UNIVERSIDAD NACIONAL DEL SANTA

FACULTAD DE CIENCIAS

ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA

``BIOLOGIA MOLECULAR DE LA ARTRITIS REUMATOIDE``

CURSO: BIOLOGÍA

DOCENTE: RUIZ BACA JESÚS

AUTOR: DE LA CRUZ OBLEA ERICK FERNANDO

CICLO: 2023 - I

NUEVO CHIMBOTE – PERÚ - 2023

1
 INDICE
INTRODUCCION ............................................................................................................ 4
FISIOPATOLOGÍA DE LA ARTRITIS REUMATOIDE............................................... 6
MECANISMOS MOLECULARES DE DESTRUCCION OSEA................................. 10
HISTOPATOLOGIA Y RESORCIÓN ÓSEA ....................................................... 10
FACTORES OSTEOCLASTOGÉNICOS EN AR ................................................. 11
SITEMA RANKL/RANK/OPG .............................................................................. 11
CAMBIOS HISTOLOGICOS ........................................................................................ 14
REPUESTA INMUNE EN LA AR ................................................................................ 15
ANTICUERPOS EN ARTRITIS REUMATOIDE ........................................................ 22
FACTOR REUMATOIDE .......................................................................................... 22
ANTICUERPOS CONTRA PROTEINAS Y PEPTIDOS ......................................... 23
ANTICUERPOS ANTI-FACTOR PERINUCLEAR (AFP) .................................. 23
ANTICUERPOS ANTI-QUERATINA (AKA) ...................................................... 24
ANTICUERPOS ANTI-FILAGRINA (AFA)......................................................... 25
ANTICUERPOS ANTI-PÉPTIDOS CITRULINADO CÍCLICO (ANTI-CCP) .... 26
ANTICUERPOS ANTI-VITAMENTINA MUTADA CITRULINADA (ANTI-MCV)
................................................................................................................................. 27
CITOSINAS Y RECEPTORES DE CITOSINAS EXPRESADAS EN LOS TEJIDOS DE LA
ARTICULACIÓN........................................................................................................... 28
CONCLUSIONES .......................................................................................................... 29
REFERENCIAS.............................................................................................................. 29

2
RESUMEN
La enfermedad que se investigo es una de tipo inflamatoria autoinmune la cual vendría a ser la
artritis reumatoide (AR) esta afecta principalmente a las articulaciones, atancando y alterando
su histología, funcionamiento y desarrollo. Aquí se conocería como esta enfermedad va
alterando todo sobre su blanco, desde niveles de los cuales no se pueden visualizar

Teniendo consigo las acciónes de los anticuerpos autoinmunes los cuales tienen un rol crucial.
Los anticuerpos anti-factor perinuclear (AFP), anti-queratina (AKA) y anti-péptidos
citrulinados cíclicos (anti-CCP) están dirigidos contra proteínas y péptidos modificados por
citrulinación, un proceso post-traduccional que genera antígenos específicos reconocidos como
extraños por el sistema inmunitario. Estos anticuerpos interactúan con células del cartílago,
células sinoviales y otros tejidos afectados, desencadenando respuestas inflamatorias que
contribuyen al daño articular.

Además, las citoquinas y sus receptores expresados en los tejidos articulares tienen un papel
fundamental en la AR. Citoquinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa
(TNF-α), la interleucina-1 (IL-1), la interleucina-6 (IL-6) y la interleucina-17 (IL-17) están
involucradas en la inflamación crónica y la destrucción del cartílago y el hueso en la AR. El
bloqueo de estas citoquinas ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la enfermedad.

En la AR, también se observan complejos procesos de citrulinación y formación de antígenos

citrulinados, que desencadenan respuestas inmunitarias inflamatorias. Los linfocitos T
autorreactivos también participan en la patogénesis, contribuyendo a la inflamación y daño
articular.

Al final de esto tenemos que al trabajar a nivel molecular implica una complejidad alta, ya
como se mencionaron trabajan muchas proteínas importantes que se presentan en la
enfermedad y llevándonos cosigo a los grandes daños que estas al alterarse pueden causar.

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INTRODUCCION

La biología molecular es el estudio de las moléculas y los mecanismos que regulan la vida
celular. Siendo esta aplicada a la artritis reumatoide (AR), busca comprender los procesos
moleculares que causan y mantienen la inflamación y el daño articular en esta enfermedad
autoinmune.

La AR es la inflamación crónica de las articulaciones, que produce dolor, rigidez, deformidad

y pérdida gradual de su función. Es por ello que se le considera una enfermedad multifactorial.

En la parte genética implica la presencia de ciertos alelos del complejo mayor de

histocompatibilidad (CMH), especialmente el HLA-DRB1, que codifica para una molécula que
presenta antígenos a los linfocitos T. Estos alelos comparten una secuencia de aminoácidos
llamada epítopo compartido (EC), que se ha relacionado con una mayor susceptibilidad a la
AR. Además, otros genes que codifican para citocinas, receptores, moléculas de adhesión o
proteínas del complemento también pueden influir en el riesgo o la gravedad de la AR.

Las causas ambientales incluyen la exposición al tabaco, a agentes infecciosos o a otros

estímulos que pueden desencadenar o perpetuar la respuesta inflamatoria en las articulaciones.
Estos estímulos pueden inducir modificaciones post-traduccionales de las proteínas propias,
como la citrulinación, que consiste en la conversión de un aminoácido llamado arginina en otro
llamado citrulina. Las proteínas citrulinadas son reconocidas como extrañas por el sistema
inmunitario y generar anticuerpos específicos, llamados anticuerpos antipéptidos citrulinados
(ACPA), que son un marcador diagnóstico y pronóstico de la AR.

Los factores inmunológicos se refieren al desequilibrio entre los mecanismos proinflamatorios

y antiinflamatorios que regulan la homeostasis del sistema inmunitario. En la AR, se da una
activación anormal de los linfocitos T y linfocitos B, que producen citocinas y anticuerpos que
estimulan a otras células inflamatorias, como los macrófagos, los neutrófilos y los mastocitos.
Estas células liberan más citocinas, quimiocinas, metaloproteasas y algunas especies reactivas
del oxígeno, que provocan la infiltración de las células inflamatorias en la membrana sinovial,
el tejido que recubre las articulaciones. La membrana sinovial se engrosa y forma el pannus,
un tejido invasivo que erosiona el cartílago y el hueso articular.

4
El saber de los procesos moleculares que abarcan en la AR ha permitido el desarrollo de nuevas
estrategias terapéuticas que bloquean o inhiben las moléculas clave de la inflamación y el daño
articular. Estos conocimientos adquiridos nos llevan desde saber los mecanismos de
destrucción ósea que suceden en el AR, el cambio histológico del mismo tejido articular y la
misma respuesta inmune la cual es la principal forma de como se manifiesta el AR pudiendo
conocer los mismos anticuerpos que en actúan esta enfermedad como los anti factores
perinucleares, anti queratina, anti filagrina, anti péptidos citrulinados cíclicos, anti vimentina
mutada citrulinada, variando de acuerdo a su blanco respectivo.

Es por ello que aquí se conoce y observa de como sucede esta enfermedad a nivel molecular,
un nivel que nos asombrara con el detalle que esta será vista, ayudando y aportando así a
nuestros conocimientos.

El método empleado en este trabajo se basó en un enfoque cualitativo mediante una revisión
exhaustiva de la literatura científica. Se seleccionaron artículos de interés publicados en
revistas científicas para examinar diversas posturas y enfoques de distintos autores. El objetivo
era evaluar el estado actual del conocimiento en este campo de investigación, permitiendo la
comprensión y evolución del tema relacionado con la artritis reumatoide (AR).

Es por ello que la presente monografía tiene como finalidad ofrecer información objetiva y
fundamentada en investigaciones científicas, con el propósito de proporcionar un mejor
conocimiento e interpretación sobre esta enfermedad, la AR.

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FISIOPATOLOGÍA DE LA ARTRITIS REUMATOIDE

La AR, viene a ser la inflamación de la membrana sinovial, lugar donde se da la formación de

un tejido denominado “pannus”, el cual direcciona a la destrucción del cartílago y comienza
así el desgaste de los huesos, causando una restricción en la funcionalidad de las articulaciones.

En este proceso de enfermedad intervienen una serie continua de cadenas inflamatorias, que se
desencadenan a causa de la inmunidad adaptativa del sistema, por la presencia del factor
reumatoide (FR) o anticuerpos contra las proteínas citrulinadas. Se puede visualizar en la AR
como las células progenitoras hematopoyéticas muestran una disminución telomérica
inapropiada para el tiempo de vida, produciendo un envejecimiento prematuro y una limitación
en la capacidad fértil, teniendo relación todo esto con la cascada de señalización de ERK
(Extracellular-signal-regulated inase).

Todo esto comienza en la membrana sinovial con los procesos de inflamación, estando
compuesta por células, de las cuales abundan los macrófagos y los fibroblastos.

Estos procesos de inflamación afectan a la membrana sinovial que son causadas por la
instilación de Linfocitos B y T, células endoteliales y macrófagos activados, que producen
mediadores solubles, que generalmente son citocinas, como también factores de crecimiento,
quimiocinas y algunas estructuras moléculares que son participes en la señalización
intracelular.

Según García (2014), las citocinas son proteínas o glucoproteínas que tienen un período de vida
corta. Estas son fabricadas fundamentalmente por el sistema inmunológico, cuya función es ser
mediadores principales en la emisión de señales intercelulares. Nos enfocaremos en los
linfocitos T, específicamente en la inflamación de los linfocitos Th-17, los cuales son los
productores de una citocina llamada interleucina (IL)-17. Esta citocina es responsable de la
iniciación del proceso inflamatorio tras interactuar con los linfocitos B, los macrófagos y los
CD.

La IL-17 provoca la degradación de los proteoglucanos del cartílago y la expresión del ligando
RANK-L en los fibroblastos sinoviales. Estos fibroblastos inician la diferenciación de los

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osteoclastos, que migran hacia la zona marginal y comienzan la erosión ósea. Además, la IL-
17 desencadena el incremento en la inflamación local a través de citocinas inflamatorias como
el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), IL-1 e IL-6.

Para la inhibición en la osteoclastogénesis están las células Th1 y Th2 las cuales tienen esta
capacidad segregando interferón-y (INF-y) e IL-4 respectivamente.

Las células fundamentales implicadas en la AR son los macrófagos, ya que secretan

mediadores proinflamatorios como la IL-1 y el TNF-α. Debido a este microambiente, los
fibroblastos sinoviales se activan, transformándose y entregando su lugar a un fenotipo
pseudomaligno con una alta regulación de oncogenes, inhibición de la apoptosis y secreción
de citocinas, quimiocinas, metaloproteinasas de la matriz y catepsinas, lo que conduce a la
destrucción de la articulación e inflamación crónica.

En la producción de autoanticuerpos (FR, ACPA) actúan los linfocitos B, que son como células
presentadoras de antígenos (APC) y también están involucrados en la activación de los
linfocitos T. Los linfocitos T se muestran como células activadoras de fibroblastos mediante la
secreción de TNF-α y linfotoxina-β. Además, la activación de los linfocitos T requiere la
presencia de coestimuladores mediados por los receptores CD28-B7.

Los neutrófilos se encuentran en el fluido sinovial, y en este contexto, pueden formar

prostaglandinas inflamatorias, especies reactivas de oxígeno y proteasas, lo que contribuye a
la inflamación local. Produciendo a su vez una hiperplasia y una activación de los mastocitos
a nivel articular. Los mastocitos son células que presentan una gran cantidad de receptores para
la IL-17 en la membrana sinovial, lo que los hace especialmente sensibles a esta citocina y a
su función en la respuesta inmunitaria.

Por otro lado, las células T CD4 tienen una función reguladora que puede verse disminuida en
la artritis reumatoide, contribuyendo al desequilibrio entre los brazos efectores y reguladores
de la inmunidad, lo que conlleva a una respuesta inmunitaria inapropiada y a la perpetuación
de la inflamación en las articulaciones.

La angiogénesis (la elaboración de nuevos capilares o neovascularización) es un proceso crítico

y precoz en la fisiopatología de la AR. Llevándonos a indicar que la IL- 17 tiene la capacidad

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de aumentar la vascularización, gracias a que promueve directamente el aumento de los vasos
sanguíneos, los cuales estimulan a los fibroblastos sinoviales secretando el factor de
crecimiento endotelial vascular, por consiguiente, activando a las células endoteliales que
migraran por quimiotaxis y resultando en una neovascularización.

La IL-6 y el TNF-α son citocinas proinflamatorias que desempeñan un papel fundamental como
moléculas efectoras en el proceso inflamatorio. El TNF-α actúa como mediador en la
producción de citocinas, óxido nítrico, metaloproteinasas y prostaglandina E2. Por otro lado,
la IL-6 es una citocina proinflamatoria pleiotrópica que tiene efectos variados en diferentes
líneas hematopoyéticas. Entre sus funciones se encuentra la inducción de la producción de
inmunoglobulinas por las células B, la estimulación de células T, la inducción de la síntesis de
proteínas de fase aguda en el hígado y la diferenciación de células T citotóxicas.

En cuanto a la IL-1β, esta también participa en la destrucción del cartílago y el hueso a través
de la secreción de metaloproteinasas, así como en la disminución de la formación de
glucosaminoglicanos.

Para la inhibición fisiológica de las citocinas proinflamatorias, existen antagonistas de los

receptores de IL-1 (IL1-Ra), sIL-1RI, sIL-1RII, sTNFRI y sTNFRII. Estos antagonistas se
encuentran en gran cantidad, pero no suficientes para combatir eficazmente la inflamación.

Uno de los factores esenciales para la perpetuación de los linfocitos Th17 es la IL-23, que
también induce la secreción de IL-17 por las células T. La interacción entre la IL-23 y la IL-17
desempeña un papel importante tanto en los procesos de la artritis reumatoide (AR) como en
la fase destructiva, ya que esto induce la expresión del receptor activador del factor nuclear
kappa B (RANK) en precursores mieloides y de su ligando RANK-L en los linfocitos
colaboradores (Th).

Además, los IL-23 estimulan la fabricación de IL-11β y TNF-α. La IL-18, por su parte, induce
la activación de los linfocitos T citotóxicos y células natural killer (NK), y también promueve
la secreción de INF-y. Estas respuestas inflamatorias mediadas por citocinas juegan un papel
importante en la patogénesis de la AR y en la destrucción articular.

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Y por otro lado podemos ver como la IL-27 es producida en las APC (células presentadoras de
antígeno) en presencia de infección y IFNα. La cual induce efectos pleiotrópicos sobre diversas
células del sistema inmunológico y tiene propiedades tanto proinflamatorias como
antiinflamatorias. Mencionando también a la IL-32 siendo esta una citocina proinflamatoria
que se ha encontrado en células NK y en linfocitos T activados. La IL-35 es una citocina
perteneciente a la familia de la IL-12; se produce en los linfocitos T CD4+ reguladores y se ha
demostrado que, in vitro, es capaz de inhibir la actividad de los linfocitos Th17.

Otras citocinas principales en la patogenia de la AR vendrían a ser el factor estimulador del

linfocito B (BLyS) y el ligando provocador de la proliferación del linfocito B (APRIL). Que si
etas citocinas son bloqueadas el proceso de AR se vería afectada

Figura 1. Esquema de la fisiopatología de la AR, con las interacciones principales de las células.
Implicadas en la fisiopatología de sinovitis y resorción osea, culminando con la liberación de enzimas.

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MECANISMOS MOLECULARES DE DESTRUCCION
OSEA

La remodelación ósea es un proceso fisiológico continuo, donde se forma hueso nuevo después
de la reabsorción que mantiene su estructura y resistencia mecánica. Las células óseas
involucradas en el proceso de reabsorción son células multinucleadas derivadas del linaje de
monocitos/macrófagos llamadas osteoclastos. Además, las células encargadas de formar hueso,
llamadas osteoblastos, tienen su origen en el tejido mesenquimatoso.

RESORCIÓN ÓSEA E HISTOPATOLOGÍA

Las complejidades esqueléticas de la AR incluyen osteoporosis para-articular, erosión focal y

osteoporosis generalizada. La afectación focal ocurre en dos sitios principales: hueso marginal
y hueso subcondral; el primero en la interfase pannus-hueso y el segundo debajo de la
superficie articular, donde el tejido sinovial inflamado ha invadido la médula ósea.

Siendo la resorción ósea un proceso, los osteoclastos son un tipo celular implicado en la
resorción ósea patológica, al igual que en el proceso fisiológico de resorción ósea. Varios
estudios de análisis histopatológicos de tejido obtenido de la interfase ósea, en la AR han
mostrado la presencia de células multinucleadas (y algunas mononucleares) que expresan un
listado de marcadores fenotípicos específicos de osteoclastos, incluida la expresión de ácido
tartárico fosfatasa, catepsina K y receptor de calcitonina.

En cambio, se han observado células morfológicamente distintas de los osteoclastos en la

interfase pannus-hueso, como los fibroblastos (sinoviocitos tipo B) y las células similares a los
macrófagos (sinoviocitos tipo A). Aunque estas células tienen la capacidad de reabsorber
hueso, su contribución a la resorción ósea es limitada en comparación con los osteoclastos.

Llegando a que los fibroblastos sinoviales participan principalmente en la resorción ósea a

través de mecanismos indirectos, como la expresión de citoquinas, el factor estimulante de

10
colonias, M-CSF y el ligando del factor nuclear kB activado por receptor (NFkB). Añadiendo
también que la RANK-L tiene un papel crucial en la diferenciación y activación de los
osteoclastos. Además, existen evidencias de que los fibroblastos sinoviales inducen daño
tisular al liberar metaloproteinasas, serina proteasas y catepsinas. Estos mecanismos
contribuyen a la destrucción del tejido óseo en la AR.

FACTORES OSTEOCLASTOGÉNICOS EN AR

Estudios pudieron demostrar que el tejido sinovial en la AR es rico en factores que pueden
inducir la activación y diferenciación de los osteoclastos. Estos factores incluyen la interleucina
1-alfa y beta (IL-1 alfa y beta), que se asocian principalmente con la activación y supervivencia
de los osteoclastos. Además, otras citocinas como IL-6, IL-11, IL-15 e IL-17, junto con el
factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), están implicadas en este proceso. El TNF-α, en
particular, está principalmente involucrado en la diferenciación de osteoclastos.

En cambio, otros factores implicados en la activación de los osteoclastos son la prostaglandina

E (PGE) y el péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP). Además, el sistema
RANK/RANKL (receptor activador del factor nuclear kappa B y su ligando) también juega un
papel fundamental en la diferenciación y activación de los osteoclastos.

SITEMA RANKL/RANK/OPG

La RANKL es una citocina miembro de la familia TNF que se acopla al receptor activador de
NF-kB (RANK). Su papel en la diferenciación de osteoclastos se conoce a partir de la evidencia
de que la osteopetrosis se desarrolla en modelos de ratones knockout. Inicialmente, se identificó
como un factor de supervivencia de células dendríticas producido por células T y se le
denominó citocina inducida por la activación relacionada con TNF (TRANCE). Otros nombres
para esta molécula incluyen factor de diferenciación de osteoclastos (ODF) y ligando de
osteoprotegerina (OPGL). Sin embargo, actualmente se le denomina RANKL/ODF a la
mencionada citocina.

La RANKL/ODF es un agente importante en la diferenciación de osteoclastos, ya que, en su

ausencia, los osteoclastos no pueden formarse. Teniendo como efectos biológicos la formación
11
y diferenciación de osteoclastos a partir de células precursoras, así como la estimulación de la
actividad y supervivencia de los osteoclastos.

Y mencionando a la osteoprotegerina (OPG) es un receptor soluble para RANKL que evita que
este último se una a su receptor transmembrana RANK, que se expresa en células precursoras
hematopoyéticas de osteoclastos. Siendo asi, la OPG inhibe la actividad biológica de RANKL.
(la OPG es producida por varias células, incluyendo los osteoblastos).

Estudios en modelos con ratones han demostrado que RANKL y su ARNm son producidos por
fibroblastos sinoviales y linfocitos T activados aislados de articulaciones inflamadas de ratas
con artritis inducida experimentalmente. Llegando a que la OPG impide la formación de
osteocartílago en estos animales, obteniendo resultados similares en ratas ovariectomizadas.

En condiciones fisiológicas, la formación de osteoclastos requiere contactos intercelulares

entre osteoblastos y precursores de osteoclastos. Los osteoblastos expresan RANK-L en su
membrana celular en respuesta a varios estímulos como la hormona paratiroidea, la vitamina
D y la IL-11. Por otro lado, en condiciones patológicas como la AR, las células T secretan una
forma soluble de RANK-L que actúa directamente sobre los precursores de osteoclastos e
induce la reabsorción ósea sin necesidad de contacto celular. Esta forma soluble de RANK-L
es el resultado del procesamiento de proteínas transmembrana por una proteasa similar a TACE
(enzima convertidora de TNFα), que también es responsable del procesamiento de TNFα de
membrana.

Teniendo que la RANK-L forma partede la diferenciacion de las células linfides y de la

organogénesis del tejido linfoide, además de tener unimportante pael en resorción osea y en el
sistema inmune. Y una es que las interacciones RANK-L expresadas por los linfocitos T y las
células presentadoras de antígeno (APC) de tipo de célula dendrítica son parte de una sinapsis
inmunológica que da como resultado una mayor supervivencia de APC. Según algunos autores,
este mecanismo puede estar relacionado con la continuación de la respuesta inflamatoria en la
artritis reumatoide. Por otro lado, se ha demostrado claramente que los modelos knockout de
RANK-L o su receptor causan alteraciones en el desarrollo de los ganglios linfáticos
secundarios, principalmente ganglios linfáticos, y tienen defectos en la diferenciación de los
linfocitos B y T. RANK-L tiene una deficiencia de células B en el bazo.

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La IL-17 es otra citocina importante en la destrucción conjunta. Los estudios han demostrado
que los niveles de IL-17 son significativamente más altos en el líquido sinovial de pacientes
con AR que en pacientes con OA. Los anticuerpos contra IL-17 inhiben significativamente la
formación de osteoclastos. La IL-17 estimula la producción de metaloproteinasas de matriz en
monocitos/macrófagos a través de la síntesis de PGE2. También estimula la producción de
otras citoquinas inflamatorias asociadas con la resorción ósea patológica, como TNF, IL-1 e
IL-6, IL-8 y RANK-L. Las inyecciones de IL-17 aceleran la erosión ósea en un modelo de
artritis en ratones, mientras que la inhibición de esta citocina suprime la artritis y la destrucción
de las articulaciones.

Llegando, a que factores como RANKL, OPG, TNF, IL-1 y la IL-17 juegan un papel
importante en la resorción ósea en la AR y están involucrados en la diferenciación, activación
y supervivencia de los osteoclastos. Además, las células T y los osteoblastos también regulan
la osteoclastogénesis a través de la producción de diferentes citocinas y factores
osteoclastogénicos.

Figura 2. Muestra del Sistema RANK/RANKL/OPG,mostrando las moléculas y receptores de TNF- α

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CAMBIOS HISTOLOGICOS

Los cambios histológicos en el sinovio son locales a la AR. En estado normal, la membrana
sinovial cuenta con dos capas: la capa superficial, que contacta con el espacio articular, y la
capa profunda. La primera capa esta formada de 1-3 capas de dos tipos de sinoviocitos: tipo A
con características de monocitos-macrófagos y tipo B con características de fibroblastos.

En la AR, la membrana sinovial experimenta hiperplasia, lo que resulta en un aumento en el

número de sinoviocitos tipo A y tipo B a causa de la inducción de la proliferación por parte de
citoquinas como IL-1 y TNF-α. Estos sinoviocitos alterados ya mencionados producen factores
que promueven la inflamación y la destrucción de hueso y cartílago. Además, se produce una
angiogénesis activa, que suministra oxígeno y nutrientes a la membrana sinovial hipertrofiada
y atrae células inflamatorias. Este proceso de angiogénesis es el resultado de un desequilibrio
entre factores proangiogénicos y antiangiogénicos, lo que lleva a la hiperproliferación de los
vasos sanguíneos.

Los factores proangiogénicos liberados por las células endoteliales y los macrófagos en la
articulación incluyen factores de crecimiento como el factor de crecimiento de fibroblastos
(FGF), la angiopoyetina 1 o factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), así como
citocinas proinflamatorias como TNF-α, IL-1, IL-8, IL-13, IL-15 e IL-6. También se
encuentran quimiocinas de la familia CXC, componentes de la matriz extracelular como
colágeno tipo I, fibronectina, heparina y laminina, proteínas hidrolasas como metaloproteasas
y activadores del plasminógeno, y moléculas de adhesión.

La activación de las células endoteliales conduce a la producción de enzimas proteolíticas como

metaloproteasas, que degradan la membrana basal y la matriz extracelular perivascular. Luego,
las células endoteliales proliferan y migran al área perivascular, donde se agregan y forman
nuevos capilares. El aumento del angiogénesis en la AR contribuye a la acumulación de
proteasas y citocinas en la membrana sinovial, así como a cambios en la expresión de moléculas

14
de adhesión, lo que resulta en una extravasación masiva de leucocitos inflamatorios como
neutrófilos, mastocitos, linfocitos T, linfocitos B, macrófagos y células plasmáticas.

Estos eventos dan lugar a la formación de tejidos sinoviales localmente agresivos,

característicos de la AR, que participan en el proceso de erosión articular y perpetúan la
inflamación y destrucción en las articulaciones afectadas.

Figura 3. Muestra de un corte sagital de una articulación con sus componentes

REPUESTA INMUNE EN LA AR

El cuerpo está protegido por el sistema inmunológico, cuya función es proteger al cuerpo
humano de la invasión de microorganismos como bacterias, virus y hongos. Estas funciones
protectoras están mediadas por una variedad de factores celulares y solubles que se agrupan en
un proceso denominado inmunidad adaptativa o innata. Sin embargo, es importante tener en
cuenta que en la práctica existe una gran superposición entre estos dos tipos de respuestas, ya
que las respuestas adaptativas pueden controlar elementos de las respuestas innatas, como los
fagocitos o los sistemas celulares.
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La inmunidad innata actúa contra los antígenos y provoca una respuesta veloz e inmediata,
intermediada por células como los neutrófilos, macrófagos o células NK, y factores solubles
como las proteínas del complemento. En otro lado, la inmunidad adaptativa se desarrolla
durante un período de tiempo más largo y se caracteriza por la generación de memoria inmune.
Ambas respuestas (innata y adaptativa) trabajan juntas para formar un sistema inmunitario
unificado.

En el caso específico de la AR, parece que el proceso inflamatorio es iniciado por una respuesta
inmunitaria adaptativa anormal de células T y B autorreactivas, lo cual es causado por la falla
de los mecanismos de tolerancia activa y pasiva, así como la migración persistente de
leucocitos proinflamatorios desde la circulación hacia el microambiente sinovial. Esto resulta
en la acumulación de linfocitos T y B activados, células plasmáticas y macrófagos en la
articulación, lo que provoca una respuesta celular y humoral que promueve el daño tisular tanto
local como extraarticular.

Figura 4. Los mecanismos de inmunidad innata y adaptativa y relación entre ambas.

CÉLULAS T EN LA AR
La inmunidad por parte de las células es de gran importancia en la AR debido a la presencia de
linfocitos T y macrófagos activados, principalmente los linfocitos CD4. Como también la
asociación genética con los alelos del MHC de clase II, y la detección de un gran número de
16
linfocitos T en la membrana sinovial inflamada, sugieren la participación de linfocitos T
autorreactivos que no han sido eliminados por los procesos de selección negativa del timo.
Estas células T-CD4 son responsables de iniciar la artritis en la AR, tras reconocer un antígeno
que puede ser exógeno o una proteína endógena que ha sufrido modificaciones post-
traduccionales (neoantígenos), como fibrinógeno, proteínas de choque térmico Hsp65 y Hsp90,
proteínas de que hacen unión a inmunoglobulina como BiP, proteínas relacionadas con la
apoptosis como anexina V, enzimas como calpastatina, glucosa-6-fosfatosomerasa o proteínas
α como enolasa estructural, colágeno II, gelsolina o vimentina. A esta fase se le llama fase de
inmunización.

Posteriormente, las células T autorreactivas inician la "fase efectora" de la enfermedad, durante

la cual se causa el daño tisular. En su mayoría, las células CD4 maduras que no han encontrado
su antígeno específico se denominan células CD4 vírgenes. Después de dicho encuentro
(presentado por células presentadoras de antígenos como las células dendríticas con MHC de
clase II), las células CD4 vírgenes se activan, proliferan y se diferencian en células con
diferentes "funciones efectoras", como TH1, TH2, TH17 o células TH foliculares (TFH).

Inicialmente, se creía que la AR estaba mediada por células TH1 y citoquinas/quimioquinas

proinflamatorias como IL-1, IL-6, IL-8, interferón γ (IFNγ) y factor de necrosis tumoral α
(TNFα), principalmente basándose en estudios en modelos murinos. Sin embargo, se ha
observado que el tejido sinovial de la AR hay IL-12, IL-23, IL-6 y TGF-β, las cuales estimulan
la diferenciación de de TH1 y TH17. En cambio, esta contiene niveles mucho más bajos de
IFNγ y otras citocinas TH1 en comparación con otras citocinas proinflamatorias como TNF-α,
IL-1 e IL-6. Por lo tanto, las células T productoras de IL-17 (TH17) ahora se consideran los
principales efectores de la AR, ya que migran rápidamente a las áreas afectadas y orquestan la
respuesta inflamatoria al reclutar otras células, como los linfocitos TH1. La combinación de
ambos subtipos promueve la inflamación y destrucción del tejido dañado al liberar citocinas
proinflamatorias, cooperar con las células B o activar células mesenquimales, macrófagos,
fibroblastos y células endoteliales. La identificación de esta vía TH17 ha destacado nuevamente
el papel proinflamatorio de las células T en la AR.

Además, se han identificado células T reguladoras naturales (nTreg) (linfocitos T CD4 CD25
Foxp3) en la membrana sinovial en la enfermedad activa, especialmente en el líquido sinovial.
17
A diferencia de las células T reguladoras inducidas periféricamente (iTregs), estas nTregs se
originan a partir de la diferenciación tímica y actúan inhibiendo la activación del sistema
inmunológico, lo que promueve la tolerancia a los autoantígenos. Los datos sobre posibles
cambios numéricos en las células T reguladoras en pacientes con AR son contradictorios
debido a la dificultad en su identificación fenotípica, ya que no existe un marcador homogéneo
y específico para esta población. Estudios recientes en roedores han demostrado su papel
inhibidor en la autoinmunidad, y existe un acuerdo general sobre la falta funcional de células
T reguladoras en la AR.

Por lo tanto, las citocinas inflamatorias TNFα, IL-6 o IL-1 pueden regular el equilibrio entre
las células Treg y las células TH17 y TH1 patógenas en la AR mediante la metilación de
residuos CpG en el promotor FOXP3 (que "apaga" el gen) o la desfosforilación de Ser418 de
la proteína FOXP3 y la reducción de sus niveles de factor de transcripción en nTreg.

CELULAS B EN LA AR

Las células B autorreactivas se consideran una de las principales células efectoras de la RA, ya
que son las encargadas de la producción de autoanticuerpos como el factor reumatoideo (FR)
o la inmunoglobulina peptídica citrulinada anticíclica (anti-CCP). En la segunda fase de la AR,
los linfocitos T activan las células B autorreactivas, un proceso que involucra citocinas y
moléculas coestimuladoras (CD40/CD40L).

La salida de las células B autorreactivas de un estado anérgico o ignorante conduce a la

producción de autoanticuerpos y complejos inmunes, que conducen a la activación del
complemento y conducen al proceso inflamatorio crónico en la AR. Además, las células B
tienen otras funciones en la patogenia de la AR, como la activación del mismo linfocito T
colaborador presentando autoantígenos y liberando citocinas como IFNγ/IL-4.

18
NEUTROFILOS EN LA AR

Tras investigaciones se reconoció el papel esencial de las células TH-17 en la AR, ha

aumentado la importancia de la población de neutrófilos en las primeras etapas de la
enfermedad y como mediadores de la inflamación tisular.

Los neutrófilos atraídos por la IL-17 son los fagocitos que llegan rápidamente (seguidos de los
monocitos) y son más abundantes en el líquido sinovial de las articulaciones afectadas y en la
interfaz entre el pannus y el cartílago. En la AR, los neutrófilos circulantes se encuentran en un
estado preactivado, capaces de diferenciarse en APC y presentar autoantígenos en este
momento o cuando mueren por apoptosis. Contienen diferentes tipos de gránulos que liberan
enzimas como elastasa, colagenasa, mieloperoxidasa, gelatinasa y otras. También son fuente
de enzimas como la peptidilarginina deiminasa, responsable del proceso de citrulinación, y
liberan citocinas proinflamatorias como IL-1β, IL-8, TNF-α u Oncostatin M (OSM), que actúan
en diversos glóbulos blancos y en poblaciones celulares, incluyendo los mismos leucocitos y
neutrófilos. Además, pueden producir prostaglandinas como PGE2, que son importantes para
la descomposición de huesos y cartílagos, y leucotrienos, como LTB4, que promueven la
acumulación de más neutrófilos. Expresando receptores FcR que se unen a
autoanticuerpos/complejos inmunitarios y los transportan al espacio extravascular donde se
activa el complemento.

Los neutrófilos suelen tener una vida útil corta (6-18 horas) antes de sufrir apoptosis (la
apoptosis, o muerte celular programada, es el mecanismo por el cual estas células son
eliminadas de forma segura y sus restos son engullidos por los macrófagos). Este último
produce mediadores antiinflamatorios para combatir el proceso inflamatorio. Sin embargo, si
se evita este proceso apoptótico, como ocurre en la AR por hipoxia, altas concentraciones de
citocinas antiapoptóticas (IL-2, IL-4, IL-15, GM-CSF y G-CSF) o fibroblastos sinoviales, los
neutrófilos experimentan un perfil de proceso necrótico secundario y los macrófagos que los
fagocitan entran en activación de fagocitos como neutrófilos o macrófagos (mediada por
complejos inmunes y células T) genera grandes cantidades de especies reactivas de oxígeno
(ROS) a través del sistema NADPH oxidasa (NOX2).

19
Estas ROS pueden usarse intracelularmente o liberarse al medio extracelular, en este último
caso provocando daño tisular. El estrés oxidativo (anemia) se desarrolla en células como las
articulaciones y los glóbulos rojos cuando las ROS (anión superóxido, peróxido de hidrógeno,
radicales hidroxilos) superan la capacidad de amortiguación. La liberación de
hemoglobina/grupos hemo de esta última mejora aún más el estado prooxidativo con varios
efectos: despolimerización del ácido hialurónico, daño oxidativo de proteínas, activación de
metaloproteasas e inactivación de inhibidores de proteasas, oxidación de lípidos y
lipoproteínas, daño nuclear (ADN), inducción de apoptosis. Sin embargo, las ROS también
pueden ser importantes en el proceso de comunicación intercelular, regulación del metabolismo
y expresión génica, por lo que los defectos en la producción intracelular de ROS por parte de
células como los granulocitos pueden exacerbar la respuesta inflamatoria de la AR. Los
neutrófilos también producen nitrógeno reactivo (ARN). Otra condición es el óxido nítrico
(NO), cuya producción está aumentada en la AR, con efectos proinflamatorios (daño al ADN,
angiogénesis, activación de metaloproteinasas, producción de citocinas, apoptosis de
condrocitos) y antiinflamatorios (disminución de la expresión de adhesinas). inhibe la síntesis
de IL-6, inhibe la secreción de citoquinas TH1).

MACROFAGOS EN LA AR

Estos desempeñan un rol importante en la AR porque son abundantes en la membrana sinovial

y en la unión cartílago-pannus. Actúan como APC que inician una respuesta inmune. Cuando
se activan, dañan el tejido al liberar especies reactivas de oxígeno, óxido nítrico y ácido
araquidónico. El ácido araquidónico (un ácido graso poliinsaturado de cadena larga) se libera
de las membranas celulares mediante la fosfolipasa A2 y se oxida a prostaglandinas,
leucotrienos y lipoxinas. La síntesis de fosfolipasa A2 es inducida por IL-1 y TNF-α e inhibida
por glucocorticoides, que aumentan la síntesis de fosfolipasa A2 en presencia de la AR. En
general, las prostaglandinas aumentan las manifestaciones agudas de inflamación articular,
dolor o permeabilidad vascular. Los leucotrienos pueden aumentar la producción de IL-1 y la
adhesión/desgranulación de neutrófilos.

20
Los macrófagos segregan una gran cantidad de citocinas pro-inflamatorias como IL-1, IL-6,
IL-8, IL-12, IL-15, IL-18 o TNF. Estas citoquinas regulan la proliferación/diferenciación de
linfocitos T, inducen la proliferación de sinoviocitos y la liberación de metaloproteinasas y
prostaglandinas, que juegan un papel importante en la destrucción del tejido articular.

Por otro lado, estos monocitos se derivan de las mismas células madre sanguíneas que dan
origen a los osteoclastos multinucleados, que son responsables de la reabsorción ósea, y
comparten muchas de las mismas características. Los macrófagos tienen la capacidad de
fibrosis ya que estos secretan los factores de crecimiento como el factor de crecimiento
transformante beta (TGF-β), el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y el factor de
crecimiento derivado de plaquetas (PDGF).

MASTOCITOS EN LA AR
Los mastocitos están involucrados en la interacción entre los sistemas inmunitarios innato y
adaptativo. Se ha demostrado que los mastocitos se acumulan en el tejido sinovial en la AR,
expresando proteasas y citocinas proinflamatorias. También promueven la proliferación de
fibroblastos al producir histamina, serotonina y heparina.

PLAQUETAS EN LA AR

En la artritis reumatoide, se observan fragmentos irregulares de citoplasma sin núcleo, los

cuales son derivados de células precursoras conocidas como megacariocitos y se activan en
esta enfermedad. Estas partículas actúan como una fuente importante de factores de
crecimiento y desempeñan un papel crucial en la angiogénesis y la inflamación crónica.
Cuando se produce daño, las plaquetas inician la producción de quimiocinas, como CXCL-4,
CXCL5 y CXCL-7, las cuales atraen neutrófilos hacia los sitios inflamatorios. Asimismo,
CXCL-1 y CXCL-8 (IL-8) fomentan la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis)
y la acumulación de células inflamatorias.

Por otro lado, las plaquetas están implicadas en el mayor riesgo de disfunción endotelial,
trombosis, aterosclerosis y enfermedad cardiovascular en la artritis reumatoide. Los pacientes
con esta enfermedad presentan un estado inflamatorio que favorece un ambiente procoagulante,
21
lo que incrementa la probabilidad de padecer tromboembolismos venosos. Diversos
mecanismos participan en este proceso, incluyendo la disfunción de las células endoteliales y
las plaquetas, así como cambios en el flujo sanguíneo, un aumento de la actividad
procoagulante y una reducción en las vías anticoagulantes y fibrinolíticas.

Además, este estado procoagulante puede exacerbar la inflamación y dar lugar a un círculo
vicioso. La actividad de la trombina, enzima que convierte el fibrinógeno en fibrina durante la
coagulación, se incrementa en la artritis reumatoide, lo cual estimula la secreción de citoquinas
proinflamatorias y factores de crecimiento, promoviendo la proliferación de las células
sinoviales y presentando propiedades angiogénicas. También se favorece la producción de
moléculas de adhesión endotelial y la agregación plaquetaria.

ANTICUERPOS EN ARTRITIS REUMATOIDE

FACTOR REUMATOIDE

Estos anticuerpos reactivos fueron inicialmente reportados por Waller y Rose en 1940. El
objetivo de estos anticuerpos es la parte C-terminal del fragmento Fc de la inmunoglobulina
IgG, y son producidos por las células B presentes en la membrana sinovial. Aunque el isotipo
más común de estos anticuerpos es IgM, también se ha observado la presencia de anticuerpos
IgG e IgA. Sin embargo, el papel biológico exacto del factor reumatoide (FR) aún no está
claramente definido en la actualidad.

Se han sugerido varias posibles funciones para el FR, entre ellas, la capacidad de unirse y
procesar antígenos presentes en inmunocomplejos, presentar antígenos a las células T en
asociación con las moléculas HLA, amplificar la respuesta inmune humoral contra infecciones
bacterianas o parasitarias, así como contribuir al aclaramiento de inmunocomplejos. La
producción de FR en la membrana sinovial, la formación de complejos inmunes que involucran
al FR y la fijación de complemento, junto con el reclutamiento y activación de células T, células
B y macrófagos, todos estos factores contribuyen a la inflamación y el daño articular

22
observados en la artritis reumatoide. Sin embargo, todavía se necesita más investigación para
comprender completamente el papel y las implicaciones del FR en esta enfermedad.

ANTICUERPOS CONTRA PROTEINAS Y PEPTIDOS

En las últimas tres décadas, se han identificado diversos autoanticuerpos que reconocen
epítopos que contienen péptidos y/o proteínas modificadas por citrulinación. Entre estos
anticuerpos se encuentran el factor antinuclear (AFP), los anticuerpos antikeratina (AKA), los
antifilina (AFA), los anticuerpos anticitrulinados contra la vimentina (antiSa) y el péptido
anticíclico citrulinado (antiCCP)239. El hallazgo de autoantígenos que contienen el
aminoácido citrulina no estándar como epítopo ha sido uno de los descubrimientos más
significativos en los estudios de pacientes con artritis reumatoide (AR).

Como se mencionó previamente, la citrulina surge como una modificación postranscripcional

mediante la desaminación de residuos de arginina presentes en péptidos y proteínas humanas,
gracias a la acción de la enzima PAD239. Los anticuerpos dirigidos contra proteínas y péptidos
citrulinados conforman una amplia familia de anticuerpos con alta sensibilidad y excelente
especificidad. Estos anticuerpos han sido identificados cuando se muestra la AR.

ANTICUERPOS ANTI-FACTOR PERINUCLEAR (AFP)

Los anticuerpos anti-factor perinuclear (AFP) desempeñan un papel crucial en la patogénesis
de la artritis reumatoide (AR) al interactuar con antígenos específicos presentes en el
citoplasma de los neutrófilos y células de la sinovia. Estos anticuerpos están dirigidos contra
proteínas citrulinadas, que son péptidos y proteínas modificados por citrulinación, un proceso
de modificación postraduccional que implica la conversión de arginina a citrulina.

En el contexto de la AR, se observa que los neutrofilos son activados y liberan enzimas
citrulinadas, lo que conlleva a la exposición de antígenos citrulinados. Los anticuerpos AFP
reconocen específicamente estos antígenos y forman complejos inmunes con ellos. La
formación de estos complejos inmunes, junto con la activación del complemento y la

23
subsiguiente inflamación, puede contribuir a la destrucción de los tejidos articulares y al
desarrollo de los síntomas característicos de la AR. Además, se ha observado que los
anticuerpos AFP están asociados con una mayor gravedad de la enfermedad y se encuentran
presentes en etapas tempranas de la AR, lo que sugiere que podrían estar involucrados en el
inicio y progresión de la enfermedad.

Entonces los anticuerpos anti-factor perinuclear juegan un papel importante en la patogénesis

de la artritis reumatoide al interactuar con antígenos citrulinados, lo que contribuye a la
inflamación y daño articular característico de esta enfermedad.

ANTICUERPOS ANTI-QUERATINA (AKA)

Estas tienen un papel relevante en la patogénesis de AR debido a su interacción con antígenos

específicos presentes en las células del cartílago. Estos anticuerpos están dirigidos contra
péptidos y proteínas queratinizadas, que son componentes estructurales esenciales del tejido
epitelial.

Se ha postulado que los AKA desempeñan un rol crucial al reconocer y unirse a estas proteínas
queratinizadas presentes en el cartílago. Como resultado de esta interacción, se desencadena
una respuesta inmune que conduce a la inflamación y al daño en las articulaciones y los
pulmones. La presencia de los AKA se ha asociado con la severidad de la enfermedad y su
progresión en la AR. Estos anticuerpos se encuentran en una proporción significativa de
pacientes con AR, y su detección en etapas tempranas de la enfermedad puede ser útil para el
diagnóstico y el pronóstico.

En esta parte llegamos a que los anticuerpos anti-queratina desempeñan un papel relevante en
la patogénesis de la artritis reumatoide al interactuar con antígenos presentes en el cartílago y
las células pulmonares, lo que contribuye a la inflamación y el daño articular y pulmonar
observados en esta enfermedad.

24
ANTICUERPOS ANTI-FILAGRINA (AFA)

La AFA desempeñan un papel de gran relevancia en la AR. La filagrina es una proteína ubicua
presente principalmente en las células de la piel, que juega un rol esencial en la formación de
la estructura del estrato córneo, la capa más externa de la epidermis. En la AR, los AFA
muestran una interacción específica con la filagrina, lo que resulta en la formación de
complejos inmunes en el tejido sinovial de las articulaciones afectadas. Esta interacción de los
AFA con la filagrina desencadena una serie de respuestas inmunes y procesos inflamatorios.
Se ha observado que los AFA contribuyen a la formación de complejos inmunes en el líquido
sinovial, lo que activa la cascada del complemento. Como consecuencia, se liberan citoquinas
proinflamatorias y se atraen células inflamatorias como neutrófilos y macrófagos hacia las
articulaciones afectadas.

Además, se ha demostrado que los AFA tienen un papel en la citrulinación de la filagrina. La

citrulinación es un proceso de modificación postraduccional en el cual se convierte el
aminoácido arginina en citrulina. La filagrina citrulinada puede inducir una respuesta inmune
más intensa y específica en pacientes con AR, lo que aumenta la inflamación y el daño articular.
La presencia de AFA en pacientes con AR también se ha asociado con una mayor severidad de
la enfermedad y una progresión más rápida. Estos anticuerpos pueden estar presentes en etapas
tempranas de la AR, lo que sugiere que podrían estar involucrados en los eventos iniciales que
desencadenan la enfermedad.

Llegando a que los anticuerpos anti-filagrina tienen un impacto molecular significativo en la

artritis reumatoide, al reaccionar con la filagrina y desencadenar respuestas inmunes y procesos
inflamatorios en las articulaciones afectadas. Su presencia se asocia con una mayor gravedad
de la enfermedad y podría ser relevante en el inicio y progresión de la AR.

25
ANTICUERPOS ANTI-PÉPTIDOS CITRULINADO CÍCLICO (ANTI-CCP)

A nivel molecular, los anticuerpos anti-péptidos citrulinados cíclicos (anti-CCP) desempeñan

un papel fundamental en la patogénesis de la artritis reumatoide (AR). Estos anticuerpos están
diseñados para reconocer y atacar específicamente péptidos que han sido modificados por
citrulinación, un proceso que convierte residuos de arginina en citrulina durante la
modificación postraduccional de proteínas.

En el contexto de la AR, los anti-CCP se adhieren de manera selectiva a péptidos citrulinados

presentes en células del cartílago, células sinoviales y otros tejidos afectados. Esta interacción
activa una respuesta inmune en la sinovia, el tejido que recubre las articulaciones, provocando
la liberación de citoquinas proinflamatorias y atrayendo a células del sistema inmunitario,
como los macrófagos y los linfocitos T, hacia la zona inflamada. La activación de estas células
inmunitarias contribuye al desarrollo de la inflamación crónica y el daño articular
característicos de la AR. Además, la formación de complejos inmunes compuestos por los
anticuerpos anti-CCP y los péptidos citrulinados puede desencadenar una respuesta
inflamatoria sistémica, afectando a varios órganos y tejidos.

Se ha observado que los anticuerpos anti-CCP son altamente específicos para la AR y están
presentes en una proporción significativa de pacientes con la enfermedad, incluso en etapas
tempranas. La detección de estos anticuerpos en el suero de los pacientes representa un
marcador importante para el diagnóstico y pronóstico de la AR.

En síntesis corta, los anti- CCP desencadenan una respuesta inmune inflamatoria en la sinovia
y otros tejidos afectados, lo que contribuye a la inflamación y el daño articular característico
de la artritis reumatoide. Su presencia y detección temprana en el suero de los pacientes tienen
un papel relevante para el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad.

26
ANTICUERPOS ANTI-VITAMENTINA MUTADA CITRULINADA (ANTI-
MCV)

Los ANTI- MCV son un tipo específico de autoanticuerpos que se manifiestan en la AR. Estos
anticuerpos están dirigidos contra un complejo formado por la vitamina citrulinada y la proteína
peptídica también citrulinada. En la AR, la citrulinación de proteínas es un proceso relevante
que conduce a la generación de nuevos antígenos reconocidos como extraños por el sistema
inmunitario. La citrulinación implica la conversión de residuos de arginina en citrulina en
proteínas específicas. Esta modificación puede alterar la estructura de la proteína, generando
nuevos epítopos que activan una respuesta inmunitaria.

Los anticuerpos anti-AMCV reaccionan específicamente con este complejo formado por la
vitamina y la proteína citrulinada. Se considera que estos anticuerpos contribuyen a la
patogénesis de la AR al formar complejos inmunes con los antígenos citrulinados en las
articulaciones y otros tejidos afectados. Estos complejos inmunes pueden desencadenar una
respuesta inflamatoria en la sinovia, el tejido que recubre las articulaciones, atrayendo células
del sistema inmunitario, como macrófagos y células T, hacia el sitio de inflamación. La
activación de estas células inmunitarias desencadena la liberación de citoquinas
proinflamatorias y enzimas que contribuyen a la inflamación crónica y el daño articular
característicos de la AR.

La presencia de anticuerpos anti-AMC se ha relacionado con la gravedad de la enfermedad y

se han detectado en etapas tempranas de la AR, lo que sugiere que podrían estar involucrados
en el inicio y progresión de la enfermedad. Llegando asi que los anticuerpos anti-vitamina
mutada citrulinada reaccionan con complejos formados por la vitamina y la proteína
citrulinada, contribuyendo a la inflamación y el daño articular observados en la artritis
reumatoide. Su presencia puede tener implicaciones importantes para el diagnóstico y
seguimiento de la enfermedad.

27
CITOSINAS Y RECEPTORES DE CITOSINAS
EXPRESADAS EN LOS TEJIDOS DE LA
ARTICULACIÓN
Las citoquinas y sus receptores expresados en los tejidos de la articulación tienen un papel
fundamental en la AR. Estas pequeñas proteínas solubles actúan como mensajeros del sistema
inmunitario, regulando y coordinando las respuestas inflamatorias y de defensa del organismo.
En el contexto de la AR, las citoquinas están directamente implicadas en la inflamación crónica
y el daño articular característico de esta enfermedad. En los tejidos articulares afectados por la
AR, se produce una sobreproducción de diversas citoquinas, y sus receptores se encuentran
presentes en las células que forman la sinovia, el tejido que recubre las articulaciones. Entre
las citoquinas clave involucradas en la AR se encuentran:

1. El TNF-α, una citoquina proinflamatoria que desempeña un papel fundamental en la

inflamación y la destrucción del tejido articular en la AR. El TNF-α activa las células
del sistema inmunitario, estimula la producción de otras citoquinas proinflamatorias y
contribuye a la activación de células sinoviales, macrófagos y osteoclastos, lo que
conduce a la erosión del cartílago y el hueso.
2. La IL-1, otra citoquina proinflamatoria que participa en la respuesta inflamatoria en la
AR. Estimula la producción de más citoquinas proinflamatorias, ocasiona daño al
cartílago y activa la migración de células del sistema inmunitario hacia la sinovia.
3. La IL-6, que contribuye al proceso inflamatorio, induce la diferenciación de células B
en células plasmáticas productoras de anticuerpos y estimula la proliferación de células
T y B.
4. La IL-17, cuya citoquina está involucrada en la activación de las células sinoviales,
promoviendo la producción de enzimas y proteínas que contribuyen a la degradación
del cartílago y el hueso.

Los receptores de citoquinas presentes en las células sinoviales y otros tipos celulares de la
articulación interactúan con estas citoquinas proinflamatorias y desencadenan una serie de
respuestas intracelulares que amplifican la inflamación y el daño articular. Esta respuesta

28
inflamatoria crónica y desregulada en la sinovia conduce a la destrucción progresiva del
cartílago y el hueso, una característica distintiva de la AR. El bloqueo de citoquinas
proinflamatorias, como el TNF-α, a través de terapias dirigidas con anticuerpos, ha demostrado
ser eficaz en el tratamiento de la AR, al reducir la inflamación y la progresión de la enfermedad.
Por tanto, las citoquinas y sus receptores se consideran objetivos importantes para el desarrollo
de terapias más específicas y efectivas en el manejo de la artritis reumatoide.
Tabla 1. Citocinas en la etiopatogenia de la artritis

CONCLUSIONES

REFERENCIAS

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