3282 Medicine.

2010;10(49):3282-92
ACTUALIZACIN
Introduccin
En la actualidad podemos considerar a la sepsis como un sn-
drome que complica una infeccin grave, y que se caracteriza
por una respuesta inflamatoria sistmica que produce un
dao tisular generalizado
1
. En los tejidos se observan los sig-
nos tpicos de inflamacin (vasodilatacin, aumento de la
permeabilidad vascular, etc.). Adems, se produce una libera-
cin masiva e incontrolada de mediadores proinflamatorios,
generados por una disregulacin de la respuesta inflamato-
ria normal creando una cadena de eventos que incrementa y
generaliza an ms dicho dao tisular
1
. Esta respuesta infla-
matoria sistmica puede ser desencadenada por procesos no
infecciosos (pancreatitis, traumatismos, etc.), que de igual
forma que en la sepsis presentan dao tisular como conse-
cuencia de la activacin del sistema inflamatorio
1
.
Definiciones
En 1992 la American College of Chest Physicians y la Society of
Critical Care Medicine
2
se reunieron con el fin de llegar a un
consenso para definir y protocolizar las actuaciones diagns-
ticas y teraputicas en los pacientes con sepsis. Estas defini-
ciones fueron revisadas en 2001
3
(tabla 1). En 2005 se publi-
c una modificacin prctica de estas definiciones incluyendo
definiciones exactas de shock sptico
4
.
Epidemiologa
La sepsis es una enfermedad con una prevalencia y mortali-
dad elevadas. Actualmente se puede considerar como una
enfermedad emergente. Se estima una incidencia entre 200-
300 casos por cada 100.000 habitantes al ao, con un incre-
mento anual del 8%. Aproximadamente el 2% de los pacien-
tes hospitalizados y hasta el 75% de los pacientes en las
Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) desarrollan una sep-
Sepsis y shock
sptico
M.C. Farias
a
, M.A. Ballesteros
b
, E. Miambres
b

y G. Saravia
a
a
Unidad de Enfermedades Infecciosas.
b
Servicio de Cuidados Intensivos.
Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Facultad de Medicina.
Universidad de Cantabria. Santander. Espaa.
sis
5
. La incidencia es mayor en hombres, siendo mxima en
la sptima dcada de la vida. La mortalidad vara entre el 20-
50%, siendo mayor cuanto ms grave es la enfermedad
6,7
. Se
han implicado varios factores en el desarrollo de sepsis, entre
ellos destacan: la edad avanzada (ms de 65 aos), de hecho,
se ha comportado en los estudios epidemiolgicos como un
PUNTOS CLAVE
Epidemiologa. La sepsis sigue siendo una
enfermedad con una prevalencia y mortalidad
elevadas. No obstante, a pesar del 8% de
aumento anual, la mortalidad ha disminuido.
Aproximadamente el 9% de los pacientes con
sepsis progresan a sepsis grave y el 3% de estos
a shock sptico. Actualmente los
microorganismos grampositivos son los aislados
con mayor frecuencia. El tracto urinario, las vas
respiratorias, la cavidad abdominal, la herida
quirrgica y los catteres intravasculares son los
focos de origen ms frecuentes.
Fisiopatologa. La sepsis se considera un
sndrome que complica una infeccin grave y que
se caracteriza por una respuesta inflamatoria
sistmica que produce un dao tisular
generalizado. La patognesis puede variar segn
el tipo de microorganismo causal, la inmunidad
innata del paciente, el foco de infeccin y la
presencia o ausencia de alteraciones inmunes.
Tambin se han implicado factores genticos.
Diagnstico. La sepsis no tiene un cuadro clnico
especfico, aunque es caracterstica la
inestabilidad hemodinmica y el deterioro
progresivo multiorgnico. La sospecha clnica
junto con una buena anamnesis y exploracin
fsica son claves en el diagnstico. El empleo de
futuros biomarcadores facilitara la toma de
decisiones y podra mejorar el pronstico, pero
es necesario que se sistematice la investigacin
para lograr su validacin en la prctica clnica.
Tratamiento. El tratamiento de la sepsis grave y
del shock sptico se basa en la implantacin de
medidas que deben realizarse en las primeras 6 y
24 horas desde el diagnstico recomendados por
las guas de prctica clnica de la campaa
internacional Survival Sepsis Campaign. Son
necesarios un tratamiento de soporte, una
antibioterapia apropiada y el desbridamiento de
los focos de infeccin.
Medicine. 2010;10(49):3282-92 3283
SEPSIS Y SHOCK SPTICO
factor independiente de mortalidad; la inmunosupresin; la
bacteriemia por su posibilidad de evolucionar a SRIS, sepsis,
sepsis grave o shock sptico y la neumona adquirida en la
comunidad
8-10
.
Etiologa
Cualquier microorganismo puede producir una bacteriemia
o una sepsis, pero la frecuencia con que lo hacen unos u otros
es diferente y, lo que es ms, ha variado a lo largo del tiempo.
En la dcada de 1960 los bacilos gramnegativos eran la causa
ms frecuente de bacteriemia. A partir de la dcada de 1980
se produjo un resurgimiento de las bacteriemias por micro-
organismos grampositivos. En los ltimos aos los cocos
grampositivos y los hongos han aumentado significativamen-
te probablemente debido a un aumento de los pacientes por-
tadores de catteres intravenosos y de prtesis y de pacientes
inmunodeprimidos. En Espaa, de acuerdo con el estudio
EPINE del ao 2008, las bacterias grampositivas y los baci-
los gramnegativos son la causa del 47 y el 32% de los casos
de bacteriemia, respectivamente, siendo el porcentaje restan-
te originado por anaerobios y hongos
11
. Esta distribucin
cambia segn la bacteriemia sea de origen nosocomial o co-
munitaria (tabla 2).
Los focos de origen de las bacteriemias ms frecuentes son el
tracto urinario, las vas respiratorias, la cavidad abdominal, la he-
rida quirrgica y los catteres intravasculares. Las variaciones en
el predominio de unos sobre otros dependen de las distintas
series, las caractersticas de la zona de hospitalizacin (medi-
cina, ciruga, cuidados intensivos), el tipo de hospital, etc.
Cabe destacar que en un 15-25% de los casos de bacteriemia
se desconoce el foco de origen y que el 30-40% de los cua-
dros de sepsis cursan con hemocultivos negativos, probable-
mente debido a la utilizacin de antibiticos tanto en el hos-
pital como en la comunidad.
Fisiopatologa
La sepsis se pone en marcha cuando unos activadores proce-
dentes de los microorganismos patgenos o de sus productos
desencadenan estmulos celulares y humorales que, bien di-
rectamente o bien a travs de citocinas y otros mediadores,
producen unos efectos biolgicos que se traducen en efectos
clnicos. Estos componentes poseen la capacidad de activar a
clulas de estirpe monocito-macrofgica, neutrfilos y clu-
las endoteliales. stas sintetizarn y secretarn diversos me-
diadores que inducirn el reclutamiento de otras clulas con
actividad inflamatoria e inmune, modificaciones en la per-
meabilidad endotelial y alteraciones tisulares. Para que la
defensa contra la infeccin se inicie de manera eficaz es ne-
cesaria la participacin de citocinas con funcin fundamen-
talmente proinflamatoria (factor de necrosis tumoral alfa
[TNF-], interleucina 1 [IL-1] , IL-12, interfern gamma
[IFN-], IL-6). La respuesta proinflamatoria inicial est con-
trolada por molculas antiinflamatorias (el antagonista del
receptor de la IL-1 [IL-1 ra], el factor transformador del cre-
cimiento beta [TGF-], las interleucinas 4, 6, 10, 11 y 13), y
los receptores especficos para la IL-1, el TNF y la interleu-
cina 18
12
(tabla 3). En condiciones fisiolgicas los sistemas
inmune y neuroendocrino controlan estrechamente el pro-
ceso local inflamatorio para erradicar los patgenos invaso-
res. Sin embargo, cuando estos mecanismos fallan se produce
una sobreexpresin de dicha inflamacin sistmica que con-
TABLA 1
Definiciones y criterios de sepsis adaptados de la Conferencia
de Consenso de 1991 y de las modificaciones realizadas en 2001
Infeccin Respuesta inflamatoria secundaria a la presencia de
microorganismos o a la invasin por estos de tejidos del husped
que habitualmente son estriles
Bacteriemia Presencia de bacterias viables en la sangre
Sndrome Respuesta inflamatoria sistmica desencadenada por gran
de respuesta variedad de enfermedades (pancreatitis, vasculitis,
inflamatoria tromboembolismo, quemaduras o ciruga) como consecuencia
sistmica (SIRS) de una disrregulacin de la respuesta inflamatoria del
husped. Se reconoce clnicamente por dos o ms de las
siguientes condiciones:
1. Temperatura > 38,5 C o < 35 C
2. Frecuencia cardiaca > 90 latidos por minuto
3. Frecuencia respiratoria > 20 respiraciones por minuto,
PaCo
2
< 32 mm Hg
4. Leucocitos > 12.000/mm
3
o < 4.000/mm
3
o > 10% de formas
jvenes
Sepsis Respuesta inflamatoria sistmica causada por una infeccin
con cultivo positivo o identificada en la exploracin
Sepsis grave Sepsis y al menos un signo de los siguientes de disfuncin
multiorgnica o hipoperfusin: reas de piel moteada; tiempo de
relleno capilar 3 seg; diuresis < 0,5 ml/kg/h o necesidad de
terapia sustitutiva renal; lactato > 2 mmol/l, alteracin aguda del
estado mental o electroencefalograma anormal; plaquetas <
100.000/ml o CID; SDRA; disfuncin cardiaca (ecocardiograma)
Shock sptico Sepsis grave que a pesar de un adecuado aporte de fluidos (20-
30 ml/kg/ de expansor de volumen o 40-60 ml/kg de solucin
cristaloide), persiste la hipotensin (tensin arterial media <
60mm Hg -en pacientes con hipertensin < 80 mm Hg-; tensin
arterial sistlica < 90 mm Hg o una reduccin > 40 mm Hg con
respecto a la basal) y los signos de hipoperfusin perifrica
requiriendo tratamiento con agentes inotrpicos o vasopresores
(dopamina > 5 g/kg/min o noradrenalina > 0,25 g/kg/min)
Shock sptico Necesidad de dopamina >15 g/kg/min o noradrenalina > 0,25
refractario g/kg/min para mantener una presin arterial media > 60 mm Hg
(80 mm Hg si hay hipertensin previa)
Sndrome de Presencia de alteraciones de la funcin de algn rgano
disfuncin de forma que su homeostasis no puede ser mantenida sin
multirgano intervencin
CID: coagulacin intravascular diseminada; SDRA: sndrome de distrs respiratorio
del adulto.
Adaptada de: Bone RC, et al
2
, Levy MM, et al
3
, Annane D, et al
4
.
TABLA 2
Los diez microorganismos ms frecuentemente aislados en sangre
segn EPINE 2008
Tipo de infeccin

Microorganismo
Nosocomial Comunitaria
N.
o
/% N.
o
/%
Staphylococcus epidermidis 139 (17) 43 (7,4)
Sthaphylococcus coagulasa-negativo 97 (11,9) 32 (5,5)
Escherichia coli 80 (9,8) 159 (27,4)
Otros Sthaphylococcus 59 (7,2) 20 (3,4)
Staphylococcus aureus 54 (6,6) 47 (8,1)
Pseudomonas aeuruginosa 45 (5,5) 23 (4)
Enterococcus faecalis 37 (4,5) 18 (3,1)
Klebsiella pneumoniae 33 (4) 19 (3,3)
Staphylococcus aureus meticilin resistente 28 (3,4) 18 (3,1)
Candida albicans 27 (3,3) 3 (0,5)
Adaptada de: Sociedad Espaola de Medicina Preventiva, Salud Pblica e Higiene
11
.
3284 Medicine. 2010;10(49):3282-92
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (I)
duce al dao tisular. A continuacin detallaremos cmo su-
ceden estos mecanismos (fig. 1).
Bacteriemia
La secuencia de fenmenos que conducen a la sepsis proba-
blemente comience con la bacteriemia. La situacin mejor
estudiada tanto en sistemas experimentales con animales
como en los seres humanos es la sepsis por bacterias gram-
negativas (BGN). En la membrana externa de todas las BGN
se encuentra el lipopolisacrido (LPS) o la endotoxina, que
interacta con el sistema retculo-endotelial al igual que lo
hacen las exotoxinas estafiloccicas, los glucolpidos de las
micobacterias y los mananos de la pared celular de las leva-
duras.
Activacin del sistema mononuclear-fagoctico.
Complejo LPS-LBP
El lpido A de la endotoxina o LPS es el responsable de dis-
parar la respuesta del husped frente a infecciones por BGN.
Cuando la endotoxina invade el torrente circulatorio se une
a una variada gama de protenas destacando una especial afi-
nidad por una protena ligante especfica de lipopolisacridos
(LBP). Este complejo LPS-LBP entra en contacto con el
monocito a nivel sanguneo o con el macrfago a nivel tisular
produciendo la activacin celular. Esta interaccin es media-
da por un receptor especfico de membrana (CD14) presente
en clulas inmunocompetentes, el cual, al ser activado, trans-
mite una seal intracelular a travs de una protena trans-
membrana llamada TLR4 para gramnegativos y TLR2 para
grampositivos, las cuales inducen la activacin de mediado-
res intracelulares como las proteincinasa y el factor nuclear
B que inician los procesos de transcripcin gnica para el
TNF-, el cual es sintetizado en forma de preprotena, que
posteriormente es clivada a nivel citoplasmtico para final-
mente ser excretada como TNF- maduro
13
. Una mutacin
a este nivel conlleva diferente susceptibilidad y pronstico
ante la infeccin.
El TNF- y la IL-1 determinan la induccin de fiebre
(posiblemente hipotermia), la resistencia y la permeabilidad
vasculares, el aumento de los leucocitos, etc. Todos estos pro-
cesos pueden desarrollarse en ausencia de una endotoxina
inductora, como ocurre en el caso del shock sptico por
grampositivos o despus de eliminar la endotoxina de la cir-
culacin.
Citocinas proinflamatorias
Muchos de los efectos de las citocinas son mediados a nivel
de los tejidos efectores por el xido ntrico, las prostaglandi-
nas, los eicosanoides, el factor activador plaquetario y los
derivados de la lipooxigenasa. La IL-1 y el TNF- estimulan
la elaboracin de otras citocinas, lo que desencadena un efec-
to cascada con mltiples funciones de amplificacin y regu-
lacin (en ms y en menos) a medida que las citocinas
inducen a otras citocinas (tabla 3). Un factor importante es la
produccin local de IL-8 por los fibroblastos, clulas endo-
teliales y clulas mononucleares en la sangre perifrica; esta
citocina recluta y activa leucocitos polimorfonucleares que
ulteriormente pueden provocar lesiones tisulares con disfun-
cin de distintos rganos, lo cual sugiere que la IL-8 desem-
pea una funcin amplificadora de la IL-1 o el TNF- pro-
ducidos en el sitio de la inflamacin. Tambin tiene lugar la
activacin de las cascadas del complemento, la coagulacin y
las quininas.
Mediadores antiinflamatorios
De manera concomitante se producen sustancias anticitoci-
nas especficas e inespecficas, tales como los glucocorticoi-
des, el antagonista antiinflamatorio del receptor de la IL-1
(IL-1ra) y los receptores solubles de citocinas y endotoxinas.
Adems algunas de las citocinas liberadas (IL-4, IL-6, IL-10,
factor de crecimiento transformador beta [TGF-) ejercen
efectos antiinflamatorios, por ejemplo, la reduccin de la sn-
tesis de IL-1 y TNF- por parte de las clulas mononuclea-
res en respuesta a la endotoxina.
La evolucin depender tanto del estmulo que ha desen-
cadenado la infeccin como de la respuesta de la misma. Si
predomina el efecto inflamatorio progresar a una disfun-
TABLA 3
Principales mediadores de la sepsis
Mediadores Funciones principales
Efecto
pro-inflamatorio
TNF-
Produce fiebre. Induce liberacin
de citocinas
IFN- Estimula la liberacin de TNF-
xido ntrico Hipotensin, depresin miocrdica
Molculas de adhesin
Endotelio-leucocitario-1
(ELAM-1)
Intracelular-1 (ICAM-1)
Clulas vasculares-1
Favorecen la llegada de neutrfilos
al foco inflamatorio
IL 8 Factor quimiotctico de neutrfilos
IL 6 Sntesis de protenas de fase aguda
IL 1 Inductor de mediadores de sepsis
(IL 2, IL 6, IL 8, xido ntrico...).
Produce fiebre
IL 1 , IL 2, IL 12
Citocinas pro-inflamatoria
Factor activador
de plaquetas
Facilita la produccin de IL 1, TNF-
y xido ntrico, la agregacin
plaquetaria y leucocitaria
Tromboxano Efecto proinflamatorio
Leucotrieno B4 Activacin y quimiotaxis sobre
neutrfilos
Factor estimulador colonias
de granulocitos-macrfagos
Efecto proinflamatorio
Efecto
antiinflamatorio
IL 4, IL 10, IL 11, IL 13, IL 18 Citocinas antiinflamatorias
Receptor soluble del TNF Bloquea la accin de mediadores
de sepsis
Antagonista del receptor
de la IL 1
Bloquea la accin de mediadores
de sepsis
Factor de crecimiento
tumoral beta TGF-
Suprime la produccin
de mediadores
IFN-: interfern gamma; IL: interleucina; TNF-: factor de necrosis tumoral alfa.
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SEPSIS Y SHOCK SPTICO
cin multiorgnica, si predomina el efecto antiinflamatorio
se producir una inmunodepresin con anemia y aumento de
sensibilidad a nuevas infecciones
14-15
.
Clnica
La ausencia de un cuadro clnico especfico caracteriza a la
sepsis. Existe un continuo fisiolgico de tal modo que las
manifestaciones de la sepsis se superponen a los sntomas y
signos de la enfermedad subyacente y de la infeccin prima-
ria del paciente
16
.
Aunque puede existir un cierto grado de incertidumbre
en la evaluacin de un paciente con sepsis, existen unos sig-
nos y sntomas que hacen que reconocer la sepsis no sea di-
fcil.
Fiebre-hipotermia
La fiebre est presente en el 60% de los casos, pero puede
estar suprimida si el paciente consume antiinflamatorios, tie-
ne insuficiencia renal o es aoso. La hipotermia no es comn
pero es un signo ominoso, asocindose a tasas de mortalidad
del 60%
17
.
Hipotensin-taquicardia
La hipotensin est presente y es debida a una mala distribu-
cin del flujo sanguneo y a una hipovolemia por la extrava-
sacin capilar difusa. Puede ser hipotensin absoluta (presin
arterial sistlica < 90 mm Hg) o hipotensin relativa (un des-
censo en la presin arterial sistlica > 40 mm Hg). La ines-
tabilidad hemodinmica progresiva es la caracterstica ms
destacada, siendo la taquicardia un signo cardinal.
Oliguria
La derivacin de flujo sanguneo renal a otros rganos vitales
y la deplecin de volumen intravascular explican, en parte, la
presencia de oliguria.
Palidez-frialdad cutnea
La piel se encuentra hmeda y fra debido a los potentes
mecanismos de vasoconstriccin que intentan compensar la
disminucin de la perfusin tisular y reorientan el flujo san-
guneo de la periferia a los rganos vitales, manteniendo la
Fallo multirgano
Vasodilatacin
Vasoconstriccin
Activacin y aumento
de la coagulacin
Incremento molculas
de adhesin
Endotelio Monocitos
Quimiotaxis
Infeccin
Lipopolisacrido
Exotoxina
Manano
Sistemas humorales
Complemento
Neutrflos
Sistemas celulares
Citocinas:
IL1, IL6, IL8, IL10,TNF
Prostaciclinas Radicales libres
Enzimas proteolticas
Oclusin microvascular Inestabilidad vascular
Disfuncin de rganos Agregacin leucocitaria
Disfuncin endotelial
Shock
Fig. 1. Algoritmo del proceso inflamatorio que caracteriza la sepsis/shock sptico. IL: interleucina; TNF-: factor de necrosis tumoral alfa.
3286 Medicine. 2010;10(49):3282-92
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (I)
perfusin coronaria, cerebral y esplcnica. Adems, la piel
puede ser el destino final de manifestaciones spticas (exan-
temas o rosola tfica) lo que puede servir de ayuda diagns-
tica, como es el caso de la prpura asociada a la coagulacin
intravascular diseminada (CID). Por otro lado, la piel puede
ser foco de sepsis.
Alteracin del nivel de consciencia
Las alteraciones en el nivel de consciencia varan desde agi-
tacin, confusin, delirio, obnubilacin y coma. Estos cam-
bios del estado mental pueden ser atribuidos a hipotensin
arterial o hipoxemia; sin embargo, una vez que estas altera-
ciones han sido resueltas, la persistencia de la disfuncin ce-
rebral no explicada por otras causas se denomina encefalopa-
ta sptica, cuya patognesis probablemente multifactorial no
es del todo clara
18
.
Complicaciones
Respiratorias
El fallo respiratorio es frecuente en pacientes con sepsis. Los
mecanismos que lo explican son complejos y multifactoria-
les. Las demandas ventilatorias se incrementan por la hipoxia
y por la compensacin de la acidosis lctica, aumentando a su
vez el trabajo respiratorio. Paralelamente, la respuesta venti-
latoria est disminuida por la disfuncin del diafragma se-
cundaria a la menor perfusin muscular. La mitad de los
pacientes con sepsis desarrollan un sndrome de dificultad
respiratoria del adulto (SDRA). Se caracteriza por la presen-
cia de infiltrados pulmonares bilaterales, hipoxemia refracta-
ria (PaO
2
/FiO
2
< 200) y la instauracin aguda
19
. Se produce
por una reaccin inflamatoria aguda generalizada que afecta
el endotelio vascular pulmonar con edema y activacin infla-
matoria.
Digestivas
El tracto gastrointestinal se ve afectado por las consecuencias
derivadas del sndrome de respuesta inflamatoria sistmica
(SRIS) y del sndrome de disfuncin multiorgnico (SDMO).
La motilidad gstrica est disminuida debido a que el flujo
sanguneo esplcnico se dirige a rganos vitales. Esta altera-
cin en la motilidad ocasiona nuseas y vmitos. Se pueden
producir lesiones isqumicas de la mucosa que se manifiestan
como hemorragias digestivas altas o lesiones necrticas que
evolucionan hacia perforacin intestinal o infarto. Esas alte-
raciones en el flujo sanguneo esplcnico se manifiestan con
pancreatitis (aumento de la amilasa), colecistitis aguda aliti-
sica (por isquemia de la pared) o insuficiencia heptica (au-
mento de transaminasas y de bilirrubina). La insuficiencia
heptica se asocia a coagulopata, siendo el tiempo de pro-
trombina un marcador muy sensible. Reflejo de la isquemia
heptica es posible observar valores elevados de transamina-
sas en el 85% de los casos.
Hematolgicas
Es posible detectar leucocitosis con desviacin a la iz-
quierda o leucopenia. La leucopenia indica la imposibili-
dad de la mdula de responder a estmulos inflamatorios.
Es frecuente la trombocitopenia secundaria a la formacin
de microagregados y al aumento de la lisis plaquetaria.
Las alteraciones de la fase plasmtica de la coagulacin
puede llevar a la CID. La CID aparece en un tercio de las
sepsis graves, es predictor independiente de mortalidad y
es ms frecuente en las meningococemias y en las sepsis
por enterobacterias
20
.
Acidosis metablica
Aparece de modo paralelo al desarrollo del shock sptico,
reflejando la disminucin del aclaramiento de lactato por el
hgado, riones y msculo esqueltico
21
. Los niveles de lac-
tato estn inicialmente elevados hasta alcanzar la situacin
de acidosis metablica a medida que se instaura la hipoxia
tisular por disminucin del flujo sanguneo a los tejidos. La
acidosis lctica es comn en pacientes con sepsis, aunque
hasta hace poco se consideraba un indicador tardo de hi-
poperfusin. Actualmente se reconoce que incluso en pa-
cientes normotensos pueden ocurrir niveles de lactato sri-
co significativamente elevados (> 4 mmol/l) e indican una
necesidad de una rpida y agresiva optimizacin del sumi-
nistro de oxgeno
22
.
Renales
La disfuncin renal complica con frecuencia la sepsis. La in-
suficiencia renal aguda es definida por la Acute Kidney Injury
Network como una reduccin brusca de la funcin renal de-
finida por un aumento de la creatinina de 0,3 mg/dl o un
incremento superior al 50% de la cifra basal o una oliguria
(inferior a 0,5 ml/kg/hora durante ms de 6 horas)
23
. La etio-
loga de la insuficiencia renal engloba necrosis tubular (hipo-
volemia, frmacos o endotoxemia), nefritis intersticial, glo-
merulonefritis o glomerulonefritis focal proliferativa. La
oliguria suele aparecer como manifestacin de la hipoten-
sin. Es posible observar poliuria por una etiologa multifac-
torial (hormona antidiurtica [ADH], aldosterona, aumento
del gasto cardaco...).
Cardiacas
Los efectos de la sepsis sobre el funcionamiento cardaco
desencadenan inicialmente un shock distributivo con resis-
tencias perifricas elevadas, presin arterial disminuida y el
ndice cardaco normal o elevado, aadindose disfuncin
cardiaca por la hipoperfusin tisular. Se debe distinguir la
disfuncin cardiaca que acontece en la sepsis de otra entidad
clnica como la miocarditis o el shock cardiognico. Una cla-
ve para distinguir la disfuncin del miocardio por la sepsis
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SEPSIS Y SHOCK SPTICO
del shock cardiognico es la resistencia vascular sistmica.
Esta tiende a ser baja en pacientes con shock sptico y nor-
mal o elevadas en el caso del shock cardiognico.
Diagnstico
El diagnstico de SRIS, sepsis y shock sptico es fundamen-
talmente clnico, a pesar de los avances en los aspectos mole-
culares de la respuesta del husped a la infeccin. La sepsis se
diagnostica en base a la historia clnica y los hallazgos de la explo-
racin fsica, apoyado por resultados de las pruebas de laboratorio
tales como el recuento leucocitario y el examen y cultivo de fluidos
orgnicos
22
(fig. 2). El diagnstico de sospecha es bsico, pues
la sepsis no tiene un cuadro clnico caracterstico. La evalua-
cin diagnstica debe efectuarse al mismo tiempo que la reanima-
cin cuando se sospeche sepsis. Los esfuerzos de resucitacin no deben
ser retrasados por la historia clnica, examen fsico, pruebas de la-
boratorio o de imagen.
Historia clnica
Debe documentar la situacin basal, las actividades recientes,
el uso cercano de antimicrobianos o procedimientos invasi-
vos, los cambios en los medicamentos, posibles intoxicacio-
nes, estados de inmunosupresin y la situacin epidemiol-
gica (viajes, contactos con enfermo o animales, picaduras,
hbitos).
Examen fsico
Debe ser eficaz y dirigido hacia el descubrimiento de la gra-
vedad, el tipo y causa del shock. Los signos fsicos no son ni
sensibles ni especficos para la identificacin de la etiologa
del proceso. Se debe sospechar sepsis cuando aparezcan sig-
nos precoces como taquipnea, escalofros o ansiedad, as
como malestar general. Se deben buscar alteraciones cut-
neas que pudieran orientar la etiologa del proceso. Es posi-
ble detectar celulitis por cocos grampositivos, lesiones ne-
crotizantes por Streptococcus pyogenes o anaerobios, ectima
gangrenoso por bacilos gramnegativos, rash petequial por
meningococemia u otras bacteriemias con CID.
Pruebas de laboratorio
Pueden ayudar a identificar la causa del shock y deben efec-
tuarse precozmente durante la evaluacin inicial del posible
shock. Se incluir hemograma, determinaciones bioqumicas
bsicas (sodio, potasio, cloruro, bicarbonato srico), nitrge-
no ureico en sangre, creatinina, pruebas de funcin heptica,
amilasa, lipasa, pruebas de coagulacin bsica que incluya
tiempo parcial de tromboplastina, fibringeno, fibrina, ade-
ms de enzimas cardiacas, lactato srico, gasometra arterial
y determinacin de txicos.
Pruebas de imagen
La realizacin de pruebas complementarias como radiografa
de trax, radiografa de abdomen, tomografa axial computa-
rizada (TAC) abdominal o cerebral pueden ser de ayuda.
Tambin tienen valor el electrocardiograma, el ecocardio-
grama o el anlisis de orina.
Tinciones y cultivos microbiolgicos
La tincin de Gram del material de focos de posible origen
de la infeccin (esputo, orina, heridas) puede orientar a la
etiologa, mientras que los cultivos de esas mismas muestras
se encuentran incubando. Aunque estos cultivos han sido
considerados claves para el diagnstico, hoy en da no pare-
cen tener el papel principal como se sugiri en el pasado. Se
recomienda extraer hemocultivos al menos de dos sitios de
venopuncin
24
. La posibilidad de obtener un hemocultivo
S
No
Documentacin
microbiolgica
Probable
Infeccin
clnica
SRIS, Shock,
disfuncin
multiorgnica
Otras entidades
clnicas
(quemados,
pancreatitis)
S
No
S
Dudosa
Infeccin evidente
Shock sptico improbable
Shock sptico
Shock sptico
probable
No
Procalcitonina
srica
< 0,25 g/l
Fig. 2. Esquema de la aproximacin diagnstica a la sepsis/shock sptico. SRIS: sndrome de respuesta inflamatoria sistmica.
3288 Medicine. 2010;10(49):3282-92
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (I)
positivo se incrementa con la gravedad del cuadro pero per-
manece sorprendentemente baja. Hemocultivos verdadera-
mente positivos se registran en el 8,1% de los casos, y hasta
la mitad de todos los hemocultivos son falsamente positivos,
lo que representa la contaminacin
25,26
.
Biomarcadores
La existencia de biomarcadores permitira confirmar el diag-
nstico clnico y podran valorar la respuesta a las medidas
teraputicas empleadas. Sin embargo, ningn marcador ha
alcanzado especificidad y sensibilidad suficientes para diag-
nosticar la sepsis (tabla 3).
Lactato
Se ha sugerido que el lactato srico podra ser un marcador
de hipoperfusin global y de hipoxia tisular en la sepsis. No
obstante, no toda la produccin de lactato es un marcador
fiable de hipoxia global en la sepsis, puesto que la produccin
de lactato es un fenmeno regional ms que global. Indepen-
diente de la produccin, los niveles sricos de lactato eleva-
dos se han asociado con la mortalidad
27
.
Protena C reactiva
Marcadores de inflamacin (como la protena C reactiva
[PCR]) han sido propuestos como marcadores de sepsis, sin
alcanzar aceptacin por el amplio rango de sensibilidades y
especifidades aportadas por los diferentes estudios.
Procalcitonina
La determinacin de procalcitonina, otro marcador de inflamacin,
ha sido aprobada para evaluar el riesgo de progresar de sepsis a
shock sptico
28
. La IL-6 y el dmero D tienen buena sensibili-
dad pero carecen de especificidad. La complejidad de la sep-
sis y de la respuesta a la misma, determinan que en el futuro
se empleen paneles de biomarcadores (no marcadores aisla-
dos) que ayuden en la toma de decisiones teraputicas y me-
joren secundariamente el pronstico de los pacientes al per-
mitir una mejor estratificacin del riesgo
28,29
.
Diagnstico diferencial
Puede plantearse el diagnstico diferencial de sepsis con
otras causas de SRIS como pancreatitis aguda grave, poli-
traumatismos, grandes quemados y enfermedades sistmicas
en fase aguda (vasculitis sistmicas, sndrome antifosfolpido
primario o enfermedades autoinmunes). Tambin causan
SRIS procesos como el post-operatorio de ciruga cardaca
con circulacin extracorprea, necrosis tisulares extensas o
lesiones inmunolgicas. El diagnstico diferencial tambin
puede plantearse con otras situaciones de shock como el car-
diognico o el hipovolmico, pero sobre todo con otros tipos
de shock distributivo. Se incluyen procesos tales como endo-
crinopatas (insuficiencia suprarrenal primaria y secundaria),
aneurisma roto, anafilaxia, intoxicacin, mastocitosis sistmi-
ca, dficit de tiamina o la administracin de frmacos vasodi-
latadores.
Tratamiento
Actualmente el tratamiento de la sepsis grave y del shock
sptico se basan en los paquetes de medidas recomendados
por las guas de prctica clnica de la campaa internacional
Survival Sepsis Campaign lideradas por la European Society of
Intensive Care Medicine, el Internacional Sepsis Forum y la So-
ciety of Critical Care Medicine
24,30
. Recientemente, se ha pu-
blicado la ltima revisin donde se analizan los niveles de
evidencia disponibles en la actualidad para todas las medi-
das que se adoptan con este tipo de pacientes
24,30
. El trata-
miento se resume en la implantacin de dos paquetes de
medidas que deben realizarse en las primeras 6 y 24 horas
desde el diagnstico del cuadro sptico. Sin embargo, a pe-
sar de la claridad del protocolo diseado, el estudio espaol
EDU-SEPSIS-SURVIVING demostr que la cumplimen-
tacin de las medidas es incorrecta y/o tarda en la mitad de
los casos
31
.
Recientemente las Sociedades Espaolas de Medicina
Intensiva (SEMICYUC) y de Medicina de Urgencia (SEMES)
han elaborado un documento de consenso para el tratamien-
to inicial del paciente con sepsis grave
32
.
Medidas a implementar en las primeras 6 horas
Las siguientes medidas se deben iniciar lo antes posible, indepen-
dientemente de dnde se encuentre el paciente (Urgencias, planta
hospitalaria o UCI), y deben realizarse en las seis primeras horas
desde la identificacin de la sepsis grave
24,30,32
. El objetivo es cum-
plir todas las medidas en el 100% de los pacientes con sepsis
grave o shock sptico:
1. Medicin del lactato srico.
2. Obtencin de hemocultivos antes de iniciar el trata-
miento antibitico.
3. Inicio precoz del tratamiento antibitico (en la prime-
ra hora).
4. En presencia de hipotensin o lactato > 4 mmol/l se
debe iniciar la resucitacin con un mnimo 20 ml/kg de cris-
taloides. Asimismo, se utilizarn vasopresores para tratar la
hipotensin durante y despus de la resucitacin con lqui-
dos. La sobrecarga de fluidos puede repetirse en base a la
respuesta y a la estimacin de la volemia.
5. En presencia de shock sptico o lactato > 4 mmol/l se
debe medir la presin venosa central (PVC) y mantenerla
8 mmHg. Igualmente es deseable mantener una saturacin
venosa de oxgeno (SvcO
2
) 70% o una saturacin venosa
mixta de oxgeno (SvO
2
) > 65%. Si tras el uso de fluidotera-
pia y vasopresores no se consigue, debe realizarse una trans-
fusin de hemates (si el hematocrito es < 30%) y/o adminis-
trar dobutamina (si el hematocrito es > 30%).
Medidas a implementar en las primeras
24 horas
Las siguientes medidas deben ser realizadas en las primeras
24 horas en caso de precisarse (no todas son siempre necesa-
Medicine. 2010;10(49):3282-92 3289
SEPSIS Y SHOCK SPTICO
rias). Habitualmente el paciente suele encontrarse ingresado
en una UCI:
1. Corticoides en el shock sptico refractario. En pa-
cientes con shock sptico refractario (no se utilizan en pa-
cientes con sepsis grave) se puede administrar corticoides a
dosis bajas (50 mg/6 horas durante 5 das) que se suspende-
rn si el paciente deja de precisar vasopresores para su esta-
bilizacin hemodinmica
4
. El estudio CORTICUS, publica-
do recientemente, no ha demostrado eficacia en la reduccin
de la mortalidad
33
. An as, las diferencias entre los ensayos
clnicos publicados hasta la fecha no permiten excluir este
tratamiento en pacientes con shock sptico refractario
34,35
.
Por el contrario, si hay evidencia suficiente para considerar que el
test de estimulacin con hormona adenocorticotropa (test de ACTH)
es ineficaz y no debe utilizarse para decidir a qu pacientes poner
corticoides y a cules no
24,30
.
2. Protena C activada. En pacientes con sepsis grave o
shock sptico y alto riesgo de muerte se debe administrar
protena C activada, en ausencia de contraindicaciones
30,36
.
La dosis recomendada es de 24 g/kg/hora, administrado de
forma endovenosa y continua durante 96 horas. La indica-
cin de este medicamento precisa de disfuncin aguda de al
menos 2 rganos y un score APACHE II > 24 puntos.
3. Control estricto de la glucemia plasmtica. Mantener
la glucemia por encima del lmite inferior de la normalidad
y por debajo de 150 mg/dl. El control estricto de la glucemia
parece asociarse a un descenso en la mortalidad en los pa-
cientes graves
37
.
4. Ventilacin mecnica invasiva protectora. En los pa-
cientes que reciben ventilacin mecnica, se debe realizar
una ventilacin protectora con un volumen tidal de 6 ml/kg
y una presin meseta 30 cm H
2
O. Este tipo de ventilacin
reduce la mortalidad en pacientes spticos con lesin pulmo-
nar o SDRA
38,39
.
Tratamiento antibitico emprico
La antibioterapia debe instaurarse de manera precoz (de forma
ideal en la primera hora) y efectiva. El conocimiento del foco y
del perfil de resistencias de la flora local facilita la eleccin
del antimicrobiano efectivo. En la tabla 4 se presentan las
recomendaciones del documento de consenso de la SEMI-
CYUC y la SEMES
32
.
En general, y salvo clara identificacin del foco sptico,
la recomendacin es emplear antimicrobianos de amplio es-
pectro, desescalando en funcin del resultado de los cultivos.
En ocasiones se pueden establecer combinaciones de antimi-
crobianos con objeto de ampliar el espectro (en infecciones
polimicrobianas), de conseguir sinergismo (en infecciones en
inmunodeprimidos) o de disminuir la seleccin de cepas re-
sistentes (en infecciones por patgenos multirresistentes).
Estabilizacin hemodinmica
La estabilizacin hemodinmica es el objetivo fundamental en la
fase de resucitacin del paciente con sepsis grave o shock sptico. El
objetivo hemodinmico inicial es:
1. Una tensin arterial media (TAM) > 65 mm Hg.
2. Una presin venosa central entre 8-12 mm Hg.
3. Una diuresis de al menos 0,5 ml/kg/hora.
4. Una saturacin venosa central > 70% o una saturacin
venosa mixta > 65%.
Si tras la administracin de fluidos (2-3 litros de crista-
loides o 1-1,5 de coloides) la presin venosa central es mayor
de > 8 mm Hg y persiste la TAM < 65 mm Hg, deben aso-
ciarse vasopresores. Se recomienda preferentemente el uso
de noradrenalina a una dosis inicial de alrededor de 0,04 g/
kg/min incrementando en base a la respuesta hemodinmica.
El incremento de inotrpicos se realizar basndonos en la
persistencia del lactato srico elevado o a la presencia de oli-
guria (sugestivos de mala perfusin tisular). Es recomendable
que todos los pacientes tengan monitorizada la tensin arte-
rial de forma continua mediante un catter arterial
24,30
. Si
tras el uso de fluidoterapia y vasopresores no se consigue la
estabilizacin hemodinmica debe realizarse una transfusin
de hemates (si el hematocrito es < 30%) y/o administrar do-
butamina (si el hematocrito es > 30%)
En la figura 3 puede observarse el protocolo de manejo
hemodinmico propuesto por las Sociedades Espaolas de
Medicina Intensiva (SEMICYUC) y de Medicina de Urgen-
cia (SEMES)
32
.
La transfusin de concentrados de hemates se recomienda
nicamente con Hb < 7 g/dl, excepto en pacientes con enferme-
dad coronaria, en presencia de hemorragia activa o ante deter-
minaciones de lactato srico persistentemente > 3 mmol/l.
Otras medidas teraputicas
En la reciente actualizacin de la Survival Sepsis Campaign se
analizan los niveles de evidencia de todas las medidas refe-
ridas
24,30
.
TABLA 4
Tratamiento emprico segn el foco de infeccin
Foco respiratorio
Cefalosporina de 3.
a
o 4.
a
generacin + quinolona respiratoria
Foco abdominal
Carbapenem o piperacilina-tazobactam o cefalosporina de 3.
a
-4.
a
generacin +
metronidazol o aztreonam + metronidazol o quinolona + metronidazol
Foco urolgico
Cefalosporina de 3.
a
o 4.
a
generacin o quinolona o penicilina antipseudomnica
o carbapenem aminoglucsido
Foco piel y partes blandas
1. Imptigo y celulitis: cefalosporina 1.
a
generacin (cefazolina) o amoxicilina-
clavulnico o clindamicina
2. Infeccin de herida quirrgica: abdominal o genitourinaria (carbapenem,
piperacilina-tazobactam o quinolona + clindamicina). No abdominal (cefalosporina
1.
a
generacin (cefazolina), cloxacilina)
3. Infeccin documentada por SAMR: glucopptido, oxazolidinona (linezolid),
daptomicina, cotrimoxazol
4. Fascitis necrotizante: sin aislamiento o flora mixta (piperacilina-tazobactam o
carbapenem + clindamicina ciprofloxacino), S. pyogenes (penicilina + clindamicina,
como alternativa oxazolidinona o glucopptido o daptomicina
Foco desconocido
Carbapenem asociado a vancomicina o linezolid. Si el paciente ha recibido
tratamiento antibitico previamente considerar la adicin de amikacina
SAMR: Staphylococcus aureus meticilin-resistente.
Fuente: Len-Gil C, et al
32
.
3290 Medicine. 2010;10(49):3282-92
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (I)
A pesar de los mltiples estudios no hay evidencias sobre
el fluido ideal a administrar en estos pacientes (cristaloides
frente a coloides). La administracin de bicarbonato debe
quedar reservada a pacientes con acidosis severa (pH < 7,15).
En estos pacientes, como en cualquier paciente crtico, es
necesaria la profilaxis de lceras de estrs, la profilaxis de la
trombosis venosa profunda y una adecuada sedacin y anal-
gesias.
Aspectos especficos clnicos y
teraputicos por las caractersticas
del husped
En un paciente con sepsis grave o shock sptico, el trata-
miento debe tambin ir dirigido a la erradicacin microbio-
lgica del foco causal mediante maniobras de control del
mismo (drenaje de abscesos, desbridamiento de tejidos ne-
crticos infectados, retirada de dispositivos infectados, etc.).
Las medidas de control del foco, un vez identificado ste,
deben iniciarse inmediatamente tras la resucitacin inicial. A
continuacin se presentan las recomendaciones de control
del foco infeccioso en la sepsis grave y el shock sptico del
documento de consenso de la SEMICYUC y la SEMES
32
.
Infecciones del trax
En pacientes con un derrame pleural complicado se debe co-
locar un tubo de drenaje pleural cuando la toracocentesis
muestre cualquiera de las siguientes caractersticas: pus, tin-
cin de Gram positiva o cultivo positivo, pH < 7,20 o gluco-
sa < 40 mg/dl.
En pacientes con un absceso pulmonar e inestables he-
modinmicamente, hay que valorar la evacuacin del absceso
mediante la colocacin de drenaje percutneo dirigido por
TAC o ecografa. En caso de fracaso, es necesaria la interven-
cin quirrgica (lobectoma) de la zona afectada.
En caso de mediastinitis: una vez confirmado el diagns-
tico se proceder a realizar una toracotoma para desbrida-
miento y drenaje.
Dobutamina
Transfusin si Hto < 30% SvcO2
TAM
Insertar CVC y catter arterial
TAS < 90 mm Hg o
TAM < 65 mm Hg o
Lactato inicial 3 mmol/l
Comenzar fuidoterapia
(bolo inicial de 20 ml/kg cristaloides o coloides equivalente)*
S
Sepsis con hipoperfusin
Clnica de sepsis ms TAS 90 mmHg o IAM 65 mmHg
o lactato 3 mmol/l
Suplemento de 02 +IOT con
ventilacin mecnica (si necesario)
Objetivo SaO2 de 93%
PVC 8 mm Hg
TAM 65 mm Hg
Bolo de cristaloides
o coloides equivalente
PVC < 8 mm Hg
Vasopresores
(noradrenalina o dopamina)
TAM < 65 mm Hg
< 70%
< 70%
Requiere vasopresores?
Alcanza todos los objetivos?
Administrar dosis
esteroides
Evaluar uso PCA
Resucitacin completa
Establecer intervalos
de reevaluacin
No
S Requiere vasopresores?
No
Evaluar uso PCA
Administrar dosis
de esteroides
No S
Fig. 3. Algoritmo de actuacin en el manejo hemodinmico del paciente con sepsis grave o shock sptico. CVC: catter venoso central; Hto: hematocrito; IOT: intubacin
orotraqueal; PCA: protena C activada; PVC: presin venosa central; SvcO
2
: saturacin venosa central de de oxgeno; TAM: tensin arterial media; TAS: tensin arterial
sistlica.
Fuente: Len-Gil C, et al
32
.
Medicine. 2010;10(49):3282-92 3291
SEPSIS Y SHOCK SPTICO
Infecciones intraabdominales
La peritonitis debida a perforacin de vscera hueca es una
indicacin clara de ciruga urgente para eliminar la fuga de
contenido intestinal a la cavidad abdominal.
En pacientes con isquemia intestinal se plantear una re-
seccin intestinal urgente, dado que la gangrena intestinal es
invariablemente mortal. En pacientes con isquemia intestinal
sin infarto se debe intentar restablecer el flujo mesentrico
mediante embolectoma o by-pass mesentrico.
En caso de necrosis pancretica infectada es una indica-
cin de desbridamiento quirrgico.
En pacientes con colecistitis aguda gangrenosa o colecis-
titis alitisica se debe realizar una colecistectoma o una co-
lecistostoma percutnea. Las colangitis precisan la descom-
presin del rbol biliar mediante colangiopancreatografa
endoscpica retrgrada (CPRE) y papilotoma, drenaje biliar
transparietoheptico o drenaje quirrgico de la va biliar.
Sepsis urinaria
En la pielonefritis obstructiva se debe proceder a una nefros-
toma percutnea o a la colocacin de un catter ureteral
mediante cistoscopia. Si la sepsis urinaria se ha complicado
con un absceso renal o perirrenal se debe intentar drenar
percutneamente. En caso de pielonefritis gangrenosa o pio-
nefrosis se debe practicar una nefrectoma.
Infecciones de partes blandas
En caso de infeccin necrotizante de partes blandas (fascitis
necrotizante) se debe proceder rpidamente al desbrida-
miento de todo el tejido necrtico. La ecografa, la TAC y la
resonancia magntica tienen una buena sensibilidad para de-
tectar la afectacin de tejidos profundos, aunque escasa espe-
cificidad. Todo paciente sometido a un desbridamiento por
infeccin necrotizante de partes blandas debe ser reexplora-
do quirrgicamente entre 6 y 24 horas despus; se reexplo-
rar antes si la situacin clnica empeora
Marcadores clnicos de mala evolucin
El tratamiento global del paciente con sepsis, adems de un
tratamiento antimicrobiano ptimo, pretende evitar los efec-
tos nocivos de la hipoperfusin tisular.
Hipotensin arterial refractaria
La hipotensin arterial refractaria es una de los principales
signos de alarma en la sepsis grave, y su persistencia es un
signo claro de hipoperfusin tisular, lo cual incrementa enor-
memente la morbimortalidad del paciente sptico. La no
consecucin de los objetivos hemodinmicos son los princi-
pales indicadores clnicos de mala evolucin del paciente
Aclaramiento de lactato plasmtico
A nivel analtico se estn investigando los niveles seriados (el
aclaramiento) de los principales marcadores de sepsis. As, el
aclaramiento de lactato se puede utilizar como marcador
pronstico; una reduccin del 5% de la cifra inicial de lacta-
cidemia tras una hora de tratamiento se considera una buena
respuesta. Igualmente se ha observado que a las 6 horas de
ser reanimados los pacientes que fallecen por shock sptico
tienen un menor aclaramiento (< 10%) de lactato que los que
sobreviven ( 10%)
40
.
Aclaramiento de procalcitonina
Otro de los marcadores sobre los que se investiga su utili-
dad como marcador pronstico (en base a su aclaramiento
en determinaciones seriadas) en estos pacientes es la pro-
calcitonina
41
.
Pronstico
Existen varios factores que se han relacionado con la grave-
dad y por tanto con el pronstico de la sepsis. Destacan la
edad, el sexo, las comorbilidades, una respuesta anormal del
husped a la infeccin, el momento y el tipo de terapia anti-
microbiana, algunos tipos de polimorfismos genticos, el
lugar y tipo de infeccin etc.
13
. Se han descrito tasas de mor-
talidad entre el 50 y el 55% cuando se desconoca el foco de
infeccin o era gastrointestinal o pulmonar, y del 30% cuan-
do el foco era urinario. El aumento de la mortalidad se asocia
a infecciones polimicrobianas, por microorganismos multi-
rresistentes o por hongos
42
.
La tasa de mortalidad alcanza un 7% en los pacientes con
SRIS; 16% en la sepsis, 20% en sepsis grave y 46% en casos de
shock sptico. No obstante, a pesar del 8% de aumento anual
de los pacientes con sepsis, la mortalidad ha disminuido
7
.
Bibliografa

Importante

Muy importante

Metaanlisis

Artculo de revisin

Ensayo clnico controlado

Gua de prctica clnica

Epidemiologa

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