchos otros efectos adversos desaparecen con el tiempo.
Para permitir que los pacientes desarrollen tolerancia a los efectos, el
tratamiento debe comenzar con una dosis baja y la dosis debe
aumentarse gradualmente.
Pergolida (PAGermax), también es un alcaloide del cornezuelo de
centeno y un agonista de la dopamina de acción directa, pero se retiró
del mercado en 2007 debido al mayor riesgo de daño a las válvulas
cardíacas.
Pramipexol y ropinirol
A diferencia de los agonistas de los receptores de dopamina más antiguos, prami-
pexol y ropinirol no son alcaloides del cornezuelo del centeno. Ambos actúan como
selectivo D2-agonistas del receptor. Además, pramipexol
activa D3-receptores, y esto puede contribuir a su eficacia en
la EP. Los efectos adversos, contraindicaciones y fármaco
Las interacciones de pramipexol y ropinirol se resumen en
Cuadro 24.1.
Los estudios clínicos han demostrado que pramipexol o ropinirol pueden
retrasar la necesidad de levodopa cuando se usa en las primeras etapas de la EP.
En etapas avanzadas, estos agentes pueden reducir el período de "apagado" y
disminuir el requerimiento de dosis de levodopa. Por tanto, aunque la bromocriptina
se utiliza principalmente como terapia complementaria en la EP avanzada, los
agonistas más nuevos pueden resultar eficaces como monoterapia tanto en la
enfermedad temprana como en la avanzada.
El pramipexol y el ropinirol también están indicados para
tratamiento del síndrome de piernas inquietas, una condición
caracterizada por una necesidad de mover las piernas por la noche en la
cama, a menudo acompañada de sensaciones desagradables (parestesias) en
las piernas que se reducen con el movimiento.
Rotigotina (norteeupro) es un agonista de dopamina no ergot más nuevo
formulado como un preparación del parche transdérmico. Como
pramipexol, rotigotina tiene selectividad para D2 sobre D1 receptores
y actividad adicional en D3 receptores, que se ha relacionado con ralentizar la
progresión de las enfermedades neurodegenerativas. Como
pramipexol y ropinirol discutidos anteriormente, el parche de rotigotina
también está indicado para el tratamiento del síndrome de piernas
inquietas.
Apomorfina
La apomorfina, que está relacionada químicamente con la morfina,
no se une a los receptores opioides sino que es un dopamina
agonista del receptor. En realidad, es un fármaco antiguo que se le ha
dado un nuevo uso y que ha sido aprobado recientemente para el
tratamiento de la hipomovilidad aguda e intermitente (congelación)
episodios asociados con la EP avanzada. Está disponible solo para
inyección y produce una reversión rápida (en 5 a 10 minutos) del estado
de hipomovilidad.
Antagonistas del receptor de acetilcolina
Varios actuando centralmente Los fármacos anticolinérgicos se
utilizan en el tratamiento de la EP. Dos ejemplos sonbenztropina y
trihexifenidilo, que son antagonistas de los receptores muscarínicos
colinérgicos y también exhiben alguna actividad antihistamínica. Los
fármacos anticolinérgicos son generalmente menos eficaces que los
fármacos dopaminérgicos, pero pueden ser útiles como terapia
complementaria en combinación con levodopa y otros fármacos que
aumentan la actividad dopaminérgica. Los fármacos anticolinérgicos son
más eficaz en la reducción temblor que en la reducción de otras
manifestaciones de la EP, aunque pueden proporcionar cierta reducción
de la bradicinesia y rigidez en pacientes con disfunción leve. La
benztropina también puede inhibir la recaptación neuronal de dopamina
por las neuronas dopaminérgicas centrales y, por tanto, prolongar la
acción de la dopamina.
Además de ser útiles en el tratamiento de la EP temprana y
avanzada, los fármacos anticolinérgicos también pueden reducir los
síntomas parkinsonianos causados por antagonistas de los
receptores de dopamina, como haloperidolver Capítulo 22).
Consideraciones de tratamiento
El manejo óptimo de la EP requiere que se evalúen cuidadosamente
las discapacidades de cada paciente antes de recomendar el
tratamiento farmacológico. La enfermedad temprana de intensidad
leve se puede controlar mejor con ejercicio, nutrición y educación.
Las terapias del habla, ocupacional y física también pueden ser
útiles.
Para pacientes cuyas manifestaciones clínicas se limitan a
temblores leves y lentitud, fármacos anticolinérgicos o aman-
tadine puede ser útil.
Para los pacientes con discapacidades funcionales más graves, el
Los fármacos dopaminérgicos son el tratamiento más eficaz.
Terapia combinada con levodopa y carbidopa generalmente se
prescribe para estos pacientes, pero la monoterapia con un nuevo
agonista del receptor de dopamina (p. ej., pramipexol o ropinirol) puede
proporcionar una alternativa eficaz para los pacientes que tienen EP
temprana o avanzada. Los médicos deben recordar que los fármacos
dopaminérgicos tienen un inicio de acción retardado, por lo que es
posible que no se note una mejoría en la condición del paciente hasta 2
a 3 semanas después de que se inicia la terapia.
Tolcapona y entacapona inhiben el metabolismo de la levodopa y la
selegilina inhibe el metabolismo de la dopamina, y estos agentes
pueden usarse para mejorar la eficacia de la levodopa en pacientes con
enfermedad temprana o avanzada. Algunos clínicos comienzan
selegilina tratamiento temprano en la enfermedad en un esfuerzo por
retrasar la progresión de la enfermedad.
Para pacientes que tienen una enfermedad más avanzada y
comienzan a experimentar la desapareciendo y encendido apagado
fluctuaciones de la levodopa-carbidopa, a veces es útil cambiar la dosis o
la formulación del medicamento. Por ejemplo, eldesapareciendo
El efecto se puede minimizar aumentando la frecuencia de las dosis o
utilizando una combinación de formulaciones de liberación sostenida y
liberación inmediata. Alternativamente, se puede agregar un fármaco
dopaminérgico adicional al régimen de tratamiento. La adición de
tolcapone, por ejemplo, puede reducir las fluctuaciones del motor al
280 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central
RECUADRO 24.1 EL CASO DE LOS OLVIDADOS
PADRE
PRESENTACIÓN DEL CASO
Los miembros de su familia alientan a un hombre de 59 años a ver a
un médico, quienes han notado que recientemente se ha vuelto más
olvidadizo. Se ha estado repitiendo y haciéndose la misma pregunta
una y otra vez, tiene problemas para encontrar las palabras para
terminar sus oraciones e incluso olvidó asistir al partido de fútbol de
su hijo, lo que nunca había hecho antes. En una reunión familiar
reciente, cuando no podía recordar el nombre de un nuevo vecino
que había conocido unos días antes, se puso nervioso. Una visita a
un neurólogo descartó un accidente cerebrovascular u otros cambios
detectables en la resonancia magnética (IRM). El neurólogo le
diagnosticó enfermedad de Alzheimer leve o en etapa temprana y le
recetó donepezilo.
DISCUSIÓN DEL CASO
Se estima que el 10% de las personas mayores de 65 años y casi la mitad
de las personas de 85 años o más tienen la enfermedad de Alzheimer,
actualmente más de 5 millones de personas en los Estados Unidos. Para el
2050, se estima que habrá 16 millones de pacientes con enfermedad de
Alzheimer, y el riesgo de enfermedad de Alzheimer se duplicará cada 5
años después de los 65 años. Los tratamientos actuales solo proporcionan
una disminución de los síntomas en los mejores casos; no existe cura para
esta enfermedad neurodegenerativa. El donepezil se prescribe
comúnmente, ya que es un inhibidor central de la colinesterasa y aumenta
la disponibilidad de acetilcolina en el cerebro de los pacientes con
enfermedad de Alzheimer. Otros tratamientos incluyen agentes más
nuevos como rivastigmina, galantamina y memantina. La tacrina ya no se
comercializa debido a su toxicidad hepática y otras limitaciones.
aumentar y estabilizar las concentraciones de levodopa en el cuerpo
estriado. Apomorfina un agonista de la dopamina sin ergot, puede
proporcionar un alivio rápido de los períodos de hipomovilidad.
Además, los pacientes con EP a menudo experimentan alucinaciones y
delirios asociados con la EP o su tratamiento. Recientemente, un nuevo
agente antipsicótico atípico llamadopimavanserinanorteuplazid) fue
aprobado para el tratamiento de alucinaciones y delirios asociados con
la enfermedad de Parkinson. Los agentes antipsicóticos se analizan con
más detalle enCapítulo 22.
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Etiología y patogenia
ANUNCIO es un tipo de demencia progresiva para el cual no se conoce
la causa y no se ha encontrado ninguna cura. En los Estados Unidos, la
EA representa aproximadamente el 60% de todos los casos de demencia
en pacientes mayores de 65 años y se asocia con más de 100,000
muertes cada año. La enfermedad tiene un tremendo efecto negativo en
los pacientes y sus familias debido a sus efectos devastadores en el
cognitivo, emocional, y función física
del paciente con EA (Recuadro 24.1). AD resulta de la
Destrucción de neuronas colinérgicas y otras en la corteza y
las estructuras límbicas del cerebro, particularmente la
amígdala, el prosencéfalo basal y el hipocampo. Los cambios
importantes en estas estructuras incluyen atrofia cortical,
ovillos neurofibrilares y placas neuríticas que contienenβ-
proteína amiloide. Las neuronas colinérgicas destruidas en la EA
se originan en el Núcleo de Meynert (núcleo basal) en el
prosencéfalo. Estas neuronas se proyectan hacia la corteza frontal y
el hipocampo, y tienen un papel fundamental en la memoria y la
cognición.
Tratamiento
Inhibidores centrales de acetilcolinesterasa
En pacientes con EA, el tratamiento con donepezil o rivastigmina
se administra en un esfuerzo por mejorar la neurotransmisión
colinérgica en las áreas afectadas del cerebro. Aunque estos inhibidores
de la colinesterasa de acción central pueden retrasar el deterioro de la
función cognitiva, no afectan el proceso neurodegenerativo subyacente,
por lo que la enfermedad eventualmente es fatal. Se describen los
efectos adversos y las interacciones farmacológicas del donepezilo y la
rivastigmina.Cuadro 24.1. Los estudios en pacientes con EA han
demostrado que los tratados con donepezilo durante 24 semanas
tenían una función cognitiva significativamente mejor que los tratados
con un placebo.
Donepezilo es un inhibidor de la colinesterasa reversible que inhibe
selectivamente la colinesterasa en el SNC y aumenta los niveles de
acetilcolina en la corteza cerebral. El fármaco se absorbe bien después
de la administración oral y atraviesa la barrera hematoencefálica.
Debido a que tiene una vida media prolongada de aproximadamente 70
horas, se administra una vez al día. Los efectos adversos del donepezilo
incluyen diarrea, náuseas y vómitos, pero suelen ser leves y transitorios.
A diferencia de la tacrina (ver más adelante),donepezil no está asociado
con hepatotoxicidad.
Tacrina fue el primer inhibidor de la colinesterasa de acción
central aprobado para el tratamiento de la EA. Tiene una
biodisponibilidad más baja y una vida media más corta que el
donepezilo, y debe administrarse varias veces al día. La tacrina,
un compuesto de acridina, se asocia con unincidencia
significativa de hepatotoxicidad y con efectos secundarios
colinérgicos periféricos como diarrea, náuseas e incontinencia
urinaria. Debido a estos efectos adversos, pocos pacientes
pueden tolerar las dosis más altas necesarias para demostrar
una mejoría cognitiva en la EA y la tacrina (Cognex) ha sido
retirado del mercado.
Rivastigmina es un inhibidor de la colinesterasa reversible de acción
central más reciente. Tomado en dosis divididas, retrasa
significativamente el deterioro cognitivo global asociado con la EA
durante al menos 6 meses en los ensayos clínicos. Recientemente, un
formulación transdérmica de rivastigmina (mixelon PAGatch) Fue
presentado; se aplica cada 24 horas, lo que aumenta el cumplimiento del
paciente y simplifica la administración por parte del cuidador.
Galantamina es también un inhibidor de la colinesterasa
reversible de acción central más reciente. Fue descubierto por los
extractos de los bulbos del narciso,Narcissus pseudonarcissus. Al
igual que la rivastigmina, se ha demostrado que ralentiza la
progresión de la EA. Los mecanismos de acción de estos fármacos y
otros agentes se muestran enFigura 24.3.
Otros agentes
Memantina es un agente recientemente aprobado con un nuevo
mecanismo de acción para el tratamiento de la demencia de la EA.
La memantina es de baja potencia,antagonista no competitivo en
el NORTE-metilo-D-receptor de aspartato (NMDA). Se cree que
funciona atenuando los efectos excitotóxicos del glutamato que
pueden ser la base del proceso patológico de pérdida neuronal en
la EA. Se excreta prácticamente sin cambios como molécula madre.
La combinación dememantina de liberación prolongada con
donepezilo (norteamzarico) también está disponible para mejorar
la eficacia y el cumplimiento.
Usando un enfoque completamente diferente para tratar la EA, caprilideno
es un alimento médico que se metaboliza en cuerpos cetónicos, que el cerebro
puede utilizar para obtener energía cuando el procesamiento de la glucosa se ve
afectado. Exploraciones de imágenes por resonancia magnética (IRM)
 Capítulo 24 Medicamentos para enfermedades neurodegenerativas 281

Glutamatérgico
neurona

Colinérgico Neurona presináptica

neurona o célula glial
Secretasa β
Dolor Secretasa γ
Na + -
Glu
2 APLICACIÓN

Na + Memant ine Aβ monómeros

4
AINE
Aβ oligómeros
- -
-
1
• Donepezilo nach R NMDA R AMPA R
• Rivastigmina 3 Aβ agregados
Caprilideno
• Galantamina
+
Cuerpos clave
Microtúbulos
Insulina mejorada Energía mejorada
GSK 3β
sensibilidad y utilización -
metabolismo de la glucosa
6
Rosiglitazona
5
+
Valproato
Neurona postsináptica PPAR-γ

Núcleo

FIGURE 24.3. Mecanismo de acción de fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. (1) Los inhibidores
centrales de la acetilcolinesterasa, donepezil, rivastigmina y galantamina, bloquean la enzima acetilcolinesterasa y aumentan la
concentración sináptica de acetilcolina. (2) La memantina bloquea la neurotransmisión del glutamato en los receptores NMDA. (
3) El caprilideno mejora la utilización de energía por las neuronas en el paciente con EA. (4) Los AINE como el fluriprofeno
pueden disminuir la formación de agregados al inhibir las enzimas secretasas. (5) El fármaco antiepiléptico (FAE) ácido valproico
puede bloquear la disociación de los microtúbulos y por acción sobre la glucógeno sintasa quinasa 3β (GSK-3β). (6) El agente
antidiabético, rosiglitazona, aumenta la sensibilidad a la insulina y la utilización de glucosa, lo que ha demostrado mejorar la
función cognitiva en pacientes con EA. Mecanismo y fármacos en (4), (5), y
(6) aún no están aprobados para el tratamiento de la EA, pero se encuentran en ensayos clínicos.

de los ancianos y los que padecen EA revelan una capacidad
significativamente disminuida para la absorción de glucosa, la fuente de
energía preferida del cerebro. El caprilideno reemplaza los niveles de glucosa
reducidos para tratar a pacientes con deterioro de la memoria asociado con la
edad y EA.
Labilidad emocional (también llamada efecto pseudobulbar) se
observa a menudo en pacientes con enfermedades neurodegenerativas
como EA, EM y ELA (ver más adelante). Una nueva combinación de
dextrometorfano y quinidina Se demostró que reduce la labilidad
emocional, como se observa en la disminución de los estallidos de risa o
llanto en estos pacientes. La quinidina es un inhibidor de la enzima
metabólica CYP2D6 y, por lo tanto, aumenta la biodisponibilidad del
dextrometorfano, que también es metabolizado por CYP2D6.
Dextrometorfanoinhibe el glutamato excitador
lanzamiento por acción agonista en sigma-1 (σ1) receptores y
bloquea los receptores NMDA. De esta forma, la neuromia excitadora
Se reduce la transmisión que subyace a la labilidad emocional.
ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
Etiología y patogenia
HD, también llamada corea de Huntington, es una trastorno hereditario
autosómico dominante que se caracteriza por anormalmente
expansivo o movimientos coreoatetoidesmovimientos similares a
la danza) de las extremidades, movimientos rítmicos de la lengua y
la cara, y deterioro mental que conduce a trastornos de la
personalidad, psicosis y demencia. Los pacientes suelen tener más
de 30 años cuando comienza la enfermedad y la depresión
respiratoria progresiva suele causar la muerte en 10 a 15 años.
La EH es causada por degeneración de gama-neuronas del ácido
aminobutírico (GABA) en el cuerpo estriado y en otras partes del
cerebro. Esta degeneración puede ser alimentada por la liberación
excesiva del aminoácido excitador glutamato y neurotoxicidad inducida
por glutamato. La pérdida de neuronas GABA que se proyectan desde el
cuerpo estriado hasta el globo pálido lateral conduce a la desinhibición
de los núcleos talámicos y a un aumento de la entrada talámica al área
motora de la corteza (verFigura 24.1).
Tratamiento
Los síntomas de la EH son consistentes con actividad dopaminérgica
excesiva en los ganglios basales. Por lo tanto,medicamentos que
bloquean los receptores de dopamina (p.ej, haloperidol) y otros
fármacos antipsicóticos (ver Capítulo 22) producen alguna mejora en la
función motora y también son útiles para aliviar la psicosis que
acompaña a la enfermedad. Diazepam y otra
282 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central
fármacos benzodiazepínicos (ver Capítulo 19) potencian el GABA y también
pueden reducir el exceso de movimientos en pacientes con EH. Sin embargo,
la eficacia de las benzodiazepinas disminuye significativamente con la
progresión de la enfermedad.
Tetrabenazina, el único fármaco para el tratamiento de la corea en
la EH, fue aprobado recientemente por la Administración de Drogas y
Alimentos de los Estados Unidos (FDA). Es un reductor de monoaminas
para administración oral. Sin embargo, se desconoce el mecanismo
preciso por el cual la tetrabenazina ejerce sus efectos anticorea.
Tetrabenazinainhibe reversiblemente el transportador de
monoamina vesicular humano tipo 2 (VMAT2), lo que da como
resultado una disminución de la captación de monoaminas en las
vesículas sinápticas y el agotamiento de las reservas de monoaminas (p.
ej., dopamina, serotonina y norepinefrina), lo que conduce a una
disminución del neurotransmisor liberado de las terminales nerviosas.
En el futuro, nuevos tratamientos pueden resultar de la identificación
de la función de Huntingtin, el producto génico anormal sintetizado en la
EH. Los fármacos que inhiben la neurotoxicidad del glutamato también
podrían resultar útiles en el tratamiento de esta enfermedad.
ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Etiología y patogenia
SRA es una enfermedad crónica caracterizada por la
desmielinización de neuronas en el SNC. Aunque se desconoce su
causa, se postula que la enfermedad tiene unautoinmune o viral
origen. La desmielinización conduce a la interrupción de la
transmisión nerviosa y se acompaña de una respuesta inflamatoria
y la formación de placas en el cerebro y la médula espinal. Estas
placas contienen típicamente un número reducido de
oligodendrocitos (células formadoras de mielina). Los síntomas
neurológicos de la EM, que dependen del área del cerebro afectada,
pueden incluir dolor, espasticidad, debilidad, ataxia, fatiga y
problemas con el habla, la visión, la marcha y la función de la vejiga.
Muchos pacientes experimentanrecaídas y remisiones, pero
algunos tienen una progresión de la enfermedad más severa e
incesante.
Tratamiento
Interferón β-1b fue el primer fármaco que demostró capacidad para detener
e incluso revertir la progresión de la EM en algunos casos. En estudios clínicos,
se encontró que el fármacoreducir la frecuencia de recaídas y el número de
nuevas lesiones detectadas por resonancia magnética en pacientes que eran
ambulatorios, tenían un tipo de EM remitente-recidivante y habían
experimentado al menos dos exacerbaciones durante los últimos 2 años.
Interferónβ-1b es un análogo sintético de un interferón recombinanteβ
producido en Escherichia coli.
Aunque se desconoce el mecanismo de acción exacto del fármaco,
sus efectos en pacientes con EM pueden deberse a sus
propiedades inmunomoduladoras. Interferónβ-1b aumenta la
citotoxicidad de las células asesinas naturales y aumenta la
actividad fagocítica de los macrófagos. Además, reduce la cantidad
de interferónγ secretada por linfocitos activados. Debido a que el
interferónγ se ha demostrado que exacerba los síntomas de la EM,
una reducción en su secreción puede detener la enfermedad. Los
efectos farmacológicos y los usos de varios interferones se analizan
con más detalle enCapítulo 45. Recientemente, otro producto de
interferón,interferón β-1a,
fue aprobado para tratar las formas recurrentes de EM. Al igual que
su predecesor, funciona como inmunomodulador y se sintetiza
mediante rutas de proteínas recombinantes.Peginterferón β-1a
es un derivado PEGilado (polietilenglicol) de interferón
β-1a, que proporciona una acción de mayor duración. A
preparación de anticuerpos monoclonales llamada natalizumab
actúa bloqueando la vía molecular que involucra la adhesión celular
que atrae a los linfocitos hacia el SNC. La presencia de linfocitos
alrededor de las fibras neuronales está implicada en los procesos
inmunes que contribuyen a la patología de la EM. La preparación
monoclonal,daclizumab, está formado por anticuerpos contra el
receptor de interleucina-2 (IL-2). Se desconoce el mecanismo de
acción exacto de daclizumab, pero la formación de anticuerpos con
el receptor de IL-2 bloquea la activación de linfocitos mediada por
interleucina.
Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal citolítico dirigido a
CD52 aprobado para el tratamiento de pacientes con formas
recurrentes de EM. Debido a su potencialefectos adversos
potencialmente mortales de reacciones autoinmunes, reacciones
a la infusión y aumento de neoplasias, alemtuzumab solo debe
usarse en pacientes que no han respondido a otros dos o más
tratamientos para la EM.
Mitoxantrona pertenece a la clase de agentes antineoplásicos y
recientemente fue aprobado para el tratamiento de la EM. Actúa por
suprimiendo la actividad de células T, células B y macrófagos que se
cree que lideran el ataque a la vaina de mielina. Acetato de glatiramer
es una proteína sintética que imita la estructura de la proteína básica de
mielina, un componente de la mielina que recubre las fibras nerviosas.
Este fármaco bloquea las células T que dañan la mielina actuando como
señuelo de mielina. En ensayos clínicos controlados con placebo con
EM remitente-recidivante, los que tomaron el fármaco acetato de
glatiramer habían reducido significativamente los episodios de recaída
en comparación con los sujetos de control.
Recientemente se aprobaron dos nuevos medicamentos para el
tratamiento de la EM. El primero,dalfampridina, demostró mejorar la
marcha en pacientes con EM. Esto fue demostrado por un aumento en la
velocidad al caminar. Funciona porbloqueo de los canales de potasio y
por lo tanto mejora la conducción en los nervios dañados. El segundo
agente nuevo,fingolimod, es un modulador del receptor de
esfingosina-1-fosfato y bloquea la salida de linfocitos de los ganglios
linfáticos, lo que reduce la cantidad de linfocitos en la sangre periférica.
Está indicado para pacientes con la forma recidivante de EM. Se
desconoce el mecanismo exacto por el cual actúa el fingolimod, pero
puede involucrarreducción de la migración de linfocitos en el SNC y
disminución de las reacciones inmunitarias que destruyen la
mielinización de los nervios.
Teriflunomida es otro agente nuevo que se utiliza para tratar las
formas recurrentes de EM múltiple. Se cree que reduce la proliferación
de células inmunitarias hiperactivas (incluidas las células T y B) que
atacan y dañan los nervios del SNC actuando como inhibidor de la
síntesis de pirimidina. El principal riesgo adverso de la teriflunomida es
toxicidad hepática, ya que esto se observó en pacientes con artritis
reumatoide que tomaban el medicamento similar leflunomida
(ver Capítulo 30).
Fumarato de dimetilo es otro agente nuevo para el
tratamiento de formas recurrentes de EM. Se desconoce su
mecanismo de acción, pero su principal metabolito es el
monometilfumarato (MMF). MMF activa la vía del factor nuclear
(derivado de eritroides 2) -como 2 (Nrf2). La vía Nrf2 regula la
respuesta celular al estrés oxidativo.
Las exacerbaciones agudas se tratan con medicamentos
corticosteroides suprarrenales, más destacado prednisona. Estos fármacos
tienen actividad antiinflamatoria y se analizan en Capítulo 33. En pacientes con
EM,La prednisona acorta la duración de las exacerbaciones.
y mejorar los síntomas, posiblemente disminuyendo el
edema. Se administran por vía oral en los casos más leves y por
vía parenteral en dosis altas en los casos más graves.
 Capítulo 24 Medicamentos para enfermedades neurodegenerativas 283
LA ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA
Etiología y patogenia
ALS, también llamado Enfermedad de Lou Gehrig, es un enfermedad
progresiva de las neuronas motoras. Se caracteriza por atrofia
muscular, debilidad e insuficiencia respiratoria que conduce a la muerte
en 2 a 5 años. Se desconoce la causa de la ELA, pero la evidencia sugiere
un defecto en la superóxido dismutasa, una enzima que elimina los
radicales superóxido.
Tratamiento
El tratamiento actual para la ELA es en gran parte sintomático.
La espasticidad se puede controlar parcialmente con baclofeno, un GABAB
agonista del receptor cuyas propiedades se describen en Cuadro 24.1
y discutido más adelante. La disminución de la fuerza muscular puede
verse frenada porgabapentina, un fármaco antiepiléptico discutido en
Capítulo 20.
Aunque se han estudiado muchos fármacos por su potencial para
reducir la progresión de la ELA y prolongar la supervivencia, el primer
fármaco aprobado específicamente para su uso en el tratamiento de la
ELA es riluzol. Se ha demostrado que este fármaco prolonga el tiempo
antes de que los pacientes requieran una traqueotomía y también
prolonga la vida en aproximadamente 3 meses. Se cree que el riluzol
proteger las neuronas motoras de los efectos neurotóxicos de los
aminoácidos excitadores (p. ej., glutamato) y para prevenir la muerte
de neuronas corticales relacionada con la anoxia. Su mecanismo de
acción exacto no está claro, pero puede inhibir los canales de sodio
dependientes de voltaje que median la liberación de glutamato de las
neuronas. Los estudios clínicos en pacientes con ELA indican que el
riluzol es más eficaz en aquellos con enfermedad de inicio bulbar que en
aquellos con enfermedad de inicio en extremidades.
AGENTES ANTISPÁSTICOS
Agentes antiespásticos se utilizan para tratar espasmos del músculo esquelético
que puede ocurrir por una lesión o una enfermedad neurológica. El termino
agente antiespasmódico también se utiliza; sin embargo, este término se
aplica más apropiadamente aespasmolítico agentes que pueden usarse en el
tratamiento de trastornos del músculo liso, como el síndrome del intestino
irritable (ver Capitulo 28). Los agentes antiespásticos también se conocen
comorelajantes musculares, y muchos de los agentes más antiguos no
tienen mecanismos de acción claros. Espasticidad
se trata con frecuencia con fisioterapia, pero medicamentos
antiespásticos como el baclofenover Cuadro 24.1) puede ser útil en
casos graves. Es útil para reducir la espasticidad resultante de la
EM, particularmente para el alivio de los espasmos de los flexores y
el dolor, clonus y rigidez muscular concurrentes.
Baclofeno es un GABAB agonista del receptor, y estos receptores
acoplados a proteína G (GPCR), cuando se activan, reducen
excitabilidad de la neurona motora. El baclofeno está disponible en
formulaciones de infusión oral, inyectable e intratecal.
Ciclobenzaprina y orfenadrina son agentes más antiguos indicados
para el tratamiento a corto plazo de los espasmos musculares causados
por afecciones musculoesqueléticas dolorosas agudas. No parecen
eficaces para tratar la espasticidad de enfermedades del SNC como la
EM, la ELA o la parálisis cerebral. Su mecanismo de acción no está claro,
pero incluye efectos mediados centralmente sobre la recaptación de
catecolaminas y acciones antimuscarínicas y antihistaminérgicas de los
receptores.Metocarbamol, un derivado carbamato de guaifenesina, es
un depresor del SNC con propiedades sedantes y relajantes
musculoesqueléticas. Es un agente más antiguo y se desconoce su
mecanismo de acción exacto, excepto para decirdepresión general del
SNC. No afecta directamente al músculo
contracción o acción de neurotransmisores en la unión de la placa terminal
del músculo.
Carisoprodol también está indicado para el tratamiento a corto plazo de
los espasmos musculares causados por afecciones musculoesqueléticas. El
principal metabolito del carisoprodol esmeprobamato, que es un antiguo
“tranquilizante menor” similar a los barbitúricos que todavía está disponible
como ansiolítico, pero su uso ha sido reemplazado en gran medida por las
benzodiazepinas más seguras. No está claro si el carisoprodol tiene algún
efecto en sí mismo o es simplemente un profármaco para el meprobamato.
Tizanidina, a actuando centralmente alfa2-agonista de los
adrenorreceptores, también está indicado para el tratamiento de la espasticidad
de MS. Se cree que reduce la espasticidad al bloquear los impulsos nerviosos
mediante la inhibición presináptica de las neuronas motoras, lo que resulta en
una disminución de la espasticidad sin una reducción de la fuerza muscular.
Dantroleno actúa bloqueando la liberación de iones calcio del
retículo sarcoplásmico en las fibras musculares. Esto desacopla la
excitación-contracción en la placa terminal del músculo y relaja
directamente el músculo esquelético. Es un fármaco que salva vidas
en casos dehipertermia maligna desencadenado por anestésicos
halogenados (ver Capítulo 21), se utiliza en
síndrome neuroléptico maligno visto con antipsicóticos de alta
potencia (ver Capítulo 22), y también está indicado para el tratamiento
de la espasticidad de una serie de trastornos (p. ej., después de
accidentes cerebrovasculares, en paraplejía, parálisis cerebral o en
pacientes con EM).
Toxina botulínica A, ampliamente conocido por su nombre
comercial, Botox, ha sido aprobado recientemente para una serie de
indicaciones médicas además del uso más famoso (o infame) como
agente cosmético para eliminar arrugas. Puede usarse para tratar la
espasticidad de las extremidades superiores en pacientes con accidente
cerebrovascular, para la distonía cervical y otros síntomas de la EP, para
el estrabismo ("ojos bizcos") y para el blefaroespasmo (espasmos de los
párpados). También se aprobó recientemente para tratar la
incontinencia urinaria resultante de la hiperactividad del detrusor en
pacientes con lesión de la médula espinal y EM. Botox paraliza los
músculos al bloquear la liberación de acetilcolina en el lado presináptico
de la unión de la placa terminal del músculo (ver Capítulo 6).
RESUMEN DE PUNTOS IMPORTANTES
• La enfermedad de Parkinson es una enfermedad crónica
causada por la degeneración de las neuronas dopaminérgicas
que surgen en la sustancia negra. Se caracteriza por temblor
en reposo, rigidez y bradicinesia.
• La enfermedad de Parkinson se trata principalmente con medicamentos que
aumentan los niveles de dopamina en los ganglios basales o activan los
receptores de dopamina.
• LAAD convierte la levodopa en dopamina. A menudo
se coadministra con carbidopa, que inhibe la
descarboxilación periférica de levodopa y aumenta
su captación cerebral.
• Otros fármacos que aumentan los niveles de dopamina en los
ganglios basales incluyen tolcapona y entacapona, que
inhiben la metilación de levodopa, y selegilina y rasagilina,
que inhiben la degradación de dopamina catalizada por
MAO-B. La amantadina aumenta la liberación de dopamina
y puede inhibir su recaptación neuronal.
• Los agonistas de los receptores de dopamina de acción directa incluyen
bromocriptina, pramipexol, ropinirol y rotigotina. Estos medicamentos
se utilizan a menudo como complementos.
284 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central
a la levodopa en el tratamiento de pacientes cuya
respuesta a la levodopa es inadecuada.
• La levodopa y otros fármacos dopaminérgicos pueden causar
efectos adversos importantes, como náuseas, discinesias,
pesadillas y efectos ortostáticos.
hipotensión
• Los antagonistas del receptor de acetilcolina (fármacos
anticolinérgicos) pueden reducir el temblor que se observa en la
enfermedad de Parkinson, pero su eficacia es limitada.
• La enfermedad de Huntington es causada por la degeneración de
las neuronas GABA en el cuerpo estriado y otras partes del
cerebro. La degeneración de las neuronas conduce a una
excesiva neurotransmisión de dopamina y movimientos
coreoatetoides. Los antagonistas de los receptores de dopamina
pueden proporcionar alguna mejora en los pacientes afectados.
• La enfermedad de Alzheimer es una demencia progresiva
causada en parte por la pérdida de neuronas colinérgicas en la
corteza y las estructuras límbicas del cerebro. Donepezilo,
rivastigmina y galantamina (inhibidores reversibles de la
colinesterasa de acción central), así como la memantina, un
antagonista de NMDA, producen cierta mejoría cognitiva en
pacientes con esta enfermedad.
• La esclerosis múltiple es una enfermedad desmielinizante cuyas
exacerbaciones pueden atenuarse con corticosteroides.
Tratamiento con interferónβ-1b y otros inmunomodificadores
retardan la progresión de la enfermedad en algunos pacientes.
La dalfampridina, un bloqueador de los canales de potasio,
mejora la capacidad para caminar, mientras que el fingolimod,
un modulador del receptor de esfingosina-1-fosfato, parece
reducir la infiltración de linfocitos y la destrucción
autoinmunitaria de los oligodendrocitos. Otros agentes nuevos
se dirigen a pacientes con formas recurrentes de EM.
• La esclerosis lateral amiotrófica es una enfermedad progresiva de las
neuronas motoras. El riluzol, el primer fármaco aprobado para su
tratamiento, tiene un efecto limitado sobre la supervivencia del
paciente.
Preguntas de revisión
1. ¿Cuál de los siguientes no es un mecanismo de acción de los
agentes antiparkinsonianos?
(A) agonista directo de la dopamina
(B) carga de precursores
(C) inhibición del metabolismo de la dopamina
(D) bloqueo del receptor colinérgico
(MI) inhibición selectiva de la recaptación de dopamina
2. Arritmias cardíacas después de dosis iniciales de levodopa (l-
dopa) se observan ocasionalmente. ¿Cuál de las siguientes
opciones explica más probablemente esta ocurrencia?
(A) acción directa sobre los receptores cardíacos de dopamina
(B) disminución de la liberación de catecolaminas
(C) directo β-estimulación de los adrenorreceptores
(D) aumento de la liberación de dopamina
(MI) interacción con los receptores colinérgicos vagales
3. ¿Los agentes anticolinérgicos son útiles en el tratamiento
del parkinsonismo debido a cuál de los siguientes
mecanismos?
(A) disminución de los niveles de acetilcolina por pérdida de
neuronas
(B) continua degeneración de las neuronas de dopamina
(C) desequilibrio de neurotransmisores en los ganglios basales
(D) aumento de la actividad de la acetilcolinesterasa
(MI) aumento de la liberación de dopamina en los ganglios basales
4. La selegilina, un antidepresivo que también se usa para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson, ¿cuál de los
siguientes mecanismos de acción tiene?
(A) es un inhibidor selectivo de la MAO-B
(B) bloquea la recaptación de dopamina
(C) se une irreversiblemente a COMT
(D) aumenta la liberación de vesículas de dopamina
(MI) bloquea los receptores colinérgicos muscarínicos
5. ¿El baclofeno se usa para tratar la espasticidad muscular debido a
cuál de los siguientes efectos?
(A) es un agonista del receptor en GABAB receptores
(B) bloquea los receptores de acetilcolina
(C) mejora la liberación de vesículas de GABA
(D) es un antagonista como los receptores de glutamato
(MI) aumenta la acción de GABA en Cl- canal de iones
 CAP TER 5 Abuso de drogas
2
CLASIFICACIÓN DE DROGAS DE ABUSO
Depresores del sistema nervioso central Otras drogas psicoactivas
Alcoholes y glicoles Cannabis y sus derivados
• Etanol • Marihuana
• Metanol • Dronabinol (MARINOL)C
• Etilenglicol • Nabilona (CESAMET)
• Alcohol isopropílico
Alucinógenos
• Fomepizol (ANTIZOL)a • Dietilamida de ácido lisérgico (LSD)
Barbitúricos y benzodiazepinas • Mescalina
• Pentobarbital (NEMBUTAL) • Psilocibina
• Flunitrazepam (ROHYPNOL) • Fenciclidina (PCP)
• Gamma (γ) -hidroxibutirato (GHB)
Medicamentos para tratar la drogodependencia
Opioides
• Heroína
• Metadona
• Oxicodona (OXYCONTIN) • Disulfiram (ANTABUSE)
• Acamprosato cálcico (CAMPRAL)
Estimulantes del sistema nervioso central • Naltrexona (RmiVI A, DEPADE, VIVITROL)
Anfetamina y sus derivados • Buprenorfina (SUBUTEX)D
• Nicotina (NICORETTE, norteICODERM)
• Anfetamina
• Metanfetamina • Bupropión (ZYBAN)
• 3,4-metilen-dioxi-metanfetamina (MDMA) • Vareniclina (CHANTIX)

Otros estimulantes
• Cocaína
• cafeína
• NicotinaB
Se utiliza para el tratamiento del envenenamiento por metanol o etilenglicol.
a

B Los estimulantes sintéticos como las catinonas son "drogas emergentes de abuso" y se venden como "sales de baño".
C También formulado como solución oral de dronabinol (SYNDROS). Cannabinoides sintéticos vendidos como "incienso de hierbas" con nombres como K2 y SPICE también se conocen como "drogas

emergentes de abuso".
DTambién formulado como parche transdérmico de buprenorfina (BUTRANS), varillas de liberación lenta para implantes (PROBUPHINE), tableta sublingual (SUBUTEX), y dos productos combinados
que contienen buprenorfina y naloxona: una tableta sublingual (SUBOXONE) y un parche transmucoso bucal (BNO DISPONIBLE).

INFORMACIÓN GENERAL otras drogas psicoactivas es ilegal. En otros países, se desaconseja el

Este capítulo aborda los graves problemas médicos, legales y sociales
del abuso de drogas, también llamado abuso de sustancias. Comienza
con una revisión de los conceptos y mecanismos generales del abuso de
drogas, pasa a clases y agentes específicos que probablemente sean
objeto de abuso, y sigue con una actualización sobre el abuso de
medicamentos recetados, esteroides e inhalantes. El capítulo termina
con una discusión de los agentes farmacológicos utilizados para tratar la
dependencia de drogas y los mecanismos de acción de los agentes.
Abuso de drogas
Es parte de la naturaleza humana que algunas personas experimenten
con el uso ocasional de o se vuelvan dependientes de sustancias que
alteran la mente. Casi todas las sociedades de la historia registrada han
sancionado el uso de ciertas drogas y han prohibido el uso de otras. En
muchos países occidentales, por ejemplo, los productos que contienen
etanol, nicotina o cafeína son socialmente aceptables o al menos
tolerados por la mayoría de la población, mientras que el uso de cocaína,
marihuana, alucinógenos y
consumo de alcohol, pero el consumo de otras drogas psicoactivas,
como la marihuana, es socialmente aceptable. Por lo tanto, lo que
constituye el uso indebido de drogas desde una perspectiva social o
política depende en gran medida de las actitudes culturales y las
restricciones legales.
Desde una perspectiva médica y psicológica, el abuso de drogas se
puede definir como el uso de una droga de una manera perjudicial
a la salud o el bienestar del consumidor de drogas, de otras personas o de la
sociedad en su conjunto. El uso indebido de drogas no se limita al uso de
drogas ilegales, ya que los efectos sociales y de salud acumulativos causados
por el uso de bebidas alcohólicas y productos de tabaco en los Estados Unidos
superan con creces los efectos negativos de todo uso de drogas ilícitas.
Dependencia de drogas
La drogodependencia es una condición en la que un individuo se
siente obligado a administrar repetidamente una droga psicoactiva.
Cuando esto se hace para evitar molestias físicas o abstinencia,

285
286 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central

es conocido como dependencia física; cuando tiene un aspecto
psicológico (la necesidad de estimulación o placer, o de escapar de
la realidad), entonces se conoce como dependencia psicológica.
El consumo repetido de drogas es un comportamiento aprendido que se ve
reforzado, tanto por los efectos placenteros de la droga como por los efectos
negativos de la abstinencia de drogas (abstinencia). Estos efectos son la base
del ansia por las drogas en las personas dependientes de las drogas.
Dependencia psicológica está provocada por el refuerzo positivo
del consumo de drogas que resulta de la activación de neuronas
ubicadas en el núcleo accumbens. Dependencia física es un estado
en el que se requiere el uso continuado de drogas para prevenir un
desagradable síndrome de retirada. Por tanto, la dependencia
física conduce a un refuerzo negativo del consumo de drogas.
Tanto la dependencia psicológica como la física parecen ser el
resultado deadaptación neuronal a la presencia de la droga,
aunque en diferentes áreas del cerebro.
Dependencia psicológica. El anhelo de alcohol, barbitúricos,
cafeína, cocaína, opioides, y tabaco es notablemente similar, a
pesar de los variados efectos conductuales y fisiológicos que
producen estos fármacos. Esta similitud apoya la hipótesis de que la
dependencia psicológica está mediada por unvía neuronal común
eso lleva a refuerzo conductual del consumo de drogas. Los
fármacos psicoactivos que evocan el refuerzo conductual de su uso
parecen sensibilizar a las neuronas dopaminérgicas que se
proyectan desde el área tegmental ventral hacianúcleo
accumbens. Otras drogas psicoactivas que se utilizan por sus
efectos que alteran la mente, que incluyen dietilamida del ácido
lisérgico (LSD), tienen un efecto mucho menor en la vía de la
dopamina y causan poco refuerzo, lo que resulta en un uso menos
compulsivo de LSD y otros agentes similares.
Mucha evidencia indica que dopamina media la droga
refuerzo al unirse a la dopamina D1 receptores en el
núcleo accumbens. Esta vía de transducción de señales
activa la adenilil ciclasa, aumentando los niveles de
monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y activando quinasas
dependientes de cAMP. Las quinasas, a su vez, activan otras
proteínas en la vía de transducción de señales, incluyendo
factores de transcripción. En los accumbens, el factor de transcripción,
la proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc, aumenta la
síntesis de proteínas G, proteína quinasas dependientes de AMPc y otras
moléculas de transducción celular que amplificar respuestas a la
dopamina. La liberación de dopamina en las neuronas accumbens
también aumenta la expresión dereceptores de glutamato, que
fortalece las vías sinápticas para la neurotransmisión de dopamina de
una manera muy similar a los mecanismos moleculares de aprendizaje
descubiertos en el hipocampo. Estos mecanismos conducen a
sensibilización a la dopamina, que es la base del refuerzo
conductual del consumo de drogas.
El pico de liberación de dopamina en el núcleo accumbens
ocurre en el momento en que el fármaco efecto pico en el sistema
nervioso central (SNC). El grado de refuerzo a corto plazo del
consumo de drogas está vinculado a latasa de aumento de los
niveles de dopamina en el núcleo accumbens. Esta relación parece
explicar la propensión de algunas drogas a producir
drogodependencia. También parece explicar la diferencia en los
efectos de refuerzo producidos por diferentes vías de
administración de un fármaco en particular. Por ejemplo, la
administración oral de un opioide o cocaína provoca menos
refuerzo y dependencia psicológica que la administración
intravenosa o la inhalación de una dosis equivalente de la misma
droga. Las diferencias de efecto están determinadas por la
velocidad a la que se distribuye el fármaco al cerebro y la velocidad
a la que aumentan los niveles de dopamina en el núcleo accumbens.
Figura 25.1 ilustra la neuroanatomía y los mecanismos de refuerzo
de las drogas de abuso.
Dependencia física. Dependencia física, también llamada
neuroadaptación, resulta de las adaptaciones de neuronas o áreas
específicas del cerebro a la presencia continua de un fármaco.
Dependencia física se observa externamente solo por el desarrollo
de un síndrome de abstinencia específico del fármaco si el fármaco
se interrumpe o se bloquea, como durante abstinencia de drogas.
Por esta razón, la dependencia física contribuye al uso continuado
de un fármaco para evitar síntomas no deseados. Los efectos
negativos de la abstinencia de nicotina, por ejemplo,

Una cocaína
anfetamina
B Opioides
Nicotina
Alcohol
Marijuana

Núcleo
accumbens A DA B
B

Ventral
área tegmental
FIGURE 25.1. Vías y mecanismos neuronales subyacentes al refuerzo del abuso de drogas. Un esquema de un
El cerebro de rata (sección medio sagital) se muestra como referencia anatómica. Dopamina (DA) está presente en los cuerpos
celulares de las neuronas en el área tegmental ventral (VTA) que se proyectan rostral al núcleo accumbens y la corteza frontal.
La dopamina liberada en el núcleo accumbens es la vía final común para reforzar las drogas (y las conductas adictivas). La
cocaína y las anfetaminas provocan un aumento de la liberación de dopamina directamente en las terminales nerviosas del
núcleo accumbens. Los opioides, la nicotina, el alcohol y la marihuana actúan a través de interneuronas (neuronas
GABAérgicas) en el núcleo accumbens y el VTA para aumentar la liberación de dopamina de forma indirecta.
 Capitulo 25 Abuso de drogas 287

TABLA 25.1 Signos y síntomas comunes de intoxicación por fármacos

EMOCIONAL Y
MOTOR Y HABLA PERCEPTIVO CARDIOVASCULAR OTRO
DROGA DISCAPACIDAD MANIFESTACIONES MANIFESTACIONES MANIFESTACIONES

Alcohol Ataxia, falta de coordinación, Euforia, atención deteriorada, Cara sonrojada Nistagmo
locuacidad, y arrastrado irritabilidad, cambios de
discurso humor y sedación

Anfetaminas Agitación y locuacidad Disminución de la fatiga, euforia, Hipertensión o hipotensión Escalofríos, midriasis, náuseas,
grandiosidad, y taquicardia, nistagmo, sudoración,
hipervigilancia y paranoia y vomitando
Barbitúricos Igual que el alcohol Igual que el alcohol Hipotension Nistagmo
Benzodiazepinas Igual que el alcohol Igual que el alcohol Hipotension Nistagmo
Cocaína Igual que las anfetaminas Sensación táctil alterada Igual que las anfetaminas Igual que las anfetaminas
("Insectos de la cocaína"), disminución
de la fatiga, euforia, grandiosidad,
hipervigilancia y paranoia

Alucinógenos Mareos, falta de coordinación, Despersonalización, desrealización, Taquicardia Visión borrosa, midriasis,
temblor y debilidad alucinaciones, ilusiones y y sudando
sinestesia
Marijuana Locuacidad y rapidez Euforia, alucinaciones (con Hipertensión y Conjuntivitis, sequedad de boca,
discurso dosis altas), jocosidad e taquicardia aumento del apetito y
intensificación sensorial opresión en el pecho

Opioides Lentitud motora y Apatía, euforia o disforia, Ninguno Miosis

habla arrastrada
Fenciclidina Agitación, ataxia, músculo
rigidez y arrastre
discurso
atención alterada y
sedación
Ansiedad, delirios emocionales Hipertensión y Hostilidad, miosis, nistagmo,
labilidad, euforia y taquicardia y comportamiento violento
alucinaciones

son responsables por la alta tasa de recaídas en personas que intentan
dejar de fumar cigarrillos. Los síntomas de abstinencia son a
menudo opuestos al efecto agudo del fármaco, desenmascarando
la neuroadaptación que actuó para equilibrar los efectos de la
administración crónica del fármaco. Por ejemplo, los opioides
inhiben las neuronas que regulan el tono peristáltico del tracto
gastrointestinal y causan estreñimiento; la diarrea es un signo
clásico de abstinencia de opioides.
Drogadicción
Drogadicción por lo general se refiere a un patrón extremo de abuso de
drogas en el que un individuo está continuamente preocupado por la
adquisición y el uso de drogas y, por lo tanto, descuida otras
responsabilidades y relaciones personales. La adicción generalmente se
asocia con un alto nivel de dependencia a las drogas. El termino
adicto tiene una connotación peyorativa, sin embargo, y el tratamiento
moderno del abuso de sustancias como un estado de enfermedad requiere el
uso del término individuos drogodependientes o pacientes. Se dice que estos
pacientes tienen un trastorno por abuso de sustancias, como se describe en
el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, utilizado por
psiquiatras.
Clasificación de las drogas de abuso
Las drogas psicoactivas utilizadas por algunas personas con fines
no medicinales pueden clasificarse como depresores del SNC,
estimulantes del SNC y agentes diversos, y este último grupo
incluye marihuana, alucinógenos y fenciclidina (PCP). En muchos
casos, las personas con un trastorno por abuso de sustancias están
usando sustancias legales o ilegales como automedicación para
trastornos comórbidos como ansiedad o depresión. Después de
describir los efectos farmacológicos de estos medicamentos y
cualquier uso clínico que puedan tener, este capítulo analiza los
tratamiento por abuso de sustancias. Tablas 25.1, 25.2 y 25.3
proporcionar información sobre las manifestaciones y el tratamiento de
la intoxicación y abstinencia por drogas.
DEPRESORES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Alcoholes y glicoles
En América del Norte, alrededor de 12 millones de personas tienen uno o más
síntomas de alcoholismo, lo que hace abuso de alcohol el problema número
uno de abuso de sustancias. Solo en los Estados Unidos, el costo de la
atención médica, las horas de trabajo perdidas, la actividad delictiva y otros
problemas relacionados con el consumo de alcohol es de aproximadamente $
90 mil millones cada año.
Los alcoholes y glicoles que se ingieren con mayor frecuencia son el
etanol, el metanol y el etilenglicol. Mientras que el etanol produce
selectivamente depresión del SNC a dosis normales, incluso dosis
relativamente pequeñas de metanol y etilenglicol afectan múltiples
sistemas orgánicos y pueden producir toxicidad grave o potencialmente
mortal, incluso cuando se ingieren en dosis relativamente pequeñas.
Etanol
Etanol, o alcohol etílico, está clasificado como un depresor del
SNC y tiene efectos farmacológicos similares a los de los
barbitúricos y las benzodiazepinas.
Farmacocinética. El etanol tiene suficiente solubilidad en lípidos
para permitir una absorción rápida y casi completa en el intestino. Se
absorbe más rápidamente en el duodeno que en el estómago y los
alimentos ralentizan su absorción al disminuir la velocidad del
vaciamiento gástrico. El etanol se distribuye ampliamente por todo el
cuerpo y tiene un volumen de distribución aproximadamente
equivalente al agua corporal total, o aproximadamente 38 L / 70 kg de
peso corporal.
288 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central

TABLA 25.2 Tratamiento de emergencia por intoxicación por drogas

DROGA TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO
Alcohol Ninguno Apoyar funciones vitales

Anfetaminas Lorazepam para la agitación y haloperidol para la psicosis Monitorear y apoyar la función cardíaca

Barbitúricos Ninguno Apoyar funciones vitales

Benzodiazepinas Flumazenil Apoyar las funciones vitales

Cocaína Lorazepam para la agitación o convulsiones Apoyar las funciones vitales

Alucinógenos Lorazepam para la agitación Brindar tranquilidad y apoyo a las funciones vitales

Marijuana Lorazepam para la agitación Brindar tranquilidad y apoyo a las funciones vitales

Opioides Naloxona Apoyar funciones vitales

Fenciclidina Lorazepam para la agitación y haloperidol para la psicosis Minimizar la entrada sensorial

TABLA 25.3 Signos y síntomas comunes de abstinencia de fármacos

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL MUSCULOESQUELÉTICO CARDIOVASCULAR OTRO
DROGA MANIFESTACIONES MANIFESTACIONES MANIFESTACIONES MANIFESTACIONES

Alcohol Percepciones alteradas, insomnio, Temblor Hipertensión y Delirium tremens, náuseas,

irritabilidad y convulsiones taquicardia y sudando
Anfetaminas Depresión, somnolencia, disforia, Ninguno Bradicardia Ninguno

fatiga, aumento del apetito y

somnolencia

Barbitúricos Ansiedad, insomnio, irritabilidad y Espasmos musculares Hipertensión y Ninguno

convulsiones taquicardia

Benzodiazepinas Agitación, ansiedad, mareos y Calambres musculares y mioclónicos Hipertensión y Ninguno

insomnio contracciones taquicardia

Cocaína Igual que las anfetaminas Ninguno Bradicardia Ninguno

Marijuana Irritabilidad, agitación leve y Ninguno Ninguno Náuseas y estómago

trastornos del sueño obstáculo

Nicotina Ansiedad, disforia, hostilidad, Ninguno Disminución de la frecuencia cardíaca. Apetito incrementado
impaciencia, irritabilidad e
inquietud

Opioides Ansiedad, disforia, irritabilidad, Dolores musculares Hipertensión y Diarrea, fiebre, midriasis,
inquietud y taquicardia piloerección,* sudoración,
alteraciones del sueño vómitos y bostezos

* Porque la piloerección causa la piel de gallina o carne de gallina, a los pacientes que se retiran de los opioides a veces se les describe como "que se van de golpe".

Como se muestra en Figura 25.2, el etanol se oxida principalmente por
alcohol deshidrogenasa para formar acetaldehído y luego es oxidado
por acetaldehído deshidrogenasa para formar acetato. El acetato
derivado del etanol entra en el ciclo del ácido cítrico para una mayor
oxidación a dióxido de carbono y agua. La oxidación del etanol utiliza
cantidades significativas de dinucleótido de nicotinamida y adenina
(NAD), y el agotamiento de NAD es responsable de algunos de los
efectos metabólicos del etanol que se describen más adelante. El etanol
en dosis más altas o crónicas también sufre oxidación por las enzimas
del citocromo P450, es decir, laCYP2E1 isoenzima. A diferencia del
metabolismo de la alcohol deshidrogenasa, el metabolismo del CYP2E1
es inducido por el consumo prolongado de alcohol, lo que contribuye a
la tolerancia al alcohol en los bebedores empedernidos.
Aproximadamente el 2% del etanol se excreta inalterado por los
riñones y los pulmones. La concentración de etanol en el aire alveolar es
aproximadamente el 0,05% de la de la sangre, y esta relación se utiliza
la operación de vehículos de motor bajo los efectos del alcohol.
En julio de 2004, el límite legal de alcohol en sangre es un BAC
menor al 0.08% (80 mg / dL) en todos los estados y territorios
federales de los Estados Unidos.
La capacidad de la alcohol deshidrogenasa para metabolizar el
etanol es limitada porque la enzima está saturada a concentraciones de
etanol relativamente bajas. Por lo tanto, el metabolismo del etanol
exhibecinética de orden cero, excepto cuando las concentraciones
séricas de etanol son muy bajas. Por esta razón, el BAC está
determinado en gran medida por la tasa de ingestión de etanol. Un
adulto que pesa 70 kg generalmente metaboliza solo alrededor de 10 ml
de etanol absoluto por hora, que es aproximadamente equivalente a la
cantidad de etanol contenida en una bebida alcohólica. Un BAC de 0.08%
a 0.10% en la mayoría de los casos se alcanza después de consumir de
dos a cuatro bebidas estándar en una hora. Una bebida estándar es una
porción de cerveza de 12 onzas, una copa de vino de 5 onzas o
1.5 onzas (chupito) de bebidas espirituosas destiladas de 80 grados.

para estimar laconcentración de alcohol en sangre (BAC) Efectos, mecanismos e interacciones del sistema nervioso
en el aire exhalado cuando el prueba de alcoholemia se administra. Debido a que el central. El etanol potencia las acciones de γ-ácido aminobutírico
etanol puede afectar notablemente las habilidades psicomotoras necesarias para (GABA) de una manera similar a la de las benzodiazepinas y
conducir un vehículo de manera segura, casi todas las naciones prohíben barbitúricos (ver Capítulo 19). De ese modo produce

Etanol
Alcohol deshidrogenasa
Fomepizol
Metanol
FIGURE 25.2. Metabolismo del etanol y metanol. Los alcoholes se oxidan a aldehídos por la alcohol deshidrogenasa.
Los aldehídos se oxidan a acetato o formiato mediante aldehído deshidrogenasa. El disulfiram inhibe la aldehído
deshidrogenasa y conduce a la acumulación de acetaldehído durante la ingestión de etanol. Fomepizol inhibe la
alcohol deshidrogenasa y se usa en la intoxicación por metanol o etilenglicol.
efectos sedantes-hipnóticos, ansiolíticos, amnésicos y anticonvulsivos. Sin
embargo, el uso prolongado de etanol o la abstinencia de etanol pueden
reducir el umbral convulsivo y, por lo tanto, provocar convulsiones. Como era
de esperar, el etanolpotencia los efectos de las benzodiazepinas y los
barbitúricos, por lo que la combinación de cualquiera de estos fármacos con
etanol puede producir una depresión fatal del SNC.
El etanol en dosis bajas produce desinhibición y euforia leve,
que facilitan las interacciones sociales al reducir las inhibiciones
conductuales y la autoconciencia. Estos efectos reforzantes están
correlacionados con el aumento de la BAC, que probablemente
determina la tasa a la queaumenta la dopamina
en el núcleo accumbens. En muchos individuos, el refuerzo
conduce al consumo continuo de bebidas alcohólicas y a la
intoxicación por etanol. Este problema se ve agravado por la
velocidad limitada a la que se puede eliminar el etanol del
cuerpo.
El etanol inhibe la liberación de acetilcolina de las neuronas del
SNC y esta acción puede contribuir a la sedación y el delirio que
ocurren durante la intoxicación por alcohol. El etanol también
inhibe la liberación de hormona antidiurética (vasopresina) de la
glándula pituitaria y, por lo tanto, produce un efecto diurético. Este
efecto diurético se ve reforzado por el consumo de grandes
volúmenes de bebidas alcohólicas, como un six-pack de cerveza.
El etanol produce vasodilatación y aumenta la pérdida de calor
del cuerpo, en parte al interferir con la regulación de la
temperatura por parte del hipotálamo. Por tanto, el consumo de
alcohol puede contribuir ahipotermia durante el clima frío.
Otros efectos, mecanismos e interacciones. Además de producir
efectos sobre el SNC, la ingestión de etanol produce una variedad de
efectos a corto y largo plazo. cardiovascular y autonómico
efectos.
Las fluctuaciones de la presión arterial son causadas por la
combinación de vasodilatación periférica, depresión de los centros
reguladores en la médula y liberación de norepinefrina de
Capitulo 25 Abuso de drogas 289
Acetaldehído Acetato
Disulfuram
Aldehído deshidrogenasa
Formaldehído Formate
neuronas simpáticas. El consumo de grandes cantidades de
etanol a largo plazo puede eventualmente conducir a
miocardiopatía alcohólica y arritmias cardíacas.
En pacientes alcohólicos, deficiencia de tiamina secundaria a una
mala alimentación se observa comúnmente, lo que conduce a la
desmielinización de los nervios. Esto, a su vez, provoca neuropatías
periféricas, caracterizadas por parestesias y disminución de la agudeza
sensorial. La deficiencia de tiamina también puede causarSíndrome de
Wernicke-Korsakoff, un trastorno del comportamiento caracterizado
por confusión, amnesia anterógrada y retrógrada severa, ataxia,
nistagmo y oftalmoplejía. La administración de tiamina invierte
sustancialmente todos menos los efectos amnésicos observados en
pacientes con este síndrome.
Los pacientes alcohólicos también pueden desarrollar varios
trastornos metabólicos. El agotamiento de NAD hace que se
acumulen varios metabolitos del ciclo del ácido cítrico y el lactato y,
finalmente, contribuya a la degeneración del hígado (cirrosis) y
glucogenólisis alterada. La hipoglucemia resultante exacerba los
efectos del etanol en el SNC. Una deficiencia dietética de ácido
fólico puede provocar anemia megaloblástica, mientras que una
deficiencia de otras vitaminas y antioxidantes contribuye al daño
tisular general observado en el alcoholismo.
El consumo de cantidades importantes de etanol durante el
embarazo es responsable de la aparición de la síndrome de
alcoholismo fetal, que se caracteriza por un bajo peso al nacer,
microcefalia anomalías faciales (aplanamiento), retraso
mental, defectos cardíacos y otras anomalías.
Otros alcoholes y glicoles
Metanol, también llamado Alcohol metílico o alcohol de madera, es una
forma de alcohol altamente tóxica que puede causar profundos acidosis
metabólica con brecha aniónica y daño severo a los ojos. Como se muestra
enFigura 25.2, el metanol se convierte en formaldehído y luego en formiato. El
formato es el principal responsable de
daño del nervio óptico, que puede resultar en campo visual
290 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central
discapacidad o ceguera permanente. En casos de intoxicación por
metanol, los pacientes son tratados con etanol, que sirve para
saturar la alcohol deshidrogenasa y así prevenir la formación de
formaldehído y formiato. El etanol tiene una mayor afinidad por la
alcohol deshidrogenasa que el metanol. La hemodiálisis también se
utiliza para reducir los niveles de metanol en casos de intoxicación
grave.Fomepizol, también se puede administrar un inhibidor de la
alcohol deshidrogenasa; esto evita la formación de metabolitos
tóxicos en casos de intoxicación por metanol y etilenglicol.
Alcohol isopropílico, que está contenido en muchas
formulaciones de alcohol isopropílico, produce más depresión del
SNC que el etanol o el metanol. El alcohol isopropílico se convierte
enacetona, una sustancia que se puede oler en el aliento. El
tratamiento de la intoxicación es en gran parte de apoyo.
Etilenglicol está contenido en los líquidos anticongelantes y
descongelantes de los automóviles, y su ingestión puede causar acidosis
metabólica con brecha aniónica y toxicidad grave en los riñones, los
pulmones y el SNC. Debido a su sabor dulce y color atractivo, los niños a
menudo mueren por intoxicación con etilenglicol debido al
anticongelante para automóviles que se deja accesible en el garaje. El
etilenglicol se metaboliza a ácido oxálico y se pueden encontrar cristales
de oxalato de calcio en la orina de pacientes después de la ingestión de
etilenglicol. El tratamiento consiste en apoyar las funciones vitales, dando
etanol o fomepizol, el manejo de la acidosis y la realización de
hemodiálisis.
Barbitúricos y benzodiazepinas
Las propiedades farmacológicas de los barbitúricos y las
benzodiazepinas se discuten en Capítulo 19. Estos medicamentos
son agentes sedantes-hipnóticos recetados para el tratamiento de
trastornos de ansiedad, insomnio y otras afecciones. Se utilizan de
forma recreativa por sus efectos eufóricos y ansiolíticos, y algunos
consumidores de múltiples drogas los utilizan para reducir la
irritabilidad y la ansiedad asociadas con el consumo de cocaína o
anfetaminas.
Los barbitúricos de acción corta (p. Ej., pentobarbital) se encuentran
entre los fármacos sedantes-hipnóticos de mayor uso indebido. También
se han utilizado ilícitamente varias benzodiazepinas, entre ellas
flunitrazepam. Aunque este fármaco no está aprobado para su uso en
los Estados Unidos, se utiliza en gran parte del mundo como fármaco
ansiolítico o hipnótico. En los Estados Unidos está ampliamente
disponible en los comerciantes ambulantes y, a veces, se lo denomina
"Tejados" derivado de su nombre comercial, Rohypnol.
El flunitrazepam ganó notoriedad como droga de fiesta, droga de club y
droga que contribuye a violación en una cita. Es una benzodiazepina
extremadamente potente que no tiene sabor cuando se disuelve en una
bebida. El flunitrazepam produce somnolencia, deterioro de las
habilidades motoras y amnesia anterógrada. Por lo tanto, las víctimas no
recuerdan los hechos que ocurrieron mientras estaban bajo la influencia
de la droga.
El uso prolongado de barbitúricos o benzodiazepinas
puede provocar dependencia psicológica y física, y su
abstinencia abrupta produce síntomas similares a los
causados por la abstinencia de alcohol (ver Cuadro 25.3).
Gamma (γ) -hidroxibutirato (GHB) generalmente se presenta
como un líquido inodoro, ligeramente salado al gusto, y se vende
en botellas pequeñas. También se ha encontrado en forma de polvo
y cápsulas. El uso de esta droga de club ha resultado en muertes
por depresión del SNC y por efectos sinérgicos cuando se mezcla
con alcohol. También figura en la lista de las autoridades antidrogas
La administración como depredador o Droga de violación en una cita. Es exacto
Se desconoce el mecanismo de acción, pero tiene actividad
agonista en GABAB receptores en el cerebro.
Opioides
La droga opioide ilícita de la que se abusa con más frecuencia es heroína.
Este fármaco se prepara a partir de morfina mediante la adición de grupos
acetilo, por lo que estructuralmente se le conoce como diacetilmorfina.
La heroína es muy potente y soluble en agua, por lo que se puede inyectar por
vía intravenosa. Debido a que ingresa rápidamente al cerebro después de la
inyección, la heroína puede producir una sensación de euforia intensa llamada
prisa. Los consumidores de heroína a largo plazo desarrollan una
considerable tolerancia a las drogas y dependencia física, y sufren una amplia
variedad de síntomas de abstinencia (ver
Cuadro 25.3) si interrumpen abruptamente el uso de la droga (
Recuadro 25.1).
Otros opioides producen efectos similares a los de la heroína,
pero generalmente en menor grado. Estos efectos varían con la
potencia y las propiedades farmacocinéticas del opioide y con la vía
de administración. Los opioides administrados por vía oral tienden
a producir menos euforia y dependencia que los opioides
administrados por vía intravenosa o para fumar. Por esta razón, un
fármaco administrado por vía oral comometadonaver
Capitulo 23) se puede utilizar para prevenir el ansia de heroína
y la reacción de abstinencia de opioides sin provocar un
refuerzo significativo o exacerbar la dependencia de las drogas.
Oxicodona, en la formulación de liberación lenta comercializada como O
xyContin, ganó notoriedad entre los usuarios de la calle porque una
dosis destinada a aliviar el dolor de 24 horas en pacientes con dolor
crónico se podía triturar e inyectar por vía intravenosa para obtener una
potente "ráfaga". Esto ha llevado a un aumento en el número de
muertes causadas por sobredosis de opioides, el llamadoopioide
RECUADRO 25.1 EL CASO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN
ADICTO A LOS OPIOIDES
PRESENTACIÓN DEL CASO
Un hombre de 18 años es llevado a la sala de emergencias en un
estado que no responde y con respiración deprimida; pupilas
puntiagudas; y piel fría y húmeda. Su pulso es de 40 latidos / min.
Hay múltiples huellas de agujas en ambos brazos. Se le administran
2 mg de naloxona en un bolo intravenoso y en cuestión de minutos
está sentado y actuando belicoso, quejándose con el personal de la
sala de emergencias de que “arruinaron su euforia”.
DISCUSIÓN DEL CASO
Las huellas de la aguja y la tríada de apnea o respiración deprimida,
miosis (pupilas puntiformes) y un estado comatoso indican que el
paciente llegó al hospital con una sobredosis de opioides. Las huellas
de agujas en sus brazos sugieren el uso de heroína, aunque los
opioides recetados también se inyectan cada vez más por vía
intravenosa en individuos dependientes de opioides. La naloxona es
un antagonista puro del receptor de opioides y puede revertir
rápidamente la condición cercana a la muerte de una sobredosis de
opioides, un fenómeno a veces llamado elEfecto Lázaro, de la
historia bíblica. Como la vida media de eliminación de la naloxona es
a veces más corta que la del opioide que causó la sobredosis, los
pacientes pueden recibir múltiples dosis de naloxona y
monitorearlos para que no ocurra una recaída. Se recomienda que
los pacientes que reciben naloxona sean observados continuamente
durante un mínimo de 2 horas después de la última dosis. No es raro
que la persona con sobredosis se enoje con el personal del hospital
por revertir el efecto de los opioides, y la naloxona puede precipitar
un síndrome de abstinencia de opioides.
 Capitulo 25 Abuso de drogas 291

epidemia de sobredosis. Los opioides son la clase principal de agentes que
conducen a el abuso de medicamentos recetadosnos vemos).
ESTIMULANTES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Los estimulantes del SNC incluyen anfetamina, derivados
de la anfetamina, cocaína, cafeína, y nicotina. Los
compuestos anfetamínicos y la cocaína aumentan la
concentración sináptica de noradrenalina y dopamina y
ejercen efectos simpaticomiméticos. También inducen una
liberación de dopamina en el núcleo accumbens porque
esta es la vía final común para todas las drogas de abuso
crónico y conductas reforzadas.
Anfetamina y sus derivados
Anfetamina y sus derivados aumentar la concentración
sináptica de noradrenalina y dopamina ganando entrada en
la terminal presináptica a través de la proteína transportadora
de recaptación y aumentando la cantidad de catecolaminas
empaquetadas en vesículas. También aumenta la liberación de
catecolaminas de las vesículas. La anfetamina también facilita la
transporte inverso de las catecolaminas dentro de la terminal
a través del transportador de recaptación hacia la sinapsis. En
altas concentraciones, la anfetamina, pero no todos los
derivados, tambiéninhibe la monoamino oxidasa y, por este
mecanismo adicional, puede aumentar los niveles de catecol-
las aminasFigura 25.3).
El uso de anfetaminas produce una constelación de efectos
centrales y periféricos, que incluyen euforia, insomnio, estimulación
psicomotora, ansiedad, pérdida de apetito, aumento de la
concentración, disminución de la fatiga, estimulación respiratoria e
hipertermia. También produceefectos simpaticomiméticos como
midriasis, taquicardia e hipertensión. Los niveles elevados de
dopamina en el núcleo accumbens causan euforia y otros efectos
reforzantes, mientras que los sentimientos de nerviosismo y
ansiedad producidos por las anfetaminas son el resultado
principalmente de una mayor liberación de norepinefrina en los
sistemas nerviosos central y periférico.
Las anfetaminas, incluida la metanfetamina, tienen
indicaciones médicas legítimas como trastorno por déficit de
atención / hiperactividad (TDAH), narcolepsia y otra
trastornos del sueño, y obesidad (ver Capítulo 22).
Metanfetamina
La anfetamina y la metanfetamina son aminas simpaticomiméticas
estrechamente relacionadas, y ambas son drogas de abuso. De los
dos,metanfetamina Los abusadores a menudo lo prefieren porque
hace que se libere menos noradrenalina y se puede pirolizar
(quemar) y fumar más fácilmente. Cuando la base libre de
metanfetamina se extrae con éter, se piroliza y se fuma, se
denominahielo o metanfetamina de cristal. La euforia producida
por fumar "hielo" es mucho mayor que la producida por tomar
metanfetamina por vía oral, presumiblemente debido a

Tyr Tyr
A B
TH TH

L-DOPA L-DOPA

AADC AADC

Amph
DA DA
Amph
Coc +
DA DA
VMAT MAO DOPAC MAO DOPAC
+ H2O2 VMAT + H2O2
DA
DA
DA
+ Amph
Amph

DAT DAT

DA Coc DA

FIGURE 25.3. Comparación del mecanismo de acción de la cocaína y la anfetamina en una neurona dopaminérgica.
A, La anfetamina y sus derivados aumentan la concentración sináptica de dopamina (en este ejemplo, lo mismo para la
norepinefrina) al entrar en la terminal presináptica a través de la proteína transportadora de recaptación (DAT) y aumentar la
cantidad de dopamina (DA) empaquetada en vesículas, y aumentar la liberación vesicular de DA . Además, la anfetamina facilita
el transporte inverso de DA desde el interior de la neurona a través del transportador de recaptación hacia la sinapsis. A altas
concentraciones, la anfetamina, pero no todos los derivados, también inhibe la monoamino oxidasa y por este mecanismo
adicional puede aumentar los niveles de catecolaminas.B, La cocaína tiene un mecanismo de acción más limitado en
comparación con las anfetaminas. Este producto natural bloquea la absorción de dopamina y facilita el empaquetado de
dopamina en vesículas.
292 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central
la velocidad más rápida a la que aumentan los niveles de dopamina al inhalar la
droga. El costo económico y la relativa facilidad de fabricar metanfetamina a partir
de medicamentos precursores que se encuentran en los medicamentos para el
resfriado sin receta permitieron una industria artesanal ilícita en los laboratorios de
metanfetamina en pequeña escala.
Otros derivados de la anfetamina
Varios otros derivados de la anfetamina se han sintetizado
clandestinamente y se han vendido como drogas de diseño en
la calle. Éstas incluyen3,4-metilen-dioxi-metanfetamina
(MDMA), una droga llamada "éxtasis" o "X." MDMAproduce
efectos psicoestimulantes y psicotomiméticos al aumentar los
niveles de dopamina y serotonina en el cerebro.
Los usuarios de MDMA informan que la droga causa euforia,
aumenta la empatía, aumenta el placer, aumenta la sexualidad
y expande la conciencia sin perder el control. Sin embargo, la
MDMA causa varios efectos desagradables (p. Ej., Náuseas,
anorexia y ansiedad) y su uso puede poner en peligro la vida.
Se han producido varias muertes en usuarios de MDMA debido
aarritmias cardíacas, hipertermia, rabdomiólisis, y
coagulación intravascular diseminada. MDMA es neurotóxico
a las neuronas serotoninérgicas, con una clara degeneración de las vías
serotoninérgicas en modelos animales. El uso de MDMA en humanos
probablemente destruye las neuronas cerebrales serotoninérgicas, lo
que puede contribuir a algunas de las complicaciones psiquiátricas
asociadas, como reacciones de pánico, psicosis, depresión y suicidio.
Estos trastornos son frecuentes en los usuarios de MDMA en la
actualidad y probablemente se observarán en mayor medida más
adelante en estos individuos cuando la lesión neuronal se agrave por la
pérdida de neuronas durante el envejecimiento.
Otros estimulantes
Cocaína
La cocaína produce actividad psicoestimulante y anestésica local y tiene
un uso clínico limitado como anestésico local (ver Capítulo 21). Por lo
tanto, a diferencia de muchas de las otras drogas analizadas en este
capítulo, es una droga de la Lista II según la Ley de Sustancias
Controladas. Los efectos estimulantes son causados porinhibición de
la recaptación neuronal de norepinefrina y dopamina. La cocaína se
une a las proteínas transportadoras de neurotransmisores y hace que
experimenten un cambio conformacional que reduce su capacidad para
transportar dopamina o norepinefrina al interior de la neurona. Es un
bloqueador de la recaptación de la misma manera que un antidepresivo.
La cocaína también aumenta la absorción de dopamina o norepinefrina
en las vesículas. Mediante estos mecanismos, la cocaína aumenta la
concentración sináptica de estos neurotransmisores.Figura 25.3
compara el mecanismo de acción de la cocaína y la anfetamina
en una neurona de dopamina.
La cocaína es un alcaloide derivado de las hojas de una planta
autóctona de América del Sur, Erythroxylon coca. Cuando los nativos
sudamericanos mastican las hojas para aliviar la fatiga, se observan
relativamente pocos efectos adversos. Sin embargo, el uso de las formas
purificadas de cocaína se asocia con una dependencia significativa de las
drogas, así como con toxicidad cardiovascular, pulmonar y neural.
En el pasado, muchos consumidores de cocaína tomaban clorhidrato
de cocaína en polvo por insuflación (esnifar). La cocaína tomada de esta
manera se absorbe a través de la mucosa nasal y pasa a la circulación.
Más recientemente, la base libre de cocaína estuvo disponible en forma
de gránulos o rocas, llamadosgrieta, debido al crujido que se produce
durante el procesamiento de la cocaína
polvo a la forma base. A diferencia de la cocaína en polvo, la cocaína
crack se puede fumar. La cocaína crack se convierte en aerosol
cuando se calienta, y la inhalación de la sustancia en los pulmones
hace que se absorba rápidamente en la circulación. La inhalación de
cocaína crack produce niveles séricos comparables a los obtenidos
por la administración intravenosa de la droga. Por esta razón, el
crack produce un efecto eufórico más intenso que el que se obtiene
al inhalar cocaína. Los niveles séricos más altos alcanzados con el
consumo de crack también aumentan el potencial de toxicidad por
sobredosis, particularmente durante la administración repetida.
Los signos y síntomas comunes de la intoxicación por cocaína se
enumeran en Cuadro 25.1. A diferencia de otras drogas de abuso, la cocaína
puedealterar la sensación táctil, haciendo que sus usuarios sientan como si
los insectos se arrastraran debajo de su piel (chinches de cocaína) y
provocando que se rasquen y produzcan lesiones cutáneas autoinfligidas. La
cocaína a menudo estimula la respiración en dosis más bajas y las dosis altas
pueden producir una respiración irregular y apnea conocida como
Respiración de Cheyne-Stokes. Las acciones anestésicas locales de la cocaína
probablemente contribuyan al efecto de la droga. toxicidad cardiaca
cuando se administran dosis altas.
Con sobredosis francas, aumenta el potencial de neurotoxicidad
y toxicidad cardíaca. Las víctimas de una sobredosis de cocaína a
menudo experimentan delirio y pueden volverse agresivas y
violentas. El pulso puede volverse rápido, débil e irregular. En
algunos casos, la sobredosis de cocaína provocaconvulsiones
tónico-clónicasincluido el estado epiléptico), encefalopatía
maligna, o infarto de miocardio. Cuando ocurren muertes,
generalmente son el resultado de una fibrilación ventricular o un
paro cardíaco. Por esta razón, el manejo de la sobredosis de
cocaína debe incluir apoyo cardiovascular y pulmonar, así como la
administración de una benzodiazepina (p. Ej.,lorazepam) para
controlar la agitación o las convulsiones.
La abstinencia de cocaína produce fatiga, depresión, pesadillas u
otras alteraciones del sueño y aumento del apetito. El manejo de la
abstinencia de cocaína es en gran parte de apoyo.
Bromocriptina, un agonista del receptor de dopamina (ver
Capítulo 24), se ha utilizado para reducir la ansiedad por la droga,
pero la eficacia de este tratamiento para la abstinencia no se ha
establecido firmemente.
Nicotina
Nicotina, el principal alcaloide de las plantas del género
Nicotiana, está ampliamente disponible en forma de diversos productos
de tabaco que se pueden masticar o fumar.
La nicotina es una amina terciaria soluble en lípidos. Se absorbe
rápidamente en la circulación desde la boca o el tracto respiratorio y
luego se distribuye rápidamente al cerebro. Los efectos del fármaco
sobre el SNC terminan rápidamente mediante la redistribución del
cerebro a los tejidos periféricos. Aunque la nicotina tiene una vida media
de aproximadamente 30 minutos, se metaboliza al metabolito activo,
cotinina, que tiene una vida media de aproximadamente 2 horas. La
inducción de las enzimas del citocromo P450 por los alquitranes
contenidos en el humo del cigarrillo acelera el metabolismo de la
nicotina y esto conduce al desarrollo detolerancia farmacocinética a la
droga. Debido a que el uso de cigarrillos acelera el metabolismo de beta (
β) -antagonistas de los receptores adrenérgicos, benzodiacepinas,
opioides y teofilina, los fumadores de cigarrillos pueden requerir dosis
más altas de estos fármacos para mantener los niveles séricos
terapéuticos.
La nicotina activa colinérgica receptores nicotínicos en
los sistemas nerviosos central y periférico y produce una

constelación compleja de efectos subjetivos y fisiológicos. Los efectos de
la nicotina sobre el SNC son similares a los de los psicoestimulantes e
incluyeneuforia leve, aumento de la excitación y concentración,
mejora de la memoria, y supresión del apetito. Además de activar los
receptores nicotínicos, la nicotina inhibe la monoamino oxidasa. La
capacidad del fármaco para inhibir esta enzima explica en parte su
capacidad para activar la neurotransmisión dopaminérgica y su riesgo
de dependencia. Los inhibidores de la monoaminooxidasa utilizados en
el tratamiento de la depresión, sin embargo, no causan una
dependencia significativa a las drogas o el intenso deseo por drogas
asociado con el uso de nicotina. Más directamente, la nicotina aumenta
la liberación de dopamina en el núcleo accumbens, como ocurre con
todas las demás drogas y comportamientos adictivos, e inicia
fuertemente la dependencia de las drogas.
Dispositivos electrónicos de vaporización para la autoadministración
de nicotina (“E-cigs”, “vape”) son la última innovación en el suministro de
nicotina. Usar un vaporizador no es fumar, ya que haysin combustión de
hojas de nicotina. El vapeo se produce por el calentamiento rápido de un
pequeño volumen de solución de nicotina,
que luego se inhala. La industria del vapeo continúa creciendo a un
ritmo rápido, con una tienda de vapeo aparentemente ocupando
una ubicación en cada centro comercial del país.La nicotina no
está regulada por la FDA. sólo el tabaco lo es; pero las leyes
estatales y la FDA están redactando reglamentos en este momento.
La solución de nicotina se compone de nicotina y un disolvente,
como etilenglicol. Laefectos a largo plazo de fumar etilenglicol no
se conocen. También hay casos de niños expuestos a soluciones de
nicotina, bebiendo oa través de la piel, y que necesitan atención de
emergencia debido a la toxicidad resultante de la nicotina. Por otro
lado, no se sabe si vapear como sustituto de fumar cigarrillos
conduce a una disminución de las tasas de cáncer.
Cafeína
Citrato de cafeína ocasionalmente se administra por vía intravenosa
para tratar apnea en recién nacidos. También está disponible en
tabletas de venta libre para prevenir fatiga.
La cafeína es una metilxantina que produce una leve estimulación
por bloqueo de los receptores de adenosina en las neuronas de todo
el SNC. Debido a que la adenosina inhibe la liberación de dopamina, la
cafeína mejora indirectamente la neurotransmisión de dopamina. Esta
acción es probablemente responsable de los efectos estimulantes de la
droga y su tendencia a la dependencia.
La cafeína es la droga más consumida en el mundo; se encuentra en
el café, bebidas de cola, tés y muchos otros productos. Uso de cafeína
combate la fatiga; eleva el estado de ánimo;
y aumenta el estado de alerta, la concentración, la motivación, y
locuacidad. Al despertar el sistema simpático, provoca un estimulación
leve de la frecuencia cardíaca y la presión arterial. La cafeína también
relaja la mayoría de los músculos lisos y causa diuresis al aumentar el
flujo sanguíneo renal.
Porque la cafeína aumenta la secreción de ácido gástrico y
pepsina, puede contribuir a la gastritis y péptica úlceras.
Las dosis altas de cafeína producen náuseas, vómitos, aumento del
tono muscular y temblores. Aunque dosis extremadamente altas de
cafeína pueden causar delirio, convulsiones e incluso la muerte,
estas dosis son casi imposibles de alcanzar ingiriendo una bebida
con cafeína como el café. Se pueden alcanzar ingiriendo tabletas de
cafeína, pero el abuso de las tabletas de cafeína está limitado por el
hecho de que grandes dosis de ellas producen síntomas tan
desagradables.
Las manifestaciones de la abstinencia de cafeína son relativamente
leve; incluyen dolor de cabeza, alteración de la concentración,
Capitulo 25 Abuso de drogas 293
irritabilidad, depresión, ansiedad, síntomas similares a los de la gripe y visión
borrosa. Los síntomas de abstinencia se pueden aliviar reduciendo
gradualmente el consumo de cafeína durante un período de varias semanas.
Drogas de abuso emergentes: estimulantes sintéticos
Catinonas sintéticas son nuevos fármacos relacionados químicamente con
catinona, un estimulante que se encuentra en el khat planta. Khat es un
arbusto que se cultiva en el este de África y el sur de Arabia, donde la
gente mastica sus hojas por sus suaves efectos estimulantes. Las
catinonas sintéticas se venden comúnmente como "sales de baño" y
luegofumado para obtener efectos estimulantes. Las variantes
sintéticas de catinona son más potente que el producto natural y han
provocado numerosos ingresos en urgencias y, en algunos casos, la
muerte.
OTRAS DROGAS PSICOACTIVAS
Cannabis y sus derivados
La forma más conocida de cannabis es marijuana, que consiste
en las flores secas y hojas de Cannabis sativa y es una droga de
abuso popular e ilegal. El cannabinoide principal de la
marihuana esdeltaΔ)9-tetrahidrocannabinol (THC).
Cuando se inhala cannabis, aproximadamente el 20% del THC se
absorbe en la circulación. Por el contrario, cuando el cannabis se ingiere
por vía oral, solo alrededor del 6% del THC se absorbe en el intestino,
debido al extenso metabolismo de primer paso. El THC tiene múltiples
efectos sobre la función neuronal. Se une stereoespecifi- camente a la
membranareceptores cannabinoides en las neuronas, y esta acción
está relacionada con la inhibición de la adenilil ciclasa y la producción de
cAMP. El ligando endógeno descubierto recientemente para los
receptores cannabinoides se llamaanandamidade ananda,
la palabra sánscrita para felicidad). La anandamida se une a los
receptores de cannabinoides, disminuye el nivel de cAMP a través de las
proteínas G e inhibe los canales de calcio dependientes de voltaje que
regulan la liberación de neurotransmisores. A través de estas y otras
acciones, el THC parece modular la actividad de la acetilcolina, la
dopamina y la serotonina.
Cuando se fuma marihuana, la pirólisis libera THC y otras
sustancias. El nivel plasmático de THC alcanza su punto máximo en
varios minutos, luego cae rápidamente durante la primera hora, ya
que el fármaco se redistribuye al tejido adiposo. A partir de
entonces, disminuye lentamente debido al metabolismo y la
excreción en la orina y las heces. Debido a sualta lipofilia, El THC se
almacena en la grasa y la droga y sus metabolitos pueden
detectarse en el cuerpo durante semanas.
Marijuana el uso provoca inicialmente una estimulación leve
seguida de una fase depresiva. La fase estimulante se describe como un
sueño.estado eufórico caracterizado por un alteración del sentido del
tiempo, aumento de la agudeza visual, dificultad para concentrarse,
y deterioro de la memoria a corto plazo. La fase depresiva se
caracteriza por somnolencia, letargo, y Apetito incrementado.
Los efectos psicoactivos de la marihuana dependen en cierta
medida del medio ambiente y del grado de uso previo de la droga.
Por ejemplo, los usuarios primerizos tienen más probabilidades de
experimentar ansiedad que los usuarios habituales. Lo común
signos y síntomas de intoxicación y abstinencia de marihuana
están listados en Tablas 25.1 y 25,3.
La marihuana ha sido implicada como la causa de una síndrome de
motivación caracterizado por la falta de ganas de trabajar o sobresalir
en cualquier parte de la vida. También se ha descrito como un
droga de entrada cuyo uso inicial conduce al uso posterior de otras
drogas (p. ej., cocaína o heroína). Poca evidencia científica respalda
cualquiera de estas afirmaciones. La marihuana, sin embargo,
294 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central
causas menores Disminución de los niveles de testosterona. en los hombres,
bajo peso al nacer en recién nacidos, aumentado malformaciones fetales,
y disminución de la ovulación en las hembras. Los estudios en humanos han
demostrado consistentemente quela marihuana reduce el comportamiento
agresivo, a pesar de que los animales inyectados con THC pueden mostrar
agresividad. También hay alguna evidencia que vincula el consumo de
marihuana en adolescentes conesquizofrenia, aunque estos datos son
controvertidos.
Los estudios experimentales han demostrado que los
cannabinoides son eficaces en el tratamiento de asma, glaucoma, y
náuseas y vómitos. Esto se debe a que su uso provoca
broncodilatación, disminución de la presión intraocular e inhibición de
las náuseas. Su uso también puede provocar taquicardia. En los Estados
Unidos, un derivado sintético del cannabis llamadodronabinol
(METROarinol) está aprobado para el tratamiento de náuseas causada
por la quimioterapia contra el cáncer y por estimulación del apetito
en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
que experimentan anorexia. El fármaco se administra por vía oral
para estos fines. Más recientemente,la nabilonaCesamet),
otro agonista cannabinoide, también fue aprobado para las mismas
indicaciones.
Uso médico y recreativo de la marihuana
Al momento de escribir este artículo, 25 estados de los Estados Unidos y
el Distrito de Columbia tienen leyes que legalizan la marihuana para uso
médico o recreativo. Estos estados autorizan el funcionamiento de
clínicas de marihuana medicinal y tiendas minoristas de marihuana
a pesar de estar violando la ley federal. Defensores de
marihuana medicinal sostienen que la planta natural es superior a
compuestos aislados como el dronabinol y la nabilona. La investigación de los
beneficios médicos de la marihuana es limitada, ya que la mayoría de los
farmacólogos e investigadores no tienen una licencia de Anexo I. Sin
embargo, están surgiendo estudios clínicos que muestran que la marihuana
podría serútil en el tratamiento de una variedad de afecciones médicas,
desde dolor de cabeza e insomnio, hasta dolor crónico y cáncer. Puede haber
un beneficio adicional al legalizar la marihuana medicinal; Los estudios
muestran que los estados que legalizaron la marihuana medicinal vieron un
Disminución de muertes relacionadas con opioides.
Al mismo tiempo, la marihuana produce liberación de dopamina en el
núcleo accumbens y puede producir dependencia de drogas.
Drogas emergentes de abuso: cannabinoides sintéticos
Cannabinoides sintéticos se refieren a un número creciente de
Análogos de THC que se utilizaron por primera vez en investigación y
luego se llevaron al mercado de las tiendas de conveniencia. Se
comercializan como alternativas "seguras y legales" a la marihuana y se
venden bajo los nombres de K2 y Sprecio como "incienso de hierbas".
Los paquetes de cannabinoides sintéticos contienen material vegetal
seco y triturado que se rocía con productos químicos cannabinoides
sintéticos. Los cannabinoides sintéticos son populares entre los jóvenes,
peromucho mas peligroso y llevar a mayores ingresos en urgencias
que la marihuana natural. Se han producido muertes por el abuso de
esta nueva clase de sustancias químicas abusadas.
Alucinógenos
Los medicamentos recetados, la fiebre y los trastornos como la esquizofrenia
son todos capaces de causar alucinaciones, que son percepciones falsas que
resultan de un procesamiento sensorial anormal. Sin embargo, a diferencia de
los medicamentos recetados, los medicamentos comoLSD, mescalina, y
psilocibina puede producir alucinaciones sin provocar delirio. El LSD es un
derivado sintético del cornezuelo del centeno,
mescalina se encuentra en el Peyote cactus y psilocibina es
encontrado en los hongosPsilocybe coprophila) que crecen en excrementos
de vaca. Estas drogas ilegales se toman por vía oral y generalmente
comienzan a producir alucinaciones en una hora. Los efectos del LSD pueden
durar hasta 12 horas, mientras que los efectos de la mescalina y la psilocibina
duran aproximadamente 6 horas. Los mecanismos responsables de los
efectos no se comprenden completamente. Alguna evidencia indica que el LSD
activa selectivamente ciertos subtipos dereceptores de serotonina (5-HT) en
la neocorteza, el sistema límbico y el tronco encefálico. Según una hipótesis,
la activación de 5-HT2 receptores en la formación reticular
conduce a la generalización de estímulos sensoriales para evocar
alucinaciones
Aunque el uso de LSD o mescalina suele provocar
alucinaciones visuales, también puede causar alucinaciones
auditivas, táctiles, olfativas, gustativas, cinestésicas y sinestésicas.
Las alucinaciones visuales a menudo siguen un patrón temporal en
el que estallidos amorfos de luz son seguidos por formas
geométricas y luego por rostros o escenas. Algunos usuarios
también informan la aparición desinestesia, una condición en la
que una modalidad sensorial asume las características de otra. En
una alucinación sinestésica, por ejemplo, se pueden ver sonidos o
se pueden escuchar colores.
Los alucinógenos tienen poco efecto sobre la función cognitiva o la
excitación. Si se producen cambios de humor, generalmente son una
exageración del estado de ánimo anterior a la droga y dependen en gran
medida del contexto. Suelen ser agradables, pero pueden ser aterradoras y
causar suficiente ansiedad como para parecerse a un ataque de pánico. Los
cambios de humor van acompañados de signos somáticos de activación
simpática, que incluyen aumento de la frecuencia cardíaca, aumento de la
presión arterial y pupilas dilatadas. Pueden ocurrir náuseas y vómitos,
particularmente con el uso de mescalina.
Las sobredosis rara vez son graves, pero ocasionalmente ataque de
pánico ("mal viaje") puede requerir una intervención que consista en
trasladar al paciente a una habitación tranquila y hacer que alguien
permanezca con el paciente para tranquilizarlo.
Fenciclidina
El PCP es una droga callejera ampliamente utilizada, a pesar de su
reputación de causar efectos secundarios peligrosos y los esfuerzos por
reducir su suministro limitando la venta de productos químicos
utilizados en su síntesis. PCP se desarrolló originalmente como un
anestésico disociativo similar a la ketamina, pero la aparición de una
alta incidencia de alucinaciones postanestésicas y delirio obligó a su
retirada del mercado.
Aveces llamado "polvo de ángel," La PCP se puede tomar a
través de varias rutas. La droga se absorbe de manera incompleta y
errática en el intestino, por lo que generalmente se fuma. En
algunos casos se rocía sobre tabaco o marihuana y luego se fuma.
En otros casos, se combina con cocaína y heroína antes de su uso.
El uso de PCP produce un espectro único de efectos que
probablemente resulten de bloqueo de glutamato NORTE-metilo-
D-receptores de aspartato (NMDA) y acción en receptores menos
caracterizados llamados sigmaσ) receptores. Como se muestra en Mesa
25,1, estos efectos incluyen euforia, alucinaciones y actividad
psicotomimética, a veces acompañada de hostilidad
y comportamiento violento. La PCP causa poca tolerancia,
dependencia física o efectos de abstinencia.
ABUSO DE MEDICAMENTOS CON RECETA
La uso no médico o abuso de medicamentos recetados es un
problema de salud pública grave y creciente. Es estimado

que 48 millones de personas de 12 años o más han usado medicamentos
recetados por razones no médicas. Esto representa aproximadamente el 20%
de la población de EE. UU. Lo más alarmante es el hecho de que los datos
gubernamentales recientes mostraron que casi el 20% de los adolescentes
jóvenes informaron haber usado opioides (Vicodina o OxyContin)
sin receta médica, por lo que estos medicamentos se encuentran entre las
drogas de abuso más común por parte de los adolescentes, solo superadas
por la marihuana. Los traficantes de drogas venden habitualmente
medicamentos recetados además de sus productos ilícitos.Accesibilidad es
probablemente un factor contribuyente, con un número creciente de
medicamentos disponibles en el botiquín de la casa y a través de algunos
farmacias online que dispensan medicamentos sin receta ni verificación
de identidad, lo que permite a los menores ordenar los medicamentos
fácilmente a través de Internet.
Sobredosis de drogas fatales no intencionales casi se duplicó entre
1999 y 2004, principalmente por el uso y abuso de analgésicos opioides. La
sobredosis de drogas es ahora elprincipal causa de muerte accidental en
los Estados Unidos, superando las muertes por accidentes automovilísticos en
2012. Por primera vez desde que se mantuvieron registros, más de la mitad
de los ingresos por sobredosis de drogas en las salas de emergencia de los
hospitales fueron el resultado de una sobredosis de medicamentos recetados
(en su mayoría opioides), eclipsando rápidamente el número de ingresos por
sobredosis de drogas ilícitas. Los esfuerzos educativos de las agencias
gubernamentales, los medios de comunicación y los médicos están teniendo
un impacto, y las compañías farmacéuticas están desarrollando fórmulas que
harán menos probable la sobredosis de medicamentos recetados. Un ejemplo
de esto es la nueva formulación del potente opioideoxicodona
en una tableta a prueba de aplastamiento (ver Capitulo 23).
ABUSO DE DROGAS ESTEROIDES
Esteroides anabólicos son drogas sintéticas similares a la hormona
masculina testosterona. Están disponibles en tabletas, en polvo o
por inyección intramuscular y se abusan para mejorar el
crecimiento muscular (abultamiento), resistencia y fuerza (ver
Capítulo 34). Están clasificados como sustancias controladas, por lo
que es ilegal poseer un esteroide anabólico sin receta. En respuesta
a una creciente industria clandestina que fabrica precursores y
esteroides de diseño, la Ley de control de esteroides anabólicos de
2004 enumeró 32 agentes esteroides adicionales como sustancias
controladas de la Lista III.
A diferencia de otras drogas de abuso, el abusador de esteroides no
experimenta un apuro o euforia inmediatos. El abuso de esteroides es
impulsado por el deseo de cambiar la apariencia física y aumentar la
capacidad atlética. Los esteroides anabólicos pueden provocar
ataque cardíaco, accidente cerebrovascular, toxicidad hepática, insuficiencia renal, y
problemas psiquiátricos graves. El uso en hombres conduce a la reducción de los
testículos y la producción de esperma. En las mujeres, el abuso de esteroides da
como resultado el crecimiento del vello facial, disfunción del ciclo menstrual,
agrandamiento del clítoris y reducción del tamaño de los senos.
También hay pruebas de que el abuso de esteroides contribuye a la delincuencia
violenta debido a mayor agresión asociado con usuarios de esteroides anabólicos.
Lo más lamentable es que los informes de los medios de comunicación sobre una
serie de atletas famosos expuestos como usuarios de esteroides envían un mensaje
peligroso a los jóvenes que a menudo reverencian a estos atletas como modelos a
seguir.
ABUSO DE INHALANTES
Aunque la atención en el campo del abuso de drogas se centra en el uso
no médico de medicamentos recetados, alcohol, tabaco o drogas
ilegales, hay un número creciente de niños y adolescentes que abusan
de las drogas que alteran la mente más fácilmente obtenidas.
Capitulo 25 Abuso de drogas 295
sustancias: disolventes domésticos, aerosoles, y limpiadores.
Según estudios a nivel nacional, más del 15% de los estudiantes de octavo
grado informaron que usaban inhalantes para "drogarse". Los inhalantes
también se encuentran entre las sustancias de abuso más letales, con incluso
una sola sesión de abuso de inhalantes capaz de causar la muerte por
paro cardiaco. El abuso regular de inhalantes resulta en toxicidad para
el cerebro, corazón, riñones e hígado.
Productos como quitaesmalte, líquido para encendedores, pinturas en
aerosol, desodorantes y lacas para el cabello, limpiadores de aire a presión y
cualquier tipo de combustible líquido se empapan en trapos o se vacían en
bolsas plásticas, y sus vapores concentrados se inhalan, una práctica llamada
resoplando o olfateando. Los últimos informes indican que los disolventes
orgánicos en estos productos, como tolueno, activar el sistema de la
dopamina como cualquier otra droga de abuso, lo que lleva a la
administración repetida y la dependencia de la droga.
GESTIÓN DEL ABUSO DE DROGAS
El uso de drogas psicoactivas puede causar varios problemas clínicos
distintos, que incluyen intoxicación o sobredosis por drogas, abstinencia
de drogas y dependencia de drogas. La gravedad de estos problemas
varía notablemente entre las diferentes clases de drogas y patrones de
consumo de drogas. Un diagnóstico de intoxicación o dependencia de
drogas en un individuo en particular se basa en la historia del individuo,
la evaluación psicológica, los hallazgos del examen físico y los hallazgos
de laboratorio.
Intoxicación y abstinencia de drogas
El tratamiento inicial de la intoxicación por drogas o sobredosis
consiste en apoyar las funciones cardiovasculares y pulmonares.
Naloxona o flumazenil pueden administrarse para contrarrestar la
depresión aguda del SNC causada por dosis tóxicas de un opioide o una
benzodiazepina, respectivamente (ver Cuadro 25.2). Lorazepam
se puede utilizar para controlar la agitación y un fármaco
antipsicótico (p. ej., haloperidol) se puede administrar para la
psicosis, que puede ocurrir con una sobredosis de PCP. Sin
embargo, el haloperidol no debe usarse en casos de sobredosis de
cocaína porque reduce el umbral convulsivo y puede exacerbar o
precipitar las convulsiones.
La siguiente etapa del tratamiento es el manejo de las
reacciones de abstinencia que ocurren cuando el fármaco se
elimina del organismo. El tratamiento farmacológico de la
abstinencia consiste principalmente en terapia de sustitución y
alivio sintomático.
Una benzodiazepina (p. Ej., lorazepam o clordiazepóxido)
puede administrarse para suprimir las manifestaciones agudas
de la abstinencia del alcohol, que incluyen delirios,
alucinaciones, temblores gruesos y agitación (Delirium
tremens). Luego, la benzodiazepina se retira gradualmente
durante varias semanas.
Metadona se usa generalmente para suprimir las reacciones de abstinencia en
los consumidores de opioides porque es de acción prolongada y eficaz por vía oral.
La metadona también se administra a largo plazo en el tratamiento ambulatorio de
la dependencia de la heroína (ver más adelante).
Clonidina, un alfa2 (α2) -agonista de los adrenorreceptores (ver
Capítulo 8), es eficaz para reducir el sistema nervioso simpático.
síntomas sistémicos de abstinencia de alcohol, opioides o
nicotina, y puede facilitar la abstinencia continua en personas
que dependen de estas drogas.
Tratamiento de la drogodependencia
Después del tratamiento de la intoxicación y abstinencia por
drogas, la atención se puede dirigir al problema más difícil de tratar
296 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central
dependencia de drogas. En este esfuerzo, la terapia conductual y la
motivación personal son tan importantes como los tratamientos
farmacológicos posteriores. Los pacientes rara vez se curan y la mayoría
de los médicos ven el tratamiento como unaproceso de por vida en el
que los pacientes se recuperan continuamente. Los grupos de doce
pasos, como Alcohólicos Anónimos y Narcóticos Anónimos, han tenido
éxito en la reducción de la reincidencia, en parte porque reconocen que
el individuo siempre se encuentra en un estado de remisión de la
dependencia de las drogas o el alcohol y que existe una posibilidad
siempre presente de deslizarse hacia uso de drogas de nuevo.
Entre los agentes farmacológicos utilizados para el tratamiento de la
dependencia del alcohol se encuentra disulfiram, una droga que inhibe
la acetaldehído deshidrogenasa. Cuando se toma disulfiram y
posteriormente se ingiere etanol, la acumulación de acetaldehído
provoca náuseas, vómitos profusos, sudoración, sofocos, palpitaciones y
disnea. Debido a su capacidad para causar estos síntomas
extremadamente desagradables, a veces se prescribe disulfiram para
alentar a los pacientes alcohólicos a abstenerse del uso de etanol. Otros
medicamentos que pueden causar efectos similares al disulfiram cuando
se administran concomitantemente con etanol incluyen
el metronidazolun fármaco utilizado en el tratamiento de infecciones
por protozoos) y algunos de la tercera generación cefalosporina
antibióticos.
Recientemente, un nuevo medicación para la dependencia del alcohol llamada
acamprosato de calciofue aprovado. Es un compuesto sintético
con una estructura química similar a la del aminoácido endógeno
homotaurina, que es un análogo estructural del aminoácido
neurotransmisor GABA y del aminoácido neuromodulador taurina.
El mecanismo de acción del acamprosato en el mantenimiento de la
abstinencia de alcohol no se comprende completamente. Se supone
que la exposición crónica al alcohol altera el equilibrio normal entre
la excitación y la inhibición neuronales.In vitro y en vivo Los
estudios en animales han proporcionado evidencia que sugiere que
el acamprosato puede interactuar centralmente con los sistemas de
neurotransmisores de glutamato y GABA, y esto ha llevado a la
hipótesis de que el acamprosato restablece este equilibrio.
Metadona La terapia de mantenimiento para el tratamiento de la
dependencia de la heroína se inició en la década de 1960 y ha tenido éxito en
cuanto a la disminución de la delincuencia asociada con el uso de drogas
ilícitas y la transmisión de enfermedades infecciosas por agujas compartidas.
Sin embargo, debido a la disminución de la financiación pública y las largas
listas de espera de pacientes, la necesidad de visitas clínicas diarias y
administración supervisada, y el estigma asociado a la clínica de metadona,
este método para proporcionarterapia de sustitución de opioides para la
heroína y la dependencia de opioides es insuficiente para satisfacer las
necesidades de todos los pacientes.
Buprenorfina está aprobado para médicos ambulatorios
tratamiento de la dependencia de opioides para superar las
limitaciones de las visitas a una clínica de tratamiento. Está disponible en
varias formulaciones nuevas, a menudo en combinación con naloxona
(p. Ej., Suboxone) para prevenir el abuso intravenoso. Una formulación
de varillas de implante de buprenorfina (Probuphine) es especialmente
prometedor.
Naltrexona está disponible en oral (RmiVI a, Depade) y
suspensión inyectable de liberación prolongada (una vez al
mes; Vivitrol) formulaciones y se utiliza para tratar alcohol y
dependencia de opioides. Para los pacientes dependientes de opioides,
la naltrexona bloquea directamente los receptores de opioides y
previene la euforia asociada con el abuso de opioides. Es eficaz para el
tratamiento de la dependencia del alcohol, porque los sistemas opioides
endógenos juegan un papel clave en la vía que conduce al refuerzo.
de alcohol y otras drogas. Clonidina, a actuando centralmente
α2-agonista se utiliza para aliviar los síntomas de abstinencia de pacientes
dependientes de opioides o nicotina.
Nicotina Se han desarrollado chicles, pastillas y parches para la piel
para mitigar las reacciones de abstinencia de la nicotina en personas
que intentan dejar de fumar. Estos métodos de terapia de sustitución de
nicotina conducen a un importante abandono del hábito de fumar,
especialmente cuando las dosis de nicotina son suficientemente altas.
Otro fármaco utilizado para tratar la dependencia de la nicotina es el
antidepresivo.bupropionZyban), ahora disponible en una formulación
de acción prolongada para este propósito. La capacidad del bupropión
para bloquear la recaptación de dopamina puede contribuir a su eficacia
en el tratamiento de la drogodependencia. Actualmente se está
investigando el uso combinado de bupropión y parches de nicotina.
Recientemente vareniclinaChantix) fue aprobado para dejar de
fumar y muestra un grado de éxito relativamente alto. La vareniclina es
selectiva para los receptores nicotínicos que contienen
α4β2 subunidades. Se cree que la eficacia de la vareniclina es el
resultado deagonista parcial actividad, con simultáneo
Prevención de la unión total agonista de la nicotina a α4β2-
receptores. Sin embargo, en 2009, el Departamento de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.
La administración reforzó las advertencias de que, en pacientes
que toman vareniclina, grave síntomas neuropsiquiátricos
han ocurrido, incluyendo agitación, estado de ánimo
deprimido, ideación suicida e intento de suicidio exitoso.
Estimulado por el éxito comercial y médico de bupropión y
vareniclina Para dejar de fumar, los líderes gubernamentales y de la
industria están despertando a las necesidades de tratamiento de las
personas drogodependientes. Actualmente se están desarrollando
muchos agentes anticravidores y enfoques farmacológicos. Por ejemplo,
el tratamiento de la dependencia de la cocaína mediante vacunas para
produciranticuerpos anticocaína está en ensayos clínicos. Se están
probando otros agentes aprobados (p. Ej., Clonidina y bromocriptina) en
poblaciones dependientes de fármacos. Los avances en la prevención y
el tratamiento del abuso y la dependencia de las drogas pronto
conducirán a una farmacoterapia más eficaz para estos trastornos del
SNC difíciles pero tratables.
RESUMEN DE PUNTOS IMPORTANTES
• La drogodependencia es una condición en la que un
individuo se siente obligado a administrar
repetidamente una droga psicoactiva. La condición es
causada por un refuerzo positivo (dependencia
psicológica) y un refuerzo negativo (dependencia física)
por el uso continuo de drogas.
• El refuerzo del consumo de drogas resulta del aumento de
los niveles de dopamina en el núcleo accumbens y la
sensibilización a la dopamina de estas vías.
• La dependencia física, que resulta de la adaptación neuronal a
la presencia continua de un fármaco, suele estar asociada con
la tolerancia al fármaco. La dependencia física da como
resultado un síndrome de abstinencia característico cuando
se interrumpe el consumo de drogas.
• El alcohol y otros depresores del SNC producen
deterioro motor y cognitivo, sedación, euforia y
desinhibición conductual.
• Las anfetaminas, la cocaína y otros estimulantes del SNC
producen euforia, agitación, hipervigilancia, midriasis y
excitación del sistema nervioso simpático. La cocaína
también produce una sensación táctil alterada y

La sobredosis de cocaína puede causar toxicidad neural y
cardiovascular severa.
• La marihuana y sus derivados producen una leve
euforia, locuacidad, conjuntivitis y aumento del
apetito.
• El LSD y otros alucinógenos provocan
alucinaciones sin producir delirio.
• El abuso de medicamentos recetados, el abuso de medicamentos
esteroides y el abuso de inhalantes son problemas importantes de abuso
de sustancias que afectan a un número creciente de niños, adolescentes
y adultos.
• El tratamiento de la drogodependencia y la abstinencia
puede incluir algún tipo de terapia de sustitución: una
benzodiazepina sustituida por alcohol, metadona
sustituida por un opioide y chicle de nicotina o parches
cutáneos sustituidos por cigarrillos.
• El tratamiento de las personas dependientes del alcohol y los
opioides puede incluir formulaciones de naltrexona de acción
prolongada. La naltrexona es un antagonista opioide que
bloquea el enlace del receptor opioide en la vía de refuerzo de la
dopamina en el núcleo accumbens.
Preguntas de revisión
1. ¿El disulfiram trata eficazmente la dependencia del alcohol
(etanol) mediante cuál de los siguientes mecanismos?
(A) aumento de la concentración plasmática de etanol
(B) prevenir la conversión de etanol en metanol en
el hígado
(C) aumento de las concentraciones de acetaldehído circulante
(D) Bloquear la acción del etanol en su receptor de membrana
celular.
(MI) estabilizar la membrana celular para evitar la interrupción
del etanol
Capitulo 25 Abuso de drogas 297
2. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones explica mejor el
hecho de que el grado de refuerzo de la morfina sea
menor que el de la heroína?
(A) la morfina es un agonista parcial
(B) la heroína se une más estrechamente a los receptores opioides
(C) la morfina se metaboliza más rápido que la heroína
(D) la morfina se metaboliza primero a heroína
(MI) la heroína se distribuye más rápidamente al cerebro
3. ¿La sinestesia es un efecto farmacológico agudo de qué
droga de abuso?
(A) marijuana
(B) LSD
(C) cocaína
(D) PCP
(MI) alcohol
4. ¿Cuál de los siguientes no se ha informado como un peligro
para la salud por abuso crónico de marihuana?
(A) bajo peso al nacer en recién nacidos
(B) disminución de la testosterona en los hombres
(C) ciclo anovulatorio en mujeres
(D) aumento de malformaciones fetales
(MI) aumento de la presión intraocular
5. La cocaína crack en la década de 1990 se volvió más problemática
que la cocaína en polvo de la década de 1980 debido a qué
diferencia entre las dos formas de cocaína?
(A) la cocaína en crack es más potente que la cocaína
en polvo
(B) la cocaína crack no se metaboliza en humanos
(C) el refuerzo es mayor con la inhalación versus
insuflación
(D) la cocaína en polvo llega al cerebro más rápidamente
que la cocaína crack
(MI) Las plantas de coca en la década de 1990 se cultivaron para obtener un mayor
contenido de cocaína.