Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
Tomo 10
Editores
Manuel Ramiro H
Alberto Lifshitz G
Jos Halabe Cherem
Alberto C Frati Munari
Coeditores
Mara Guadalupe Castro Martnez
Ricardo Jurez Ocaa
Alberto F. Rubio Guerra
Olga Lidia Vera Lastra
Asisclo de Jess Villagmez Ortz
NOTA
Debido a que la medicina es una ciencia en desarrollo constante, a medida que surjan nuevos conocimientos se requerirn cambios
teraputicos. Los autores y editores de esta obra se han esforzado para que los cuadros referentes a la dosificacin medicamentosa
sean precisos y coincidan con lo establecido en la fecha de publicacin. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios
en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la elaboracin de este libro garantizan que la informacin contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con
dicha informacin se obtengan. Por lo tanto, convendra recurrir a otras fuentes de informacin, sobre todo, deber consultarse la
hoja informativa que se adjunta con cada medicamento. Lo anterior es particularmente importante con respecto a frmacos nuevos
o de prescripcin no frecuente.
EL INTERNISTA
MEDICINA INTERNA PARA INTERNISTAS
Tomo 10
Contenido
Seccin XV ........................................................................................
1619
Enfermedades reumticas
Directores de rea
C. Ral Ariza Andraca,
Olga Lidia Vera Lastra
1743
Seccin XV
Enfermedades reumticas
Directores de rea
C. Ral Ariza Andraca,
Olga Lidia Vera Lastra
258. Artritis reumatoide 1621
Artritis reumatoide
< 1621
DEFINICIN
La artritis reumatoide (AR) es un padecimiento autoinmunitario de causa desconocida cuya
caracterstica principal es la inflamacin articular crnica que conduce a la destruccin del
cartlago articular, a erosiones seas y a deformidades articulares. En ausencia de un tratamiento adecuado la enfermedad puede producir invalidez temporal o permanente.
EPIDEMIOLOGA y GENTICA
La AR afecta a varones y mujeres de todas las edades pero es ms comn en las mujeres. Por
lo regular inicia entre el cuarto y quinto decenios de vida. La prevalencia de este trastorno
a escala mundial oscila entre 1 y 2% de la poblacin general adulta. Estudios de familias
sugieren predisposicin gentica; se ha demostrado que hay relacin con antgenos del sistema mayor de histocompatibilidad y que hasta 70% de los individuos con artritis reumatoide expresan HLA-DR4; vinculacin que se manifiesta en diversas poblaciones del mundo
entre las que se incluyen los mestizos mexicanos. Adems, se ha observado que la cadena
beta de las molculas HLA-DR relacionada con este padecimiento (DR4-DW4, DR4-DW14,
DR4-DW15, DR4-DW16 y DR1) contiene casi la misma secuencia de aminocidos en las
posiciones 67 a 74; esta regin de la molcula del HLA-DR4 se asocia con la seleccin en el
timo del repertorio de linfocitos TCD4, y con la presentacin en la periferia de sus diferentes
antgenos. Es posible que la relacin entre HLA-DR y artritis reumatoide se explique por la
capacidad de dichas molculas para reconocer y expresar un antgeno (an desconocido) que
desencadena el mecanismo patognico. Sin embargo, los factores genticos no explican por
completo la incidencia de AR, lo cual sugiere la existencia de otros factores determinantes en
su etiopatogenia.
ETIOPATOGENIA
Se desconocen las causas. Se ha sugerido que la artritis reumatoide es manifestacin de una
reaccin a ciertos agentes infecciosos como micoplasmas, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, parvovirus y virus de la rubola. Es posible que cualquiera de los microorganismos
mencionados (o alguno de sus productos) pueda generar sinovitis crnica al alterar la estructura de la membrana sinovial y exponerla a pptidos antignicos; otra posibilidad es la presencia
de una reaccin cruzada por mimetismo molecular de ciertos componentes microbianos con
algunas estructuras de las membranas sinoviales. En fecha reciente se encontr que algunos
microorganismos pueden generar superantgenos con capacidad de ser reconocidos sin requerir clulas presentadoras de antgenos.
La lesin fundamental de la artritis reumatoide es la sinovitis crnica que se caracteriza
por actividad inflamatoria e inmunitaria persistente; ah se encuentran linfocitos, especialmente clulas TCD4+, macrfagos, clulas plasmticas y diversos mediadores de la inflamacin.
La funcin principal de las molculas clase II del complejo mayor de histocompatibilidad es
presentar pptidos antignicos a las clulas TCD4+ y todo hace suponer que en la patogenia
de la AR existe un antgeno artritognico hasta el momento no identificado.
Se ha demostrado la presencia de gran variedad de citocinas en el tejido sinovial, como
las que se derivan del linfocito T (interleucina-2, interleucina-6, factor estimulante de granulocitos y macrfagos, factor transformante beta y factor de necrosis tumoral alfa), adems
de citocinas producidas por macrfagos activados (interleucina-1, interleucina-8, factor de
crecimiento derivado de plaquetas y factores de crecimiento semejantes a la insulina). Estas
citocinas son las principales causantes de la inflamacin del tejido y del lquido sinovial, de la
proliferacin sinovial y de la destruccin de cartlago y hueso. Por otra parte, originan proliferacin y diferenciacin de linfocitos B en clulas formadoras de anticuerpos, lo que genera
Artritis reumatoide
< 1623
proximales. Puede ocurrir hiperextensin de las interfalngicas proximales con flexin de las
interfalngicas distales (dedos en cuello de cisne) o flexin de aqullas con extensin de
stas ltimas (dedos de Butonire). En el pulgar hay prdida de la funcin de pinza. En pie
y tobillo hay sinovitis de las articulaciones metatarsofalngicas, luxacin de las metatarsianas,
hallux valgus, desviacin peroneal y dedos en garra. En los codos hay contracturas de flexin y bursitis paraolecraniana. Los hallazgos en rodillas incluyen sinovitis, derrame articular,
contracturas en flexin, desviacin en valgo e inestabilidad ligamentaria. El dolor y la rigidez
en cuello son frecuentes y puede presentarse luxacin atlantoaxial.
Manifestaciones extraarticulares
Los ndulos reumatoideos se encuentran, por lo general, en pacientes con enfermedad de larga
duracin y tienden a relacionarse con mal pronstico; suelen localizarse sobre las superficies
extensoras o sujetas a presin, como los codos. Desde el punto de vista histolgico muestran
un rea de necrosis central rodeada por una capa de clulas inflamatorias crnicas en empalizada.
Los ndulos significan vasculitis. Las lesiones vasculares que se relacionan con artritis
reumatoide van desde capilaritis y venulitis hasta arteritis necrosante de arterias de pequeo y
mediano calibre. Los pacientes cursan con diversas formas de neuropata como mononeuritis
mltiple y neuropata por atrapamiento, sensitivomotora y autonmica. Las manifestaciones
cardiopulmonares incluyen pericarditis, derrame pleural, ndulos pulmonares, neumoconiosis reumatoide (sndrome de Caplan), fibrosis intersticial difusa, neumonitis e hipertensin
arterial pulmonar. En los ojos ocurre queratoconjuntivitis seca y pueden aparecer escleritis,
episcleritis y escleromalacia perforante.
Se denomina sndrome de Felty a la variedad clnica de artritis reumatoide (por lo general
de larga evolucin) que cursa con ttulos altos de factor reumatoideo, neutropenia y esplenomegalia. El curso clnico de la artritis reumatoide puede ser de tres tipos: monocclico,
policclico y progresivo.
AUXILIARES DE DIAGNSTICO
Pueden encontrarse anemia normoctica-normocrmica (semejante a las anemias de las enfermedades crnicas), aumento de la velocidad de sedimentacin globular, incremento de
globulina alfa-2 y gammaglobulinas, prueba VDRL falsa positiva, anticuerpos antinucleares
por lo general con patrn homogneo y factor reumatoideo.
Los anticuerpos dirigidos contra los pptidos cclicos citrulinados (anti-CCP) tienen sensibilidad y especificidad mayor que el factor reumatoide para el diagnstico de artritis reumatoide (95 y 70%, respectivamente). Se ha detectado que en la artritis reumatoide existen
protenas citrulinadas por la transformacin de residuos de arginina en citrulina a travs de
un grupo de enzimas conocidas como deaminasas de peptidil arginina. A pesar de que estos
anticuerpos son capaces de provocar dao articular al favorecer la unin de antgenos en las
articulaciones an no est definido su papel patognico. Por otra parte, se han encontrado
anticuerpos anti-CCP varios aos antes del ataque articular. En la actualidad se recomienda la
realizacin de ambas pruebas para el diagnstico de la AR y se sabe que los anti-CCP predicen
gravedad y respuesta al tratamiento.
En el lquido sinovial se pueden detectar alteraciones como viscosidad disminuida, falla
en la formacin de cogulo de mucina, cifras de protenas superiores a 3.5g/L, presencia de
fibrina e hipercelularidad a expensas de leucocitos polimorfonucleares (5000 a 20000/mm3).
Las alteraciones radiogrficas ms frecuentes son edema de tejidos blandos, aumento
de la sinovial, erosiones seas en sitios de insercin de la cpsula articular, disminucin del
espacio articular y prdida de alineacin.
La resonancia magntica y el ultrasonido pueden demostrar cambios tempranos en sinovial y tendones, con aumento de volumen y lquido; en la resonancia se pueden ver erosiones
marginales meses antes de que stas sean visibles en radiografas simples.
Diagnstico
En el cuadro258.1 se exponen los criterios del Colegio Americano de Reumatologa. Se establece que un paciente cursa con artritis reumatoide si presenta al menos cuatro de estos
criterios que, adems de utilizarse para definicin de casos, se emplean en estudios epidemiolgicos ya que el diagnstico de artritis reumatoide se fundamenta en todos los datos nosogrficos. Actualmente es importante establecer el diagnstico de la artritis reumatoide de inicio
reciente (<6 meses).
Cuadro 258.1. Criterios para el diagnstico de artritis reumatoide del American College of Rheumatology
Rigidez articular matutina de por lo menos una hora (durante al menos seis semanas)
Edema de tres o ms articulaciones durante ms de seis semanas (observado por un mdico). Catorce regiones posibles: interfalngica
proximal derecha o izquierda, metacarpofalngicas, muecas, codos, rodillas, tobillos, metatarsofalngicas
Artritis de las articulaciones de las manos
Artritis simtrica
Ndulos reumatoides
Factor reumatoide positivo
Cambios radiogrficos: osteoporosis yuxtaarticular en placa posteroanterior de las manos
Tratamiento
Mientras no se conozca precisamente la causa de la enfermedad, as como los mecanismos
patognicos participantes, el tratamiento se enfocar a bloquear los mecanismos conocidos de
dao as como a inhibir el dolor, prevenir las secuelas y mejorar la calidad de vida. Los objetivos del tratamiento consisten en aliviar el dolor, suprimir la inflamacin, preservar tanto la
funcin como la estructura articular e integrar al paciente a una vida productiva; esto se puede
lograr con medidas generales (como reposo en etapas de actividad) y medicamentos. A menos
que haya alguna contraindicacin los pacientes con diagnstico reciente de artritis reumatoide
deben ser tratados con antiinflamatorios no esteroideos.
Antiinflamatorios no esteroideos
Hay cinco grupos diferentes de antiinflamatorios no esteroideos que tienen efectos sistmicos
benficos y protegen el cartlago articular:
Derivados ndoles. Indometacina (75 a 150mg/da), sulindaco (400mg/da), tolmetina
(1200mg/da).
cidos fenilacticos. Diclofenaco (100mg/da).
cidos propinicos. Ibuprofeno (1200mg/da), naproxeno (1000mg/da), ketoprofeno
(200 a 400mg/da).
Fenamatos. cido mefenmico (500 a 1500mg/da).
Oxicanes. Piroxicam (20 a 40 mg/da).
Inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 (Cox-2)
Los inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 se caracterizan por inhibir slo a la isoenzima
tipo 2 de la ciclooxigenasa por lo que se asocian con menor toxicidad gastrointestinal. Dentro
de este grupo de medicamentos se encuentran: celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, valdecoxib
y meloxicam. Recientemente un medicamento de este grupo (rofecoxib) ha sido relacionado
con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y de muerte por lo que ha sido retirado del
mercado.
Con los antiinflamatorios no esteroideos por lo general no se alcanzan todos los objetivos
del tratamiento y la mayora de los pacientes requieren otros medicamentos conocidos como
inductores de remisin. Estos frmacos comparten algunas caractersticas como efecto antiinflamatorio mnimo, accin de inicio tardo y, sobre todo, proteccin tisular y modificacin del
curso de la enfermedad. Los medicamentos que ms se emplean son:
Antimalricos. Cloroquina 250mg/da; hidroxicloroquina 400mg/da. Pueden provocar
lesiones drmicas, alopecia, leucopenia y maculopata; requieren evaluacin oftalmolgica
peridica.
Artritis reumatoide
Sales de oro. Se aplican por va parenteral con base en aureotioglucosa y tiomalato sdico
de oro. Se inicia con 5 a 10mg y se incrementa la dosis cada semana hasta llegar de 1 a 1.5g;
a partir de ese momento se administran cada dos o tres semanas. Pueden provocar leucopenia,
trombocitopenia, reacciones cutneas y proteinuria. Las sales de oro prcticamente ya no se
emplean debido a la efectividad de los nuevos medicamentos.
D-penicilamina. La dosis es de 300 a 900mg/da. Se sugiere iniciar con 150mg/da e
incrementar la dosis 150mg cada cuatro a ocho semanas. Puede causar proteinuria, sndrome
parecido a lupus, trombocitopenia.
Ciclofosfamida. La dosis es de 75 a 150mg/da por va oral o 0.75 a 1g/m2 de superficie
corporal por va intravenosa. Puede provocar toxicidad gonadal y de mdula sea as como
cistitis hemorrgica. Su principal indicacin es la vasculitis reumatoide.
Metotrexato. La dosis es de 7.5 a 15mg/semana. Se administra cada 12 horas, con incrementos semanales de la dosis. Pueden presentarse hepatotoxicidad y dao a la mdula sea.
Leflunomida. La dosis de impregnacin es de 100mg/da (por tres das) y posteriormente
20mg diarios. Inmunomodulador e inhibidor competitivo de la dihidroorotato deshidrogenasa, su accin deriva de la inhibicin de la sntesis de pirimidinas. Tiene eficacia semejante al
metotrexato y en general se recomienda como su alternativa.
Sulfasalacina. La dosis es de 2 a 4g/da. Hay riesgo de neuropata y toxicidad a mdula
sea.
Azatioprina. La dosis es de 2mg/kg/da. Puede causar toxicidad medular y gonadal.
Glucocorticoides. En general es preferible evitarlos puesto que producen dependencia y
al suspenderse provocan reactivacin de la enfermedad. Se indican slo en perodos breves,
en dosis de 5 a 15mg/da de prednisona. No obstante, estudios recientes sugieren que tambin
son tiles como tratamiento inicial o como terapia puente.
Antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa
Con base en los conocimientos derivados de los mecanismos de inflamacin que operan en las
articulaciones de los pacientes con artritis reumatoide, en los que tiene un papel importante
el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-), en los ltimos aos se han desarrollado medicamentos que bloquean en diverso grado la accin de dicho factor. Los medicamentos que ms
se han empleado y con los que se han efectuado ensayos clnicos controlados a largo plazo
son: etanercept (protena de fusin que se une a los receptores alfa y beta del FNT), infliximab
(anticuerpo quimrico contra el TNF-) y adalimumab (anticuerpo humano contra el TNF-);
tocilizumab (contra receptor de IL-6), abatacept (contra molecula de coestimulacion CTLA4)
y rituximab (antiCD20).
Son medicamentos que inician su efecto a las pocas semanas y, a largo plazo, han demostrado que son capaces de detener la progresin clnica y radiolgica. Cuando se combinan con
metotrexato se obtienen mejores resultados. Pueden ocasionar algunas reacciones autoinmunitarias as como agravar o reactivar infecciones, especialmente las producidas por hongos y
micobacterias; esto ltimo ha sido relacionado con el bloqueo del TNF-, citocina indispensable para la formacin del granuloma.
Los casos de tuberculosis suelen ser graves y asociarse con formas extrapulmonares. Se
ha informado tambin neuropata desmielinizante.
El costo de estos medicamentos es alto; sin embargo, su rpido inicio de accin y el hecho
de que se alcancen remisiones clnicas adecuadas los vuelve medicamentos prometedores para
el tratamiento de esta enfermedad.
Otras medidas
En casos refractarios o en pacientes que muestran toxicidad a varios inductores pueden emplearse ciclosporina A y combinaciones de diferentes inductores.
Recientemente se han empleado medicamentos antiCD20 (eliminan clulas B con marcadores especficos para C20B) inicialmente indicados en enfermedades como linfoma y que
han probado ser eficaces y seguros en el manejo de la AR. La ventaja es que su aplicacin es
semestral y que no se pierden su efectividad con aplicaciones repetidas. Existen ya informes
< 1625
En el tratamiento de la artritis
reumatoide, en casos refractarios
o en pacientes que muestran toxicidad a varios inductores pueden
emplearse ciclosporina A y combinaciones de diferentes inductores.
de varios cientos de pacientes que han recibido con buenos resultados este frmaco por varios
aos.
Existen tambin medicamentos que actan contra clulas T como abatacept (an no disponible en el pas pero s en Estados Unidos y Europa). Existen otros ms que an se encuentran en estudios fases II y III de investigacin farmacolgica.
Las medidas de terapia fsica son fundamentales durante toda la evolucin del padecimiento. En ocasiones los pacientes con artritis reumatoide requieren ciruga ortopdica que
puede ser de tres tipos: profilctica, teraputica o de ltimo recurso.
Choy EHS, Panayi G: Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Eng J Med
2001;344:907-916.
Klippel JH (Ed). Primer on the Rheumatic Diseases. Thirteenth Ed. Springer (USA), 2008.
Olsen NJ, Stein MC. New drugs for rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004;350:2167-2179.
Utsinger PD, Svaifler N, Erlich GE. Rheumatoid Arthritis. Philadelphia: JB Lippincot, 1985.
Wilder RL. Rheumatoid arthritis. Epidemiology, pathology and pathogenesis. En: Wilder RL. Primer on the
Rheumatic Diseases. Atlanta: Arthritis Foundation, 1993. p.86-98.
INTRODUCCIN
El lupus eritematoso generalizado o sistmico es una enfermedad inflamatoria multisistmica,
de causa desconocida, en la que los autoanticuerpos y los complejos inmunitarios lesionan
clulas y tejidos corporales generando una diversidad de datos clnicos de gravedad variable.
Existen ciertas variaciones entre las razas pero es muy claro que la enfermedad tiene una
mayor prevalencia en las mujeres (9:1). Habitualmente inicia en la etapa reproductiva de la
mujer (entre 15 y 40 aos) y excepcionalmente se presenta en nios y ancianos; en sta ltima
situacin la relacin mujer:hombre disminuye (2:1).
ETIOPATOGENIA
En el lupus eritematoso generalizado existe una profunda alteracin de la inmunorregulacin
en la que estn interactuando factores genticos, hormonales y ambientales. El lupus eritematoso generalizado es un padecimiento que tiene agregacin familiar con una mayor predisposicin entre los familiares de primer grado. Se le considera como una entidad multignica pero
no se han logrado identificar genes especficos que propician la enfermedad; de los factores
genticos que lo predisponen estn algunos haplotipos del complejo mayor de histocompatibilidad (clases II y III, como C4Q0, B8, DR3, Dqw2). Entre los factores hormonales relacionados se ha encontrado hiperprolactinemia, sobre todo en las etapas de actividad, y tambin se
< 1627
Sntomas musculoesquelticos
La mayora de los pacientes presentan artralgias, mialgias y artritis intermitente. Las articulaciones afectadas con ms frecuencia son las interfalngicas proximales, las metacarpofalngicas, los carpos y las rodillas que en ocasiones desarrollan deformidad articular (artropata de
Jaccoud). Puede presentarse fibromialgia, miopata inflamatoria, sobre todo en los perodos
de actividad y miopata relacionada con el tratamiento (glucocorticodes, hipocalemia, antimalricos). La causa ms comn de dolor muscular en el lupus eritematoso generalizado es
la fibromialgia.
Alteraciones mucocutneas
En el lupus son frecuentes las lesiones cutneas, algunas de las cuales se presentan en ms de
50% de los casos. Se puede presentar eritema en la regin malar en alas de mariposa, que
puede ser macular o inflamatorio con aumento de volumen de la piel, que desaparece sin dejar
cicatrices. Con frecuencia el eritema se desarrolla o exacerba por exposicin a la luz ultravioleta. Tambin puede presentarse eritema en otras reas de la piel expuestas a la luz solar.
Existen otras lesiones eritematoescamosas con atrofia central, bordes prominentes, con
telangiectasias, que atrofian la piel y dejan cicatrices; a este tipo clnico se le conoce como lupus eritematoso discoide, las lesiones de este tipo de lupus se localizan con mayor frecuencia
en la cara, la cabeza y las regiones anterosuperiores del trax y los brazos; adems, en estos
pacientes es ms frecuente el fenmeno de Raynaud.
El lupus cutneo subagudo es un subgrupo clnico del lupus eritematoso generalizado que
se caracteriza por lesiones cutneas semejantes a la psoriasis. Se relaciona con el HLA-DR3 y
cursa con anticuerpos antiRo/SS-A.
Otras lesiones cutneas del lupus son: urticaria, livedo reticular, lesiones ampuliformes,
eritema multiforme, paniculitis (lupus profundo), vasculitis, verrugas (lupus verrucoso), lceras digitales y necrosis de la punta de los dedos. Puede existir adems alopecia difusa o locali-
zada y lceras en la mucosa oral usualmente poco dolorosas. Se han encontrado diferencias en
la frecuencia de presentacin de las diferentes lesiones cutneas de acuerdo con los diferentes
grupos tnicos.
La mayora de los pacientes con
lupus eritematoso generalizado
tienen depsitos de inmunoglobulinas en los glomrulos, pero
slo en 50% de los pacientes se
tiene evidencia de nefropata.
Alteraciones renales
La mayora de los pacientes con lupus eritematoso generalizado tienen depsitos de inmunoglobulinas en los glomrulos, pero slo en 50% de los pacientes se tiene evidencia de nefropata. El examen general de orina puede revelar leucocituria, cilindruria, hematuria y proteinuria
de magnitud variable. Los pacientes con lesiones graves cursan habitualmente con ttulos elevados de anticuerpos antiADN, hipocomplementemia y sedimento urinario persistentemente
anormal; en estos pacientes est indicada la biopsia renal ya que progresan a insuficiencia
renal crnica si no se someten al tratamiento adecuado.
La Organizacin Mundial de la Salud ha clasificado a la nefropata lpica en seis clases
de acuerdo con los hallazgos de la biopsia renal (cuadro259.1). Recientemente la Sociedad
Internacional de Nefrologa, en conjunto con la Sociedad de Patologa Renal, han propuesto
algunas modificaciones a la clasificacin en la que estratifican las lesiones proliferativas (tanto
difusas como focales) y se pretende que tenga implicaciones teraputicas ya que las lesiones
activas y con pocas cicatrices son las que mejor responden al tratamiento. Adems de las
implicaciones teraputicas la biopsia renal proporciona informacin til para el pronstico de
los pacientes pues se relaciona con cambios inflamatorios y cicatriciales y permite establecer
ndices de cronicidad y de actividad. En la biopsia se puede observar infiltrado leucocitario,
necrosis, proliferacin, medias lunas, esclerosis, atrofia y fibrosis.
Cuadro 259.1. Clasificacin de la nefropata lpica de la Organizacin Mundial de la Salud
I.
II.
III.
IV.
V.
La afeccin neurolgica en el
lupus eritematoso generalizado
es una de las complicaciones
ms graves y de mayor mortalidad. En los ndices que
valoran las repercusiones de
la enfermedad las alteraciones
neurolgicas son las que tienen
las calificaciones ms altas.
Glomrulo normal
Glomerulonefritis mesangial
Glomerulonefritis focal y segmentaria proliferativa
Glomerulonefritis proliferativa difusa
Glomerulonefritis membranosa
< 1629
Alteraciones hematolgicas
En el lupus eritematoso generalizado pueden presentarse anemias, citopenias, sndromes mielodisplsicos y fenmenos trombticos y hemorrgicos. Las causas de anemia son mltiples:
por anticuerpos, por inflamacin crnica, por insuficiencia renal. Son comunes la leucopenia
y la linfocitopenia y se relacionan con actividad de la enfermedad. Tambin es frecuente la
trombocitopenia que puede asociarse con anemia hemoltica autoinmunitaria (sndrome de
Fisher-Evans).
Otras manifestaciones
El lupus eritematoso generalizado puede afectar a cualquier rgano del cuerpo humano. Puede
presentarse con manifestaciones gastrointestinales inespecficas pero tambin como abdomen
agudo, pancreatitis, colecistitis, colitis isqumica, enfermedad inflamatoria intestinal, atrofia
gstrica, serositis peritoneal y hepatopata. La afeccin ocular se manifiesta generalmente por
conjuntivitis, epiescleritis, xeroftalma y neuritis ptica. La participacin del sistema fagoctico mononuclear se manifiesta por adenopatas y esplenomegalia.
Clasificacin y diagnstico
El diagnstico se sustenta en bases clnicas y se apoya con la presencia de anticuerpos antinucleares. Los anticuerpos ms especficos son los antiADN y los anticuerpos antiSm. El Colegio Americano de Reumatologa ha propuesto criterios para su diagnstico y clasificacin. La
ltima revisin se realiz en 1997 con recomendaciones para estudios clnicos y epidemiolgicos (cuadro259.2).
Valoracin de actividad y cronicidad
Debido a la diversidad de manifestaciones clnicas resulta difcil evaluar si un determinado
paciente cursa con actividad o secuelas de la enfermedad, lo que resulta crucial porque tiene
implicaciones teraputicas. Se han diseado y validado diversos instrumentos que permiten
una evaluacin aproximada de la actividad y cronicidad de la enfermedad. En Mxico los que
se emplean con ms frecuencia son el SLEDAI y su versin en espaol MEX-SLEDAI.
Definicin
Exantema malar
Eritema fijo plano o elevado en la regin malar y con tendencia a respetar los pliegues nasolabiales
Exantema discoide
Placas eritematosas elevadas con descamacin queratsica, tapones foliculares y cicatrizacin con atrofia
Fotosensibilidad
lceras bucales
Artritis
Serositis
Pleuritis: frote o derrame pleural. Pericarditis: por ecocardiograma o demostracin de derrame pericrdico
Afeccin renal
Alteracin neurolgica
Alteracin hematolgica
Anemia hemoltica
Leucopenia (<4000/mm3)
Linfopenia (<1500/mm3 en dos o ms ocasiones)
Trombocitopenia (<100000/mm3)
Alteracin inmunolgica
Anticuerpos antinucleares
*Para identificar pacientes en estudios clnicos estos deben de manifestar cuatro de los criterios de manera seriada o simultnea.
Diagnstico diferencial
En general el diagnstico diferencial debe efectuarse contra enfermedades multisistmicas
como endocarditis infecciosa, infeccin por VIH, hepatitis C, linfomas, prpura trombtica
trombocitopnica, sndrome de anticuerpos antifosfolpido primario y vasculitis primarias,
entre otras entidades.
Tratamiento
El tratamiento se puede dividir en medidas generales y tratamiento farmacolgico.
Las medidas generales incluyen evitar la exposicin a la luz solar, la aplicacin de cremas
con protector solar, el diagnstico precoz y el tratamiento oportuno de las infecciones as
como evitar embarazos si hay actividad del padecimiento. El tratamiento farmacolgico es
tan variado como la enfermedad pero, desde un punto de vista prctico, se puede dividir a los
pacientes con afeccin a rgano menor (piel, articulaciones, serosas, manifestaciones hematolgicas leves) y a los que tienen afeccin a un rgano mayor (rin, sistema nervioso). La
afeccin a rgano menor se trata con antiinflamatorios no esteroideos, antimalricos o dosis
bajas de prednisona. La afeccin a rgano mayor se trata con dosis altas de esteroides, con
inmunodepresores y recientemente con molculas que deprimen a la clula B (antiCD20). A
continuacin se comentan aspectos prcticos del empleo de los medicamentos.
Corticosteroides
El uso de esteroides es variado e incluye preparaciones tpicas, en caso de eritema inflamatorio, e inyecciones intralesionales para el tratamiento del lupus discoide. Los casos con afeccin musculoesqueltica, cutnea, articular y a serosas generalmente responden a dosis de entre 5 y 30mg de prednisona o su equivalente al da. Cuando existe afeccin a rgano mayor
la dosis de prednisona es de 1mg/kg de peso generalmente asociada con inmunodepresores,
lo que permite disminuir la dosis. En estos casos puede iniciarse con dosis altas (bolos) de 1
gramo de metilprednisolona IV cada 24 horas usualmente por tres das. Los esteroides por lo
general causan remisin de casi todas las manifestaciones del lupus eritematoso generalizado.
Antipaldicos
Se emplea hidroxicloroquina (200-400mg/da) y cloroquina (250mg/da). Estos medicamentos alivian las manifestaciones cutneas y disminuyen los sntomas articulares. Los efectos
adversos incluyen, adems de nuseas y dolor abdominal, hiperpigmentacin de la piel en
reas expuestas al sol, erupcin cutnea, bloqueo A-V y retinopata, por lo que se recomienda
una evaluacin oftalmolgica antes de iniciar el tratamiento y posteriormente cada seis meses.
Metotrexato
El metotrexato puede ser una alternativa a lo antipaldicos y a las dosis bajas de esteroides.
En dosis de 7.5 a 15mg por semana es til para el tratamiento de la artritis, serositis, manifestaciones cutneas y fiebre.
Azatioprina y micofenolato de mofetilo
Se ha encontrado que la azatioprina (2-2.5mg/kg/da) disminuye la proteinuria en la nefropata lpica; mejora y estabiliza la funcin renal y reduce la mortalidad. Sin embargo, el micofenolato de mofetilo (500 a 1500mg cada 12 h) es por lo menos igual de efectivo y parece
tener menos toxicidad.
Ciclofosfamida
La ciclofosfamida se puede utilizar por va oral (1-4mg) o intravenosa (0.5 a 1g/m2 de superficie corporal) en casos de nefropata, afeccin neuropsiquitrica, hemorragia pulmonar y
vasculitis sistmica. En estudios clnicos controlados, efectuados en pacientes con nefropata
lpica, la administracin intravenosa de ciclofosfamida retard la progresin de la enfermedad
renal. Este medicamento tambin es til en las alteraciones hematolgicas y, en caso de manifestaciones neuropsiquitricas, evita recadas, limita la progresin y favorece la recuperacin.
< 1631
La ciclofosfamida puede generar lesin gonadal y dao a la mucosa vesical provocando cistitis hemorrgica, fibrosis vesical y se le ha relacionado con carcinoma transicional de vejiga;
al parecer, la causa de estas alteraciones es la acrolena, un metabolito de la ciclofosfamida.
No debe prescribirse en el embarazo y su uso debe ser cauteloso en pacientes con leucopenia.
Danazol
El medicamento es til en casos de trombocitopenia y anemia hemoltica autoinmune. El embarazo y la hemorragia transvaginal son contraindicaciones absolutas para su administracin.
Dapsona
Tiene propiedades inmunomoduladoras y se ha utilizado con xito en el eritema nodoso y en
la vasculitis leucocitoclstica; es la droga de eleccin para el lupus ampolloso.
Otros tratamientos
Existen manifestaciones graves del lupus eritematoso generalizado que no responden a dosis
altas de esteroides y de inmunodepresores. Estos casos se han tratado con resultados variables
con ciclosporina A, inmunoglobulina endovenosa, plasmafresis y medicamentos antiCD20
(rituximab). An se requieren ensayos clnicos controlados o estudios de no inferioridad para
recomendar su uso generalizado.
Pronstico
El pronstico va a depender del tipo de rgano afectado y de la respuesta al tratamiento. La
mortalidad por lo general obedece a insuficiencia renal, infecciones, afeccin al sistema nervioso y a cardiopata isqumica.
LECTURAS RECOMENDADAS
Adu D, CrossJ, Jayne DRW. Treatment of systemic lupus erythematosus with mycophenolate mofetil. Lupus
2001;10:203-208.
Barile FL, Ariza CR. Lupus eritematoso sistmico. En: Ariza CR (ed). Medicina Interna en la mujer. Mxico:
Mc Graw-Hill Interamericana. Colegio de Medicina Interna de Mxico, 2004. p.109-123.
Barile LA, Jara LJ, Medina F et al. Pulmonary hemorrhage in systemic lupus erythematosus. Lupus 1997;6:445448.
Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997;40:1725.
Illei GG, Takada K, Parkin D et al. Renal flares are common in patients with severe proliferative, lupus nephritis
with pulse immunosuppressive therapy long term follow-up of a cohort of 145 patients participating in randomized controlled studies. Arthritis Rheum 2002;46(4):995-1002.
Klippel JH (Ed). Primer on the Rheumatic Diseases. Thirteenth Edition. New York: Springer, 2008.
Petri M, Magder L. Classification criteria for systemic lupus erythematosus. A review. Lupus 2004;13(11):829837.
Weening JJ, D Agati VD, Schwartz MM et al. Classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. J Am Soc Nephrol 2004;15:241-250.
Los anticuerpos antifosfolpidos son un grupo de autoanticuerpos que se dirigen contra una
amplia variedad de fosfolpidos que tienen, por lo general, carga negativa. Su presencia se
relaciona con trombosis vasculares que conforman una entidad conocida como sndrome antifosfolpidos.
Los sucesos que precedieron a la integracin del sndrome fueron: a) deteccin de pruebas
seroluticas positivas en algunos pacientes con enfermedades autoinmunitarias, sobre todo
tiinfartos. Es muy probable que la enfermedad descrita por Sneedon (y que lleva su nombre)
se trate de un sndrome de anticuerpos antifosfolpidos ya que se caracteriza por demencia y
livedo reticular.
En ocasiones puede presentarse trombosis cutnea por trombosis de arteriolas, vnulas
y capilares drmicos; recientemente se describi una lesin cutnea con prdida del tejido
elstico que se ha denominado anetodermia (piel aguada).
Algunos pacientes con sndrome de anticuerpos antifosfolpidos cursan con trombosis de
los vasos pequeos intrarrenales que puede manifestarse por hipertensin arterial e insuficiencia renal.
Las mujeres presentan con ms frecuencia artritis, livedo reticular y migraa; los hombres
infarto de miocardio, epilepsia y trombosis arterial de las extremidades.
Se pueden presentar otras alteraciones como valvulopata cardaca, trombosis glomerular,
corea, epilepsia, migraa, livedo reticular, mielitis transversa, polirradiculoneuritis, neuritis
ptica, lesin vascular sin vasculitis o inflamacin (vasculopata) y microangiopata trombtica en diversos territorios.
Existe una variante que se presenta tan slo en 1% de los casos: es la forma ms grave
del sndrome de anticuerpos antifosfolpidos y tiene una mortalidad muy alta (sndrome de
anticuerpos antifosfolpidos catastrfico). Los rganos que con ms frecuencia se afectan en
estos casos son los riones, los pulmones, el cerebro y el aparato digestivo. Otra caracterstica
de los casos catastrficos son las trombosis en sitios poco comunes.
Los criterios actualizados y revisados para diagnosticar el sndrome de anticuerpos antifosfolpidos se anotan en el cuadro260.1.
Para una mejor interpretacin de los criterios se sugiere revisar la referencia de los criterios de clasificacin revisados en Myakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International
consensus on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. J
Thromb Haemost 2006;4(2):295-306.
AUXILIARES DE DIAGNSTICO
Los anticuerpos antifosfolpidos estn dirigidos contra fosfolpidos con carga negativa, contra
protenas fijadoras de fosfolpidos y contra cofactores; estas alteraciones pueden ser nicas o
combinadas.
Anteriormente se denominaban anticuerpos antifosfolpidos verdaderos a los anticuerpos anticardiolipina, anticuerpos antifosfatidilserina y a los anticuerpos antifosfatidiletano-
< 1633
Anticoagulante lpico detectado en dos o ms ocasiones con por lo menos 12 semanas de diferencia.
Anticuerpos anticardiolipina isotipo IgG o IGM (ttulos de >40GPL o MPL, o superiores al centil 99) detectados en dos o
ms ocasiones con por lo menos 12 semanas de diferencia, cuantificados por tcnica de ELISA estandarizada.
Anticuerpos anti2 glucoprotena I isotipo IgG o IGM (ttulos superiores al centil 99) presentes en dos o ms ocasiones con
por lo menos 12 semanas de diferencia y cuantificados por tcnicas estandarizadas (ELISA).
*Para diagnosticar sndrome antifosfolpidos se requiere por lo menos un criterio clnico y uno de laboratorio.
GPL, MPL = unidades de actividad anticardiolipina de 1g/mL de anticuerpos IgG e IgM, respectivamente, obtenidos del suero y purificados por cromatografa de afinidad.
lamina. A los anticuerpos que para su deteccin requieren de una protena que acta como
cofactor (-2 glucoprotena 1, protrombina, factor X) se les denomin anticuerpos pseudoantifosfofolpidos; sin embargo, esta nomenclatura cada vez es menos utilizada.
Los anticuerpos que se detectan comnmente en la prctica clnica son el anticoagulante lpico, los anticuerpos anticardiolipina y los anticuerpos contra la -2 glucoprotena 1 (-2 GLP-1).
Los anticuerpos antifosfolpidos se pueden identificar mediante: a) prueba de VDRL falsa positiva; b) determinacin de anticoagulante lpico y c) anticuerpos anticardiolipina. Las
tres pruebas tienen especificidad y sensibilidad diferente; los anticuerpos que detectan son
distintos y se dirigen contra diferentes eptopos. La prueba menos especfica es la VDRL y es
requisito que el suero reaccione en forma negativa a las pruebas confirmatorias de Treponema
pallidum.
El anticoagulante lpico est formado por anticuerpos con diferentes especificidades a
fosfolpidos; puede tratarse de anticuerpos IgG o IgM que interfieren con las reacciones de
coagulacin que dependen de fosfolpidos. Las pruebas para determinar anticoagulante lpico
evalan la capacidad de los anticuerpos antifosfolpidos para prolongar el tiempo parcial de
tromboplastina activado mediante la inhibicin de la conversin de protrombina en trombina
o por activacin del factor X. Se sospecha anticoagulante lpico cuando existe alargamiento
del tiempo parcial de tromboplastina activado, del tiempo de Russell o del tiempo de coagulacin con caoln; si cualquiera de estos tiempos se prolonga la prueba debe repetirse aadiendo plasma normal; si la prueba se normaliza debe interpretarse como deficiencia de factores
de coagulacin. Por el contrario, si los tiempos permanecen prolongados se interpreta como
prueba positiva para anticoagulante lpico o bien para algn otro inhibidor endgeno de la
coagulacin. La presencia de anticoagulante lpico se confirma con la normalizacin de la
prueba de coagulacin tras aadir plaquetas o plasma con exceso de fosfolpidos que van a
unirse a los anticuerpos.
En los anticuerpos anticardiolipina se detectan tres isotipos de inmunoglobulina (IgG,
IgM, IgA) que pueden detectarse por radioinmunoanlisis de fase slida o por la prueba de inmunoabsorbencia ligada a enzimas (ELISA). Los isotipos especficos son IgG e IgM. Cuando
se utiliza radioinmunoanlisis de fase slida los ttulos diagnstico son de 20U. La prueba
con ELISA vara entre los distintos laboratorios por lo que se requiere estandarizarla. Se considera prueba positiva si los ttulos estn por arriba de dos desviaciones estndar. El isotipo
IgG es el que se presenta con mayor frecuencia.
Otras alteraciones de laboratorio que se presentan son trombocitopenia, anticuerpos antinucleares y, con menor frecuencia, factor reumatoide y crioglobulinas.
TRATAMIENTO
El tratamiento se divide en dos etapas: agudo y a largo plazo. El manejo agudo es con anticoagulacin con heparinas (no fraccionada y de bajo peso molecular) que debe continuarse
con anticoagulantes por va oral. Sin embargo, de acuerdo con el sitio de trombosis existen
variantes teraputicas; v. gr.: empleo de antiagregantes plaquetarios, bloqueadores de receptores de glucoprotena plaquetaria IIb/IIIa y endocnulas vasculares en casos de infarto agudo
de miocardio.
La duracin del tratamiento a largo plazo es controvertida debido a que los estudios que
se han realizado han mostrado resultados inconsistentes. Una meta del tratamiento es evitar
nuevos episodios trombticos. A continuacin se comentan los aspectos ms importantes.
Duracin de la anticoagulacin
En varios estudios se ha demostrado que los pacientes con ttulos altos de anticardiolipinas y
condiciones de riesgo para trombosis tienen un riesgo elevado para nuevos episodios trombticos, por lo que se recomienda la anticoagulacin por tiempo prolongado. Sin embargo, an
se carece de estudios que permitan recomendar si el tratamiento debe ser indefinido o debe
ser por tiempo perentorio. La postura ms razonable es mantener la anticoagulacin si las
condiciones del paciente lo permiten; es decir, si existen buen apego al tratamiento, ausencia
de contraindicaciones y bajo riesgo de hemorragia.
< 1635
Intensidad de la anticoagulacin
Para prevenir nuevos episodios de trombosis durante algunos aos se recomend mantener niveles altos de anticoagulacin con cocientes internacionales mayores a 3 (INR 3-4). Sin embargo,
debido al riesgo de hemorragia, de que la recomendacin se sustentaba en un estudio retrospectivo y de que en por lo menos dos estudios con mejor diseo no se logr demostrar la prevencin
de los eventos trombticos, esta prctica se est abandonando. Con los estudios publicados hasta
este momento no es posible hacer una propuesta. El estado individual ayudar a tomar la decisin pero si es recomendable mantener a los pacientes, por lo menos, con un INR de entre 2 y 3.
PREVENCIN PRIMARIA
En este rubro tampoco hay estudios que permitan hacer recomendaciones absolutas. En general se recomienda cido acetilsaliclico a dosis bajas (75-100mg/da) por tiempo indefinido para los
pacientes que cursan de manera persistente con ttulos altos de anticardiolipina y/o anticoagulante
lpico. Actualmente estn en desarrollo por lo menos dos estudios que intentan aclarar esta duda.
SNDROME ANTIFOSFOLPIDO EN EL EMBARAZO
El vnculo del sndrome anifosfolpidos con el embarazo es muy estrecho, a grado tal que las
prdidas fetales forman parte de sus criterios de diagnstico. La morbilidad del sndrome antifosfolpidos durante el embarazo incluye a los perodos preembrinico, embrinico, fetal y neonatal.
El perodo preembrinico abarca desde la concepcin hasta la cuarta semana de gestacin, el perodo embrinico desde la semana 5 hasta la semana 9 y el perodo fetal desde la
semana 10 hasta la resolucin del embarazo.
La asociacin entre los anticuerpos antifosfolpidos y las prdidas en los embarazos se
reconoci desde hace tiempo; sin embargo, hasta el momento actual an no se ha establecido
con precisin que tipo de complicacin es la ms comn. La mayora de las series sugieren
que la muerte fetal en los segundo y tercer trimestres es la complicacin ms frecuente. Adems, se puede presentar preeclampsia-eclampsia, insuficiencia placentaria (por microangiopata y trombosis), parto pretrmino y tromboflebitis materna en el puerperio.
El tratamiento del sndrome antifosfolpidos durante el embarazo pretende inhibir la morbilidad y la mortalidad tanto materna como fetal. Las propuestas teraputicas ms importantes
son el cido acetilsaliclico, las heparinas y la inmunoglobulina endovenosa.
Se ha encontrado que dosis bajas de aspirina son capaces de prevenir la muerte fetal al inhibir la ciclooxigenasa plaquetaria sin afectar la sntesis de prostaglandinas. Por otra parte, un
estudio aleatorizado encontr que la frecuencia de nacidos vivos aument significativamente
cuando se agreg heparina al tratamiento con aspirina.
No existen estudios controlados pero se ha sugerido el empleo de inmunoglobulina endovenosa para aquellos casos de prdida fetal recurrente que han recibido tratamiento con aspirina y heparina. En el cuadro260.2 se anota el tratamiento recomendado para las embarazadas
con sndrome antifosfolpidos.
Tratamientos propuestos
- Heparinas
Cuando se administre heparina se deben agregar suplementos de calcio por la posibilidad de osteoporosis. No se recomienda heparina en
el da del parto para evitar complicaciones hemorrgicas. Se puede emplear warfarina entre las semanas 14 y 32 en las pacientes con
trombosis arteriales previas, especialmente en el sistema nervioso central.
Asherson RA, Cervera R, Groot PG, Erkan D, Boffa MC, Piette JC, et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome. International consensus statement on classification criteria and treatment guidelines. Lupus 2003;12:530534.
Cervera R, Piette JCH, Font J, et al. Antiphospholipid syndrome. Clinicaland immunologic manifestations and
patterns of disease expression in a cohort of 1000 patients. Arthritis Rheum 2002;46:1019-1027.
Crowther MA, Ginsberg JS, Julian J, Math M, et al. A comparison of two intensities of warfarin for the prevention of recurrent thrombosis in patients with antiphospholipid antibody syndrome. N Engl J Med 2003;11331138.
Huerta Romero E, Ariza Andraca CR. Sndrome antifosfolpidos. En: Medicina Interna en la Mujer. Ariza Andraca Editor. Ciudad de Mxico: McGrawHill Interamericana, 2004. p.125-144.
Levine SR and the APASS investigators. Antiphospholipid antibodies and subsequent thrombo-occlusive events
in patients with ischemic stroke. JAMA 2004;291:576-584.
Myakis S, Lockshin, Atsumi T, Branch DW, et al: International consensus on an update of the classification
criteria for definite antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost 2006;4:295-306.
Olgun-Ortega L, Jara LJ, Becerra M, Ariza R, Espinoza L, Wilson W, et al. Neurological involvement as a poor
prognostic factor in catastrophic antiphospholipid sndrome: autopsy findings in 12 cases. Lupus 2003;12:9398.
Teruya J, West AG, Suell MN. Lupus anticoagulant assays. Arch Pathol Lab Med 2007;131:885-889.
Tincani A, Branch W, Levy RA, Piette JC, Carp H, Rai RS, Khamastha M, et al. Treatment of pregnant patients
with antiphospholipid syndrome. Lupus 2003;12:524-529.
Las miopatas inflamatorias idiopticas son un grupo heterogneo de enfermedades que afectan el msculo esqueltico en forma aguda, subaguda o crnica. Las miopatas inflamatorias
idiopticas se distinguen por inflamacin que conduce a debilidad muscular. Dentro de este
grupo de miopatas se identifican tres tipos: dermatomiositis, polimiositis y miositis por cuerpo de inclusin.
Las miopatas inflamatorias idiopticas cursan de forma aislada o asociadas con otras
enfermedades autoinmunitarias sistmicas o neoplasias y se caracterizan por su inicio agudo
(das) o subagudo (semanas a meses), debilidad muscular de predominio proximal, manifestaciones cutneas y sistmicas, aumento de enzimas musculares, patrn electromiogrfico
mioptico y biopsia con infiltrados de linfocitos, necrosis y regeneracin de fibras musculares
entre otras alteraciones. El diagnstico definitivo se establece mediante biopsia muscular.
EPIDEMIOLOGA
Las miopatas inflamatorias idiopticas son raras, en la poblacin general la incidencia anual
es de aproximadamente 1 caso por cada 100000 habitantes y la prevalencia de 6 casos por
cada 100000. En todos los grupos de edad la dermatomiositis es la ms frecuente y la polimiositis la menos comn. La asociacin con una enfermedad del tejido conectivo es de entre 11 y
40% en los pacientes con dermatomiositis y polimiositis y de 15% en pacientes con miositis
por cuerpo de inclusin. La enfermedad mixta del tejido conjuntivo, la esclerosis sistmica y
el lupus eritematoso sistmico son las entidades con mayor prevalencia. Afectan a personas de
todas las edades con un pico de incidencia en nios de alrededor de los 10 aos de edad y otro
en adultos alrededor de los 40. La relacin hombre: mujer es de 1:2.
< 1637
sentar las mismas formas clnicas y serolgicas que los adultos, aunque la forma ms frecuente
es una dermatomiositis con vasculitis y calcificaciones. La debilidad muscular puede ser de
moderada a grave llegando a presentar mialgias, es simtrica y proximal y su inicio puede ser
agudo o insidioso. Se observa debilidad o fatiga para levantarse de la silla, elevar los brazos,
subir escaleras. Se pueden observar casos de lesiones cutneas sin debilidad muscular.
Las manifestaciones extramusculares incluyen: afeccin pulmonar (enfermedad pulmonar
intersticial), cardiovascular, articular, gastrointestinal (disfagia alta), fenmeno de Raynaud.
La manifestacin cardiovascular ms frecuente es la insuficiencia cardaca congestiva (3-45%
de los pacientes con miositis) relacionada con miocarditis. La miocarditis puede condicionar
una disfuncin ventricular izquierda y cardiomiopata restrictiva; la disfuncin diastlica del
ventrculo izquierdo se reporta en 12 a 42% de los casos; la frecuencia de sndromes coronarios agudos es incierta. Las manifestaciones subclnicas son ms frecuentes e incluyen arritmias auriculares y ventriculares, bloqueos de rama del HH, bloqueos auriculoventriculares,
prolongacin del intervalo PR, aumento del automatismo ventricular, ondas Q patolgicas y
cambios inespecficos del ST.
Polimiositis
La polimiositis se define como una miopata subaguda que se desarrolla en semanas o meses.
La debilidad es proximal y slo en casos crnicos hay afeccin distal. La atrofia muscular es
comn (40%) y ms en estadios avanzados, as como la debilidad de los msculos respiratorios y del esfago. La polimiositis se debe considerar como un sndrome que se puede asociar
con diversas causas: neoplasias, enfermedades del tejido conjuntivo, infecciones, medicamentos, etc.
Miositis por cuerpos de inclusin
La presentacin ms comn de la miositis por cuerpos de inclusin es la debilidad de los msculos dstales, en especial los flexores de los dedos y la mueca que dificulta la realizacin
de funciones motoras finas (dificultad para abotonarse la camisa y anudarse las agujetas de
los zapatos). Otras regiones afectadas son la musculatura del codo, mueca, extensores de los
dedos, cadera y flexores de rodilla, dorsiflexores de tobillo y flexores del cuello con diferentes
grados de lesin.
Las mialgias son infrecuentes. La disfagia es rara en su presentacin pero est presente
en aproximadamente dos terceras partes de las personas en algn momento de la enfermedad.
DIAGNSTICO
El diagnstico de las miopatas inflamatorias idiopticas se establece mediante las manifestaciones clnicas, datos de laboratorios (enzimas musculares y autoanticuerpos), electromiografa y hallazgos histolgicos.
Laboratorio
Enzimas musculares. Para el diagnstico de las miopatas inflamatorias idiopticas se deben
cuantificar las enzimas musculares, la creatinfosfoquinasa (CK), que es la ms sensible, se
eleva en etapas agudas de la enfermedad; otras enzimas son: la lactato-deshidrogenasa (LDH),
la aldolasa, la aspartato-aminotrasferasa (AST) y la alanina-aminotransferasa (ALT). Es importante realizar la determinacin de estas enzimas antes de realizar la electromiografa. En
alguna etapa de la enfermedad su concentracin es elevada aunque es raro que los pacientes
se presenten con enzimas normales y manifestaciones clnicas. Suele haber correlacin entre
las concentraciones de las enzimas y el grado de debilidad o gravedad de la dermatomiositis/
polimiositis. La isoenzima CK-MB se incrementa en los pacientes como consecuencia de la
inflamacin del msculo estriado o por el dao al miocardio por la miositis.
Autoanticuerpos. En la polimiositis/dermatomiositis los autoanticuerpos se encuentran
positivos en entre 50 y 80% de los pacientes; sin embrago, no son especficos de estas enfermedades. Los anticuerpos se han divido en anticuerpos especficos de miositis y anticuerpos
asociados a miositis pero ambos se presentan en otras enfermedades autoinmunitarias.
< 1639
Cuadro 261.1. Criterios de diagnstico para miositis por cuerpos de inclusin (Griggs y col., 1995, modificados en 2002)
Caractersticas clnicas
Caractersticas de laboratorio
Biopsia muscular
Trastornos asociados
La miositis por cuerpos de inclusin habitualmente ocurre en forma aislada pero puede asociarse con:
Enfermedades autoinmunitarias o enfermedades del tejido conectivo (inmunodeficiencia comn variable, purpura trombocitopnica
idioptica, sndrome de Sjgren, dermatomiositis, lupus eritematoso sistmico, esclerosis sistmica, artritis reumatoide, paraproteinemia,
autoanticuerpos, otras miositis asociadas con anticuerpos)
Ocasionalmente: infeccin por virus C de la hepatitis, VIH o HTLV-1
Raramente: toxoplasmosis, sarcoidosis, pospoliomielitis, esclerosis lateral amiotrfica
Categorias diagnsticas
Definitiva
Caractersticas clnicas con biopsia confirmatoria: miopata inflamatoria, con clulas T autoagresivas, fibras musculares vacuolizadas,
fibras COX negativas, depsitos de amiloide o inclusin filamentosa y sobrerregulacin de la expresin del MHC-1. La presencia de otras
caractersticas de laboratorio no es indispensable pero la biopsia es caracterstica
Patrones atpicos de debilidad y atrofia pero con caractersticas diagnsticas por biopsia
Probable
Caractersticas clnicas y de laboratorio pero con criterios incompletos por biopsia (miopata inflamatoria necrosante, con invasin de
clulas T en fibras musculares pero ausencia de vacuolas en fibras musculares, depsitos de amiloide, inclusin filamentosa y fibras COX
negativa)
Posible
Patrones atpicos de debilidad y criterios incompletos por biopsia
COX = citocromo c oxidasa; HTLV = virus linfotrpico T humano; MCH-1 = complejo mayor de histocompatiblidad clase I.
Anticuerpo
Antgeno
Caracterstica clnica
Jo-1
PL-12
PL-7
EJ
OJ
KS
M12
SRP
Sndrome antisintetasa
20% en dermatomiositis/polimiositis
<5% en dermatomiositis/polimiositis
<5% en dermatomiositis/polimiositis
<1% en dermatomiositis/polimiositis
<1% en dermatomiositis/polimiositis
<1% en dermatomiositis/polimiositis
Los anticuerpos asociados con miositis suelen presentarse en otras enfermedades del tejido conjuntivo siendo los ms importantes los antiPM/Scl y los antiKu.
ESTUDIOS DE GABINETE
Electromiografa
La electromiografa muestra incremento en la irritabilidad de la membrana: a) aumento de la
actividad de insercin y fibrilaciones espontneas; b) potenciales motores polifsicos, de baja
amplitud y de corta duracin; c) descargas anormales de alta frecuencia.
Una electromiografa normal es muy rara en pacientes con dermatomiositis, polimiositis
o miositis por cuerpo de inclusin; lo anterior se ha informado hasta en 10% de los casos. Las
alteraciones en la electromiografa antes mencionadas tambin se pueden encontrar en otras
miopatas (txicas, infecciosas o metablicas).
Biopsia de msculo
La biopsia de msculo liso es el estudio definitivo para realizar el diagnstico de dermatomiositis, polimiositis o miositis por cuerpo de inclusin. La biopsia se debe tomar del msculo
afectado; es importante no tomar la biopsia de un msculo atrfico o de alguno en donde se
haya realizado la electromiografa.
La dermatomiositis se considera una enfermedad mediada por la va humoral del sistema
inmunolgico en la que la lesin primaria en el msculo se localiza en los vasos sanguneos.
El infiltrado celular es de predominio perifascicular y a menudo perivascular. El complejo de
ataque a la membrana C5b-9 del sistema del complemento se puede detectar en la pared de los
vasos antes de que aparezca el infiltrado de clulas inflamatorias en la dermatomiositis pero
no en la polimiositis. El infiltrado inflamatorio est constituido por linfocitos B y un aumento
de la relacin de los linfocitos CD4+ sobre los CD8+. Otros datos son la atrofia perifascicular
y la fibrosis.
En la polimiositis el infiltrado inflamatorio predomina dentro de los fascculos con clulas
inflamatorias que invaden las fibras musculares. No hay datos de afeccin vascular ni de depsitos de complejos inmunitarios. Existe evidencia de que el mecanismo de dao es travs de
la va de la inmunidad celular y se encuentra un aumento de los linfocitos T citotxicos CD8+.
En la miopata por cuerpos de inclusin el infiltrado celular es igual que en la polimiositis
pero existen vacuolas con depsito amiloide en las fibras musculares que conducen al diagnstico definitivo aunque dichos hallazgos se observan slo en aproximadamente 30% de los
casos.
Los criterios de diagnstico para la miositis por cuerpo de inclusin se muestra en el
cuadro261.1. En el cuadro261.3 se muestran las entidades contra las que se debe establecer
el diagnstico diferencial.
< 1641
Drogas y medicamentos
Esteroides, estatinas, fibratos, antimalricos, D-penicilamina, zidovudina, colchicina, labetalol, ciclosporina, etc.
Cocana, herona, anfetaminas, alcohol.
Rabdomiolisis: traumatismo, convulsiones, ejercicio,
hipertermia maligna.
Endocrinas
Hipotiroidismo, hipertiroidismo, hipoparatiroidismo, hiperparatiroidismo,
sndrome de Cushing.
Electrolticas
Hipopotasemia, hipofosfatemia, hipocalcemia.
Metablicas
Trastornos lpidos: dficit de carnitina, mioadelinato desaminasa, etc.
Trastornos de carbohidratos: glucgeno.
Miopatas mitocondriales.
Infecciones
Virales: influenza, Coxsackie, VIH , citomegalovirus,
Epstein-Barr.
Bacteriana: piomiositis.
Parsitos: triquinosis, toxoplasmosis.
Hongos.
Distrofias musculares:
Duchenne, Becker, miotnica, fascioescapulohumeral, etc.
Congnitas
TRATAMIENTO
El tratamiento debe ser individualizado y busca mantener la funcin muscular y conseguir la
remisin completa de la actividad inflamatoria. Por ello debe incluir: 1) tratamiento farmacolgico, 2) programas de rehabilitacin y terapia fsica.
Tratamiento farmacolgico
Glucocorticoides. Los glucocorticoides constituyen el tratamiento de eleccin al inicio de
la enfermedad: polimiositis/dermatomiositis. Los glucocorticoides mejoran la fuerza y preservan la funcin muscular. Se recomienda iniciar con dosis de 1 mg/kg/da; se espera la
normalizacin de las enzimas en las siguientes cuatro a ocho semanas. La mejora de la fuerza
muscular se observa a los dos o tres meses del inicio del tratamiento. Despus que se ha logrado la mejora en los pacientes se debe iniciar la reduccin de esteroides disminuyendo 5mg
semanales hasta llegar a 20mg y despus 2.5mg cada 2 semanas hasta 10mg. Finalmente
continuar con el descenso hasta suspenderlo. En casos graves se recomienda el empleo, en
forma inicial, de pulsos de metilprednisolona (1g/da por 3 das). En otros casos se inicia,
en forma simultnea con los esteroides, un inmunosupresor como metotrexato o azatioprina.
Azatioprina y metotrexato. El metotrexato y la azatioprina deben emplearse para el tratamiento a largo plazo. Estos inmunodepresores estn indicados en pacientes con manifestaciones extramusculares graves o miopatas inflamatorias idiopticas resistentes a glucocorticoides o en casos de efectos adversos graves; deben utilizarse en fases tempranas para reducir
las dosis de glucocorticoides.
El metotrexato se recomienda en dosis de 15-20mg/semana por va oral; as se consigue
una disminucin rpida de la dosis de glucocorticoides y se controla bien la actividad de la enfermedad en la mayora de los pacientes. Los efectos adversos ms frecuentes son estomatitis,
gastrointestinales y leucopenia. Los efectos adversos se pueden disminuir con la administracin concomitante de 5mg de cido flico.
Otro inmunodepresor es la azatioprina (AZA) en dosis de 2 a 3mg/kg/da. Se debe vigilar
la toxicidad a mdula sea.
En los pacientes que no responden al metotrexato ni a la azatioprina se recomiendan otras
opciones: ciclosporina A, tacrolims, gammaglobulina IV y terapia biolgica, entre otras.
Inmunoglobulina. Por va endovenosa la dosis que se ha empleado es de 1g/kg/da dos
das o bien 0.4mg/kg/durante 5 das e incluso 2.0g/kg una vez al mes durante 3 meses. Una
limitante del tratamiento con inmunoglobulina es su alto costo.
Inhibidores de la calcineurina. La ciclosporina se ha empleado en dosis de 3 a 5mg/kg/
da; se deben vigilar las cifras de depuracin de creatinina y la tensin arterial. En pacientes
La ciclosporina se ha empleado en
el tratamiento de las miopatas en
dosis de 3 a 5mg/kg/da; se deben vigilar las cifras de depuracin
de creatinina y la tensin arterial.
Terapia biolgica
Estudios recientes indican que los bloqueadores del factor de necrosis tumoral- pudieran
ser efectivos en el tratamiento de la dermatomiositis/polimiositis; sin embargo, su papel en el
tratamiento de estas enfermedades an no se ha establecido.
Se pueden administrar de la siguiente manera: etanercept (50mg/semana, subcutneo),
infliximab (3mg/kg IV con dosis similares a las semanas 2 y 6 pero con resultados variables).
El rituximab (dosis de 100mg/m2 de superficie corporal, en la primera semana, seguida de
tres dosis semanales de 375 mg/m2 de superficie corporal) ha sido eficaz en pacientes con
polimiositis refractaria, dermatomiositis o sndrome antisintetasa. En algunos pacientes la enfermedad ha remitido despus de un trasplante autgeno de mdula sea pero los resultados
son inciertos.
Algunos pacientes con manifestaciones cutneas resistentes a corticoides e inmunodepresores mejoran con hidroxicloroquina (200-400 mg/da) y en un subgrupo se ha asociado quinacrina (100mg/da) o isotretinona (0.5-1mg/kg/da) y con tacrolims tpico 0.1%.
Existe evidencia anecdtica de que la terapia con retinoides, rituximab, dapsona, talidomida,
micofenolato de mofetilo, tamoxifeno o anastrozol, alivia las lesiones cutneas. En reportes de
caso la calcinosis ha sido tratada con diltiazem, probenecid y alendronato.
Los pacientes con miositis por cuerpos de inclusin responden mal al tratamiento con
corticoesteroides e inmunodepresores, excepto los que presentan un infiltrado inflamatorio
evidente en la biopsia muscular, cifras de creatina cinasa mayores a 1000Ul o datos de autoinmunidad. Diversos estudios han documentado que muchos pacientes no responden a los
frmacos antiinflamatorios, inmunodeprosores o inmunomoduladores disponibles debido a
que no hay una terapia especfica para suprimir la progresin de la enfermedad. En una pequea proporcin de los casos los pacientes responden en las primeras fases de la enfermedad.
Los tratamientos son empricos en su mayor parte; se recomienda prednisona y un citotxico
(metotrexato o azatioprina) como terapia inicial de 3 a 6 meses. Este tratamiento beneficia
particularmente a pacientes con enfermedades del tejido conectivo o trastornos autoinmunitarios asociados. La terapia con inmunoglobulina puede ser de utilidad en pacientes con disfagia
severa o con debilidad muscular en extremidades inferiores rpidamente progresiva. Se han
utilizado otros frmacos con resultados inciertos incluyendo: micofenolato de mofetilo, ciclosporina A, ciclofosfamida, globulina antitimocito y terapias basadas en citocinas.
Lecturas recomendadas
Esclerosis sistmica
< 1643
La esclerosis sistmica o esclerodermia es una enfermedad autoinmunitaria, inflamatoria, crnica del tejido conectivo que se distingue por fibrosis de la piel y algunos rganos internos,
alteraciones vasculares como la hipertensin arterial pulmonar, afeccin renal (crisis renal) y
lceras digitales, as como por alteraciones inmunolgicas.
EPIDEMIOLOGA
La incidencia anual mundial de esclerosis sistmica se estima entre 2 y 12 casos por cada
milln de habitantes; su prevalencia se sita en entre 50 y 300 casos por milln de habitantes.
La esclerosis sistmica predomina en el gnero femenino con una relacin mujer:hombre de
3:1 hasta 14:1.
ETIOLOGA
La causa de la esclerosis sistmica no se conoce con precisin, existe una compleja interaccin entre factores genticos y ambientales que resultan en el desarrollo de la enfermedad. La
susceptibilidad gentica en la esclerosis sistmica es compleja en el sentido de que no parece
existir un gen especfico que sea suficiente para la expresin de la enfermedad con todas sus
variaciones y, como en todas las enfermedades, con este patrn gentico es muy probable que
la expresin clnica predominante o fenotipo est determinado por la interrelacin de variaciones en los polimorfismos en diferentes genes. Varios factores genticos pueden participar
en la modulacin de la susceptibilidad para esta enfermedad y sus manifestaciones clnicas.
Algunos genes que afectan especficamente el metabolismo de la matriz extracelular y la funcin vascular pueden ser exclusivos para esclerosis sistmica y trastornos relacionados. De los
pacientes con esclerosis sistmica 1.6% tiene un familiar de primer grado con la enfermedad y
un riesgo relativo de 13; existe una baja concordancia entre gemelos monocigotos y dicigotos.
En contraste, hay alta concordancia en cerca de 100% entre gemelos monocigotos con anticuerpos antinucleares. La exposicin a varios agentes ambientales como el slice, las resinas
epxicas, los solventes orgnicos, el cloruro de vinilo, el aceite de colza y algunos medicamentos como bleomicina y pentazocina han sido asociados con el desarrollo de padecimientos
semejantes a la esclerosis sistmica.
PATOGENIA
En la patogenia de la esclerosis sistmica se han identificado tres procesos: 1) lesiones vasculares en arterias pequeas y arteriolas; 2) fibrosis como consecuencia del depsito excesivo
de colgeno y otras macromolculas del tejido conjuntivo en piel y rganos y 3) alteraciones
inmunolgicas tanto de la respuesta humoral como de la celular (figura262.1).
Las alteraciones se inician con un estimulo externo en un individuo genticamente predispuesto y conducen a alteraciones vasculares y a un proceso inflamatorio. La disfuncin
vascular produce alteracin de elementos celulares hacia los tejidos que resulta en un proceso
inflamatorio en el que participan macrfagos, linfocitos B y T y la secrecin y liberacin de
citocinas y factores de crecimiento. Este proceso culmina en el desarrollo de un proceso fibrtico y la produccin de anticuerpos especficos de la enfermedad. Adems del infiltrado inflamatorio y de la acumulacin de matriz extracelular los cambios vasculares son una caracterstica en la patogenia de la esclerosis sistmica. El factor de crecimiento del endotelio vascular
(VEGF), una potente citocina angiognica, est sobreexpresado a pesar de la angiognesis
insuficiente. El dao vascular es prominente en los vasos de pequeo y mediano calibre de los
dedos, pulmones, corazn y tracto gastrointestinal. Los cambios se presentan en tres fases: a)
activacin de las clulas endoteliales con incremento en la produccin de endotelina y dismi-
En la patogenia de la esclerosis
sistmica se han identificado tres
procesos: 1) lesiones vasculares
en arterias pequeas y arteriolas;
2) fibrosis como consecuencia del
depsito excesivo de colgeno y
otras macromolculas del tejido
conjuntivo en piel y rganos y
3) alteraciones inmunolgicas
tanto de la respuesta humoral como de la celular.
Agente etiolgico
Predisposicin gentica
Clulas endoteliales
Fibrosis tisular
Clulas endoteliales
Obliteracin de
arterias pequeas y arteriolas
Linfocitos B
Produccin de
anticuerpos
Linfocitos T
Infiltracin celular
y alteraciones en
citocinas y factores
de crecimiento
Esclerosis sistmica
Estudios recientes indican que el subtipo de linfocitos TH17 y las citocinas IL-17 e IL-23
estn involucrados en el desarrollo de la fibrosis.
CLASIFICACIN
La esclerosis sistmica se divide en 1) esclerosis sistmica difusa que se caracteriza por endurecimiento generalizado de la piel, fibrosis pulmonar, afeccin cardaca y renal, entre otras; 2)
esclerosis sistmica limitada con endurecimiento de la piel que afecta a las extremidades en
forma distal, a la cara y con afeccin orgnica, en especial hipertensin arterial pulmonar, fenmeno de Raynaud y alteraciones esofagogastrointestinales y 3) una variante que es la esclerodermia sin esclerodermia (ESE), sin endurecimiento de la piel pero con afeccin orgnica.
MANIFESTACIONES CLNICAS
La esclerosis sistmica es una enfermedad multisistmica cuya manifestacin inicial y ms
frecuente es el fenmeno de Raynaud. Uno de los primeros signos clnicos que sugieren el
diagnstico de esclerosis sistmica es el edema no doloroso de las manos, posteriormente
aparecen las manifestaciones en diferentes rganos como el tubo digestivo, pulmonares, cardacas y del rin, entre otras. Los pacientes con la forma difusa tienen endurecimiento de
las extremidades, la cara y el tronco. La esclerosis sistmica difusa se caracteriza por el corto
tiempo que transcurre entre el inicio del fenmeno de Raynaud y la afeccin de rganos internos. Los cambios en la piel aparecen en una forma rpidamente progresiva durante los primeros meses de evolucin y continan por dos a tres aos; la fibrosis produce cambios atrficos
e irreversibles. Los pacientes con esclerosis sistmica limitada cursan con endurecimiento de
la piel de las extremidades sin afectar el tronco. El sndrome de CREST (calcinosis, fenmeno
de Raynaud, esclerodactilia, dismotilidad esofgica y telangiectasias) es una forma limitada
de la esclerosis sistmica.
< 1645
Fenmeno de Raynaud
El fenmeno de Raynaud se presenta en ms de 90% de los pacientes y se caracteriza por
isquemia episdica (dedos de las manos y los pies), con manifestaciones de palidez, cianosis
y frecuentemente rubor de la piel en respuesta a estmulos como el fro o el estrs emocional.
El fenmeno de Raynaud se observa en los vasos que irrigan la piel, pero tambin se encuentra en las arterias terminales que irrigan a rin, pulmn, corazn y tracto gastrointestinal.
Ms de 90% de los pacientes con esclerosis sistmica tiene fenmeno de Raynaud asociado
con fibrosis de los dedos y prdida de los pulpejos, lceras digitales, infecciones, isquemia y
amputacin digital. En la forma difusa el fenmeno de Raynaud aparece al mismo tiempo que
otros sntomas como el edema de manos y endurecimiento de la piel mientras que, en la forma
limitada, puede anteceder al resto de las manifestaciones clnicas.
Afeccin de la piel
La afeccin de la piel se caracteriza por tres fases: 1) fase edematosa; 2) fase de induracin o
esclerosis y 3) fase atrfica.
La fase edematosa se caracteriza por hinchazn o edema de las manos con disminucin
de la elasticidad de la piel, en especial los antebrazos, los brazos, las manos, los pies, piernas
y muslos; estos sntomas pueden acompaarse de prurito.
La fase de induracin aparece durante la evolucin de la esclerosis sistmica, la piel tiene
una textura dura, firme, tensa y acartonada siendo imposible pellizcarla; est adherida a planos
profundos (tendones y articulaciones) lo que ocasiona una marcada limitacin de los movimientos y posteriormente contracturas.
En la fase atrfica o de adelgazamiento epidrmico la piel se vuelve a observar como
una piel delgada y suave, el vello no crece; la piel puede tener un aspecto normal aunque se
observan telangiectasias.
Otras manifestaciones cutneas son las lceras digitales que se observan en la mitad de
los pacientes, una tercera parte de las lceras digitales son persistentes y de stas 30% son tan
severas que culminan en amputacin. Las lceras digitales son dolorosas y pueden presentarse
en sitios de contractura en flexin; estas lceras se infectan frecuentemente. La calcinosis es
ms frecuente en la forma limitada y se presenta como pequeas placas duras en los dedos y en
los antebrazos. Los sitios de la piel con calcinosis pueden ulcerarse e infectarse. Existen otras
alteraciones de la piel como las manchas hipocrmicas o acrmicas, as como hiperpigmentacin de la piel (lesin en sal y pimienta), telangiectasias y lceras asociadas con vasculitis.
Afeccin musculoesqueltica
La afeccin del sistema musculoesqueltico se caracteriza por la participacin de las articulaciones (30-40%), poliartralgias y poliartritis de pequeas y grandes articulaciones, en especial
en la esclerosis sistmica difusa. La afeccin de los tendones con frotes tendinosos es ms
frecuente en la esclerosis sistmica difusa (20-50%) que en la esclerosis sistmica limitada
(5-10%); su localizacin ms frecuente son los tendones flexores y extensores de los dedos y
de las muecas.
Las contracturas en flexin son muy frecuentes en la esclerosis sistmica, especialmente
en la forma difusa. Las calcinosis son depsitos que se localizan en el tejido celular subcutneo, en zonas periarticulares, peritendinosas o en zonas de roce. Por ltimo, debido a la
isquemia crnica puede aparecer acroostelisis en las ltimas falanges de los dedos de manos
y pies.
La atrofia y la debilidad muscular (miopata), condicionadas en parte por el reposo prolongado y la inactividad causada por las contracturas por fibrosis, son manifestaciones importantes.
La afeccin muscular se puede asociar con la elevacin de las enzimas musculares. La
debilidad muscular se presenta hasta en 80% de los casos y es leve. En estos pacientes tambin
se puede observar osteoporosis.
Afeccin gastrointestinal y del esfago
El tracto esfago-gastrointestinal es el rgano ms afectado despus de la piel con cifras de
hasta 90% y cursa con alta morbilidad. En el cuadro262.1 se observan las principales alteraciones a nivel de esfago, estmago e intestino.
Cuadro 262.1. Manifestaciones gastrointestinales y del esfago
Esfago
Intestino grueso
Dismotilidad
Reflujo gastroesofgico
Esfago de Barrett
Otras
Estmago
Ano-recto
Gastroparesia
Telangiectasias
Infeccin por H. pylori
Gastritis
Intestino delgado
Hgado
Pseudoobstruccin intestinal
Sobrecrecimiento bacteriano
Telangiectasias
Neumatosis intestinal
Divertculos (boca pequea)
Esclerosis sistmica
< 1647
Afeccin pulmonar
En la esclerosis sistmica las dos manifestaciones pulmonares ms importantes son la fibrosis
intersticial (FIP) hasta en 75% de los casos y la hipertensin arterial pulmonar con cifras de 8
a 16%. En la actualidad son las principales causas de morbilidad y mortalidad de esta enfermedad. En el cuadro262.2 se observan las principales manifestaciones pulmonares tanto en la
esclerosis sistmica difusa como en la esclerosis sistmica limitada.
Cuadro 262.2. Manifestaciones pulmonares en la esclerosis sistmica
Manifestaciones clnicas, alteraciones de laboratorio y gabinete
Fibrosis pulmonar
Esclerosis sistmica
Frecuencia
~10-15%
~ 50%
~75% post mortem
Sntomas
Signos
Pruebas de funcin pulmonar
Anticuerpos antinucleares
Radiografa de trax
Tomografa computada de alta resolucin
Disnea, sncope
2 ruido pulmonar intenso
DLco
ACA (+)
Arteria pulmonar (AP) ,cardiomegalia
Parnquima normal, arteria pulmonar dilatada
Disnea, tos
Estertores crepitantes
FVC, FEV1, DLco, FEV1/FVC, TLC
Scl-70 (+)
Normal o infiltrado reticulonodular bibasal
Lneas subpleurales y septales, opacificacin
en vidrio despulido, quistes subpleurales
ES = esclerosis sistmica; ESL = esclerosis sistmica limitada; ESD = esclerosis sistmica difusa; FVC = capacidad vital forzada;
FEV1 = volumen espiratorio forzado en el primer segundo; TLC = capacidad pulmonar total; DLco = capacidad de difusin del
monxido de carbono; ACA = anticuerpos anticentrmero; Scl-70 = anticuerpos antitopoisomerasa 1.
Afeccin cardaca
La afeccin pericrdica flucta de 5 a 16% aunque, por ecocardiograma, esta frecuencia aumenta hasta 40%. Las manifestaciones miocrdicas se caracterizan por fibrosis miocrdica en
parches o bien necrosis en banda desde el punto de vista histolgico. La disfuncin diastlica
del ventrculo izquierdo se ha encontrado en 40% de los casos. El infarto de miocardio se
ha informado en pacientes con arterias coronarias sin aterosclerosis pero se han demostrado, mediante estudios con talio, defectos en la perfusin miocrdica. Existe un aumento en
la prevalencia de arritmias y alteraciones de la conduccin, incluyendo bloqueos aurculoventriculares (A-V) completos en pacientes con esclerosis sistmica. La prevalencia de las
alteraciones del ritmo aumenta hasta el 65% si se utiliza electrocardiograma ambulatorio de
24 horas (Holter) y electrohistograma.
Afeccin renal
La afeccin renal, en especial la crisis renal, es una de las complicaciones ms graves de la
esclerosis sistmica y cursa con altas morbilidad y mortalidad. Antes del descubrimiento de
los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina era la causa principal de mortalidad.
La crisis renal se caracteriza por hipertensin arterial acelerada, insuficiencia renal oligrica rpidamente progresiva, alteraciones neurolgicas y otras manifestaciones como anemia
hemoltica microangioptica (43% de los pacientes caracterizada por eritrocitos fragmentados), trombocitopenia y reticulocitosis; con falla cardaca congestiva, arritmias o derrame pericrdico. La crisis renal ocurre aproximadamente en 10% de todos los pacientes con esclerosis sistmica; se observa entre 20 y 25% de los pacientes con esclerosis sistmica diseminada.
Se presenta habitualmente en etapas tempranas de la enfermedad y en 75% de los casos dentro
de los primeros cuatro aos del primer sntoma atribuible a esclerosis sistmica.
Manifestaciones endocrinas
La asociacin de esclerosis sistmica y afeccin tiroidea se ha demostrado con frecuencia, en
especial con la fibrosis de la glndula tiroides y alteraciones autoinmunitarias con anticuerpos
antiperoxidasa, hasta 52%, que condicionan hipotiroidismo clnico o subclnico. Con menor
frecuencia se ha asociado con enfermedad de Graves e hipertiroidismo, hipotiroidismo central, sndrome de eutiroideo enfermo y cncer de tiroides. Otra alteracin endocrina frecuente
es la presencia de tumores hipofisarios no funcionantes.
Los anticuerpos antinucleares
estn presentes en cerca de 90%
de los pacientes con esclerosis
sistmica con un patrn moteado,
homogneo o antinucleolar.
DIAGNSTICO
Criterios de clasificacin
Criterios mayores
Esclerodermia proximal. Endurecimiento simtrico de la piel de los dedos y en forma proximal a las articulaciones metacarpofalngicas y metatarsofalngicas. Los cambios pueden afectar toda la extremidad, cara, cuello y tronco.
Criterios menores
1) Esclerodactilia. Endurecimiento de la piel de los dedos.
2) Cicatrices digitales o prdida de tejido en los pulpejos de los dedos.
3) Fibrosis pulmonar bibasal. Patrn reticulonodular.
Para el diagnstico se requiere el criterio mayor y dos criterios menores.
Exmenes de laboratorio
Los anticuerpos antinucleares estn presentes en cerca de 90% de los pacientes con esclerosis
sistmica con un patrn moteado, homogneo o antinucleolar. En 20% se encuentran anticuerpos contra las ribonucleoprotenas (antiRNP), el factor reumatoide se puede encontrar
positivo en 30%. Los anticuerpos antitipoisomerasa I o antiScl 70 estn presentes en 30% de
los pacientes, principalmente en la forma difusa. En los pacientes con la variedad CREST son
frecuentes los anticuerpos anticentrmero: 70%-80% corresponden a la esclerosis sistmica
limitada (ESL).
La capilaroscopia es una tcnica til que consiste en utilizar un microscopio esteroscpico
para observar los capilares del lecho periungueal. En la esclerosis sistmica se han encontrado
anormalidades hasta en 90% y se han identificado dos patrones: en la esclerosis sistmica
difusa existe prdida de los capilares y algunas dilataciones o hemorragias; en la esclerosis
sistmica limitada predomina la dilatacin capilar difusa.
TRATAMIENTO
El tratamiento de la esclerosis sistmica se ha enfocado a los aspectos inmunodepresores,
antifibrticos y vasculares.
Inmunodepresores
Se han estudiado varios inmunodepresores como la ciclofosfamida, clorambucilo, metotrexato y micofenolato de mofetilo; otro tratamiento es el trasplante de clulas madre hematopoyticas autgenas.
Los esteroides se deben usar en dosis bajas en la fase edematosa de la esclerosis sistmica.
Algunos estudios han mostrado utilidad en la combinacin con ciclofosfamida en el tratamiento de la fibrosis pulmonar en etapas tempranas. Los esteroides se deben usar con mucha
precaucin porque pueden inducir crisis renal. En relacin con la fibrosis pulmonar estudios
no controlados han mostrado que la ciclofosfamida intravenosa o por va oral estabiliza las
pruebas de funcin respiratoria y las anormalidades en la tomografa de alta resolucin, mejora la calidad de vida y la supervivencia. Un ensayo clnico reciente controlado con placebo
inform que la ciclofosfamida por va oral promovi mejora a los 12 meses, que persisti a
los 18 meses pero no se mantuvo hasta los 24 meses.
El micofenolato de mofetilo se ha usado en varios centros, con algunos resultados alentadores, como alternativa a la ciclofosfamida y ha sido bien tolerado. Se ha demostrado mejora
Esclerosis sistmica
< 1649
Fonseca MC, Denton CP. Esclerosis sistmica e hipertensin pulmonar. En: Vera Lastra OL, Jimnez S (ed).
Esclerosis sistmica. Ciudad de Mxico: Elsevier, 2010. p. 311-328.
Garca Hidalgo L, Vera Lastra. Esclerosis sistmica y manifestaciones cutneas. En: Vera Lastra OL, Jimnez S
(ed). Esclerosis sistmica. Ciudad de Mxico: Elsevier, 2010. p. 257-266.
Liossis S, Bounas A, Andonopoulos A. Mycophenolate Mofetil as first-line treatment improves clinically evident early scleroderma lung disease. Rheumatology 2006;45:1005-1008.
Mayes MD, Lacey JV Jr, Beebe-Dimmer J, Gillespie BW, Cooper B, Laing TJ,et al. Prevalence, incidence, survival, and disease characteristics of systemic sclerosis in a large US population. Arthritis Rheum 2003;48:22462255.
Santos Navarro RR, Mndez del Monte R, Del Real Calzada C, Vera Lastra OL. Manifestaciones clnicas,
endoscpicas y por manometra del aparato digestivo superior en pacientes con esclerosis sistmica. Rev Med
IMSS 2008;46:503-510.
Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ et al. Effects of 1-year treatmrnt with cyclophosphasmide on outcomes at
2 years in sclerderma lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:1026-1034.
Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, Goldin J, Roth MD, Furst DE, et al. Cyclophosphamide versus placebo in
scleroderma lung disease. N Engl J Med 2006;354:2655-2666.
Varga J. Systemic sclerosis. An update. Bull NYU Hosp JT Dis 2008;66:198-202.
Vera Lastra O. Esclerosis Sistmica. Med Int Mex 2006;22:23-245.
Vera Lastra OL, Jara LJ. Alteraciones endocrinas en la esclerosis sistmica. Reumathol Clin 2006;2:S37-S41.
Vera Lastra OL. Medicamentos en otras enfermedades reumticas. Parte 1 Esclerodermia. En: Robles San
Romn M, Ventura Ros L. Reumamecum 2. Ed. Barcelona: Publicaciones Permanyer, 2009. p. 211-216.
INTRODUCCIN
El trmino sndrome de sobreposicin o superposicin se emplea cuando existen manifestaciones o criterios de clasificacin para ms de una enfermedad del tejido conjuntivo: artritis
reumatoide, lupus eritematoso sistmico, dermatomiositis/polimiositis, esclerosis sistmica,
sndrome de Sjgren y sndrome de anticuerpos antifosfolpidos.
Se reconocen varios sndromes de sobreposicin: enfermedad mixta del tejido conectivo,
esclerosis sistmica-polimiositis, esclerosis sistmica-artritis reumatoide, esclerosis sistmica-lupus eritematoso sistmico, artritis reumatoide-lupus eritematoso sistmico y sndrome de
Sjgren con cualquier enfermedad reumtica sistmica.
El sndrome indiferenciado del tejido conjuntivo se refiere a sntomas o signos de enfermedad del tejido conjuntivo que no permiten realizar un diagnstico con certeza o con criterios de clasificacin especficos.
La enfermedad mixta del tejido conectivo corresponde a una forma de sndrome de sobreposicin aunque algunos autores la consideran como una entidad diferente con marcadores
serolgicos especficos. La enfermedad mixta del tejido conectivo, desde su descripcin por
Sharp en 1972, se consider como un sndrome que combina elementos clnicos de esclerosis
sistmica, lupus eritematoso sistmico y dermatomiositis/polimiositis asociados con ttulos
altos de anticuerpos antirribonucleoprotena (antiRNP).
Definir a la enfermedad mixta del tejido conectivo como una entidad diferente ha sido
desafiante y algunos autores la consideran como un subtipo de lupus eritematoso sistmico. En
las ltimas dcadas se ha discutido si la enfermedad mixta del tejido conectivo es una entidad
clnica diferente; estudios de seguimiento muestran que muchos pacientes que originalmente
se diagnosticaron como con enfermedad mixta del tejido conectivo tienen la tendencia a desarrollar una enfermedad del tejido conjuntivo, particularmente esclerosis sistmica o lupus
eritematoso sistmico. Muchos autores estn de acuerdo en que la enfermedad mixta del tejido
conectivo es una entidad diferente, ms que una asociacin fortuita de caractersticas clnicas,
serolgicas y ttulos elevados de antiRNP.
Sndromes de sobreposicin
Los estudios clnicos a largo plazo muestran que el fenotipo de la enfermedad mixta del
tejido conectivo es fuerte y puede ser definido mediante criterios de clasificacin que muestran razonable sensibilidad y especificidad. Adems la asociacin de la enfermedad mixta del
tejido conectivo con HDLDR4 la distingue del lupus eritematoso sistmico y de la esclerosis
sistmica. La enfermedad mixta del tejido conectivo se abordar en el siguiente captulo. Casi
todas las enfermedades del tejido conjuntivo se han descrito como parte del sndrome de sobreposicin. Aqu se describirn los sndromes de sobreposicin descritos en forma frecuente
con sus caractersticas clnicas y marcadores serolgicos especficos.
PREVALENCIA
La prevalencia de los sndromes de sobreposicin no se conoce pero las estimaciones indican
que tienen menor prevalencia que las enfermedades que los componen. De los pacientes con
enfermedad reumtica sistmica 25% puede tener, en algn momento de su curso evolutivo,
signos y sntomas de sobreposicin. El sndrome de sobreposicin tendra mayor prevalencia
en las mujeres que en hombres con una relacin de 5:1.
ETIOPATOGENIA
Al igual que en otras enfermedades reumticas, en el sndrome de sobreposicin participan
diversos factores ambientales, inmunolgicos y genticos. La vinculacin con alelos del sistema mayor de histocompatibilidad (HLA) se reconoce en asociacin con las distintas enfermedades reumticas sistmicas y tambin para los sndromes sobreposicin. Los sndromes
de sobreposicin en principio son difciles de definir, cursan con diversas presentaciones clnicas y particularidades inmunogenticas compartidas; por tal razn sus abordajes clnico,
inmunolgico, patognico y otras caractersticas singulares se ampliarn segn corresponda
al sndrome en cuestin.
MANIFESTACIONES CLNICAS Y DE AUTOANTICUERPOS
El fenmeno de Raynaud, la artritis y la esclerodactilia son comunes en muchos sndromes de
sobreposicin. La polimiositis y la fibrosis pulmonar son, frecuentemente, las manifestaciones
ms graves.
Una caracterstica de la enfermedad mixta del tejido conectivo son los autoanticuerpos
no organoespecficos contra los cidos nucleicos (ADN o ARN). Por ejemplo, el lupus eritematoso sistmico es asociado con anticuerpos antiADN de doble cadena y antiSm. Hay anticuerpos que pueden estar presentes en el espectro del sndrome de sobreposicin; un ejemplo
son los anticuerpos que reaccionan contra la U1 ribonucleoprotena (RNP). Estos anticuerpos
se encuentran en el sndrome de sobreposicin de pacientes con lupus eritematoso sistmico,
esclerosis sistmica y dermatomiositis/polimiositis.
Hay otros sndromes asociados con miositis y anticuerpos especficos; incluyen sndromes raros ntimamente relacionados con la enfermedad mixta del tejido conectivo, con anticuerpos contra U2RNP y U3RNP, con la sobreposicin de polimiositis y fibrosis pulmonar
encontrados en pacientes con el sndrome antisintentasa o antiJo-1 y con otros anticuerpos
antisintetasas ARNt. La sobreposicin de dermatomiositis/polimiositis y esclerosis sistmica
se asocia con antiPM/Scl. Se considera que los anticuerpos contra el complejo citoplasmtico
y nuclear que comprenden la ARN polimerasa III, Ro (SS-A) y la (SS-B) se presentan en pacientes con sndrome de Sjgren que tienen, tambin, caractersticas de lupus eritematoso sistmico configurando el sndrome de sobreposicin de Sjgren + lupus eritematoso sistmico.
Sndrome de sobreposicin: esclerosis sistmicapolimiositis
La afeccin muscular en la esclerosis sistmica vara entre 14 y 90% de los casos, dependiendo de los criterios empleados para definirla. Desde el punto de vista clnico y electromiogrfico la miositis es similar a la que ocurre en la dermatomiositis/polimiositis; sin embargo, la
severidad es menor; la afeccin muscular es ms comn en las formas difusas de la esclerosis
sistmica con afeccin cardiovascular y fibrosis pulmonar, en ausencia de anticuerpos anti-
< 1651
Porcentaje de pacientes
100
97
97
88
78
78
34
47
34
Cuando de manera intencionada se estudian sueros de pacientes para deteccin de anticuerpos antinucleares, los anticuerpos antiPM/Scl tienen una prevalencia muy baja (0.06%).
Pueden detectarse estos anticuerpos en 40-50% de los casos con esclerosis sistmica-polimiositis y estn dirigidos contra el antgeno PM/Scl. Cabe sealar que los anticuerpos antiPM/Scl
se han reportado principalmente en pacientes occidentales asociados con HLA-DR3, adems
del DQw1 y no en japoneses donde este marcador es raro. En contrapartida, el sndrome
esclerosis sistmica-polimiositis en japoneses se asocia con el autoanticuerpo antiKu (heterodmero de 70 y 80kDa) que regula la subunidad de ADN dependiente de la proteincinasa,
enzima que fosforila las protenas nucleares involucradas en la transcripcin y reparacin del
ADN, entre otras funciones. Las manifestaciones clnicas asociadas con la miositis y la antiKu
tienen amplio espectro, domina la escleromiositis, el lupus discoide, la paniculitis y el lupus
eritematoso sistmico, entre otros sndromes sobrepuestos.
Recientemente se ha desarrollado un pptido sinttico recombinante (PM1-alfa) que contiene la secuencia de los aminocidos 231-245 del componente de 100kDa del antgeno PM/
Scl con la adicin de un residuo de cistena en el carbono terminal; en su evaluacin demostr
tener mayor sensibilidad y especificidad en la deteccin de anticuerpos antiPM/Scl en comparacin con otras tcnicas. La deteccin con la PM1-alfa es mayor en pacientes con esclerosis
sistmica-polimiositis (55%) en comparacin con aquellos con esclerosis sistmica (13.2%),
polimiositis (7.5%) o en donadores no relacionados (1.7%); se dispone del antgeno para la
prueba de inmunoabsorcin ligada a enzimas (ELISA) o para el inmunoensayo automatizado.
Otros anticuerpos se han descrito en el sndrome esclerosis sistmica-polimiositis e incluyen antiADN y antiU2RNP, un autoanticuerpo que coexiste con antiU1RNP y que, de manera
especial, se asocia con diferentes sndromes de sobreposicin con presencia de miositis. El
Sndromes de sobreposicin
< 1653
Porcentaje de pacientes
93
90
83
79
72
59
38
31
31
24
La concurrencia de lupus
eritematoso sistmico y artritis
reumatoide es conocida como
rupus y es poco frecuente.
Se ha reportado la asociacin
del lupus eritematoso sistmico con la polimiositis en
entre 4 y 16% de los casos.
Los pacientes con lupus eritematoso sistmico habitualmente cursan con sinovitis de caractersticas no erosivas; sin embargo, la artritis erosiva se reconoce en 5 a 7% de los casos.
En el lupus eritematoso sistmico existe la artropata de Jaccoud (desviacin cubital de los
dedos de las manos, dedos en cuello de cisne y deformacin zeta de los pulgares; estas deformaciones son enteramente reversibles al apoyar las manos sobre una superficie plana) y debe
distinguirse de la artritis reumatoide. Igualmente, de manera ocasional los pacientes con lupus
eritematoso sistmico presentan ndulos reumatoides, lo que sugiere una sobreposicin con
artritis reumatoide. En contraparte, los pacientes con diagnstico inicial de artritis reumatoide
que muestran algunas alteraciones que no son explicables por la enfermedad pueden indicar
sobreposicin con lupus eritematoso sistmico; en especial las alteraciones urinarias sugerentes de glomerulonefritis, el eritema malar y la fotosensibilidad, adems de alteraciones
hematolgicas como leucopenia, trombocitopenia, prueba de Coombs positiva, hipocomplementemia y presencia de anticuerpos antiADN de doble cadena. La deteccin de anticuerpos antinucleares y factor reumatoide no son de ayuda particular para distinguir entre lupus
eritematoso sistmico y artritis reumatoide debido a que son positivos en ambas entidades.
Los pacientes con rupus tienen concentraciones elevadas de anticuerpos citrulinados cclicos
antipptido. Debe tenerse especial precaucin en pacientes con artritis reumatoide que reciben
D-penicilamina pues puede inducir positividad para antiADN y glomerulonefritis membranosa. El diagnstico del rupus es clnico.
Sndrome de sobreposicin lupus eritematoso sistmico-polimiositis
Se ha reportado la asociacin del lupus eritematoso sistmico con la polimiositis en entre 4 y
16% de los casos. Al parecer no hay diferencia sustancial en el curso clnico de los pacientes
con lupus eritematoso sistmico y aquellos que cursan con la sobreposicin. La positividad
para los anticuerpos antiJo es baja y alta la positividad para anticuerpos anti56kDaRNP; se
considera que la presencia de este anticuerpo en pacientes con lupus eritematoso sistmico
puede ayudar como marcador y predecir el desarrollo de miositis. En 1997 Gaston y sus
colaboradores describieron 30 pacientes con polimiositis que cumplan con los criterios de
Peter y Bohan. Once de ellos cumplan, adems, con criterios para lupus eritematoso. Las caractersticas clnicas y de laboratorio no diferan de aquellos con polimiositis pura, la mayora
tuvo debilidad muscular importante y requirieron de dosis altas de glucocorticoides y otros
inmunosupresores.
Sndrome de sobreposicin: esclerosis sistmica-artritis reumatoide
Dentro de los sndromes de sobreposicin la esclerosis sistmica-artritis reumatoide es uno de
los ms infrecuentes y de ms reciente descripcin. Este sndrome se caracteriza por artritis
erosiva tpica de artritis reumatoide y diferentes variantes de esclerosis sistmica; algunos
pacientes con formas difusas presentan fibrosis pulmonar, positividad para anticuerpos antitopoisomerasa I y asociacin con HLA-DR4 y DR53. De algunos pacientes con artritis reumatoide se ha descrito que, luego de muchos aos de evolucin de la enfermedad (entre 11 y 50
aos), desarrollan formas limitadas de esclerosis o sndrome de CREST incompleto (excepto
calcinosis) asociados con positividad para anticuerpos tpicos de ambas enfermedades. En la
esclerosis sistmica la sinovitis evidente ocurre en aproximadamente 60% con factor reumatoide positivo. En general la destruccin articular es rara, las radiografas a veces muestran un
estrechamiento del espacio articular ligero y erosiones discretas; slo ocasionalmente se ha
presentado artritis destructiva severa. Estos casos representan una verdadera sobreposicin.
La prevalencia de la sobreposicin esclerosis sistmica-artritis reumatoide vara entre 4
y 5%. En un estudio de 22 pacientes con esclerosis sistmica-artritis reumatoide demostraron
que la artritis reumatoide se present en forma inicial y despus las manifestaciones de esclerosis sistmica con predominio de la forma limitada (77%) sobre la difusa; Todos los pacientes
tenan positividad para anticuerpos antinucleares, 70% para factor reumatoide, 80% para anticuerpos antiCCP y eran negativos para antiU1snRNP. Clnicamente predominaba la fibrosis
pulmonar (77.3%) seguida de la afeccin esofgica y cardaca (55 y 50%, respectivamente);
el dao renal tambin estaba presente en un porcentaje menor (22.7%). La artritis fue de tipo
Sndromes de sobreposicin
< 1655
Alarcn GS. Sndromes indiferenciados y de sobreposicin del tejido conectivo. Rev Mex Reumat 2002;17:199205.
Carwile L, Bennett R, et al. Scleroderma Overlap Syndromes. Rheum Dis Clin North Am 1990;16:185-197.
Cervera Castillo H. Sndrome de sobreposicin. En: Vera Lastra OL, Jimnez S (Editores) . Esclerosis Sistmica. Ciudad de Mxico: Elsevier, 2010. p.559-572.
Mimori T: Scleroderma-polymyositis overlap syndrome. Int J Dermatol 1987:26:419-425.
Ramos Casals M, Brito Zeron P, Font J. The overlap of Sjgrens with other Systemic Autoinmune Disease.
Semin Arthritis Rheum 2007:36:246-255.
Rodrguez-Reyna TS, Alarcn-Segovia D. Overlap syndromes in the context of shared autoimmunity. Autoimmunity 2005;38:219-23.
Szucs G, Szekanecz Z, Zilahi E, et al. Systemic sclerosis-rheumatoid arthritis overlap syndrome: a unique combination of features suggests distinct genetic, serological and clinical entity. Rheumatology 2007;46:989-993.
Turkcapar N, Olmez U, Ozer D, Duzgun N, Duman M. A case of overlap sindrome with rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, systemic sclerosis and secondary Sjgrens syndrome. Rheumatol Int
2006;26:841-845.
< 1657
La enfermedad mixta del tejido conjuntivo, o sndrome de Sharp, fue descrita inicialmente por
Sharp y sus colaboradores en 1972.
DEFINICIN
Se han descrito en varios grupos de pacientes caractersticas clnicas de varias entidades como
el lupus eritematoso sistmico, esclerodermia, miositis y, en algunos casos, otras manifestaciones de enfermedad autoinmunitaria con anticuerpo distintivo dirigido contra la ribonucleoprotena-U1 (antiRNPU1).
La enfermedad mixta del tejido conjuntivo se caracteriza por las siguientes manifestaciones clnicas y de laboratorio: fenmeno de Raynaud, edema de manos, artritis/artralgias,
acrosclerosis, dismotilidad del esfago, miositis, hipertensin pulmonar, ttulos elevados de
anticuerpos antiRNPU1 y anticuerpos contra la ribonucleoprotena pequea nuclear U1-70
kDa (RNPns).
FISIOPATOLOGA
La causa fundamental de la enfermedad mixta del tejido conjuntivo sigue siendo desconocida.
La respuesta autoinmunitaria a los componentes del RNPns-U1-70kDa es un marcador de la
enfermedad. La presencia de los anticuerpos antiRNP pueden preceder a las manifestaciones
clnicas de la enfermedad mixta del tejido conjuntivo pero, la enfermedad en s, se manifiesta
en el plazo de un ao de induccin del anticuerpo antiRNP.
Las alteraciones fisiopatolgicas que se encuentran involucradas en la patognesis de la
enfermedad mixta del tejido conjuntivo son las siguientes:
- Hiperreactividad del linfocito B con elevada sntesis de autoanticuerpos antiRNP-U1 y
antiU1-70kDa
- Activacin de linfocitos T circulantes en sangre perifrica reactivos a autoanticuerpos
antiU1-70kDa
- Modificacin del antgeno U1-70kDa resultante del proceso apopttico
- Inmunorrespuesta contra autoantgenos apoptticamente modificados
- Asociacin gentica con genes de histocompatibilidad del antgeno humano leucocitario (HLA)-DRB1*04/*152
- Proliferacin vascular endotelial con infiltracin linfoctica y plasmtica extensa de
tejidos
- Activacin de TLRs (Toll-like receptors) en un patrn diferente al lupus eritematoso
sistmico
Frecuencia
No hay estudios precisos en Estados Unidos. La enfermedad mixta del tejido conjuntivo parece ser ms frecuente que la dermatomiositis (1-2 casos por cada 100000 personas) pero
menos frecuente que el lupus eritematoso sistmico (15-50 casos por cada 100000 personas).
A escala internacional Japn tiene predominio con 2.7 casos por cada 100000 personas.
La relacin de gnero mujer:hombre es de 10:1. La edad de inicio puede ser cualquiera
pero es mayor entre los 15 y los 25 aos de edad. Las manifestaciones clnicas de la enfermedad mixta del tejido conjuntivo son similares entre diversos grupos tnicos.
MORBILIDAD Y MORTALIDAD
Los estudios a largo plazo han establecido que la hipertensin pulmonar es la afeccin ms
comnmente relacionada con muerte. Los anticuerpos del anticardiolipina IgG son marca-
dores para el desarrollo de la hipertensin pulmonar. Las infecciones tambin son una causa
importante de muerte.
Las manifestaciones clnicas de
la enfermedad mixta del tejido
conjuntivo pueden ser fenmeno
de Raynaud, artralgias/artritis,
edema de manos, esclerodactilia o acrosclerosis y miositis.
MANIFESTACIONES CLNICAS
Las manifestaciones clnicas de la enfermedad mixta del tejido conjuntivo pueden ser respuesta a antgenos protenicos. La mayora de los pacientes experimentan fenmeno de Raynaud,
artralgias/artritis, edema de manos, esclerodactilia o acrosclerosis y miositis. La frecuencia
de las manifestaciones al inicio de la enfermedad y durante su evolucin se presentan en el
cuadro264.1.
Cuadro 264.1. Manifestaciones clnicas
Manifestacin
Presentacin en el momento
del diagnstico
Presentacin durante la
evolucin
Fenmeno de Raynaud
74%
96%
Artralgias/artritis
68%
96%
9%
66%
Disfuncin pulmonar
Rara
66%
Edema de manos
45%
66%
Miositis
2%
51%
Erupcin cutnea
13%
53%
Leucopenia
9%
53%
Esclerodactilia
11%
49%
Pleuritis/pericarditis
19%
43%
Hipertensin pulmonar
Rara
23%
La exploracin fsica es muy til para confirmar o identificar caractersticas de la enfermedad mixta del tejido conjuntivo. Puede haber fiebre de origen oscuro y se debe descartar
infeccin oculta. Los sntomas o los resultados cardiopulmonares deben conducir a una evaluacin cuidadosa para la hipertensin pulmonar. La microscopia capilar puede ayudar a documentar afeccin escleromatosa con cambios del repliegue de la dermis.
El fenmeno severo de Raynaud puede dar lugar a infartos vasculares digitales y a ulceraciones. La pericarditis puede progresar rpidamente a taponamiento cardaco. La neuralgia
del trigmino es comn en la enfermedad mixta del tejido conjuntivo. El sndrome de Sjgren
ocurre en 25% de los pacientes con enfermedad mixta del tejido conjuntivo y puede causar
sntomas oculares y sequedad oral.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Dermatomiositis/polimiositis
Artritis reumatoide
Esclerodermia
Hipertensin pulmonar primaria
Sepsis
Fenmeno de Raynaud
Lupus eritematoso sistmico
ESTUDIOS DE LABORATORIO
Se deben realizar cuenta leucocitaria, anlisis de sedimento urinario, qumica sangunea y
enzimas musculares, especialmente ante la sospecha de miositis.
Los ttulos altos de anticuerpos antinucleares con patrn moteado fluorescente son tpicos
de la enfermedad mixta del tejido conjuntivo. Los anticuerpos antinucleares no son especficos de la enfermedad mixta del tejido conjuntivo.
Se requieren ttulos altos de anticuerpos antiRNP-U1 para el diagnstico de enfermedad
mixta del tejido conjuntivo. Los antiU1-70kDa son caractersticos de la enfermedad mixta
del tejido conjuntivo.
Los anticuerpos antifosfolpidos (incluyendo anticardiolipinas y anticoagulante lpico) se
pueden asociar con la hipertensin pulmonar pero pocas veces con fenmenos trombticos. El
factor reumatoide es detectado con frecuencia. Generalmente no se encuentran anticuerpos especficos de otras enfermedades autoinmunitarias. Las concentraciones de complemento C3 y
C4 con frecuencia son ms bajas en el lupus que en la enfermedad mixta del tejido conjuntivo.
Los estudios complementarios de imagen y funcionales deben ser realizados, orientados
a los hallazgos clnicos, con la finalidad de documentar las diferentes alteraciones, sobre todo
para las lesiones esofgicas, cardacas y pulmonares. Lo criterios de diagnstico, segn Alarcn Segovia, Kusukawa y Sharp, se encuentran en los cuadros264.2, 264.3 y 264.4.
< 1659
TRATAMIENTO
La meta de la terapia es controlar los sntomas y mantener la funcin. El enfoque de la terapia
mdica va a darse en funcin del rgano afectado y del grado de actividad de la enfermedad.
Es muy importante la supervisin de posibles complicaciones como hipertensin pulmonar o
infeccin. La enfermedad mixta del tejido conjuntivo puede llegar a presentar remisin clnica
completa y los anticuerpos antiRNP llegan a ser indetectables durante la remisin.
Cuadro 264.2. Criterios diagnsticos de Alarcn-Segovia para la enfermedad mixta del tejido
conjuntivo
Criterio serolgico
Criterios clnicos
Requerimientos
Anticuerpos antiRNP-U1
positivos con un ttulo en la
hemaglutinacin >1:1600
Edema de manos
Sinovitis
Miositis
Fenmeno de Raynaud
Acrosclerosis
Serolgico
Al menos tres caractersticas clnicas
La asociacin de edema de manos, fenmeno de Raynaud y acrosclerosis requiere
de al menos una caracterstica ms
Cuadro 264.3. Criterios diagnsticos de Kusukawa para enfermedad mixta del tejido conjuntivo
Sntomas comunes
1. Fenmeno de Raynaud
2. Hinchazn de dedos o manos
3. Anticuerpos antiRNP-U1
Hallazgos mixtos
A.Seudolupus eritematoso
Poliartritis
Pericarditis/pleuritis
Linfadenopata
Eritema facial
Leucopenia/trombocitopenia
B. Seudoesclerodermia
Esclerodactilia
Fibrosis pulmonar
Dismotilidad esofgica
C. Seudopolimiositis
Debilidad muscular
Creatina-cinasa (CPK) elevada
Electromiograma (EMG) mioptico
Requerimientos
Al menos un sntoma comn, con anticuerpos
positivos antiRNP-U1 y uno o ms hallazgos en
al menos dos de las tres categoras A, B, y C
Criterios menores
Requerimientos
Miositis severa
Compromiso pulmonar (lesiones vasculares en
biopsia pulmonar)
Fenmeno de Raynaud o hipomotilidad
esofgica
Manos tumefactas o esclerodactilia
Concentraciones altas de antiRNP-U1 con
antiSm negativos
Alopecia
Leucopenia (<4000 glbulos
blancos/mm3)
Anemia
Pleuritis
Pericarditis
Artritis
Neuralgia del trigmino
Exantema malar
Trombocitopenia (100000/mm3)
Miositis leve
Historia de tumefaccin en las manos
Tratamiento mdico
La meta de la farmacoterapia es reducir la morbilidad y prevenir complicaciones.
La enfermedad mixta del tejido
conectivo con manifestaciones
leves se puede controlar con
antiinflamatorios no esteroideos.
Antiinflamatorios no esteroideos
Los antiinflamatorios no esteroideos reducen el dolor y la inflamacin; mejoran la movilidad
y la funcin. La enfermedad mixta del tejido conjuntivo con manifestaciones leves se puede
controlar con antiinflamatorios no esteroideos. Las artritis/artralgias se pueden controlar a
menudo con estos frmacos. Los esteroides o el metotrexato a dosis bajas estn indicados en
sinovitis refractaria.
Inhibidores de la bomba de protones
Los inhibidores de la bomba de protones estn indicados contra los sntomas del reflujo esofgico pues pueden controlar con eficacia esas molestias.
Agentes antimalaria
La actividad leve de la enfermedad mixta del tejido conjuntivo se puede controlar a menudo
con cloroquina o hidroxicloroquina; tambin ayudan a prevenir los brotes de la enfermedad.
Corticosteroides
Los corticosteroides se reservan para los casos de enfermedad muy activa o severa. Se utilizan
frecuentemente de manera conjunta con otros frmacos en dosis de medias a altas cuando
existe afectacin a rganos importantes.
Bloqueadores de los canales de calcio
Evitar la exposicin a temperaturas fras y usar agentes bloqueadores de canales de calcio puede controlar el fenmeno de Raynaud. Los bloqueadores de los canales de calcio se utilizan
para generar vasodilatacin y por sus efectos antiplaquetarios.
Inhibidores enzimticos de la fosfodiesterasa
Los inhibidores de la fosfodiesterasa alivian los sntomas de la hipertensin pulmonar y el
fenmeno de Raynaud. El efecto de estos agentes es limitado en duracin, como el de otras
clases de medicamento para la hipertensin pulmonar, pero su perfil de seguridad es a menudo
ms favorable que la terapia con prostaglandinas o antiendotelina.
< 1661
Prostaglandinas
Las anlogos de las prostaglandinas son tiles para manejar la hipertensin pulmonar pero
deben ser prescritos por un experto.
Agentes citotxicos
La afeccin importante de algn rgano requiere el manejo con dosis medias a altas diarias
divididas de corticosteroides y de agentes citotxicos (e. g. pulso endovenoso de ciclofosfamida). Algunos estudios sugieren que, en contraste con la hipertensin pulmonar primaria o
con la asociada a esclerodermia, un subconjunto de pacientes con enfermedad mixta del tejido
conjuntivo e hipertensin pulmonar puede responder bien a la inmunodepresin agresiva con
agentes citotxicos.
Cuidados adicionales
Los pacientes con la enfermedad mixta del tejido conjuntivo requieren seguimiento y vigilancia ante la sospecha de infeccin o complicaciones relacionadas con la enfermedad o el
tratamiento. Los pacientes con enfermedad estable y sin cambios recientes en el tratamiento
pueden ser evaluados cada dos a cuatro meses mediante qumica sangunea y biometra hemtica. Los pacientes con enfermedad activa requieren evaluacin cada tres a seis semanas
dependiendo de la severidad de la enfermedad e incluso del manejo hospitalario.
PRONSTICO
La mayora de los pacientes con enfermedad mixta del tejido conjuntivo tienen un buen pronstico. La hipertensin pulmonar es la afeccin ms comn asociada con mal pronstico. La
supervisin cuidadosa y el tratamiento agresivo pueden controlar adecuadamente la hipertensin pulmonar.
Lecturas recomendadas
Alarcn GS, Williams GV, Singer JZ, Steen VD, Clegg DO, Paulus HE, et al. Early undifferentiated connective
tissue diseases. I. Early clinical manifestation in a large cohort of patients with undifferentiated tissue diseases
compared with cohorts of well established connective tissue disease. J Rheumatol 1991;18:1332-1339.
Alarcn-Segovia D, Cardiel MH. Comparison between 3 diagnostic criteria for mixed connective tissue disease.
Study of 593 patients. J Rheumatol 1989;16:328-334.
Amigues JM, Cantagrel A, Abbal M, Mazieres B. Comparative study of four diagnosis criteria sets for mixed
connective tissue disease in patients with anti-RNP antibodies. J Rheumatol 1996;23(12):2055-2062.
Elkon KB, Jankowski PW. Fine specificities of autoantibodies directed against the Ro, La, Sm, RNP, and Jo-1
proteins defined by two dimensional gel electrophoresis and immunobltting. J Immnunol 1985;134:3819-3824.
Halla JT, Hardin JG. Clinical features of the arthritis of mixed connective tissue disease. Arthritis Rheum
1978;21:497-503.
Holyst MM, Hill D Hoch SO, Hoffman RW. Analysis of human T cell and B cell responses against U small
nuclear ribonucleoprotein 70 Kd, B, and D polypeptides among patients with systemic lupus erythematosus and
mixed connective tissue disease. Arthritis Rheum 1997;40:1493-1503.
Jones MB, Osterholm PK, Wilson RB, Martin FH, Commers JR, Bachrnayer JD. Fatal pulmonary hypertension and resolving immune-complex glomerulonephrifis in mixed connective tissue disease. Am J Med
1978;65:855-863.
Lzaro MA, Maldonado Cocco JA, Catoggio LJ, Babini SM, Messina OD, Garca Morteo O. Clinical and serologic characteristics of patients with overlap syndrome: Is mixed connective tissue disease a distinct clinical
entity? Medicine (Baltimore) 1989;68:58-65.
Mairesse N, Kahn MF, Appelboom T. Antibodies to the constitutive 73 KD heat shock protein: a new marker of
mixed connective tissue disease? Am J Med 1993;95:595-600.
Parker C, Levitt R, Vilto J, Bruce R. Mixed connective tissue disease. Am J Med 1978;65:833-842.
Ruiz M, Labrador M, Selva OCallaghan A. Enfermedad mixta del tejido conjuntivo, conectivopata indiferenciada y sndromes de superposicin. Med Clin (Barc) 2004;123:712-717.
Sharp GC, Irvin WS, May CM, Holman HR, McDuffie FC, Hess EV, et al. Association of antibodies to ribonucleoprotein and Sm antigens with mixed connective tissue disease, systemic lupus erythernatosus and other
rheumatic diseases. N Engl J Med 1976;295:1149-1154.
Sharp GE, Irving W, Tan E, Gould G, Holman H. Mixed connective tissue disease: An apparently distinct
rheumatic disease syndrome associated with a specific antibody to an extractable nuclear antigen (ENA). Am
J Med 1972;52:148-159.
Smolen JS, Steiner G. Mixed connective tissue disease. To be or not to be? Arthritis Rheum 1998;768-777.
El fenmeno de Raynaud se
caracteriza por episodios de
vasoespasmo paroxstico en
dedos de pies y manos.
e. Traumatismo ocupacional
Acroostelisis ocupacional
Instrumentos vibratorios (martillos hidrulicos)
Descarga elctrica
Lesiones por fro
f. Frmacos y toxinas
Ergotamina
Metisergida
Bloqueadores beta
Anticonceptivos orales
Bleomicina
Vinblastina
Cisplatino
Metales pesados
Cloruro de vinilo
Tegafur
Interfern alfa
Interfern beta
g. Enfermedades del sistema nervioso central
Siringomielia
Poliomielitis
Trastornos de los discos intervertebrales
Tumores
h. Miscelneos
Distrofia simptica refleja
Postraumtico
Fenmeno de Raynaud
< 1663
pueden desarrollarse sin la participacin de los nervios simpticos eferentes, por lo que se
supone la participacin de diversas sustancias vasoactivas. La vinculacin del fenmeno de
Raynaud con variantes de angina de pecho, migraa y trastornos vasoespsticos sustentan la
hiptesis de que un factor sistmico altera la funcionalidad de los vasos sanguneos de la pared. Por ello se han sugerido los mecanismos que se plantean a continuacin.
Teora vasomotora
Se ha observado disminucin de la actividad de serotonina, aumento de la actividad de angiotensina II y disminucin de las prostaglandinas vasodilatadoras.
Teora del calcio
Se ha documentado tambin aumento del flujo intracelular de calcio, lo que produce hiperactividad vascular y vasoconstriccin.
Teoras diversas
Se han descrito liberacin exagerada de endotelinas y disminucin de la sustancia P, de hormonas tiroideas y de sustancias de accin semejante a la pentoxifilina. A pesar de lo anterior
la dilucidacin de las causas del fenmeno de Raynaud no ha sido completa.
DIAGNSTICO
Los criterios fundamentales para el diagnstico de enfermedad de Raynaud son: a) episodios
intermitentes de palidez o cianosis por fro y estrs emocional; b) ausencia de enfermedad
que expliquen la isquemia digital paroxstica; c) ausencia de obstruccin clnica de arterias
perifricas; d) afeccin bilateral o simtrica y e) fenmeno de Raynaud durante dos aos como
mnimo.
Los estudios de laboratorio que sirven para evaluar pacientes con fenmeno de Raynaud
incluyen: biometra hemtica, velocidad de sedimentacin globular, lpidos sricos, electroforesis de protenas sricas, crioglobulinas, anticuerpos antinucleares, anticuerpos anticentrmero y antiSCl-70.
En la actualidad hay diversas pruebas para medir el flujo sanguneo digital despus del
examen con fro como: termografa digital, Doppler para medicin de flujo, pletismografa,
oximetra, capilaroscopia, estudios con istopos radioactivos (Tc99, Xe133), presin sistlica
digital y angiografa digital de la mano. Sin embargo, an no se establece la sensibilidad y
especificidad de las pruebas sealadas.
En el cuadro265.2 se anotan los criterios para el diagnstico diferencial entre fenmeno
y enfermedad de Raynaud.
EVOLUCIN y asociaciones frecuentes
Ms de 60% de los pacientes con fenmeno de Raynaud desarrollan una enfermedad del tejido
conjuntivo durante los dos primeros aos a partir de su inicio; las ms frecuentes son esclerosis sistmica progresiva (90%), lupus eritematoso generalizado (50%), artritis reumatoide
(50%), dermatopolimiositis (20%) y sndromes de sobreposicin (10%). Por la alta proporCuadro 265.2. Caractersticas diferenciales entre fenmeno y enfermedad de Raynaud
Caractersticas
Enfermedad vinculada
Edad >40 aos
Progresin rpida
Cambios trficos de la piel
Cambios ungueales
Ausencia de pulsos
Asimetra de los pulsos
Angiografa
Fenmeno
S
S
S
Comunes
S
S
S
Cambios estructurales
Enfermedad
No
No
No
Raros
No
No
No
Ausencia de lesiones orgnicas
En el fenmeno de Raynaud se
han utilizado una diversidad de
frmacos que incluyen: simpaticolticos (metildopa, guanetidina,
reserpina), bloqueadores alfa
adrenrgicos (tolazolina, fenoxibenzamina, prazosina), vasodilatadores (alprostadil, prostaciclina,
iloprost, nitroglicerina tpica, isoxsuprina, papaverina, ciclandelato),
antagonistas de canales de calcio
(nifedipina, diltiazem, nicardipina),
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y otros.
cin de pacientes con fenmeno de Raynaud que evolucionan a esclerosis sistmica progresiva se ha cuestionado que esta enfermedad sea una entidad independiente.
TRATAMIENTO
Antes de instaurar un tratamiento en el fenmeno de Raynaud habr que investigar la posible
existencia de factores exgenos desencadenantes del espasmo arterial y suprimirlos; cuando
se asocie con alguna enfermedad autoinmunitaria se tratar dicha enfermedad en primer lugar.
El tratamiento depender de la gravedad de cada caso; cuando el proceso sea leve no se justifica el tratamiento farmacolgico, siendo el cumplimento de las medidas generales de proteccin frente al factor desencadenante el principal objetivo teraputico. El tratamiento incluye
medidas generales y farmacolgicas.
El fenmeno de Raynaud puede tratarse casi exclusivamente con medidas no farmacolgicas, aplicando medidas que modifiquen el estilo de vida. Puede ser de gran utilidad educar
al paciente para que reconozca las circunstancias desencadenantes de ataques agudos. Se evitar la exposicin innecesaria a bajas temperaturas (especialmente las zonas de la piel ms
comnmente expuestas al fro) para minimizar prdidas de calor en las zonas acras del cuerpo.
Se deber abandonar el consumo de tabaco, evitar cualquier trabajo o deporte que condicione microtraumatismos. Se limitar el uso de sustancias que estimulen la vasoconstriccin:
cafena, cocana, betabloqueadores, derivados de la ergotamina, anfetaminas, frmacos antineoplsicos (bleomicina, vinblastina, cisplatino) y descongestionantes.
Por otro lado, las tcnicas de relajacin pueden formar parte de las medidas generales,
especialmente en aquellos pacientes en que el estrs emocional sea uno de los factores desencadenantes de los ataques paroxsticos.
Tratamiento farmacolgico
El objetivo bsico del tratamiento consiste en reducir la frecuencia y gravedad de los ataques de
vasoespasmo agudo manteniendo el flujo sanguneo y previniendo la aparicin de lceras. En
los casos ms graves, en los que la isquemia crnica ha ocasionado alteraciones de la estructura
vascular, la estrategia teraputica se encaminar a permitir una correcta vasodilatacin que mantenga un flujo sanguneo adecuado y a evitar la necrosis tisular. Se han utilizado una diversidad
de frmacos que incluyen: simpaticolticos (metildopa, guanetidina, reserpina), bloqueadores
alfa adrenrgicos (tolazolina, fenoxibenzamina, prazosina), vasodilatadores (alprostadil, prostaciclina, iloprost, nitroglicerina tpica, isoxsuprina, papaverina, ciclandelato), antagonistas de
canales de calcio (nifedipina, diltiazem, nicardipina), inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina y otros (griseofulvina, estanozolol, etctera). La utilidad de algunos de estos frmacos se ha cuestionado al no haberse demostrado una eficacia en ensayos clnicos controlados,
como consecuencia de sus efectos adversos o de la dificultad en su administracin.
El tratamiento con agentes vasodilatadores suele ser ms eficaz en los casos de fenmeno
de Raynaud primario que en el secundario, posiblemente como consecuencia del mayor dao
estructural que acompaa a ste ltimo. Los antagonistas de canales de calcio han sido ampliamente utilizados, constituyendo la primera lnea de tratamiento, en particular los derivados de la
dehidropiridina (nifedipina) debido a su selectividad por la musculatura vascular lisa, a su efecto
antitrombtico, sobre la activacin plaquetaria y a sus reducidos efectos sobre la funcin cardaca. Las dosis de nifedipina son de 10 a 60mg/da. La utilizacin de otros antagonistas de calcio
(diltiazem, felodipina, amlodipina, nitrendipina, isradipina o nicardipina) es controvertida.
La utilizacin de nitratos por va transdrmica ocupar un lugar importante, sin embargo,
su uso se ve reducido por la aparicin de cefalea en un nmero importante de pacientes. No
obstante, en los casos graves, secundarios a esclerodermia, no existe evidencia de la eficacia
de ningn frmaco con respecto a la evolucin de las lesiones graves de los dedos.
Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina tambin se han utilizado en el
tratamiento del fenmeno de Raynaud aunque no han mostrado eficacia en el control de los
sntomas. Los antagonistas de los receptores de angiotensina IIC (losartn) han mostrado ser
ms eficaces, en la reduccin de los ataques, en comparacin con los inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina estudiados con anterioridad. Las prostaglandinas (prostaciclina
Fenmeno de Raynaud
y prostaglandina E1) se han empleado en las formas graves del fenmeno de Raynaud aunque
su escasa vida media obliga a repetir el tratamiento con frecuencia.
El alprostadil est indicado en el tratamiento hospitalario de los ataques agudos del fenmeno de Raynaud con afectacin vascular grave (lcera o gangrena digital). El epoprostenol,
una prostaglandina natural con efecto vasodilatador e inhibidor de la agregacin plaquetaria,
ha mostrado algn beneficio en el fenmeno de Raynaud en algunos ensayos clnicos controlados. El iloprost (anlogo sinttico estable de la prostaciclina) administrado por va oral no
ha mostrado eficacia en el tratamiento del fenmeno de Raynaud.
En las crisis del fenmeno de Raynaud grave se ha utilizado iloprost, por va intravenosa,
con una eficacia limitada en aliviar los sntomas, si bien no se ha podido demostrar que tenga
algn efecto beneficioso sobre la cicatrizacin de las lesiones cutneas ni sobre el riesgo de
amputacin.
Tambin se han utilizado los agentes antitrombticos en el fenmeno de Raynaud, sobre
todo en el secundario, al ser tanto la isquemia como la trombosis de los dedos especialmente
intensas. Ocasionalmente se ha observado la cicatrizacin completa de las lceras digitales
tras la utilizacin de un activador del plasmingeno tisular. En un estudio piloto se emple
heparina de bajo peso molecular en el fenmeno de Raynaud refractario observndose una
mejora sintomtica; sin embargo, no es un tratamiento de primera eleccin. Otros tratamiento
utilizados incluyen plasmafresis, acupuntura, fluoxetina.
El tratamiento quirrgico se reserva para pacientes con fenmeno de Raynaud muy grave,
en los que el tratamiento farmacolgico se mostr ineficaz y consiste en simpatectoma an
cuando los resultados en esclerosis sistmica progresiva no han sido satisfactorios. Actualmente el tratamiento quirrgico recomendado consiste en descompresin abierta con reseccin de la capa adventicia fibrtica junto a la simpatectoma.
< 1665
El tratamiento quirrgico se
reserva para pacientes con
fenmeno de Raynaud muy
grave, en los que el tratamiento
farmacolgico se mostr ineficaz
y consiste en simpatectoma
LECTURAS RECOMENDADAS
DEFINICIN
Los sndromes vasculticos son un grupo heterogneo de enfermedades que se caracterizan
por inflamacin y necrosis de los vasos sanguneos, lo que conduce a diversas manifestaciones
clnicas. El espectro clnico de las vasculitis va desde manifestaciones drmicas hasta afeccin
sistmica multiorgnica.
EPIDEMIOLOGA
Un estudio epidemiolgico de la regin de Lugo, Espaa (1988-1997) inform una incidencia
anual de vasculitis sistmica de 141 casos por milln de habitantes y de vasculitis secundaria
PATOGENIA
La patogenia de las vasculitis es compleja y depende del tipo de vasculitis. En general participan mecanismos mediados por complejos inmunitarios. Los complejos antgeno-anticuerpo
se depositan en la pared de los vasos y se liberan aminas vasoactivas que aumentan la permeabilidad vascular y activan al sistema del complemento, lo que ocasiona produccin de
anafilotoxinas y sustancias quimiotcticas; stas atraen a leucocitos polimorfonucleares que
fagocitan complejos inmunitarios y liberan enzimas proteolticas que producen dao vascular
e isquemia. Otro mecanismo implicado es la hipersensibilidad retardada que conduce a la formacin de granulomas como en las vasculitis necrosante y granulomatosas.
Por otra parte, hay pruebas de que las clulas endoteliales participan en la patogenia de
las vasculitis, ya que pueden expresar antgenos a travs de molculas clase II del complejo
mayor de histocompatibilidad; stas interactan con linfocitos CD4+ y liberan citocinas y
molculas de adherencia celular que favorecen esta accin y provocan inflamacin. Tambin
se ha demostrado que los autoanticuerpos dirigidos contra los componentes del citoplasma de
los neutrfilos y de monocitos (ANCA) participan en la patogenia de las vasculitis asociadas
a ANCA como la granulomatosis de Wegener, el sndrome de Churg-Strauss y la poliangetis
microscpica.
CLASIFICACIN
En 1990 el Colegio Americano de Reumatologa (ACR) public los criterios de clasificacin
para los principales sndromes vasculticos: arteritis de clulas gigantes, arteritis de Takayasu,
poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, sndrome de Churg-Strauss, vasculitis por
hipersensibilidad, purpura de Henoch Schoenlein. Una de las clasificaciones ms recientes
es la del Consenso de Chapel Hill (cuadro266.1) aunque tambin resulta insuficiente pues
excluye la vasculitis primaria del sistema nervioso central, enfermedad de Behet, entre otras.
Cuadro 266.1. Clasificacin de la vasculitis segn el Consenso de Chapel Hill de 1993
1. Vasculitis de grandes vasos
a. Arteritis de clulas gigantes (temporal)
b. Arteritis de Takayasu
2. Vasculitis de medianos vasos
a. Poliarteritis nodosa clsica
b. Enfermedad de Kawasaki
Con base en los anticuerpos anticitoplasma del neutrfilo (ANCA) tambin se han clasificado las vasculitis como asociadas a ANCA: granulomatosis de Wegener, poliangetis microscpica y sndrome de Churg-Strauss.
La arteritis temporal o de clulas
gigantes se caracteriza por
inflamacin de las arterias de
mediano y gran calibre; afecta
una o ms ramas de la arteria
cartida, en especial la temporal.
ARTERITIS TEMPORAL
Definicin y datos epidemiolgicos
La arteritis temporal o de clulas gigantes se caracteriza por inflamacin de las arterias de
mediano y gran calibre; afecta una o ms ramas de la arteria cartida, en especial la temporal.
Predomina en individuos de origen caucsico mayores de 50 aos. En Mxico es rara y no
hay estudios de su frecuencia. En pases del norte de Europa es la principal causa de fiebre
de origen oscuro del subgrupo de las enfermedades inflamatorias. Desde el punto de vista
histolgico se encuentra una panarteritis con infiltrado inflamatorio de clulas mononucleares
y clulas gigantes.
Sndromes vasculticos
< 1667
Manifestaciones clnicas
El inicio por lo general es gradual, con sntomas inespecficos como fiebre, prdida de peso,
malestar general y poliartralgias. El sntoma ms comn es la cefalea; otros pueden ser dolor
mandibular y trastornos visuales. Es posible que aparezca disminucin del pulso de la arteria
temporal, amaurosis fugaz, ceguera, diplopia, neuropata perifrica, infarto cerebral, vrtigo
y sordera. En 50% de los casos puede coexistir polimialgia reumtica. En el cuadro266.2 se
exponen los criterios de clasificacin.
Cuadro 266.2. Criterios para la clasificacin de arterias de clulas gigantes (temporal) (1990)*
Edad de inicio de la enfermedad >50 aos
Cefalea
Hipersensibilidad o disminucin del pulso de la arteria temporal
Velocidad de eritrosedimentacin globular >50mmHg
Biopsia de la arteria temporal con vasculitis, inflamacin granulomatosa y clulas gigantes multinucleadas
* Tres o ms de estos criterios tienen sensibilidad diagnstica de 93% y especificidad de 91%.
Auxiliares de diagnstico
Puede existir anemia normoctica normocrmica, trombocitopenia y, en forma caracterstica,
aumento de la velocidad de eritrosedimentacin globular. La biopsia de la arteria temporal es
til para el diagnstico.
Tratamiento
El tratamiento de la arteritis de clulas gigantes es con esteroides tanto por va oral como en
pulsos por va parenteral.
ARTERITIS DE TAKAYASU
Definicin y datos epidemiolgicos
La arteritis de Takayasu es una vasculitis que afecta la aorta y sus ramas principales; predomina en mujeres jvenes y en pases del medio oriente, es frecuente en Mxico. En su patogenia
participan factores genticos, infecciosos y autoinmunitarios. Se ha observado que el antgeno
del complejo mayor de histocompatibilidad B52 favorece el desarrollo de la enfermedad; se
ha demostrado mayor frecuencia de dicho antgeno en poblaciones orientales.
Afecta arterias de mediano y gran calibre con proliferacin de la ntima, cicatrizacin de
la media y degeneracin de la elstica interna con infiltrado inflamatorio de mononucleares y
clulas gigantes.
Manifestaciones clnicas
La arteritis de Takayasu se caracteriza por cursar con claudicacin intermitente de las extremidades y ausencia o disminucin de los pulsos, lo que constituye un dato cardinal de la
enfermedad; tambin hay soplos vasculares por estenosis arterial. Los sitios de afeccin ms
comunes son las arterias cartidas, as como la aorta y sus ramas principales. Tambin se
observan soplos valvulares como manifestacin de afeccin cardaca por dilatacin del anillo
valvular, el infarto de miocardio es una causa de mortalidad en estos pacientes. En 50% de
los pacientes se presenta hipertensin arterial de tipo renovascular. Las manifestaciones principales en el sistema nervioso son cefalea, vrtigo y lipotimias, a consecuencia de insuficiencia vertebrobasilar; tambin pueden ocurrir isquemia cerebral transitoria, infartos cerebrales,
amaurosis y retinopata isqumica. Las poliartralgias y mialgias se presentan en la mitad de
los casos. Otras manifestaciones menos frecuentes son eritema nodoso e isquemia intestinal.
Los criterios de clasificacin se muestran en el cuadro266.3.
La arteritis de Takayasu se
caracteriza por cursar con
claudicacin intermitente de
las extremidades y ausencia o
disminucin de los pulsos.
Auxiliares de diagnstico
La velocidad de eritrosedimentacin globular puede indicar actividad del padecimiento. Como
en otras vasculitis puede haber anemia normoctica normocrmica. La arteriografa demuestra
dilataciones y estenosis; se recomienda para establecer el diagnstico. Existen nuevos estudios
de imagen no invasivos de utilidad para el diagnstico de la arteritis de Takayasu: angiotomografa, angiorresonacia, ultrasonido Doppler y la tomografa por emisin de positrones
(PET)-1fluordeoxiglucosa.
Tratamiento
En las etapas agudas se recomienda la administracin de esteroides en dosis de 1mg/kg/da
con reduccin posterior. En la fase de mantenimiento se recomienda tratamiento con metotrexato, azatioprina o micofenolato de mofetilo. En casos refractarios el tratamiento con terapia biolgica como infliximab y etanercept son de utilidad. El tratamiento quirrgico tambin
est indicado en casos crnicos.
La granulomatosis de Wegener es
una vasculitis sistmica necrosante
que afecta las arterias y venas
de pequeo calibre de las vas
respiratorias superiores y el rin.
La granulomatosis de Wegener
se caracteriza por la afeccin de
los tractos respiratorios superior e
inferior, as como de los riones.
GRANULOMATOSIS DE WEGENER
Definicin y datos epidemiolgicos
La granulomatosis de Wegener es una vasculitis sistmica necrosante que afecta las arterias
y venas de pequeo calibre de las vas respiratorias superiores y el rin. En una estimacin
efectuada en Rochester, Minnesota, la incidencia fue de 4 casos por milln de habitantes.
En los ltimos aos se ha atribuido una participacin patognica a los anticuerpos contra
componentes del citoplasma del neutrfilo (ANCA) y de estos a los de patrn citoplasmtico
(ANCA-c) que se dirigen contra la proteinasa 3 de serina (la cual se encuentra en los grnulos
azurfilos de los neutrfilos).
Manifestaciones clnicas
La granulomatosis de Wegener se caracteriza por la afeccin de los tractos respiratorios superior e inferior, as como de los riones. Las vas respiratorias superiores se afectan hasta en
95% de los casos, lo cual se manifiesta como rinorrea, congestin nasal, lceras de la mucosa
nasal, sinusitis, perforacin del tabique nasal (nariz en silla de montar) y perforacin del
paladar. Suelen presentarse estenosis subgltica y otitis media. Tambin es muy comn la
afeccin de los pulmones; los hallazgos tpicos son infiltrados nodulares bilaterales nicos o
mltiples que pueden necrosar. La hemorragia pulmonar se presenta hasta en 25% y es causa
de muerte y del sndrome pulmn-rin. En 85% de los casos ocurre lesin renal que se caracteriza por glomerulonefritis necrosante focal y segmentaria, con leves proteinuria, hematuria y cilindruria; su comportamiento puede ser similar al de glomerulonefritis rpidamente
progresiva. Son muy comunes las poliartralgias y poliartritis de grandes y pequeas articulaciones hasta en 60% de los casos. Pueden ocurrir alteraciones oculares, como conjuntivitis,
escleritis, epiescleritis, vasculitis del nervio ptico y prolapso (sta ltima es caracterstica de
la granulomatosis de Wegener ya que puede ser manifestacin inicial de la enfermedad). Se
observan lesiones drmicas como prpura palpable, lceras, vesculas y ndulos subcutneos.
Los criterios de clasificacin se muestran en el cuadro266.4.
Sndromes vasculticos
< 1669
Auxiliares de diagnstico
Los datos de laboratorio son inespecficos, excepto los ANCA-c que tienen sensibilidad y especificidad de 88 y 92%, respectivamente; incluso se consideran marcadores serolgicos de la
enfermedad. El examen general de orina con eritrocituria orienta al dao glomerular. La biopsia es necesaria para confirmar el diagnstico, muestra vasculitis granulomatosa y necrosante.
Tratamiento
El tratamiento actual de la granulomatosis de Wegener y de las vasculitis asociadas a ANCA
se divide en dos fases: induccin a la remisin y fase de mantenimiento. En el cuadro266.5 se
indican los medicamentos empleados de la induccin a la remisin as como las evidencias y
grado de recomendacin. La induccin a la remisin implica el uso de terapia inmunodepresora intensiva con la finalidad de controlar la actividad de la enfermedad, en la mayora de los
casos se alcanza en entre tres y seis meses.
El tratamiento de la fase de mantenimiento es menos intenso, su objetivo es mantener la
remisin y disminuir los efectos adversos asociados con los inmunodepresores como la ciclofosfamida (cuadro266.6). Para el tratamiento de la granulomatosis de Wegener, de acuerdo
con la actividad de la enfermedad, se ha utilizado el esquema de severidad propuesto por el
Grupo Europeo de Estudio de las Vasculitis.
Generalizada
Generalizada
Temprana sistmica
Localizada
Grave
a
Medicamentos
Dosis
Evidencia/grado de
recomendacin
Ciclofosfamida va oral a
Ciclofosfamida en pulsos a
Metotrexato a
Trimetoprim + sulfametoxazol a
Plasmafresis
2mg/kg/da, va oral
15-20mg/kg IV cada tercer semana
0.3 mg/kg/semana IV, VO
Ib/A
Ia/A
Ib/A
IIa/A
Ib/A
40-60mL/kg (4-7)
Cuadro 266.6. Recomendaciones para el tratamiento de la fase de mantenimiento de la remisin en la granulomatosis de Wegener
Medicamentos
Dosis
Evidencia/grado de recomendacin
Azatioprina
2mg/kg/da VO
1b/A
Metotrexato
0.3mg/kg/semana IV, VO
1b/A
Leflunomida
30-40mg/da VO
1b/A
Trimetoprim/sulfametoxazol
Micofenolato de mofetilo
Desoxipergualina
1b/A
2g/da
IIc/B
0.5mg/kg/da
III/C
La vasculitis de Churg-Strauss
es una vasculitis sistmica
granulomatosa necrosante
que afecta a vasos pequeos y
que se caracteriza por asma o
historia de atopia y eosinofilia.
Los esquemas sugeridos en la fase de induccin a la remisin son los siguientes: granulomatosis de Wegener localizada, sistmica temprana, generalizada severa y refractaria. En la
granulomatosis de Wegener localizada existe afeccin de los tractos respiratorios superior o
inferior (sin sntomas sistmicos); se suele recomendar la monoterapia con glucocorticoides,
azatioprina, metotrexato o ciclofosfamida. Algunos autores slo han recomendado la asociacin de trimetoprima con sulfametoxazol. En el caso de los glucocorticoides se recomienda
prednisona de 0.5 a 1mg/kg disminuyendo la dosis una vez logrado el control de las manifestaciones clnicas; habitualmente despus de cuatro semanas, as como disminucin de la dosis
utilizando en forma simultnea un inmunodepresor.
VASCULITIS DE CHURG-STRAUSS
Definicin y datos epidemiolgicos
La vasculitis de Churg-Strauss es una vasculitis sistmica granulomatosa necrosante que afecta a vasos pequeos y que se caracteriza por asma o historia de atopia y eosinofilia. Predomina
en varones y su edad de inicio es de 15 a 70 aos de edad. Las fases iniciales se caracterizan
por asma (en edad adulta) y eosinofilia. En la biopsia se encuentra vasculitis necrosante granulomatosa. La incidencia en Olmsted, Minnesota, es de 4 casos por milln de habitantes.
Manifestaciones clnicas
La historia natural se caracteriza por tres fases: fase prodrmica (rinitis alrgica), infiltracin
eosinoflica y vasculitis.
La fase prodrmica se caracteriza por aparicin clnica de rinitis alrgica (70%) con edad
promedio de inicio de 28 aos, frecuentemente es severa y suele asociarse a poliposis nasal y
sinusitis recurrente, el asma es otra caracterstica de esta fase.
La eosinofilia perifrica, presente en los diversos estadios clnicos de la enfermedad, puede encontrarse suprimida o con valores discretamente elevados debido a la terapia esteroidea
en el asma, que posteriormente llevar a infiltracin tisular a cualquier rgano, principalmente
pulmn; en la radiografa de trax se observan infiltrados del espacio areo similares a los de
una neumona de Loefler o eosinoflica crnica, as como afeccin del tracto digestivo, del
sistema nervioso central y la piel, entre otros.
La tercera fase de esta vasculitis se caracteriza, principalmente, por dos entidades: la vasculitis necrosante eosinoflica y los granulomas necrosantes afectando a cualquier vaso con
infiltracin de la pared vascular con clulas inflamatorias y necrosis.
La afeccin pulmonar se manifiesta como infiltrados pulmonares cambiantes, puede haber
hemorragia pulmonar. Tambin pueden ocurrir glomerulonefritis, neuropata perifrica, infartos cerebrales y de miocardio, cardiomiopata restrictiva, as como sntomas abdominales;
las alteraciones cutneas pueden ser prpura palpable o lceras, entre otras. Los criterios de
clasificacin se mencionan en el cuadro266.7.
Auxiliares del diagnstico
La hipereosinofilia es una caracterstica de esta vasculitis, tambin los ANCA patrn citoplasmtico o perifrico. El examen general de orina puede mostrar proteinuria y hematuria. Las
concentraciones de IgE pueden ser elevadas.
Cuadro 266.7. Criterios para la clasificacin del sndrome de Churg-Strauss (1990)*
Asma
Eosinofilia
Mononeuropata o polineuropata, infiltrado pulmonar
Anormalidades de los senos paranasales
Biopsia con eosinfilos extravasculares
*Cuatro de estos criterios tienen sensibilidad diagnstica de 85% y especificidad de 99%.
Sndromes vasculticos
< 1671
Tratamiento
El tratamiento de eleccin son los glucocorticoides a dosis altas y ciclofosfamida en dosis de
2mg/kg/da y otros inmunodepresores.
POLIANGETIS MICROSCPICA
Definicin y datos epidemiolgicos
La poliangetis microscpica es una vasculitis sistmica necrosante, pauciinmune que afecta
pequeos vasos, es una de las vasculitis ANCA positivas.
Se ha calculado una incidencia de poliangetis microscpica de 7.9 casos por milln de
habitante en Espaa y una prevalencia de 25 por milln de habitantes en Francia. Antes de la
clasificacin de Chapel Hill los casos de poliangetis microscpica eran considerados como
poliarteritis nodosa.
Manifestaciones clnicas
Las caractersticas clnicas cardinales de la poliangetis microscpica incluyen glomerulonefritis, hemorragia pulmonar, mononeuritis mltiple, prdida de peso (35-60%) y fiebre (45%).
Las alteraciones cutneas se observan en entre 30 y 50% siendo la ms frecuente prpura
palpable (extremidades) al momento del diagnstico, la biopsia de piel muestra, generalmente, vasculitis leucocitoclstica pauciinmune.
El dao renal es una caracterstica principal en la poliangetis microscpica (ms de 90%)
y se caracteriza en forma frecuente por glomerulonefritis rpidamente progresiva; entre 50 y
100% la presentan al momento del diagnstico y se manifiesta como insuficiencia renal aguda,
subaguda o insuficiencia renal crnica. De estos pacientes entre 11 y 22% requieren dilisis
peritoneal. La lesin histopatolgica ms caracterstica es la necrosis fibrinoide segmentaria,
ruptura de la pared de los capilares y formacin de semilunas.
La poliangetis microscpica es la causa ms frecuente de sndrome de pulmn-rin asociado con vasculitis; generalmente se desarrolla rpidamente (aproximadamente en 6 semanas) con hematuria, proteinuria y elevacin de creatinina srica; en el laboratorio se encuentra
una mayor frecuencia de ANCAp.
La afeccin pulmonar se presenta hasta en 50% de los pacientes. Dentro de las caractersticas clnicas ms frecuentes estn: hemorragia alveolar (30%), pleuritis, derrame pleural y
fibrosis pulmonar.
En relacin con las alteraciones gastrointestinales se pueden manifestar como dolor abdominal, diarrea, hemorragia gastrointestinal y se presentan en entre 30 y 40% de los pacientes
con vasculitis; histolgicamente se describe como una vasculitis necrosante.
Las alteraciones neurolgicas se presentan en 30% de los casos y las ms frecuentes son
mononeuritis mltiple (57% de los pacientes) y neuropata perifrica. La vasculitis cerebral
puede manifestarse como hemorragia cerebral, infarto, convulsiones o cefalea.
Las artralgias, artritis y mialgias se observan hasta en 75% siendo la artritis no erosiva. La
afeccin de ojos, nariz y odos es ms frecuente que en la poliarteritis nodosa.
Auxiliares para el diagnstico
Los ANCA se presentan hasta en el 80% y de estos en el 75% son ANCA-p y en el 25%
ANCA-c. El examen general de orina es til para identificar el dao renal (proteinuria y leucoeritrocituria), tambin la elevacin de la creatinina srica.
Tratamiento
En el tratamiento se han utilizado glucocorticoides, inmunodepresores y recientemente terapia
biolgica, entre otros.
Pronstico
El pronstico mejora con manejo adecuado y oportuno. Se ha reportado mejora hasta en 90%
de los casos y una remisin completa hasta en 75% (incluso ms de 90%) en algunas series,
as como supervivencia estimada de aproximadamente 45%. La poliangetis microscpica
La poliangetis microscpica es
una vasculitis sistmica necrosante, pauciinmune que afecta
pequeos vasos, es una de las
vasculitis ANCA positivas.
POLIARTERITIS NODOSA
Definicin y datos epidemiolgicos
La poliarteritis nodosa es una vasculitis necrosante sistmica que afecta sobre todo a vasos
de la piel, nervios, riones y aparato digestivo. Su tasa de incidencia anual es variable, en
Olmsted, Minnesota, vari de 7 por milln hasta 77 por milln de habitantes en poblaciones
con alta prevalencia de hepatitis B. Se presenta una a dos veces ms en el sexo masculino y se
inicia entre el quinto y el sexto decenios de vida. La prevalencia del antgeno de superficie de
hepatitis B oscila entre 6 y 40% y se considera como una fuente de complejos inmunitarios.
Fisiopatologa
Afecta arterias de pequeo y mediano calibre, con predominio en la bifurcacin de los vasos.
Las lesiones histolgicas son segmentarias y es caracterstico que se encuentren en diferentes
estadios de evolucin. La presencia de necrosis fibrinoide indica actividad.
Manifestaciones clnicas
Las manifestaciones clnicas iniciales pueden ser fiebre, malestar general, prdida de peso,
mialgias y poliartralgias; en ocasiones puede presentarse slo como afeccin renal (infartos),
hipertensin arterial, neuropata perifrica y dolor abdominal.
La afeccin renal ocurre en 85% de los casos. La hipertensin arterial puede resultar de
lesin en la arteria renal o lesin glomerular; es comn la proteinuria, pero el sndrome nefrtico es raro. Tambin hay hematuria, piuria y cilindruria. El trastorno cardaco es comn;
puede manifestarse como infarto de miocardio, insuficiencia cardaca, arritmias y derrame
pericrdico.
Diagnstico
Segn los mtodos de diagnstico utilizados puede detectarse neuropata perifrica hasta en
70% de los pacientes y afeccin del sistema nervioso central en 50% de los casos. La vasculitis en el aparato digestivo suele manifestarse como lcera gastroduodenal, infarto intestinal y
heptico, colecistitis y apendicitis. La afeccin de la piel se manifiesta por prpura palpable,
isquemia digital, lceras y livedo reticular, entre otras alteraciones. En el cuadro 266.8 se
mencionan los criterios de diagnstico del American College of Rheumatology.
Auxiliares para el diagnstico
Las alteraciones comunes que se detectan en laboratorio son leucocitosis, trombocitosis, anemia normoctica normocrmica y velocidad de eritrosedimentacin globular acelerada. El antgeno de superficie del virus B de la hepatitis se encuentra presente hasta en 40% de los casos.
En la poliarteritis nodosa los ANCA son negativos. La arteriografa puede revelar la presencia
Cuadro 266.8. Criterios para la clasificacin de la poliarteritis nodosa (1990)*
Prdida de peso <4kg
Livedo reticular
Dolor testicular
Mialgias o debilidad
Mononeuritis o polineuropata
Presin arterial diastlica >90mmHg
Virus de la hepatitis B
Aumento de creatinina o de nitrgeno de la urea en suero
Alteraciones arteriogrficas
Biopsia de arteria de mediano y pequeo calibre con infiltrado leucocitario mixto
*Tres o ms de estos criterios tienen sensibilidad diagnstica de 82% y especificidad de 86%.
Sndromes vasculticos
< 1673
de microaneurismas. La biopsia del sitio afectado (piel, msculo, nervio, rin, entre otros)
confirma el diagnstico.
Tratamiento
Se recomienda tratamiento con prednisona en dosis de 1mg/kg/da (o su equivalente) ms
ciclofosfamida en dosis de 1 a 3mg/kg/da. En caso de asociacin con infeccin viral se deben
administrar antivirales.
VASCULITIS POR HIPERSENSIBILIDAD
Definicin y datos epidemiolgicos
La vasculitis por hipersensibilidad afecta vasos pequeos (arteriolas y vnulas) por reaccin a
antgenos exgenos y endgenos. Es la ms comn de las vasculitis cutneas. Se desconocen
su incidencia y su prevalencia pero se considera que es ms frecuente que las vasculitis sistmicas necrosantes; puede afectar a varones y mujeres de cualquier edad.
Etiologa
Hay numerosas causas que originan vasculitis por hipersensibilidad: infecciones por virus
o bacterias, medicamentos y enfermedades autoinmunitarias: lupus eritematoso sistmico,
artritis reumatoide, esclerodermia, entre otras. Afecta vasos pequeos, vnulas, arteriolas y
capilares; se caracteriza por vasculitis leucocitoclstica.
Manifestaciones clnicas
Las ms frecuentes son prpura palpable, urticaria, lceras, livedo reticular, mculas, ppulas,
vesculas y ampollas. Los criterios de clasificacin se exponen en el cuadro266.9.
Cuadro 266.9. Criterios para la clasificacin de vasculitis por hipersensibilidad (1990)*
Edad de inicio >16 aos
Antecedente de ingestin de medicamentos
Prpura palpable
Exantema maculopapular
Biopsia de arteriolas y vnulas con vasculitis leucocitoclstica
*Tres o ms de estos criterios tienen sensibilidad diagnstica de 71% y especificidad de 83%.
Tratamiento
El tratamiento puede variar. Si se demuestra infeccin bacteriana se recomienda emplear antibiticos. En algunos casos se emplean dosis de bajas a medias de glucocorticoides.
PRPURA DE HENOCH-SCHOENLEIN
Definicin y datos epidemiolgicos
La prpura de Henoch-Schoenlein afecta vasos pequeos con depsitos de IgA y se caracteriza por prpura, afeccin gastrointestinal, poliartralgias o poliartritis y afeccin renal.
Es comn en la edad peditrica aunque tambin puede ocurrir en adultos. La incidencia
en nios es de 13.5/100000 habitantes y 75% de los casos se presenta antes de los siete aos.
Se desconocen las causas aunque se considera que se desencadena por reaccin de hipersensibilidad.
Hasta en 90% de los pacientes hay antecedentes de infeccin de vas respiratorias superiores. La lesin histolgica se caracteriza por vasculitis leucocitoclstica.
Manifestaciones clnicas
Hay prpura palpable en 1as extremidades inferiores que puede extenderse a muslos, glteos
y abdomen. En 70% de los pacientes se presentan poliartralgias; la afeccin gastrointestinal se
manifiesta por dolor abdominal, vmitos, diarrea, rectorragia e infartos o perforacin intesti-
La prpura de Henoch-Schoenlein
afecta vasos pequeos con
depsitos de IgA y se caracteriza por prpura, afeccin
gastrointestinal, poliartralgias
o poliartritis y afeccin renal.
nal (o ambos). La afeccin renal se detecta hasta en 50% de los casos pero slo 5% evoluciona
a insuficiencia renal crnica. En el cuadro266.10 se exponen los criterios de clasificacin.
Cuadro 266.10. Criterios para la clasificacin de la prpura de Henoch-Schoenlein (1990)*
Prpura palpable
Edad <16 aos
Dolor abdominal
Biopsia con infiltrado inflamatorio en arterias y vnulas
*Dos o ms de estos criterios tienen sensibilidad diagnstica de 87% y especificidad de 87%.
Auxiliares de diagnstico
Mediante pruebas de laboratorio se encuentran datos inespecficos como anemia normoctica
normocrmica, elevacin de la IgA y complemento normal.
El tratamiento de la prpura
de Henoch-Schoenlein consiste en glucocorticoides en
dosis altas y ciclofosfamida
en dosis de 2mg/kg/da.
Tratamiento
El tratamiento de la prpura de Henoch-Schoenlein consiste en glucocorticoides en dosis altas
y ciclofosfamida en dosis de 2mg/kg/da.
Diagnstico diferencial de las vasculitis
En el cuadro266.11 se muestran algunos datos tiles para el diagnstico diferencial de las
vasculitis.
Vaso afectado
Histologa
Arteritis temporal
Arteria temporal
Arteritis de Takayasu
Poliarteritis nudosa
Arteritis necrosante
Glomerulonefritis, polineuropata,
infarto de miocardio
Granulomatosis de Wegener
Arteritis granulomatosa
necrosante
Glomerulonefritis, ndulos
pulmonares, pansinusitis
Sndrome de Churg-Strauss
Arterias pulmonares,
coronarias, mesentricas
Arteriolas y vnulas de
piel y abdomen
Arteritis granulomatosa
necrosante
Vasculitis leucocitoclstica
Vasculitis leucocitoclstica
Prpura de Henoch-Schoenlein
Vasculitis cutnea leucocitoclstica
LECTURAS RECOMENDADAS
Garca Gonzlez A, Surez Almazor M. Epidemiologa de las vasculitis. En: Vera Lastra OL, Halabe-Cherem J
(editores). Vasculitis. Ciudad de Mxico: Alfil, 2006. pp.13-25.
Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, Bacon PA, Churg J, Gross WL, et al. Nomenclature of systemic vasculitis.
Proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum 1994;37:187-192.
Michet CJ. Epidemiology of vasculitis. Rheum Dis Clin North Am 1990;16(2):261-268.
Pesci A, Manganelli P. Involvement of the respiratory system an ANCA-associated systemic vasculitides: clinical and pathologic hallmarks and treatment. Drugs 2007;8:25-42.
Vera Lastra OL, Garca Gutirrez JC, Prez Prez M, Olvera Acevedo A, Mcdonal Vera A. Vasculitis asociada
a anticuerpos anticitoplasma del neutrfilo. En: Vera Lastra OL. (Editor). Reumatologa. Ciudad de Mxico:
Nieto Editores. En prensa.
Vera Lastra OL. Abordaje diagnstico de las vasculitis. En: Vera Lastra OL, Halabe-Cherem J ( editores), Vasculitis. Ciudad de Mxico: Alfil, 2006. pp.77-99.
Vera-Lastra OL. Granulomatosis de Wegener. Anlisis de 14 casos. Rev Md IMSS 1992;30:345-350.
Vera-Lastra OL, Olvera-Acevedo A, Mcdonal-Vera A, Pacheco-Ruelas M, Gayosso-Rivera JA Granulomatosis
de Wegener, abordaje diagnstico y teraputico. Gac Md Mx 2009;146:125-133.
Sndrome de Sjgren
< 1675
DEFINICIN
El sndrome de Sjgren es una enfermedad autoinmunitaria crnica, lentamente progresiva,
que se caracteriza por infiltracin linfoctica de las glndulas exocrinas. Se presenta como
trastorno primario o relacionado con otras enfermedades autoinmunitarias como artritis reumatoide, lupus eritematoso generalizado, esclerodermia, miositis, crioglobulinemia esencial,
vasculitis primarias, tiroiditis y cirrosis biliar primaria.
Epidemiologa
Se desconoce la incidencia del sndrome de Sjgren pero no es una enfermedad rara, su prevalencia se ha estimado entre 0.3 y 0.6% de la poblacin general y se presenta hasta en 30% de
los pacientes con artritis reumatoide, lupus eritematoso generalizado o esclerodermia. Afecta
a sujetos de cualquier edad pero predomina en personas de mediana edad. Es ms frecuente en
el sexo femenino con relacin de 9:1.
Patogenia
La hiptesis ms aceptada plantea que el evento inicial es el dao tisular de las glndulas salivales y lagrimales, secundario a infeccin, tal vez por virus (sobre todo de Epstein-Barr y de
la hepatitis C). El proceso inflamatorio que desencadena la infeccin podra liberar autoantgenos que a su vez activaran clones de linfocitos B y T programados genticamente para reaccionar contra dichos antgenos (clones autorreactivos). Bajo circunstancias normales diversos
mecanismos inhibitorios (funcin de las clulas dendrticas entre otros) impiden la activacin
de la respuesta autoinmunitaria, pero este dispositivo de tolerancia inmunolgica falla en pacientes con sndrome de Sjgren. Al parecer esta alteracin es mediada genticamente y se
cree que se vincula con ciertos antgenos del complejo mayor de histocompatibilidad. En el
caso de sujetos latinoamericanos los haplotipos estudiados incluyen a DR2 (polimorfismo
DRB1*1501) y DR3 (polimorfismo DRB1*0301) en tanto que el antgeno del complejo menor de histocompatibilidad HA-1 se ha encontrado como un gen protector en algunos estudios.
Se han descrito varias familias con casos mltiples de sndrome de Sjgren y es frecuente que
los pacientes con este sndrome tengan historia familiar de otras enfermedades autoinmunitarias (30-35%) incluyendo sndrome de Sjgren (12%), enfermedad tiroidea autoinmunitaria
(14%), artritis reumatoide (14%) y lupus eritematoso generalizado (10%).
Cuando se desencadena, la respuesta inmunolgica anormal induce activacin oligoclonal de clulas B con produccin de autoanticuerpos entre los que destacan anti-Ro/SSA, antiLa/SSB y factor reumatoideo; este fenmeno al parecer se relaciona con mayor riesgo de linfoma de clulas B y los estudios ms recientes le asignan un papel primordial en la patogenia
del sndrome. Por otro lado, la activacin de clulas T de la subpoblacin CD4+ (clulas T
inductoras) favorece la estimulacin de otros mecanismos de respuesta inmunitaria que dan
lugar a la infiltracin linfocitaria de las glndulas afectadas y al dao tisular.
Manifestaciones clnicas
El curso clnico en la mayora de los pacientes es lentamente progresivo, con evolucin en
ocho a 10 aos desde los primeros sntomas, hasta la presentacin completa de la enfermedad.
Entre las manifestaciones glandulares se incluyen las que se describen a continuacin.
Xerostoma. Se manifiesta como disfagia a slidos, mayor frecuencia de caries dental,
halitosis, sensacin urente en la boca y dificultad para el uso de prtesis dentales. El examen
fsico revela una mucosa oral seca y eritematosa con atrofia de las papilas filiformes del dorso
lingual.
Se desconoce la incidencia
del sndrome de Sjgren pero
no es una enfermedad rara,
su prevalencia se ha estimado
entre 0.3 y 0.6% de la poblacin
general y se presenta hasta en
30% de los pacientes con artritis
reumatoide, lupus eritematoso
generalizado o esclerodermia.
Xeroftalma. El paciente refiere sequedad ocular o sensacin de arenilla en el ojo, prurito conjuntival, disminucin de lagrimeo y fotosensibilidad. El examen fsico muestra hiperemia conjuntival y, de manera ocasional, secrecin blanquecina en los mrgenes palpebrales.
Las manifestaciones extraglandulares se presentan hasta en
30% de los casos (sin embargo, son raras en pacientes con
sndrome de Sjgren secundario a artritis reumatoide);
El sndrome de Sjgren se
relaciona con linfoma de
clulas B que por lo general
se origina en las glndulas
salivales, lagrimales o en los
ganglios linfticos cervicales.
Trastornos hematolgicos
El sndrome de Sjgren se relaciona con linfoma de clulas B que por lo general se origina en
las glndulas salivales, lagrimales o en los ganglios linfticos cervicales. Debe sospecharse en
pacientes que presentan crecimiento de la glndula salival mayor, linfadenopata perifrica,
mediastnica o bien ndulos pulmonares. Tambin se informan casos de macroglobulinemia
de Waldenstrm que se manifiesta por sndrome de hiperviscosidad y presencia de un pico monoclonal de IgM en la electroforesis de inmunoglobulinas. Otros trastornos menos frecuentes
incluyen timoma y linfadenopata angioinmunoblstica. La biometra hemtica revela anemia
normoctica normocrmica as como velocidad de sedimentacin acelerada hasta en 70% de
los casos.
Sndrome de Sjgren
Trastornos hepatobiliares
Se ha descrito la asociacin de sndrome de Sjgren con hepatitis autoinmunitaria y cirrosis
biliar primaria. De particular inters es la asociacin de sndrome de Sjgren con la infeccin
por virus de hepatitis C. Se ha demostrado una mayor prevalencia de infeccin por virus de
hepatitis C en pacientes con sndrome de Sjgren e igualmente se han descrito casos de sndrome de Sjgren en pacientes con infeccin crnica por virus de la hepatitis C. Los casos de
sndrome de Sjgren asociado con virus de la hepatitis C suelen tener una edad de inicio mayor, una menor relacin mujer-hombre 4:1, una mayor frecuencia de anticuerpos antinucleares
y crioglobulinas positivos y menor frecuencia de antiSSA(Ro) y antiSSB (La) positivos. Los
pacientes con esta asociacin suelen tener ms manifestaciones extraglandulares. La interpretacin de esta asociacin (el virus de la hepatitis C como factor patognico o desencadenante
del sndrome de Sjgren) es controvertida.
< 1677
Diagnstico
El diagnstico es sobre todo clnico aunque hay una serie de exmenes paraclnicos que se
orientan a confirmar la afeccin glandular oftlmica y salival. Estudios como sialometra, sialografa y centellografa parotdea dinmica, que permiten corroborar y cuantificar la sequedad bucal, son muy sensibles aunque poco especficos. El mtodo de eleccin para la evaluacin de xerostoma secundaria a sndrome de Sjgren es la biopsia de glndula salival menor
pues permite la confirmacin histopatolgica al demostrar infiltrados linfocitarios focales.
La evaluacin de la xeroftalma incluye medicin del flujo lagrimal mediante prueba de
Schirmer o medicin de lisozima lagrimal. Sin embargo, el procedimiento diagnstico de
eleccin es el examen ocular con lmpara de hendidura despus de instilacin de rosa de Bengala que revela ulceraciones corneales puntiformes, filamentos adheridos al epitelio corneal o
ambos. La presencia de autoanticuerpos tales como los antiSSA (Ro) y antiSSB (La) apoyan
el diagnstico aunque su ausencia no lo descarta. Cuadros 267.1 y 267.2.
Tratamiento
La enfermedad es incurable; el tratamiento es sintomtico y se orienta a sustituir las secreciones lagrimal y salival con lquidos y lgrimas artificiales con tanta frecuencia como se requiera. Cuando hay ulceracin corneal se recomienda colocar parche ocular y aplicar ungentos
oftlmicos de cido brico. La bromhexina en dosis altas (50mg/da) puede mejorar la sequedad pero, desde el punto de vista clnico, no ha demostrado ser superior a la hidratacin de
mucosas. Actualmente se encuentra disponible saliva artificial.
En pacientes con afeccin pulmonar grave o vasculitis sistmica puede requerirse el uso
de glucocorticoides del tipo prednisona o agentes inmunodepresores como la ciclofosfamida.
Deben evitarse medicamentos que exacerben la xerostoma o la xeroftalma como diurticos, antihipertensivos y antidepresivos. La dispareunia por sequedad vaginal puede tratarse
en forma exitosa con gel de cido propinico.
Debido a la evidencia de hiperactividad de las clulas B en este sndrome se ha intentado
tratamiento con medicamentos antiCD20 (rituximab), antiCD22 (epratuzumab) o antifactor
activador de clulas B (belimumab). Sin embargo, estos estudios incluyeron pocos pacientes
con manifestaciones extraglandulares y slo se evalu la mejora de xerostoma, xeroftalma
y fatiga, lo que ha hecho difcil interpretar los resultados. Por otra parte, 10% de los pacientes
tratados con rituximab desarrollaron enfermedad del suero por lo que, por el momento, el
tratamiento del sndrome contina siendo sintomtico.
PRONSTICO
Aunque se ha descrito un riesgo 16 veces mayor de linfoma de clulas B en pacientes con
sndrome de Sjgren la mayora de los estudios de seguimiento han documentado una supervivencia comparable a la de la poblacin general.
Lecturas Recomendadas
Cobb BL, Lessard CJ, Harley JB, Moser KL. Genes and Sjgrens Syndrome. Rheum Dis Clin N Am
2008;34:847-868.
Sndrome de Sjgren
< 1679
268. Osteoartritis
Epidemiologa
La osteoartritis es una enfermedad crnica y degenerativa, de origen multifactorial, que se
caracteriza por la prdida gradual del cartlago articular. Se trata de uno de los padecimientos
musculoesquelticos ms comunes; representa la causa ms habitual de dolor y discapacidad
en los adultos mayores adems de ser la primera causa de cirugas de reemplazo articular.
El diagnstico de la osteoartritis es clnico y/o radiolgico. La incidencia y prevalencia de
la enfermedad varan de acuerdo con el tipo de definiciones que se utilicen. La clasificacin
radiolgica ms comnmente utilizada es la establecida por Kellgren y Lawrence en 1957
(cuadro268.1). El Colegio Americano de Reumatologa (ACR) ha propuesto criterios de clasificacin para las articulaciones de mano, rodilla y cadera (cuadro268.2) que son los ms
ampliamente utilizados. Cabe recordar que los criterios de clasificacin no deben ser utilizados para el diagnstico clnico de la enfermedad porque estn diseados especficamente para
su uso en estudios epidemiolgicos.
La prevalencia de osteoartritis radiolgica de cadera fue menor en una poblacin de China
(1.1%) que en una poblacin caucsica americana (3.8 a 5.5%). Estudios realizados en Estados Unidos han demostrado que las mujeres afroamericanas tienen mayor riesgo de presentar
osteoartritis de rodilla en comparacin con las caucsicas (RR = 2.88, p < 0.001). Se ha
estimado la prevalencia de osteoartritis en diferentes articulaciones utilizando tanto criterios
clnicos como radiolgicos. En mano se ha calculado que, en pacientes de la tercera edad, la
prevalencia se encuentra por arriba de 25% y esta cifra llega a ser hasta de 60% en personas
del gnero femenino; en la osteoartritis de manos son ms prevalentes la manifestaciones
radiolgicas que las clnicas.
En rodilla la prevalencia en adultos es mayor a 20%, aunque esta cifra se incrementa de
manera directamente proporcional con la edad de la poblacin. En esta articulacin es ms
frecuente encontrar manifestaciones clnicas y menos signos radiolgicos al clasificar a un
Cuadro 268.1. Clasificacin radiolgica de la osteoartritis propuesta por Kellgren-Lawrence
Grado
Descripcin
Ausencia de osteofitos
Osteofitos dudosos
Osteoartritis de rodilla
Dolor, ms (al menos 3 de 6):
1. Edad >50 aos
2. Rigidez matutina <30 minutos
3. Crepitacin sea a los movimientos activos
4. Dolor a la presin sobre los mrgenes seos de la articulacin
5. Hipertrofia articular de consistencia dura
6. Ausencia de signos evidentes de inflamacin
Osteoartritis de cadera
Dolor,
1.
2.
3.
ms:
Osteofitos acetabulares en la radiografa, o
Velocidad de sedimentacin globular <20mm/hora, y
Disminucin del espacio articular coxofemoral
Variaciones tnicas
Hay diferencias raciales en la gnesis de la osteoartritis de cadera; las personas de raza caucsica tienen mayor prevalencia en comparacin con las razas no caucsicas.
Factores hormonales
La osteoartritis es ms frecuente en adultos mayores y las mujeres tienen mayor riesgo de
padecer osteoartritis de rodilla comparadas con los hombres (2:1). Los datos con mayor peso
para pensar en esta asociacin son los estudios donde observaron que las mujeres que toman
estrgenos tienen prevalencia e incidencia menores de osteoartritis comparadas con las de las
mujeres que no los toman.
Sobrepeso y obesidad
La obesidad ha sido persistentemente descrita como un factor de riesgo para la incidencia y la
progresin de la osteoartritis. Un estudio reciente en el Reino Unido inform que las mujeres
entre 50 y 70 aos con ndice de masa corporal mayor a 25 tuvieron ms osteoartritis de rodillas que las mujeres con edad entre 35 y 40 aos con menor ndice de masa corporal. Otros
estudios han mostrado que hombres llevados a revisin de ciruga protsica de cadera tenan
mayor ndice de masa corporal (IMC) comparado con el de las mujeres (31.3 vs. 28.5).
Osteoartritis
< 1681
Factores mecnicos
Actividad laboral
Los trabajos que requieren el uso prolongado y repetitivo de articulaciones y msculos han
sido relacionados con la osteoartritis. La prevalencia y persistencia de los sntomas dolorosos
son mayores en pacientes que han sido sometidos a trabajos de carga del hombro. Las variables laborales asociadas con la afeccin del hombro son la sobrecarga, el trabajo en posturas
inadecuadas, los movimientos repetitivos y la vibracin, o bien la combinacin de estos.
Deporte
Los factores de riesgo que han sido relacionados con el desarrollo de osteoartritis en deportistas son: actividad fsica a nivel de competicin, alteraciones anatmicas de la articulacin,
menisectoma previa, ruptura previa del ligamento cruzado anterior de la rodilla y la continuacin de la prctica deportiva tras sufrir alguna alteracin en la articulacin.
Factores genticos
La gentica de la osteoartritis es compleja ya que no sigue patrones de herencia mendeliana y
est asociada con la interaccin de mltiples genes (enfermedad polignica). Estudios de asociacin han demostrado que en la gnesis de la artrosis pudiesen estar implicadas alteraciones
en genes de mltiples protenas. Los genes que codifican protenas estructurales de la matriz
extracelular del cartlago son los que mayor asociacin han tenido: COL2A1, COL9A2, COL11A2, COL11A1 y el COMP (cartilage oligomeric matriz protein gene).
PATOGENIA
Osteoartritis e inflamacin
Hasta hace muy poco la osteoartritis era considerada una enfermedad degenerativa; sin embargo, en los ltimos aos, con los avances de la biologa molecular y celular, se sabe que
hay factores inflamatorios que juegan un papel importante en la gnesis de la enfermedad.
Estudios recientes demuestran que los condrocitos y los macrfagos activados liberan factores proinflamatorios. Se ha demostrado que al estimular al condrocito con citocinas proinflamatorias aumentan las concentraciones de metaloproteinasas (MMP), prostaglandina E2
(PGE2) y de xido ntrico (NO), adems de disminuir la sntesis de proteoglicanos y/o colgeno tipo II. Una citocina que ha demostrado jugar un papel importante en la osteoartritis
(OA) es la IL-1, su inyeccin intraarticular induce la prdida de cartlago. Esta citocina se
une a su receptor (IL-1R) produciendo diferentes efectos biolgicos como la inhibicin de
la sntesis de proteoglicanos y colgeno tipo II; estimula la expresin de proteasas y otros
genes proinflamatorios como la quimiocina RANTES. Otra citocina preponderante es el
factor de necrosis tumoral alfa (TNF) cuyos principales efectos son estimular la produccin de metaloproteinasas (MMP) y disminuir la sntesis de proteoglicanos. Otra molcula
que ha sido estudiada en forma importante en los ltimos aos es el factor de transcripcin
NF-B, incrementado en el cartlago artrsico comparado con el cartlago normal. Este factor es activado por diferentes vas inflamatorias inducidas por IL-1, TNF, estrs oxidativo
y mecnico.
Dos nuevas citocinas han aparecido en la respuesta inflamatoria en mltiples enfermedades, la IL-17 y la IL-18, ambas incrementan la expresin de IL-1 en condrocitos humanos y
estimulan la produccin de iNOS, COX-2 y MMP.
Las metaloproteasas (MMP) tienen un papel primordial en la degradacin del cartlago;
este grupo de protenas est regulado por sus inhibidores especficos denominados inhibidores
de tejido de MMP (TIMP). En el cartlago artrsico, existe un desequilibrio entre la cantidad
de TIMP y las MMP y se produce una deficiencia relativa de los inhibidores. La MMP-3 es
una de las protenas a la que ms importancia se le ha dado en los ltimos aos ya que existen
evidencias, tanto clnicas como experimentales, sobre su participacin crucial en el deterioro
del cartlago con OA. En los ltimos aos se han descrito a un grupo de enzimas secretadas
por los adipocitos (adipocinas) que tienen un papel proinflamatorio en el cartlago causando
degradacin de las protenas de la matriz extracelular. De este grupo la leptina es la enzima
que acta en sinergismo con otras citocinas proinflamatorias y causan degradacin en el cartlago articular por la va de la sntesis del xido ntrico.
Diagnstico
El diagnstico de la osteoartritis se divide en clnico y por imagen.
Clnico
El sntoma ms frecuente en los pacientes con osteoartritis es el dolor en las articulaciones
afectadas, dolor que repercute directamente con la funcin de la articulacin. Al inicio es intermitente y se exacerba con el estrs mecnico; aunque en estadios avanzados la osteoartritis
provoca dolor continuo de muy difcil control. En las articulaciones de las manos el dolor est
localizado en las articulaciones interfalngicas distales y en las interfalngicas proximales; el
dolor en carpo se localiza en la base del primer metacarpiano ya que es el sitio donde se desarrolla la rizartrosis (osteoartritis en la base del primer metacarpiano con el hueso trapecio).
El paciente puede tener rigidez matutina en las manos aunque, habitualmente, de menos de
30 minutos de duracin. Las pacientes que sufren osteoartritis de tipo erosivo (figura268.1)
sufren, en las articulaciones interfalngicas distales de los dedos, enrojecimiento y aumento
discreto de volumen como si tuviera una vescula en mis dedos; este dato es importante ya
que puede ser el inicio de una osteoartritis erosiva. Estudios han evaluado la distribucin de
la afeccin de la osteoartritis en manos y se sabe que las articulaciones interfalngicas distales
son las que tienen la mayor prevalencia seguidas por las interfalngicas proximales y la base
del primer metacarpiano, en tercer lugar. Estudios realizados en familiares de pacientes con
osteoartritis de tipo erosivo han demostrado que esta variedad puede tener una asociacin de
tipo familiar.
En la exploracin fsica de las manos podemos palpar los ndulos de Heberden en las
interfalngicas distales o los ndulos de Bouchart en la interfalngicas proximales. En ocasiones el mdico puede observar quistes mucosos en las interfalngicas distales; si hay rizartrosis
Figura 268.1. Radiografa simple de paciente con osteoartritis erosiva o nodular. En la radiografa
se aprecia la gran disminucin de los espacios articulares, as como las erosiones en las articulaciones
interfalngicas proximales
Osteoartritis
< 1683
En la cadera la osteoartritis se
manifiesta con dolor al caminar y se irradia a las regiones
inguinal, gltea y, en algunas
ocasiones, a la rodilla.
En la actualidad la resonancia
magntica es el mtodo ms
sensible para detectar anomalas
estructurales, fisiolgicas y el porcentaje de prdida de cartlago.
visualizar otras estructuras que componen las articulaciones como los meniscos, ligamentos,
bursas, tendones y msculos.
Se han publicado sistemas de evaluacin semicuantitativa para osteoartritis de rodilla
como el puntaje Whole-Organ MRI Store (WORMS) y el Knee Osteoarthritis Scoring System
(KOSS).
El ultrasonido ha demostrado
ser de utilidad en los pacientes con artrosis de rodilla
Ultrasonido
El ultrasonido ha demostrado ser de utilidad en los pacientes con artrosis de rodilla al detectar
derrame, cambios en el cartlago condleo femoral, engrosamiento sinovial, bursitis supra e
infrapatelar, lesiones meniscales, quiste de Baker, as como para evaluar el tamao de los osteofitos, la presencia de derrame sinovial y protrusin del cuerno anterior del menisco medial
con desplazamiento del ligamento colateral medial.
TRATAMIENTO
El tratamiento de la osteoartritis puede ser dividido en tratamiento no farmacolgico, farmacolgico y quirrgico.
Tratamiento no farmacolgico
Educacin
Es importante informar a los pacientes sobre la importancia en las modificaciones a su estilo
de vida (por ejemplo tener un peso cercano al ideal, ejercicio, higiene articular). Algunos estudios han demostrado que pacientes que se han sometido a cursos de educacin de autocuidado
en osteoartritis de rodilla han tenido como resultado una disminucin del dolor y una reduccin en el nmero de visitas al mdico, as como de los costos de atencin primaria.
El ejercicio ha demostrado
ser benfico en el control del
dolor y en la funcionalidad de
rodilla y cadera en pacientes
que padecen osteoartritis.
En osteoartritis el analgsico ms
utilizado es el paracetamol. Los
antiinflamatorios no esteroideos
tpicos no han demostrado ser
superiores a las presentaciones
orales y su utilidad es limitada
a corto plazo en aquellos casos
en que no se puedan utilizar
las formulaciones orales.
Ejercicio
El ejercicio ha demostrado ser benfico en el control del dolor y en la funcionalidad de rodilla
y cadera en pacientes que padecen osteoartritis. Todos los tipos de ejercicio que ayuden al fortalecimiento de los msculos periarticulares han demostrado ser tiles. Es importante insistir
en que el paciente realice algn tipo de actividad fsica pues se sabe que la OA predispone,
por el dolor, a hacer menos ejercicio con los consecuentes aumentos en la morbilidad y la
mortalidad cardiovasculares.
Tratamiento farmacolgico
Agentes tpicos
La capsaicina es un componente natural del chile rojo que disminuye reversiblemente la sustancia P en las terminales nerviosas; por lo tanto, atena la transmisin del estmulo doloroso
de los nervios perifricos al sistema nervioso central. Comercialmente se encuentran preparados con concentraciones de 0.25 a 0.75%; un metanlisis con tres estudios controlados con
placebo demostr su eficacia para disminuir el dolor. Una recomendacin importante es que se
aplique sin frotar. Hay muchas presentaciones de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tpicos y la mayora, aunque no todos, han demostrado ser superiores a placebo en las primeras
dos semanas de aplicacin. Sin embargo, estas presentaciones no son superiores a los AINE
orales por lo que su utilidad es limitada a corto plazo en aquellos casos en que no se puedan
utilizar AINE orales.
Analgsicos y antiinflamatorios no esteroideos
El analgsico ms utilizado es el paracetamol en dosis de 4g al da. Este medicamento se
puede utilizar solo o acompaado de AINE; ha demostrado ser ms efectivo que el placebo
para disminuir el dolor aunque no ms efectivo que los AINE contra el dolor, la inflamacin e
incluso para mejorar la calidad de vida.
Como es conocido uno de los efectos secundarios ms frecuentes de los AINE son los
problemas gastrointestinales, que han disminuido parcialmente con el uso de los AINE inhibidores de la COX-2; estos ltimos han demostrado tener mejor perfil de seguridad que los
Osteoartritis
< 1685
AINE no selectivos. En general, los antiinflamatorios no esteroideos son medicamentos seguros y son de primera eleccin para la disminucin del dolor y la inflamacin articular para
restablecer la calidad de vida.
Medicamentos modificadores de la osteoartritis y frmacos para el control de los sntomas
Actualmente se tienen nuevos frmacos que no solamente alivian los sntomas de la osteoartritis sino que, segn algunos estudios clnicos controlados, pudiesen tener un papel como
modificadores de la enfermedad.
La glucosamina es una glicoprotena que sirve como sustrato para la biosntesis de cadenas de glicosaminoglicanos y agrecanos del cartlago. La glucosamina ha demostrado, en
distintos estudios y revisiones sistemticas, que alivia el dolor, aumenta la funcin articular
y mejora la calidad de vida en pacientes con osteoartritis de rodilla. En 2001 Reginster y sus
colaboradores publicaron un estudio en el que incluyeron 212 pacientes con osteoartritis de
rodilla a los que asignaron aleatoriamente para recibir glucosamina (1500mg/da) o placebo
durante tres aos. Para monitorear los avances se realizaron radiografas anteroposteriores de
rodilla. A los tres aos los pacientes que recibieron placebo tuvieron disminucin del espacio
articular de -0.31mm (IC95%: -0.48--0.13) contra la disminucin (no estadsticamente significativa) en el grupo que recibi glucosamina de 0.66 mm (-0.22-0.09) (p=0.043).
En 2002 Palveka y sus colaboradores realizaron un estudio donde incluyeron 202 pacientes con osteoartritis de rodilla. El grupo tratado con placebo tuvo una disminucin progresiva del espacio articular de -0.19 mm (IC 95%: -0.29 - -0.09 mm) despus de 3 aos.
Contrariamente, en el grupo con SG no hubo cambio (0.04mm; IC95%: -0.06-0.14mm)
con diferencia significativa entre los dos grupos (p=0.001). Menos pacientes tratados con
glucosamina tuvieron disminucin severa del espacio articular definida como >0.5mm: 5 vs.
14% (p=0.05).
Sulfato de condroitina
La mayora de los estudios clnicos evalan el efecto sintomtico del sulfato de condroitina en
la osteoartritis; son pocos los estudios que han evaluado su efecto modificador de la enfermedad. En 2004 un estudio que evalu la administracin intermitente del sulfato de condroitina
(800mg/da), durante dos perodos de tres meses en un ao versus placebo, encontr diferencias significativas en favor del sulfato de condroitina para disminuir el dolor, para mejorar la
funcin articular de la rodilla y para conservar el espacio articular observado en las radiografas, sugiriendo as un efecto modulador de la enfermedad.
Diacerrena
La diacerrena es un derivado de la antraquinona. El metabolito activo de la diacerrena es
la rena, tiene similitudes en su estructura qumica con las tetraciclinas. A ambas se les han
atribuido efectos antiinflamatorios al inhibir la IL-1 y efectos anablicos al promover la produccin de factor de crecimiento beta.
En un estudio doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado con seguimiento a tres
aos se incluyeron 507 pacientes con osteoartritis de cadera primaria que recibieron diacerrena (50mg 2 veces al da) o placebo. Se midi el espacio articular en las radiografas de pelvis
cada ao. El porcentaje de progresin radiolgica definida por prdida del espacio articular de
al menos 0.5mm fue significativamente menor en los pacientes que reciban diacerrena que
en los pacientes que recibieron placebo (47.3 vs. 62.3%; p=0.007).
cido hialurnico intraarticular
El cido hialurnico es un componente normal del lquido sinovial y una importante glicoprotena en la homeostasis articular. El hecho de que el peso molecular y la viscosidad del cido
hialurnico se encuentren disminuidos en la osteoartritis llev a la hiptesis de que la aplicacin intraarticular del mismo restaurara la viscoeslasticidad del lquido sinovial y promovera
su sntesis endgena. Consecuentemente, la rigidez y el dolor de la osteoartritis disminuiran.
Un estudio clnico controlado donde se incluyeron 408 pacientes con osteoartritis de rodilla,
La glucosamina ha demostrado,
en distintos estudios y revisiones
sistemticas, que alivia el dolor,
aumenta la funcin articular y
mejora la calidad de vida en pacientes con osteoartritis de rodilla.
a los cuales se les aplic cido hialurnico intraarticular vs. solucin salina (tres ampolletas
semanales cada cuatro meses) se observ que los pacientes tratados con cido hialurnico
tuvieron menor prdida del espacio articular comparados con el grupo que recibi placebo.
La osteoartritis es una enfermedad de alta prevalencia
entre la poblacin adulta mayor.
Dicha prevalencia se incrementar en los prximos aos en
todos los pases del mundo.
Conclusin
La osteoartritis es una enfermedad de alta prevalencia entre la poblacin adulta mayor. Dicha
prevalencia se incrementar en los prximos aos en todos los pases del mundo pero particularmente en los pases en vas de desarrollo. El peso de la enfermedad aumentar en trminos
epidemiolgicos y econmicos.
La comunidad mdica ha realizado avances importantes para comprender mejor el proceso fisiopatolgico de la enfermedad y los principales factores de riesgo su desarrollo y
progresin. Entender mejor la etiopatogenia de la enfermedad ha dado como resultado nuevos
medicamentos que no slo disminuyen el dolor, intentan modificar la degradacin progresiva
del cartlago. En los prximos aos se tendrn nuevos y mejores tratamientos para esta enfermedad emergente.
LECTURAS RECOMENDADAS
Dawson J, Linsell L, Zondervan K, Rose P, Randall T, Carr A, et al. Epidemiology of hip and knee pain and its
impact on overall health status in older adults. Rheumatology (Oxford) 2004;43:497-504.
Dougados M, Nguyen M, Berdah L, Mazieres B, Vignon E, Lequesne M, et al. Evaluation of the structure-modifying effects of diacerein in hip osteoarthritis: ECHODIAH, a three-year, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum
2001;44:2539-2547.
Dziedzic, H J Huselmann, G Herrero-Beaumont, P Kaklamanis, S Lohmander, et al. EULAR evidence based recommendations for the management of hand osteoarthritis: Report of a Task Force of the EULAR Standing Committee for (ESCISIT) International Clinical Studies Including Therapeutics. Ann Rheum Dis 2007;66;377-388.
Garnero P, Delmas P. Biomarkers in osteoarthritis. Curr Opin Rheumatol 2003;15:641-646.
Hunter DJ, Zhang Y, Nevitt MC, Xu L, Niu J, Lui LY, et al. Chopstick arthropathy: the Beijing Osteoarthritis
Study. Arthritis Rheum 2004;50:1495-1500.
J Dawson, E Juszczak, M Thorogood, SA Marks, C Dodd, R Fitzpatrick. An investigation of risk factors for
symptomatic osteoarthritis of the knee in women using a life course approach. J. Epidemiol Community Health
2003;57:823-830.
Mazieres B, Combe B, Phan Van A, Tondut J, Grynfeltt M. Chondroitin sulfate in osteoarthritis of the knee: a
prospective, double blind, placebo controlled multicenter clinical study. J Rheumatol 2001;28(1):173-181.
Naredo E, Cabero F, Palop MJ, Collado P, Cruz A, Crespo M. Ultrasonographic findings in knee osteoarthritis: a
comparative study with clinical and radiographic assessment. Osteoarthritis Cartilage 2005;13:568-574.
National Institute for Health and Clinical Excellence. Osteoarthritis: The care and management of osteoarthritis in adults.
Nice Clinical Guide # 59. February 2008. Disponible en: http://guidance.nice.org.uk/CG59/Guidance/pdf/English.
Pavelka K, Gatterova J, Olejarova M, Machacek S, Giacovelli G, Rovati LC. Glucosamine sulfate use and delay
of progression of knee osteoarthritis: a 3-year, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Arch Intern
Med 2002;162:2113-2123.
Peterfy C, Woodworth T, Altman R. Workshop for consensus on osteoarthritis imaging: MRI of the knee. Osteoarthritis Cartilage 2006;14:44-45.
The Royal Australian College of General Practitioners, Guideline for the non-surgical management of hip and
knee osteoarthritis. July 2009. http://www.racgp.org.au/guidelines/osteoarthritis
Zhang W, Doherty M, Peat G, Bierma-Zeinstra S, Arden NK, et al. EULAR evidence based recommendations for
the diagnosis of knee osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2010;69:483-489.
269. Gota
La gota es una enfermedad por depsitos de cristales de urato monosdico intra y extraarticulares que cursan con varias presentaciones clnicas siendo la ms caracterstica el ataque
monoarticular agudo autolimitado. El diagnstico definitivo de gota se hace demostrando la
GOTA
< 1687
Gota tofcea
El tofo es un granuloma que rodea a un cmulo de cristales de urato monosdico. Los tofos
subcutneos se pueden encontrar en cualquier parte del cuerpo aunque son ms frecuentes en
los dedos, muecas, odos, bursa olecraneana, tendn aquleo y lugares de presin; tambin
se pueden encontrar en tejido conectivo de otros rganos como pirmides renales o vlvulas
cardacas. Se considera que la gota tofcea aparece despus de aproximadamente siete a diez
aos de evolucin, sobre todo en pacientes que no han recibido tratamiento.
Los factores asociados con tofos son altas concentraciones de cido rico, ms de 10 aos
de evolucin, ms de cuatro ataques agudos al ao y presentacin poliarticular. En algunos casos la gota crnica se caracteriza por la ausencia de perodos asintomticos. Los tofos pueden
dar lugar infeccin y ulceras, as como favorecer la ruptura de tendones, entre otros.
Afeccin renal
La nefropata intersticial de la gota se caracteriza por el depsito de cristales en la medula
renal. Una de las primeras manifestaciones puede ser proteinuria en rangos no nefrticos. En
casos graves se puede llegar a la insuficiencia renal.
La mayora de las veces el dao renal se asocia con otras enfermedades como hipertensin
y diabetes, as como con edad avanzada y uso de antiinflamatorios no esteroideos. Otro tipo
de dao renal es el provocado por la precipitacin del cido rico en un medio cido causando
dao intersticial e insuficiencia renal aguda o formacin de clculos urinarios que pueden
preceder en aos al primer ataque agudo de gota. El riesgo de litiasis anual en pacientes con
gota se estima en alrededor de 1%.
La nefropata por precipitacin de cido rico es comn en pacientes con enfermedades
malignas o mielodisplsicas que reciben quimioterapia.
Diagnstico
La nica forma de diagnosticar gota en forma definitiva es demostrando la presencia de cristales de urato monosdico en el lquido sinovial o en un tofo. El anlisis de lquido sinovial
con un microscopio de luz polarizada muestra cristales de urato monosdico birrefringentes
negativos en forma de aguja. El anlisis del lquido sinovial permite el diagnstico diferencial
entre artritis sptica, enfermedad por depsito de cristales de pirofosfato de calcio y otras artropatas por cristales de colesterol, hidroxiapatita o lpidos.
La medicin del cido rico en el suero no siempre ayuda para el diagnstico. Muchos
pacientes con hiperuricemia no tienen gota y, por otra parte, no son infrecuentes concentraciones normales de cido rico en sangre durante el ataque agudo. Medir el cido rico en sangre
es til para el seguimiento del tratamiento con hipouricemiantes. La hiperuricemia se define
como ms de 7mg/dL en hombres y ms de 6mg/dL en mujeres. La medicin del cido rico
GOTA
< 1689
Gota crnica
El fin del tratamiento a largo plazo es prevenir los ataques agudos, la aparicin de tofos y disminuir el riesgo de dao renal y formacin de clculos urinarios. Esto se logra manteniendo
las concentraciones de cido rico por debajo de 6mg/dL con la ayuda de hipouricemiantes.
El tratamiento se divide en tratamiento hipouricemiante, tratamiento profilctico y medidas
generales.
Tratamiento hipouricemiante
Los medicamentos se dividen en dos grupos: los que disminuyen la produccin de uratos:
alopurinol y febuxostat y aquellos que aumentan su excrecin o uricosricos: probenecid ,
sulfinpirazona, benzbromarona.
El alopurinol es un inhibidor de la xantina-oxidasa. Es un medicamento bastante seguro y
eficaz. Sin embargo, hasta 5% de los pacientes presentan eritema que obliga a descontinuarlo.
Los efectos gastrointestinales son una causa frecuente de interrupcin del medicamento. En
general, 300mg de alopurinol al da son suficientes para mantener el cido rico por debajo
de 6mg/dL, pero hay pacientes que requieren 600 y hasta 900mg/da. La dosis debe de ajustarse cuando hay insuficiencia renal y recordar que el alopurinol puede potenciar el efecto de
la azatioprina y de la warfarina.
El febuxostat es un nuevo hipouricemiante. Un estudio fase III, que compar febuxostat
en tres dosis: 80, 120, y 240mg/da con alopurinol (300mg/da) y placebo, demostr reduccin del acido rico con febuxostat en un 48, 65, y 69%, respectivamente. Los eventos adversos fueron similares en cantidad y carcter, con excepcin de la diarrea y los mareos, a los ms
comunes en los pacientes que recibieron la dosis ms alta de febuxostat.
Profilaxis
La colchicina fue aprobada en 2009 por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento y profilaxis del ataque agudo de gota. La dosis es 1.2mg, seguida, una hora despus,
de otra dosis de 0.6mg. La FDA advierte de los riesgos de interacciones de la colchicina con
medicamentos tales como ciclosporina, eritromicina, los antagonistas de los canales de calcio
(verapamilo y diltiazem), telitromicina, ketoconazol, itraconazol, inhibidores de la proteasa
del VIH y la nefazodona.
Medidas generales
El xito del tratamiento de un paciente con gota descansa en gran parte en su educacin. Hay
que hacerle entender que se trata de una enfermedad crnica e informarle sobre los beneficios,
pero tambin sobre los efectos colaterales del tratamiento y hacerle conocer los factores precipitantes de ataques agudos.
La dieta baja en purinas jugaba un papel importante en el pasado pero en realidad la reduccin del cido rico que se obtiene es mnima. Debe hacerse nfasis en la participacin
del alcohol para la presencia de hiperuricemia. Finalmente, hay que buscar enfermedades asociadas como hipertensin, hiperlipidemia, obesidad y diabetes tanto para hacer el diagnstico
oportuno como para tratarlas a tiempo.
Figura 269.1. Impacto de la dieta sobre el riesgo de gota y sus implicaciones dentro de una pirmide de alimentacin sana
era
do
Disminucin
de riesgo
Riesgo neutral
Us
om
od
Aumento de riesgo
Carne
roja
Arroz
blanco,
pan blanco, papas
y pasta,
dulces de
mantequilla
caf
Refrescos endulzados
Alcohol en moderacin
a menos que est
contraindicado
(vino
cerveza
licor )
Adaptado de Willett
y Stampfer.
GOTA
< 1691
En relacin con la dieta, estudios epidemiolgicos han confirmado algunos de los factores
de riesgo dietticos para la hiperuricemia y la gota como la carne, los mariscos, la cerveza, diversos licores, as como la obesidad, el aumento de peso, la hipertensin y el uso de diurticos.
Otros supuestos factores de riesgo, tales como protenas y verduras ricas en purinas, fueron descartados y se ha identificado recientemente un potencial efecto protector de los productos lcteos. Posteriormente varios factores que no se haban incluido en las recomendaciones
del estilo de vida tradicional han sido identificados, incluidos los principales factores ofensivos como la fructosa y los azcares de bebidas endulzadas; factores de proteccin como el
caf y los suplementos de vitamina C (figura269.1).
LECTURAS RECOMENDADAS
Choi H. A prescription for lifestyle change in patients with hyperuricemia and gout. Curr Opin Rheumatol
2010;22:165-172.
Ogdie A, Hoch S, Dunham J, Von Feldt J. A roadmap for education to improve the quality of care in gout. Curr
Opin Rheumatol 2010;22:173-180.
Pascual E, Sivera F. Therapeutic advances in gout. Curr Opin Rheumatol 2007;19:122-127.
Schumacher HR Jr, Chen LX The practical management of gout. Clev Clin J Med. 2008;75(Suppl5):S22-S25.
Sundy J. Progress in the pharmacotherapy of gout. Curr Opin Rheumatol 2010;22:188-193.
Vzquez Mellado-Cervantes J. Artropatas por cristales. En: Martnez Elizondo P (editor). Introduccin a la
Reumatologa. 4.a ed. Ciudad de Mxico: Intersistemas, 2008. pp.237-245.
Zhang W, Doherty M, Bardin T, Pascual E, Barskova V, Conaghan P, et al, EULAR evidence based recommendations for gout. Part II Management: report of a task force of the Standing Committee for International Clinical
Studies Including Therapuetics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2006;65:1301-1311.
Zhang W, Doherty M, Pascual E, Bardin T, Barskova V, Conaghan P, et al, EULAR evidence based recommendations for gout. Part I Diagnosis: Report of a task force of the Standing Committee for International Clinical
Studies Including Therapeutics (ESCISIT ). Ann Rheum Dis 2006;65:1312-1324.
INTRODUCCIN
Las espondiloartropatas seronegativas constituyen un grupo de enfermedades que se distinguen por compartir algunas caractersticas como afeccin del esqueleto axial, oligoartritis asimtrica, relacin con el antgeno de histocompatibilidad B27 (HLA-B27), factor reumatoide
negativo e inflamacin ocular en grado variable.
Las espondiloartropatas pueden manifestarse como formas diferenciadas o indiferenciadas. Dentro de las primeras se encuentran la espondilitis anquilosante, artritis reactiva, artritis
psorisica y la espondilitis asociada con enfermedad inflamatoria intestinal. En las formas indiferenciadas se encuentran: espondiloartropata indiferenciada, oligoartritis, entesitis, uvetis
o el dolor inflamatorio de la columna vertebral como eventos aislados.
Las espondiloartropatas seronegativas tienen distribucin mundial y son ms comunes en
varones jvenes de raza caucsica, quiz porque la prevalencia del HLA-B27 es ms elevada
en estos sujetos.
criterios de CLASIFICACIN
Para considerar que un paciente cursa con una espondiloartropata seronegativa es necesario
cubrir una serie de criterios especficos revisados exhaustivamente por diversos grupos de
estudio. De entre los criterios ms aceptados para la clasificacin estn los postulados por el
Grupo europeo para el estudio de las espondiloartropatas (cuadro270.1).
Se sabe de la participacin de
agentes infecciosos en el desarrollo de las espondiloartropatas
La espondilitis anquilosante es
una enfermedad crnica que
afecta las articulaciones sacroilacas y de la columna vertebral,
as como de las extremidades,
principalmente las inferiores. El
dato cardinal es el dolor lumbar.
patogenia
An no se esclarece la patogenia de este trastorno aunque se sabe que hay predisposicin
gentica mediada por HLA-B27.
Aunado a esto, se sabe de la participacin de agentes infecciosos en el desarrollo de las
espondiloartropatas, entre estos destacan: Salmonella enteritidis y S. typhimurium, Shigella
flexneri, Yersinia enterocolitica, Chlamydia trachomatis y Ureaplasma urealyticum, por mencionar algunos.
Diversas hiptesis intentan explicar la patogenia de estas entidades en trminos de la
interaccin agente infeccioso-molculas de histocompatibilidad clase I. La teora del pptido
artritognico establece que HLA-B27 se une a pptidos especficos de origen bacteriano o
endgeno y los presenta a linfocitos T CD8+.
Recientemente ha sido descrito un plegamiento atpico de la cadena pesada de HLA-B27.
Es posible que estas formas aberrantes o atpicas de molculas clase I tengan menor capacidad
para presentar antgenos; sin embargo, se sabe que pueden interactuar de manera directa con
linfocitos CD4+ y pueden constituir ligandos para receptores de anlogos de inmunoglobulinas.
Una hiptesis ms reciente es la de autopresentacin, la cual establece que se produce un
cambio conformacional en la molcula de histocompatibilidad clase I, de tal forma que el dominio 2 se sobrepone con el 3 y de esta forma puede ocupar el sitio destinado originalmente
para el pptido antignico.
histopatologa
La lesin histopatolgica comn de las espondiloartropatas seronegativas es la entesopata,
que se caracteriza por inflamacin localizada en la insercin de ligamentos y tendones con el
hueso; produce ostetis, adems de fibrosis y osificacin. La entesopata explica la formacin
de sindesmofitos, el encuadramiento de los cuerpos vertebrales y la tendinitis aquilea.
ESPONDILITIS ANQUILOSANTE
La espondilitis anquilosante es una enfermedad crnica que afecta las articulaciones sacroilacas y de la columna vertebral, as como de las extremidades, principalmente las inferiores.
El dato cardinal es el dolor lumbar que, desde el punto de vista clnico, corresponde a lumbalgia inflamatoria con las siguientes caractersticas: a) inicio insidioso; b) edad <40 aos;
c) ms de tres meses de duracin; d) relacin con rigidez articular matutina, y e) mejora con
el ejercicio. Estos datos permiten diferenciarla de la lumbalgia mecnica que es ms comn
en la poblacin general y se relaciona de manera fundamental con antecedentes traumticos,
defectos posturales, obesidad y enfermedad articular degenerativa.
Los hallazgos en la exploracin fsica incluyen hipersensibilidad de las articulaciones sacroilacas y en los puntos de entesis que incluyen: articulaciones costoesternales, procesos espinosos, crestas ilacas, trocnteres mayores, tuberosidades isquiticas y talones. Es frecuente
encontrar entesitis en el sitio de insercin del tendn de Aquiles. Adems, disminucin sim-
Espondiloartropatas seronegativas
< 1693
La sacroilitis se clasifica de la
siguiente manera: a) grado 0:
articulacin normal, mrgenes
claras y espacio articular uniforme;
b) grado I: cambios sospechosos, alteraciones incipientes de
inflamacin articular; c) grado
II: sacroilitis mnima, prdida de
definicin del margen articular
con algo de esclerosis y erosiones
mnimas, puede haber disminucin
del espacio articular; d) grado III:
sacroilitis moderada, esclerosis
definida en ambos mrgenes de la
articulacin y cambios erosivos con
prdida del espacio articular y e)
grado IV: fusin o anquilosis de la
articulacin con esclerosis residual.
como resultado de osificacin del anillo fibroso); e) espina en tallo de bamb (ondulacin
del contorno vertebral por formacin extensa de sindesmofitos) y f) discitis (cambios erosivos
en la unin discovertebral).
Las pruebas de laboratorio revelan alteraciones inespecficas como anemia normocticanormocrmica y aumento de la velocidad de eritrosedimentacin. La protena C reactiva es un
reactante de fase aguda que refleja mejor la actividad de la enfermedad, sobre todo considerando la presencia de compromiso perifrico.
La introduccin de terapia
biolgica con antagonistas del
factor de necrosis tumoral alfa
ha modificado sustancialmente la
historia natural de los pacientes
con espondilitis anquilosante.
Tratamiento
Sus objetivos son aliviar el dolor, disminuir la inflamacin y preservar la funcin articular.
La piedra angular en el tratamiento de estos pacientes es un programa de fisioterapia con
ejercicios que permitan reforzar los msculos y conservar postura y funcin apropiadas. En la
terapia farmacolgica se utilizan de preferencia antiinflamatorios no esteroideos e inhibidores
de COX2.
A diferencia de la artritis reumatoide hay pocas opciones de segunda lnea para el tratamiento de estas enfermedades. La sulfasalacina y el metotrexato se han recomendado particularmente en pacientes con compromiso perifrico. Se han empleado bisfosfonatos, como el
pamidronato a dosis de 60mg endovenosos, en bolos mensuales durante seis meses con resultados inconstantes. Recientemente se ha descrito el uso de leflunomida para casos refractarios
aunque con resultados poco concluyentes.
La introduccin de terapia biolgica con antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa
ha modificado sustancialmente la historia natural de los pacientes con espondilitis anquilosante. Hasta el momento se tiene experiencia suficiente con infliximab, etanercept y adalimumab.
En trminos generales se deben considerar candidatos a recibir terapia antiTNF pacientes sin
respuesta a tratamiento estndar; es decir, al menos a dos antiinflamatorios no esteroideos a
dosis mximas por lo menos durante 3 meses consecutivos, independientemente del predominio de compromiso axial o perifrico. En enfermedad con compromiso perifrico en pacientes
con pobre respuesta a terapia DMARD (Disease Modifying Anti-arthritic Drugs) con dosis
plenas durante al menos 4 a 6 meses o bien en aquellos pacientes con puntuacin en escala
BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), que es aquella que determina
aspectos funcionales mayores de 4.
Pronstico
El pronstico es bueno para la vida pero tiene un pronstico funcional malo pues es una enfermedad de curso crnico que evoluciona hacia la restriccin de movimientos de la columna
vertebral. Afortunadamente la terapia antiTNF ha modificado sustancialmente la historia
natural de esta enfermedad. Los factores que condicionan mal pronstico son afeccin de
las articulaciones coxofemorales e inicio de la enfermedad antes de los 16 aos de edad. Las
causas de muerte son neumonas y amiloidosis renal.
ARTROPATA PSORISICA
Esta enfermedad se presenta en 20% de los individuos que padecen psoriasis. La artropata
psorisica y la propia psoriasis son enfermedades mediadas genticamente y se relacionan
con los antgenos HLA-B13, HLA-Bw17 y HLA-Cw6; al parecer los antgenos HLA-Bw38,
HLA-DR4 y HLA-DR7 son marcadores genticos en sujetos con artropata perifrica. La edad
de inicio oscila entre los 30 y 50 aos de edad.
En la mayora de los casos (hasta 70%) las manifestaciones cutneas aparecen antes que
las articulares. En entre 10 y 15% de los casos las manifestaciones cutneas y articulares
aparecen de manera concomitante y en el resto de los casos las manifestaciones articulares
preceden a las dermatolgicas.
Se han descrito varias formas de este trastorno: a) oligoartritis asimtrica (70% de los
casos) que afecta pocas articulaciones interfalngicas distales, proximales o las metatarsofalngicas; b) poliartritis simtrica que semeja artritis reumatoide; c) artritis mutilante: artropata destructiva con ostelisis importante; d) espondilitis psorisica con sacroilitis que semeja
Espondiloartropatas seronegativas
< 1695
Auxiliares de diagnstico
Los hallazgos radiogrficos tienen las siguientes caractersticas: a) predileccin por articulaciones interfalngicas distales de las manos y los pies, con erosiones y expansin de la base de la
falange distal; b) ostelisis en forma de punta de lpiz de las falanges distales; c) lesiones con
apariencia de lpiz en una copa; d) artritis mutilante con ostelisis marcada, seguida de anquilosis en articulaciones interfalngicas de manos y pies; e) destruccin importante de las articulaciones pequeas de las manos, sin dao en otras articulaciones y f) periostitis irregular difusa.
Los datos anormales en pruebas de laboratorio son mnimos e inespecficos como velocidad de eritrosedimentacin acelerada, anemia normoctica-normocrmica e hiperuricemia,
sobre todo en casos de psoriasis grave.
Tratamiento
El tratamiento farmacolgico inicial debe incluir antiinflamatorios no esteroideos para el control del dolor, inflamacin o rigidez, generalmente aunado a terapia con frmacos antirreumticos modificadores de la enfermedad (FARME). El frmaco modificador de la enfermedad
ms frecuentemente utilizado es el metotrexato en dosis de 7.5 a 15mg semanales. La sulfasalacina controla de manera eficaz el compromiso perifrico, no as la espondilitis psorisica.
El empleo de agentes biolgicos antiTNF se reserva para pacientes que no han respondido a
terapia convencional y siempre en combinacin, principalmente con metotrexato.
Evolucin y pronstico
La enfermedad tiene un curso episdico. El pronstico es bueno, excepto en la forma mutilante, que por fortuna es poco frecuente.
Cuadro 270.3. Criterios CASPAR (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis)
Enfermedad articular inflamatoria (perifrica, axial o entesitis) con igual o ms de tres manifestaciones en
las siguientes categoras:
Presencia actual de psoriasis, historia personal de psoriasis o historia familiar de psoriasis
- La psoriasis actual se define como enfermedad psorisica de la piel o cuero cabelludo de acuerdo con la opinin del internista,
reumatlogo o dermatlogo
- La historia de psoriasis se define por antecedente de psoriasis, informacin que puede ser obtenida del paciente, mdico familiar,
internista, dermatlogo, reumatlogo u otro miembro del personal del salud
- La historia familiar de psoriasis se define como el antecedente de psoriasis en un familiar de primer o segundo grados, de acuerdo
con lo informado por el paciente
Distrofia de las uas tpica de psoriasis, incluyendo oniclisis, pitting e hiperqueratosis observadas durante la
exploracin fsica
Factor reumatoide negativo por cualquier mtodo, excepto ltex
Dactilitis actual definida como inflamacin completa de un dedo o historia de dactilitis
Evidencia radiolgica de hueso nuevo yuxtaarticular (excluyendo osteofitos) en manos o pies
Braun J, Brandt J, Listing J et al. Two years maintenance of efficacy and safety of infliximab in the treatment of
ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2005;64:229-234.
Braun J, Pham T. Sieper J, Davis J, van der Linden S, Dougados M, et al. for de ASAS Working Group. International consensus statement for the use of anti-tumor necrosis factor agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2003;62:817-824.
Colbert RA, Prahalad S. Predisposing factors in the spondyloarthropathies: news insights into the role of HLAB27. Curr Rheumatol Rep 2001;13:265-272.
Gladman D D, Antoni C, Mease P, Clegg D O, Nash P. Psoriatic arthritis: epidemiology, clinical features, course,
and outcome. Ann. Rheum Dis 2005;64:14-17.
Marth T. Raoult D. Whipples disease. Lancet 2003;361:239-246.
Nissila M, et al. Sulphasalazine in the treatment of ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 1988;31:1111-1116.
Ramos M, Lpez de Castro JA. HLA-B27 and the pathogenesis of spondyloarthropathies. Tissue Antigens
2002;60:191-205.
Rhaman P, Gladman DD, Zhou Y, Cook RJ. The use of sulfasalazine in psoriatic arthritis: a clinical experience.
J Rheumatol 1998;25:957-961.
Taylor W. Gladman DD, Helliwell P, et al. Classification criteria for psoriatic arthritis. Scan J Rheumatol.
1985;14:94-96.
Artritis reactiva
< 1697
La artritis reactiva es una artritis inflamatoria no supurada que se presenta despus de infecciones gastrointestinales o genitourinarias. Pertenece al grupo de las espondiloartropatas
seronegativas que tienen en comn una asociacin con el HLA-B27, ausencia de factor reumatoide, tendencia a la agregacin familiar y con frecuencia se producen sntomas extraarticulares. La artritis reactiva inicialmente se denomin sndrome de Reiter que inclua uretritis,
conjuntivitis y artritis; sin embargo, la mayora de los pacientes no se presentan con esta triada
clsica por lo que su denominacin fue sustituida por el de artritis reactiva.
En general, hay dos formas de artritis reactiva, la posvenrea cuyo agente principal es
la Chlamydia trachomatis, y la posenteral con agentes desencadenantes como la salmonela,
Shigella, Campylobacter y yersinia; pero tambin se han implicado otras bacterias. Aunque la
forma posvenrea y la forma posenteral de la enfermedad son clnicamente indistintas, estos
subtipos podran tener diferentes pronsticos a largo plazo o implicaciones en el tratamiento.
EPIDEMIOLOGA
La prevalencia de artritis reactiva se ha calculado en 0.1% con tasas de incidencia de 4.6 a 13 por
cada 100000 habitantes para la forma posvenrea y de 5 a 14 por cada 100000 para la forma
posenteral. La artritis reactiva secundaria a un cuadro enteral afecta a hombres y mujeres con la
misma frecuencia, mientras que la forma posvenrea es nueve veces ms frecuente en el hombre. A escala mundial es ms frecuente en los adultos que en los nios; sin embargo, en los pases
en vas de desarrollo la artritis reactiva se observa frecuentemente en los nios y es ms bien
rara en los adultos; quiz debido a la exposicin temprana a los organismos desencadenantes.
La tasa de ataque de artritis reactiva posenteral generalmente oscila entre 1.5 y 30% dependiendo del estudio y el microorganismo causal. La artritis reactiva ocurre en entre 4 y 5%
de los individuos que desarrollan una infeccin aguda de Chlamydia trachomatis; de acuerdo
con esto cada ao se producen en Estados Unidos 150000 casos de artritis reactiva inducida
por infeccin aguda de C. trachomatis. Los datos sugieren que la incidencia de ciertos tipos
de artritis reactiva, especficamente las inducidas por C. trachomatis y yersinia, podran estar
en declive. Las razones de ello no estn del todo claras pero puede deberse a mejores prevencin y tratamiento. Tambin hay datos que sugieren que el uso de antibiticos activos frente a
C. trachomatis, cuando los pacientes acuden por el tratamiento para su enfermedad venrea,
reduce el riesgo de artritis reactiva posvenrea. Sin embargo, las artritis reactivas por Campylobacter y salmonela estn en aumento; se ha demostrado que el uso de inhibidores de la
bomba de protones aumenta el riesgo de desarrollar artritis reactiva despus de una infeccin
por Campylobacter o salmonela.
En Mxico los episodios de diarrea son de 5 a 10 al ao; o bien 50-60 das de diarrea por
persona al ao en comparacin con los 2-2.5 episodios al ao en los Estados Unidos. Adems de
los patgenos enterales que desencadenan artritis reactiva, como Campylobacter, Shigella, salmonela y yersinia, se han encontrado en Mxico otros agentes causales como la Escherichia coli
y los virus. Por otra parte, en Mxico, de 1 a 15% de los nios pequeos sanos tienen estas bacterias en sus heces; es probable que en los pases en vas de desarrollo las infecciones recurrentes
desempeen un papel ms importante en la artritis reactiva que las infecciones persistentes.
MICROORGANISMOS DESENCADENANTES DE ARTRITIS REACTIVA
Los microorganismos desencadenantes de artritis reactiva son bacterias gramnegativas con
lipopolisacrido (LPS), un componente de la pared celular; todas estas bacterias o sus productos han sido demostrados en el tejido o lquido sinovial de pacientes con artritis reactiva.
La C. trachomatis es la causa
ms comn de artritis reactiva y
se ha demostrado en 50% de los
pacientes que han tenido una
infeccin urogenital sintomtica.
Las bacterias gramnegativas que causan infecciones intestinales se asocian con un mayor
riesgo de artritis reactiva, se presenta en entre 1 y 15% de los pacientes y las ms frecuentes
son: salmonela, Shigella, Campylobacter y yersinia. Las bacterias que pertenecen a la flora
intestinal normal, por ejemplo Escherichia coli o Klebsiella, por lo general no se han asociado
con artritis reactiva; sin embargo, se han reportado casos de artritis reactiva precedidas por
infecciones recurrentes del tracto urinario por E. coli.
La Chlamydia trachomatis es el agente etiolgico ms frecuente de artritis reactiva posvenrea en Estados Unidos, aunque la C. pneumoniae (10%) ha sido implicada tambin. La
infeccin por Mycoplasma genitalium est relacionada con uretritis pero su papel como disparador independiente (en ausencia de infeccin por Chlamydia) an est en discusin como en
el caso de Ureaplasma urealyticum.
Chlamydia trachomatis
La C. trachomatis es la causa ms comn de artritis reactiva y se ha demostrado en 50% de
los pacientes que han tenido una infeccin urogenital sintomtica. La C. trachomatis se ha
demostrado en el tejido sinovial en 65% de los casos por tcnica de reaccin en cadena de la
polimerasa (PCR); con esta misma tcnica se ha demostrado tambin C. Pneumoniae, aunque
menos comnmente. Sin embargo, la C. trachomatis se ha demostrado en el tejido sinovial
de pacientes con otros tipos de artritis (21% de los pacientes con artritis reumatoide y 14% de
los pacientes con osteoartritis) e incluso en individuos asintomticos. De especial inters es la
creciente evidencia de que la Chlamydia puede ser viable, aunque difcil de cultivar.
La artritis reactiva inducida por C. trachomatis es infradiagnosticada probablemente porque la infeccin urogenital es, frecuentemente, asintomtica y porque la trada clnica se expresa de manera incompleta en la mayora de los pacientes (78%).
Salmonela
La salmonela es la bacteria entrica asociada con artritis reactiva que ms se ha estudiado.
La Salmonella typhimurium y la Salmonella enteritidis han sido identificadas como agentes
desencadenantes de artritis reactiva. Las personas de raza blanca tienen ms probabilidades de
desarrollar artritis reactiva que las de origen asitico; los nios pueden ser menos susceptibles
que los adultos.
La tasa de ataque de la salmonela, para inducir artritis reactiva, ha oscilado entre 6 y 30%.
Los pacientes con salmonela relacionada con artritis reactiva son HLA-B27 positivos hasta
en 85%; sin embargo, se ha sugerido que el HLA-B27 no confiere susceptibilidad mayor a la
infeccin por salmonela. Los productos de la degradacin bacteriana por salmonela, pero no
el ADN bacteriano, se han detectado en el lquido sinovial de pacientes con artritis reactiva
inducida por salmonela. Los ganglios linfticos o la mucosa intestinal son tambin sitios probables para la persistencia de la salmonela. En la fase inicial de una infeccin por salmonela
sta se puede identificar en los monocitos, lo que sugiere que la salmonela es transportada por
los monocitos a las articulaciones y a otros tejidos.
Shigella
Existen cuatro especies de Shigella: flexneri, dysenteriae, sonnei y boydii, que pueden causar
artritis reactiva. En 1944 se describi a la Shigella como una de las primeras bacterias implicadas en la etiologa de la artritis reactiva; sin embargo, es el menos comn de los organismos
gastrointestinales asociados a artritis reactiva en los pases desarrollados. Esto se debe, en gran
parte, a la rareza de este organismo en dichas comunidades. Las S. flexneri y dysenteriae son
las causas ms comunes y la S. sonnei es una causa rara en todo el mundo. Slo la Shigella
que contienen el plsmido PHS-2 es artritognica. La tasa de ataque de la Shigella para inducir
artritis reactiva es de aproximadamente 7%; hasta 80% de los sujetos que desarrollan artritis
reactiva son HLA-B27 positivos. La Shigella es filogenticamente indistinguible de la E. coli;
sin embargo, la Shigella tiene la capacidad de invadir los enterocitos de los humanos, lisar vacuolas intracelulares para entrar en el citoplasma y de pasar de una clula a otra; en tanto que
la E. coli no puede realizar ninguna de estas cosas y es causa infrecuente de artritis reactiva.
Artritis reactiva
< 1699
Recientemente se ha reportado a
Helicobacter pylori entre los agentes causales de la artritis reactiva,
el mimetismo molecular de sta
y otras bacterias con ciertas
molculas de HLA determina la
diversidad clnica de los fenmenos extraarticulares que acompaan a las espondiloartropatas.
Cuadro 271.1. Microorganismos artritognicos implicados en la artritis reactiva: papel del HLA-B27
Bacterias artritognicas dependientes de HLA-B27 (clsicas)
Chlamydia trachomatis
Ureaplasma urealyticum
Yersinia enterocolitica
Neisseria gonorrhoeae
y. pseudotuberculosis
Estreptococo betahemoltico
Borrelia burgdorferi
Campylobacter jejuni
Clostridium difficile
Artritis reactiva
MANIFESTACIONES CLNICAS
Los cuadros clnicos de la artritis reactiva posenteral y posvenrea varan en su presentacin.
La forma posenteral es precedida por una infeccin sintomtica y cuanto ms severa sea la
infeccin gastrointestinal inicial mayor ser la probabilidad de desarrollar artritis reactiva. La
infeccin por C. trachomatis, (como causa ms frecuente de artritis reactiva posvenrea) es a
menudo asintomtica.
Generalmente los pacientes suelen ser adultos jvenes (30-40 aos); en nios la enfermedad es poco frecuente. Los pacientes masculinos y femeninos tienen un riesgo similar para
el desarrollo de artritis reactiva inducida por infeccin gastrointestinal mientras que la artritis
reactiva provocada por C. trachomatis es ms frecuentemente diagnosticada en varones.
La artritis reactiva incluye sntomas agudos y crnicos en articulaciones, tendones, mucosas
(principalmente la oral), ojos y, ocasionalmente, cardacos. Entre los sntomas sistmicos se incluyen fiebre, malestar general y prdida de peso. Los sntomas suelen comenzar de una a cuatro
semanas despus de la infeccin inicial aunque, en el caso de la Chlamydias y dada la infeccin
inicial asintomtica, la confianza en una infeccin sintomtica desencadenante ha conllevado
al infradiagnstico o al diagnstico errneo. Aproximadamente 30 a 50% de los pacientes desarrollara sntomas crnicos de artritis reactiva presentando una enfermedad recidivante. Los
individuos con artritis reactiva posenteral pueden desarrollar diarrea crnica leve.
Osteoarticulares
La manifestacin principal es una artritis reactiva cuyo inicio a veces es agudo, con fiebre
de hasta 39C y prdida de peso severa. En forma tpica se trata de una artritis perifrica asimtrica, que implica dos a cuatro grandes articulaciones (oligoartritis), cinco como mximo.
Afecta a menudo las extremidades inferiores, la rodilla y el tobillo, aunque hasta 50% de los
pacientes sufre tambin artritis en las extremidades superiores. Hasta 20% de los pacientes
puede desarrollar poliartritis y tambin 20% puede presentar sntomas articulares por ms de
seis meses.
En el marco de una artritis reactiva posenteral los pacientes que llegan a desarrollar la
artritis suelen tener episodios ms prolongados de diarrea y aumento de anticuerpos del tipo
IgA. La diarrea aguda precede a los sntomas articulares en 2 a 3 semanas y los sntomas de
disentera son a veces muy leves en estos pacientes, incluso ms leves que en los pacientes que
no desarrollan artritis. El agente causal puede haber desaparecido del intestino cuando surgen
los sntomas en las articulaciones.
En el caso de la salmonela la frecuencia de los sntomas articulares se correlaciona con
la duracin de la diarrea y la gravedad, en general, se correlaciona con la positividad para
HLA-B27.
Los individuos con artritis reactiva secundaria a Chlamydia presentan ms a menudo
monoartritis u oligoartritis, con afectacin predominante de las extremidades inferiores, sacroilitis, uretritis, y un perodo ms largo entre la infeccin desencadenante y la artritis, as
como menores concentraciones de protena C reactiva.
En el caso de la artritis reactiva por Campylobacter jejuni la artritis que se desarrolla es
por lo general oligo o poliarticular; tiende a ser leve y se ha reportado a la rodilla como el
sitio ms frecuentemente implicado, con un promedio de cerca de tres articulaciones afectadas. Puede existir inflamacin difusa de un dedo o de la mano entera o del pie, comnmente
descrito como dedos salchichas.
Del total de los pacientes, 42% tiene entesitis, ya sea en asociacin con artritis reactiva o
como la nica complicacin reactiva. La entesitis es la inflamacin en la zona de transicin
en que las estructuras de colgeno, como los tendones y ligamentos, se insertan en los huesos
y es caracterstica de las espondiloartropatas. Los sitios ms comunes de entesitis en artritis
reactiva son el tendn de Aquiles y la fascitis plantar, pero la inflamacin puede ocurrir en
cualquier sitio. El dolor de taln es el ms reconocido de las entesitis. La sacroilitis es otra
caracterstica de todos las espondiloartropatas y representa una combinacin de sinovitis y
entesitis. Aproximadamente 30% de los pacientes tienen dolor lumbar agudo, por lo general
empeora durante la noche y se irradia a los glteos.
< 1701
Manifestaciones oculares
Los sntomas oculares son de las caractersticas extraarticulares ms comunes en las espondiloartropatas. La conjuntivitis se observa muy temprano, antes o al inicio de la artritis; la
descarga es estril y desaparece en una a cuatro semanas. La uvetis es menos frecuente en la
enfermedad temprana pero se produce en 15% de los pacientes con enfermedad recurrente, a
menudo como un incidente separado de la artritis. En ocasiones la uvetis anterior puede ser
agresiva y resistente al tratamiento pudiendo acabar en ceguera.
Manifestaciones mucocutneas
Las lesiones mucocutneas son frecuentes. En la boca hay lceras superficiales, transitorias y
muchas veces, asintomticas.
La lesin cutnea caracterstica es la queratodermia blenorreica, constituida por vesculas
que se vuelven hiperqueratsicas y acaban formando costras antes de desaparecer. Son ms
frecuentes en las palmas de las manos y en las plantas de los pies pero tambin pueden aparecer en otras partes.
La balanitis circinada es una lesin en el glande que se caracteriza por vesculas que se
rompen espontneamente y forman erosiones superficiales indoloras que, en los individuos
circuncidados, pueden formar costras parecidas a las de la queratodermia blenorreica.
En la artritis reactiva secundaria a Yersinia enterocolitica 5% desarrolla eritema nudoso
(generalmente HLA-B27 negativo).
En la artritis reactiva crnica se observan cambios en las uas similares a los vistos en la
psoriasis (hiperqueratosis y paraqueratosis).
Manifestaciones genitales
Es frecuente la prostatitis. En las mujeres puede haber cervicitis o salpingitis debidas al agente
infeccioso desencadenante o al proceso reactivo estril. En la artritis reactiva por Shigella hay
alta incidencia de inflamacin genital (70%), balanitis (24%) y cronicidad de los sntomas
(18%). En la artritis reactiva secundaria a Yersinia enterocolitica 13% de los pacientes tiene
inflamacin genital.
Otras manifestaciones
La afectacin visceral es poco frecuente (1%) y muy similar a la observada en otras espondiloartropatas. Los defectos de conduccin cardacos, la insuficiencia artica, las lesiones del
sistema nervioso central o perifrico y los infiltrados pleuropulmonares son manifestaciones
menos frecuentes o raras de la artritis reactiva.
Artritis reactiva
< 1703
Aunque no es patognomnico de
la enfermedad la presencia del
ADN de uno de los microorganismos causales, en el tejido o
liquido sinovial de los pacientes
que cumplan los criterios clnicos
de artritis reactiva, representa el medio ms preciso para
diagnosticar la condicin.
Fsico
Mdico
Otros
Sitio de infeccin
Artritis
Gastrointestinal (diarrea)
Los antibiticos no previenen la aparicin de artritis
Los antibiticos probablemente propaguen
la eliminacin fecal de la bacteria
Urogenital (uretritis)
Los antibiticos no reducen la frecuencia de
recadas de la artritis
Si la Chlamydia est presente (en uretra u orina)
iniciar tratamiento:
Doxiciclina 100mg cada 12 horas por 10-14 das o
Eritromicina 500mg cada 6 horas por 10-14 das o
Azitromicina 1g dosis nica
Antiinflamatorios no esteroideos
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), a dosis altas, a pesar de que mejoran los sntomas articulares no tienen impacto en los sntomas extraarticulares de la artritis reactiva.
Corticosteroides
Los corticosteroides tienen un beneficio limitado para los sntomas axiales y pueden ser ms
efectivos para la artritis perifrica de la artritis reactiva. La inyeccin local de corticosteroides
en las articulaciones afectadas proporciona un alivio a corto plazo. Los corticoides tpicos
tambin parecen tiles en algunas manifestaciones extraarticulares como la iritis, balanitis
circinada y queratodermia blenorreica.
Artritis reactiva
Carter JD. Reactive Arthritis: Defined Etiologies, Emerging Pathophysiology, and Unresolved Treatment. Infect
Dis Clin N Am 2006;20:827847.
Colmegna I, Cuchacovich R, Espinoza L. HLA-B27-Associated Reactive Arthritis: Pathogenetic and Clinical
Considerations. Clin Microbiol Rev 2004;17:348369.
Flores D, Marquez J, Garza M, Espinoza L. Reactive arthritis: newer developments. Rheum Dis Clin N Am
2003;29:3759.
Rudwaleit M, Braun J, Sieper J. Treatment of Reactive Arthritis A Practical Guide. Drugs 2000;13(1):2128.
Sibilia J, Limbach FX. Reactive arthritis or chronic infectious arthritis?. Ann Rheum Dis 2002;61:580587.
Sieper J, Braun J, Kingsley G. Report on the fourth international workshop on reactive arthritis. Arthritis Rheum
2000;43(4):720734.
Toivanen A, Yli-Kerttula T, Mttnen T. Antibiotics in the Treatment of Reactive Arthritis. Current Rheumatology Reviews 2006;2:303-308.
< 1705
La elevacin de anticuerpos
antiestreptolisinas puede probar
de forma indirecta el contacto del
paciente con los estreptococos
ya que estos estn presentes en
un alto porcentaje de casos.
INTRODUCCIN
La fiebre reumtica es una enfermedad aguda, inflamatoria sistmica que aparece en sujetos
cuando se ponen en contacto con el estreptococo betahemoltico del grupo A de Lancefield o
Streptococcus pyogenes. Afecta principalmente las articulaciones, al tejido celular subcutneo, al sistema nervioso y al corazn.
La fiebre reumtica es una de las causas frecuentes de artritis en los nios de edad escolar
y en los adolescentes en Mxico. La incidencia de fiebre reumtica disminuy significativamente en pases industrializados desde 1950 con el uso de los antibiticos; sin embargo, en los
pases subdesarrollados sigue siendo un problema de salud pblica.
La fiebre reumtica se asocia con la faringitis causada por el estreptococo betahemoltico
del grupo A de Lancefield y no est relacionada con los estreptococos betahemolticos del
grupo C o del grupo G; tampoco existe relacin con infecciones estreptoccicas de la piel. El
tratamiento adecuado es con antibiticos del tipo betalactmico y la profilaxis reduce marcadamente la incidencia de la fiebre reumtica subsecuente.
El cuadro clnico de la fiebre reumtica se caracteriza por fiebre y poliartritis migratoria de
las grandes articulaciones; puede acompaarse de eritema marginado, ndulos subcutneos,
carditis y corea. Las secuelas cardacas pueden llevar a la muerte.
ETIOLOGA
La fiebre reumtica es una enfermedad autoinmunitaria consecuencia de una infeccin farngea previa por el estreptococo hemoltico del grupo A de Lancefield. La faringitis estreptoccica se presenta al unirse dicho estreptococo a las clulas epiteliales de la orofaringe y
producir enzimas citolticas (estreptolisinas S y O) que permiten la invasin tisular; la estreptolisina O induce una respuesta mantenida de anticuerpos que sirven como marcadores de infeccin aguda, tras un perodo de incubacin de dos a cuatro das se desencadena la respuesta
inflamatoria sistmica.
DIAGNSTICO DE LA FARINGITIS POR ESTREPTOCOCO
El diagnostico de la faringitis por estreptococo se basa en el cuadro clnico, en estudios de
laboratorio y en el antecedente de contacto.
El cuadro clnico se manifiesta por inicio sbito de dolor de garganta, hiperemia de la orofaringe, fiebre, cefalea, mialgias, ataque al estado general, aumento de los ganglios linfticos.
Los anlisis de laboratorio detectan leucocitosis, deteccin rpida del antgeno y elevacin de
estreptolisinas; debe realizarse cultivo de exudado farngeo.
El estudio de eleccin para el diagnstico de infeccin por estreptococo es el cultivo de
exudado farngeo; sin embargo, la tasa de cultivos positivos es sumamente baja por lo que se
debe tener un alto ndice de sospecha clnica.
La elevacin de anticuerpos antiestreptolisinas puede probar de forma indirecta el contacto del paciente con los estreptococos ya que estos estn presentes en un alto porcentaje de
casos. Una prueba rpida de deteccin de antgeno puede ser de gran ayuda para el diagnstico
de faringitis por estreptococo.
En un pequeo porcentaje de casos de faringitis (0.5-3%) la infeccin dar lugar al cuadro
clnico de fiebre reumtica despus de dos a tres semanas de la resolucin de la faringitis; el
tratamiento con penicilina acorta el cuadro clnico inicial y previene la aparicin de la enfermedad.
Fiebre reumtica
La edad del primer ataque es entre los cinco y los quince aos de edad, no existe predominio por sexo y puede aparecer en ms de una ocasin en el mismo individuo. Las condiciones precarias de vida y el acceso difcil a los sistemas de salud se han considerado factores
predisponentes en los pases en vas de desarrollo; pero han ocurrido brotes en pacientes
con condiciones socioeconmicas altas, lo cual sugiere adems una susceptibilidad gentica.
Se considera que existen 5.7 casos por cada 1000 personas (que desarrollarn faringitis estreptoccica) en los pases pobres como la regin subsahariana de frica y 1 caso por cada
100000 personas en los pases industrializados como Estados Unidos, de los cuales 10% sufre
complicaciones y 1% llega a ser fatal.
PATOGENIA
La fiebre reumtica aguda es un ejemplo de mimetismo molecular entre un agente extrao y
tejidos autgenos del husped. Un gran nmero de componentes antignicos del estreptococo
del grupo A han mostrado reactividad cruzada con tejidos humanos. Los componentes de la
parte externa del estreptococo estn compuestos por la membrana, glicoprotenas de grupo
especificas o carbohidratos y un componente protenico denominado protena M, donde se encuentra la mayor parte de la fraccin antignica que induce respuestas inmunitarias humoral y
celular. Esto puede ocasionar una reaccin cruzada directa con tejidos autgenos del husped.
Por ejemplo, podra afectar membranas del sarcoplasma dentro de las clulas miocrdicas y
el tejido valvular conectivo produciendo pancarditis o afeccin de neuronas dentro del ncleo
caudado del cerebro produciendo corea.
CARACTERSTICAS CLNICAS
La fiebre reumtica se presenta dos a tres semanas despus de una faringitis por estreptococo,
inicialmente se presentan fiebre, artralgias y ataque al estado general pero, de manera convencional, Jones describe cinco manifestaciones mayores: artritis, carditis, eritema marginado,
ndulos subcutneos y corea de Sydenham, que aparece tardamente. Todas ellas desaparecen
con o sin tratamiento con la importante excepcin de la carditis que puede desencadenar la
muerte o, lo que es ms frecuente, dejar una alteracin irreversible en las vlvulas cardacas
durante el proceso de cicatrizacin, lo cual conduce a trastornos cardacos secundarios.
Carditis
La importancia de la fiebre reumtica reside en el dao que puede causar al corazn. Se
produce un proceso inflamatorio agudo, exudativo y proliferativo; la lesin caracterstica es
un ndulo llamado ndulo de Aschoff que anteriormente se crea era patognomnico de la
enfermedad.
La enfermedad se caracteriza por una pancarditis que distingue a la fiebre reumtica de
otros padecimientos tambin reumticos que afectan al corazn con lesiones en el pericardio,
miocardio, endocardio y a las estructuras del sistema de conduccin. La pericarditis se manifiesta como dolor y opresin precordial y con frecuencia se ausculta roce pericrdico. La miocarditis produce sntomas de insuficiencia cardaca y, a la auscultacin, hay taquipnea y ritmo
de galope. La mayor afeccin se localiza en el endocardio con un proceso inflamatorio que
afecta las vlvulas cardacas y las estructuras adyacentes; puede condicionar fusin, retracciones y finalmente lesiones crnicas de estenosis o regurgitacin valvular que se manifiesta por
soplos y manifestaciones de insuficiencia cardaca.
Las vlvulas que se afectan en forma ms comn son la mitral, la artica y la tricspide.
Este estrechamiento valvular generalmente aparece de 10 a 20 aos despus del ataque agudo.
La insuficiencia valvular y no la miocarditis es la causa de falla cardaca en pacientes con carditis reumtica activa. Los estudios paraclnicos que ayudan en el diagnstico son el electrocardiograma, que muestra grados variables de bloqueo cardaco, la radiografa de trax para
documentar crecimiento cardaco y la ecocardiografa Doppler para estimar el dao valvular
y el derrame pericrdico. En etapas crnicas la ecocardiografa ayuda a identificar lesiones
valvulares sugestivas de cardiopata reumtica y excluye las lesiones valvulares de causa no
< 1707
La importancia de la fiebre
reumtica reside en el dao que
puede causar al corazn. Se
produce un proceso inflamatorio
agudo, exudativo y proliferativo;
la lesin caracterstica es un
ndulo llamado ndulo de Aschoff
que anteriormente se crea era
patognomnico de la enfermedad.
La enfermedad se caracteriza
por una pancarditis que distingue
a la fiebre reumtica de otros
padecimientos tambin reumticos
que afectan al corazn con lesiones en el pericardio, miocardio,
endocardio y a las estructuras
del sistema de conduccin.
Ndulos subcutneos
Los ndulos subcutneos son de 1 a 2cm de dimetro, son firmes e indoloros, aparecen en las
superficies seas y cercas de tendones. La piel que cubre a los ndulos no muestra inflamacin y stos se mueven libremente. Los ndulos pueden ser nicos o mltiples, se encuentran
principalmente en las superficies de extensin de los codos, muecas, rodillas, tobillos, tendn
de Aquiles, regin occipital, escpulas y sobre las apfisis espinosas, generalmente aparecen
despus de la primera semana de la enfermedad.
Corea de Sydenham
La corea de Sydenham afecta con mayor frecuencia a la mujer (hasta 10% de los casos),
generalmente aparece al final del brote o meses despus. Depende del depsito de complejos
inmunitarios producidos por autoanticuerpos en los ganglios basales y el sistema estriado del
cerebro.
Es un trastorno neurolgico que se caracteriza por movimientos sbitos de las extremidades, de gran amplitud y sin propsito, que pueden acompaarse de movimientos anormales
de la cara y de la lengua que dificultan el lenguaje, de debilidad muscular y de labilidad emocional; desaparecen durante el sueo y aumentan con la excitacin emocional. Se han descrito
tambin encefalopatas agudas que son muy raras y de mortalidad elevada.
DIAGNSTICO
Los estudios de laboratorio y gabinete se encaminan a demostrar infeccin reciente por estreptococo, evaluar si hay datos de inflamacin sistmica e investigar si existe afeccin cardaca.
El diagnstico inicial de la fiebre reumtica debe de ser clnico, el cultivo del exudado
farngeo debe de efectuarse en todos los casos. Sin embargo, el cultivo puede ser negativo o
con grmenes colonizantes debido a que no es fcil aislar al germen en un solo cultivo o porque el paciente ya recibi antimicrobianos previos; tambin se debe de tomar en cuenta que
algunos nios normales pueden tener estreptococo del grupo A en la faringe y, por lo tanto, su
presencia no implica por si sola diagnstico de fiebre reumtica o de infeccin.
La determinacin de antiestreptolisina O continua siendo til; se eleva rpidamente al
inicio de la enfermedad a ttulos mayores a 250 U Todd y permanece con ttulos altos por
cerca de dos meses. Estos se encuentran elevados en 90% de los casos de fiebre reumtica;
en aproximadamente 10% tiene concentraciones normales ya sea porque la determinacin se
realiz en forma tarda (despus de dos meses) o porque el paciente tiene carditis como nica
manifestacin, lo cual tambin representa diagnstico tardo. Por lo tanto, si la medicin es
Fiebre reumtica
< 1709
En caso de carditis severa con insuficiencia cardaca debern administrarse corticosteroides como prednisona en dosis de 0.5 a 1mg por kg de peso/da ya que los esteroides alivian la
miocarditis. Ninguno de los antiinflamatorios esteroideos o no esteroideos impide la aparicin
de secuelas valvulares. En el caso de falla cardaca pueden administrase diurticos y digitlicos.
Para el tratamiento sintomtico de la corea se recomiendan clorpromacina, perfenazina o
haloperidol en dosis progresiva hasta controlar los sntomas.
La amigdalectoma para prevenir las infecciones estreptoccicas no es til ya que estas
siguen afectando a la faringe y la ausencia de amgdalas podra dificultar el reconocimiento
infeccioso; deben investigarse infecciones por estreptococo en los familiares del paciente con
fiebre reumtica e intentar mejorar las condiciones de hacinamiento.
Despus del primer ataque de
fiebre reumtica se debe dar tratamiento de erradicacin y profilaxis
para evitar ataques recurrentes.
Nuevamente, el tratamiento
de eleccin es la penicilina, se
prefiere la va intramuscular sobre
la oral con penicilina G benzatnica a dosis de 1200000UI
cada cuatro semanas.
Prevencin secundaria
Despus del primer ataque de fiebre reumtica se debe dar tratamiento de erradicacin y profilaxis para evitar ataques recurrentes. Nuevamente, el tratamiento de eleccin es la penicilina, se prefiere la va intramuscular sobre la oral con penicilina G benzatnica a dosis de
1 200 000 UI cada cuatro semanas, en caso de un nuevo episodio de fiebre reumtica se
sugiere cada tres semanas.
Duracin de la profilaxis
Se debe de tomar en cuenta el nmero de ataques previos, el tiempo transcurrido desde el ltimo ataque, el riesgo de exposicin a infecciones estreptoccicas (convivir con nios, maestros, guarderas, etc.) y posible afeccin cardaca. La Organizacin Mundial de la Salud ha
estipulado las siguientes recomendaciones para la duracin de la profilaxis secundaria:
1. Al menos durante cinco aos despus del diagnstico de fiebre reumtica o hasta los
18 aos, sin datos de carditis.
2. Hasta 10 aos en un paciente con insuficiencia mitral moderada o hasta los 25 aos
de edad.
3. De por vida por insuficiencia valvular severa y despus de la ciruga valvular.
Programas pblicos de control
Se deben tener programas preventivos de vigilancia serolgica, de los datos epidemiolgicos
de los grupos de alto riesgo, a travs de epidemilogos y otros trabajadores de la salud para
tratar de evitar los efectos devastadores de la fiebre reumtica en los nios con enfermedad
cardaca reumtica.
El mejoramiento de los servicios de salud, el diagnstico temprano y la deteccin del
estreptococo y su erradicacin modificarn la incidencia de complicaciones.
Vacunas
El uso de vacunas se encuentra limitado debido a la presentacin de numerosos serotipos de la
protena M reumatognicos que han complicado su desarrollo.
LECTURAS RECOMENDADAS
Ahmed S, Ayoub EM, Scornik JC, Wang CY, She JX. Poststreptococcal reactive arthritis: clinical characteristics
and association with HLA-DR alleles. Arthritis Rheum 1998;41:1096-1102.
Gerber MA, Baltimore RS, Eaton CB, Gewitz M, Rowley AH, Shulman ST, et al. Prevention of rheumatic fever
and diagnosis and treatment of acute Streptococcal pharyngitis: a scientific statement from the American Heart
Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee of the Council on Cardiovascular
Disease in the Young, the Interdisciplinary Council on Functional Genomics and Translational Biology, and the
Interdisciplinary Council on Quality of Care and Outcomes Research: endorsed by the American Academy of
Pediatrics. Circulation 2009;119(11):1541-1551.
Humair JP, Revaz SA, Bovier P, Stalder H. Management of acute pharyngitis in adults: reliability of rapid streptococcal tests and clinical findings. Arch intern med 2006;166:640-644.
Lee GM, Wessels MR. Changing epidemiology of acute rheumatic fever in the United States. Clin Infect Dis
2006;42(4):448-450.
Stollerman GH. The changing face of rheumatic fever in the 20th century. J Med Microbiol 1998;47(8):655-657.
Word health organization rheumatic fever heart disease; report of WHO expert consultation, Geneva. WHO 29 oct.
to 1 nov.2001. WHO tech rep ser 2001;293.
Artritis sptica
< 1711
La artritis sptica es un proceso infeccioso articular que condiciona una emergencia reumatolgica ya que es la forma potencialmente ms peligrosa y destructiva de la artritis aguda. Es
debida a una infeccin bacteriana; sin embargo, tambin incluye infecciones por micobacterias y hongos.
Prevalencia
Se reporta de 8 a 27% en adultos. En Escandinavia y Australia se inform una incidencia de
5.7 a 9 por cada 100000 personas/ao con un incremento en pacientes con artritis reumatoide
y prtesis articulares. La mortalidad en pacientes hospitalizados es de 7 a 15% an con el uso
de antibiticos.
Factores de riesgo
Se han observado diversos factores predisponentes para la artritis sptica en adultos con articulacin dolorosa: edad mayor a 80 aos, diabetes mellitus, artritis reumatoide, prtesis
articular, ciruga articular reciente e infeccin cutnea.
Fuente de la infeccin
La fuente de la infeccin ms frecuente es hematgena; otras posibilidades pueden ser lesiones adyacentes como mordidas o traumatismos, inoculacin directa durante ciruga articular
o, con menor frecuencia, infecciones seas cercanas a la articulacin. Los pacientes con artritis sptica de adquisicin va hematgena se presentan sin datos de sepsis o infeccin en otro
sitio debido a que sta se dio probablemente durante algn episodio de bacteriemia transitoria.
En pacientes con VIH no se observa incremento en la frecuencia de artritis sptica; sin
embargo, en estados avanzados de la enfermedad se puede observar artritis sptica de otras
etiologas tales como hongos, micobacterias y S. aureus. La presencia de enfermedades articulares, principalmente aquellas que condicionan sinovitis, son un factor predisponente importante para anidar una infeccin en caso de bacteriemias, como es el caso de la artritis
reumatoide, no as en el caso de otras artropatas como la gota, seudogota, osteoartritis y
artropata de Charcot.
Fisiopatologa
Las bacterias se localizan, inicialmente, en la membrana sinovial de la articulacin produciendo una respuesta inflamatoria celular aguda. Como la membrana sinovial no tiene una placa
basal las bacterias ingresan fcilmente al lquido sinovial creando una reaccin inflamatoria
aguda purulenta. Entre cinco y siete das despus se presenta hiperplasia de las clulas de la
membrana sinovial; las clulas inflamatorias liberan citocinas y proteasas que lesionan al cartlago e inhiben su sntesis. La presin intraarticular condiciona, adems, prdida cartilaginosa
y sea. A todos estos fenmenos se agregan factores microbiolgicos como los son el ADN y
toxinas bacterianas que tienen un efecto deletreo mayor sobre las estructuras articulares, tales
como el ADN no metilado de S. aureus y E. coli, superantgenos bacterianos como la toxina
estafiloccica relacionada con el sndrome de choque sptico-1, enterotoxinas estafiloccicas,
adhesinas conocidas como componentes microbianos de superficie que reconocen molculas adhesivas de la matriz (MSCRAMMs) que condicionan la adherencia del estafilococo
a protenas intraarticulares tales como la fibronectina, laminina, elastina, colgeno, al cido
hialurnico y a materiales prostticos.
Microbiologa
Los grmenes ms frecuentemente asociados con infecciones articulares son los grampositivos, principalmente S. aureus y estreptococo; los bacilos gramnegativos se presentan con menor frecuencia, habitualmente en pacientes con inmunosupresin severa, neonatos, ancianos,
usuarios de drogas intravenosas o mediante lesin articular directa. Generalmente la infeccin
se produce por un solo germen; los casos de mltiples grmenes estn asociados con lesin
penetrante de la articulacin o con aquellas asociadas con y adyacentes a procesos polimicrobianos como la diverticulitis.
Los grmenes asociados con mayor frecuencia a la artritis sptica son los los que se describen a continuacin.
Staphylococcus aureus
El Staphylococcus aureus es la causa ms comn de artritis sptica, corresponde aproximadamente a 44% de los casos; de ellos 46% es secundario a un foco infeccioso estafiloccico, el
resto corresponde a bacteriemias transitorias.
El Staphylococcus aureus es la
causa ms comn de artritis sptica, corresponde aproximadamente
a 44% de los casos; de ellos 46%
es secundario a un foco infeccioso
estafiloccico, el resto corresponde a bacteriemias transitorias.
Estreptococo betahemoltico
Se ha observado un incremento en artritis sptica por Streptococcus aglactiae, causa de menos
de 1% de los casos de artritis sptica hasta 1980 (actualmente con frecuencia de hasta 10%).
Est dada por bacteriemias en 66% de los casos, condicionando enfermedad poliarticular en
32%. S. pyogenes tiene un comportamiento y virulencia igual que S. aglactiae.
Streptococcus pneumoniae
A Streptococcus pneumoniae corresponde aproximadamente 6% de los casos de artritis sptica. La afeccin poliarticular por este germen es frecuente debido a bacteriemia; el pronstico
funcional es mejor que en infecciones causadas por S. aureus.
Neisseria gonorrhoeae
Las polticas de salud y la prctica de sexo seguro han disminuido su frecuencia; su presentacin es distinta al resto de las artritis spticas con un pronstico ms benigno. Ms de 72%
de los casos tiene afeccin poliarticular; los pacientes tienen incremento de los sntomas de
manera intermitente, en algunos casos con artritis migratoria. Su aislamiento en lquido sinovial es menor a 50%.
Bacilos entricos gramnegativos
Causan aproximadamente 10% de los casos de artritis sptica en adultos, principalmente en
ancianos, pacientes con comorbilidades y usuarios de drogas intravenosas. Hasta en 79% de
los casos se presentan secuelas que condicionan limitacin funcional.
Neisseria meningitidis
La artritis sptica serosa o seropurulenta se da en 14% de los casos de enfermedad invasiva. La
presentacin habitual es mono u oligoarticular comprometiendo la rodilla u otras articulaciones mayores. El lquido generalmente es estril considerndose una base inmunolgica como
causante de la artritis. El pronstico articular funcional es bueno.
Artritis sptica
< 1713
Radiodiagnstico
Las radiografas iniciales usualmente son normales; sin embargo, es conveniente tomarlas
para hacer una evaluacin y para comparar con las subsecuentes y determinar lesiones o cambios. La gammagrafa, la tomografa computada y la resonancia magntica tienen utilidad en
articulaciones de difcil exploracin como la cadera y las sacroilacas.
TRATAMIENTO
Antibiticos
El tratamiento antibitico se debe iniciar tempranamente; el esquema debe ser acorde con los
factores de riesgo y hallazgos en la tincin inicial de Gram del lquido sinovial. Se deben realizar modificaciones del esquema de acuerdo con aislamientos y sensibilidad en cuanto estos
se obtengan del cultivo de lquido sinovial o de los hemocultivos.
Si en la tincin inicial se reportan grampositivos se recomienda el uso de vancomicina,
30mg/kg divididos en dos dosis sin exceder 2g/da; est recomendado tambin en pacientes
que tienen factores de riesgo para infecciones por S. Aureus, meticilinorresistentes tales como
los pacientes con infeccin previa por el mismo germen, estancia en unidad de cuidados inCuadro 273.1. Caractersticas del lquido sinovial en diferentes afecciones
Prueba
Normal
No inflamatorio
Inflamatorio
Sptico
Claridad
Transparente
Transparente
Traslucido-opaco
Opaco
Color
Claro
Amarillo
Amarillo, opalescente
Amarillo verdoso
Viscosidad
Alta
Alta
Baja
Variable
Leucocitos/mm
<200
200-2000
2000-10000
> 50000
Polimorfonucleares (%)
<25
25
>50
>75
Cultivo
Negativo
Negativo
Negativo
Frecuentemente positivo
Glucosa (mg/dL)
Similar a plasmtica
Similar a plasmtica
Aproximadamente 25mg
menor que la plasmtica
Ms de 25mg menor
que la plasmtica
La mortalidad general es de
entre 10 y 15% y est asociada,
principalmente, con comorbilidades tales como falla renal, falla
cardaca, edad avanzada e inmunodepresin. En pacientes con
afeccin poliarticular, particularmente cuando es causada por S.
aureus o se presenta en pacientes
con artritis reumatoide, la tasa de
mortalidad alcanza hasta 50%.
tensivos, pacientes en estancias de cuidado como asilos y orfanatos, ulceras en las piernas,
pacientes con catteres intravasculares; siempre en relacin con la epidemiologa local. De
acuerdo con la sensibilidad del aislamiento microbiolgico debe modificarse el esquema a
penicilinas resistentes a betalactamasas, de tratarse de grmenes sensibles a betalactmicos. Si
hay alergia a la penicilina debe considerarse el uso de clindamicina.
Si el estudio inicial de lquido sinovial muestra bacilos gramnegativos se recomienda
iniciar tratamiento con cefalosporinas de tercera generacin tales como la cefotaxima (1-2g
cada 8 horas), ceftriaxona (2g al da) o ceftazidima (1 a 2g cada 8 horas), todas por va intravenosa; sta ltima debe estar acompaada de algn aminoglucsido en el caso de considerar
o comprobar infeccin por Pseudomonas aeruginosa. En pacientes alrgicos a las cefalosporinas es conveniente el uso de ciprofloxacina 400mg cada 12 horas por va intravenosa o 500
a 750mg cada 12 horas va oral.
Si no se observan microorganismos en la tincin inicial deber iniciarse tratamiento emprico de acuerdo con los factores de riesgo con vancomicina o vancomicina ms una cefalosporina de tercera generacin.
La duracin del tratamiento no tiene un estndar y se establece de acuerdo con la evolucin del paciente con un aproximado de dos a cuatro semanas.
Drenaje articular
An con el uso de antibiticos el drenaje de la articulacin juega un papel importante en el
tratamiento de la artritis sptica, ya sea por artrocentesis, artrotoma o artroscopia.
El drenaje descomprime la articulacin, mejora el flujo sanguneo y remueve bacterias,
toxinas y proteasas. Se debe realizar de forma repetida hasta la resolucin y ausencia de cultivos. El drenaje quirrgico est recomendado en pacientes con artritis sptica de cadera con
respuesta fallida despus de cinco a siete das de tratamiento antibitico, artrocentesis y extensin a tejidos blandos. El hombro debe ser drenado mediante gua radiolgica.
PRONSTICO
Es difcil ofrecer un pronstico funcional de inicio ante un caso de artritis sptica; ste va a
estar relacionado directamente con factores del paciente tales como enfermedades articulares
subyacentes, germen causante y precocidad del inicio de un tratamiento adecuado. Resultados
adversos tales como artrodesis, necesidad de amputacin, requerimiento de prtesis y deterioro funcional severo se presentan hasta en un tercio de los casos, teniendo como factores
pronsticos adversos las enfermedades articulares subyacentes, la afeccin de articulacin
protsica y la edad, correspondiendo el pronstico ms malo a los ancianos.
La mortalidad general es de entre 10 y 15% y est asociada, principalmente, con comorbilidades tales como falla renal, falla cardaca, edad avanzada e inmunodepresin. En pacientes
con afeccin poliarticular, particularmente cuando es causada por S. aureus o se presenta en
pacientes con artritis reumatoide, la tasa de mortalidad alcanza hasta 50% de los casos. La
mortalidad en pacientes con artritis sptica de etiologa neumoccica alcanza hasta 19%.
LECTURAS RECOMENDADAS
Garca-de la Torre I. Advances in the Management of Septic Arthritis. Infect Dis Clin N Am 2006;20:773.
Margaretten ME, Kohlwes J, Moore D, Bent S. Does this adult patient have septic arthritis? JAMA 2007;297:1478.
Mathews CJ, Coakley G. Septic arthritis: current diagnostic and therapeutic algorithm. Current Opin Rheumatol
2008;20:457462.
McGillicuddy DC, Shah KH, Friedberg RP, et al. How sensitive is the synovial fluid white blood cell count in
diagnosing septic arthritis? Am J Emerg Med 2007;25:749.
Reveille JD. The changing spectrum of rheumatic diseases in human immunodeficiency infection. Semin Arthritis Rheum 2000;30:147.
Ross JJ, Saltzman CL, Carling P, Shapiro DS. Pneumococcal septic arthritis: review of 190 cases. Clin Infect
Dis 2003;36:319.
Ross JJ. Septic Arthritis. Infect Dis Clin N Am 2005;19:799.
Shirtliff ME, Mader JT. Acute septic arthritis. Clin Microbiol Rev 2002;15:527.
< 1715
DEFINICIN
Reumatismo de tejidos blandos es un concepto que engloba a un grupo heterogneo de entidades clnicas caracterizadas por dolor localizado en las extremidades y cuya causa, generalmente, es secundaria al abuso en el uso de tendones, vainas tendinosas, ligamentos, tejidos
sinoviales como bursas o gangliones, fascias, inserciones tendinosas (entesis), ligamentosas y
nervios perifricos. El dolor al comprimir o realizar traccin del rea afectada es caracterstico
del reumatismo de tejidos blandos.
Comnmente al reumatismo de tejidos blandos se le conoce con otros nombres como reumatismo extraarticular, reumatismo regional, sndrome de dolor regional, sndrome tendinitisbursitis, sndrome regional y periartritis, etctera, que no slo pueden causar confusin sino
que reflejan conceptos errneos respecto a su etiopatogenia y que, por consecuencia, repercuten en el tratamiento. Por otra parte, la mayora de los reumatismos de tejidos blandos son considerados errneamente como inflamatorios, adjudicndoles la terminacin itis (tendinitis,
epicondilitis), a pesar de que en diversos sndromes en los que se afectan regiones anatmicas
del hombro, codo, mano o pie, no hay evidencia de inflamacin. Por lo tanto lo correcto es
usar las terminaciones pata u osis (tendinopata, fasciopata, epicondilosis, etc.). En este
captulos se revisarn las afecciones en tendones, fascias, bursas y nervios.
EPIDEMIOLOGA
La prevalencia en algunos pases se ha estimado entre 3 y 37%; en Mxico se desconoce. La
falta de consenso en la terminologa adecuada genera variaciones en la frecuencia de deteccin. En un estudio realizado en una localidad de Blgica, el reumatismo de tejidos blandos en
poblacin rural y urbana fue tan frecuente como el grupo de enfermedades inflamatorias articulares como la artritis reumatoide y la espondilitis anquilosante. En 1995, en el Reino Unido,
se estimaba que 25% de los pacientes atendidos en consulta externa tenan reumatismo de
tejidos blandos, 20% condicionado por dolor de hombro. Se estimaba que 1 de cada 170 adultos tena un episodio nuevo de hombro doloroso y que 4 de cada 1000 padeca epicondilitis.
IMPACTO LABORAL
Las lesiones son crnicas y pueden condicionar prdida de horas laborales. En los aos 80 del
siglo pasado se estimaba que condicionaban ms de 11 millones de das laborables perdidos
anualmente. En el Reino Unido se observ una prdida de 62 das laborables por trabajador,
en promedio, a causa de este tipo de afeccin. El poco inters de los mdicos por el reumatismo de tejidos blandos favorece en gran medida que se prolongue la discapacidad y genere prdidas econmicas. A continuacin se describen las lesiones de tejidos blandos ms frecuentes.
TENDINOPATAS
La funcin biolgica de un tendn es transmitir fuerza muscular al hueso. Son estructuras de
colgena de gran fuerza tensora y elasticidad. La mayora de los msculos tienen tendones en
los que el ngulo de insercin cambia con el movimiento.
Las tendinopatas son muy frecuentes en la poblacin general y estn claramente relacionadas con factores mecnicos. Comnmente se les conoce como tendinitis; sin embargo, los
hallazgos histopatolgicos no muestran inflamacin sino una tendinosis angiofibroblstica
que se caracteriza por desorganizacin de las fibras de colgeno, incremento de la sustancia
intersticial, hiperplasia miofibroblstica, hiperplasia vascular y metaplasia cartilaginosa.
Tratamiento
El tratamiento generalmente es conservador, con fisioterapia, antiinflamatorios no esteroides
(AINE) y, dependiendo del caso, infiltracin local de esteroide. Los resultados de infiltraciones en capsulitis adhesiva son controvertidos. La mejor respuesta se obtiene cuando el esteroide es depositado en el sitio preciso como es la bursa subacromio-subdeltoidea, en el receso
glenohumeral con acceso posterior y en la articulacin acromioclavicular. Varios reportes indican que la infiltracin de esteroides guiada por ultrasonido en casos de bursitis o tendinopata calcificante mejora la respuesta del paciente al compararse con un procedimiento a ciegas.
Sndrome epicondilar lateral
El sndrome epicondilar lateral es tambin conocido como codo del tenista. Es una lesin de
la insercin del tendn extensor comn de los dedos de la mano; es decir, una entesopata de
origen mecnico condicionada por el sobreuso o mal uso de la extremidad superior. Es frecuente en trabajadores con actividad manual asociada con la extensin del codo y la mueca
en forma repetitiva. Aunque se ha observado en jugadores de tenis su frecuencia es muy baja
en ese grupo. Se caracteriza por dolor en el epicndilo lateral. El codo, cuando est inflamado, puede causar dolor en la regin posterior y condicionar limitacin para la extensin de la
articulacin, a diferencia del dolor en la regin lateral del codo por este sndrome. Es errneo
llamarle epicondilitis porque no se observa inflamacin sino la tendinosis angiofibroblstica
referida previamente. El diagnstico es clnico y se corrobora al detectar un punto hipersensible en el epicndilo lateral y al realizar la extensin del codo contra resistencia de la mueca
que reproduce el dolor. El tratamiento consiste en modificar los factores condicionantes; los
AINE son tiles para disminuir el dolor. Las infiltraciones son eficaces a corto plazo, generalmente menos de seis semanas; la eficacia se reduce a los seis o 12 meses. Las bandas que
comprimen el tercio superior del antebrazo no han demostrado ser tiles.
Sndrome epicondilar medial o codo del golfista
El mecanismo patognico es similar al codo del tenista. La afeccin es en la insercin del
tendn flexor comn de los dedos de la mano, por lo que el dolor se presenta en la regin
medial del codo. El diagnstico se establece cuando hay dolor e hipersensibilidad epicondilar, adems de dolor a la flexin contra resistencia de la mueca. El tratamiento es similar al
sndrome epicondilar lateral. La mayora de los pacientes mejoran con este tratamiento. La
eficacia de la infiltracin local de metilprednisolona a corto plazo es buena pero se pierde
despus de tres meses.
Dedo en gatillo
Al dedo en gatillo tambin se le conoce como dedo en resorte o tendinopata flexora digital
por pinzamiento. Es una tendinopata por estrechamiento de la entrada del tendn en la vaina
digital flexora. Puede afectar uno o varios dedos, principalmente en pacientes con ciertos
trastornos metablicos como diabetes mellitus e hipotiroidismo. Es frecuente en trabajadores
con actividad manual; se ha observado hiperplasia cartilaginosa de la polea A1, lo que condiciona que haya obstruccin para el movimiento del tendn flexor. El diagnstico se realiza al
observar que el dedo se traba durante la flexin y se destraba al extenderlo con un chasquido
palmar. El tratamiento es mediante la infiltracin de un esteroide de depsito como la metilprednisolona (20mg). Si no hay mejora con la primera infiltracin se pueden realizar hasta
tres infiltraciones con intervalos de tres a cuatro semanas; de no haber mejora se requiere
ciruga. Los AINE y las frulas no son tiles.
Tendinopata de De Quervain
Tambin llamada tendinosis estenosante del primer tnel dorsal. Se provoca por estenosis del
primer compartimento dorsal de la mueca donde transcurren el tendn extensor corto y el
abductor largo del pulgar. Su patogenia es similar a la del dedo en gatillo. El paciente refiere
dolor en la regin radial de la mueca. El diagnstico se realiza con la maniobra de Filkenstein
que consiste en pedirle al paciente que coloque el pulgar dentro de la palma de la mano y que
< 1717
cierre sobre l los dems dedos, entonces el explorador desva la mano en sentido cubital, lo
que provoca dolor intenso. El tratamiento es la infiltracin, similar al dedo en gatillo.
Tendinopata del tendn aquleo
Hay dos tipos de tendinopata del tendn aquleo, al que se considera el tendn ms fuerte del
cuerpo: la tendinopata de insercin y la de no insercin. La segunda es la ms frecuente y
se desarrolla a una distancia de 2 a 6cm de la insercin al calcneo; se produce por el abuso
durante la realizacin de deportes como las carreras de fondo. Alrededor de 7% de los deportistas de alto rendimiento desarrolla esta tendinopata. Los factores intrnsecos relacionados
con ella son la mal alineacin y movilidad del antepi o retropi, discrepancias en la longitud
de los miembros inferiores y disminucin de la flexibilidad muscular. Se ha descrito esta tendinopata con el uso de fluoroquinolonas en 3.7% de los usuarios, siendo mayor cuando se usa
ofloxacina, seguida de ciprofloxacina; no se observa con norfloxacina. Los pacientes mayores
de 60 aos que reciben esteroides tienen mayor riesgo. El dolor se presenta en forma subaguda o crnica durante la actividad deportiva o despus. El diagnstico puede ser facilitado por
el ultrasonido para diferenciarlo de la tendinopata en la insercin del tendn. Es frecuente
palpar nodulaciones en el tendn. El tratamiento consiste en modificar los factores predisponentes, reposo, uso de elevadores del taln, fisioterapia y AINE. Las infiltraciones de esteroide
son controvertidas por el riesgo de provocar roturas tendinosas. De no haber respuesta al tratamiento conservador se recurre a la ciruga.
La tendinopata de insercin es la causa ms frecuente de dolor en la regin posterior del
taln. Es causada por abuso en actividades deportivas, inflamacin en la entesis (sitio de insercin del tendn) en espondiloartropatas inflamatorias o en artropatas microcristalinas (gota
y enfermedad por depsito de pirofosfato de calcio). Puede presentarse en forma aguda con
dolor, tumefaccin e hipersensibilidad en la regin posterior del taln. En casos subagudos,
el dolor se presenta por la maana y al iniciar la marcha posterior a haber estado en reposo.
El diagnstico es clnico pero el ultrasonido precisa el tipo de alteraciones tendinosas, de las
bursas retrocalcnea profunda y superficial. El tratamiento depende de la etiologa. El reposo
es de utilidad. El tratamiento de las espondiloartropatas inflamatorias modifica el dao del
tendn aquleo. En algunos casos la infiltracin de esteroides es necesaria.
FASCIOPATAS
Entre las lesiones de las fascias la ms comn es la talalgia plantar, ms conocida como fascitis plantar.
Talalgia plantar
Afecta principalmente a mujeres de entre 30 y 50 aos y a corredores porque se considera
que los microtraumatismos repetitivos contribuyen a su desarrollo. Se caracteriza por dolor
en la cara inferior del taln, inicialmente al apoyar el pie pero despus todo el tiempo. A la
exploracin fsica hay hipersensibilidad en la cara plantar del taln, puede ser central o sobre
la tuberosidad calcnea inferomedial. El diagnstico es clnico. Su tratamiento es el reposo,
la modificacin de los factores predisponentes, AINE, fisioterapia, taloneras, infiltracin de
esteroides y, en casos refractarios, manejo quirrgico.
Sndrome de la banda iliotibial
Este es un claro ejemplo de que la nomenclatura no es adecuada, porque este sndrome no se
provoca por dao en la banda iliotibial (denominada as por sus inserciones seas) sino de estructuras blandas subyacentes; con resonancia magntica se ha demostrado formacin de bursas entre la banda y el cndilo femoral lateral y edema de tejidos blandos localizados entre la
banda y estructuras seas ms profundas. Es muy frecuente en corredores o reclutas militares
por el tipo de actividad deportiva que realizan pues resulta del abuso de las articulaciones de
miembros inferiores. Se caracteriza por dolor en la regin lateral de la rodilla durante el trote
o la carrera, sobre todo en una pendiente curva; el paciente experimenta dolor en la rodilla
convexa de la curva, tambin puede presentarse al subir escaleras. La hipersensibilidad del
< 1719
cndilo femoral lateral se corrobora con el examen fsico. Su tratamiento incluye fisioterapia,
AINE y modificacin de la actividad que la desencadena. Tambin la infiltracin de esteroides
puede ser benfica para inducir una mejora ms rpida. Se reserva la ciruga para los casos
con respuestas inadecuadas.
BURSOPATAS
Las bursas son sacos sinoviales que tienen como funcin promover el deslizamiento de los tejidos adyacentes. De acuerdo con su relacin con la fascia aponeurtica las bursas pueden ser
superficiales y profundas. Las superficiales generalmente se van desarrollando en los primeros
aos de la vida, a diferencia de las profundas que estn presentes en el feto y se desarrollan a
la par que las articulaciones sinoviales.
Bursitis olecraniana
Debido a su localizacin superficial, apenas unos milmetros por debajo de la piel y por encima del olecranon, la bursitis olecraniana es la ms frecuente de las bursitis superficiales.
Su origen es traumtico y favorecido por la costumbre de apoyarse sobre el codo. El cuadro clnico es muy variable, generalmente es indolora como tumefaccin fra y crnica, con
poca distensin; en otros casos puede haber hipersensibilidad local y son poco frecuentes el
enrojecimiento, el edema circundante y el dolor al flexionar el codo. Para el diagnstico de
la bursopata se requiere aspiracin de la misma para hacer el diagnstico diferencial con
gota y bursitis infecciosa. El lquido en la bursitis olecraniana es ligeramente hemtico. Se
recomienda evitar el microtraumatismo repetido. La bursitis se resuelve espontneamente en
forma lenta, en un lapso aproximado de uno a tres meses. Sin embargo, cuando se realiza la
aspiracin y evacuacin del contenido de la bursa se puede administrar metilprednisolona u
otro esteroide de depsito. En bursitis recurrente se proceder a resecar el saco de la bursa.
Bursitis prepatelar
Se localiza justo por encima de la rtula o patela. Histolgicamente es idntica a la olecraniana y su fisiopatogenia es similar. Inicialmente se describi la bursopata traumtica prepatelar
en religiosas por distensin de la bursa. Las actividades que impliquen friccin de la rodilla
con superficies rgidas favorece el desarrollo de esta bursopata. El diagnstico es clnico con
aumento de volumen y en ocasiones cambios de coloracin de la rtula e hipersensibilidad. Se
puede puncionar para aspirar y despus infiltrar. Tambin se debe hacer diagnstico diferencial con gota y bursitis sptica. El tratamiento es similar al de la bursitis olecraniana.
Bursitis aqulea superficial
Resulta del roce del calzado duro y ajustado sobre la bursa localizada entre la piel y el tendn
de Aquiles. Es ms frecuente en mujeres jvenes. Se manifiesta con dolor, eritema y tumefaccin en la regin posterior del taln. Se maneja con un AINE y calzado abierto tipo sandalia
o sueco.
Bursitis del iliopsoas o iliopectnea
La bursa iliopectnea se localiza inmediatamente delante de la cpsula de la articulacin coxofemoral, por detrs del tendn del psoas ilaco. La bursitis del iliopsoas se considera primaria
cuando es idioptica y secundaria cuando se asocia con osteoartritis, artritis reumatoide, artritis sptica o prtesis de cadera.
La forma primaria de la bursitis del iliopsoas se caracteriza por dolor inguinal que se exacerba con la flexin activa o pasiva de la cadera. La de causa secundaria pueden presentarse
con dolor y una masa inguinal acompandose de edema de toda la extremidad inferior ipsilateral por compresin de la vena femoral; si se comprime la arteria puede haber claudicacin
intermitente y atrofia del cudriceps e hipoestesia en la zona anterior del muslo y la interna de
la pierna por afeccin del nervio femoral. Se requieren estudios de imagen por ultrasonido,
resonancia magntica o tomografa computada para corroborar la bursitis y la va de abordaje
para su drenaje e infiltracin.
< 1721
manejo de la bursitis implica AINE, calzado abierto (tipo sandalia) y elevador del tacn. La
infiltracin de pequeas cantidades de metilprednisolona, preferentemente guiado por ultrasonido, ha dado buenos resultados.
Es importante analizar por separado algunas caractersticas diferenciales que tiene las
bursitis sptica, gotosa o reumatoidea.
Bursitis sptica
La bursitis sptica es la ms frecuente y se presenta en el codo. Se produce por la penetracin
bacteriana a travs de erosiones o heridas punzantes y los grmenes causales son generalmente
grampositivos. Se manifiesta con dolor agudo, edema y eritema de la regin posterior del codo;
la flexin activa y pasiva estn limitadas por dolor en la regin posterior. La forma de diferenciar
bursitis de artritis, no slo del codo, es que en las bursitis la extensin pasiva es normal mientras
que en la artritis est limitada por dolor al aumentar la presin dentro de la articulacin.
Es necesaria la puncin aspiracin de la bursa afectada para corroborar el diagnstico
pues los cristales de urato monosdico o los traumatismos pueden manifestarse con sntomas
similares. El manejo consiste en dicloxacilina o cefalexina va oral, o bien oxacilina o cefazolina intravenosa por aproximadamente siete das, dependiendo de la gravedad y de enfermedades concomitantes. Se recomienda la aspiracin de la bursa afectada cada 24 a 48 horas. En
algunos casos se recurre a la bursectoma cuando no hay buena respuesta.
Bursitis gotosa
La bursitis gotosa puede afectar las bursas olecraniana o prepatelar. Cuando hay afeccin
bilateral se debe sospechar gota. Es de gran utilidad el ultrasonido porque puede demostrar
imgenes hiperecognicas (como calcificaciones dentro de la bursa) que ayudan a establecer
el diagnstico; adems se debe analizar el lquido aspirado. La artritis reumatoide puede afectar la bursa olecraniana y se presenta en el contexto de un paciente con afeccin poliarticular.
El diagnstico es facilitado por el ultrasonido y la aspiracin e infiltracin guiadas.
NEUROPATAS COMPRESIVAS
Las neuropatas compresivas constituyen un grupo de neuropatas focales causadas por compresin o distorsin mecnica de un nervio en un tnel o canal anatmico fibroso o por otras
estructuras como huesos o ligamentos. El nervio sufre cambios en su morfologa que conducen a desmielinizacin, remielinizacin y degeneraciones axonal y walleriana.
Desde el punto de vista neurofisiolgico se produce un enlentecimiento o bloqueo de la
conduccin sensitiva y, posteriormente, de la motora; en casos crnicos puede haber denervacin en los msculos inervados por el nervio atrapado. El estudio diagnstico idneo es el de
las velocidades de conduccin nerviosa sensitiva y motora. Las neuropatas por compresin
comprenden una gama de nervios afectados que sobrepasan los objetivos de este captulo; por
lo que slo se mencionan: plexo braquial, nervio mediano, cubital, musculocutneo, radial,
supraescapular, axilar, citico, peroneo, tibial posterior, femoral, femorocutneo lateral, ilioinguinal y obturador.
En general se recomienda primero identificar los sntomas de la afeccin como el dolor
neuroptico (ardoroso, quemante), parestesias (adormecimientos, hormigueos) e hiperestesia;
despus tratar de delimitar la zona sensitiva del nervio afectado, explorar los reflejos de estiramiento muscular, provocar dolor o sntomas al comprimir o percutir la estructura nerviosa en
el sitio anatmico comprometido, luego corroborar mediante estudios de neuroconduccin. Es
fundamental recordar que las neuropatas pueden ser manifestacin de enfermedades sistmicas
(vasculitis), metablicas (diabetes mellitus, hipotirodismo, acromegalia) o del uso de frmacos
o txicos. Debido a su alta frecuencia se describe a continuacin el sndrome del tnel del carpo.
Sndrome del tnel del carpo
El sndrome del tnel del carpo se produce por la compresin del nervio mediano en su paso
entre los tendones del msculo flexor de los dedos en la mueca. Ocurre en personas con traumatismo repetido de la mueca (abrir y cerrar botellas, empacar y tocar msica, entre otros).
Las manifestaciones son dolor y parestesias de predominio nocturno en los dedos pulgar,
ndice y medio. Puede desencadenar hipotrofia de la regin tenar. Se puede corroborar con
el signo de Tinel, que consiste en percutir el nervio mediano a nivel del carpo provocando
las parestesias, aunque slo resulta positivo en 60% de los casos. La maniobra de Phalen se
realiza con la flexin de las muecas durante un minuto y es positivo cuando se reproducen
las parestesias. El diagnstico se realiza con las manifestaciones clnicas y la velocidad de
conduccin nerviosa.
El tratamiento es conservador con fisioterapia, frulas en posicin neutra, AINE e inyecciones locales de esteroide. Para casos sin respuesta se recurre a la liberacin quirrgica del
mediano.
CONCLUSIONES
Como se ha mostrado el reumatismo de tejidos blandos comprende mltiples afecciones, la
mayora de ellas provocadas por sobreuso o mal uso de las articulaciones. Este tipo de afecciones son potencialmente prevenibles. Por muchos aos han recibido denominaciones errneas,
en general con terminologa inflamatoria no corroborada. La mayora de los reumatismos de
tejido blando pueden ser modificados evitando el sobreuso. En la gran mayora el diagnstico
es clnico y el ultrasonido resulta de gran utilidad al aumentar la precisin diagnstica y sirve
de gua para infiltraciones. Las infiltraciones de esteroides son benficas a corto plazo y por
tanto deben reservarse para tratar de inducir una respuesta ms rpida.
LECTURAS RECOMENDADAS
Alvarez Nemegyei J, Canoso JJ. Nombre y clasificacin de los reumatismos de tejidos blandos. Reumatol Clin
2007;3:151-152.
Alvarez-Nemegyei J, Bassol Perea A, Rosado Pasos J. Eficacia de la inyeccin local de acetato de metilprednisolona en el sndrome de pinzamiento subacromial. Un ensayo clnico aleatorizado, doble ciego. Reumatol Clin
2008;4:49-54.
Ben Kibler W, Sciascia D, Hester P, Dome D and Jacobs C. Clinical utility of traditional and news tests in the
diagnosis of biceps tendon injuries and superior labrum anterior and posterior lesions in the shoulder. Am J Sports
Med 2009;37:1840-1846.
Canoso JJ, Alvarez J, Reumatismo de partes blandas, En: Alarcn-Segovia D, Molina J, (ed). Tratado Hispanoamericano de Reumatologa. 1 ed. Bogot: Nomos, 2006. pp. 130-162
Cawston TE, Riley GP, Hazleman BL. Tendon lesions and soft tissue rheumatism-outback or great opportunity.
Ann Rheum Dis 1996;55:1-3.
Darmawan J, Valkenburg HA, Muirden KD, Wigley RD. The prevalence of soft tissue rheumatism. A WHO-ILAR
COPCORD study. Rheumatol Int 1995;15:121-124.
Garca Ramos G, Aguilar Castillo S, Tllez centeno F. Neuropatas por compresin. En Alarcn-Segovia D, Molina J, (ed). Tratado Hispanoamericano de Reumatologa. 1 ed. Bogot: Nomos, 2006. pp. 162-170.
Hutton CW. Soft Tissue Rheumatism. Ann Rheum Dis 1990;49:212-213.
Khan KM, Cook JL, Bonar F, Harcourt P, Astrom M. Histopatology of common tendinopathies. Update and implications for clinical management. Sports Med 1999;27:393-408.
Speed CA. Corticosteroid injections in tendon lesions. BMJ 200;323:282-286.
Wood PH, McLeisch CL. Digest of data on the rheumatic diseases. 5. Morbidity in industry, and rheumatism in
general practice general practice. Ann Rheum Dis 1974;33(1):93-105.
Lumbalgia
< 1723
275. Lumbalgia
riores. Es ms frecuente en la parte media inferior de la espina dorsal, y menor a nivel lumbar
en donde suele confundirse con hernia de disco lumbar.
La lesin espinal de origen tumoral ms frecuente es el carcinoma metastsico, los sntomas espinales son de inicio insidioso, gradualmente se incrementa su severidad y se agravan
por la actividad, generalmente hay dolor nocturno que no mejora con el reposo. La mayora
de los pacientes son mayores de 50 aos de edad, aproximadamente 30% de ellos tiene antecedente de cncer, los de mayor frecuencia son de mama, pulmn, prstata, gastrointestinales
o genitourinarios. Como resultado de la destruccin y debilidad del hueso ocurre colapso de
cuerpos vertebrales, pero los espacios de los discos no se afectan. De los tumores primarios
de hueso el mieloma es el que afecta ms comnmente a la columna, en sus fases iniciales
puede ser difcil diferenciarlo de las fracturas por compresin debidas a osteoporosis, ambos
ocurren en personas mayores; sin embargo, el mieloma se acompaa de anemia inexplicable
y VSG muy elevada, aunque estos datos son inespecficos y tambin pueden aparecer en los
procesos inflamatorios crnicos. Las lesiones lticas puras son ocasionadas frecuentemente
por el carcinoma renal o de tiroides.
Los tumores intraespinales pueden producir sntomas similares a los de las hernias de disco;
pero a diferencia de stas, las alteraciones neurolgicas progresan a pesar de un tratamiento
conservador adecuado, esto puede hacer sospechar la existencia de un tumor en el canal espinal.
La extensin por contigidad hacia las races nerviosas que simula a la citica originada por
enfermedad del disco puede suceder con los tumores de retroperitoneo, pelvis y colon, aunque
esto sucede tardamente. El antecedente de una neoplasia y de incremento insidioso del dolor de
espalda que no mejora con el reposo es altamente sugestivo de una metstasis tumoral.
La infeccin es causa rara de lumbalgia, la osteomielitis vertebral usualmente es de origen hematgeno a partir de infecciones de las vas urinarias, abuso de drogas intravenosas,
abscesos cutneos y catteres intravasculares; sin embargo, tambin puede ser por infeccin
local durante procedimientos realizados en la columna como punciones lumbares, mielografas, discografas o ciruga de disco. Hay dolor sordo y continuo en la espalda, muchas veces
asociado con fiebre y espasmo de los msculos paraespinales, aunque en ms de la mitad de
los casos puede no haber fiebre. Ocurre dolor a la percusin sobre las vrtebras afectadas y
pueden confundirse con una fractura por compresin o un absceso epidural.
El absceso epidural puede desarrollarse como consecuencia de bacteremia u osteomielitis.
La infeccin provoca dolor en la espalda, malestar focal y fiebre en cerca del 85% de los casos.
Puede extenderse e involucrar el aporte sanguneo local de la mdula espinal y rpidamente
progresar a deterioro sensorial y motor severo.
La espondilitis anquilosante puede tener manifestaciones tanto en el esqueleto perifrico
como en la columna, la afeccin espinal es ms frecuente en el hombre joven y los sntomas
principales son entumecimiento y rigidez espinal matutina que disminuyen con el ejercicio,
se inician gradualmente y persisten durante ms de tres meses. Las radiografas de la columna
en las fases iniciales son inespecficas, pero las articulaciones sacroilacas pueden mostrar
estrechamiento del espacio articular y esclerosis reactiva (sacroiletis). El espacio de las articulaciones sacroilacas puede estar obliterado o fusionado, los cuerpos vertebrales se tornan
cuadrados y se forman sindesmofitos.
Los pacientes con depresin pueden padecer lumbalgia de manera crnica. Muchas veces
tienen antecedentes de problemas en la espalda iniciados por un traumatismo menor; sin embargo, la depresin amplifica y prolonga la evolucin clnica. Pueden ocurrir espasmos msculares leves, la intensidad de las molestias y el grado de incapacidad son mucho mayores que
las alteraciones encontradas a la exploracin. Son comunes los sntomas somticos mltiples.
Algunos de estos pacientes parecen resistentes al tratamiento.
Existen una serie de causas de origen no espinal que hay que tener en cuenta al analizar un
paciente con lumbalgia y que engloban toda una serie de padecimientos que, en determinado
momento, cursan con dolor lumbar:
Problemas ginecolgicos como principal causa de lumbalgia despus de excluir a los problemas de origen espinal. Suele sospecharse por su periodicidad y por no tener relacin con la
postura o la actividad. Destaca la ausencia de signos anormales de la columna.
Lumbalgia
< 1725
La sensibilidad de cualquier
prueba neurolgica simple
para el diagnstico de lesin
de races nerviosas lumbares
no es mayor al 50%, pero si se
consideran agrupadas, puede aumentar a casi 90%.
minar punta-taln, flexin plantar contra resistencia, reflejos tendinosos profundos del tobillo
y sensacin en la parte lateral del pie. La valoracin de la raz L5 incluye caminar de talones,
dorsiflexin del tobillo y del dedo gordo contra resistencia y alteraciones en la sensacin de
la parte media anterior del dorso del pie. En las lesiones de la raz L4 se alteran los reflejos
tendinosos profundos de la rodilla, de estiramiento del cuadrceps y sensibilidad sobre la parte
medial del tobillo.
Las races nerviosas que forman la cauda equina pueden daarse por cualquier enfermedad en el canal espinal por debajo del nivel de L1. La herniacin masiva de disco en la lnea
media es la causa ms comn de compresin de las races sacras y provoca el sndrome de la
cauda equina, en ste se manifiesta retencin urinaria en casi 90% de los casos, anestesia en
silla de montar (reduccin de la sensibilidad en la regin gltea, parte posterior y superior de
los muslos y perin) y disminucin en el tono del esfnter anal, la citica y alteraciones sensoriales y motoras de las extremidades inferiores son bilaterales.
La sensibilidad de cualquier prueba neurolgica simple para el diagnstico de lesin de
races nerviosas lumbares no es mayor al 50%, pero si se consideran agrupadas, puede aumentar a casi 90%.
En pacientes con tensin psicolgica la respuesta a las pruebas neurolgicas y al examen
espinal puede aparentar alteraciones neuroanatmicas errneas, en estos pacientes suelen encontrarse trastornos que no corresponden a la inervacin de la raz nerviosa, inconsistencias
de las respuestas a las maniobras o hiperreactividad a la palpacin o movimientos pasivos,
hipersensibilidad superficial o diseminada y manipulacin de las pruebas espinales. La existencia de tres o ms de estas respuestas sugiere un componente psicolgico en el problema
del paciente.
En la medicina de primer contacto aproximadamente 85% de los pacientes con lumbalgia
tienen dao msculo-ligamentoso o cambios degenerativos, ms del 5% tienen hernia de disco sintomtica y de ellos un poco ms de la mitad requiere ciruga; sin embargo, la hernia de
disco se ha encontrado en cerca del 30% de personas asintomticas a quienes se les realiza un
estudio de imagen espinal por otras razones. La fractura por compresin se encuentra en 4%
de los casos, en 3% espondilolistesis y cerca del 1.5% tienen un tumor, infecciones o espondilitis anquilosante. La prevalencia de la estenosis espinal se desconoce.
AUXILIARES DE DIAGNSTICO
Si la sospecha clnica no es fuerte, ser suficiente realizar un escrutinio con una biometra
hemtica completa, velocidad de sedimentacin globular y concentraciones sricas de globulinas. La inmunoelectroforesis del suero y de muestras de orina son de utilidad en el diagnstico
en los casos de mieloma.
Las radiografas simples de columna lumbosacra en la mayor parte de las ocasiones no
son suficientes para tomar una decisin diagnstica, no dan informacin en los estiramientos
msculo-ligamentosos, los espacios intervertebrales no se alteran en las hernias de disco y
cuando hay estrechamientos de los espacios no es posible distinguir entre una rotura de disco
o un proceso degenerativo, aunque los osteofitos indican degeneracin del disco. El uso temprano de radiografas de columna est indicado ante la sospecha de: 1) neoplasias, 2) fractura
por compresin (tratamiento crnico con corticoesteroides, mujeres posmenopasicas, traumatismos severos, dolorimiento focal), 3) espondilitis anquilosante, 4) osteomielitis crnica,
5) traumatismos mayores y 6) dficit neurolgico mayor.
Si los sntomas graves persisten durante varias semanas a pesar del tratamiento conservador y se sospechan hernias de disco o alguna otra enfermedad corregible quirrgicamente, la
tomografa computada y la resonancia magntica pueden ser tiles. Ambas son muy sensibles
y razonablemente especficas para la identificacin de hernias de disco lumbar o estenosis
espinal y pueden proporcionar detalles anatmicos de valor quirrgico. La tomografa ocasiona la exposicin a radiacin y no proporciona la visualizacin de la espina completa o de las
vrtebras superiores en relacin con la resonancia magntica, pero su costo es menor.
La resonancia magntica nuclear es la mejor prueba disponible para la identificacin temprana de osteomielitis y es la prueba no invasora de eleccin para el diagnstico de tumores
Lumbalgia
< 1727
La hernia de disco intervertebral causa muchas lumbalgias aunque stas tambin pueden ser
generadas por otros problemas como estiramientos musculoligamentosos, artritis de las facetas articulares intervertebrales, fracturas por compresin vertebral y otros. El mdico debe
ser hbil en su valoracin y manejo y debe conocer las indicaciones para referir a ciruga al
paciente.
La hernia de disco parece ser la segunda causa de dolor de espalda y se ha encontrado
en cerca de 30% de las personas asintomticas a las que se les realiza un estudio de imagen
espinal por razones diferentes al dolor de espalda.
FISIOPATOLOGA Y CUADRO CLNICO
La fisiopatologa de la enfermedad del disco es conocida en forma incompleta. Se cree que
los factores determinantes son los cambios degenerativos del disco lumbar y los cambios causados por la concentracin de la tensin en el nivel lumbosacro. La tensin resultante de las
enormes fuerzas longitudinales causadas por la postura de pie se incrementa por los esfuerzos
de encorvarse; si el disco est debilitado puede causar abombamiento durante los esfuerzos.
El anillo del disco puede daarse, inflamarse o debilitarse produciendo dolor de espalda localizado al estimular los receptores del dolor en el ligamento longitudinal.
Las hernias discales pueden ser clasificadas de acuerdo con la cantidad de disco herniado:
parciales (que son las ms frecuentes) o masivas, siendo estas las causantes del sndrome de
cauda equina. Por su localizacin pueden ser posterolaterales (las ms frecuentes), posteromediales o foraminales.
En ms de 95% de los casos la hernia sucede por ruptura del disco en los segmentos L4L5 o L5-S1 con afectacin de las races nerviosas L5 y S1, respectivamente. La citica es
uno de los sntomas ms caractersticos de la herniacin de disco a nivel lumbar, se presenta
en 95% de los casos y se desarrolla por compresin o irritacin de una raz nerviosa lumbar
inferior o sacra superior. Se presenta dolor local, agudo o ardoroso que, dependiendo de la raz
nerviosa especficamente involucrada, se irradia hacia la parte posterior o lateral de la pierna,
del tobillo o el pie. El dolor puede empeorar con la tos, la maniobra de Valsalva o el estornudo;
muchas veces se acompaa de parestesias y adormecimiento, se puede desarrollar debilidad
en el rea inervada por la raz nerviosa afectada.
La irritacin de la raz S1 provoca dolor, entumecimiento y parestesias en la nalga, parte
posterior del muslo, pantorrilla, parte lateral del tobillo, pie y dedos laterales; puede ocurrir
atrofia de la pantorrilla e hiporreflexia o arreflexia aqulea y debilidad de la flexin plantar.
La lesin de la raz L5 produce dolor irradiado al dorso del pie y dedo gordo, debilidad en la
extensin del dedo gordo y adormecimiento del dorso del pie. Ocasionalmente la hernia del
disco lumbar alto provoca dolor irradiado a la parte anterior del muslo y puede haber hiporreflexia o arreflexia rotuliana e incluso debilidad y atrofia del cudriceps.
El espasmo reflejo de los msculos paraespinales limita el movimiento y, a nivel lumbar,
ocasiona la formacin de la escoliosis citica del lado de la herniacin del disco y provoca
molestias en la espina lumbar baja.
La herniacin masiva de disco en la lnea media es la causa ms comn de compresin
de las races por debajo del nivel de L1 provocando el sndrome de la cauda equina, que se
caracteriza por retencin urinaria, disminucin en el tono del esfnter anal, anestesia en silla
de montar (reduccin de la sensibilidad en la regin gltea, parte posterior y superior de los
muslos y perin). La citica y las alteraciones sensoriales y motoras de las extremidades inferiores son predominantemente bilaterales y los pacientes pueden referirlas como fatiga.
La evolucin clnica puede ser benigna con episodios de recurrencias de dolor leve de la
espalda media y baja que se relacionan con los esfuerzos menores; los sntomas disminuyen
espontneamente en unos pocos das pero puede progresar y presentarse como dolor persistente acompaado de citica, muchas veces desencadenada por esfuerzos triviales como la
simple flexin al agacharse.
DIAGNSTICO
Para la mayora de los pacientes con hernia de disco el interrogatorio y examen fsico cuidadoso son suficientes para el diagnstico; esos siguen siendo los principales elementos para la
evaluacin de las hernias de disco. Los datos clnicos son muy caractersticos y ayudan a guiar
la seleccin de pruebas y a asegurar el momento para referir al paciente.
Los rasgos bsicos de las molestias en la espalda como cualidad, localizacin, inicio e
irradiacin pueden ser altamente indicativos; el empeoramiento al sentarse, empujar o incorporarse orientan a la posibilidad de hernia de disco lumbar y la presencia de citica ayuda a
reducir el diagnstico diferencial.
A la exploracin fsica de la espalda debe observarse cualquier anormalidad, su simetra,
volumen muscular, postura y curvatura vertebral; se valora la flexibilidad, cualquier espasmo
muscular o segmento espinal que no se mueva libremente. Se puede encontrar hipersensibilidad de la columna lumbar inferior del ndulo citico.
La prueba de Lasgue sirve como un indicador sensitivo de la hernia de disco lumbar
bajo, particularmente en pacientes complicados con citica. Se basa en que las races L5 y S1
lesionadas por un disco herniado causan dolor radicular si son estiradas, especialmente en las
lesiones de L5-S1. Se realiza en posicin supina con elevacin pasiva de la pierna del paciente
< 1729
La sensibilidad promedio de
la prueba de Lasgue es de
80% en su forma ipsilateral y
su especificidad es cercana a
40%. En la prueba contralateral
positiva la especificidad es de
75% pero la sensibilidad de slo
25%. La prueba es menos til
para evaluar la herniacin del
disco por arriba del nivel L4-5.
La sensibilidad de cualquier
prueba neurolgica simple para
realizar el diagnstico de hernia
de disco lumbar no es mayor a
50% pero sta puede aumentar a casi 90% si se consideran
las pruebas agrupadas.
tomada del taln por el examinador mientras la rodilla se mantiene totalmente extendida. Una
prueba positiva es la que reproduce el dolor de la citica del paciente cuando la pierna se elevada entre 30 y 70 grados, con limitacin de la elevacin recta de la pierna del lado afectado;
el dolor se presenta en la pierna y en la espalda. No debe confundirse con el estiramiento muscular que tambin causa malestar durante la prueba, especialmente si se acerca a 90 grados.
La dorsiflexin del tobillo durante la prueba puede exacerbar el dolor de la hernia de disco
y es particularmente til si la prueba no es clara. En la hernia del disco lumbar superior la
elevacin recta de la pierna produce dolor en la espalda y en la parte anterior del muslo. La
prueba se realiza tanto del lado del dolor (Lasgue ipsilateral) como del lado opuesto (Lasgue
contralateral o cruzado).
El inicio temprano del dolor durante la prueba da mayor especificidad al resultado. La
sensibilidad promedio de la prueba de Lasgue es de 80% en su forma ipsilateral y su especificidad es cercana a 40%. En la prueba contralateral positiva la especificidad es de 75% pero
la sensibilidad de slo 25%. La prueba es menos til para evaluar la herniacin del disco por
arriba del nivel L4-5.
Se debe investigar la sensibilidad del nervio femoral que puede estar aumentada con la
irritacin de las races lumbares L2, L3 y L4. La flexin del tobillo con el paciente acostado
reproduce el dolor en la espalda y la parte anterior del muslo.
Las circunferencias del muslo y pantorrilla deben medirse para buscar evidencias de atrofia, adems debe medirse la movilidad articular de las extremidades inferiores.
Los pacientes con citica probablemente tendrn dficit sensitivo de las races L5 a S1.
En pacientes con dolor de espalda que se irradia a la parte anterior del muslo y se asocia a
debilidad del cudriceps debe valorarse la funcin de la raz L4. El antecedente de retencin
urinaria requiere valorar la funcin sensitiva y motora de las races sacras.
La exploracin de la raz S1 (disco L5-S1) incluye caminado punta-taln y flexin plantar
contra resistencia, reflejos tendinosos profundos del tobillo y sensacin en la parte lateral del
pie. La prdida de la flexin plantar slo ocurre en las hernias de disco severas (alta especificidad pero baja sensibilidad). La valoracin de la raz L5 (disco L4-L5) incluye caminar de
talones (es una prueba imprecisa), dorsiflexin del tobillo y del dedo gordo contra resistencia
y sensacin en la parte media anterior del dorso del pie. En las lesiones de la raz L4 se alteran
los reflejos tendinosos profundos de la rodilla, de estiramiento del cudriceps y sensibilidad
sobre la parte medial del tobillo.
La sensibilidad de cualquier prueba neurolgica simple para realizar el diagnstico de
hernia de disco lumbar no es mayor a 50% pero sta puede aumentar a casi 90% si se consideran las pruebas agrupadas.
La respuesta en pacientes con tensin psicolgica a las pruebas neurolgicas y al examen
espinal puede aparentar alteraciones neuroanatmicas que muchas veces son errores diagnsticos (cuadro276.1).
AUXILIARES DEL DIAGNSTICO
La utilidad de los estudios de imagen se limita a unas cuantas situaciones especficas. En la
mayora de las ocasiones las placas de espina lumbosacra no son suficientes ni se justifica,
Raz comprimida
L3-L4
L4-L5
L5-S1
L4
L5
S1
Debilidad
Implicacin de reflejo
No significativa
Tendn de Aquiles
Prdida sensorial
Tobillo medio
Dedo gordo
por su costo-efectividad, utilizarlas para una decisin diagnstica. Los datos de los espacios
normales entre de los discos no se alteran en las hernias de disco y los estrechamientos no
distinguen entre una ruptura de disco y una degeneracin asintomtica, aunque los osteofitos
que se extienden desde los cuerpos vertebrales orientan hacia la degeneracin del disco.
La tomografa computada y la resonancia magntica estn indicadas en pacientes con
hernia de disco y candidatos a correccin quirrgica, ambas son muy sensibles, razonablemente especficas y puede proporcionar detalles anatmicos de valor quirrgico. El costo
de la tomografa es menor al de la resonancia pero involucra la exposicin a radiacin y no
proporciona la visualizacin de la espina completa o de vertebras superiores; por su parte, la
resonancia magntica provoca respuestas claustrofbicas pero no expone a radiacin. La alta
sensibilidad de estas pruebas para hernias de disco puede producir una frecuencia de falsos
positivos mayor a 30% si se aplican indiscriminadamente.
La electromiografa puede ser necesaria para documentar el dficit funcional de los nervios perifricos y para ayudar a seleccionar a los pacientes que requieren mielografa.
Los estudios de imagen son secundarios para el diagnstico; sin embargo, son indispensables para plantear el tratamiento y para descartar o confirmar otras patologas que causan
lumbocitica.
1. Radiografa simple. Sirve para descartar otras afecciones. Se encuentra alterada en
el 91.7% de todos los pacientes con diagnstico establecido de hernia de disco detectando, frecuentemente, rectificacin de lordosis lumbar y estrechamiento del interespacio; sin embargo, no se asocian especficamente a hernia de disco.
2. Mielografa. Tambin llamada radiculografa se encuentra alterada en cerca de 95%
de los pacientes con diagnstico establecido de hernia de disco. Las alteraciones ms
encontradas son defectos de rellenado compatibles con prolapso de disco, amputacin de la raz y estrechamiento del canal. Sin embargo, su especificidad es muy baja
en caso de hernias externas al canal foraminal. Se usa cada vez menos.
3. Tomografa computada. Muy utilizada para el diagnstico de hernia de disco. Tiene
el inconveniente de no mostrar la anatoma intratecal.
4. Resonancia magntica. La resonancia constituye el ltimo recurso para complementar el diagnstico clnico de hernia de disco. Tiene mayor resolucin de las partes
blandas que ocupan espacio dentro y fuera del canal vertebral. Su inconveniente sobre la tomografa es su costo mayor pero con la ventaja de no exponer a radiacin.
5. Electromiografa. Ofrece un nivel de positividad razonable pero no es especfica.
Su utilidad consiste en definir si se trata de una radiculopata antigua o reciente y
en poder diferenciar entre radiculopatas y polineuropatas o miopatas. Sirve para
establecer el pronstico posoperatorio.
Debe recalcarse que la realizacin excesiva de estudios de imagen muchas veces resulta
en falsos-positivos.
< 1731
El diagnstico diferencial de la
hernia de disco es con dao
msculo-ligamentoso, cambios
degenerativos, fracturas por
compresin, espondilolistesis,
tumores, infecciones, espondilitis
anquilosante y estenosis espinal.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Deben diferenciarse otras causas del dolor de espalda como dao msculo-ligamentoso, cambios degenerativos, fracturas por compresin, espondilolistesis, tumores, infecciones, espondilitis anquilosante y estenosis espinal.
TRATAMIENTO
La hernia del disco con o sin citica responde favorablemente al manejo conservador en
aproximadamente 98% de los casos; sin embargo, a pesar del tratamiento adecuado, el malestar agudo puede persistir por varios das. En la mayora de los pacientes es suficiente reposo en
cama, analgsicos, medidas locales como calor local y baos calientes; adems de actividad
fsica leve y cuidadosamente seleccionada para evitar la incapacidad.
Se prefieren los analgsicos no esteroideos sobre los narcticos ya que no provocan tolerancia ni adiccin; adems, tienen efecto antiinflamatorio y se pueden complementar con
tranquilizantes menores que tienen efecto relajante muscular y ayudan a dormir a los pacientes
que no pueden hacerlo.
< 1733
mayora de los mdicos desaconsejan este tipo de tratamiento y no hay evidencias de que sea
til.
La educacin del paciente es importante ya que una gran cantidad de pacientes carecen de
informacin y esto es la causa de gran insatisfaccin y ansiedad que se reducen proporcionando informacin detallada sobre el diagnstico y su pronstico. Una explicacin del abordaje
diagnstico es til incluso cuando el diagnstico an no se ha establecido. La ejecucin de
ejercicios da seguridad al paciente pero es importante informar los sntomas orientadores de
dao neurolgico que requieren que acuda rpidamente al mdico. La explicacin de la racionalidad de las medidas de higiene de la espalda y de los ejercicios facilitan el cumplimiento
de las indicaciones; el manejo se facilita en un paciente bien informado.
Los pacientes deben tener confianza de que la historia natural de su afeccin es generalmente favorable y con buena respuesta al tratamiento conservador.
LECTURAS RECOMENDADAS
Almeida-Matos M, Santos-Gusmo M. Diagnostic significance of magnetic resonance in low back pain. Rev
salud pblica 2008;10:105-112.
Chou R, Baisden J, Carragee E, Resnick D, Shaffer W, et al Surgery for Low Back Pain. A review of the evidence for an American Pain Society Clinical. Practice Guideline. Spine 2009;34:10941109.
Chou R, Loeser J, Owens D, Rosenquist R, Atlas SJ, et al. Interventional therapies, surgery, and interdisciplinary rehabilitation for low back pain. An evidence based clinical practice guideline from the American Pain
Society. Spine 2009;34:10661077.
Gardea Loera G, Lpez Avils M. Evolucin y anlisis de 202 casos de hernia discal lumbar tratados con hemilaminoforaminotoma y discoidectoma. Arch Neuroc 2007;12:162-165.
Greene D, Appel J, Reinert SE, Palumbo MA. Lumbar disc herniation. Spine 2005;30:826829.
McGirt MJ, Garcs Ambrossi GL, Datoo G, Sciubba DM, Witham TF, et al. Recurrent disc herniation and longterm back pain after primary lumbar discectomy: review of outcomes reported for limited versus aggressive disc
removal. Neurosurgery 2009;64:338345.
Paoloni M, Di Sante L, Cacchio A, Apuzzo D, Marotta S, et al. Intramuscular Oxygen-Ozone Therapy in the
Treatment of acute back pain with lumbar disc herniation. A multicenter, randomized, double-blind, clinical trial
of active. Spine 2009;34:13371344.
Ramos Morales J, Lpez Palacios J, Alvarado Soriano JC. Doce casos de artroplasta total de disco lumbar.
Resultados preliminares a 6 meses. Acta Ortopdica Mexicana 2008;22:97-102.
277. Fibromialgia
Alfonso lvarez Chvez,
Olga Lidia vera Lastra
Definicin
La fibromialgia es un sndrome de dolor musculoesqueltico de origen no articular, no inflamatorio, con afeccin difusa, de evolucin crnica, naturaleza idioptica, caracterizada por
una triada clsica de sntomas que son: dolor difuso, fatiga y sueo no reparador.
Epidemiologa
La prevalencia de la fibromialgia a escala mundial vara desde 0.7 a 3.2%, siendo ms prevalente en mujeres que en hombres; se puede desarrollar prcticamente a cualquier edad. En
la poblacin espaola se ha encontrado una prevalencia de 2.37% en personas mayores de
20 aos con un pico mayor de incidencia entre los 40 y 49 aos, relacin mujer:hombre de
20:1 (prevalencia de 4.2% en mujeres comparada con 0.2% en hombres). En Mxico, en un
estudio realizado en estudiantes mexicanos, se encontr una prevalencia de 1.2%, cinco veces
ms baja que en un estudio previamente realizado en Israel. Se cree que la disminucin en la
prevalencia en Mxico tiene que ver con diferencias raciales, socioculturales y con las diferentes metodologas de abordaje de cada poblacin. Por otro lado, en estudios realizados en
La fibromialgia es un sndrome
de dolor musculoesqueltico de
origen no articular, no inflamatorio,
con afeccin difusa, de evolucin
crnica, naturaleza idioptica, caracterizada por una triada clsica
de sntomas que son: dolor difuso,
fatiga y sueo no reparador.
veteranos de la Guerra del Golfo Prsico, el diagnstico ms comn entre quienes presentaban
dolor muscular difuso fue la fibromialgia (33.8%).
Etiologa
Hasta el momento la causa permanece indefinida y pudiera ser multifactorial. Se han identificado ciertos factores como probables desencadenantes: traumatismo fsico (especialmente sobre
el esqueleto axial), intervenciones quirrgicas, infecciones (Borrelia burgdorferi, parvovirus,
virus de Coxsackie, hepatitis C y virus de la inmunodeficiencia humana) y estrs emocional
agudo o crnico (eventos traumticos en la infancia, violencia psicosocial, abuso sexual, divorcio, abandono, guerras, estrs ocupacional, estilos de vida muy activos con personalidad
perfeccionista). Se cree que existe una respuesta anormal a los factores que precipitan estrs,
con una respuesta diferente del sistema neuroendocrino, y que dichas perturbaciones pueden
tener una carga gentica y/o que pueden resultar de las experiencias estresantes previas.
Las manifestaciones clnicas
de la fibromialgia son: dolor
crnico generalizado, fatiga y
sueo no reparador. El dolor
suele ser ms prominente en
las regiones cervical y lumbar.
Se ha demostrado asociacin
entre la fibromialgia y otras
enfermedades. Se estima que
entre 20 y 70% de los pacientes
con fibromialgia tambin padece
sndrome de fatiga crnica.
Fisiopatologa
Se sugiere predisposicin gentica aunque slo se ha encontrado una dbil asociacin con
algn marcador gentico en el antgeno de histocompatibilidad (HLA). Las teoras actuales
incluyen una sensibilizacin central y un desajuste a nivel del eje hipotlamo-hipfiso-suprarrenal con disminucin de la capacidad para activar dicho sistema; ello favorece una menor
produccin de corticotropina y epinefrina en respuesta a la hipoglucemia. Tambin se ha encontrado disminucin en las concentraciones de melatonina, especulndose que esta variacin
podra contribuir a las alteraciones del sueo nocturno, la fatiga durante el da y los cambios
en la percepcin del dolor. Por otro lado, se ha detectado hiperexcitabilidad de los receptores
nociceptivos perifricos sin saber exactamente el papel que desempean en la fisiopatologa
de la enfermedad. Existe evidencia de disfuncin en los sistemas de norepinefrina y serotonina
que se han implicado en la mediacin de los mecanismos analgsicos endgenos a travs de
las vas inhibitorias descendentes en el cerebro y la mdula espinal.
Manifestaciones clnicas
Las manifestaciones clnicas fundamentales son: dolor crnico generalizado, fatiga y sueo
no reparador. El dolor suele ser ms prominente en las regiones cervical y lumbar. El dolor es,
en general, mayor del que informan los pacientes con artritis reumatoide. El dolor empeora
con la tensin emocional, el insomnio y los cambios de clima. Con frecuencia se acompaa de
parestesias en las extremidades. La cefalea suele ser universal o de caractersticas migraosas.
La fatiga es un sntoma constante en los pacientes con fibromialgia y no se alivia con el sueo
ni con el reposo. El sueo de los pacientes con fibromialgia es sumamente fragmentado y, en
consecuencia, no reparador.
Otros sntomas comnmente asociados con la fibromialgia son: extremidades fras, alteraciones de la memoria, dificultad para la concentracin y pobreza de vocabulario, incremento
de la frecuencia de la miccin, depresin o ansiedad, problemas del sueo, contracciones
musculares dolorosas, dolor muscular, sequedad de boca, cefaleas muchas veces de tipo migraoso, mareos y dolor farngeo.
El dolor se describe como quemante o un dolor que corroe, rigidez o simplemente dolor. La rigidez se presenta normalmente por las maanas y para la mayora de los pacientes
mejora a lo largo del da. Los enfermos se sienten siempre cansados, incluso al comienzo del
da. Otras caractersticas importantes en la fibromialgia son el hecho de que los pacientes frecuentemente refieren inflamacin articular subjetiva sin evidencia de edema y parestesias sin
hallazgos neurolgicos objetivos. A diferencia de los afectados por depresin estos pacientes
frecuentemente tienen deseos de mejorar.
Se ha demostrado asociacin entre la fibromialgia y otras enfermedades. Se estima que
entre 20 y 70% de los pacientes con fibromialgia tambin padece sndrome de fatiga crnica.
Los pacientes con fibromialgia frecuentemente se quejan tambin de problemas de la articulacin temporomandibular (hasta 75%). Tambin se describe al prolapso de la vlvula mitral
Fibromialgia
como una condicin comnmente asociada con la fibromialgia (tasas de hasta 20% comparadas con 2% de los controles sanos).
Otro sndrome de disfuncin autonmica en los pacientes con fibromialgia es la distrofia
refleja simptica, usualmente despus de algn traumatismo con la consecuente inmovilizacin de una extremidad. La fibromialgia se asocia con las siguientes enfermedades reumticas: sndrome de Sjgren, 7%; artritis reumatoide, 15% y lupus eritematoso, 22%. La molestia
gastrointestinal ms comnmente asociada con fibromialgia es el sndrome del intestino irritable (hasta 40%). Sin embargo, los pacientes con fibromialgia frecuentemente cursan tambin con dolor plvico crnico (5%) acompaado de dispareunia y vaginismo; vejiga irritable
(12%) ocasionalmente asociada con cistitis intersticial; dolor torcico no cardaco asociado
con espasmos esofgicos, dispepsia no ulcerosa. Por otro lado, los pacientes con fibromialgia
presentan una mayor frecuencia de sndrome de piernas inquietas (15%.).
< 1735
Diagnstico
Los criterios del Colegio Americano de Reumatologa (ACR), publicados en 1990, tienen
dos componentes: 1) dolor difuso a ambos lados del cuerpo, abajo y arriba de la cintura con
afeccin del esqueleto axial durante al menos tres meses y 2) al menos 11 puntos, de 18 sitios
especficos, dolorosos. Se deben de palpar los puntos dolorosos aplicando una presin de
aproximadamente 4kg. La sensibilidad es de 88.4% y la especificidad de 81.1% (cuadro y
figura277.1).
Diagnstico diferencial
Se debe realizar con aquellas entidades que cursan con dolor difuso, as como considerar
sobreposicin (comorbilidad) con desrdenes de origen psiquitrico como depresin mayor,
trastorno de pnico, trastornos de ansiedad, etctera. Dentro de los padecimientos que cursan
con dolor crnico se deben considerar los sndromes de fatiga crnica y de dolor miofascial y
el hipotiroidismo. Otras enfermedades son las miopatas inflamatorias y metablicas, espondilitis anquilosante y polimialgia reumtica, entre otras.
Tratamiento
En el tratamiento de la fibromialgia es fundamental dar una explicacin detallada de las caractersticas del sndrome al paciente y a sus familiares. Esta explicacin alivia al paciente
al constatar que no se le considera hipocondraco ni simulador; que verdaderamente existe
Cuadro 277.1. Criterios de clasificacin del American College of Rheumatology para el diagnstico de la fibromialgia
Historia
Dolor crnico en los cuatro cuadrantes a nivel de tejidos blandos durante al menos tres meses
Examen fsico
Dolor inducido al aplicar 4kg de presin al palpar por lo menos 11 de los 18 puntos dolorosos
definidos anatmicamente
1, 2
3, 4
5, 6
7, 8
9, 10
11, 12
13, 14
15, 16
17, 18
En la fibromialgia el paracetamol
es una opcin de tratamiento y los
opiceos pueden ayudar a tratar el
dolor pero tienen efectos adversos.
Analgsicos y narcticos
Generalmente no se indican. El paracetamol es una opcin de tratamiento. Slo algunos estudios aconsejan el uso de tramadol (37.5mg) con paracetamol (325mg) con alivio del dolor,
menores tasas de discontinuacin y mejores evaluaciones de los pacientes. El tramadol inhibe
la recaptura de serotonina y de norepinefrina; sus metabolitos se unen dbilmente a los receptores opiodes. Los opiceos pueden ayudar a tratar el dolor pero tienen efectos adversos:
estreimiento, nuseas, mareos y sedacin.
Antidepresivos
Los antidepresivos tricclicos tienen un efecto independiente de su actividad antidepresiva y
se piensa que es ocasionado por la inhibicin de la recaptura de norepinefrina. La amitriptilina
ayuda a mejorar el sueo y reduce la debilidad matutina, pero es inefectiva en 60 a 70% de los
pacientes. Los metanlisis mencionan que reduce el dolor, mejora el sueo y refieren que es
bien tolerada; es medianamente efectiva en reducir la fatiga y puede tener ciertos beneficios
en la sensibilidad de los puntos dolorosos.
Los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina como la fluoxetina no han probado ser efectivos como tratamientos contra el dolor. La duloxetina (antidepresivo con accin
Fibromialgia
< 1737
dual que acta sobre la recaptura de serotonina y norepinefrina), en dosis de 30 a 60mg dos
veces al da, alivia el dolor y la fatiga y ha sido bien evaluado por los pacientes con fibromialgia en comparacin con el placebo. Dentro de los efectos adversos de estos frmacos se
incluyen insomnio, sequedad de la boca, estreimiento, incremento de la frecuencia cardaca
basal y elevacin de las aspartato-aminotransferasa, creatina-fosfocinasa y el colesterol.
Relajantes musculares
La ciclobenzaprina es un relajante muscular de estructura tricclica; ha probado ser eficaz en
pacientes con fibromialgia en dosis de 10 a 40mg al da. Un metanlisis, que incluy a cinco
estudios controlados con placebo, mostr que los pacientes tratados con ciclobenzaprida reportaron aproximadamente tres veces ms alivio de los sntomas pero se encontraron tambin
tasas de abandono ms altas y los estudios fueron de corta duracin.
Antagonistas de los receptores 5-HT3
El tropisetrn (antagonista selectivo, competitivo del receptor 5-HT3) mostr significativamente
ms eficaz que placebo a dosis de 5, 10 y 15mg. La dosis de 5mg tuvo la mayor respuesta comparada contra placebo (39 vs. 26%) con una reduccin en el puntaje del dolor de 55%.
Antiepilpticos
Se piensa que su mecanismo analgsico podra ser explicado a travs de una limitacin en la
excitacin neuronal y favoreciendo su inhibicin. Los sitios relevantes de accin incluyen los
canales inicos (sodio, calcio); canales de sodio abiertos por ligandos, los receptores excitatorios para glutamato y NMDA y los receptores inhibidores de GABA y glicina. La gabapentina
es un frmaco con efectos analgsicos sustanciales. La pregabalina a dosis de 150, 300 y
450mg se encontr que fue superior al placebo en la reduccin del dolor, en mejorar el patrn del sueo y la calidad de vida. Los efectos adversos ms comnmente reportados fueron
mareo y somnolencia.
La ciclobenzaprina es un relajante
muscular de estructura tricclica; ha probado ser eficaz en
pacientes con fibromialgia en
dosis de 10 a 40mg al da.
Agonistas de la dopamina
El ropinirol, un agonista del receptor D2/3, mostr un cambio significativo en la escala visual
anloga del dolor de los pacientes sin mejorar la debilidad ni la sensibilidad de los puntos
dolorosos. A la semana 28 de tratamiento la mayora de los pacientes experiment efectos
adversos, principalmente nuseas y vmito. El pramipexol (agonista del receptor de dopamina
3), comparado con placebo, alivi la fatiga y mejor los estados funcional y general; es un
agente seguro y bien tolerado. Los efectos adversos ms comunes fueron la ansiedad transitoria y la prdida de peso.
Hipnticos sedantes
Zopiclone y zolpidem alivian la fatiga y mejoran el sueo. Dosis bajas de antidepresivos
como amitriptilina y trazodona son usadas por sus efectos sedantes. Sin embargo, existe poca
evidencia que apoye el uso de zopiclone y zolpidem.
Estrategias no farmacolgicas
El manejo no farmacolgico tiene como objetivo disminuir el dolor y el estrs. Las estrategias
educacionales son componentes esenciales de un tratamiento integral. Comprenden automanejo,
estrategias cognitivas, ejercicio, comportamientos saludables y educacin; as como las utilizadas
por los proveedores de salud como terapia fsica, masaje, acupuntura y ejercicios quiroprcticos.
Automanejo
Estas estrategias tienen como objetivo 1) que el paciente adquiera habilidades para manejar
sus sntomas da a da, y 2) que aprendan a realizar prcticas efectivas de comportamientos
saludables que les conduzcan a cambios positivos en sus sntomas y estado de salud. El automanejo quiere decir que el paciente asuma la mayor responsabilidad para las actividades que
conduzcan a los cambios positivos.
El manejo no farmacolgico de la
fibromialgia tiene como objetivo
disminuir el dolor y el estrs.
Las estrategias educacionales
son componentes esenciales
de un tratamiento integral.
En fibromialgia se recomiendan
programas de ejercicio de 12 a
20 semanas, con sesiones de 30 a
60 minutos y que incluyan: fuerza,
acondicionamiento aerbico, flexibilidad y balance; deben disminuir
la falta de condicin fsica y mejorar la resistencia. El ejercicio deber ser aerbico, de bajo impacto
y de intensidad suficiente para
cambiar la capacidad aerbica.
Ejercicio
La mayora de los estudios analizados en la literatura evalan la realizacin de ejercicio dos
a tres veces a la semana durante 20-24 semanas. El dolor medido a travs de escalas visuales
anlogas fue la variable que mejor ms en los grupos experimentales. En algunos grupos
tambin hubo cambios en las distancias recorridas.
Se recomiendan programas de 12 a 20 semanas, con sesiones de 30 a 60 minutos y que
incluyan: fuerza, acondicionamiento aerbico, flexibilidad y balance; deben disminuir la falta
de condicin fsica y mejorar la resistencia. El ejercicio deber ser aerbico, de bajo impacto
y de intensidad suficiente para cambiar la capacidad aerbica. Dentro de los ejercicios que se
recomiendan se encuentra el yoga, tai chi y qi gong; ejercicios acuticos en agua tibia (caminar, correr, entrenamiento de resistencia en agua), en particular en pacientes con sntomas de
depresin o ansiedad. Se recomiendan intervenciones en grupo ms que las rutinas en casa,
principalmente porque animan a iniciar el programa de ejercicio y porque mejoran la adherencia al mismo.
Lecturas recomendadas
Abeles M, Solitar BM, Pillinger MH, et. al. Update on fibromialgia therapy. Am J Med 2008;121:555-561.
Arnold LM. Strategies for managing fibromyalgia. Am J Med 2009;122:S31-S43.
Chakrabarty S, Zoorob R. Fibromyalgia. Am Fam Physician 2007;76:247-254.
Childs-Cymet T. A Practical approach to fibromyalgia. J Natl Med Assoc 2003;95:278-285.
Martnez-Lavn M. Fibromialgia. El dolor incomprendido, 1. ed. Ciudad de Mxico: Aguilar, 2008.
Martnez-Lavn M. Fibromialgia. En: Martinez-Elizondo P (editor), Introduccin a la Reumatologia, 4 ed. Ciudad de Mxico: Intersistemas, 2008. pp. 303-309.
Sarzi-Puttini P, Buskila D, Carrabba M, et. al. Treatment strategy in fibromyalgia sndrome: Where are we now?
Sem Arthritis Rheum 2008;37:353-365.
DEFINICIN
El sndrome de fatiga crnica es un proceso crnico de causa desconocida que se caracteriza
por fatiga intensa (fsica y mental) e incapacitante que interfiriere con las actividades diarias;
no mejora con el reposo, empeora con el ejercicio y generalmente se asocia con manifestaciones sistmicas y neuropsicolgicas. El sndrome de fatiga crnica se convierte en una
enfermedad social por la incapacidad que provoca en las personas al impedirles cumplir con
sus obligaciones laborales, sociales y familiares. Le acompaan diferentes sntomas o percepciones y es por eso que se le considera una afeccin somtica y psicolgica.
EPIDEMIOLOGA
Los estudios epidemiolgicos realizados en Estados Unidos y en el Reino Unido han informado una prevalencia de 0.007 a 2.5%. En general se considera una prevalencia de 1% de la
poblacin adulta. El sndrome de fatiga crnica afecta a adultos jvenes con edades entre 20
y 40 aos aunque los sntomas tambin existen en nios. La prevalencia es de dos a tres veces
ms alta en las mujeres que en los hombres.
ETIOPATOGENIA
La naturaleza de la enfermedad aun no est clara. Se han propuesto muchas hiptesis de mecanismos biolgicos como anomalas en el sistema nervioso central y en el sistema inmunitario.
Se han evidenciado alteraciones en las pruebas neuroendocrinas de provocacin encontrando
menor respuesta del cortisol al aumento de concentraciones de corticotropina y una regulacin
al alza del sistema serotoninrgico. Tambin se ha encontrado, en estudios de resonancia magntica de pacientes con sndrome de fatiga crnica, que diversas reas en el cerebro se activan
durante la ejecucin imaginaria de una tarea motora, lo que sugiere una alteracin motivacional.
Se ha atribuido a infecciones agudas, en particular por el virus de Epstein-Barr; sin embargo, tras buscar una correlacin entre los ttulos de anticuerpos y la gravedad de los sntomas en el sndrome de fatiga crnica se encontr que los pacientes con este sndrome no tienen
ttulos significativamente mayores en comparacin con los sujetos sanos, as que no hay datos
consistentes ni concluyentes para sugerir una relacin causal.
Los estudios han mostrado que dos tercios de los pacientes con sndrome de fatiga crnica
tienen signos de enfermedad depresiva y la mitad han experimentado al menos un episodio de
depresin. Tambin se ha descubierto mayor incidencia de alergias en pacientes con sndrome
de fatiga crnica que en sujetos sanos.
Desde el punto de vista inmunolgico la interleucina 6 parece jugar un papel importante
en el sndrome de fatiga crnica porque participa en la respuesta al estrs y es, en parte, inductora de las caractersticas de la enfermedad como: evitacin, apata, somnolencia, deterioro de
la memoria y la concentracin, anorexia y aumento de la sensibilidad al dolor.
En un estudio reciente pacientes con sndrome de fatiga crnica mostraron cifras normales de las clulas NK, pero baja actividad; esto puede explicar que se produzcan alteraciones
inmunolgicas desencadenadas por eventos tales como infecciones agudas.
Se describen alteraciones entre las que se encuentran: elevaciones discretas e inespecficas de los ttulos de anticuerpos antinucleares, disminucin de las concentraciones sricas
de subclases de inmunoglobulinas, dficit leve de la proliferacin linfoctica inducida por
mitgenos, alteraciones en la produccin de citocinas, desviacin de las subpoblaciones linfocitarias, presencia de complejos inmunitarios circulantes y de linfocitos atpicos. Los sntomas del sndrome de fatiga crnica tambin se han vinculado con la liberacin excesiva de
citocinas como las interleucinas 1 y 2 e interfern alfa, los cuales inducen astenia, adinamia,
letargia, mialgias y sntomas parecidos a los de un cuadro gripal; sin embargo, no se trata de
relaciones causales, son slo asociaciones simples. En la bibliografa internacional circulan
diversas revisiones del papel de la serotonina en el cansancio fsico y mental, este rubro es
uno de los ms llamativos.
MANIFESTACIONES CLNICAS
La principal queja de los pacientes es un cansancio importante, que no cede al descanso, con
una duracin mnima de 24 semanas y al que, despus de un examen mdico, no se le encuentra ninguna causa.
< 1739
El caso tpico de sndrome de fatiga crnica es de inicio agudo, en una persona previamente sana que en forma inicial presenta fiebre, dolor de garganta, tos, mialgias y fatiga; con
menos frecuencia sntomas gastrointestinales. Posteriormente los sntomas se resuelven persistiendo la fatiga como sntoma cardinal que no se asocia con actividad fsica, no mejora con
el reposo, empeora con el estrs y finalmente conduce a incapacidad fsica y mental.
Los sntomas crnicos se desarrollan posteriormente persistiendo la fatiga por meses. Se
pueden observar otros sntomas adems de la fatiga, fiebre o distermia intermitentes, artralgias, mialgias, faringitis, tos, cefalea, adenopatas cervicales y axilares dolorosas.
La fatiga generalmente se asocia con trastornos neurocognitivos y del sueo. Los pacientes tienen incapacidad para concentrarse, insomnio o hipersomnia y ocasionalmente depresin. Las palpitaciones, dolor torcico, sudores nocturnos o prdida de peso son menos
comunes. En general la evolucin clnica se caracteriza por recurrencias estacionales. Cada
brote es diferente al previo. Las principales comorbilidades son la depresin y la ansiedad con
aproximadamente 28% de incidencia.
DIAGNSTICO
Como no hay signos patognomnicos o pruebas especficas para el sndrome de fatiga crnica
se deben excluir otras causas de fatiga a travs de una completa y detallada historia clnica. En
relacin con la fatiga se deber investigar su forma y momento de aparicin, duracin, factores desencadenantes, la relacin con el descanso y la actividad fsica y el grado de limitacin
en relacin con las actividades.
El interrogatorio acerca de sntomas osteomusculares, neurovegetativos y neuropsicolgicos debe ser muy cuidadoso. Trastornos psiquitricos as como otros posibles factores precipitantes (insecticidas organofosforados, solventes) son datos que deben incluirse para descartar
otra alternativa diagnstica como infecciones, neoplasias, depresin o trastornos del sueo.
Es necesario considerar que la fatiga puede ser slo el pice de casos que cursan perodos subclnicos o de abuso de frmacos y diversas adicciones. Es importante descartar enfermedades como: tumores, esclerosis mltiple, enfermedades autoinmunitarias, enfermedad
de Lyme, histoplasmosis, coccidioidomicosis, amibiasis, helmintiasis, hepatitis viral, VIH,
sarcoidosis, granulomatosis de Wegener, miastenia grave, diabetes mellitus, alteraciones tiroideas, enfermedad de Cushing o de Addison, cardiopata crnica y enfermedad pulmonar
crnica, entre otras. En nuestro pas no podemos negar a la fatiga crnica como una de las
expresiones de la tuberculosis. Ninguna prueba de laboratorio es til para el diagnstico del
sndrome de fatiga crnica.
Los pacientes con sndrome de fatiga crnica comparten varias manifestaciones con la
fibromialgia hasta en 70%; por su parte, 42% de los pacientes con fibromialgia comparten
criterios con el sndrome de fatiga crnica.
Los criterios de diagnstico fueron propuestos por los Centros para el Control y Prevencin de Enfermedades (CDC) de Estados Unidos en 1994 (cuadro278.1).
Entre las causas no orgnicas que llevan a un adulto sano a manifestar fatiga crnica
encontramos los horarios extremos de trabajo, que modifican el ciclo del sueo, como sucede
en las ciudades grandes donde se requieren horas para trasladarse entre el hogar y el lugar de
trabajo; las rutinas fsicas inusitadas, el abuso de somnferos, relajantes musculares, antihipertensivos, diurticos, alcohol, cocana y marihuana.
No existe ningn estudio de laboratorio ni de gabinete que se considere patrn de referencia. Los auxiliares de diagnstico resultan elementos para orientar el diagnstico diferencial,
el punto de partida es la opinin experta del clnico que le permita considerar a la fatiga como
la bandera de una enfermedad orgnica, de un exceso fsico o de una alteracin psiquitrica.
TRATAMIENTO
El abordaje teraputico del sndrome de fatiga crnica es complejo y requiere de una combinacin de diferentes modalidades teraputicas. En las ltimas dcadas muchas terapias han
sido examinadas pero la nica que ha demostrado una significativa eficacia en pacientes con
< 1741
Fatiga crnica persistente ( > 6 meses) o intermitente, inexplicable, no asociada al ejercicio, que no mejora con el reposo
y que tiene gran repercusin a nivel laboral, educacional, social y para las actividades personales. En la que se hayan
excluido causas orgnicas y psicognicas
Exclusin de otras enfermedades (orgnicas y psicgenas) que puedan causar fatiga crnica
Cuatro de los siguientes criterios menores (signos o sntomas) deben estar presentes en forma simultnea por seis meses o ms, despus del inicio de la fatiga
Falta de concentracin mental o fallas de la memoria
Linfadenopata cervical o axilar dolorosa
Odinofagia persistente
Mialgias,
Poliartralgias sin artritis
Cefalea
Trastornos del sueo (sueo no reparador)
Cansancio posesfuerzo > 24 horas
diagnstico de sndrome de fatiga crnica junto con el ejercicio fsico gradual es la terapia
cognitivo conductual que proporcionar mejora emocional y somtica.
El resto del tratamiento es sintomtico, no hay sensacin de mejora entre los pacientes si
solo se trata la depresin, pues no alivia la expresin somtica, por lo que es vlido proporcionar alivio de los sntomas digestivos, urinarios, musculares, etctera. Es fundamental aliviar
la cefalea y procurar la recuperacin del sueo. De aqu se deriva la gran utilidad de los somnferos, de los inhibidores de la recaptura de serotonina y de los antimigraosos. Las terapias
de relajacin, como el golf, yoga, tai-chi o la gimnasia de saln, resultan auxiliares fundamentales, con la imperiosa limitante del costo econmico. En el subgrupo de la coincidencia con
inestabilidad ortosttica hay evidencias claras de mejora con la prctica de la natacin.
El rintatolimod, un agente antiviral, se ha usado en forma reciente en el tratamiento del
sndrome de fatiga crnica; estimula la produccin de interfern. Sin embargo, los estudios
clnicos no son concluyentes.
La utilidad de esteroides, hormona del crecimiento, inmunoglobulina, antivirales, sales de
magnesio, vitaminas y antioxidantes no se ha corroborado cientficamente. El uso crnico de
antiinflamatorios no esteroideos slo expone a los pacientes a dao gstrico y renal.
PRONSTICO
Hay un tiempo promedio de cinco aos desde el inicio de los sntomas y el diagnstico de sndrome de fatiga crnica. Una vez establecido el diagnstico integral el pronstico es favorable
con tasas de recuperacin de entre 0 y 37% y de mejora entre 6 y 63%. Los pacientes ms
jvenes y aquellos sin enfermedades concomitantes tienen mejor pronstico.
Sin embargo, ofrecer tardamente una explicacin adecuada complica la evolucin de la
fatiga crnica. De hecho, la mayora de las mujeres han visitado a una infinidad de mdicos,
han probado todos los remedios y luchan contra una severa presin familiar. Es indudable que
el xito se basa en la resolucin de la depresin y en la identificacin de las personalidades
limtrofes. Por ello, hay casos de psimo pronstico como cuando existe una marcada sociopata o una familia totalmente disfuncional.
Conclusin
El sndrome de fatiga crnica se caracteriza por fatiga intensa con duracin mayor a seis
meses, que no mejora con el reposo y que se convierte en una enfermedad social debido a la
incapacidad educacional, social y laboral que sufren los individuos que la padecen. Su causa
es desconocida. Se han considerado varias hiptesis, desde desrdenes inmunolgicos hasta
estrs postraumtico. El diagnstico se establece mediante la exclusin de otras enfermedades
que producen fatiga. No existe un tratamiento curativo y se requiere de manejo multidisciplinario, en especial la terapia cognitiva.
LECTURAS RECOMENDADAS
Avellaneda Fernndez A, Prez Martn A, Izquierdo Martinez M, Arruti Bustillo M, Barbado Hernndez FJ,
de la Cruz labrado J, et al. Chronic fatigue syndrome: aetiology, diagnosis and treatment BMC Psychiatry
2009;9(Suppl1):1-11.
Craig T. Chronic fatigue syndrome: evaluation and treatment. Am Fam Physician 2002;15:1083-1090.
Niloofar A. Chronic fatigue syndrome: review Am J Psychiatry 2 003;160:2:221-236.
Prins JB, van der Meer JWM, Bleijenberg G. Chronic fatigue syndrome. Lancet 2006;367:346355.
Ross SD, Estok RP, Frame D, Stone L, Ludensky V, Levine CB. Disability and chronic syndrome Arch Inter
Med 2004;164:1098-1107.
Sullivan PF. Latent class analysis of symptoms associated with chronic fatigue syndrome and fibromyalgia.
Phsychol Med 2002;32:881-888.
Seccin XVI
Hematopoyesis
1745
279. Hematopoyesis
Jess Guerrero Gonzlez
INTRODUCCIN
Diariamente miles de millones de clulas hemticas maduras, principalmente eritrocitos y
granulocitos, mueren y son eliminadas de la circulacin. Un nmero equivalente de clulas
jvenes alcanza la sangre perifrica compensando la prdida ya sealada. La hematopoyesis
es un proceso continuo de produccin de clulas hemticas.
El sistema hematopoytico est compuesto por diferentes tipos celulares organizados jerrquicamente (figura279.1). Mientras su desarrollo y maduracin sucede en localizaciones
anatmicas concretas, los elementos maduros y en menor medida los inmaduros circulan juntos por la sangre perifrica.
La localizacin anatmica del sistema hematopoytico cambia durante la vida embrionaria y tambin en la etapa posnatal. Este proceso se inicia a partir de clulas mesodrmicas llamadas hemangioblastos. La primera localizacin es extraembrionaria en los islotes hemticos
del saco vitelino, limitndose a la produccin de clulas eritroides nucleadas con hemoglobina embrionaria, posteriormente tendr una localizacin definitiva intraembrionaria, primero
en la esplenopleura paraartica y luego en la regin denominada aorta-gnada-mesonefros
(AGM). Al desarrollarse la circulacin sangunea es el hgado fetal el principal rgano hema-
Clulas madre
Clula madre
mieloide
CFU-Meg
BFU -E
CFU - GM
Clula madre
linfoide
CFU - Eo
CFU -Ba
CFU-Mast
CFU -G
Pro-B
Pro-T
Pre -B
CFU-M
CFUE
Pre -T
Plasmticas
Eritrocitos
Plaquetas
Monocitos
Neutrfilos
NK
Basfilos
Eosinfilos
Mastocitos
topoytico, para trasladarse definitivamente a la mdula sea y a los tejidos linfticos perifricos a partir del cuarto mes de vida intrauterina.
CLULAS HEMATOPOYTICAS
En el sistema hematopoytico se reconocen diversos tipos celulares que incluyen clulas madre, clulas progenitoras y clulas maduras (figura279.2).
Figura 279.2. Sistema hematopoytico
Clulas
madre
+ Maduracin
Progenitores
comprometidos
Clulas
maduras
- Expansin
Las clulas madre (CM) o clulas hematopoyticas troncales (stem cells) son responsables de la generacin continua de todas las dems clulas de este sistema, tienen capacidad
de autorrenovacin y son capaces de regenerar el sistema hematopoytico del receptor de un
trasplante.
Las clulas madre, progenitoras y maduras, se encuentran en la mdula sea, en la sangre
perifrica y en la sangre del cordn umbilical del recin nacido. Las CM dan origen a las
clulas progenitoras hematopoyticas (CPH), que si bien han perdido su capacidad de autorrenovacin conservan su potencial proliferativo y comparten ciertas caractersticas inmunofenotpicas con las CM, como la expresin del antgeno CD34.
GENERACIN DE LINAJES HEMATOPOYTICOS
Las clulas de la sangre se dividen en dos grandes grupos: mieloides y linfoides. Las primeras
comprenden los granulocitos (neutrfilos, basfilos y eosinfilos), monocitos, eritrocitos y
trombocitos, mientras que las segundas comprenden a los linfocitos B, linfocitos T y a las clulas asesinas naturales. Las clulas mieloides son producidas a travs de un proceso conocido
como mielopoyesis mientras que las linfoides son resultado de la linfopoyesis. La mielopoyesis tiene lugar dentro de la mdula sea, sitio en donde las clulas troncales hematopoyticas
dan lugar a los progenitores mieloides comunes (PMC). Los PMC responden a grupo especfico de citocinas, son clulas con alta capacidad proliferativa, carecen de capacidad de autorrenovarse y su potencial de diferenciacin est restringido a linajes especficos: progenitores
granulomonocticos (PGM) y progenitores eritroides-megacariocticos (PEM).
La maduracin posterior en cada uno de los linajes hematopoyticos est definida por dos
procesos fundamentales: la prdida definitiva del potencial de autorrenovacin y la adquisicin de una identidad especfica.
Entre los principales genes involucrados en la diferenciacin al linaje mieloide se encuentran: PU.1, Hox, C/EBPa, C/EBPb, C/EPBe, RUNX1 y SCL. Cabe hacer notar que los
altos niveles de expresin de PU.1 se asocian con la diferenciacin granuloctica, mientras
que su baja expresin se asocia con diferenciacin hacia el linaje eritroide. PU.1, junto con
los factores de transcripcin GATA1, GATA2 y FOG son esenciales para la maduracin y
diferenciacin eritroide y megacarioctica.
Hematopoyesis
PROGENITORES ERITROIDES
Los progenitores eritroides ms primitivos son denominados unidades formadoras de brotes
eritroides (BFUE) y mantienen una alta tasa de proliferacin en respuesta a citosinas; por
su parte, los progenitores eritroides ms maduros, denominados unidades formadoras de colonias eritroides (CFU-E) tienen un limitado potencial de proliferacin. Estos progenitores
dan lugar a precursores eritroides dentro de los que se incluyen proeritroblastos, eritroblastos
basfilos, eritroblastos policromatfilos, eritroblastos orocromticos y reticulocitos; estos ltimos dan origen a los eritrocitos.
A lo largo de esta ruta de diferenciacin la eritropoyetina (EPO) acta como una de las
principales citocinas reguladoras de la eritropoyesis. Esta molcula es producida por clulas
renales y en menor proporcin por clulas hepticas. La principal actividad de la EPO es
controlar la produccin de clulas eritroides a travs de la promocin de la sobrevivencia,
proliferacin y diferenciacin de progenitores eritroides en la mdula sea.
Es importante destacar que adems de la EPO citocinas como interleucina 3 (IL-3), la
trombopoyetina (TPO), el ligando de la tirosina fetal 3 (FLT-3L) y el factor de clulas seminales (SCF) participan tambin en la eritropoyesis; estas citocinas actan de manera sinrgica
con la EPO y regulan la proliferacin, diferenciacin y sobrevivencia de clulas progenitoras
y precursores eritroides.
1747
PROGENITORES MEGACARIOCTICOS
Los progenitores ms tempranos son definidos como clulas formadoras de brotes megacariocticos (meg-BFC) y son capaces de formar colonias de alrededor de 100 clulas despus
de 21 das de cultivo. Estos meg-BFC dan lugar a clulas formadoras de colonias de megacariocitos (meg-CFC) que representan a los progenitores tardos, capaces de formar pequeas
colonias despus de 12 das de cultivo. Estos meg-CFC, a lo largo de 5 a 7 das, tienen diversas endomitosis (replicacin del ADN sin divisin nuclear) que conducen a la formacin
de precursores poliploides denominados megacariocitos inmaduros, los cuales una vez que
desarrollan un citoplasma maduro dan lugar a megacariocitos maduros, que eventualmente
darn lugar a las plaquetas. A lo largo de todo el proceso de diferenciacin megacarioctica el
elemento regulador clave es la trombopoyetina, ya que promueve el crecimiento de los megCFC incrementando sustancialmente la tasa de endocitosis y estimulando la diferenciacin
a megacariocitos maduros. Algunas otras citocinas involucradas con este proceso son IL-3,
IL-6 e IL-11.
PROGENITORES GRANULOMONOCTICOS
Los progenitores mieloides por su parte incluyen unidades formadoras de colonias granulomonocticas (CFU-GM) que a su vez dan origen a unidades formadoras de colonias granulocticas (CFU-G) y unidades formadoras de colonias monocticas (CFU-M). Una vez encaminadas en la va de diferenciacin las CFU-G dan lugar a mieloblastos, promielocitos,
mielocitos, metamielocitos y clulas maduras (eosinfilos, neutrfilos y basfilos). Mientras
que las CFU-M dan lugar a monoblastos, promonocitos, monocitos y, finalmente, macrfagos.
A lo largo de toda la ruta de diferenciacin las clulas de linaje mieloide son reguladas por
un amplio nmero de citocinas entre las que se encuentran: el factor estimulador de colonias
de granulocitos y monocitos (GM-CSF), el factor estimulador de colonias de granulocitos (GCSF), el factor estimulador de colonias de monocitos (MCSF), la interleucina-3, el proceso
completo (IL-3), IL-6 y el factor de clulas seminales (SCF), entre muchas otras.
LINFOPOYESIS
Tal y como ocurre en la mielopoyesis la produccin de las clulas del linaje linfoide (linfocitos B, linfocitos T, clulas asesinas naturales y algunas categoras de clulas dendrticas) es
un proceso dinmico y complejo determinado por combinaciones de factores intrnsecos y
microambientales que guan la diferenciacin de progenitores linfoides a partir de las clulas
troncales hematopoyticas.
Hematopoyesis
FACTORES DE CRECIMIENTO
Los factores hematopoyticos de crecimiento son un grupo de glucoprotenas necesarias para
regular la supervivencia, proliferacin, diferenciacin y maduracin de las clulas progenitoras hematopoyticas; as como para estimular la actividad funcional de las clulas maduras.
Tambin son conocidos como factores estimulantes de colonias ya que son necesarios para
el mantenimiento de los cultivos in vitro de las clulas hematopoyticas de la mdula sea.
Actualmente se reconocen cinco factores estimulantes de colonias (CSF): el factor de crecimiento granulocitario (GCSF), el monocitario (M-CSF), el granulocito-monocitario (GMCSF), la interleucina 3 (IL-3) tambin conocida como multi-CSF y la eritropoyetina (EPO);
posteriormente, se han descrito otros factores de crecimiento como las interleucinas 1 (IL-1)
y 6 (IL-6) que no inducen a colonias in vitro pero intervienen en la hematopoyesis in vivo.
Actualmente, la serie de interleucinas reconocidas que intervienen en la hematopoyesis alcanza hasta la interleucina 11 (IL-11). Adems, se han descrito otras citocinas que actuaran
inhibiendo la hematopoyesis como el factor beta de crecimiento transformador (TGF-beta), el
factor inhibidor de la leucemia (LIF), el factor alfa de necrosis tumoral (TNF-alfa) y posiblemente la interleucina 10 (IL-10). Uno de los factores de crecimiento hematopoytico ms recientemente descritos es el factor de crecimiento de clulas madre (stem cell factor, SCF, c-kit
ligando) que actuara sobre las clulas progenitoras ms primitivas de lenta proliferacin. En
el genoma humano el GM-CSF, el M-CSF y su receptor (una protena-cinasa con presumible
accin en la regulacin celular), la IL-3, la IL-4 y la IL-5 estn codificados en el brazo largo
del cromosoma 5, en la regin q23-31, que se suprime en el sndrome mielodisplsico 5q-. El
G-CSF est codificado en el cromosoma 17, en una regin muy cercana a donde se produce
la rotura en la leucemia promieloctica aguda con translocacin 15:17. La eritropoyetina est
codificada en la regin q11-22 del cromosoma 7. Las clulas progenitoras hematopoyticas
presentan receptores diferentes para cada citocina. Cuando se administran exgenamente se
ha demostrado que tienen una vida media en plasma muy corta. Los CSF regulan la progresin
de las clulas madre pluripotenciales hasta clulas maduras diferenciadas y tambin influyen
en las funciones de estas clulas finales. Sin embargo, cada uno de ellos tienen una poblacin
diana y unas acciones propias.
La interleucina 1 y la interleucina 6 estimulan el mantenimiento de la supervivencia, proliferacin y activacin del ciclo de las clulas madre inmaduras y pluripotenciales. Adems, la
IL-1 tiene un papel clave en los procesos inflamatorios. Sobre las clulas sanguneas perifricas tiene poca accin por s sola, pero posee la capacidad de iniciar la cascada de las citocinas:
induce la produccin de G-CSF, GM-CSF, MCSF, IL-6 y IL-8 al activar su produccin a partir
de los fibroblastos y las clulas endoteliales 5 y, cuando se asocia a estos factores, presenta
una sinergia multilineal importante. La IL-6, adems de mantener la proliferacin de las clulas madre al disminuir el tiempo en que permanecen en fase G0, tiene un efecto antagnico
sobre las colonias estimuladas por el G-CSF, con lo que constituye un posible mecanismo de
retroaccin negativo. La interleucina 3 y el GM-CSF tienen un efecto principalmente proliferativo sobre las clulas hematopoyticas tempranas; el GM-CSF es ms especfico para los
precursores granulocito-monocitarios, mientras que la IL-3 tiene una actividad ms amplia
y abarca tambin otras lneas celulares. El efecto proliferativo de estos dos CSF se basa en
incrementar el nmero de divisiones celulares de las clulas progenitoras, lo cual da como resultado un mayor nmero final de clulas maduras sin disminuir significativamente el tiempo
de maduracin requerido para que lleguen a clulas maduras perifricas.
G-CSF y M-CSF tienen un efecto eminentemente diferenciador sobre unos precursores
hematopoyticos ms tardos. Presentan una actividad ms especfica de poblacin que los
anteriores; el G-CSF acta sobre los precursores de la lnea granuloctica y el M-CSF sobre
la lnea monocitaria. Las diferencias entre el GM-CSF y el G-CSF son an ms evidentes
cuando se observa su funcin como molculas fisiolgicas. El GM-CSF es producido por
linfocitos activados por lo que, a diferencia del G-CSF, es una linfocina. El GM-CSF es un
potente inhibidor de la migracin de los neutrfilos, mientras que el G-CSF es un estimulador
de la misma. Estos dos factores han sido los ms extensamente utilizados en la prctica clnica
hasta la fecha. La Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos los ha aprobado
1749
para su uso clnico con los nombres genricos de Filgrastim y Sargramostim para el G-CSF y
el GM-CSF, respectivamente.
Desde su descubrimiento hace
unos 20 aos se ha postulado
que los factores hematopoyticos de crecimiento (CSF) seran
agentes tiles para remontar
la granulocitopenia observada
en distintas situaciones hematolgicas y oncolgicas.
Hematopoyesis
tanto incrementar las dosis mximas toleradas como dar ciclos de quimioterapia ms cercanas
en el tiempo.
Los estudios publicados demuestran que el G-CSF es el factor de crecimiento ms adecuado para disminuir el intervalo entre dosis, que pasara de 3 semanas a dos en estudios de
Bronchud y sus colaboradores; tambin permite incrementar la dosis de frmacos en cada
ciclo, como describieron Neidhart y sus colegas en un grupo heterogneo de tumores slidos
en que el uso de G-CSF permiti una recuperacin de la neutropenia en la mitad de tiempo que
en los controles en una pauta de cisplatino, etopsido y ciclofosfamida a dosis altas. Steward
y su grupo demostraron que despus de una dosis elevada de melfaln, que normalmente requiere un trasplante de medula sea para recuperar la pancitopenia, el GM-CSF permiti una
recuperacin de la medula sea en el mismo tiempo que un trasplante de medula sea con la
misma induccin.
Papel de los CSF en los sndromes mielodisplsicos. Distintos estudios han evaluado la
utilidad del GM-CSF y del G-CSF en los sndromes mielodisplsicos. De los estudios publicados es evidente que el factor en administracin aislada que aporta mayores beneficios en
esta patologa es el G-CSF. Adems de servir como tratamiento sintomtico al incrementar
permanentemente los neutrfilos perifricos, con la consiguiente disminucin del riesgo de
infecciones, su actividad diferenciadora podra actuar como un tratamiento etiolgico al provocar la maduracin de la clona displsica. Su administracin continuada mantiene una cifra
adecuada de neutrfilos con una mnima toxicidad por el factor de crecimiento, a diferencia de
los mayores efectos txicos que produce con la administracin de GM-CSF.
Aplicaciones de los CSF en las anemias aplsicas, en las granulocitopenias congnitas y
en las pancitopenias por radiaciones. En las anemias aplsicas el GM-CSF consigue aumentar la cifra absoluta de neutrfilos y eosinfilos con incrementos moderados en las plaquetas
y hemates y disminucin del colesterol srico. Pero los casos de anemia aplsica ms graves
no responden al GM-CSF, probablemente porque no existira una poblacin celular medular
sensible a su accin.
La administracin subcutnea de G-CSF, con la ventaja de poderse hacer de forma ambulatoria, se ha mostrado til en las granulocitopenias congnitas. Permite disminuir la incidencia de infecciones y hacer desaparecer los episodios de aftas bucales.
El uso de los CSF en el sndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) fue una de las primeras utilidades postuladas para los factores de crecimiento, en concreto para contrarrestar el
efecto mielotxico de la zidovudina y del tratamiento de infecciones por citomegalovirus con
ganciclovir. Se ha estudiado con xito la administracin de GM-CSF y la de G-CSF asociado
a EPO, con lo que se ha conseguido un efecto multilineal.
En el tratamiento de los linfomas asociados con la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana, la utilizacin de estas citocinas parece muy prometedora. La utilizacin
de factores de crecimiento hematopoyticos permitira administrar las dosis de quimioterapia
necesarias para controlar la enfermedad neoplsica sin un incremento de la mielotoxicidad y, a
su vez, sera posible una pronta reinstauracin del tratamiento con zidovudina. En este contexto, un efecto preocupante es la estimulacin de la replicacin del virus de la inmunodeficiencia
humana por el GM-CSF, demostrada por un incremento en la expresin srica del antgeno
p24. Este efecto, sin embargo, parece ser un fenmeno pasajero in vivo sin repercusin clnica.
Disminucin de las mucositis provocadas por las quimio- y radioterapias. El G-CSF
reduce significativamente la incidencia de mucositis posquimioterapia, a pesar de que algn
estudio no observa esta accin. Tambin disminuye la incidencia de aftas bucales en sndromes mielodisplsicos y agranulocitosis congnita.
La IL-1, en estudios en primates tratados con radioterapia en los que se observa generalmente gran incidencia de mucositis, ha conseguido tener un efecto protector sobre su aparicin.
Facilitacin de la leucafresis de clulas madre de sangre perifrica. El GM-CSF incrementa el nmero de clulas madre extradas por leucafresis de sangre perifrica. La asociacin de GM-CSF con la estimulacin con quimioterapia antes de la leucafresis parece ser
ms efectiva que la administracin de GM-CSF o que la estimulacin de las clulas madre con
1751
quimioterapia de forma aislada. En pacientes que han recibido mltiples ciclos de quimioterapia antes de llegar al planteamiento de un trasplante de clulas madre perifricas, sin el factor
de crecimiento no se consiguen cifras de clulas mononucleadas apropiadas para el trasplante.
PERSPECTIVAS
Actualmente se realizan estudios aleatorios para corroborar las expectativas planteadas por el
uso de forma aislada de las citocinas en estudios preclnicos. Pero, en un futuro prximo, al conocer de forma ms precisa las acciones que tiene cada una de ellas y se hayan establecido sus
mrgenes teraputicos, los estudios irn encaminados a utilizar combinaciones de citocinas.
El principal problema que se ha encontrado con la utilizacin de los factores de crecimiento en administracin aislada es la falta de estimulacin multilineal y la escasa accin
observada sobre la serie megacarioctica. Estudios iniciales realizados con combinaciones de
citocinas hacen prever que la utilizacin de algunas de estas combinaciones ofrecer efectos
de estimulacin multilineal de la medula sea.
Se ha conseguido estimulacin de las lneas megacariopoytica y eritropoytica con combinaciones de IL-3, IL-1 e IL-6. La administracin secuencial de IL-3 durante 5 das y GMCSF durante 10 das estimul la granulocitopoyesis de forma ms intensa que la administracin de GM-CSF durante 15 das; a su vez, recuper la cifra de plaquetas en 5 de 8 pacientes.
Con algunas de estas combinaciones se ha demostrado, sin embargo, una modulacin negativa
de receptores para otras citocinas.
Por ahora, estamos muy lejos de conocer el verdadero funcionamiento de este entramado
de citocinas que ejercen sus acciones en el microambiente de la mdula sea. Observaciones
experimentales de efectos sinrgicos, potenciadores e inhibidores entre estas citocinas dan a
entender lo complicado que ser llegar a comprender cmo funcionan de forma fisiolgica.
Pero los beneficios que aportarn estos conocimientos prometen ser de gran importancia, no
slo para la hematologa y la oncologa sino tambin para toda la Medicina.
LECTURAS RECOMENDADAS
La biometra hemtica tambin se conoce como citometra o citologa hemtica y es sin duda
uno de los estudios de laboratorio que con mayor frecuencia se solicitan, tanto en pacientes
ambulatorios como en hospitalizados. Es uno de los estudios que ms orienta al diagnstico
de una gran cantidad de enfermedades. Su significado etimolgico significa medir la sangre o
estudiar las clulas de la sangre y eso es precisamente lo que hace.
La biometra hemtica se considera un solo estudio pero revisa en realidad las tres lneas
de produccin celular de la mdula sea: los eritrocitos (o serie roja), los granulocitos (o serie
blanca) y las plaquetas. Para estar completa, aparte de los 15 parmetros que actualmente se
revisan de esas tres series, debe incluir la velocidad de sedimentacin globular.
Los eritrocitos son los ms numerosos, son clulas sin ncleo involucradas en la oxigenacin tisular. Los granulocitos o leucocitos, un grupo heterogneo de clulas nucleadas,
protegen a los seres vivos de su entorno. Existen cinco tipos de leucocitos: neutrfilos, linfo-
1753
citos, monocitos, eosinfilos y basfilos. Las plaquetas son fragmentos citoplasmticos de los
megacariocitos que intervienen en la coagulacin.
GENERALIDADES
Debe cuidarse la calidad de la toma de la muestra; si el volumen no es adecuado para la cantidad de anticoagulante del tubo contenedor se alteran la morfologa y concentracin celulares.
Las muestras pueden almacenarse a 4C hasta por 24 horas pero despus de ese plazo deben
ser eliminadas. Hay diferentes tcnicas para contar las clulas. La tcnica manual utiliza un
frotis de sangre perifrica observado al microscopio para obtener una diferencial porcentual.
Esta cuenta es relativa: significa que en 100 clulas es el nmero de, por ejemplo, neutrfilos
que se observaron. Para saber la cuenta absoluta de neutrfilos en ese paciente se realiza una
simple regla de tres:
% de tipo celular es a X
Cuenta total de leucocitos es a 100
Los valores porcentuales o relativos de un tipo celular nunca se deben tomar en cuenta
para establecer un diagnstico o pronstico en un paciente, ya que lo importante siempre es la
cuenta absoluta de cada tipo celular. Los mtodos automatizados nos permiten tener cuentas
celulares ms precisas ya que tienen menor error y cuentan un gran nmero de clulas en un
tiempo muy breve. Algunos equipos automatizados imprimen grficamente los resultados de
acuerdo al tamao celular. A este tipo de grfica se le llama histograma.
SERIE ROJA
La serie roja se compone de la determinacin de los ndices eritrocitarios primarios y secundarios.
1. Los ndices eritrocitarios primarios se determinan en el laboratorio directamente a partir de la muestra de sangre total del paciente y son: hemoglobina, hematcrito y nmero de eritrocitos por mililitro de sangre.
2. Los ndices eritrocitarios secundarios son el volumen globular medio (VGM), la hemoglobina globular media (HGM) y la concentracin media de hemoglobina globular
(CMHG). Se calculan a partir de los ndices primarios.
Hemoglobina: es la determinacin de esta protena expresada en g/dL. Vara con la
edad y cambia con la altura sobre el nivel del mar debido al cambio en las concentraciones de oxgeno. Este parmetro debe ser el nico a emplear para definir si hay o
no anemia; es decir, slo si las cifras de hemoglobina son menores a lo esperado de
acuerdo con la zona geogrfica puede asegurarse que existe anemia.
Hematcrito: es el porcentaje de la sangre que est compuesta por eritrocitos. Vara
si el paciente est deshidratado (vmito, diarrea o golpe de calor); en esos casos se
encuentra falsamente elevado, por lo que al hidratar al paciente el hematcrito bajar
sin que esto represente una prdida sangunea.
Conteo eritroctico: es la cantidad total de eritrocitos circulantes por microlitro de
sangre.
Volumen globular medio (VGM): su frmula es Ht10/conteo de eritrocitos. Nos
reporta el tamao del eritrocito en femtolitros.
Coeficiente de variacin de volumen globular medio (CV-VGM) o ancho de distribucin de la curva del eritrocito (ADE): son lo mismo. Slo se puede obtener por
mtodo automatizado, se mide en porcentajes y slo puede estimarse por equipos
que realizan histogramas, donde aparece la distribucin de los eritrocitos de acuerdo
con las frecuencias de su volumen globular. Esto se utiliza sobre todo en anemias
con alteracin del VGM, como las microcticas o megaloblsticas y bsicamente se
refiere a que an en una anemia megaloblstica, aunque la mayor parte de los eritrocitos van a tener un tamao aumentado, este aumento no es uniforme, vara y se debe
poder conocer qu tan importante es esta variacin para poder hacer diagnsticos
diferenciales entre estos estados patolgicos. Este tipo de aparatos puede cuantificar
Los mtodos biomtricos automatizados permiten tener cuentas celulares ms precisas en un tiempo
muy breve. Algunos equipos automatizados imprimen grficamente
los resultados de acuerdo al tamao celular. A este tipo de grfica
se le conoce como histograma.
La policromasia es la variacin
de la afinidad eritroctica hacia
el colorante, donde existe un
tono azulosos en las clulas
que contienen residuos de ARN.
Est asociada con incremento
de la actividad eritropoytica
como respuesta a una anemia,
catalogndose como regenerativa.
un enorme nmero de clulas y comparar su tamao y obtener un coeficiente de cunto es lo que vara ese tamao. Por lo tanto es un estudio que habla de uniformidad;
esto es, la anemia es uniformemente megaloblstica o, por el contrario, hay una gran
variacin en el tamao de las clulas.
Hemoglobina globular media (HGM): su frmula es Hb10/conteo de eritrocitos.
Se refiere a la cantidad de hemoglobina depositada en los eritrocitos expresada en
picogramos.
Concentracin media de hemoglobina globular (CMHG): su frmula es Hb100/
Ht. Es la cantidad de hemoglobina que est relacionada directamente con el eritrocito. Su diferencia con el parmetro anterior estriba en que en una muestra hay lisis de
eritrocitos, as que no toda la hemoglobina est dentro de las clulas, la hemoglobina
globular media slo cuenta la hemoglobina que est dentro de los eritrocitos, mientras que la CMHG cuenta toda la hemoglobina, an la de las clulas que se rompieron, por ello es el ndice ms preciso y es el que debe ser tomado en cuenta a la hora
de conocer los grados de croma (color o cantidad de hemoglobina) de los eritrocitos.
Morfologa eritroctica
Las variaciones de la frmula eritrocitaria son de gran ayuda en el diagnstico diferencial de la
anemia. Estas alteraciones pueden relacionarse con el tamao de los eritrocitos (microcticos,
normocticos o macrocticos), con el contenido de hemoglobina (hipocrmicos, normocrmicos) o con la discrepancia de la forma; existen algunas variantes como:
Anisocitosis: diferentes tamaos en los eritrocitos.
Poiquilocitosis: diferentes formas de eritrocitos.
Esferocitosis: corpsculos redondos debido a la prdida de la membrana de superficie.
Leptocitos: glbulos rojos delgados e hipocrmicos por trastorno de la sntesis de
hemoglobina como en la talasemia y deficiencia grave de hierro.
Esquistocitos: corpsculos en forma de cascos como en la anemia hemoltica microangioptica.
Macroovalocitos: caractersticos de la anemia megaloblstica.
Eritrocitos nucleados: son eritrocitos ortocromticos que estn normalmente en la
mdula sea y aparecen en la sangre perifrica en afecciones como la metaplasia
mieloide agngena con mielofibrosis, procesos hemolticos graves y pacientes esplenectomizados.
Clulas en diana: eritrocitos con una concentracin central de hemoglobina dentro de
una zona plida o en blanco de tiro. Se observan en la talasemia y en la deficiencia
de hierro.
Drepanocitos: eritrocitos en forma de C. Caracterizan a la drepanocitosis por presencia de hemoglobina S.
Poiquilocitosis en gota: indica alteracin de la hematopoyesis medular. Se encuentran en la mieloptisis y en la metaplasia mieloide agngena.
Punteado basfilo burdo: se presenta en la intoxicacin por plomo.
Cuerpos de Howell-Jolly: remanentes nucleares en los eritrocitos despus de la esplenectoma, en la anemia hemoltica grave y en la eritropoyesis ineficaz.
Aglutinacin eritroctica: acumulaciones de eritrocitos generalmente en casos de
anemia inmunomediada; pueden observarse en las paredes del tubo colector como
pequeos grumos.
Policromasia: es la variacin de la afinidad eritroctica hacia el colorante, donde existe un tono azulosos en las clulas que contienen residuos de ARN, eritrocitos que
generalmente son grandes y se consideran reticulocitos. Est asociada con incremento de la actividad eritropoytica como respuesta a una anemia, catalogndose como
regenerativa.
Cuerpos de Heinz: son estructuras localizadas en la membrana eritroctica producto
de la desnaturalizacin de la hemoglobina causada por la accin oxidante de ciertas
1755
Tiempo de maduracin
45%
35%
25%
15%
1 da
1.5 das
2 das
2.5 das
5. Interpretacin de los parmetros reticulocitarios: un incremento absoluto de reticulocitos indica una respuesta de la mdula sea, son comunes en anemias hemorrgicas o
hemolticas, aunque la reticulocitosis es ms marcada en la anemia hemoltica debido a
que no hay prdida de hierro y es fcilmente reciclable durante el proceso eritropoytico. La reticulocitosis no se hace evidente hasta despus de 72 horas de que ocurre la
Un incremento absoluto de
reticulocitos indica una respuesta
de la mdula sea, son comunes en anemias hemorrgicas o
hemolticas, aunque la reticulocitosis es ms marcada en la
anemia hemoltica debido a
que no hay prdida de hierro.
SERIE BLANCA
La funcin principal de los granulocitos, en especial los neutrfilos, es eliminar lo extrao
(por ejemplo, bacterias), mediante fagocitosis. Tambin participan en la reaccin inflamatoria
aguda. Sin embargo, el conteo por equipos automatizados puede fallar por el uso de EDTA
como anticoagulante.
La cuenta diferencial de leucocitos se realiza por separacin, por tamao, por absorcin
a la luz, tincin con mieloperoxidasa o mediante anlisis de bloqueo del paso de la luz en un
contador automatizado. Sin embargo, en ocasiones (20%) se requiere la revisin de un frotis
de sangre perifrica para buscar clulas anormales. Como se mencion al inicio del tema lo
que se reporta en la serie blanca es el conteo total de leucocitos, una diferencial en porcentajes
que proporciona valores relativos y una diferencial con los valores absolutos de los diferentes
tipos de granulocitos.
Una cuenta total de 4000 a 11000 leucocitos/mL se acepta como normal. De acuerdo con
el resultado de la diferencial entre neutrfilos, basfilos, eosinfilos, monocitos y linfocitos se
pueden encontrar ms frecuentemente estados como:
6. Neutrofilia: los neutrfilos son los granulocitos ms abundantes en la edad adulta.
Normalmente hay variaciones en la cuenta de neutrfilos durante el da. Los valores
absolutos totales de neutrfilos van de 1.8 a 7.7109/L. Estas cifras aumentan discretamente por la tarde; se observa una neutrofilia importante, hasta de 22 despus
del ejercicio intenso, lo mismo sucede despus de una crisis convulsiva, inyeccin
de epinefrina o de un episodio de taquicardia paroxstica. En las infecciones tambin
se presenta un aumento de neutrfilos. Al aumento de los leucocitos por arriba de 30
se le denomina reaccin leucemoide, la cual puede ocurrir en infecciones graves y
debe diferenciarse de la leucemia mieloide crnica. Si aparecen formas inmaduras
de neutrfilos se le denomina desviacin a la izquierda. Significa un aumento de
neutrfilos inmaduros o en banda y se presenta ante estmulos poderosos como las
infecciones graves. Las granulaciones txicas en los neutrfilos se observan en las
bacteriemias. Los blastos en sangre siempre son indicativos de una probable leucemia o de un proceso mielodisplsico y obligan a efectuar una investigacin hematolgica detallada.
7. Neutropenia: puede ser causada por a) disminucin de la produccin de neutrfilos
por la clula madre (anemia aplsica) b) falta de maduracin y diferenciacin de los
granulocitos por deficiencia de hematnicos (vitamina B12 y cido flico), frmacos
(quimioterapia), alcohol o por infecciones (bacterias, citomegalovirus). La infiltracin
de la mdula sea por clulas neoplsicas, leucemia, linfoma o mielofibrosis tambin
produce neutropenia y c) aumento de la destruccin de neutrfilos. Hiperesplenismo o
lupus eritematoso sistmico.
8. Linfocitosis: las cifras totales normales van de 1.0 a 4.8109/L. En la mononucleosis
infecciosa, las infecciones virales, la tosferina, la toxoplasmosis y la leucemia linfoctica crnica los linfocitos aumentan en forma absoluta. La presencia de blastos sugiere
un proceso mieloproliferativo. Linfocitos irritativos sugieren un proceso viral o infeccioso adyacente.
9. Basfilos y eosinfilos: los basfilos tienen valores absolutos de 0 a 0.2 y los eosinfilos de 0 a 0.45. Aumentan su concentracin en la noche. Su incremento se observa en
personas con antecedentes de alergia, eccema, rinitis o asma bronquial, enfermedades
parasitarias, aspergilosis y periarteritis nudosa. Los basfilos aumentan en pacientes
con leucemia mieloide crnica.
10.Monocitos: los monocitos circulantes (o macrfagos tisulares) pasan poco tiempo en
la sangre ya que migran a los tejidos rpidamente. Los valores normales van de 0 a
Terapia transfusional
1757
la primera transfusin de sangre exitosa de humano a humano; en 1900 Kart Laidsteiner, con
el descubrimiento de los grupos sanguneos, inici la era moderna de la transfusin.
En la actualidad la terapia transfusional es una herramienta indispensable en la prctica
mdica y al igual que todo tratamiento implica riesgos y beneficios; es por ello que en nuestro
pas su prctica se encuentra dentro de un marco jurdico. La Secretaria de Salud y los gobiernos estatales crearon los centros estatales y nacional de transfusin sangunea mediante
la Norma Oficial Mexicana NOM-003-SSA2-1993 que define los estatutos a seguir para la
disposicin humana de sangre y de sus componentes con fines teraputicos.
Los aspectos especficos de la seleccin de los donadores y de las pruebas de compatibilidad son responsabilidad de los bancos de sangre de cada centro hospitalario por lo que slo se
analizarn las indicaciones y contraindicaciones de la transfusin sangunea.
INDICACIONES DE TRANSFUSIN
Los efectos adversos por una disminucin en la capacidad del transporte de oxgeno (O2) son
los efectos isqumicos con manifestaciones inciales en rganos vitales como rin, miocardio
y sistema nervioso central; estas alteraciones habitualmente se presentan durante la anemia
aguda y la aparicin de los sntomas se presentan cuando existe una prdida del volumen
sanguneo de 50% o mayor (cuadro281.1). Aunque el gasto cardaco durante la anemia aguda
puede compensarse puede verse afectado por disfuncin ventricular izquierda y por el empleo
de agentes vasoactivos (betaadrenrgicos, bloqueadores de los canales del calcio) requirindose mayores concentraciones de hemoglobina (Hb) para mantener un adecuado aporte de
oxgeno a los tejidos. La anemia crnica es muy bien tolerada en estos pacientes ya que el
gasto cardaco no se modifica aun con niveles de Hb menores a 6mg/dL.
Cuadro 281.1. Signos y sntomas de compromiso en la oxigenacin
Sistmicos
Especficos
Isquemia miocrdica
Depresin del segmento ST >0.1 mV de aparicin reciente
Elevacin del segmento ST >0.2 mV de aparicin reciente
Trastornos de la movilidad miocrdica por ECO
Isquemia cerebral
Terapia transfusional
1759
transfusiones, enfermedad de base ya que en caso de aplasia medular se presenta mayor refractariedad que con leucemia o con tumores slidos. Se observa mayor refractariedad en la
mujer con embarazos previos y el tratamiento inmunodepresor durante la transfusin puede
disminuir dicha refractariedad, tambin se deben tomar en cuenta el nmero total y tipo de
leucocitos contaminantes de los trombocitos.
El plasma fresco congelado (PFC)
es el hemocomponente que se
obtiene por centrifugacin o
por hemafresis de una unidad
de sangre total, congelado a
ms tardar 8 horas despus
de realizada la donacin.
Terapia transfusional
1761
La negativa de un paciente a
recibir una transfusin de sangre
en un momento en el cual peligra
su vida hace que el mdico
enfrente un gran dilema tico
ante el deber de salvaguardar la
vida del paciente y el deber de
respetar su libertad religiosa.
Aunque nuestra legislacin an no contempla este problema la CONAMED y otras instancias emitieron las siguientes recomendaciones para la atencin de estos pacientes: para
transfundir al paciente es necesario obtener el consentimiento informado (Art. 323 II de la Ley
General de Salud). En caso de que la transfusin sea indispensable de acuerdo con los criterios
establecidos en un procedimiento electivo se debe permitir la participacin de los mdicos de
enlace de los Testigos de Jehov para valorar conjuntamente otras alternativas. Jams negar la
hospitalizacin a pesar de que no se proporcionen donadores de sangre. Cuando no se tenga la
capacidad de atender a estos pacientes no deber de suspenderse su atencin y se deber de referir al paciente a otra unidad. Toda unidad hospitalaria debe fomentar la creacin de comits
hospitalarios de transfusin sangunea con el fin de apoyar las decisiones mdicas y difundir
las guas de la transfusin sangunea.
REACCIONES ADVERSAS
En la historia reciente los riesgos asociados con las transfusiones sanguneas ha disminuido enormemente; en trminos concretos los riesgos por enfermedad son: virus hepatitis B 1/220 000 U, virus hepatitis C 1/800 000 U, virus de la inmunodeficiencia humana
1/1400000U, contaminacin bacteriana de la sangre 1/500000U, reaccin inmunolgica
1/250000U, errores de transfusin 1/14000U (cuadro281.3).
Cuadro 281.3. Clasificacin de las reacciones transfusionales
Inmunolgicas
No inmunolgicas
ASPECTOS LEGALES
En nuestro pas el Derecho a la proteccin de la salud y a la vida es un bien individual y social
contemplado como una garanta constitucional (Art. 4. de la Constitucin Poltica de los Estados Unidos Mexicanos). La Ley General de Salud, en su artculo noveno seala que la atencin mdica debe llevarse a cabo con los principios cientficos y ticos que orienta la prctica
medica. En el artculo 73 se refiere que, en caso de urgencia, el establecimiento est obligado
a tomar las medidas necesarias para el tratamiento de la urgencia o la estabilidad de la misma.
En el artculo 81, cuando no es posible obtener la autorizacin por incapacidad del paciente
y en ausencia de las personas legalmente autorizadas, los mdicos responsables de la unidad
mdica, previa valoracin del caso y en consenso de al menos dos de ellos, se llevar a cabo
el procedimiento dejando constancia por escrito en el expediente clnico. Los artculos 228 y
229 del Cdigo Penal del Distrito Federal refieren que el paciente acepta las consecuencias de
la negativa de una modalidad teraputica pero no acepta las consecuencias de una conducta
mdica negligente.
CONCLUSIONES
Los avances cientficos de los ltimos aos han permitido que la terapia transfusional sea una
de las alternativas teraputicas ms seguras; sin embargo, la transfusin sin riesgo es una
Esplenomegalia e hiperesplenismo
1763
meta que obliga siempre a considerar un manejo alternativo con el menor peligro para el paciente. Siempre ser importante evaluar el riesgo-beneficio antes de indicar una transfusin.
De acuerdo con la Organizacin Mundial de la Salud la necesidad de sangre y sus hemocomponentes puede ser minimizada o evitada mediante la prevencin, diagnstico y tratamiento
oportuno de las diversas enfermedades; la indicacin de sangre para incrementar los niveles
de Hb antes de la ciruga o para facilitar el egreso hospitalario siempre es cuestionable ya que
los requerimientos transfusionales pueden minimizarse con un adecuado procedimiento quirrgico, donde el nivel de Hb no es el nico indicador para decidir una transfusin; eleccin
que debe apoyarse en la etiologa del padecimiento, sus signos y sntomas clnicos. La sangre
es un recurso escaso y de muy alto costo que debe reservarse para los casos que lo requieren.
El empleo innecesario de hemocomponentes implica riesgos como la trasmisin de infecciones y las reacciones transfusionales que inclusive pueden causar la muerte.
LECTURAS RECOMENDADAS
DEFINICIONES
El bazo es un rgano linftico de coloracin prpura por su gran contenido de sangre, se localiza en el hipocondrio izquierdo, tiene un peso de 150-200g y su tamao es de 10-12cm de
largo, 8cm de ancho y 3-4cm de espesor, normalmente no es palpable. Tiene dos componentes llamados pulpa roja y pulpa blanca, la primera tiene la funcin de filtrar y destruir clulas
sanguneas daadas y viejas, la maduracin de reticulocitos y el almacenamiento de plaquetas;
por su parte, la pulpa blanca promueve el desarrollo de respuestas inmunolgicas. Se denomina esplenomegalia al aumento de tamao del bazo e hiperesplenismo cuando, adems, su
funcionamiento se incrementa. Cuando el bazo tiene un peso entre 400 y 500g se considera
como esplenomegalia, si es mayor de 1000g es llamada esplenomegalia masiva; de acuerdo
con la longitud del bazo es moderada si mide 13 a 20cm y severa si es mayor de 20cm.
CAUSAS, CLASIFICACIN Y MECANISMOS
Las causas de esplenomegalia son diversas: de origen infeccioso (bacteriano, viral, parasitario), enfermedades hepticas, anemias hemolticas, enfermedades mieloproliferativas, aumento de la presin en las venas del bazo, enfermedades metablicas y neoplasias (cuadro282.1).
Es importante sealar que no todos los pacientes que presentan esplenomegalia cursan necesariamente con hiperesplenismo; En entre 7 y 15% de los pacientes con esplenomegalia o
hiperesplenismo se desconoce la causa, aunque despus de ser sometidos a esplenectoma se
ha demostrado linfoma primario en entre 43 y 70% de los casos.
Se denomina esplenomegalia al
aumento de tamao del bazo e
hiperesplenismo cuando, adems,
su funcionamiento se incrementa.
Esplenomegalia e hiperesplenismo
1765
DIAGNSTICO
La esplenomegalia generalmente se diagnostica durante la exploracin fsica de pacientes
que acuden a revisin mdica por otras causas: dolor en el hipocondrio izquierdo, saciedad
temprana, infecciones recurrentes, hemorragias sin causa aparente, prdida de peso e ictericia. La esplenomegalia se corrobora por estudios de gabinete como el ultrasonido (dimetro
cefalocaudal mayor de 12cm); la tomografa computada muestra el crecimiento del bazo y
su relacin con los rganos adyacentes, que tambin pueden estar afectados y la resonancia
magntica es de gran utilidad cuando se sospecha trombosis de las venas porta o esplnica.
El dolor que frecuentemente acompaa a la esplenomegalia es secundario a la distensin
capsular del bazo y a la traccin sobre sus ligamentos suspensorios; de acuerdo con los datos
clnicos que muestre cada paciente, adems de la esplenomegalia, se podr diagnosticar la
posible causa y solicitar estudios complementarios (biometra hemtica, pruebas de funcin
heptica, frotis de sangre perifrica, aspirado de mdula sea, cultivos celulares, electroforesis
de protenas sricas, prueba de Coombs, hemocultivos) para cada caso particular. Si el paciente presenta ictericia, ascitis, esplenomegalia y ginecomastia el diagnstico se orienta a cirrosis
heptica; escleras ictricas a anemias hemolticas; petequias a afecciones que producen trombocitopenia; fiebre persistente y antecedentes de haber visitado una zona endmica a malaria
o tripanosomiasis, entre otras causas infecciosas; prdida de peso y adenopatas orientan a
linfoma; fiebre, soplos cardacos y ndulos de Osler a endocarditis infecciosa.
Se realiza el diagnstico de hiperesplenismo cuando los pacientes presentan la siguiente
triada: esplenomegalia, disminucin de uno o ms elementos formes de la sangre y correccin
de las citopenias despus de la esplenectoma.
TRATAMIENTO
El tratamiento de la esplenomegalia y del hiperesplenismo depende de su causa, puede ser
quirrgico o no quirrgico; en el primer caso incluye antibiticos si la causa es una infeccin,
quimioterapia para enfermedades hematolgicas malignas, inmunodepresores en patologas
inflamatorias o autoinmunolgicas; la radioterapia esplnica en procesos linfoproliferativos
con infiltracin del bazo, como tratamiento paliativo de la esplenomegalia en enfermedades
malignas como la leucemia linfoide crnica que se caracteriza por dolor en el hipocondrio izquierdo (por distensin de la cpsula del bazo y citopenias) ya que presentan hiperesplenismo.
Se deben evitar actividades que puedan condicionar una contusin en el abdomen y llevar
a cabo cuidadosamente las maniobras de exploracin fsica que puedan incrementar el riesgo
de rotura esplnica en pacientes que no requieren tratamiento quirrgico o antes de la ciruga.
El tratamiento quirrgico (esplenectoma) est indicado en patologas donde se requiere
frenar la patologa de base (trombocitopenia autoinmunitaria, esferocitosis hereditaria, hemlisis), hiperesplenismo severo (sndrome de Felty, enfermedad de Gaucher, talasemia) y
ocasionalmente est indicado en la prpura trombocitopnica trombtica; la mayor parte de
las veces se realiza mediante laparoscopia, tcnica que disminuye las complicaciones comparada con el abordaje quirrgico abierto. Los pacientes que se someten a esplenectoma tienen
alto riesgo de infeccin por bacterias encapsuladas como: Haemophilus influenzae, Neisseria
meningitidis y Streptococcus pneumoniae, por lo que deben ser vacunados. En pacientes esplenectomizados que presentan, en el posoperatorio, fiebre o en quienes el riesgo de sepsis es
alto (Streptococcus pneumoniae) se inicia tratamiento antibitico con cefalosporina de tercera
generacin y en casos de resistencia bacteriana con vancomicina. Los pacientes con esplenomegalia idioptica presentan frecuentemente un linfoma primario oculto diagnosticado despus de la esplenectoma diagnstica. Se ha demostrado que en pacientes con hiperesplenismo
secundario a hipertensin portal la derivacin portosistmica intraheptica transyugular es til
como parte del manejo, as como la embolizacin esplnica parcial en pacientes con cirrosis.
PRONSTICO
El pronstico de los pacientes con esplenomegalia o hiperesplenismo depende de la enfermedad de base; la esplenectoma tiene buen pronstico y menor mortalidad cuando se realiza por
laparoscopia.
LECTURAS RECOMENDADAS
Carr JA, Shurafa M, Velanovich V. Surgical indications in idiopathic splenomegaly. Arch Surg 2002;137:64-68.
Cronin CC, Brady MP, Murphy C, et al. Splenectomy in patients with undiagnosed splenomegaly. Postgrand
Med J 1994;70:288-291.
Eichner ER, Whitfield CL. Splenomegaly. An algorithmic approach to diagnosis. JAMA 1981;246(24):2858-61.
Flowers JL, Lefor AT, Steers J, et al. Laparoscopic splenectomy in patients with hematologic diseases. Ann
Surg1996;224(1):19-28.
Ibaez VC, Gonzlez SS, Garca GR, et al. Radioterapia esplnica: a propsito de 8 casos, indicaciones y revisin de la literatura. Ann Med Int 2007;24(5):231-234.
Shaw JH, Print CG.Postsplenectomy sepsis. Br J Surg 1989;76(10):1074-81.
Simu G, Bancu VE, Macavel I, Fazekas A, et al. Microscopic patterns in surgically removed spleens. Rom J
Morphol Embryol 1991;37:81-86.
283. Adenopatas
Vernica Orozco Uribe
Prcticamente en todos los rganos y tejidos hay clulas implicadas en la respuesta inmunolgica.
INTRODUCCIN
Prcticamente en todos los rganos y tejidos hay clulas implicadas en la respuesta inmunolgica. Circulan por sangre y linfa pero se concentran en los rganos linfoides: timo, ganglios
linfticos, bazo, sistema inmunitario mucocutneo y tejidos linfoides ectpicos. Casi todos los
rganos y epitelios (piel y mucosas) tienen drenaje linftico, de forma que cualquier antgeno
que entra o se encuentra en estos sitios, normalmente llega a los vasos linfticos y sanguneos,
por los que es transportado a los rganos linfoides y analizado por las clulas de estos rganos.
GANGLIOS
Los ganglios linfticos son rganos linfoides perifricos, pequeos agregados nodulares de
tejido linfoide distribuidos estratgica y peculiarmente por todo el cuerpo en gran nmero.
Especialmente distribuidos en la zona prevertebral, mesenterio, mediastino, cuello, axilas e
ingles. Estn conectados con la circulacin general por medio de los vasos linfticos aferentes
y eferentes, as como por las vnulas poscapilares de endotelio alto.
El ganglio linftico es el lugar de interaccin de las clulas del sistema inmunitario con
los antgenos que llegan a l por los linfticos aferentes, ya sea suspendidos en la linfa o en
los linfocitos o macrfagos circulantes en sta. La linfa se filtra en los ganglios, donde los
macrfagos de los senos fagocitan los microorganismos y partculas transportados en aquella. Los ganglios estn rodeados por una cpsula de la que salen las trabculas, formadas
ambas por fibroblastos que constituyen el esqueleto fibroso del ganglio. La linfa aferente,
que transporta linfocitos, antgenos, macrfagos y partculas, llega al seno subcapsular y a la
zona externa del ganglio, la corteza, donde entra en contacto con las clulas presentadoras de
antgenos (macrfagos, clulas dendrticas, clulas de Langerhans), con los linfocitos B, las
IgM-IgD (productoras de anticuerpos) y los linfocitos T CD4+ (clulas colaboradoras). La
estimulacin inmunolgica ocasiona el crecimiento de los folculos linfoides de la corteza y
el desarrollo de los centros germinales, donde proliferan los linfocitos B activados junto con
linfocitos TCD4+ y clulas reticulares. Los linfocitos T predominan en la zona intermedia o
paracortical, junto con las clulas accesorias, adonde la circulacin venosa lleva los linfocitos
T y B recirculantes. Los macrfagos estn distribuidos por todo el ganglio. En la zona interna
o mdula, una intrincada red de cordones medulares y de senos tapizados de clulas endoteliales llega al hilio, donde se origina el linftico eferente. Los linfocitos (T y B) activados y
sensibilizados, y las clulas plasmticas productoras de anticuerpos, salen del ganglio por el
linftico eferente y vuelven a la circulacin general.
Adenopatas
1767
III. Enfermedades inmunolgicasa. Enfermedad por complejos inmunitarios, enfermedad del suero
b. Enfermedad injerto contra husped
c. Enfermedades autoinmunitarias: artritis
reumatoide, lupus eritematoso sistmico,
dermatomiositis, sndrome de Sjgren
d. Reacciones a medicamentos: fenitona,
hidralacina, alopurinol, implantes de silicn
e. Anemia hemoltica autoinmunitaria
f. Cirrosis biliar primaria y otras hepatitis crnicas
g. Reacciones a vacunas
IV. Sarcoidosis
V. Amiloidosis
VI. Linfadenitis dermoptica
VII. Enfermedades endocrinolgicas
a. Enfermedad de Addison
b. Tirotoxicosis
VIII. Enfermedades por histiocitosa. Enfermedad por almacenamiento de lpidos
b. Histiocitosis de Langerhans
c. Hemofagocitosis histioctica
d. Sndrome hemofagoctico, histiocitosis
del seno e histiocitosis maligna
IX. MiscelneasBeriliosis
a. Enfermedad granulomatosa crnica
b. Enfermedad de Castleman
c. Linfadenitis necrosante
d. Fiebre mediterrnea familiar
Anemia y poliglobulia
1769
LECTURAS RECOMENDADAS
Bazemore AW, Smucker DR. Lymphadenopathy and Malignancy. Am Fam Psysician 2002;66(11):2103-10.
Majluf-Cruz A, Prez-Ramrez OJ. Hematologa Bsica. Mxico: Garmarte Editorial, 2006:33-37.
ANEMIA
Definicin
La anemia es la disminucin del nmero de glbulos rojos o de la cantidad de hemoglobina
y el hematcrito de la sangre. Los eritrocitos son clulas capaces de transportar oxgeno a los
tejidos; por ello, cuando estn disminuidos se produce un dficit de aporte de oxgeno a las
clulas provocando sntomas diversos. Los eritrocitos se forman en la mdula sea pasando
despus a la corriente sangunea donde permanecen unos 120 das. Pasado este tiempo, y en
condiciones normales, los eritrocitos comienzan a deteriorarse y son captados por el bazo
donde se destruyen.
Los valores crticos en la cantidad de hemoglobina a partir de los cuales se habla de anemia varan en funcin del sexo y la edad, principalmente. En trminos generales se considera
anemia en los varones a una cifra de hemoglobina menor de 14g/dL y hematcrito menor de
40%. En mujeres se considera anemia cuando existe hemoglobina menor de 12g/dL y hematcrito menor de 35%.
Fisiopatologa
En la anemia se ponen en marcha una serie de mecanismos; por un lado, si la medula sea est
sana tratar de producir eritrocitos ms rpido e incluso los liberar al torrente sanguneo antes
de que estn totalmente maduros. Esto hace que el nmero de reticulocitos est aumentado en
algunos tipos de anemia.
Cuando la medula est afectada, como en el caso de los cnceres hematolgicos, o bien
cuando no cuenta con los materiales necesarios para formar glbulos rojos (como por ejemplo
en la anemia ferropnica) se observar una disminucin en el nmero habitual de reticulocitos
sanguneos.
Otro mecanismo de compensacin que se produce en el organismo ocurre en los sistemas
cardiovascular y respiratorio. El corazn trata de llevar ms aporte de sangre a los tejidos
con la intencin de aumentar su oxigenacin, por este motivo aumenta la frecuencia cardaca
produciendo taquicardia y se acelera la ventilacin provocando taquipnea. Las tres causas
principales de anemia son las prdidas sanguneas, disminucin o alteracin en la produccin
de eritrocitos o el aumento en la destruccin de los mismos. Existen situaciones especiales en
las que el volumen de plasma en sangre aumenta, con lo cual la cantidad relativa de eritrocitos
est disminuida. En este caso se habla de seudoanemia por dilucin y se produce, por ejemplo,
en el embarazo.
Sntomas
Las manifestaciones clnicas de un paciente con anemia dependen en gran medida de la causa
que la motiv, de la intensidad de la misma, del estado previo del paciente pero, sobre todo, de
la velocidad con la que la anemia se instaur. En general los signos y sntomas de la anemia
son consecuencia de la falta de oxgeno en los diferentes rganos y de los mecanismos de
compensacin. Los sntomas ms comunes son cansancio, fatiga, somnolencia, palpitaciones,
disnea, mareo, intolerancia al fro, disminucin de la libido e inclusive ausencia de la menstruacin. Cuando la anemia es severa puede haber insuficiencia cardaca e inclusive choque
hipovolmico. En algunos tipos de anemia se pueden encontrar datos que develen su causa
como lo es la ictericia con la presencia de hepatoesplenomegalia en la anemia hemoltica. Las
alteraciones neurolgicas se encuentran en la anemia por deficiencia de vitamina B12.
Dependiendo de la causa que provoc la anemia los glbulos rojos modifican su forma,
siendo ste un dato importante en el diagnstico como en la anemia microctica; en ella el
tamao o volumen de la clula roja est disminuido. En esta familia se incluyen a las anemias
ferropnicas, secundarias a frmacos, provocadas por enfermedades crnicas o de tipo hereditario como la talasemia. En las anemias macrocticas el volumen corpuscular del eritrocito
est aumentado, incluye a las anemias megaloblstica, hemoltica o aplsica. Existen tambin
anemias en las que el volumen corpuscular no vara, como en las anemias por prdidas sanguneas, hemoglobinopatas o en enfermedades crnicas, y anemias mixtas.
Diagnstico
Para el diagnstico de anemia son decisivas las pruebas de laboratorio que informan sobre
el nmero de glbulos rojos, la concentracin y cantidad de hemoglobina, la forma de los
eritrocitos y el recuento de reticulocitos. Otros parmetros como cantidad de hierro srico,
capacidad de fijacin de la transferrina, ndice de saturacin de la transferrina, ferritina srica,
tincin de hemosiderina, vitamina B12, velocidad de sedimentacin de los glbulos rojos y
nmero de las otras series celulares son tambin importantes para el diagnstico. La biopsia de
mdula sea completa los estudios dando informacin sobre el estado de la misma.
Tratamiento
En los casos de anemia por hemorragias agudas o con urgencia mdica el tratamiento adecuado radica en la reposicin de paquetes globulares segn el caso y la necesidad de reposicin
y la gravedad. En las anemias crnicas con prdidas leves, adems de corregir la causa se
suelen requerir suplementos de hierro durante algunos meses. La administracin de hierro
sin un diagnstico preciso de la causa de la anemia puede enmascarar afecciones digestivas
Anemia y poliglobulia
1771
graves con consecuencias fatales. El consumo de una dieta completa, rica en hierro y folatos,
es necesario. En la anemia por dficit de vitamina B12 el tratamiento consiste en la administracin intramuscular de la misma. Al principio las dosis sern diarias hasta conseguir que las
alteraciones hematolgicas se corrijan. Despus se administrar una vez al mes de por vida
en los casos de irreversibilidad (anemia perniciosa, enfermedades intestinales, etctera). En
el dficit de folatos el tratamiento es va digestiva, generalmente 1mg de cido flico al da
es suficiente. Si los frmacos son los causantes de la anemia habr que disminuir la dosis al
mnimo o retirarlos, si fuera preciso.
POLIGLOBULIA
Definicin
La poliglobulia es el incremento del nmero total de eritrocitos acompaado, generalmente,
de aumentos del hematcrito y de la hemoglobina. Eritrocitemia o eritrocitosis son trminos
ms adecuados para definir al incremento de clulas sanguneas rojas. Al trastorno mieloide
proliferativo clonal crnico en donde existe aumento de eritrocitos, leucocitos y plaquetas se
le conoce como policitemia vera.
La poliglobulia es el incremento
del nmero total de eritrocitos
acompaado, generalmente,
de aumentos del hematcrito y de la hemoglobina.
Clasificacin
La poliglobulia se divide en dos tipos: relativa y absoluta (cuadro284.1); en la relativa la
masa eritrocitaria es normal pero su incremento se debe a una contraccin del volumen plasmtico en donde el hematcrito no es superior a 55% y se produce como consecuencia de entidades patolgicas agudas, como el sndrome de Gaisbock, vmito, diarrea, sudacin profusa,
quemaduras, o el uso de algunos frmacos (diurticos y los laxantes) por tiempo prolongado,
sobre todo en pacientes geritricos. En la poliglobulia absoluta el hematcrito es mayor de
60% e incluye a la policitemia vera (PV), la eritrocitosis congnita que se presenta por mutacin y deficiencia de la 2,3-difosfoglicerato eritrocitario o en el receptor de la eritropoyetina,
la eritrocitosis secundaria debida a una produccin excesiva de eritropoyetina (EPO) por hipoxia crnica o enfermedades cardacas, pulmonares o neoplsicas. Finalmente, la enfermedad donde se desconoce la causa: eritrocitosis idioptica.
POLICITEMIA VERA
La policitemia vera es el trastorno mieloide proliferativo clonal crnico en el cual existe un
marcado incremento del nmero de glbulos rojos y del volumen globular total acompaados de una produccin excesiva de leucocitos (sobre todo neutrfilos y plaquetas) producida
por mutaciones enzimticas en el gen estimulador denominado Janus cinasa v617-exon14
(JAK2), localizado en el cromosoma 9p24. Dicho gen est relacionado con la traduccin de
diferentes factores de crecimiento eritrocitario mieloide totipotencial independiente de eritropoyetina por lo que su mutacin produce un crecimiento desordenado celular de predominio
Cuadro 284.1. Clasificacin de la poliglobulia
Poliglobulia relativa (hematcrito <55%)
Sndrome de Gaisbock
Vmito, diarrea
Quemaduras, deshidratacin
Poliglobulia absoluta (hematcrito >60%)
Policitemia vera
Eritrocitosis secundaria
Mutaciones en el receptor de eritropoyetina
Deficiencia de 2,3-difosfoglicerato
Eritrocitosis secundaria
Hipoxia crnica
Enfermedades cardacas, pulmonares o tumores
Eritrocitosis idioptica
eritroide pero tambin de las otras dos lneas celulares: granuloctica y megacarioctica. Esta
mutacin est presente en 95% de los pacientes con policitemia vera.
La policitemia vera se presenta en 2 de cada 100000 personas y es ms frecuente entre
los judos. La edad de presentacin es a partir de los 60 aos y difcilmente se le diagnostica
antes de los 30 aos de edad. Afecta discretamente ms a hombres que a mujeres y la causa de
la mutacin en el JAK2 se desconoce.
El exceso de clulas sanguneas eritrocitarias dificulta el flujo sanguneo y conduce a obstruccin vascular de los vasos ms pequeos, con isquemia en diferentes sitios; esto se complica an ms con la existencia de un sndrome von Willebrand adquirido. El exceso de plaquetas
trae consigo alteraciones en la coagulacin por una reaccin dependiente de fosfolpidos que
se manifiestan ya sea por hemorragias o trombosis a diferentes niveles. El incremento de histamina gstrica provoca dolor abdominal y prurito generalizado.
El cuadro clnico bsicamente est relacionado con el volumen eritrocitario excesivo y
puede manifestarse desde cefalea, somnolencia, problemas visuales, sangrado gastrointestinal, prurito generalizado y diaforesis hasta afecciones ms severas como los infartos cerebral,
cardaco o renal o el sndrome de Budd-Chiari; en ocasiones los pacientes presentan congestin hepatoesplnica severa.
Los criterios para el diagnstico se siguen basando en la ltima revisin de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) y del grupo de estudios de la policitemia vera.
Criterios mayores
1. Hemoglobina en hombres mayor de 18.5 g/dL; en mujeres mayor de 16.5 g/dL o
hematcrito mayor de 52% en hombres y de 48% en mujeres.
2. Mutacin del JAK2.
Criterios menores
1. Biopsia de mdula sea con panmielosis prominente; proliferacin eritroide, granuloctica y megacarioctica.
2. Concentraciones bajas de eritropoyetina en relacin con el rango normal.
3. Formacin de colonias eritroides in vitro.
Diagnstico
El diagnstico requiere de los dos criterios mayores ms un criterio menor, o un criterio mayor
y dos criterios menores.
La piolicitemia vera puede presentar conversin a procesos linfoproliferativos como leucemia mieloblstica aguda, metaplasia mieloide, linfomas y mieloma mltiple.
Tratamiento
El manejo incluye flebotoma, sobre todo si hay disminucin importante del flujo sanguneo
cerebral o cardaco o cuando el hematcrito es mayor de 73%, mismo que deber tratar de
mantenerse alrededor de 45%. El uso de aspirina en dosis bajas (100mg al da) evita infartos
cardacos o cerebrales, as como embolia pulmonar o trombosis venosa; si sta se encuentra
contraindicada se puede suministrar clopidogrel o ticlopidina.
Hidroxicarbamida. Con este frmaco se logra el control del hasta 73% de los pacientes y
se mantiene al hematcrito en rangos del 50% por tiempo prolongado. La dosis inicial es de 1
a 2g/da con mantenimiento de 20 a 30mg/kg/da.
Interfern alfa. Suprime la proliferacin de progenitores hematopoyticos pluripotenciales con dosis de 1500000 a 3000000U por va subcutnea.
Anagrelida. Controla adecuadamente las concentraciones plaquetarias. Existen reportes
sobre el uso de combinaciones teraputicas: hidroxicarbamida + anagrelida, interfern alfa
+ anagrelida o hidroxicarbamida + interfern alfa. Tambin se utilizan busulfano, fsforo
radiactivo, imatinib, pipobromano y clorambucilo.
En el XIX Congreso de la Sociedad Internacional de Hematologa, en el 2003, se presentaron trabajos de investigacin que involucran a ciertos frutos y sustancias no farmacolgicas
Anemia y poliglobulia
1773
La eritrocitemia secundaria
se manifiesta como respuesta
compensatoria a la hipoxia tisular,
sin incremento de eritropoyetina,
que se ocasiona por alteraciones hipxicas ambientales.
El diagnstico de eritrocitosis
secundaria se basa en antecedentes que lleven a la sospecha en
pacientes con hematcrito superior
a 60%. Se debe buscar la causa
al realizar un interrogatorio donde
se investigue el lugar de residencia, el uso o abuso de eritropoyetina exgena o de algn otro
frmaco con efectos anlogos.
Guidelines for the diagnosis and treatment of patients with polycythemia vera, essential thrombocythemia and
primary myelofibrosis. Disponible en: www.legeforeningen.no/asset/38584/1/38584_1.pdf
John P Greer. John Foerster. George M Rodger. Frixos Paraskevas. Bertil Glader. Daniel Arbe. Robert T Means.
Wintrobes Clinical Hematology. 12th ed. Maryland: Lippincott Williams & Wilkins. 2009:3232.
Lichtman Marshall. Beutler Ernest. Kaushansky Kenneth. Kipps Thomas. Seligsohn Uri. Prchal Josef. Williams
Hematology. 7th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:1856.
Scott LM, Tong W, Levine RL, et al. JAK2 Exon 12 Mutations in Polycythemia Vera and Idiopathic Erythrocytosis. N Engl J Med 2007;356(5):459-468.
DEFINICIN
Segn la Organizacin Mundial de la Salud existe anemia cuando las cifras de hemoglobina
son inferiores a 12g/dL en las mujeres o inferiores a 13g/dL en los varones. Las anemias
carenciales son ocasionadas por dficits de hierro, vitamina B12 y acido flico.
ANEMIA POR DEFICIENCIA DE HIERRO
La anemia por deficiencia de hierro (ADH) se define como la disminucin del contenido total
de hierro corporal lo suficientemente grave como para disminuir la eritropoyesis. La anemia
por deficiencia de hierro es el desorden nutricional ms comn en el mundo. Econmicamente
impacta debido a la disminucin de la capacidad de los individuos para realizar su actividad
laboral, en nios, retarda el crecimiento y el desarrollo intelectual. Las causas ms comunes
de anemia por deficiencia de hierro se deben a una nutricin deficiente y a prdidas sanguneas
(cuadro285.1.) Una vez que la prdida sangunea subyacente o la deficiencia nutricional es
identificada se destacan los siguientes hallazgos: eritrocitos microcticos hipocrmicos junto con niveles bioqumicos anormales (hierro bajo, saturacin de transferrina baja, ferritina
baja). La administracin de suplementos de hierro oral revierten la anemia en la mayora de
los casos.
Absorcin y metabolismo del hierro
El hierro de la dieta puede pertenecer al grupo hemo o al no hemo y ambos pueden ser utilizados por el epitelio intestinal. La absorcin regulada del hierro es a travs del epitelio del
intestino delgado (duodeno y yeyuno) y es esencial mantener su concentracin dentro de un
rango definido fisiolgicamente. El grupo no hemo cruza los bordes dentados apicales de
los enterocitos por el transportador del hierro ferroso. En la mayora de las dietas el hierro
se encuentra en estado frrico o ferroso que debe ser reducido por la protena citocromo B
duodenal para poder utilizarse. Una vez dentro del enterocito el hierro tiene 2 destinos bsicos
dependiendo de los requerimientos. Si la demanda de hierro es baja ste permanecer en el enterocito secuestrado por la ferritina (almacenadora de hierro) y se perder cuando el enterocito
mude la vellosidades das ms tarde.
Anemias carenciales
1775
Cuadro 285.1. Condiciones fisiolgicas y patolgicas asociadas con la anemia por deficiencia de hierro
Condiciones fisiolgicas
Condiciones patolgicas
Prdida sangunea
- Enfermedad inflamatoria intestinal
- Donacin sangunea
- Excesiva prdida quirrgica
- Prdida menstrual excesiva
Medicamentos
- Aspirina
- Antiinflamatorios no esteroides
- Anticidos
- Antagonistas H2
- Inhibidores de la bomba de protones
Condiciones gastrointestinales
- Ulcera gstrica o duodenal
- Gastritis erosiva
- Esofagitis
- Carcinoma
- Estados de malabsorcin
- Adenoma colnico
Infecciosas
- Parasitosis (nector)
Tradicionalmente se utilizan
parmetros bioqumicos para
confirmar el diagnstico de
anemia por deficiencia de hierro.
luacin ms completa del estatus del hierro mediante la combinacin de varios indicadores:
receptores de transferrina solubles (RTfs), ndice RTfs/ferritina (RTfs/F), ndice protoporfirina
de zinc/hemo (PPZ/H), contenido de hemoglobina reticuloctica (CHr) y panendoscopia.
Receptor de transferrina srica e ndice de receptor de transferrina srica/ferritina
El receptor de transferrina srica (RTFs) refleja la eritropoyesis e, inversamente, la cantidad de
hierro disponible para sta. Los valores de RTFs estn elevados en ADH debido a la sobrerregulacin de la sntesis de receptores de transferrina sobre los eritrocitos; as, las clulas pueden
competir por el hierro ms eficientemente. La elevacin de los niveles de RTFs ha mostrado
ser el marcador ms sensible para la deteccin de concentraciones bajas de hierro en la mdula sea. A diferencia de la ferritina srica las concentraciones de RTFs no se afectan por la
presencia de inflamacin. La protena C reactiva (PCR) puede ser medida para discriminar
niveles de ferritina elevados secundarios a inflamacin.
El ndice entre la concentracin de RTFs y la ferritina srica (RTFs-F) es tambin considerado un buen indicador para la evaluacin de deficiencia de hierro. Valores menores de
2.2 mg/L excluyen el diagnstico de ADH mientras que niveles mayores de 2.9 mg/dL lo
confirman (cuadro285.2).
Cuadro 285.2. Pruebas diagnsticas relacionadas con los cambios secuenciales en el estatus del hierro
Medicin
Normal
Balance de hierro
negativo temprano
Disminucin
del hierro
Eritropoyesis
deficiente de hierro
Anemia por
deficiencia de hierro
2-3
0-1
CUTF** (g/dL)
33030
330-360
360
390
410
Ferritina (g/dL)
10060
<25
20
10
<10
5-10
10-15
10-15
10-20
10-20
11560
<120
115
<60
<40
Saturacin de transferrina
3515
30
30
<15
<15
30
30
30
100
200
Normal
Normal
Normal
Normal
Microctico hipocrmico
Normal
Normal-Alto
Alto
Muy alto
Muy alto
*Estimacin de hierro almacenado en la mdula sea acorde con una escala de 6 puntos: 0=hierro ausente, 1=hierro disminuido,
2-3=cantidad normal de hierro, 4=hierro marcadamente incrementado y 5=hierro masivamente incrementado.
**CUTF: capacidad de unin a transferrina frrica.
Anemias carenciales
colonoscopia en pacientes con ADH mayores de 50 aos de edad, con VCM y Hb bajos. La
esofagogastroduodenoscopia con toma de biopsia est recomendada para pacientes jvenes
con ADH de causa inexplicable.
La hepcidina (regulador clave en el metabolismo de hierro) es un nuevo biomarcador
diagnstico de ADH. Su produccin est disminuida en la ADH e incrementada durante la
inflamacin y en la sobrecarga de hierro.
TRATAMIENTO
El tratamiento de la ADH depende de la causa subyacente. La terapia oral es usualmente
adecuada en la mayora de los pacientes ya que es bien tolerada y con un bajo costo (cuadro285.3). El sulfato ferroso se absorbe mejor por el tracto gastrointestinal y causa menos
efectos adversos (dolor abdominal, nusea, diarrea o estreimiento). Un incremento de 2g/dL
en los niveles de Hb se considera una respuesta apropiada cuando se utilizan suplementos de
hierro oral, la respuesta es completa al tercer mes. Las infecciones por H. pylori y la gastritis
alcalina se han asociado con falta de respuesta a la terapia oral. Se recomienda la erradicacin
de H. pylori para maximizar la terapia oral con hierro en pacientes con ADH. La terapia con
hierro parenteral es necesaria para pacientes con intolerancia o falta de respuesta a suplementos orales. La terapia parenteral con hierro debe ser usada con precaucin debido al riesgo de
reacciones anafilcticas. Existen cuatro preparaciones parenterales de hierro disponibles; dos
con hierro dextrano que difieren en su peso molecular y dos preparaciones frricas (hierro
sacarosa y gluconato frrico).
1777
Cuadro 285.3. Tratamiento suplementario oral para anemia por deficiencia de hierro
Preparaciones con hierro oral
Sulfato ferroso
Fumarato ferroso
Gluconato ferroso
Hierro elemental
(%)
Dosis
Hierro elemental
dosis (mg)
30
33
12
200, 3 veces/da
330, 1 vez/da
325, 3 veces/da
65
108
36
La macrocitosis se refiere a
la condicin sangunea en la
cual los glbulos rojos son
ms grandes de lo normal.
El frotis sanguneo es de
gran importancia en el diagnstico diferencial de las
anemias macrocticas.
Anemias carenciales
1779
Anderson GJ, Frazera DM, McLaren GD. Iron absorption and metabolism. Curr Opin Gastroenterology
2009;25:129135.
Aslinia F, Mazza JJ, Yale SH. Megaloblastic Anemia and Other Causes of Macrocytosis. Clinical Medicine &
Research, 2006;4(3):236-241.
Bailey LB, Gregory JF. Folate Metabolism and Requirements. J Nutr 1999;129:779782.
Bain BJ. Diagnosis from the Blood Smear. N Engl J Med 2005;353:498-507.
Brugnara C. Iron Deficiency and Erythropoiesis: New Diagnostic Approaches Clinical Chemistry
2003;49(10):15731578.
Clark SF. Iron deficiency anemia: diagnosis and management. Curr Opin Gastroenterology 2009;25:122128.
Liumbruno G, Bennardello F, Lattanzio A, Piccoli P, Rossetti G. Recommendations for the transfusion of red
blood cells. Blood Transfus 2009;7:49-64.
Morris M, Jacques PF, Rosenberg IH, Selhub J. Folate and vitamin B-12 status in relation to anemia, macrocytosis, and cognitive impairment in older Americans in the age of folic acid fortification. Am J Clin Nutr.
2007;85(1):193200.
INTRODUCCIN
El eritrocito es una clula compleja altamente especializada, durante su proceso de maduracin sufre una serie de modificaciones: de clula madre a eritroide (proeritroblasto, eritroblasto basoflico, policromatoflico y ortocromtico), reticulocito y por ltimo (al perder
su ncleo) eritrocito. Esto ocasiona que su facultad de producir enzimas y protenas se vea
comprometida. Recorre de 250 a 500km de distancia durante su vida til, 500000 turbulencias cardacas y esplnicas teniendo que transcurrir en ocasiones por dimetros hasta 10 veces
menor al suyo. Su promedio de vida es de 90 a 120 das, el desajuste modifica la masa eritrocitaria y en caso de acortamiento la mdula sea incrementa su produccin hasta en seis a ocho
veces; en condiciones de eritropoyesis mxima puede contrarrestar una disminucin de vida
media eritrocitaria hasta de 20 das. Cualquier alteracin metablica enzimtica o estructural
modifica su perodo de vida acortndolo o llevando a la destruccin (hemlisis).
El trmino hemlisis se refiere al proceso de destruccin de eritrocitos y el desequilibrio
en la velocidad de produccin-destruccin genera anemia. La destruccin de eritrocitos condiciona elevacin de la lactato-deshidrogenasa (LDH) e hiperbilirrubinemia a expensas de
bilirrubina indirecta (BI). La hemlisis intravascular libera hemoglobina al plasma, que se une
a la haptoglobina (una alfa globulina que se une a la hemoglobina para ser depurada posteriormente por el sistema mononuclear fagoctico) disminuyndola, echando mano de una segunda
protena plasmtica (hemopexina) cuando la hemlisis es severa la hemoglobina libre penetra
en el glomrulo dando lugar a hemoglobinuria, su presencia refleja un estado de hemlisis
severa. La mdula en respuesta inicia la produccin de reticulocitos policromatfilos como
parte del esfuerzo para compensar estas prdidas. En trminos generales se acompaan de una
triada clnica caracterstica: anemia, ictericia y esplenomegalia. Para su abordaje la historia
clnica y la exploracin fsica meticulosa ponen en evidencia datos como fatiga, ictericia,
orina de color rojo pardo (coluria), as como antecedentes de exposicin a frmacos, historia
familiar y otros datos que pueden orientar hacia la etiologa especfica. El abordaje paraclnico
revela anemia, policromatofilia y reticulocitosis, hiperbilirrubinemia no conjugada, hemoglobina libre en plasma, lactato-deshidrogenasa tipo 2 (LDH-2) elevada. La evaluacin morfolgica de los eritrocitos nos orienta hacia las causas de la afeccin cobrando importancia crucial
para el diagnstico especfico.
Las causas de la anemia hemoltica se pueden vislumbrar desde diferentes ngulos. Si es
consecuencia de un defecto propio del eritrocito se considera intracorpuscular (por lo general
de origen hereditario) y cuando las causas son extraeritrocitarias se denomina extracospuscular, la excepcin es la hemoglobinuria paroxstica nocturna. Una clasificacin alternativa
considera el sitio donde se lleva a cabo la hemlisis: intravascular (vaso sanguneo) o extravascular (bazo).
ANEMIAS HEMOLTICAS INTRACORPUSCULARES O CONGNITAS
Defectos de membrana del eritrocito
La membrana del eritrocito est compuesta por capas fosfolipdicas que le dan sus caractersticas de flexibilidad y permeabilidad. Debajo de la membrana se encuentra un citoesqueleto protenico (espectrina, anquirina) cuya funcin es fijar el citoesqueleto y mantener
la morfologa de la membrana, proporcionan su adaptabilidad a los diferentes estados de la
microcirculacin. La alteraciones cualitativas y cuantitativas de estas protenas dan lugar a
trastornos conformacionales de la membrana y de la morfologa del eritrocito, siendo la esferocitosis hereditaria (enfermedad de Minkowski-Chauffard) una de las ms frecuentes; en ella
existe prdida de fosfolpidos de membrana, alteracin de la permeabilidad, paso de sodio y
agua generando la morfologa esfrica caracterstica, se pierde la capacidad de adaptacin a
Anemia hemoltica
1781
La hemoglobinuria paroxstica
nocturna (HPN) es un trastorno
intracorpuscular adquirido en la
clula madre. Se debe considerar a la HPN en individuos con
anemia hemoltica inexplicable
con leuco- y trombocitopenia y
signos de hemlisis intravascular.
ba mediante la prueba de Ham (prueba de lisis en suero acidificado) y con la prueba de lisis
con sacarosa; sin embargo, dichas pruebas no son fidedignas.
El eritrocito es una clula
anucleada, en consecuencia
carece de organelos, no obtiene
su energa va ciclo de Krebs
(fosforilacin oxidativa) sino por
la va ciclo hexosas-monofosfato
y Embden-Meyerhof (glucoltica).
Anemia hemoltica
De los defectos en la sntesis de hemoglobina (talasemias) la disminucin de la produccin de las cadenas beta (talasemiab) es la ms comn en el Mediterrneo, frica y Oriente,
los trastornos de las cadenas alfa son ms frecuentes en asiticos. La produccin de una globina defectuosa ocasiona un defecto de unin entre cadenas precipitndose en el eritrocito,
lesionndolo y provocando hemlisis; adems de condicionar una eritropoyesis ineficaz. Su
herencia es autosmica recesiva. Las talasemiasb se clasifican de acuerdo con su severidad
en dos grandes grupos:
1783
Talasemia mayor
Anemia de Cooley o talasemia homocigota. Hay deficiencia severa en la sntesis de cadenas
beta, condicionando un descenso importante en la produccin de hemoglobina A1 y aumento
compensatorio de HbA2 y F. Esto condiciona anemia severa, con liberacin importante de
eritropoyetina provocando hiperplasia de mdula sea con malformaciones seas (seudoquistes en manos y pies, deformidad de crneo, alteracin en la neumatizacion de senos y alteraciones dentarias. El aumento de la HbF condiciona mayor afinidad por el oxgeno, hipoxia
tisular crnica que estimula an ms la produccin de eritropoyetina contribuyendo al crculo
vicioso, aumento en la absorcin de hierro y hemosiderosis secundaria. Se acompaan de
organomegalia secundaria a hematopoyesis extramedular (hepatoesplenomegalia) y la hemosiderosis secundaria afecta a hgado, glndulas endocrinas y corazn con morbilidad y mortalidad elevadas. Hay que pensar en ella cuando exista hemlisis congnita severa, microcitosis
e hipocroma; la confirmacin es mediante electroforesis de hemoglobina que evidencia la
disminucin de la HbA1 con incremento de la A2 y F. Por lo general las talasemiasb no
aparecen en el recin nacido ya que normalmente tienen niveles elevados de HbF y se hace
evidente a partir de los seis meses de edad.
El tratamiento ideal es el trasplante algeno de mdula sea ya que es una enfermedad
gentica, en los casos que esto no sea factible la esplenectoma disminuye el grado de hemlisis sintomtica. La transfusin sangunea corrige la anemia, disminuye la produccin de
eritropoyetina, la hiperplasia de mdula sea y, en consecuencia, las malformaciones seas en
el infante; deber acompaarse de un quelante de hierro (desferroxamina) para evitar la sobrecarga. Los eritrocitos que contienen HbF tienden a tener una vida media ms prolongada; la
administracin de butirato, 5-azacitidina e hidroxicarbamida incrementan la sntesis de HbF.
Talasemia menor o rasgo talasmico (heterocigotos simples)
Sin anemia ni sntomas es la variante clnica ms frecuente. Se sospecha por microcitosis
importante, VCM bajo con concentraciones de eritrocitos ligeramente elevadas o normales.
Las talasemiasa son ms raras an, su gravedad clnica es variable; en las formas graves la
disminucin en la produccin de cadenas alfa da lugar a tetrmeros de cadenas gamma (hemoglobina de Bart) y tetrmeros de cadenas beta (hemoglobina H). A diferencia del rasgo B
no hay incremento en la HbA2 ni F.
Defectos estructurales de la hemoglobina o hemoglobinopatas
Existen trastornos genticos que producen cadenas anmalas de globina y se traducen en
trasporte deficiente de oxgeno; se precipitan en el eritrocito destruyndolo. De ellas destaca
la hemoglobina S (anemia de clulas falciformes o drepanocitosis) en la que se substituye, en
la cadena beta posicin 6, cido glutmico por valina. Su gravedad clnica es variable desde
asintomtico (rasgo falciforme) a formas homocigotas. Cuando la Hb pierde el O2 o se deseca
se polimeriza y precipita dentro del eritrocito adoptando una morfologa de hoz (falciforme).
stos colapsan en la microcirculacion (hemlisis intravascular) ocasionando crisis vasooclusivas, con isquemia mltiple de rganos y, en ocasiones, infartos en la mdula renal por ser un
medio hipertnico, e infartos de papilas, hueso, cerebro, pulmn, piel o bazo (en este ltimo
se aprecia prdida progresiva de la arquitectura esplnica por infartos ocasionando autoesplenectoma). La sepsis neumoccica por hipoesplenismo es la causa ms comn de muerte. El
diagnstico se basa en la triada clsica de hemlisis (anemia, LDH y BI elevadas) adems de
crisis dolorosas vasooclusivas y demostracin con electroforesis de Hb anmala. El manejo es
con analgesia, hidratacin (ya que los eritrocitos deshidratados colapsan y adquieren su aspecto falciforme). Se debe hacer profilaxis antineumoccica. La esplenectoma es irrelevante. El
aumento de la HbF impide la polimerizacin de la HbS por lo que el butirato, la citarabina o
la hidroxicarbamida nuevamente tienen un campo de aplicacin. El trasplante de precursores
eritropoyticos se ha utilizado en casos graves.
Otras hemoglobinopatas secundarias a la mutacin de cadenas globina generan hemoglobinas inestables que se precipitan en el eritrocito produciendo los cuerpos de Heinz y, por lo
general, se desencadena al contacto con frmacos oxidantes. Otro grupo de hemoglobinopatas con mayor afinidad por el oxgeno generan hipoxia tisular, sobreproduccin de eritropoyetina y poliglobulia, contrarias al estado anmico que es el objeto de esta revisin.
La anemia autoinmunitaria es
el trastorno hemoltico mediado por complejos inmunitarios o por complemento.
Anemia hemoltica
1785
Bolton-Maggs PH, Stevens RF, Dodd NJ, Lamont G, Tittensor P, King MJ. General Haematology Task Force of
the British Committee for Standards in Haematology.Guidelines for the diagnosis and management of hereditary
spherocytosis. Br J Haematol 2004;126(4):455-74.
La pancitopenia es el dficit de la
cuenta celular en las lneas hematolgicas que dan lugar a anemia,
leucopenia y trombocitopenia.
PANCITOPENIA
La pancitopenia es el dficit de la cuenta celular en las lneas hematolgicas que dan lugar a
anemia, leucopenia y trombocitopenia. En el adulto la produccin diaria normal de plaquetas
es de 2.5109, la de granulocitos de 1.0109 y la de eritrocitos 3109.
La insuficiencia de la mdula sea (MO) se manifiesta ms frecuentemente por pancitopenia que por disminucin de una sola estirpe celular y debe distinguirse de la pancitopenia por
destruccin extramedular de eritrocitos, trombocitos y leucocitos. Puede deberse a la disminucin en la produccin medular sea (aplasia medular, mielodepresin por frmacos) o a una
mayor destruccin (lupus eritematoso sistmico, hiperesplenismo, infecciones, neoplasias).
La anemia est definida con base en la cantidad de hemoglobina (Hb): igual o menor a
12g/dL en las mujeres y 13g/dL para los varones.
La leucopenia es la disminucin de los leucocitos por debajo de su lmite normal inferior:
4.3109/L en sangre perifrica. La duracin de la leucopenia tiene una reconocida correlacin
con la gravedad de las infecciones y el fallecimiento de los pacientes.
Los granulocitos disminuidos tienen una vida media entre 4 y 8 das, por lo que su renovacin debe ser frecuente y su produccin numrica debiera incrementarse ante invasiones
bacterianas o micticas.
La trombocitopenia es el descenso en el nmero de plaquetas circulantes y potencialmente
se puede acompaar de severos problemas en la coagulacin. Es el trastorno ms comn de
las plaquetas. La trombocitopenia se presenta con cifras menores a 100-150 plaquetas 109/L
pero su importancia clnica depender tanto de la cantidad de plaquetas como de la enfermedad o condicin que dio lugar al descenso de trombocitos; cifras por debajo de 30 plaquetas
109/L hacen muy probable el sangrado. Ante la presencia de infecciones la vida media de las
plaquetas se acorta. En la insuficiencia renal el nmero de plaquetas es normal pero la uremia
produce disfuncin del trombocito, su adhesividad a la pared vascular disminuye y esto favorece el sangrado. Existen tambin las trombocitopenias hereditaria, por el uso de heparina o
por hipotermia.
La seudotrombocitopenia se debe al uso de contadores automticos, empleo de quelantes
como el cido etilendiaminotetractico (EDTA) o por plaquetas gigantes.
Etiologa
La pancitopenia puede ser de origen hematolgico o por enfermedades no hematolgicas
Pancitopenias con hipocelularidad medular:
1. Aplasia medular adquirida
2. Aplasia medular constitucional
3. Mielodisplasias
4. Leucemia aleucmica
5. Leucemia linfoidea aguda
Pancitopenia y leucopenia
1787
En todo paciente con historia clnica que denote alteracin hematolgica primaria o secundaria ser
indispensable la biometra hemtica que incluya como mnimo: Hb,
hematcrito, volumen corpuscular
medio, concentracin media de
Hb, cuenta total y diferencial de
leucocitos, nmero de plaquetas
y volumen plaquetario medio.
Son datos sugerentes de pancitopenia: astenia, palidez de piel y tegumentos, mareo, disnea y palpitaciones. Infecciones y presencia de equimosis, petequias, gingivorragia, hematomas, esplenomegalia, hepatomegalia, adenopatas.
Sin embargo, la anemia puede cursar desde un estado asintomtico y ser un hallazgo de
laboratorio, hasta llegar al cor anmico; depender en mucho de la presentacin clnica de la
cronicidad, del grado de anemia, de los otros componentes de la pancitopenia y, por supuesto,
de la enfermedad o condicin que propicia la pancitopenia.
Por arriba de 50109 plaquetas llega a ocurrir mayor sangrado por traumatismos, lesiones
locales, alteraciones de la cascada de coagulacin o de la funcin plaquetaria. De 20 a 50109
plaquetas se presentan sangrados leves espontneos. Menos de 10109 plaquetas conduce a
sangrados espontneos graves, incluyendo al sistema nervioso central.
Hay que hacer nfasis en la bsqueda de hepatopatas, padecimientos neoplsicos y sus
tratamientos, invasiones bacterianas, virales, por rickettsias o parasitosis; contacto o consumo
de sustancias txicas o drogas como la herona.
Diagnstico
En todo paciente con historia clnica que denote alteracin hematolgica primaria o secundaria ser indispensable la biometra hemtica que incluya como mnimo: Hb, hematcrito,
volumen corpuscular medio, concentracin media de Hb, cuenta total y diferencial de leucocitos, nmero de plaquetas y volumen plaquetario medio. Aplasia medular, mielodisplasia,
eritropoyesis megaloblstica por deficiencia de folatos y vitamina B12 cursan con anemia con
aumento de volumen globular medio (VGM).
Si se toma en cuenta el nmero de plaquetas (NP) y el volumen plaquetario medio (VPM)
en la pancitopenia se tiene estas combinaciones:
1. NP bajo con VPM alto: trombocitopenia autoinmunitaria, toxemia gravdica, sndrome
de Bernard-Soulier.
2. NP bajo con VPM bajo: aplasia medular, anemia megaloblstica, quimioterapia, hiperesplenismo o sndrome de Wiskott- Aldrich.
Frotis de sangre perifrica. Bsqueda de blastos para el diagnstico de leucemia. Cuenta
de reticulocitos: su aumento refleja la reserva regenerativa medular y se presenta en la hemlisis e hiperesplenismo; el descenso de reticulocitos en cambio se observa en la aplasia medular.
Ultrasonido abdominal. til en pacientes con hepatopata, esplenomegalia e hipertensin
portal.
Aspirado y biopsia de la mdula sea. Anlisis de la citomorfologa de las estirpes celulares medulares y de su disminucin.
Estudios de laboratorio y gabinete de enfermedades que producen pancitopenia.
Tratamiento
Cuando la enfermedad de base es grave debe considerarse la hospitalizacin. Es recomendable el ingreso hospitalario cuando existe trombocitopenia aguda menor a 20109 plaquetas
tomando en cuenta el estado clnico del paciente y la causa de la trombocitopenia.
El tratamiento debe tener preferentemente un enfoque etiolgico; sin embargo, la anemia
por debajo de 8.0g/dL requiere que se valore transfusin de paquete eritrocitario. Las indicaciones para la transfusin de concentrado eritrocitario deben considerar la velocidad de inicio
y progresin de la anemia, la edad, el estado cardiovascular, sintomatologa dependiente de
la anemia y la probabilidad de tratamientos alternativos. El juicio clnico es fundamental con
valores entre 5 y 8g/dL de hemoglobina, con Hb <5.0g/dL la mayora de los pacientes requiere transfusin. Por arriba de 8g/dL de Hb es difcil encontrar una indicacin para transfundir
eritrocitos.
Medidas generales
Evitar traumatismos, esfuerzos (como la maniobra de Valsalva al defecar, emplear laxantes),
inyecciones intramusculares y antiagregantes plaquetarios. En trombocitopenia por debajo de
50000/mm3 valorar la administracin de concentrados plaquetarios.
Pancitopenia y leucopenia
1789
La expresin srica del antgeno p24 viral del sida, que se ha descrito con el uso del GMCSF, parece ser un epifenmeno sin repercusin clnica, aunque hay que estar alerta de los
resultados en los estudios prospectivos futuros.
Se denomina leucopenia a la
disminucin de los leucocitos
por debajo de su lmite normal
inferior en la sangre perifrica.
LEUCOPENIA
Se denomina leucopenia a la disminucin de los leucocitos por debajo de su lmite normal
inferior en la sangre perifrica (4.3109/L); sin embargo, no hay un consenso absoluto en esta
cifra. La cifra indudable es el valor igual menor a 3.5109/L.
Especficamente, por la cuenta diferencial de leucocitos: neutropenia menor a 1 a
1.5109/L, linfopenia con valores inferiores a 1.0109/L, de granulocitos (eosinfilos, basfilos y neutrfilos) eosinopenia menor a 0.005109/L.
La neutropenia es la expresin ms connotada de leucopenia ya que los neutrfilos son los
leucocitos ms abundantes y confrontan directamente las infecciones bacterianas y, en menor
medida, a las micticas; en ocasiones se emplean como sinnimos los trminos de leucopenia
y neutropenia.
La funcin principal de los leucocitos es el combate a los procesos infecciosos, participan
en la respuesta inmunolgica. Los neutrfilos migran al sitio daado en respuesta a mediadores quimiotcticos (C5a, histamina, citosinas, leucotrienos, etctera).
Los monocitos complementan la funcin de los neutrfilos en la fase aguda de la inflamacin y ocupan un lugar destacado en la fase crnica de la misma, su conversin a
macrfagos les hace participar paralelamente en uno de los procesos ms deletreos en el
ser humano: la formacin de las clulas espumosas cuando fagocitan a las lipoprotenas de
baja densidad oxidadas (oxLDL), lo cual da lugar a las estras grasas aun a temprana edad.
Estas estras son las precursoras de la placa ateromatosa que a travs de las dcadas crecer,
se romper y producir oclusin vascular parcial o total con el consecuente infarto de la
zona ocluida.
Los eosinfilos son malos fagocitos y ms bien participan en la respuesta contra alrgenos
en la piel, vas respiratorias y tracto gastrointestinal; los linfocitos B y T tienen funciones en
la inflamacin e inmunidad adquirida y la deficiencia de ellos lleva a la inmunodeficiencia humoral y celular, respectivamente; de tal manera que un descenso significativo de estas clulas
expone al paciente a sufrir infecciones.
La leucopenia puede ser una acompaante de la bicitopenia o la pancitopenia.
Clasificacin
La neutropenia persistente puede ser debida a:
1. Infecciones (tuberculosis, fiebre tifoidea, brucelosis, tularemia, sarampin, hepatitis,
VIH, mononucleosis infecciosa, etctera)
2. Mieloptisis
3. Mielofibrosis
4. Sndrome mielodisplsico
5. Hepatopatas (alcoholismo)
6. Hiperesplenismo (secundaria a cirrosis heptica, atrapamiento esplnico)
7. Autoinmunidad (lupus eritematoso sistmico, sndrome de Felty, artritis reumatoide,
etctera)
8. Agentes qumicos (benceno)
9. Frmacos (fenilbutazona, fenotiacinas, metildopa, aminopirina, metimazol, propiltiouracilo, etctera)
10. Hereditaria (neutropenia cclica, neutropenia hipoplsica crnica, agranulocitosis gentica)
11. Hipoplasia medular
12. Sndrome de Chediak-Higashi
13. Hemodilisis
14. Idioptica
Pancitopenia y leucopenia
Etiologa
1. Disminucin de la produccin y liberacin medular de neutrfilos (aplasia medular ).
2. Falta de la diferenciacin o de maduracin de los granulocitos por deficiencia de vitamina B12 y cido flico; quimioterapia, ingesta de alcohol o por infecciones (bacterias
y virus). Infiltracin de la mdula sea por clulas neoplsicas, leucemia, linfoma o
mielofibrosis.
3. Disminucin de la supervivencia de los leucocitos en la sangre perifrica por aumento
de su destruccin por hiperesplenismo o por anticuerpos en el lupus eritematoso sistmico.
4. Aumento de la tasa de salida de leucocitos a tejidos perifricos.
5. Proporcin alterada de los leucocitos marginales a la luz de vaso (seudoneutropenia).
Cifras por abajo de 0.5109/L hacen perder el control de la propia flora y cifras entre 0.5
y 1 .0109/L hacen ineludible la presencia de infecciones.
La leucopenia frecuentemente involucra a los neutrfilos pero existen condiciones patolgicas en las que no slo los neutrfilos estn disminuidos, tambin pueden ser afectados los
linfocitos, monocitos, basfilos y eosinfilos.
La leucopenia puede ser hereditaria o adquirida. La causa ms frecuente de leucopenia es
la deficiencia en la produccin celular por parte de la mdula sea (MO) ya sea por desnutricin, uso de frmacos o por alteraciones genticas.
Entre la disminucin de la produccin celular destacan: la produccin celular defectuosa,
la reduccin en el almacenamiento medular y la disminucin de la velocidad de salida de la
MO a la sangre perifrica.
Desnutricin
Por falta de aporte nutricio; la causa ms frecuente de linfopenia en los pases en vas de desarrollo es la desnutricin. La deficiencia de cianocobalamina y folato induce la formacin de
leucocitos con deficiencias estructurales que reduce su vida media.
Frmacos
Los frmacos que producen neutropenia generalmente lo hacen por interferencia en la produccin de clulas en la MO y la dosis de los medicamentos es muy importante porque suele
correlacionarse con la severidad de la neutropenia. La neutropenia tarda en aparecer 1 a 2
semanas despus del inicio del tratamiento farmacolgico que le dio lugar.
Los frmacos pueden producir leucopenia por los siguientes mecanismos:
1. Histlisis directa
2. Aglutinacin
3. Secuestro y destruccin esplnica
4. Anticuerpos
5. Haptenos
6. Dao directo a la mdula sea
Frmacos asociados con la neutropenia:
1. Difenilhidantona, carbamacepina
2. Fenotiazida
3. Sulfonamidas, cloranfenicol, penicilinas
4. Busulfano, clorambucilo
5. Clozapina
6. Esteroides
La terapia con esteroides induce reduccin en el nmero de linfocitos, monocitos y eosinfilos. Los esteroides pueden producir linfopenia a las 4 horas de su empleo por secuestro en la MO;
al suspender el tratamiento la cuenta de linfocitos retorna a lo normal 12 a 24 horas despus.
Cncer
Existen tumores que sustituyen el tejido medular normal por las clulas neoplsicas, tal es el
caso de la mieloptisis; en cambio, en el sndrome mielodisplsico existe una MO hiperplsica,
1791
La leucopenia frecuentemente
involucra a los neutrfilos pero
existen condiciones patolgicas
en las que no slo los neutrfilos estn disminuidos, tambin
pueden ser afectados los linfocitos,
monocitos, basfilos y eosinfilos.
Enfermedades infecciosas
Aunque la leucopenia puede reflejar un proceso patolgico importante la neutropenia por infecciones virales suele ser autolimitada. La leucopenia producida por enfermedades, sean virales o gramnegativos, son transitorias generalmente y se habla incluso de seudoneutropenia.
La linfopenia es un dato comn en infecciones y de la inflamacin en fase aguda.
Las infecciones que se asocian con la neutropenia pueden ser por virus, bacterias, rickettsias y protozoarios.
Bacterianas: tularemia, septicemia; en Mxico la salmonelosis es una causa frecuente de
leucopenia. Virales: mononucleosis infecciosa, hepatitis, influenza, parotiditis, psitacosis. La
enfermedad por el virus de la inmunodeficiencia humana invade a los linfocitos y produce su
destruccin a medida que avanza el estadio de la enfermedad. Rickettsias: tifoidea. Parsitos:
paludismo, kala-azar.
En las infecciones graves, o en la fase inicial de ellas, la MO no responde paralelamente al
abandono de los neutrfilos a los tejidos perifricos. La citopenia en la ehrlichiosis puede ser
resultado del secuestro de los leucocitos en el bazo, hgado o ganglios linfticos.
Gentica
La enfermedad de Gaucher suele cursar con leucopenia. La neutropenia cclica tiene un rasgo
mendeliano autosmico dominante y la cifra de neutrfilos oscila por debajo de 0.2109/L,
aunque de manera reactiva puede haber linfocitosis, eosinofilia y monocitosis.
En el sndrome de Kostmann la neutropenia se debe a la falla congnita del receptor del
factor estimulante de colonias de granulocitos y en la enfermedad por almacenamiento de
glucgeno tipo Ib adems de leucopenia hay disfuncin de los neutrfilos.
Enfermedades inmunolgicas
Los mecanismos autoinmunitarios fundamentales en la leucopenia son debidos a la presencia
de anticuerpos y complejos inmunitarios antgeno-anticuerpo. La anafilaxia lleva a la leucopenia por la activacin del complemento que produce agregacin de neutrfilos y su adhesin
a la pared vascular.
La leucopenia se presenta en enfermedades autoinmunitarias como lupus eritematoso
sistmico, choque anafilctico, gammapatas monoclonales, crioaglutininemia, criofibrinogenemia, mielocatexis, hipergammaglobulinemia por IgM, inmunodeficiencia combinada, etctera.
La insuficiencia renal y la
hemodilisis son causantes
frecuentes de leucopenia.
Enfermedades renales
La insuficiencia renal y la hemodilisis son causantes frecuentes de leucopenia.
Cuadro clnico
La leucopenia aguda (horas o das) puede ser ms grave que la leucopenia crnica.
Ya sea como causa o como efecto la leucopenia est vinculada con las infecciones y con
ellas su cortejo sintomtico: fiebre, astenia, hiporexia, deshidratacin. Hay que tener en cuenta
que las infecciones pueden cursar sin fiebre. La leucopenia secundaria a infeccin viral inicia
24 a 48 horas despus del inicio de la enfermedad y dura media a una semana en promedio.
En la ehrlichiosis hay fiebre y, adems de la leucopenia, trombocitopenia (bicitopenia) y
aumento de enzimas hepticas.
Pancitopenia y leucopenia
1793
La neutropenia grave en la
mayora de los pacientes lleva al
uso profilctico de antibiticos.
Cunha BA, Nausheen S. Fever of unknown origin (FUO) due to cyclic neutropenia with relative bradycardia.
Heart Lung 2009;38(4):350-3.
Dale DC, et al. Cyclic neutropenia. Semin Hematol 2002;39:89.
Liumbruno G, Bennardello F, Lattanzio A, Piccoli P, Rossetti G. Recommendations for the transfusion of red
blood cells. Blood Transfus 2009;7:49-64.
Marsh JC, Ball SE, Darbyshire P, Gordon-Smith EC, Keidan AJ, Martin A, et al. Guidelines for the diagnosis and
management of acquired aplastic anaemia. Br J Haematol 2003;123:782-801.
Mohan SR, Maciejewski JP. Diagnosis and therapy of neutropenia in large granular lymphocyte leukemia. Curr
Opin Hematol 2009;16(1):27-34.
Moreau M, Klastersky J, Schwarzbold A, Muanza F, Georgala A, Aoun M, et al. A general chemotherapy myelotoxicity score to predict febrile neutropenia in hematological malignancies. Ann Oncol 2009;20(3):513-9.
Socie G, Mary JY, Schrezenmeier H, Marsh J, Bacigalupo A, Locasciulli A, et al. Granulocyte-stimulating factor
and severe aplastic anemia: a survey by the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT).
Blood 2007;109:2794-6.
DEFINICIONES
Las alteraciones en los conteos leucocitarios en un hemograma proporcionan informacin til
para el mdico que, junto con datos clnicos, permiten el diagnstico y manejo oportunos de
ciertas enfermedades o conocer su pronstico.
1795
Se denomina leucocitosis al
incremento de clulas sanguneas
blancas por arriba de 11000 por
mm3 (11109/L). La leucocitosis
frecuentemente se asocia con infecciones y procesos inflamatorios.
Causas de eosinofilia
Causas de basofilia
Infecciones agudas
Grampositivos, gramnegativos, hongos, virus y parsitos
Infecciones
Ascariasis, filariosis, oncocercosis, coccidioidomicosis
Infecciones
Sinusitis crnica, infecciones virales (varicela, viruela)
Inflamacin no infecciosa
Quemaduras, infarto de miocardio, reacciones de hipersensibilidad, obstruccin intestinal
Neoplasias y enfermedades
mielodisplsicas
Leucemia eosinfila, linfomas, leucemia
mielgena crnica, leucemia linfoctica
Alteraciones endcrinas
Hipotiroidismo, estrgenos, ovulacin, diabetes, mixedema
Metablicas
Cetoacidosis diabtica, pericarditis urmica
Respuestas alrgicas
Aspergilosis broncopulmonar, asma,
rinitis alrgica, urticaria, dermatitis
atpica, hipersensibilidad a frmacos
Enfermedades mieloproliferativas
Policitemia vera, leucemia mielgena crnica, mielofibrosis
Neoplasias
Neoplasias en pulmn o estmago. Leucemia mielgena crnica y otras enfermedades mieloproliferativas. Cncer de
clulas escamosas en cabeza o cuello
Alteraciones endocrinas
Enfermedad de Addison
Enfermedades inflamatorias
Inflamacin crnica de la va area, dermatitis crnica, enfermedad inflamatoria intestinal
Hemorragias en cavidades
Peritoneo, pleura y espacio subaracnoideo
Enfermedades gastrointestinales
Enfermedad intestinal inflamatoria, gastroenteritis eosinoflica
Alergias
Asma
Neutrofilia fisiolgica
Embarazo, parto, estrs, posoperatorio inmediato, perodo postictal
Enfermedades de las
vas respiratorias
Neumona eosinoflica, bronquiectasias, fibrosis qustica, infiltrados pulmonares prolongados con eosinofilia
(sndrome PIE), infiltrados pulmonares
transitorios (sndrome de Loeffler) aspergilosis broncopulmonar alrgica
Otras causas
Anemia hemoltica crnica posterior a una
radiacin o esplenectoma, cirrosis heptica
Otras causas
Administracin crnica de corticosteroides,
litio, tetraciclinas, agonistas beta, difenilhidantona, policitemia vera, metaplasia
mieloide, neutrofilia idioptica crnica
Otras causas
Sndrome de Wiskott-Aldrich, sindrome de
Churg-Strauss, sndrome de Sjgren, artritis
reumatoide, sndrome hipereosinoflico idioptico, pancreatitis aguda, dilisis crnica
Basofilia en tejidos y
ocasionalmente en sangre
Mastocitosis sistmica y urticaria pigmentosa
Leucemias agudas
1797
el caso de las leucemias, principalmente las agudas, que presentan manifestaciones clnicas
como palidez generalizada, fatiga, fiebre y hemorragias, donde la biometra hemtica revela
leucocitosis acompaada de anemia y trombocitopenia, por lo que para precisar el diagnstico
se debe realizar un frotis de sangre perifrica y un aspirado de mdula sea; ah se observar
un incremento de blastos y disminucin de clulas maduras. Las leucemias agudas se dividen
en dos tipos dependientes de la clula de origen: leucemia linfoctica aguda y leucemia no
linfoctica aguda. La denominacin leucemia mieloide aguda fue sustituida por leucemia no
linfoctica aguda con la finalidad de que incluya a todas las clulas afectadas: mieloide, megacarioctica, monoctica y no diferenciada. La leucemia linfoctica aguda se presenta en gente
joven y la forma crnica es ms frecuente en adultos, siendo no linfoctica. En el caso de la
mielofibrosis, que es una alteracin de la mdula sea en donde los fibroblastos sustituyen a
los elementos normales de la mdula, se puede asociar con leucocitosis y es caracterstica en
mayores de 50 aos de edad.
Tambin se debe sospechar el diagnstico de sndrome hipereosinoflico idioptico (HES)
en pacientes que presenten endomiocarditis (50-70% de los casos), artralgias, prdida de
peso, enfermedad tromboemblica, lesiones drmicas (urticaria, angioedema), fiebre, diaforesis profusa, pericarditis, enfermedades del sistema nervioso central y los siguientes criterios:
- Eosinfilos >1500/mm3 por lo menos durante 6 meses.
- Considerar enfermedades que se asocien con eosinofilia.
- Evidencia de dao orgnico eosinoflico.
Factores que contribuyen para el diagnstico de sndrome hipereosinoflico idioptico:
- Concentraciones elevadas de factor de necrosis tumoral o de IL-5.
- Inmunoglobulinas en suero elevadas, principalmente IgE.
- Adecuada respuesta al tratamiento con esteroides.
TRATAMIENTO
El tratamiento depender de la causa subyacente, si es fisiolgica remitir espontneamente,
si es secundaria a una infeccin, alergia o proceso inflamatorio, una vez tratada la enfermedad
de base se corregir. Todos los pacientes con leucocitosis asociada con leucemia, sndromes
mielodisplsico e hipereosinoflico deben tratarse de inmediato.
El tratamiento depender de la
causa subyacente, si es fisiolgica remitir espontneamente,
si es secundaria a una infeccin,
alergia o proceso inflamatorio,
una vez tratada la enfermedad de base se corregir.
PRONSTICO
El pronstico de las patologas que cursan con leucocitosis depende del de la enfermedad
subyacente, de su severidad, el tiempo en el diagnstico y el tratamiento.
LECTURAS RECOMENDADAS
Abramson N, Melton B. Leukocytosis basics of clinical assessment. Amer Fam Physians 2000;62(9):2053-60.
Gleich GJ, Adolphson CR, Leiferman KM. The biology of the eosinophilic leukocyte. Annu Rev Med 1993;44:85
101.
Liles WC, Dale DC, Klebanoff SJ. Glucocorticoids inhibit apoptosis of human neutrophils. Blood 1995;86:31818.
McCarthy DA, Perry JD, Melson RD, Dale MM. Leucocytosis induced by exercise. Br Med J [Clin Res]
1987;295:636.
Prussin C, Metcalfe DD. IgE, mast cells, basophils, and eosinophils. J Allergy Clin Immunol 2003;111:S486.
Weller PF, Bubley GJ. The idiopathic hypereosinophilic syndrome. Blood 1994;83:27592779.
INTRODUCCIN
Las leucemias se clasifican como agudas o crnicas, divisin histrica en funcin de la evolucin natural de la enfermedad. Las leucemias agudas a su vez se dividen en leucemia aguda
linfoblstica (LAL) y leucemia no linfoblstica aguda (LNLA) de acuerdo con la estirpe celular. Algunos autores denominan a la LNLA leucemia mielgena aguda (LMA).
La leucemia aguda incluye un grupo heterogneo de entidades debidas a una proliferacin
clonal y a una acumulacin de clulas inmaduras (blastos) en la mdula sea que provocan la
inhibicin de la hematopoyesis y la consecuente pancitopenia (anemia, neutropenia y trombocitopenia) e invasin posterior de sangre perifrica y otros tejidos.
De las leucemias en los adultos la presentacin ms frecuente corresponde a la LNLA seguida de la LAL, la leucemia granuloctica crnica (LGC) y leucemia linfoctica crnica (LLC).
ETIOPATOGENIA
Existen diversos factores que predisponen a las leucemias, entre ellos destacan los genticos,
las inmunodeficiencias, ciertos factores ambientales y los virus. En cuanto a los factores genticos las leucemias agudas son ms frecuentes en pacientes afectados por sndromes de Down,
Klinefelter, Bloom y de Fanconi. De las enfermedades que cursan con inmunodeficiencia
destacan la ataxia-telangiectasia, el sndrome de Wiskott-Aldrich, la agammaglobulinemia y
el sndrome de Shwachman.
Se han implicado tambin diversos frmacos como el benceno, agentes alquilantes, sobre
todo la mostaza nitrogenada, melfaln, clorambucilo, etopsido o tenipsido.
Existen evidencias de que los virus causan leucemias y linfomas como el linfoma de Burkitt africano (causado por el virus de Epstein-Barr), los linfomas que se dan en situaciones de
inmunodepresin o la leucemia-linfoma T del adulto (originada por el virus HTLV-I).
GENTICA DE LA LEUCEMIA
Los avances en investigaciones cientficas han permitido esclarecer los mecanismos de alteracin gentica implicados en la leucemia y tienen como fin un mejor entendimiento de
su patognesis, mejorar el pronstico y proporcionar tratamientos cada vez ms especficos
contra la enfermedad.
Se ha descrito la expresin aberrante de protooncogenes como los de la familia ras (Nras, K-ras y H-ras), cuyas mutaciones se han encontrado en los casos de leucemias mielomonocticas crnicas y otros sndromes mielodisplsicos, as como en LANL. La t(8;14) o las
t(8;22) y t(2;8) que ocurren en el linfoma de Burkitt y en la leucemia aguda linfoblstica B,
crean factores de transcripcin alterados con la participacin hiperdiploide de ms de 50 cromosomas. Estas alteraciones genticas conducen a la transformacin leucmica de las clulas
madre hematopoyticas por alteracin de los mecanismos de autorrenovacin, inversin del
control normal de proliferacin, bloqueo de la diferenciacin y promocin de resistencia a las
seales de la apoptosis.
La translocacin (t)(9; 22) que produce BCR-ABL, es la fusin de BCR (breakpoint
cluster region) cromosoma 22 y del gene ABL (Abelson) del cromosoma 9 que forman una
protena cinasa constitutiva que altera las seales que controlan la proliferacin, supervivencia
y autorrenovacin de las clulas hematopoyticas.
La alteracin de PTPN11, que codifica la protena SHP-2 tirosina fosfatasa, causa la activacin constitutiva SHP-2 estimulando a los receptores del factor de crecimiento a travs de
la va protena-cinasa mitognica (MAP).
E2A- PBX1: en la t(1;19) existe la activacin de N-terminal de E2A del cromosoma 19
fusionado a la N-terminal de PBX1 (transformacin de clula pre-B) del cromosoma 1. Una
protena quimrica que interfiere con la diferenciacin hematopoytica regulada por complejos HOX-PBX1.Ocurre en aproximadamente 25% de los casos de LAL de pre-clulas B.
FLT3: es un gen receptor tirosina cinasa clase 3, desempea un papel importante en la
hematopoyesis normal y su inactivacin constitutiva contribuye a un crecimiento anormal de
clulas leucmicas. Se produce en los casos de LAL. El mesilato de imatinib, se utiliza como
inhibidor de tirosina-cinasa.
HOX (genes homeobox) son reguladores maestros de transcripcin del desarrollo temprano y que juegan un papel importante en la autorrenovacin y crecimiento de las clulas
hematopoyticas.
Leucemias agudas
1799
TTK: (gen tramtrack) codifica una protena-cinasa detectable en todas las clulas y tejidos de proliferacin; cuando su expresin est incrementada disminuye o inhibe la proliferacin celular.
CLASIFICACIN
De las muchas clasificaciones propuestas, la clasificacin FAB es la ms utilizada, en particular en las LNLA, mientras que en la LAL suele emplearse ms la clasificacin inmunolgica.
Clasificacin FAB (French-American-British) de las leucemias agudas
Leucemia aguda linfoblstica (LAL)
L1. Blastos pequeos con poca variacin de tamao y forma.
L2. Blastos ms grandes. El tamao y forma de las clulas son heterogneos.
L3. Clulas grandes con citoplasma intensamente basfilo y vacuolado. Ncleo redondo
de cromatina fina y nuclolo basfilo a menudo mltiple. Variante de Burkitt.
Leucemia no linfoblstica aguda (LNLA)
M0. Leucemia mieloblstica aguda con blastos inmaduros. Clulas indiferenciadas.
M1. Leucemia mieloblstica aguda. Blastos sin granulacin.
M2. Leucemia mieloblstica aguda con diferenciacin mieloide. Promielocitos, mielocitos,
metamielocitos y bastones de Auer.
M3. Leucemia promieloctica aguda tpica o hipergranular. Predominio de promielocitos
con granulacin azurfila y abundantes bastones de Auer.
M4. Leucemia mielomonoblstica aguda. Semejante a las M1 y M2 pero con ms de 20%
de promonocitos y monocitos.
M4E Leucemia mielomonoblstica aguda. Semejante a M4 pero con eosinfilos jvenes,
con fina granulacin eosinfila y gruesa granulacin basfila.
M5. Leucemia monoblstica aguda. Con diferenciacin predominantemente monoctica.
M6. Eritroleucemia. El componente eritropoytico excede 50% de las clulas nucleadas
de la mdula sea.
M7. Leucemia megacarioblstica. Morfologa variable con rasgos que pueden pasar
inadvertidos con microscopa ptica convencional.
Clasificacin de las leucemias agudas propuesta por la OMS
I Leucemias mieloblsticas agudas con translocaciones genticas
Leucemias mieloblsticas agudas t(8;21) (q22;q22), AML1 (CBFa)ETO.
Leucemia aguda promieloctica con t(15,17)(q22,q12) y otras variantes.
Leucemias mieloblstica agudas con eosinfilos anormales, inv1 (16)(p13q22) o
t(16;16)(p13q22) CBF b/MYH11.
Leucemia mieloblstica aguda con anormalidades 11q23 (MLL).
II Leucemias mieloblsticas agudas con displasia multilineal
Consecutiva a sndrome mielodisplsico.
Sin antecedente de sndrome mielodisplsico.
III Leucemia mieloblstica aguda secundaria a tratamiento de sndrome mielodisplsico
IV Leucemia mieloblstica aguda de otros tipos
Con mnima diferenciacin.
Sin maduracin.
Con maduracin.
Leucemia mielomonoctica aguda.
Leucemia monoblstica y monoctica aguda.
Leucemia eritroide aguda.
Leucemia megacarioblstica aguda.
Leucemias agudas
1801
En la actualidad, debido al
avance y desarrollo de nuevas
tcnicas de laboratorio, as como
al conocimiento de la biologa
del tumor, el diagnstico de la
leucemia aguda se basa en cuatro
aspectos: morfolgico, citoqumico, inmunolgico y citogentico.
Estirpe
4+
M4 (M2)
t(6;9)(p23;q34)
M2 o M4
t(8;16)(p11;p13)
M5 con fagocitosis
t(8;21)(q22;q22)
M2
t(9;22)(q34;q11)
M1 o M2
t/del(11)(q23)
t/del(12)(p11-13)
M2 con basofilia
t(15;17)(q22/q12)
M3, M3v
Inv/del(16)(q22)
M4 Eo
t(1;19)(q23;pl3)
t(2;8)(p12,q24)
t(4;11)(q21;q23)
t(8;14)(q24;q11)
t(7;19)(q34-35;p13)
t(1;14)(p32-34;q11)
Tincin
Mieloperoxidasa
negro Sudn
Esterasas
LAL-B
LAL-T
LNLA
Negativo
Negativo
Negativo
Negativo
Negativo
Negativo
Positivo
Positivo
Positivo M4,M5
Negativo
Positivo
Positivo
Positivo
Negativo
Positivo
M7
Negativo
CD13
CD14
Antiglucoforina A
Negativo
Positivo
Positivo
Negativo
Negativo
Positivo
Negativo
Negativo
Negativo
Negativo
Negativo
Negativo
CD41,CD42,CD61
Positivos
Laboratorio
En 95% de las leucemias agudas se observan anemia normoctica normocrmica, neutropenia
o leucocitosis y trombocitopenia. Se requiere aspirado de mdula sea o biopsia de hueso en
donde se observe hipercelularidad con un mnimo de 30% de blastos. Los tiempos de coagulacin pueden estar prolongados. En ocasiones presentan aumento de lactato-deshidrogenasa
(LDH) y cido rico.
Leucemias agudas
1803
Medidas especficas
Tratamiento de la leucemia no linfoblstica aguda
El tratamiento convencional de la leucemia aguda se divide en: induccin a la remisin, consolidacin y mantenimiento.
Tratamiento de induccin: la combinacin de agentes citotxicos se considera el rgimen
estndar para la induccin en el tratamiento de LNLA; 3 das de una antraciclina y 7 das de
dosis estndar de citarabina (3 + 7). Se han estudiado algunas variaciones a este rgimen que
incluyen altas dosis de citarabina, dosis dobles de induccin, y adicionar otros agentes como
etopsido, clorodeoxiadenosina y fludarabina.
Existe controversia en las dosis ptimas de daunorrubicina y dosis altas de citarabina
durante la induccin, para determinar cual es ms efectiva; tambin hay controversia si la
idarrubicina es ms efectiva que la daunorrubicina y cual de los nuevos agentes es superior en
la efectividad de la induccin de los pacientes con LNLA.
El uso de altas dosis de citarabina (1g/m2) como parte de la terapia de induccin se
asoci con una larga duracin de la remisiones en pacientes jvenes y menores de 60 aos.
En los pacientes de edad avanzada, con insuficiencia cardaca y otras comorbilidades
puede considerarse contraindicado el uso de antraciclinas. Los regmenes alternativos que se
han utilizado, con el mismo porcentaje de obtencin de la remisin completa de los regmenes estndar pero sin su cardiotoxicidad, son la combinacin de fludarabina ms citarabina o
topotecano ms citarabina
Terapia de mantenimiento: las dosis bajas de citarabina incrementan el tiempo libre de
recurrencia pero no la supervivencia; hay varios estudios que apoyan que el mantenimiento
debe de continuarse con la droga utilizada en la induccin a la remisin, lo que conduce a un
mejor control de la LNLA.
Trasplante de clulas madre: la terapia de consolidacin temprana con trasplante autgeno de clulas madre en pacientes con LNLA en la primera remisin se ha estudiado mucho
y se ha sugerido que conlleva xitos mayores y menor tasa de complicaciones en pacientes
menores de 55 aos; sin embargo, hay nuevas estrategias de trasplante que se llevan a cabo sin
terapia mieloablativa, lo cual podr incluir a pacientes de mayor edad.
Los anticuerpos monoclonales como rituximab, gemtuzumab ozogamicin, alemtuzumab
y epratuzumab se han incorporado a los regmenes antileucmicos.
Se han desarrollado nuevos tratamientos con mejor efectividad y de acuerdo con el subtipo de enfermedad: anlogos nuclesidos (clofarabina) enfermedad resistente (anticuerpos
monoclonales, por ejemplo; gemtuzumab ozogamicin) y terapias con blancos moleculares
(inhibidores del FTL-3, agentes hipometilantes e inhibidores de la farnesil-transferasa).
Tratamiento de la leucemia linfoblstica aguda
El tratamiento de la leucemia linfoblstica aguda debe ser dirigido de acuerdo con fenotipo,
genotipo y riesgo. El tratamiento tradicional consta de tres fases: induccin a la remisin,
mantenimiento y consolidacin.
Induccin a la remisin: la mejor terapia de induccin a la remisin logra erradicar 99%
de las clulas leucmicas con lo que se restaura la hematopoyesis. Esta fase de tratamiento
incluye; glucocorticoides (prednisona, prednisolona o dexametasona), vincristina y por lo menos otro agente (usualmente asparaginasa, una antraciclina, o ambas). Se requieren 4 o ms
frmacos durante la induccin a la remisin, con lo que se obtienen 98% de mejora en nios
y 85% en adultos.
Leucemias agudas
Aspland SE, Bendall HH, Murre C. The role of E2A-PBX1 in leukemogenesis. Oncogene 2001;20:5708-17.
Bob Lwenberg. Diagnosis and Prognosis in Acute Myeloid Leucemia-The Art of Distinction. N Engl J Med
2008;358:1960-1962.
Buske C, Humphries RK. Homebox genes in leukemogenesis. Int J Hematol 2000;71:301-8.
Dewar C, Morris H. Acute myelogenus leukemia presenting whit mid foot pain after an inversion injury. Emerg
Med J 2001;18:143-4.
Ernst P, Wang J, Korsmeyer SJ. The role of MLL in hematopoiesis and leukemia. Curr Opin Hematol 2002;9:2827.
Ferhad Revandi, Alan K Burnett. Progress in the treatment of Acute Myeloid Leukemia. American Cancer Society
2007;110(9):1900-1910.
Ferrando AA, Look AT. Gene expresion profiling en T-cell. Acute lymphoblastic leukemia. Semin Hematol
2003;40:274-80.
Ferrando AA, Neuberg DS, Staunton J, et al. Gene expression signatures define novel oncogenic pathways in T
cell acute lymphoblastic leukemia. Cancer Cell 2002;1:75-87.
Gilliland DG, Griffin JD. The roles of FLT3 in hematopoiesis and leukemia. Blood 2002;100:1532-42.
James R Downing. Target therapy in leukemia. Modern Pathology 2008;21:S2-S7.
1805
DEFINICIN
Las leucemias que muestran una lnea celular bien diferenciada reciben el nombre de leucemias crnicas y se clasifican en dos grupos: linfoctica crnica y granuloctica crnica. La
leucemia granuloctica crnica puede tambin denominarse leucemia mielgena crnica, leucemia mieloctica crnica o leucemia mieloide crnica.
Leucemia linfoctica crnica
Definicin
La leucemia linfoctica crnica (LLC) resulta de una lesin adquirida (no presente al nacer)
en el ADN de una sola clula de la mdula sea destinada a convertirse en un linfocito patolgico. Una vez que la clula de la mdula sea sufre el cambio leucmico se multiplica. Las
clulas leucmicas crecen y sobreviven mejor que las clulas normales y, con el tiempo, las
superan en cantidad. El resultado es el crecimiento descontrolado de clulas linfocticas en la
mdula sea que conduce al aumento de linfocitos anormales en la sangre.
La leucemia linfoctica crnica se caracteriza por la produccin de linfocitos de apariencia
madura o diferenciada, en ms de 90% de los casos son linfocitos B.
Este trastorno ocurre sobre todo despus de los 60 aos y es tres veces ms frecuente en
varones que en mujeres.
Manifestaciones clnicas
Al comienzo de la enfermedad, la LLC casi no produce efectos sobre el bienestar de una
persona. La enfermedad puede descubrirse luego de encontrar un conteo sanguneo anormal
durante un examen mdico de rutina o mientras el paciente recibe atencin por una afeccin
no relacionada. El informe de un conteo elevado de glbulos blancos (linfocitos) es el hallazgo
ms comn que lleva a un mdico a considerar un diagnstico de LLC.
Habitualmente de comienzo insidioso, las manifestaciones comunes son aumento inadvertido de volumen de ganglios linfticos superficiales (aumento de volumen), puede tratarse
de cualquier cadena ganglionar pero los ganglios ms frecuentemente afectados son los cervicales. Cuando hay afeccin de las glndulas lagrimales y salivales se constituye el sndrome
de Mikulicz. El incremento de los ganglios linfticos intraabdominales produce molestias
gastrointestinales, la participacin de ganglios mediastinales puede causar tos, ronquera o
disnea.
Las anomalas de la sangre perifrica son la causa de los sntomas iniciales: anemia con
fatiga fcil, disnea de esfuerzo y debilidad. La trombocitopenia puede causar encas hemo-
Leucemias crnicas
1807
distingue la leucemia de otras causas no cancerosas (muy poco frecuentes) del aumento de los
linfocitos en la sangre de individuos adultos.
La supervivencia de los pacientes con leucemia linfoctica crnica vara, en promedio, de 1.5 a 7.7 aos.
Pronstico
La supervivencia de los pacientes con leucemia linfoctica crnica vara, en promedio, de
1.5 a 7.7 aos; muchos de los enfermos siguen vidas prcticamente normales durante aos,
y aproximadamente la tercera parte muere por causas ajenas a la leucemia. Los sistemas de
clasificacin de Rai y de Bidet son auxiliares pronsticos y teraputicos (cuadro290.1). Los
pacientes con estadios 0 y I de Rai o A de Binet tienen excelente pronstico.
Linfadenopata
Hepatomegalia
Esplenomegalia
Hemoglobina
(g/dL)
Plaquetas
(103/L
+
+
+
+
+
11
11
11
11
Cualquiera
100
100
100
100
100
Ganglios en menos
de tres regiones
10
100
+
Ganglios en ms
de tres regiones
10
100
10
100
Estadio Rai
0
I
II
III
IV
Estadio Binet
A
La expresin de CD38, cuando se encuentra como marcador en las clulas de la LLC, est
asociada con una enfermedad ms progresiva.
El grado de aumento de la beta 2-microglobulina srica, una protena producida por las
clulas de la LLC, est asociado con una mayor extensin de la enfermedad.
Las anomalas cromosmicas en la clulas de la LLC (en especial la presencia de tres en
vez de dos cromosomas 12, lo que se llama trisoma 12) y otras anomalas cromosmicas
estn asociadas con un tipo ms agresivo de la enfermedad.
La no mutacin del gen de la regin variable de la cadena pesada de inmunoglobulina
(IgHv) sugiere la probabilidad de una enfermedad progresiva.
La ZAP-70 (protena de 70 que se asocia con la cadena Z), al aumentar, tal vez est asociada con una enfermedad de evolucin ms rpida.
Tratamiento
El tratamiento en los estadios 0 y I de Rai o A de Binet no mejora el pronstico, inclusive
las complicaciones del mismo lo pueden ensombrecer, por lo que no debe establecerse. Los
pacientes deben ser vigilados ante la posibilidad de infecciones o de modificacin del estadio.
Los pacientes con estadios III y IV de Rai o C de Binet deben ser tratados con quimioterapia. Los estadios intermedios (I y II o B) deben ser tratados si existe enfermedad sintomtica
o linfocitosis severa (<100000) lo mismo que esplenomegalia importante.
El tratamiento especfico de
la leucemia linfoctica crnica
es con clorambucilo por tres
a seis semanas seguido de
un tratamiento de mantenimiento por seis a 12 meses.
Quimioterapia
El tratamiento especfico de la leucemia linfoctica crnica es con clorambucilo por tres a seis
semanas seguido de un tratamiento de mantenimiento por seis a 12 meses. Pueden darse dosis
altas intermitentemente por tres a cuatro semanas. Generalmente se agrega prednisona aunque
no est claro que se obtengan mayores beneficios.
Leucemias crnicas
1809
En la leucemia linfoctica
crnica el trasplante autgeno de mdula sea como
manejo de consolidacin ha
dado magnficos resultados.
Leucemias crnicas
1811
Fase crnica
La hidroxicarbamida es un medicamento que bloquea la sntesis de ADN y tiene un efecto
rpido que disminuye la leucocitosis, aunque su suspensin ocasione recidiva por lo que se
requiere administracin continua. La dosis inicial es de 30 a 50mg/kg/da y la de mantenimiento de 0.5 a 1.5 mg/kg/da. Se requiere vigilar continuamente el nmero de leucocitos
para manejar adecuadamente la dosis. Puede provocar lceras en la boca y los malolos. Debe
complementarse con alopurinol y una hidratacin ptima y cuidadosa, as como alcalinizacin
de la orina para evitar la nefropata hiperuricmica.
La administracin de interfern mejora el pronstico pudiendo alargar la sobrevida a
seis aos y medio, especialmente cuando se inicia antes de un ao de establecido el padecimiento que es cuando se consiguen modificaciones en las alteraciones citogenticas hasta en
70% de los casos; se requiere administrarlo por nueve a doce meses seguidos de una dosis de
mantenimiento.
El trasplante algeno de mdula sea ha logrado muy buenos resultados, especialmente si
se realiza en la fase crnica poco evolucionada, en pacientes menores de 50 aos.
La administracin de imatinib, que es un inhibidor de la transduccin de la protena tirosina-cinasa, ha dado excelentes resultados; logra la reversin de las alteraciones hematolgicas
en 97% de los casos si se administra en la fase crnica. Consigue modificaciones citogenticas
hasta en 85% de los casos; lo que ha relegado al trasplante de mdula sea a los pacientes menores de 50 aos. Se administra por va oral a dosis de 400mg al da; puede producir neutropenia y trombocitopenia, que generalmente son moderadas y reversibles. Se puede administrar
en la fase de aceleracin en dosis de 600mg al da con lo que se obtiene, ocasionalmente,
control temporal, aunque en general los pacientes evolucionan a la fase blstica.
Fase blstica
Los resultados del tratamiento son decepcionantes. Los frmacos tiles en la leucemia crnica
mieloblstica ocasionan aplasias intensas y prolongadas y rara vez la remisin.
El imatinib, en dosis de 800mg al da, condiciona remisiones en slo 20% de los casos y
de corta duracin. Los frmacos inhibidores de la tirosina-cinasa (BCR-ABL) tienen una frecuencia inferior de efectos colaterales graves que las dosis ptimas de interfern. No obstante,
el interfern puede ser til para tratar a los pacientes intolerantes o refractarios al tratamiento
con imatinib o dasatinib. El interfern administrado en dosis ptimas a pacientes mayores tiene una alta frecuencia de efectos secundarios comparado con su perfil de efectos secundarios
en pacientes ms jvenes.
En una respuesta hematolgica completa la cantidad de clulas leucmicas disminuye; las
clulas leucmicas inmaduras se elimina de la sangre en gran medida y la concentracin de
hemoglobina y el conteo de glbulos blancos y plaquetas producen valores normales o casi
normales.
En una respuesta citogentica completa no hay clulas con el cromosoma Filadelfia en
la mdula y no hay clulas en la sangre que contengan el oncogn BCR-ABL que se puedan
detectar por FISH.
En una respuesta molecular completa las pruebas de PCR no revelan signos de clulas que
contengan el oncogn BCR-ABL en la sangre.
El alotrasplante de clulas
madre es actualmente el nico
tratamiento curativo para la
leucemia mielgena crnica.
Leucemias crnicas
1813
lugar, las clulas madre injertadas del donante producen clulas inmunitarias que, aunque
son compatibles con los determinantes de los tipos de tejidos principales del receptor, tienen
incompatibilidad con los determinantes de los tipos de tejidos menores.
Autoinfusin de clulas madre
No todos los pacientes tienen la combinacin clave que haga que el alotrasplante sea
factible: ser joven y tener un donante con antgeno de histocompatibilidad compatible.
Por lo tanto, se est estudiando el uso de la propia mdula o la sangre del paciente como
fuente de clulas madre para el trasplante. Esta opcin de tratamiento se conoce como
autoinfusin de clulas madre. Se recogen clulas madre de la propia mdula o sangre
del paciente y se congelan durante la fase crnica de la LMC. Posteriormente se utilizan
para tratar al paciente si pasa a la fase acelerada de la enfermedad. La hiptesis de este
procedimiento es que al restaurar la fase crnica de la enfermedad se prolongue la vida
del paciente y disminuyan sus sntomas. Adems, existen tcnicas especiales que pueden
recoger clulas madre normales, en gran medida durante la fase crnica de la enfermedad,
y tericamente podran restaurar el desarrollo de clulas sanguneas normales despus de
la farmacoterapia intensiva.
Leucocitafresis o leucafresis
Algunos pacientes pueden tener aumentos extraordinarios en los conteos de glbulos blancos
al momento del diagnstico. Esto puede impedir el flujo sanguneo hacia el cerebro, los pulmones, los ojos y otros sitios. Estos pacientes pueden tratarse inicialmente eliminando glbulos blancos mediante una mquina que es similar a una mquina de dilisis.
OTROS SNDROMES PROLIFERATIVOS CRNICOS
Existen otros sndromes mieloproliferativos y linfoproliferativos que, aunque menos frecuentes, afectan a pacientes de edad avanzada (cuadro290.2).
Tratamiento
Muchos pacientes no requieren tratamiento. Los criterios para iniciarlo son: a) anemia (<10g/
dL), b) neutropenia (<1000mm3), c) trombocitopenia (<100000mm3), d) esplenomegalia
sintomtica, e) infecciones intercurrentes, afeccin extraganglionar o f) expresin leucmica
aguda.
La desoxicoformicina y la 2-CdA han venido a sustituir al interfern y a la esplenectoma.
El tratamiento de la tricoleucemia mejor drsticamente al introducirse dos agentes muy
tiles: cladribina y pentostatina. La cladribina ha resultado muy eficaz produciendo una gran
proporcin de remisiones de la enfermedad a muy largo plazo despus de slo una semana de
terapia.
LECTURAS RECOMENDADAS
Collins RH, Pieiro LA, Agura ED, Fay JW. Treatment of T prolymphocytic leucemia with allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1998;21:627-631.
Cortes J, Kantarjian H. Advanced phase of chronic myeloid leukemia. Semin Hematol 2003;40:79-83.
Goldman JM, Melo JV. Chronic myeloid leukemia. Advances in biology and new approaches to treatment. N Engl
J Med 2003;349:1451-1456.
Keating MJ, Kantarijan H. The chronic leukemias. En: Goldman L, Ausiello D. (ed). Cecil textbook of medicine.
22nd ed. Philadelphia: Saunders, 2004:1150-1160.
Montserrat-Costa E, Matutes-Juan E. Sndromes linfoproliferativos de expresin crnica. En: Rozman C. (ed).
Medicina Interna. 15 edicion. Madrid: Elsevier 2004:1718-1728.
OBrien SG, Guilhot F, Larson RA, et al. Interferon and lo-dose cytarabine compared with imatinib for newly
diagnosed chronic-phase chronic granulocytic leukemia. N Eng J Med 2003;348:994-1004.
Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for
chronic lymphocytic leukemia. N Eng J Med 2000;343:1750-1757.
The Leukemia and Lymphoma Society. Fighting Blood cancers. Leucemia Linfoctica Crnica. 2006.
The Leukemia and Lymphoma Society. Fighting Blood cancers. Leucemia Mielgena Crnica. 2006.
Wetzler M, Byrd JC, Blomfield CD. Acute and chronic myeloid leukemia. En: Kasper DL, Braunwald E, Fauci
AS, et al. (ed) Harrisons Principles of Internal Medicine. 16th edition. New York: McGraw-Hill, 2004:631-641.
Enfermedad de Hodgkin
1815
DEFINICIN
La enfermedad de Hodgkin (o linfoma de Hodgkin) es uno de los linfomas ms frecuentes;
90% de las veces se asienta en los ganglios linfticos y slo 10% afecta regiones extraganglionares. Fue la primera hemopata descrita (1832) y tambin la primera que se consider curable
en la dcada de los 70 del siglo pasado.
Se caracteriza fundamentalmente por la composicin histopatolgica ya que tiene un mnimo de clulas neoplsicas (clulas de Reed-Sternberg) y el componente principal son clulas inflamatorias. Se describen dos tipos de linfoma de Hodgkin: el clsico y el de predominio
linfoctico nodular con base en la morfologa de las clulas neoplsicas, el inmunofenotipo
y la composicin del infiltrado inflamatorio acompaante. El linfoma de Hodgkin clsico se
subdivide, a su vez, en 5 subtipos.
La enfermedad de Hodgkin (o
linfoma de Hodgkin) es uno de
los linfomas ms frecuentes; 90%
de las veces se asienta en los
ganglios linfticos y slo 10%
afecta regiones extraganglionares.
EPIDEMIOLOGA
En 2008, en Estados Unidos, se diagnosticaron 8 220 casos nuevos y se registraron 1 350
muertes por esta causa. Los grupos etarios ms afectados se ubican entre 15 y 35 aos de edad
y aquellos alrededor de los 55 aos de edad.
ETIOLOGA Y PATOGENIA
Diversos estudios han mostrado que un agente infeccioso viral podra estar implicado en la
gnesis de la enfermedad de Hodgkin. El virus Epstein-Barr ha sido detectado en 50 a 70% de
los casos de enfermedad de Hodgkin, dependiendo de su variedad histolgica. Estudios serolgicos evidencian concentraciones elevadas de anticuerpos anti-Epstein-Barr, especialmente
anti-EBNA2. Tambin se observ que haber padecido mononucleosis infecciosa incrementa
hasta tres veces el riesgo de desarrollar linfoma de Hodgkin.
En 1987 Weiss y sus colaboradores establecieron la relacin causal entre el virus EpsteinBarr (VEB) y el linfoma de Hodgkin al detectar el ADN del VEB en muestras de linfoma
de Hodgkin. A partir de esos hallazgos se han descrito mltiples trabajos en los que el VEB
persiste en las clulas neoplsicas de los ganglios afectados por la enfermedad. Especficamente se ha encontrado que las protenas codificadas por los genes LMP-1, LMP-2 y EBNA-1
tienen un patrn de expresin caracterstico de la infeccin viral latente del VEB. Las LMP
son protenas virales con capacidad transformante. Todo lo anterior sustenta que el VEB en el
linfoma de Hodgkin no es un hallazgo fortuito sino un factor de riesgo patognico al menos
en 50% de los casos.
Las LMP, especialmente la tipo 1, simula al receptor CD40 activado constitutivamente
que aumenta la actividad del factor nuclear de transcripcin NF-kB, esto condiciona la expresin de genes proliferativos y antiapoptticos por los que las clulas del linfoma pueden crecer
independientemente de las seales reguladoras normales.
Por otra parte, se ha corroborado que las clulas de Sternberg producen cantidades importantes de la citocina TARC, que posee la capacidad de atraer especficamente a los linfocitos T
portadores del fenotipo Th2, con lo cual se disminuye la respuesta Th1 y con ello la capacidad
citotxica para destruir las clulas tumorales.
En estudios recientes se ha observado la asociacin entre tabaquismo e infeccin del VEB
con riesgo aumentado de padecer linfoma de Hodgkin; dichos hallazgos an no estn del todo
claros pero se piensa que los carcingenos del tabaco pudieran condicionar susceptibilidad
mayor para el desarrollo del VEB con transformacin cancerosa linfocitaria.
El diagnstico de enfermedad
de Hodgkin es histopatolgico;
sin embargo, por la historia
clnica, estudios generales de
laboratorio y gabinete es posible
sospechar la enfermedad.
Enfermedad de Hodgkin
1817
CLASIFICACIN Y ESTADIFICACIN
Existen 5 tipos histolgicos del linfoma Hodgkin: los primeros cuatro son parecidos entre s,
con pequeas diferencias inmunofenotpicas y en el infiltrado perifrico en las clulas neoplsicas, as mismo, destaca que cada uno de ellos se presenta en una localizacin distinta y su
evolucin, as como sus recidivas, parecen ser diferentes (cuadro291.1).
Cuadro 291.1. Clasificacin histolgica y correlacin clnica del linfoma Hodgkin segn sus tipos celulares
Tipo de enfermedad
Criterios morfolgicos
Clnica y pronstico
Clula normal
de origen
Esclerosis nodular
Esclerosis y clulas
lacunares de ReedSternberg, eosinfilos,
histiocitos y clulas plasmticas
CD45-, CD15+,CD30+
panT y panB (algunos CD20+) -IgH, TCR
BCL-2 en lnea germinal. VEB <40%
Adolecentes y adultos
jvenes. Localizacin en
mediastino. Curable
Celularidad mixta
Adultos ganglionar
y diseminada, puede afectar a bazo
Disminucin linfocitaria
CD45-, CD15+,CD30+
panB y panT- IgH y
TCR de lnea germinal
Linfoma rico
en linfocitos
Linfoma de Hodgkin
linfoctico nodular
Linfocitos e histiocitos,
clulas de Reed- Sternberg
no clsicas, esclerosis rara
CD45+, CD20+,
CD15-CD30-EMA +/IgH lnea germinal, VEB negativo
Predomina en adultos
varones, afeccin ganglionar. Recadas tardas
progresin a leucemia
linfoctica crnica
Clula perifrica
B no se conoce
Si bien es cierto que existen diferencias entre los linfomas de Hodgkin clsicos (esclerosis
nodular, celularidad mixta, rico en linfocitos y diminucin linfocitaria) las diferencias ms
marcadas las presentan con el linfoma de Hodgkin de predominio linfoctico nodular ya que
los precursores celulares parecen ms clulas B con diferentes inmunofenotipos, diferente localizacin, evolucin y pronstico. Incluso esta variedad de linfoma de Hodgkin se relaciona
estrechamente con la aparicin posterior de linfoma no Hodgkin.
Desde el simposio de Rye, en 1965, se propuso una clasificacin histolgica para la enfermedad de Hodgkin basada en la morfologa de las clulas cancerosas, en la edad de presentacin, sitio inicial de afeccin y pronstico clnico. Con el tiempo se fueron agregando otras
caractersticas como inmunofenotipo (en un inicio se dio mayor importancia a la presencia
de CD15) pero, segn diversas series, los linfomas que no tenan dicho inmunofenotipo, al
volverse a analizar con otras tcnicas, daban positivo. Es por ello que actualmente se le da
importancia a la aparicin o no de otros inmunofenotipos: CD30, CD45, antgeno PAX5, y a
la ausencia de factores de transcripcin OCT2 y BOB1.
En cuanto a la estadificacin de la enfermedad de Hodgkin, desde 1971 se ha utilizado la
escala de Ann Arbor que, salvo por algunas actualizaciones (Costwold), sigue vigente (cuadro291.2; figura291.1).
Estadio II
Estadio III
Ambas regiones ganglionares a ambos lados del diafragma. 1) con o sin ganglios
hiliares, portales, esplnicos o celacos. 2) paraarticos ilacos o mesentricos
Estadio IV
Enfermedad extraganglionar
Sntomas generales
TRATAMIENTO Y PRONSTICO
El tratamiento del linfoma de Hodgkin se basa en radio- y quimioterapia. La dosis y tipo de
tratamiento depende de la variedad histolgica y del estadio de la enfermedad. La radioterapia
deber alcanzar entre 40 y 44cGy en cada foco afectado y debe extenderse a las reas vecinas
aparentemente no afectadas, ya que de no aplicarse as el porcentaje de recidivas en el curso
de dos aos, en los estadios I y IIA, suele alcanzar 80%.
Como en otros padecimientos neoplsicos la combinacin de varios agentes alquilantes y
de alcaloides de la vinca proporciona un nmero importante de respuestas completas (63%).
El MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina y prednisona) que se ha utilizado desde
1967 ha permitido hasta 80% de respuestas completas. Otros protocolos de tratamiento incluyen el ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina) pero al parecer la respuesta no es mejor que con el MOPP y s se reporta mayor toxicidad. Otros esquemas teraputicos como el NOVP (mitoxantrona, vincristina, vinblastina, prednisona) y VBM (vinblastina,
bleomicina y metotrexato) son tratamientos utilizados en estadios iniciales con radioterapia,
han demostrado ser muy eficaces para lograr la remisin completa hasta en 85% de los casos
y son menos txicos.
El pronstico vara segn el estadio de la enfermedad; sin embargo, en los estadios I y II
la posibilidad de curacin a los 10 aos es de 80% y la supervivencia es de 90%.
En los estadios III y IV las posibilidades de curacin varan de 50 a 65% y la supervivencia a 5 aos, libre de enfermedad, es de 83% de los casos.
Linfoma no Hodgkin
1819
Anillo de Waldeyer
Infraclavicular
Axilar
y pectoral
Hiliar
Cervical supraclavicular,
occipital y preauricular
Mediastnico
Epitroclear
y braquial
Bazo
Mesentrico
Paraartico
Ilaco
Inguinal y
femoral
Poplteo
LECTURAS RECOMENDADAS
Brauninger A, Kuppers R, Stickler J, et al. Hodgkin and Reed Sternberg cells in lymphocyte predominant
Hodgkin disease represent clonal populations of germinal center deriver tumor B cell. Proc Natl Acad Sci USA
2007;94:9337-934.
Diel V, Brillant C, Engert A, et al. Investigating reduction of combined modality treatment intensity in early stage
Hodgkin lymphoma: interim analysis of randomized trial of the German Hodgkin Study Group. J Clin Oncol
2005;23(16S):561-66.
Dilch V. Hodgkin disease from pathology specimen to cure. N Engl J Med 2007;357:1968-1971.
Ferme C, Eghbali H, Meerwald J. Chemoterapy plus involved. Field radiation in early stage Hodgkin disease. N
engl J Med 2007;357:1916-1927.
Hochberg J, Waxman I. Adolescent non Hodgkin and Hodgkin lymphoma: state of the science(Review). British
Journal of Hematology 2009;144(1):24-40.
Jaffe HN, Steinet T. Worl Health Organization classification of neoplasic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the clinical advisory committee meeting Aerlie House Virginia Noviembre 2000. J Clin
Oncol 2002;17:3835-49.
Matthew, Matasar M, Zelenets A, et al. Overview of lymphoma diagnosis an management. Radiol Clin N Am
2008;46:175-198.
DEFINICIN
El linfoma no Hodgkin es una enfermedad caracterizada por transformaciones neoplsicas
que residen, predominantemente, en los tejidos linfoides. Incluye a un grupo heterogneo de
trastornos del sistema inmunitario que tienen en comn la expansin monoclonal de linfoci-
ETIOLOGA
El origen de la enfermedad es mltiple pero se le ha asociado con el virus de Epstein-Barr
(linfoma de Burkitt) y con HTLV-1 como agente causal del linfoma de clulasT del adulto
en reas endmicas que comprenden el sudoeste de Japn y al Caribe; tambin se le relaciona
con la infeccin por el virus de la hepatitis C. Tambin se le ha vinculado con enfermedades
que cursan con inmunodeficiencia hereditaria (sndrome de Chediak-Higashi, de ataxia-telangiectasia, de Wiscott-Aldrich e inmunodeficiencia comn variable), enfermedades de inmunodeficiencia adquirida (infeccin por VIH, inmunodepresin yatrognica), enfermedades
autoinmunitarias (sndrome de Sjgren, espre celaco, artritis reumatoide y lupus eritematoso
generalizado) y con la exposicin a sustancias qumicas y tratamientos (difenilhidantona y
radioterapia).
Dentro de la exposicin a sustancias qumicas destaca la reciente asociacin entre el uso
de tintes para el cabello y la aparicin de linfoma folicular o linfoma difuso de clulas B segn
un estudio en Japn donde se encontr que determinados tintes poseen, dentro de su composicin qumica, carcingenos conocidos como parafenilenediamina, arilamina y 4 aminobifenil,
lo que aumenta discretamente (OR1.5) el riesgo de padecer linfoma de las variedades mencionadas.
Por otra parte, existen otros factores de riesgo como la obesidad que se asoci con la aparicin de linfoma linfoctico (OR4.5) segn un estudio realizado en Estados Unidos en 2007.
FISIOPATOLOGA
Existen hasta el momento evidencias firmes que sustentan una base gentica para el linfoma
no Hodgkin. Esto se explica por diversas translocaciones cromosmicas que demuestran que
los genes que regulan normalmente las cadenas pesadas y ligeras de las inmunoglobulinas
muestran yuxtaposicin con genes que regulan la activacin y proliferacin celular normales. Se han postulado entre estos oncogenes: c-myc, bcl-1, bcl-2 o translocaciones 14;18q o
14;15q.
En la gnesis del linfoma no Hodgkin se encuentra una estrecha relacin con las concentraciones circulantes de determinadas hormonas (estrgenos) puesto que las clulas linfopoyticas poseen receptores para estrgenos; estos actan modulando el crecimiento linfocitario, regulan la presentacin de antgenos y la produccin de anticuerpos y citocinas. El
citocromo P450 (CYP17A1) es la llave enzimtica para la produccin de glucocorticoides y
de estrgenos. Los polimorfismos en los genes que codifican dicho sistema pueden explicar
la linfopoyesis.
Dentro de las teoras en la fisiopatologa de la aparicin del linfoma no Hodgkin est la
alteracin de la va de las caspasas. Las caspasas son proteasas intracelulares de la cistena que
son fundamentales para la apoptosis y la regulacin y desarrollo de las clulas B, as como la
homeostasis entre su produccin y muerte.
La expresin en diversos tipos de linfoma no Hodgkin demuestra que los genes que codifican los componentes de la va de las caspasas han mutado. Esta observacin sostiene la
evidencia de que las variaciones genticas en las caspasas juegan un rol esencial en el desarrollo de linfoma. Dentro de estas mutaciones destacan los polimorfismos en cuatro genes que
codifican CASP3, CASP8, CASP9 Y CASP10.
Otros mecanismos asociados con la linfognesis son las alteraciones en el metabolismo de
los folatos. Los folatos juegan un rol esencial en la sntesis y metilacin del DNA. Cerca de
30 enzimas se han identificado en las vas de los folatos. Algunos polimorfismos en los genes
que codifican estas enzimas se han asociado fuertemente a la aparicin de diversos tumores. El
genotipo MTHFR 677TT est asociado a la aparicin de linfoma folicular (Skibola et al 2004),
por su parte el genotipo MTR2756GG est asociado al incremento de linfoma no Hodgkin.
Linfoma no Hodgkin
La fisiopatologa en la linfopoyesis es multicausal, se piensa que es el resultado de la desregulacin gentica en factores de crecimiento celular, as como en la expresin de diversos
polimorfismos que alteran la sntesis de ADN. Ello, en forma conjunta con la exposicin a
diversos factores de riesgo ambiental, lleva a la expresin del padecimiento con proliferacin
anmala de clulas linfoides con trasformacin maligna y con las diversas manifestaciones
clnicas que se enunciarn ms adelante.
En general el linfoma no Hodgkin se caracteriza por anormalidades citogenticas que son
el resultado de una expansin maligna de clulas B o T. stas incluyen activacin de oncogenes por translocaciones cromosmicas as como inactivacin de genes supresores de tumor y
delecin o mutacin cromosmica. En algunos tipos de linfoma no Hodgkin genes externos
de origen viral se insertan e inician la transformacin oncgena.
CLASIFICACIN
Existen varias clasificaciones del linfoma no Hodgkin. La clasificacin de Rappaport (1966)
separa a los linfomas segn su patrn ganglionar o difuso y segn la citologa diferenciada
o escasamente diferenciada. Lenner (clasificacin de Kiel), Lukes y Collins trataron de establecer correspondencia entre los linfomas y las clulas que dan origen al sistema inmunitario. Con el desarrollo de los marcadores inmunolgicos e histoqumicos se fueron aadiendo
parmetros a las clasificaciones morfolgicas y la proliferacin de clasificaciones complic
la interpretacin de los estudios clnicos. El National Cancer Institute, en Estados Unidos,
promovi en 1975 un estudio multicntrico retrospectivo que se llev a cabo de 1976 a 1980
y dio origen al consenso clnico conocido como Working Formulation. En l se identifican 10
subtipos (A hasta J) agrupados en tres apartados con implicaciones pronsticas: bajo, intermedio y alto grado.
El avance en el conocimiento del sistema inmunitario desde los puntos de vista funcional, gentico y de la biologa molecular, dio pie a que en 1994 el Lymphoma Study Group
propusiera una nueva clasificacin conocida como REAL (Revised European American Classification of Lymphoid Neoplasm). La clasificacin REAL fue redefinida por la Organizacin
Mundial de la Salud (OMS) y es aceptada mundialmente; dicha clasificacin divide al linfoma
en 27 tipos (cuadro292.1).
MANIFESTACIONES CLNICAS
Ms de 80% de los pacientes adultos con linfoma tienen como primera manifestacin adenopatas perifricas. Suelen ser indoloras, elsticas, mviles y no confluentes. La mayora son
asintomticos pero 20% de los casos de linfomas no Hodgkin pueden experimentar fiebre,
diaforesis nocturna, prdida de peso (sntomas B) o prurito (cuadro292.2). Puede haber adenopatas que varan su tamao en meses o incluso en aos.
Las localizaciones ganglionares ms frecuentes son cervicales y la distribucin de las
adenopatas puede ser peculiar, segn el linfoma. La afectacin del anillo de Waldeyer, que
ocurre en menos de 1% de los linfomas Hodgkin, en los no Hodgkin puede suceder entre 15
y 30%; a menudo se asocia con linfomas del tejido linfoide asociado con mucosas del tubo
digestivo. La afeccin de localizacin popltea retroperitoneal se observa incluso en 15%.
El dao a la mdula sea es frecuente, por lo que los pacientes pueden cursar con anemia o
trombocitopenia, suelen afectarse el hgado y el bazo aunque con menor frecuencia que en el
linfoma de Hodgkin.
DIAGNSTICO
Dada la diversidad de las manifestacin del linfoma no Hodgkin, tanto en su historia natural
como en sus patrones de aparicin, no es posible recomendar procedimientos homogneos y
nicos para llegar al diagnstico preciso; sin embargo, se pueden sugerir los siguientes puntos
de estudio (cuadro292.3):
Anamnesis para buscar sntomas B (fiebre mayor de 38C, diaforesis nocturna, prdida de peso de ms de 10% en los seis meses anteriores y otros que sugieran enfer-
1821
Enfermedad de Hodgkin
1823
Cuadro 292.3. Estudios recomendados para el estudio, confirmacin, extensin y pronstico del linfoma no Hodgkin
Hemograma completo con diferencial, ndice internacional normalizado, tiempo de tromboplastina parcial, cultivos de
sangre y orina, serologa para VIH
Biopsia de mdula sea, biopsia ganglionar con inmunofenotipo
Estudios de imagen (radiografa de trax, tomografa simple y por emisin de positrones)
Biopsia del tejido afectado (si existe tumor accesible)
situacin que se conoce como remisin parcial. El tratamiento en general puede ser radio-,
quimio- o inmunoterapia. Los linfomas de bajo grado de malignidad se tratan con radioterapia
regional que es curativa entre 11 y 27% de los casos. En las etapas III y IV se requiere quimioterapia y radiacin en muchos casos para lograr la remisin. Los linfomas de grados intermedio o alto precisan quimioterapia intensiva combinada cuando la enfermedad es avanzada.
La supervivencia promedio es de dos aos. Los frmacos ms prescritos son ciclofosfamida,
adriamicina, vincristina, metotrexato, bleomicina, etopsido, ARA C y prednisona a dosis
progresiva y combinada.
En los casos de linfoma diseminado tambin se usa la combinacin de interfern recombinante alfa con quimioterapia.
Estudios experimentales y pequeas series de casos han demostrado que la inmunoterapia
es un tratamiento prometedor del linfoma no Hodgkin en estadios avanzados. Se han reportado beneficios al utilizar linfocitos T autgenos CD19 trasformados por medio de ingeniera
gentica para reconocer y destruir clulas tumorales.
Recientemente se utiliz una combinacin de quimioterapia ms agresiva y trasplante de
mdula sea; sin embargo, este ltimo en el tratamiento del linfoma no Hodgkin es incierto
puesto que la respuesta al mismo difiere mucho de un tipo celular a otro.
El manejo incluye quimioterapia en diversos esquemas (clorambucilo, ciclofosfamida,
cladribina, fludarabina, pentostatina) y combinaciones de terapia como ciclofosfamida, vincristina y prednisona (CVP) con fludarabina + mitoxantrona y dexametasona.
Los anticuerpos monoclonales del tipo del rituximab (anti-CD20) se han utilizado solos o
en combinacin con CVP o ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisolona (CHOP)
demostrando considerable eficacia en mltiples estudios clnicos.
La terapia de mantenimiento con rituximab se prescribe en casos refractarios al tratamiento. Otras opciones de tratamiento incluyen la radioinmunoterapia conjugada (ibritumomab,
tositumomab) con radioterapia de clulas tumorales.
PRONSTICO
El pronstico del linfoma no Hodgkin depende del tipo y de la extensin de la enfermedad.
An es vigente la estadificacin Ann Arbor donde se cuantifica el nmero de lesiones tumorales encontrada, as como el ndice pronstico internacional (cuadro292.4) en los que se incluye como factor de mal pronstico a la concentracin de lactato-deshidrogenasa (LDH) pues
su aumento produce gran dao al tejido linfoide y se relaciona con el crecimiento tumoral.
Cuadro 292.4. ndice pronstico internacional para el linfoma no Hodgkin
Factores de riesgo
- Edad mayor de 60 aos
- Concentraciones aumentadas de lactato-deshidrogenasa (LDH)
- Estadios III y IV de Ann Arbor
- Nmero de sitios extraganglionares afectados
Interpretacin
0-1 factores de riesgo: riesgo bajo (supervivencia a 5 aos 73%)
2 factores de riesgo: intermedio (supervivencia a 5 aos 51%)
3 factores de riesgo: intermedio alto (supervivencia a 5 aos 43%)
4 o ms factores de riesgo: alto (supervivencia a 5 aos 26%)
LECTURAS RECOMENDADAS
Cheadle EJ, Giham D, Radford J, et al. Killing of non-Hodgkin lymphoma cells by autologous CD 19 engineered
T. Br J Haematol 2005;129:322-32.
Christine F, Lightfoot T, Agana L, et al. Polymorphisms in cytochrome P450 17A1 and risk of non Hodgkin lymphoma. Br J Haematol 2005;129:618-621.
Giordano P, Henderson L, Landgren L, et al. Risk of Non-Hodgkin Lymphoma and Lymphoproliferative Precursor
Diseases in US Veterans With Hepatitis C Virus. JAMA 2007;297:2010-2017.
Jaffe E, Harris N, Stein H, et al. World Health Organisation of tumours pathology and genetics of tumours of
haematopoietic and lymphoid tissues. Vol 6 Lyon IARC press 2001:47-48.
1825
Lan Q, Zheng T, Chanock S. Genetic variants in caspase genes and susceptibility to non-Hodgkin lymphoma.
Carcinogenesis 2007;28(4):823827.
Matthew, Matasar M, Zelenets A, et al. Overview of lymphoma diagnosis an management. Radiol Clin N Am
2008;46:175-198.
Mawardi H, Cutler C, Treister N. Medical management update: Non-Hodgkin lymphoma. Oral Radiol Endod
2009;107:19-33.
Peggs K, Mackinon S, Linnch D, et al. The role of allogeneic transplantation in non-Hodgkin lymphoma. Br J
Haematol 2004;128:153-68.
MIELOMA MLTIPLE
Definicin
El mieloma mltiple (MM) es una neoplasia de las clulas plasmticas con proliferacin en
la mdula sea (MO) que altera sus funciones: a) reducciones de las series roja, blanca y de
la cantidad de plaquetas, b) dao alrededor del hueso, c) inhibicin de la funcin inmunitaria
normal, reduccin de las concentraciones de inmunoglobulinas (Ig) normales e incremento en
la susceptibilidad a las infecciones; participacin en la produccin y secrecin de una protena
monoclonal llamada componente M (CM) en plasma, orina, o ambos. Se caracteriza por destruccin sea, insuficiencia renal, anemia e hipercalcemia.
Etiologa
La causa es desconocida pero existen factores genticos y ambientales que interactan incrementando el riesgo de mieloma mltiple. De los factores ambientales se pueden enumerar
la exposicin a radiacin ionizante, exposicin a la agricultura y a la ganadera, exposicin
ocupacional (metal, madera, hule, textil) y a solventes. Recientemente se incluyeron factores
dietticos y un nivel socioeconmico bajo. Hay un incremento en la incidencia del MM en
personas con artritis reumatoide y obesidad (ndice de masa corporal mayor de 30kg/m2). Sin
embargo, no existe un factor de riesgo inequvoco en pacientes con esta enfermedad.
Datos epidemiolgicos
Existen ms de 50 000 personas con mieloma mltiple en Estados Unidos y son diagnosticados 16000 anualmente. Representa 1% de todos los tipos de cncer y es ms frecuente
en afroamericanos que en caucsicos. Predomina en los varones sobre las mujeres (relacin
6.9:4.5 en 100000 personas) y afecta preferentemente a mayores de 50 aos.
Fisiopatologa
El primer paso en el desarrollo de MM es la expresin de una gammapata monoclonal de significado indeterminado (MGUS por sus siglas en ingls) asintomtica y sin evidencia de dao
a rgano alguno. De los casos 1% presenta progresin a mieloma o a otra enfermedad asociada. La mitad de los pacientes tiene translocacin que involucra al loci de cadenas pesadas
de las Ig del cromosoma 14q32 y de las 5 parejas de cromosomas, el 11q13 (CCNDI) que es
el ms comn, 4p16.3 (FGFR-3 y MMSET), 6p21 (CCND3), 16q23 (C-maf) y 20q11 (MAF
B). stos y otros cambios citogenticos juegan un papel en la evolucin de las gammapatas
monoclonales de significado indeterminado.
1827
Criterio
28
62
II**
Ni estadio I ni III
33
45
III
39
29
perodos mayores de 10 aos. Estas diferencias estn relacionadas con los diferentes factores
pronstico (cuadro293.3).
El anlisis multivariado ha identificado a una edad mayor de 54 aos, beta-2-microglobulina >3.65mg/L y creatinina srica >2mg/dL como significativamente asociadas con
disminucin de la supervivencia.
Cuadro 293.3. Factores pronostico adversos
Creatinina >2mg/dL
Hipercalcemia >11.5mg/dL
Infiltracin elevada de mdula sea (>60% plasmocitos)
Anemia (Hb<9mg/dL)
Hipoalbuminemia (<3g/dL)
Beta-2-microglobulina elevada (>4-6ng/mL)
Concentraciones altas de IL-6 (>50pg/mL)
Protena C reactiva alta (>6mg/L)
Elevada actividad proliferativa de las clulas plasmticas (labelling index, LI) o clulas en fase de sntesis (S) (>3%)
Tratamiento
Se basa en el manejo con quimioterapia sistmica, radioterapia y tratamiento de las complicaciones. La etapa clnica (cuadro293.4) y el dao renal dan la pauta a seguir. La quimioterapia
se basa en el uso de citotxicos, alquilantes, nitrosoureas, antraciclinas, alcaloides de la vinca
1829
Hb (g/dL)
Ca (mg/dL)
CM (g/24 horas)
A = funcin renal
B = creatinina mg/dL
II
III
>10
9-11
<4
>8.5 <10
11-12
4-7
Normal
>2
<8.5
>12
>7
y glucocorticoides. En los ltimos 15 aos han aparecido estrategias innovadoras que han
modificado el tratamiento del MM; los pacientes jvenes soportan tratamientos agresivos y
pueden beneficiarse del manejo con vincristina, doxorrubicina y dexametasona (VAD) aunado
al trasplante autgeno de mdula sea. El melfaln fue descrito por primera vez en pacientes
con MM en la dcada de los 60 del siglo pasado y desde entonces se ha seguido utilizando; sin
embargo, al combinarlo con prednisona ha mejorado la supervivencia. La dosis de melfaln
ha sido incrementada (140-200mg/m2) y las dosis altas son requeridas en pacientes con trasplante autgeno. Durante las ltimas dcadas, en dos metanlisis de estudios aleatorizados,
no se report beneficio significativo en la supervivencia con la combinacin de quimioterapia
comparada con la combinacin clsica de melfaln-prednisona (MP). En pacientes jvenes
la terapia con dosis altas y trasplante de clulas madre autgenas se considera superior a la
quimioterapia convencional y es utilizada como terapia de primera lnea.
La talidomida ha resurgido como un agente efectivo ya que, al estar aumentada la angiognesis en la MO, este medicamento disminuye dicho efecto. En 2001 Davies y sus colegas
demostraron su actividad inmunomoduladora al inhibir la secrecin del factor de necrosis tumoral alfa y aumentar la proliferacin de clulas T citotxicas. En estudios realizados por Petrucci y sus colaboradores se ha demostrado que el efecto antitumoral puede ser directo al estimular la apoptosis de las clulas mielomatosas e inhibir la actividad de la ciclooxigenasa 2. La
dosis ptima de talidomida es controvertida, Rajkumar ha sealado que una dosis de 200mg
tiene una eficacia comparable y menos efectos txicos que otras entre 400 y 800mg. Propuso
que no debe emplearse en dosis escalonadas de forma planificada, slo se debe aumentar si el
paciente no responde a un nivel inferior. El momento de su introduccin vara, suele ser efectiva al inicio de la enfermedad, en la fase de meseta o en el mantenimiento. Puede utilizarse
como monoterapia y en combinacin con dexametasona y agentes citorreductores se eleva el
porcentaje de respuesta. Su efecto no citotxico la convierte en una opcin ideal en pacientes
donde otras terapias ms intensivas pueden estar contraindicadas. Con el advenimiento de
estos tratamientos como la talidomida, su anlogo lenalidomida y, ms recientemente, con el
inhibidor de proteosoma bortezomib se han observado respuestas en pacientes refractarios a
terapias estndar. Estos hallazgos hacen del uso potencial de estas drogas una terapia de primera y segunda lneas para aumentar la respuesta inicial a tratamiento.
Los inhibidores de proteosoma estn dirigidos no slo contra las clulas tumorales sino
tambin contra la interaccin de las clulas de la MO y el crecimiento del mieloma, estos
agentes estn bajo evaluacin para la eficacia temprana en el curso de la enfermedad. Aunque
la combinacin melfaln/prednisona (MP) sigue siendo una opcin teraputica para pacientes
con edad avanzada dos combinaciones nuevas han sido superiores para pacientes no candidatos a trasplante: melfaln/prednisona/talidomida (MPT) y bortezomib/melfaln/prednisona
(BMP). Otras combinaciones utilizadas son talidomida/dexametasona (tal/dex) y lenalidomida/dexametasona.
El interfern-a puede prolongar la duracin de las remisiones y en combinacin con
prednisona y talidomida o lenalidomida se utiliza como terapia de mantenimiento. El uso de
la eritropoyetina recombinante humana (EPO) ha mostrado disminucin en la necesidad de
hemotransfusiones. Para la hipercalcemia >12mg/dL se utiliza inicialmente el tratamiento
calciurtico y puede ensayarse despus la calcitonina en casos refractarios. Los glucocorticoides tienen indicaciones limitadas. La calcitonina inhibe la reabsorcin osteoclstica a dosis
El pamidronato disdico es un
agente sinttico que, a dosis
altas, aumenta la apoptosis de los
osteoclastos y disminuye la reabsorcin general, por ello disminuye
el progreso en tamao y profundidad de los focos osteolticos,
previene la formacin de nuevos
focos y evita la hipercalcemia; ha
demostrado reducir el dolor seo.
de 4UI/kg por va IM o SC; esta dosis habr de disminuirse gradualmente de acuerdo con
el control de la hipercalcemia. Ocurre resistencia a su efecto despus de varios das de tratamiento y es posible que el uso concomitante con esteroides mejore su utilidad inicial. A pesar
de su efectividad y rpida accin tiene la desventaja de su efecto transitorio y menos potente
que otros agentes para tratar la hipercalcemia. La plicamicina (mitramicina) es un antibitico
citotxico que bloquea la sntesis de ARN en los osteoclastos, por lo que inhibe la reabsorcin
sea, su dosis es de 15-25g/kg en infusin IV cada 4 a 6 horas. Una sola dosis puede ser
suficiente para documentar normocalcemia, en ocasiones son necesarias otras dosis cada 24
o 48 horas. Cuando se requiere la rpida correccin del calcio srico ste es el medicamento
de eleccin.
Los bisfosfonatos son anlogos de pirofosfato y resistentes a las fosfatasas. Se unen a
la hidroxiapatita y evitan su degradacin, adems de impedir la funcin de los osteoclastos,
inhiben su reclutamiento y maduracin e inducen la apoptosis, previenen la migracin de los
monocitos por lo que evitan el dao a la membrana sea; sin embargo, la mayora de los estudios para el tratamiento de neoplasias no ha demostrado aumento de la supervivencia entre
pacientes tratados con bisfosfonatos comparados con placebo.
El clodronato puede reducir significativamente la morbilidad esqueltica por fracturas en
el mieloma mltiple (p=0.004) pero no especficamente la mortalidad por mieloma mltiple.
El cido zoledrnico, otro bisfosfonato que contiene nitrgeno, acta inhibiendo la reabsorcin sea por los osteoclastos y sobre la induccin de la apoptosis; ha demostrado en estudios
recientes reduccin en el nmero de fracturas en pacientes con mieloma mltiple pero sin
superar al pamidronato.
El pamidronato disdico es un agente sinttico que, a dosis altas, aumenta la apoptosis de
los osteoclastos y disminuye la reabsorcin general, por ello disminuye el progreso en tamao
y profundidad de los focos osteolticos, previene la formacin de nuevos focos y evita la hipercalcemia; ha demostrado reducir el dolor seo.
Otros estudios han mostrado que los bisfosfonatos pueden aumentar la supervivencia
en subgrupos de pacientes con mieloma mltiple y otras neoplasias, especialmente cncer
mamario. Se ha sealado que estas sustancias pueden inducir la apoptosis de los osteoclastos pero, aparentemente, por diferentes mecanismos. El clodronato podra ser incorporado
a un anlogo citotxico del ATP mientras que el pamidronato inhibira un paso en la va
del cido mevalnico. Estudios in vitro sugieren que los bisfosfonatos pueden inducir la
apoptosis de las clulas tumorales y de osteoclastos normales. La duracin de la terapia
con bisfosfonatos an no se ha definido, as como tampoco su inicio ya que depende de
las caractersticas clnicas individuales de los pacientes, considerando el efecto paliativo
y sus efectos adversos. Tambin se han descubierto dos problemas relacionados con el uso
de bisfosfonatos: el primero es el dao renal y el segundo es una entidad denominada osteonecrosis de mandbula que afortunadamente es poco comn. Para la hiperviscosidad se
necesita plasmafresis si los sntomas lo ameritan y el dao renal puede requerir dilisis
peritoneal o hemodilisis.
A pesar de los avances en el manejo teraputico del mieloma mltiple con el uso de glucocorticoides y quimioterapia citotxica se han encontrado mecanismos de resistencia a las
drogas inducida por citocinas por lo que los avances recientes en la terapia estn enfocados a
la biologa del mieloma mltiple y a los mecanismos moleculares implicados en dicha resistencia.
Un problema frecuente en el mieloma es la recada que se presenta de 1 a 3 aos de
la remisin. A pesar del interfern alfa, la prednisona, lenalidomida o talidomida utilizados
para el manejo de mantenimiento, la recada es inevitable, por lo que se requiere un nuevo
tratamiento de reinduccin. Si la recada se presenta entre 6 meses y 1 ao de la remisin se
debe considerar reutilizar el primer esquema que produjo remisin. La mitad de los pacientes
alcanzarn una segunda remisin con el mismo tratamiento que produjo la primera. Incluso
se puede llegar a presentar una tercera recada a pesar del tratamiento de reinduccin, por lo
que se ha llegado a utilizar el bortezomib como terapia alternativa (aprobada por la FDA) en
el tratamiento del MM refractario al tratamiento.
1831
El manejo con radioterapia es importante en pacientes con destruccin sea, dolor importante y compresin nerviosa a nivel de la columna vertebral; la terapia local es muy efectiva;
sin embargo, el inconveniente es que daa las clulas madre de la mdula sea en el sitio de
tratamiento. La radioterapia corporal total (RCT) se utiliza como una estrategia general para la
aplicacin de altas dosis de tratamiento, seguida de trasplante o para el manejo de enfermedad
refractaria; no obstante no ha mostrado beneficio debido a su toxicidad.
GAMMAPATAS MONOCLONALES
Las gammapatas monoclonales son un conjunto de enfermedades que se caracterizan por la
produccin anmala de inmunoglobulinas y se derivan de un mismo clon de clulas plasmticas o de linfocitos. Se presentan en forma de inmunoglobulinas totales o de algunos de sus
componentes como cadenas pesadas, ligeras (o ambas) en los tejidos. Esto genera la aparicin
de un componente monoclonal (CM). No siempre se trata de procesos cancerosos. La clasificacin de las gammapatas monoclonales se sealan en el cuadro293.5.
Plasmocitoma
Los plasmocitomas son tumores de las clulas plasmticas que, histolgicamente, son idnticos al mieloma mltiple. Se denominan plasmocitoma seo solitario (POS) si afectan al hueso
y plasmocitoma extramedular (PEM) si afectan tejidos blandos. La localizacin ms frecuente
del POS es la columna dorsal pero puede afectar tambin pelvis, fmur y hmero; se presenta
en varones de mediana edad. Clnicamente se presenta con fracturas patolgicas o dolor seo.
En la forma extramedular hay protena M e IgA en el suero; 80% de los casos son localizados
en cabeza y cuello con afectacin a la va area superior y de la cavidad oral. El diagnstico
del PEM es exclusivamente morfolgico dado que las manifestaciones clnicas y morfolgicas
son inespecficas; en ambas formas el estudio de la mdula sea no es compatible con mieloma mltiple, los estudios radiolgicos son normales y no hay afectacin a rganos principales.
La radioterapia es el tratamiento de eleccin y en el POS tiene una buena respuesta en 90%
de los casos. El PEM es muy radiosensible y se pueden obtener respuestas completas despus
de la administracin de entre 40 y 50Gy y, si no existe diseminacin, el paciente puede considerarse curado.
Leucemia de clulas plasmticas
La leucemia de clulas plasmticas se considera como una variante del mieloma mltiple,
constituye de 2 a 3% de todos los mielomas, es de alta agresividad y con una corta supervivencia (de 6 a 8 meses). Se caracteriza por presentar dos criterios diagnsticos: a) clulas
plasmticas en ms de 20% de la totalidad de los leucocitos en sangre perifrica; b) clulas
plasmticas en nmero superior a 2000/L en sangre perifrica. Se clasifica en dos subtipos:
a) Leucemia primaria de clulas plasmticas que se caracteriza por presentar conversin
leucmica evidente en el momento del diagnstico.
b) Leucemia secundaria de clulas plasmticas a consecuencia de la transformacin de un
mieloma previamente identificado.
La leucemia primaria de clulas plasmticas se presenta en gente joven, con una supervivencia de 6-8 meses, clnicamente se caracteriza por organomegalias como la hepatoesplenomegalia y por adenopatas, as como por lesiones osteolticas e hipercalcemia; la insuficiencia
renal es frecuente. El componente M es de menor cuanta que en el MM tpico. La morfologa
de estas clulas plasmticas es muy variable, desde formas maduras hasta formas inmaduras
muy semejantes a los mieloblastos y, en algunos casos, hasta morfologa linfoide.
El inmunofenotipo es muy similar al del MM, con frecuencia las clulas expresan cadenas ligeras IgE o IgD. El tratamiento es con vincristina, adriamicina y dexametasona (VAD),
pulsos con dexametasona, agentes alquilantes e incluso trasplante autgeno de mdula sea.
Macroglobulinemia de Waldenstrm
Es llamada tambin macroglobulinemia primaria o linfoma linfoplasmactico; es una neoplasia de los linfocitos B que se caracteriza por la produccin de IgM. Con una incidencia de 7 a
10 por cada milln de habitantes se presenta en personas mayores de 65 aos, aunque tambin
se ha llegado a presentar en gente joven. En la mdula sea se encuentra hipercelularidad con
linfocitos, clulas plasmticas y clulas plasmocitoides. Clnicamente el paciente manifiesta
epistaxis, mareo, cefalea, fatiga, problemas neurolgicos o retinianos con alteraciones en la
visin. La sobreproduccin de IgM genera hiperviscosidad. El diagnstico se realiza con un
examen fsico en el que se encuentran esplenomegalia, hepatomegalia, crecimiento de ganglios linfticos, dilatacin de venas de la retina y hemorragias de la misma. La electroforesis
de protenas, reporta una cantidad de IgM mayor a 3g/dL. El tratamiento se inicia con plasmafresis que ayuda a disminuir la viscosidad sangunea; con quimioterapia la supervivencia
es de 5 aos.
Amiloidosis primaria
La amiloidosis es una afeccin de causa desconocida caracterizada por el depsito, en los
espacios extracelulares de diversos rganos y tejidos, de una sustancia amorfa llamada amiloide; esto condiciona alteraciones funcionales y estructurales segn la localizacin e intensidad
del depsito. Se ha encontrado que este material es una protena autgena fibrilar, insoluble y
resistente a la accin proteoltica; estas caractersticas estn dadas por su estructura terciaria.
Adems presenta un componente llamado P que deriva de una glicoprotena de sntesis heptica. Hay tres tipos principales, el primer tipo presenta una secuencia N-terminal homloga a
una parte de la regin variable de una cadena ligera de inmunoglobulina (se denomina AL) y
se presenta en la amiloidosis primaria (AL); se encuentra asociada con el mieloma mltiple. El
segundo tipo tambin presenta una secuencia N-terminal de una protena no inmunoglobulina
denominada protena AA y se presenta en la amiloidosis secundaria (AA). El tercer tipo est
asociado con la polineuropata amiloidea familiar, se compone de una molcula transtiretina
(prealbmina) y una sola sustitucin de aminocido (ATTR).
Se presentan de 5 a 13 casos por milln de habitantes; 75% es tipo AL, 5% AA y 5%
ATTR. En el caso de la amiloidosis primaria ocurre en mayores de 40 aos y predomina en el
sexo masculino, se asocia con mieloma en 80% de los casos y existe la produccin de cadenas
ligeras de inmunoglobulinas con predominio de las lamba sobre las kappa en proporcin de
2:1, en el caso del mieloma mltiple la proporcin es a la inversa. Las manifestaciones clnicas de la amiloidosis AL son reflejo de la afectacin sistmica de la enfermedad, ya que los
depsitos de este material amiloide se encuentran en todos los rganos excepto en el sistema
nervioso central. Los rganos ms afectados son el corazn y el rin. La primera manifestacin en el corazn es la insuficiencia cardaca, que es de inicio rpido y progresivo; se puede
llegar a encontrar en ausencia de enfermedad coronaria, hallazgos de infarto al miocardio
anteroseptal y arritmias como la fibrilacin auricular. El ecocardiograma muestra un engrosamiento concntrico de las paredes de los ventrculos, con una fraccin de eyeccin normal o
reducida y disfuncin diastlica; un patrn pulmonar restrictivo cuando existe una fase avanzada, con repercusin hemodinmica.
En el caso de la afeccin renal sta se manifiesta con proteinuria hasta llegar al sndrome
nefrtico; un tercio de los pacientes llega a requerir dilisis dentro de los l3.8 meses posteriores al diagnstico. Aunque no afecta al sistema nervioso central las neuropatas sensorial
motora y autonmica son un hallazgo frecuente; el sndrome del tnel carpiano se presenta en
20% de los casos y la disfuncin autonmica se manifiesta como diarrea, impotencia y disfuncin ortosttica. Existe sndrome de malabsorcin y hepatomegalia. Se presenta macroglosia
en 10% de los casos con aumento de las glndulas submaxilares.
En la amiloidosis se encuentran inmunoglobulinas monoclonales por inmunoelectroforesis en sangre u orina en 90% de los casos; en el aspirado de mdula sea se observan menos
de 10% de las clulas plasmticas. La supervivencia es de 12 a 15 meses y cuando es menor se
asocia con mieloma mltiple. El objetivo del tratamiento es suprimir el clon de las clulas B,
con lo que disminuira la produccin del amiloide. El manejo teraputico que ha sido evaluado
por ensayos clnicos controlados es la asociacin de melfaln y prednisona. La amiloidosis
primaria tratada con esta combinacin obtuvo una supervivencia de 5 aos. Se han intentado
otros manejos teraputicos con vincristina, adriamicina y dexametasona (VAD) en dosis altas,
incluso con interferon-a2B sin que exista una mejora clnica o regresin de la enfermedad.
Aunque el manejo de la amiloidosis AL no es satisfactoria se ha visto que un gran porcentaje
de pacientes se beneficia con la quimioterapia, por lo que es importante hacer un diagnstico
temprano, pues los estadios tempranos son ms susceptibles de respuesta al tratamiento.
LECTURAS RECOMENDADAS
Alvares Caroline L, et al. Long-term outcomes of previously untreated myeloma patients: responses to induction
chemotherapy and high-dose melphalan incorporated within a risk stratification model can help to direct the use
of novel treatments. British journal of haematology 2005;129(5):607-614.
Carlos Daz, Mara J Soutelo, Luis Quiroga, Luis Palmer, Rubn Lutfi. Tratamiento del myeloma multiple con
pamidronato endovenoso. Mejora del dolor y supresin de riesgo de hipercalcemia. Medicina 2004;64(4):289294.
Jimnez Zepeda VH, Martnez Leyva E. Enfermedad sea en mieloma multiple: biologa y tratamiento. Med Int
Mex 2007;23:126-32.
Khosravi Shahi P. Leucemia de clulas plasmticas, variante rara de myeloma multiple. An Med Interna
2005;22(11):532-534.
1833
294. Hemofilia
La hemofilia es un desorden
hemorrgico originado por bajas
concentraciones de factores de
la coagulacin especficos.
DEFINICIN
La hemofilia es un desorden hemorrgico originado por bajas concentraciones de factores
de la coagulacin especficos, entre stas las ms conocidas son las deficiencias del factor
VIII (hemofilia A o clsica) y factor IX (hemofilia B o enfermedad de Christmas), ambas se
manifiestan debido a un defecto en los genes que se encuentran localizados en el brazo largo
del cromosoma X, por lo que es considerada una enfermedad que se transmite ligada al cromosoma X. Estas condiciones heredadas son ms prevalentes en comunidades en las cuales la
consanguinidad es comn.
Clnicamente se manifiesta con hemorragias, predominantemente en msculos y articulaciones, de intensidad variableen funcin de las concentraciones circulantes del factor involucrado. La deficiencia del factor IX es menos comn y los cuadros hemorrgicos no son tan
severos.
Es importante hacer notar que el diagnstico no se excluye por determinaciones de factores de coagulacin normales, ya que el defecto hemorrgico puede manifestarse por deficiencia funcional o cuantitativa. Las hemofilias A y B son clnicamente indistinguibles una de la
otra, el diagnstico se establece slo mediante determinaciones de los factores de coagulacin.
CLASIFICACIN
La tendencia hemorrgica est determinada por las concentraciones de factores coagulantes y
se clasifica como leve, moderada o severa (cuadro294.1). Esta clasificacin es til para predecir el riesgo de sangrado y sirve como gua para establecer las estrategias ptimas de manejo
y tambin el pronstico. Aunque la mayora de los pacientes con hemofilia severa necesitan
regularmente terapia de reemplazo unos cuantos sangran raramente y solamente necesitan
tratamiento ocasional.
INCIDENCIA
La hemofilia A es de presentacin cosmopolita. La prevalencia de la hemofilia B es de aproximadamente una quinta parte en relacin a 80% de los casos de hemofilia A. Se calcula que
existe ms de un milln personas afectadas en el mundo. La incidencia mundial de la hemo-
Hemofilia
1835
Aspectos clnicos
Leve
>0.05-0.40UI/mL
(5-40% del normal)
Es difcil que se presente hemorragia espontnea, los sangrados se presentan mayormente despus de ciruga, extracciones dentales y accidentes
Moderado
0.01-0.05UI/mL
(1-5% del valor normal)
Severo
<0.01UI/mL
(<1% del valor normal)
filia se ha estimado en un caso por cada 10000 habitantes. En Mxico se ha estimado una
frecuencia de 5 hemoflicos por cada 100000 habitantes. En la hemofilia (A o B) los hombres
son los afectados y las mujeres son quienes portan y transmiten la enfermedad; no obstante,
en algunos casos se pueden presentar mujeres enfermas (esta condicin puede explicarse por
ciertos mecanismos genticos como homocigocis o doble heterocigocis, ionizacin extrema,
sndrome de Turner o portador de la mutacin tanto por rama materna como paterna).
FISIOPATOLOGA
El factor VIII es una glucoprotena plasmtica compleja de 2 351 aminocidos, sintetizada principalmente en los sinusoides hepticos, aunque tambin pueden sintetizarse pequeas
cantidades en rin, clulas endoteliales y tejido linftico. La protena tiene un brazo B dominante de actividad desconocida que no es requerido para la funcin coagulante. El factor VIII
tiene una vida media de 12 horas en adultos. El factor de von Willebrand protege al factor
VIII de degradacin proteoltica temprana y favorece las concentraciones en los sitios de dao
vascular. El factor IX es una proteasa srica de 415 aminocidos sintetizada en el hepatocito y
es de las protenas dependientes de vitamina K. La concentracin plasmtica del factor IX es
alrededor de 50 veces mayor que la del factor VIII y su vida media es de 24 horas.
Hemostasia y funcin los factores VIII y IX
Las hemorragias que se presentan en la hemofilia son debidas a una alteracin en la hemostasia secundaria. Se ha demostrado que la hemostasia primaria, la formacin y adherencia
plaquetaria ocurren adecuadamente, pero hay un defecto en la estabilizacin de la adherencia
por fibrina porque se genera una inadecuada cantidad de trombina.
Aunque se han propuesto dos vas para la cascada clsica de la coagulacin se sabe que
los factores VIII y IX son primordiales para la generacin de trombina y con ello de una adecuada coagulacin. Despus de un dao la activacin del complejo formado por el factor tisular y el factor VII sirven como mediadores para la generacin del factor Xa, esta produccin
puede ser complementada por los factores IX y VIII; cuando sus concentraciones son bajas o
cuando estn ausentes se presentan las hemorragias debido a que la generacin del factor X es
insuficiente para mantener la hemostasia.
Gentica molecular de la hemofilia
Los genes para los factores VIII y IX fueron clonados en 1982 y 1984 respectivamente. El
resultado de esta clonacin permiti un importante avance en la caracterizacin molecular de
los defectos que causan las hemofilias e hizo posible la produccin del factor recombinante
para uso teraputico.
Hemofilia B. Mutaciones genticas del factor IX
El gen del factor IX est localizado en el brazo largo del cromosoma X, Xq27 es significativamente ms pequeo y menos complejo que el del factor VIII. Existen ms de 2100 mutaciones para el gen del factor IX. Entre 20 y 30% de los casos de hemofilia B leve son secundarios
a un nmero pequeo de mutaciones, alrededor de 7% son adiciones cortas o deleciones.
El sntoma predominante en la
hemofilia es la hemorragia y la
intensidad de sta depende de
mltiples factores; por ejemplo,
concentracin circulante del
factor deficiente, presencia de
inhibidores, traumatismos, tipo de
actividad fsica cotidiana, etctera.
La hemofilia se diagnostica
generalmente por historia familiar
de dicha enfermedad (ausente
en un tercio de los hemoflicos,
aproximadamente 25-30% de los
casos presenta una mutacin de
novo) o despus de un episodio
de sangrado, que es la forma
de presentacin ms habitual.
Hemofilia
1837
deteccin de la mutacin. Tambin es indispensable realizar la bsqueda de inhibidores (autoanticuerpos), contra los factores VIII o IX, con el mtodo de Casper en unidades Bethesda.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
El diagnstico diferencial de la hemofilia debe realizarse con otras deficiencias hereditarias
de los factores de la coagulacin, tales como FVII, FX y FII, entre otros. Deficiencias hereditarias combinadas, como la de los factores V y VIII, la enfermedad de von Willebrand y la
hemofilia adquirida.
El diagnstico diferencial de la
hemofilia debe realizarse con
otras deficiencias hereditarias de
los factores de la coagulacin.
Hemofilia adquirida
La hemofilia adquirida es un raro trastorno de la coagulacin que resulta del desarrollo de inhibidores, por lo que la presencia de hemorragias se explica por concentraciones bajas en los
ttulos del factor y alteraciones en la funcionalidad del mismo. La incidencia de hemofilia adquirida es 1.48 casos por milln de individuos al ao y en ms de 85% de los casos se presenta
en adultos mayores de 60 aos, sin predileccin por algn gnero. Entre 40 y 50% de los casos
se asocia con condiciones subyacentes (enfermedades autoinmunitarias [lupus eritematoso
generalizado, artritis reumatoide], neoplasias, embarazo o perodo posparto).
El cuadro clnico est caracterizado por hemorragias severas de inicio sbito en un individuo sin historia de episodios hemorrgicos. La tasa de mortalidad vara de 9 a 22%; las
altas tasas de mortalidad que se han asociado con la hemofilia adquirida son secundarias a
hemorragias incontrolables y se ha observado que en ms de 30% de los casos la produccin
de los inhibidores se resuelve sin tratamiento.
TRATAMIENTO
En la actualidad no hay tratamiento de cura para la hemofilia A o B. Dos son los objetivos
principales de la terapia: realizar hemostasia inmediata de las hemorragias y elevar las concentraciones del factor ausente lo suficiente como para suprimir las hemorragias traumticas y
espontneas o para poder someter a ciruga a los pacientes; si hay inhibidores (principalmente
en la hemofilia autoinmunitaria) es necesario iniciar terapia para su erradicacin.
El tratamiento puede dividirse en terapias sustitutiva y no sustitutiva.
Terapia sustitutiva
Se tiene acceso al uso de plasma fresco congelado (para pacientes con deficiencia de factor
IX), crioprecipitados (para pacientes con deficiencia de factor VIII), concentrado de complejo
protrombnico, liofilizado de factores VIII y IX y concentrados de factores VIII y IX. Las concentraciones de factores VIII y IX derivados del plasma han sido indicadas desde la dcada de
los 70 del siglo pasado y son un tratamiento muy efectivo en episodios de hemorragia y para el
desarrollo de programas de infusiones domiciliarias. La mayora de las personas con hemofilia
severa se encuentra con terapia en casa por medio de infusin intravenosa del factor ausente.
La terapia (recombinante) por ingeniera gentica del factor VIII (rHuFVIII) se ha desarrollado desde 1992 y el factor recombinante IX (rHuFIX) en 1999. Estos productos recombinantes son el tratamiento de eleccin si se dispone de ellos y se pueden proporcionar porque
ello elimina el riesgo de transmisin de agentes infecciosos.
La terapia efectiva permite la realizacin de cirugas, incluyendo procedimientos ortopdicos mayores con restauracin de la funcin articular.
Modalidades de tratamiento
1. Tratamiento sobre demanda. Las hemorragias deben tratarse inmediatamente, ya sea
con el uso de medidas locales o con la terapia sustitutiva (sobre demanda).
2. Profilaxis. El tratamiento puede proporcionarse regularmente para prevenir episodios
de hemorragia (profilaxis).
El objetivo de la profilaxis es eliminar las hemorragias articulares espontneas. Los pacientes con hemofilia moderada (concentraciones basales del factor de alrededor de 1% de lo
El acetato de desmopresina
(1-Desamino-8D-arginina-vasopresina) DDAV, un anlogo sinttico
de la hormona antidiurtica, es
el medicamento de eleccin para
pacientes con hemofilia leve.
Hemofilia
1839
Terapia gnica
El ideal de la terapia gnica es la correccin del gen mutado. Para un paciente con hemofilia la
terapia gnica permitira la sntesis continua de una protena normal para corregir la deficiencia in vivo; la sntesis de la protena sera comparable con una cura.
Transferencia de genes
En esta tcnica las clulas somticas de un anfitrin son modificadas insertando copias adicionales de ADN de codificacin normal (cADN) de los factores VIII y IX en clulas que
anteriormente no podan sintetizar un factor de coagulacin normal. Los modelos animales de
transferencia de genes con vectores derivados de virus han sido los ms confiables al ofrecer
concentraciones teraputicas sostenidas de factores de coagulacin.
Vectores para transferencia de genes. La transferencia de ADN a clulas se logra por
transduccin, proceso controlado que es mediado por vectores o vehculos que se adhieren a
la superficie de la clula y facilitan la penetracin en ella. Los vectores para transduccin se
derivan de los nucletidos del cido nucleico viral y existen vectores retrovirales, vectores
adenovirales, vectores virales adenoasociados (VAA), vectores no virales (la ventaja de estos
sistemas es evitar la potencial toxicidad que causan los vectores virales).
Reparacin de genes
Los oligonucletidos hbridos de ARN/ADN se han usado para corregir mutaciones puntuales. El corte y empalme (trans-splicing) es otro mecanismo para la reparacin de genes en el
ARN y tiene potencial para aplicarse a inversiones. Hasta este momento los estudios clnicos
de terapia gnica para la hemofilia en pacientes humanos se encuentran en fase I, donde el propsito principal es evaluar la toxicidad potencial del tratamiento y fase II, donde se propone
determinar si hay beneficio teraputico.
Las pruebas iniciales de la terapia gnica para la hemofilia en humanos no han mostrado
efectos adversos persistentes, aunque los incrementos en los niveles del factor de coagulacin
han sido mnimos y de corta duracin. Para que se logren los niveles teraputicos del factor
de coagulacin ausente a largo plazo en humanos ser necesario superar ciertas dificultades
como prevenir en el anfitrin las respuestas inmunitarias al vector y al producto transgnico,
mayor eficacia de transduccin y el desarrollo de estructuras transgnicas que mantengan una
expresin persistente despus de su administracin.
LECTURAS RECOMENDADAS
Barnett B, Kruse JR, Leissinger AC. Current management of acquired factor VIII inhibitors. Curr Opin Hematol
2008;15:451-455.
295. Prpuras
DEFINICIN
El trmino prpura comprende a un grupo de patologas de la hemostasia primaria cuya caracterstica principal es la aparicin de hemorragias mucocutneas de intensidad variable.
Cuando la zona afectada involucra predominantemente la piel ya sea como petequias,
equimosis o telangiectasias clsicamente se denomina como prpura seca. Si las zonas hemorrgicas afectan mucosas ya sea como epistaxis, gingivorragias o metrorragias, se denominan prpura hmeda.
CLASIFICACIN
La prpuras se clasifican en dos grupos (cuadro295.1).
Cuadro295.1. Clasificacin de las prpuras
Vasculares
Trombocitopnicas
PRPURAS VASCULARES
La caracterstica de estas enfermedades es la alteracin puramente vascular y suelen ser palpables.
Prpuras
1841
Prpura senil
Conocida tambin como prpura de Bateman se asocia con prdida de tejido graso subcutneo, fragilidad capilar propia de la vejez, estados carenciales o con enfermedades hepticas
crnicas. Aparece como lesiones nicas o confluentes que pueden llegar a formar hematoma;
sus localizaciones ms frecuente son antebrazos, dorso de manos, cuello y en reas de flexin
o extensin. Estas lesiones dejan como secuela machas de color marrn. No hay un tratamiento especfico.
Prpura por sensibilizacin autoeritroctica o psicgena
Es tambin conocida como sndrome de Gardner-Diamond. Su origen no est bien establecido, se caracteriza por equimosis espontneas, habitualmente dolorosas. Es ms frecuente en
mujeres. Existe casi siempre un trastorno psiquitrico de base con conductas autoagresivas o
reacciones psicofisiolgicas.
No requiere tratamiento de urgencia y habitualmente remite espontneamente. La psicoterapia es el tratamiento bsico. Los exmenes de hemostasia son siempre normales en estos
pacientes.
Prpura de Henoch-Schnlein
La prpura de Henoch-Schnlein (PHS) es la prpura vascular ms frecuente. Predomina en
nios menores de 10 aos y el pronstico es generalmente benigno. Su aparicin en la edad
adulta es poco frecuente; sin embargo, se han descrito secuelas renales y articulares al llegar a
la adultez. En pacientes adultos la enfermedad se torna ms grave con nefritis en 80% de los
casos e insuficiencia renal en 13%.
Sus causas no han sido completamente dilucidadas; sin embargo, se sabe que la inmunoglobulina A (IgA) interviene de manera decisiva en la inmunopatognesis de esta enfermedad.
Se ha atribuido al depsito de IgA en las paredes vasculares y en el mesangio renales como
dato patognomnico de este sndrome. La IgA1 es la subclase ms importante de IgA y una
alteracin intrnseca de sta origina su depsito en las paredes vasculares.
Varios autores han descrito disminucin de la galactosa y del cido silico en las cadenas
de polisacridos en la regin bisagra de la molcula de IgA1 en enfermos con PHS. Esto
conducira a la tendencia a formar agregados del tipo complejos macromoleculares y sus depsitos renal, articular y en otros tejidos vasculares. Consecuentemente, se activara la va del
complemento y se generara una respuesta inflamatoria.
Otra lnea de investigacin de la patognesis de la PHS plantea que las clulas mesangiales expresaran receptores especficos para IgA1 y su unin dara lugar a proliferacin y a
la generacin de citocinas proinflamatorias que explicaran los hallazgos histopatolgicos de
nefritis.
La prpura de Henoch-Schnlein
(PHS) es la prpura vascular ms
frecuente. Predomina en nios
menores de 10 aos y el pronstico es generalmente benigno.
En general la prpura de
Henoch-Schnlein se alivia
espontneamente por lo que su
tratamiento no est indicado,
nicamente se recomiendan
observacin y seguimiento clnico.
La prpura trombocitopnica
inmunitaria (PTI) o idioptica es
una enfermedad caracterizada
por anticuerpos antiplaquetarios que originan una disminucin en la cuenta plaquetaria
combinada con una deficiente
produccin de plaquetas.
Prpuras
En contraste, la PTI crnica es la ms comn en adultos y con mayor frecuencia en mujeres. El rango de edad de afectacin vara entre los 20 y los 40 aos de edad. Su evolucin tiene
una duracin mayor a seis meses.
El origen de esta enfermedad no es claro, sin embargo, investigaciones dan por hecho un
fenmeno autoinmunitario en su gnesis.
Existe una destruccin acelerada de plaquetas y una deficiente produccin que se traducen
en trombocitopenia. Este proceso es mediado por anticuerpos IgG, mayoritariamente, que se
unen a los receptores de membrana de las plaquetas (complejos glucoprotena IIb/IIIa, entre
otros); se forma un complejo antgeno-anticuerpo que es captado mediante un fragmento fc
por receptores especficos en la superficie de macrfagos, ste activa la fagocitosis destruyendo a las plaquetas.
La respuesta inmunolgica es amplificada porque los macrfagos tienen glucoprotenas
para el reconocimiento de linfocitos T colaboradores (helper), estimulan a estos linfocitos
y generan un ciclo de sensibilizacin, captacin, fagocitosis y amplificacin de la respuesta
inmunitaria.
Recientemente han surgido otros aspectos en la fisiopatologa de la PTI que se relacionan
con deficiente produccin de plaquetas por el megacariocito debido a la accin de anticuerpos
antiplaquetarios sobre la membrana de ste en la mdula sea.
Paradjicamente, las concentraciones de trombopoyetina (principal reguladora de la produccin plaquetaria en la mdula sea) son normales en los pacientes con PTI, mientras que
en otras afecciones como la anemia aplsica dichas concentraciones se encuentran disminuidas. El porqu de este hallazgo se ha asociado probablemente con el hgado, principal productor de trombopoyetina, que no es capaz de incrementar sus concentraciones ni de estimular la
produccin plaquetaria.
Criterios de diagnstico
a) Trombocitopenia aislada con valores normales en las otras lneas celulares.
b) Excepcionalmente (<15% de los pacientes) anemia debida a sangrado.
c) Ausencia de hepatoesplenomegalia y linfadenopata a la exploracin fsica.
d) Mejora en el conteo plaquetario con la terapia clsica para PTI.
La PTI puede ser diagnosticada incidentalmente durante un estudio de laboratorio de rutina. La mayora de los adultos tiene historial crnico de prpura; en caso de presentar petequias
stas no son palpables, no desaparecen a la presin y son indoloras.
En el caso de trombocitopenia severa se pueden presentar: metrorragia, gingivorragia,
epistaxis, hemorragia gastrointestinal y hematuria. La causa ms comn de muerte en pacientes seniles es la hemorragia cerebral. Es vital la revisin del fondo de ojo en todos los
pacientes ya que puede ocurrir hemorragia ocular.
En la PTI aguda, el conteo plaquetario es bajo (20000 a 30000) con valores normales en
las otras lneas celulares. En la PTI crnica la cuenta vara de 50000 a 70000, exceptuando
los perodos de trombocitopenia severa. Existen dificultades para el diagnstico de este trastorno debido a la falta de tcnicas sensibles y especificas.
La utilidad de la determinacin de anticuerpos antiplaqueta es cuestionable. Actualmente
se estn ensayando nuevas tcnicas como la cuantificacin de trombopoyetina o el recuento
de plaquetas reticuladas que quiz puedan facilitar el diagnstico.
La base del tratamiento es incrementar el nmero de plaquetas y prevenir la aparicin de
hemorragia severa. Las guas internacionales, principalmente las britanicoamericanas, concluyen los siguientes puntos teraputicos:
1. Pacientes con conteo plaquetario mayor de 30000, sin hemorragia, habitualmente no
requieren tratamiento, a menos que sean sometidos a ciruga mayor como procedimiento invasivo.
2. Aquellos con conteo plaquetario menor de 30000 y con sntomas y signos hemorrgicos en mucosas ameritan tratamiento inmediato.
3. En trombocitopenia menor de 10000 el tratamiento es urgente.
1843
En la prpura trombocitopnica
inmunitaria existe una destruccin
acelerada de plaquetas y una deficiente produccin que se traducen
en trombocitopenia. Este proceso
es mediado mayoritariamente por anticuerpos IgG.
La esplenectoma es la opcin
teraputica en caso de falla
en la remisin a largo plazo.
Su fundamento es eliminar el
sitio de mayor destruccin
plaquetaria y de produccin de
anticuerpos. La efectividad es
mayor de 75% a largo plazo.
Los criterios de remisin establecidos por Ruggeri y sus colaboradores son los siguientes:
1. Remisin completa: conteo de plaquetas igual o mayor de 150000.
2. Remisin parcial: conteo de plaquetas entre 50000 y 150000.
Una respuesta favorable involucra la remisin completa o parcial. Como respuesta fallida,
recada o nivel crtico de riesgo para el paciente se considera a la cifra de plaquetas igual o
menor de 30000.
Terapias de primera lnea
Los esteroides inhiben la formacin de anticuerpos antiplaquetarios al interferir con las seales transductoras que van a activar a los linfocitos T a travs del receptor de la interleucina 2.
Aumentan la resistencia del endotelio vascular deteniendo la hemorragia capilar.
Las dosis habituales son las siguientes:
- Prednisona 1mg/kg/da durante 3 a 4 semanas.
- Dexametasona 40mg/da por 4 das al mes hasta 6 ciclos.
- Metilprednisolona 20mg/da por 7das.
El intervalo de remisin completa o sostenida con estos frmacos es de 20 a 30% en PTI
crnica y de remisin parcial en alrededor de 40%. El paciente que haya recibido 6 semanas
de tratamiento con esteroides y no haya respondido satisfactoriamente deber ser sometido a
esplenectoma.
Tratamientos de segunda lnea
Esplenectoma. La esplenectoma es la opcin teraputica en caso de falla en la remisin a
largo plazo. Su fundamento es eliminar el sitio de mayor destruccin plaquetaria y de produccin de anticuerpos. La efectividad es mayor de 75% a largo plazo; sin embargo, en un 20% de
los casos puede haber recadas. Estudios realizados con esta modalidad muestran mortalidad
de 1% y las complicaciones posoperatorias se presentan, en promedio, en 10% de los casos.
Es altamente recomendable buscar bazos accesorios durante el procedimiento quirrgico. La
principal complicacin es la sepsis por lo que todos los pacientes deben ser inmunizados con
las vacunas antineumoccica y contra Haemophilus influenzae.
Inmunodepresores. Se han usado vinblastina (5 a 10mg intravenosos diariamente por 1 a
4 semanas), vincristina (0.03mg/kg/da IV, por un mes), azatioprina (2mg/kg/da por seis meses) y ciclofosfamida (2mg/kg/da hasta por seis meses). Hay remisin parcial en 40% de los
casos y completa en 20%. Existen numerosos efectos adversos conocidos que limitan su uso.
Inmunoglobulinas. stas bloquean la captacin del complejo antgeno-anticuerpo de la
membrana plaquetaria, realizado por receptores fc del macrfago. Se ha usado previo a la
esplenectoma, IgG intravenosa a dosis altas, 1g/kg (dosis nica) o 0.4g/kg/da en 3 a 4 dosis.
Cuando no est indicada la esplenectoma, en pacientes Rh+ con trombocitopenia crnica, se
emplea IgG anti-D en dosis de 50g/kg.
Inmunomoduladores. Se encuentran en este grupo el rituximab anti-C20 monoclonal que
reduce la produccin de anticuerpos por linfocitos B al causar disminucin, por apoptosis, de
clulas B. La dosis usual es 375mg/m2 durante 4 semanas; genera respuesta en 62% con PTI
crnica y slo entre 15 y 20% obtienen respuesta a largo plazo. Los estudios que muestran
estos resultados son escasos y cuestionables. Con el uso de micofenolato de mofetilo en dosis
de 1.5 a 2g/da, va oral hasta por 6 semanas, se obtienen resultados favorables en entre 55 y
80% de los casos.
Trombopoyticos. Se ha ensayado con molculas similares al factor de crecimiento plaquetario (AMG531, eltrombopag, AKR501) y existen resultados alentadores; sin embargo,
todava est por definirse su uso, indicaciones y contraindicaciones principales.
Otros tratamientos. Danazol: dosis de 200mg 2 a 4 veces al da por un mnimo de dos
meses o ms; se observa remisin parcial en 60% pero las remisiones a largo plazo son pocas.
Dapsona: aumenta el nmero de plaquetas, probablemente por interferencia con el mecanismo de fagocitosis (produce metahemoglobulinemia y hemlisis); es decir, un mecanismo de
inhibicin competitiva en el sistema reticuloendotelial. En un estudio la respuesta favorable
fue de 60% en promedio y la duracin mxima fue de 14 meses.
Prpuras
1845
La prpura trombocitopnica
trombtica (PTT) es una enfermedad que ocurre primordialmente
en adultos y se caracteriza por
anemia hemoltica microangioptica, trombocitopenia,
manifestaciones neurolgicas
fluctuantes y trastornos renales.
El tratamiento de la prpura
trombocitopnica trombtica
consiste en el recambio plasmtico o plasmafresis que debe
mantenerse hasta que el recuento
plaquetario se encuentre en lmites
normales, o por lo menos hasta 2
das despus de que el nmero de
plaquetas se haya normalizado.
lmites normales, o por lo menos hasta 2 das despus de que el nmero de plaquetas se haya
normalizado.
Los niveles de LDH son un buen marcador de respuesta al tratamiento. Con el uso de
plasma fresco congelado, a razn de 30mL/kg de peso el primer da y de 15mL/kg los das
siguientes, se han obtenido remisiones en algunos pacientes; en la actualidad su uso se indica
en caso de no estar disponible la plasmafresis de manera inmediata.
Las complicaciones de la plasmafresis estn relacionadas con la insercin de un catter
e incluyen hemorragia, infeccin y trombosis venosa; sin embargo, los beneficios superan
ampliamente los riesgos.
El uso de esteroides con la plasmafresis no est totalmente avalado por ensayos clnicos
grandes. El rituximab (anticuerpo monoclonal anti-CD20) ha dado resultados satisfactorios en
algunos casos pero slo se considera un tratamiento adicional.
LECTURAS RECOMENDADAS
Almagro VD. Algunas consideraciones acerca de la prpura trombocitopnica trombtica. Rev Cub Hematol
Inmunol Hemoter 2007;23:283-287.
Cines BD, Bussel BJ, Liebman AH, Luning PE. The ITP syndrome: pathogenic and clinical diversity. Blood
2009;113:6511-6521.
Gutirrez RM. Sndromes hematolgicos: Mxico: Ed. Prado, 2006:277-317.
Mongil RI. Prpuras. Prpura de Schenlein-Henoch. Prpura trombocitopnica idioptica. Pediatr Integral
2008;5:483-490.
Psaila B, Bussel BJ. Inmune Thrombocytopenic Purpura. Hematol Oncol Clin N Am 2007;21:743-759.
Ruggeri M, Fortuna S, Rodeghiero F. Heterogeneity of terminology and clinical definitions in adult idiopathic thrombocytopenic purpura: a critical appraisal from a systematic review of the literature. Haematologica
2008;93:98-103.
Vizcano G, Diez-Ewald M, Vizcano-Carruyo J. Treatment of the Chronic Inmune Thrombocytopenic Purpura.
Looking for something better. Review. Invest Clin 2009;1:95-108.
296. Trombofilia
DEFINICIN
La trombofilia puede definirse como cambios en la hemostasia que pueden conducir a estados
hipercoagulantes con predisposicin a la formacin de trombos en la circulacin. Estos cambios pueden ser adquiridos, asociados con una enfermedad (como el cncer), por exposicin
a drogas (anticonceptivos orales) o a ciertas condiciones (embarazo); tambin pueden ser hereditarios (cuadro296.1).
Sin embargo, muchas personas con trombofilia no desarrollarn trombosis, por lo que
deben considerarse interacciones con otros factores de tipo ambiental como la obesidad o el
estilo de vida. Es indispensable la asociacin sincrnica de varias condiciones tromboflicas
para que suceda un episodio vasoclusivo.
EPIDEMIOLOGA
No se conoce la verdadera prevalencia de la trombofilia pues an pueden descubrirse nuevos
defectos genticos que la predispongan; adems, no se cuenta con datos de algunos de los
defectos que han sido asociados con la trombosis y la incidencia de cada defecto particular
vara de una poblacin a otra.
Trombofilia
1847
Posible asociacin
Asociacin dbil
Deficiencia de antitrombina
Deficiencia de protena C
Deficiencia de protena S
Resistencia a la protena C activada
Mutaciones del factor V (Leiden)
Protrombina G20210A
Hiperhomocisteinemia
Incremento de los factores I, II, VIII, IX y XI
Polimorfismos del factor XIII
Disfibrinogenemia
Reduccin de la protena Z
Deficiencia del activador del plasmingeno tisular
Incremento del inhibidor del acti
vador del plasmingeno
Hipoplasminogenemia y displasminogenemia
Hipofibrinolisis
Elevacin de la lipoprotenaa
Deficiencia de trombomodulina
Defectos plaquetarios
Prevalencia (%)
Poblacin General
Pacientes con
tromboembolia venosa
Deficiencia de antitrombina
0.2 - 0.3
0.5 - 7.5
Deficiencia de protena C
0.2 - 0.5
2.5 - 6
Deficiencia de protena S
0.03
1.3 - 5
Factor V de Leiden
2 -15*
10-18
Protrombina 20210
0.5 4
5- 10
13 -18
10 50
Sin variacin
Disfibrinogenemia
0.8
10-25
7.5
19
FISIOPATOLOGA
Los sistemas de coagulacin y fibrinlisis son cascadas enzimticas separadas cuyo objetivo
comn es regular (mediante su activacin e inhibicin) la transformacin del fibringeno en
fibrina y la ruptura de esta ltima. Los inhibidores ms importantes del sistema de coagulacin
sangunea son la antitrombina, la protena C y la protena S. Una deficiencia hereditaria de una
de estas tres protenas se encuentra en aproximadamente 15% de los pacientes que presentan
trombosis venosa antes de los 45 aos de edad.
La antitrombina realiza su funcin anticoagulante al unirse de forma covalente e inactivar
los factores Xa, IXa, XIa, XIIa y a la trombina (factor IIa); est ltima interaccin es acelerada
mil veces por la heparina. Se han identificado 3 tipos de deficiencia de antitrombina debidas
a ms de 250 mutaciones diferentes. El tipo 1 se caracteriza por concentraciones reducidas de
antitrombina funcional y antignica, el tipo 2 por concentraciones de antitrombina antignica
normales pero funcionales disminuidos y el tipo 3 se asocia con concentraciones normales de
antitrombinas antignica y funcional pero una interaccin defectuosa de la antitrombina con
la heparina.
La sntesis de la protena C se realiza en el hgado y es dependiente de la vitamina K. Se
activa por el complejo trombina-trombomodulina y requiere protena S como cofactor. La
protena C activada es un potente anticoagulante que inhibe a los factores Va y VIIIa mediante
protelisis. Se han descrito 2 subtipos mayores de deficiencia de protena C resultado de ms
de 150 mutaciones. La deficiencia de tipo 1 est asociada con concentraciones disminuidas
de protena C antignica y funcional; los pacientes con el tipo 2 tienen concentraciones funcionales disminuidas y concentraciones antignicas preservadas. Como se coment antes, la
protena S es un cofactor necesario para la inactivacin de los factores Va y VIIIa por la protena C activada. Por lo tanto, la expresin fenotpica de la deficiencia de protena C y S son
similares. Hay 3 tipos de deficiencia de protena S: el tipo 1 se caracteriza por la reduccin de
las concentraciones de protena S funcional y antignica mientras que el tipo 2 tiene concentraciones funcionales disminuidas y antignicas conservadas; el tipo 3 tiene concentraciones
totales de protena S normales pero con disminucin de las concentraciones de protena libre.
Por otra parte, la trombomodulina es un componente mayor de la va anticoagulante de la
protena C; as, un defecto gentico en la produccin de trombomodulina afectara la anticoagulacin mediada por la protena C y predispondra a la trombosis aunque no se cuenta con
datos que establezcan una asociacin entre este defecto y la trombosis.
La resistencia a la protena C activada en aproximadamente 90% de los casos est mediada por una mutacin del factor V que le confiere resistencia a la protelisis. Esta mutacin del
factor V (factor de Leiden) se encuentra en el exn 10 del gen del factor V (1694 G-A) y se
sustituye en la molcula del factor V una arginina 506 por glutamina. El factor V es un cofactor del factor Xa que acta sobre la protrombina para transformarla en trombina.
Los defectos en la activacin de la cascada de coagulacin tambin confieren un mayor
riesgo de trombosis, el ms comn es la mutacin de la protrombina; adems, los niveles
elevados de ciertos factores de coagulacin tambin se han asociado con un mayor riesgo de
trombosis.
La protrombina es el precursor de la trombina, el producto final de la cascada de coagulacin que acta sobre el fibringeno para transformarlo en fibrina. La mutacin G20210A de
la protrombina es un cambio de G por A en el nucletido del gen de la protrombina; esta mutacin est asociada con concentraciones basales aumentadas de protrombina funcionalmente
Trombofilia
normal, se ha descrito que 85% de los pacientes con el alelo mutante tienen concentraciones
de protrombina mayores de 1.15UI/L. La mutacin causa que la terminacin fisiolgica F23
de la seal de procesamiento del gen sea ineficiente, resultando en una mutacin con ganancia
de funcin debido a la acumulacin de ARN mensajero.
Al comparar a los pacientes con historia de TEV con controles sanos se encuentra una mayor prevalencia de elevacin persistente de las concentraciones de los factores de coagulacin
VIII, IX y XI. Hay tambin alguna evidencia de que la elevacin del factor VII puede causar
un incremento significativo en el riesgo de trombosis.
El sistema fibrinoltico consiste en un conjunto de enzimas especficas involucradas en
la remocin de los cogulos sanguneos de la circulacin y del recambio de las protenas de
matriz extracelular. Una de las ms importantes enzimas en este contexto es la plasmina, cuyo
principal papel es la degradacin de la fibrina.
El plasmingeno es convertido a la enzima activa plasmina mediante el activador del
plasmingeno tisular (tPA). Una deficiencia ya sea en el tPA o el plasmingeno podra reducir
la capacidad para remover los cogulos excesivos y contribuir a la TEV. Adems, el inhibidor
del activador del plasmingeno (PAI) inhibe el tPA, por lo que altas concentraciones de PAI
podran estar asociados con aumento del riesgo de trombosis arterial debido a la inhibicin de
la fibrinlisis. Existe debate sobre el riesgo protrombtico atribuible a defectos en la fibrinlisis dado que evidencia reciente sugiere que la fibrinlisis deteriorada podra no ser un factor
de riesgo para la trombosis venosa. A pesar de estos hallazgos, los cambios aislados en las
concentraciones de enzimas fibrinolticas podran estar asociados con trombosis. Numerosos
estudios sugieren que la deficiencia de plasmingeno es ms alta de lo esperado en pacientes
con trombosis venosa.
Varios otros factores para la trombofilia congnita han sido descritos incluyendo hiperhomocisteinemia, elevacin de lipoprotenas y disfibrinogenemia, por nombrar algunos. Los
estudios han mostrado tambin que estos factores podran coexistir con otros defectos hereditarios llevando a la trombofilia.
La produccin anormal de fibringeno puede resultar en disfibrinogenemia. Este fibringeno anormal usualmente exhibe una conversin elevada mediante la trombina a fibrina.
Mientras que muchos pacientes con disfibrinogenemia son clnicamente asintomticos, algunos se presentan con ditesis hemorrgica, otros con trombofilia y ocasionalmente con ambos,
sangrado y TEV.
La homocistena es un aminocido derivado de la metionina. La hiperhomocisteinemia
puede ser un trastorno gentico, debido a defectos de las enzimas involucradas en el metabolismo de la homocistena, o un trastorno adquirido debido a deficiencias nutricionales en los
cofactores vitamnicos o a ciertos frmacos o condiciones mdicas crnicas. El polimorfismo
5,10 del gen de la enzima metilentetrahidrofolato-reductasa (MTHFR) C677T produce una
enzima con menor actividad ocasionando una elevacin de leve a moderada de la homocistena, siendo sta ms marcada cuando el individuo es homocigoto y cuando coincide con una
deficiencia de cido flico. El mecanismo por el cual la hiperhomocisteinemia predispone a
la trombosis no est claro, los mecanismo potenciales incluyen activacin endotelial, proliferacin de clulas de msculo liso y cambios en la produccin endotelial de xido ntrico.
Se ha descrito la elevacin de la lipoprotena a (Lpa) como un posible factor de riesgo
hereditario para la TEV debido a que la Lpa inhibe la unin del plasmingeno a la superficie
celular, reduciendo la generacin de plasmina y la subsecuente lisis del cogulo.
Puesto que son un elemento crtico del proceso de formacin del cogulo los polimorfismos en los genes de las plaquetas y de las glicoprotenas han recibido importante atencin
como posibles determinantes hereditarios de tendencia protrombtica. Sin embargo, su papel
en la susceptibilidad gentica para la TEV sigue siendo una controversia. Se ha sugerido el
concepto de umbral de trombosis para estratificar el riesgo de cada paciente y su interaccin
con factores que precipitan la TEV; esto, al tomar en cuenta que cada vez se detectan ms
pacientes con un defecto gentico asociado a trombofilia entre quienes presentan un episodio
de TEV; estas mutaciones determinaran el nivel de hipercoagulabilidad. Un nivel bajo de
hipercoagulabilidad estara determinado por un defecto gentico como la mutacin heteroci-
1849
gota del factor V de Leiden, en tal situacin se requerira de un evento trombognico enrgico,
como un embarazo, para desencadenar TEV. En contraste, un paciente con mutacin homocigota o la coexistencia de varias mutaciones slo requerira un evento menor para desencadenar
TEV; este evento incluso podra pasar desapercibido, lo cual explicara los episodios de TEV
espontneos o no provocados.
La manifestacin clnica ms
comn de la trombofilia es la
trombosis venosa profunda (TVP),
seguida por la embolia pulmonar.
MANIFESTACIONES CLNICAS
Muchas personas con defectos hereditarios de trombofilia no desarrollarn trombosis. La
manifestacin clnica ms comn de la trombofilia es la trombosis venosa profunda (TVP),
seguida por la embolia pulmonar. La trombosis venosa en sitios inusuales es menos comn.
Adems, la trombofilia se presenta raras veces como prpura fulminans, o necrosis cutnea
inducida por warfarina, o como prdida fetal recurrente y posiblemente como parto prematuro
y otras complicaciones del embarazo.
Otras situaciones clnicas que pueden presentarse como manifestaciones de trombofilia
son la resistencia al tratamiento y la recurrencia de la trombosis sin un evento desencadenante
identificable. En el cuadro296.3 se enlistan las manifestaciones clnicas de la trombofilia.
Cuadro 296.3. Manifestaciones clnicas de la trombofilia
Trombosis venosa superficial o profunda, embolia pulmonar
Tromboembolia venosa antes de los 40 aos
Tromboembolia venosa recurrente
Trombosis en un sitio inusual (v.g. mesentrica, porta, renal)
Complicaciones del embarazo
- Prdida fetal recurrente
- Preeclampsia-sndrome de HELLP
- Retraso del crecimiento intrauterino
- Abruptio placentae
Prpura fulminans neonatal
Necrosis inducida por warfarina
Resistencia a la heparina
DIAGNSTICO
Dado el gran nmero de pacientes con TEV es indispensable realizar una seleccin cuidadosa
de los pacientes que ameritan evaluacin de posibles trombofilias hereditarias. Inicialmente,
cuando se evala a un paciente con TEV, los datos de la historia clnica y los hallazgos clnicos sern de vital importancia para decidir si es necesario evaluar para una trombofilia. Se
debe prestar especial atencin a la edad del paciente, localizacin de trombosis previas y al
resultado de estudios de diagnstico objetivos en los que se hubieran documentado episodios
de trombosis. Debe indagarse cuidadosamente sobre enfermedades y exposiciones a frmacos
asociados con trombosis. La trombosis puede ser la manifestacin inicial del cncer, as que
deben tomarse en cuenta los factores de riesgo para determinados tipos de cncer y considerar
la realizacin de pruebas de cribado aplicables a la poblacin general y a cada caso particular.
An cuando se hayan excluido condiciones tromboflicas adquiridas y posibles eventos
desencadenantes an queda la pregunta: a qu pacientes se les deben realizar pruebas para
detectar posibles trombofilias hereditarias? Desafortunadamente no hay indicaciones absolutas para realizar pruebas diagnsticas de trombofilia. No obstante, muchos mdicos recomiendan que las pruebas para trombofilia deberan ser consideradas en individuos con TEV
no provocado menores de 40 aos de edad, individuos que han tenido trombosis en un sitio
Trombofilia
anatmico inusual (por ejemplo cerebral, mesentrica, heptica o renal), a quienes han tenido episodios repetidos de trombosis, cuando la historia familiar sugiera mltiples individuos
afectados (en particular familiares de primer grado) y en casos de prpura fulminans neonatal
o necrosis drmica inducida por warfarina.
Actualmente no hay una prueba de laboratorio o un grupo de anlisis que identifique a
todas las trombofilias. Por lo tanto, una batera de anlisis complejos y potencialmente costosos es usualmente requerida para hacer el diagnstico de trombofilias hereditarias especficas;
medicin de concentraciones de antgenos, pruebas en el ADN para determinar mutaciones
puntuales y pruebas funcionales. La relevancia de estos mtodos es controvertida dado que en
este momento no se dispone de un anlisis costo/beneficio que evale el impacto de la deteccin de trombofilias en pacientes con TEV. Algunas consideraciones sobre estos aspectos son:
durante la trombosis aguda las concentraciones plasmticas de antitrombina, y ocasionalmente las de protenas C y S, podran disminuir transitoriamente mientras que las concentraciones
de fibringeno y factor VIII podran aumentar; por lo tanto, y de manera general, las pruebas
para trombofilia deberan ser demoradas al menos 6 semanas para permitir que las protenas
reactantes de fase aguda regresen a sus concentraciones basales. Adems, la terapia con heparina puede disminuir las concentraciones de antitrombina y la terapia con warfarina reduce los
factores dependientes de la vitamina K, incluyendo las protenas C y S; es por ello que muchas
autoridades recomiendan demorar las pruebas hasta que los efectos de warfarina y heparina
han pasado o, si no es posible suspender la anticoagulacin, la warfarina puede ser sustituida por heparina cuando se evalen las concentraciones de protenas C y S. Sin embargo, el
efecto de la warfarina sobre la protena S podra no resolverse entre 4 y 6 semanas. Por otra
parte, despus de identificar a un paciente con trombofilia hereditaria otra interrogante es si
sus familiares deberan tambin ser evaluados. Salvo en algunos casos especficos el riesgo de
un primer evento de trombosis en la mayora de las trombofilias hereditarias es bajo, as que
deben considerarse aspectos sobre la necesidad de identificar a los portadores asintomticos.
Para las mujeres el hecho de ser portadoras de una trombofilia hereditaria podra ser un factor
importante para evitar el uso de anticonceptivos orales.
TRATAMIENTO
Profilaxis primaria
Debido a la relativamente baja incidencia anual de un primer episodio espontneo de TEV en
individuos con trombofilia hereditaria y el alto riesgo de sangrado con el uso de los antagonistas de la vitamina K, el empleo de profilaxis primaria para estos portadores no est justificado.
Tromboembolia venosa aguda
En general los pacientes con un episodio de tromboembolia venosa asociada con trombofilia
deberan ser manejados de una manera estndar con heparina no fraccionada intravenosa o
heparina de bajo peso molecular por al menos 5 das, continuando la terapia con antagonistas de la vitamina K hasta alcanzar el ndice normalizado internacional (INR) teraputico
(2 a 3). Se debe prestar especial atencin a los pacientes con deficiencia de antitrombina
dado que algunos de estos pacientes podran ser resistentes a la heparina, en estos casos los
concentrados de antitrombina resultan ms eficaces. Adems, la deficiencia hereditaria de
protena C puede estar asociada con necrosis drmica inducida por warfarina y por lo tanto
sta debe iniciarse slo despus de la heparinizacin teraputica y a dosis bajas; debe ser
incrementada lentamente.
Profilaxis secundaria
Una vez que se ha establecido el diagnstico de TEV asociado con trombofilia el clnico se
enfrenta al dilema de la duracin de la terapia anticoagulante y es que hay una considerable
diferencia en la magnitud de los riesgos de recurrencia entre los diferentes grupos de pacientes
con distintos defectos tromboflicos.
Es un hecho conocido que la TEV recurre frecuentemente, en los estudios de pacientes
con un primer episodio de trombosis venosa profunda (con o sin trombofilia) un tercio de los
1851
pacientes con trombosis no provocada tendrn una recurrencia dentro de los primeros 10 aos
y 6% desarrollarn sndrome posflebtico.
La decisin en cuanto a la profilaxis secundaria es compleja y depende de la estimacin
del riesgo, de las consecuencias de no realizarla, del riesgo de sangrado relacionado con los
anticoagulantes y de las preferencias del paciente.
Recurrencia
El riesgo de recurrencia de la trombosis vara en cada trombofilia y con la combinacin de
distintas trombofilias en un mismo paciente (cuadro296.4).
Cuadro 296.4. Riesgo de recurrencia en las trombofilias
Trombofilia
Riesgo de recurrencia
(riesgo relativo)
1-7
4.1
25
1-5
1-3
2.1
13
0.9 - 2.0
0.5 - 2.0
Los pacientes en los que se ha descrito un mayor riesgo de recurrencia son los homocigotos para el factor V de Leiden y los pacientes con deficiencias combinadas de trombofilias,
como los heterocigotos para el factor V de Leiden junto con mutacin heterocigota G20210A
para protrombina o deficiencias de antitrombina, protenas C o S. La elevacin del factor VIII
mayor a 200UI/dL se ha asociado con un incremento importante (con un riesgo relativo de
hasta 7) de la recurrencia de TEV; no obstante, estos hallazgos no han sido consistentes en
todos los estudios.
Las deficiencias de antitrombina, protenas C y S, adems de la hiperhomocisteinemia
y las elevaciones de los factores IX y XI representan un riesgo intermedio. Las trombofilias
que presentan un riesgo bajo son las mutaciones heterocigotas para el factor V de Leiden y la
G20210A de la protrombina. Adems, se han estudiado las concentraciones de dmero D y la
trombosis residual como posibles factores de prediccin de recurrencia de trombosis.
Los estudios prospectivos han demostrado que 40% de todos los pacientes con TEV profundo tienen trombosis residual en los estudios de seguimiento a un ao. La normalizacin de
los estudios vasculares ocurre en 73.8% de los individuos a los 3 aos, sin diferencias significativas entre los pacientes con o sin trombofilia. Es incierto si la TVP residual es un factor de
prediccin independiente de recurrencia de TEV. Se ha reportado un incremento de 2 a 3 veces
el riesgo de recurrencia entre los pacientes con TVP residual; sin embargo, esta asociacin no
ha sido corroborada. La evidencia actual sugiere que la TVP residual podra estar asociada
con TEV recurrente (un incremento menor a 2 veces).
La elevacin continua de las concentraciones de dmero D despus del cese de la anticoagulacin sugiere trombosis subclnica subyacente. En el estudio PREVENT las concentraciones de dmero D de ms de 500ng/mL siete semanas despus del cese de la anticoagulacin
estuvieron asociadas con un incremento de 2 veces en el riesgo de recurrencia de trombosis.
Riesgo de sangrado
Cuando son usados para la profilaxis secundaria, los antagonistas de la vitamina K reducen la
incidencia de trombosis venosa recurrente entre 87 y 96%. Las hemorragias serias durante la
anticoagulacin profilctica a largo plazo ocurren en 2 a 3% de los individuos tratados cada
Trombofilia
ao, y la tasa anual de sangrado fatal es de 0.25%. As, el riesgo de TEV recurrente debera ser
valorado contra el riesgo de sangrado relacionado con la anticoagulacin. Tambin debe de
tomarse en cuenta que el riesgo relativo de sangrado mayor se incrementa aproximadamente
1.5 veces por cada 10 aos de incremento en la edad y aproximadamente 2 veces para los
pacientes con cncer activo.
En los pacientes que sern sometidos a anticoagulacin profilctica deben evaluarse los
factores de riesgo adicionales para sangrado, los cuales incluyen sangrado gastrointestinal
previo o ictus, o una o ms condiciones concomitantes, incluyendo infarto agudo de miocardio
reciente, anemia (hematcrito <30%), funcin renal alterada (creatinina srica >1.5mg/dL),
funcin heptica alterada y trombocitopenia.
Ms an, la capacidad para realizar actividades de la vida diaria debe tomarse en cuenta
debido al incremento del riesgo de sangrado por cadas. La experiencia previa del paciente
con la anticoagulacin durante la terapia aguda debera tambin ser considerada; los pacientes
con variaciones amplias inexplicables en el INR o los pacientes incumplidos, probablemente
no deberan ser candidatos para profilaxis secundaria.
Pautas para el tratamiento
En relacin con la intensidad de la coagulacin la evidencia apoya la terapia de intensidad
convencional (INR 2.0 a 3.0). La decisin de extender la terapia ms all de 6-12 meses del
evento trombtico inicial debera realizarse con una base individual; se ha recomendado anticoagulacin por al menos 12 meses entre los pacientes con un segundo episodio de trombosis
y anticoagulacin extendida entre los pacientes con eventos idiopticos.
Sin embargo, la duracin ptima de esta anticoagulacin extendida para los pacientes que
han tenido eventos idiopticos o para quienes tienen factores de riesgo continuos sigue siendo
controvertida. Los pacientes con TVP idioptica que son tratados por aproximadamente 3
meses tienen 10 a 27% de riesgo de recurrencia durante el ao siguiente a la suspensin de la
terapia. Con seis meses de tratamiento el riesgo de recurrencia es aproximadamente 10% en
el ao siguiente. Aunque el tratamiento continuo previene las recurrencias tambin expone al
paciente al riesgo de sangrado asociado con la anticoagulacin.
Las guas del American College of Chest Physician (ACCP) sugieren que los individuos
con TVP previa asociada con deficiencia de antitrombina III, estado homocigoto para una
trombofilia o estado heterocigoto para dos o ms defectos protrombticos, requieren anticoagulacin indefinida.
Adems, los individuos con trombosis en un sitio inusual como el seno venoso intracraneal, las venas renal, mesentrica o porta deben ser considerados para anticoagulacin indefinida debido a que las consecuencias de un nuevo evento de trombosis podran ser fatales. Por
otra parte, los pacientes con factores de riesgo persistentes como cncer activo, enfermedades
neurolgicas crnicas con paresia de las extremidades u otros, tambin deben ser considerados para anticoagulacin prolongada, as como los que presentan episodios recurrentes de
trombosis.
Es importante considerar que a la fecha los resultados de los estudios publicados sobre
la extensin de la terapia reflejan el seguimiento slo a 4 aos. No se conoce la razn riesgobeneficio para duraciones mayores. As, los mdicos deben analizar los beneficios, riesgos y
las preferencias del paciente para decidir la duracin de la anticoagulacin.
Por ltimo, debido a que el riesgo de recurrencia de la TEV disminuye con el tiempo a
partir del evento inicial y debido a que el riesgo de sangrado relacionado con la anticoagulacin podra tambin variar con el tiempo, la necesidad de profilaxis secundaria debera ser
continuamente reevaluada. Es inapropiado recomendar anticoagulacin de por vida o indefinida.
LECTURAS RECOMENDADAS
Bank I, Middeldorp S, Bller HR. Hereditary and Acquired Thrombophilia. Seminars in Respiratory and Critical
Care Medicine 2000;21:483-491.
Bates SM and Ginsberg JF. Treatment of Deep-Vein Thrombosis. N Engl J Med 2004;351:268-77.
1853
La coagulacin intravascular
diseminada es un sndrome
adquirido que se caracteriza por
la activacin de la coagulacin intravascular, produce fibrina que se
deposita en la microvasculatura.
La infeccin bacteriana, en
particular la sepsis grave, es
la entidad ms comnmente
asociada con la coagulacin
intravascular diseminada (CID).
DEFINICIN
La coagulacin intravascular diseminada es un sndrome adquirido que se caracteriza por la
activacin de la coagulacin intravascular, produce fibrina que se deposita en la microvasculatura. La fibrinlisis secundaria, o un estado de inhibicin posterior de fibrinlisis, acompaan
dicha activacin de la coagulacin.
ETIOLOGA
La infeccin bacteriana, en particular la sepsis grave, es la entidad ms comnmente asociada
con la coagulacin intravascular diseminada (CID). La CID se encuentra en 25 a 50% de los
pacientes con sepsis y es un fuerte factor de prediccin de muerte. Normalmente la infeccin
por microorganismos gramnegativos ha sido asociada con la coagulacin intravascular diseminada; sin embargo, la prevalencia de la CID en infecciones por grampositivos es similar.
Otros microorganismos como virus y parsitos tambin pueden producirla.
Los tumores slidos y las enfermedades hematolgicas malignas (linfoproliferativas y
mieloproliferativas) pueden complicarse por coagulacin intravascular diseminada. El traumatismo grave es otra condicin clnica frecuentemente asociada con la CID. Problemas obsttricos como el desprendimiento prematuro de la placenta y la embolia de lquido amnitico
puede producir CID aguda y fulminante (cuadro297.1).
CUADRO CLNICO
La CID puede manifestarse clnicamente como cualquier punto en el espectro de sangrado
o trombosis. Aunque el sangrado es la manifestacin tpica de la coagulacin intravascular
diseminada, como resultado de la reduccin de plaquetas y factores de coagulacin, la insuficiencia orgnica es comn. A menudo un paciente con CID tiene, simultneamente, trombosis
y sangrado, lo cual dificulta la decisin del mdico para el tratamiento adecuado; las dos
manifestaciones pueden tambin aparecer en diferentes situaciones y con intensidad variable.
1855
Causas
Traumatismos
Politraumatismo o neurotraumatismo
Embolia grasa
Destruccin de rgano
Malignidad
Pancreatitis grave
Tumores slidos
Enfermedades linfoproliferativas y mieloproliferativas
Problemas obsttricos
Anormalidades vasculares
Insuficiencia heptica
Reacciones txicas o inmunolgicas graves
Mordeduras de serpiente
Reacciones txicas/alrgicas graves
Reacciones graves por transfusin
Recepcin de trasplante
FISIOPATOLOGA
En aos recientes aos los mecanismos del depsito patolgico sistmico de fibrina en la CID
se han ido aclarando. El incremento de la formacin de fibrina es causado por la generacin
de trombina mediada por el factor tisular mientras que, simultneamente, ocurre disfuncin
de los mecanismos inhibitorios como los sistemas antitrombina y de protenas C y S. Esto
significa que a la formacin de fibrina se aade una depuracin deteriorada porque el sistema
fibrinoltico est inhibido. Este deterioro de la tromblisis endgena es causado principalmente por las elevadas concentraciones circulantes del inhibidor del activador de plasmingeno
tipo1. En estadios ms avanzados la actividad fibrinoltica puede incrementarse y contribuir
al sangrado. El deterioro de la coagulacin y la fibrinlisis es mediada por varias citocinas,
particularmente en la CID asociada con enfermedades infecciosas pero probablemente tambin en muchas otras condiciones clnicas. Varias lneas de evidencia apuntan al sistema del
factor tisular/factor VIIa como pivote en el inicio de la generacin de trombina.
El deterioro en la funcin de varias vas de regulacin natural de la activacin de la coagulacin puede contribuir a la formacin de la trombina. Las concentraciones plasmticas de
muchos inhibidores importantes de trombina y antitrombina III estn marcadamente reducidos en pacientes con sepsis. El principal mediador de la actividad de la coagulacin parece
ser la IL-6. El TNF-a influye indirectamente en la activacin de la coagulacin debido a sus
efectos en la IL-6. El TNF-a es el mediador pivote de la desregulacin de las vas anticoagulantes fisiolgicas y de los defectos fibronolticos (figura297.1).
DIAGNSTICO
No existe en estos momentos una prueba de laboratorio simple y suficientemente sensible para
el diagnstico definitivo de la CID. En la prctica clnica el diagnstico se puede establecer
por la combinacin de pruebas para la coagulacin de rutina: cuenta de plaquetas, medicin
de los tiempos generales de sangrado (tiempo de tromboplastina y de protrombina parciales),
medicin de uno o dos factores de la coagulacin e inhibidores (como antitrombina) y pruebas
de productos de degradacin de fibrina. Los hallazgos clsicos son tiempos de sangrado prolongados, elevacin de productos de liberacin de fibrina (dmero D), cuenta baja de plaquetas
y fibringeno bajo.
Existen dos sistemas de criterios validados para el diagnstico de la coagulacin intravascular diseminada, uno es la de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH)
y el otro es el de la Asociacin Japonesa de Medicina Intensiva (JAAM) (cuadros297.2 y
297.3).
En la coagulacin intravascular
diseminada el incremento de la
formacin de fibrina es causado
por la generacin de trombina
mediada por el factor tisular
mientras que, simultneamente,
ocurre disfuncin de los mecanismos inhibitorios como los sistemas
antitrombina y de protenas C y S.
Sepsis
Activacin de la coagulacin
mediada por el factor tisular
Inadecuada depuracin de
fibrina
Depsito de fibrina
Trombosis microvascular
Formacin de fibrina
Sangrado
PAI-1: inhibidor del activador del plasmingeno tipo 1; IL-1: interleucina 1; IL-6: interleucina 6;
TNF-a: factor de necrosis tumoral alfa.
2
1
0
1
0
Diagnstico: 5 puntos o ms
TRATAMIENTO
El objetivo principal del tratamiento en la coagulacin intravascular diseminada es retirar
el factor de base desencadenante especfico. Sin embargo, puede ser requerido tratamiento
adicional de soporte: resucitacin circulatoria, agentes inotrpicos, ventilacin, hemodilisis.
Las bajas concentraciones de plaquetas y de factores de coagulacin pueden incrementar
el riesgo de sangrado. Sin embargo, la terapia de sustitucin de plaquetas o plasma no debe
ser instituida con base slo en los resultados de laboratorio y nicamente deben indicarse
cuando hay sangrado activo o riesgo del mismo. Los concentrados de plaquetas son, en ge-
1857
3
1
0
1
0
Gando S, Saitoh D, Ogura H, Mayumi T. Disseminated intravascular coagulation (DIC) diagnosed based on the
Japanese Association for Acute Medicine criteria is a dependent continuum to overt DIC in patients whit sepsis.
Thrombosis Research 2009;123:715-718.
Hock C, Dennis M. Disseminated intravascular coagulation: old disease, new hope. BMJ 2003;327:974-7.
Levi M, De Jonge E, Van der Poll T, Ten Cate H. Advances in the Understanding of the Pathogenetic Pathways
of Disseminated Intravascular Coagulation Result in More Insight in the Clinical Picture and Better Management
Strategies. Semin Thromb Hemost 2001;27:569- 574.
Levi M, De Jonge E, Van der Poll T, Ten Cate H. Novel approaches to the management of disseminated intravascular coagulation. Crit Care Med 2000;28:S20-S24.
Levi M. Disseminated intravascular coagulation. Crit Care Med 2007;35:2191-2195.
Zeerleder S, Hack E, Wuillermin W. Disseminated Intravascular Coagulation in Sepsis. Chest 2005;128:28642875.
La activacin de la coagulacin
in vivo se inicia tras la exposicin
del factor tisular (FT) por lesin
vascular o exposicin del ncleo
de la placa ateroesclertica.
INTRODUCCIN
La cascada de la coagulacin se descubri en 1950 y se identificaron dos vas de activacin:
la va extrnseca, que se evala mediante el tiempo de protrombina, y la va intrnseca que se
mide con el tiempo de coagulacin o el tiempo de tromboplastina parcial activada. La activacin de la coagulacin in vivo se inicia tras la exposicin del factor tisular (FT) por lesin
vascular o exposicin del ncleo de la placa ateroesclertica. El FT se une al factor VII y el
complejo resultante activa a los factores IX y X de la coagulacin. En presencia de calcio el
factor X se une al factor V sobre superficies fosfolipdicas (presentes en la membrana de las
plaquetas) para formar el complejo protrombinasa, el cual a su vez activa la protrombina para
generar la trombina, que es una enzima central en el mecanismo hemosttico ya que activa a
las plaquetas y a los factores V, VIII y X y convierte al fibringeno en fibrina.
La coagulacin sangunea es modulada por tres sistemas:
1. La antitrombina, que en presencia de heparina inhibe a la trombina y a otros factores
de la coagulacin.
2. La protena C que es activada por el complejo trombina-trombomodulina y acta
como anticoagulante degradando los factores Va y VIIa.
3. El sistema inhibidor de la va extrnseca que forma un complejo con el factor Xa e
inactiva al factor VIIa (figura298.1).
Ningn anticoagulante tiene las caractersticas ideales: alta relacin entre eficacia y seguridad, respuesta a la dosis predecible sin necesidad de control por medio de anlisis de laboratorio, administracin tanto por va parenteral como oral, comienzo de accin rpida, antdoto
disponible, mnimos efectos colaterales y mnima interaccin con otros frmacos.
Los anticoagulantes se dividen en:
a) Anticoagulantes de accin directa: capaces de inhibir la cascada de la coagulacin por
s solos. Ejemplos: inhibidores directos de la trombina (hirudina, argatrobn).
b) Anticoagulantes de accin indirecta: mediante su interaccin con otras protenas o actuando en otras vas metablicas alteran el funcionamiento de la cascada de la coaguFigura 298.1. Formacin y degradacin de fibrina
FXII
Va extrnseca
FXIIa
Va intrnseca
FXI
FT
FVIIa
Ca2+
FXIa
FIX
PC/P
FIXa
FVIII
Ca2+
FVII
Plasmingeno
FX
FXa
FVa
Ca2+
FII
Fibringeno
activadores
A
Plasmingeno
Trombina
Fibrina
soluble
FXIIIa
Fibrina
insoluble
(cogulo)
Degradacin
de fibrina
Terapia anticoagulante
1859
Las heparinas de bajo peso molecular se obtienen por despolimerizacin de la heparina no fraccionada y tienen peso molecular
entre 4000 y 6500 Da, su efecto
se basa en actuar como cofactores
de la antitrombina para inhibir
preferentemente al factor Xa y, en
menor proporcin, a la trombina.
de heparina). El clculo de la dosis de protamina se efecta sumando el total de anticoagulante de la ltima hora, ms la mitad de la dosis de la hora previa a sta, ms
un cuarto de la dosis de 3 horas antes. Ejemplo: para una infusin de 1500U/hora
el clculo es: 1500UI + 750UI + 375UI = 2625UI de heparina por neutralizar =
26.25mg de protamina IV en 30 a 60 min. Los diabticos en tratamiento con insulina NPH pueden presentar anafilaxia pues esta insulina incluye a la protamina en su
composicin.
1. Osteoporosis asociada con el uso prolongado: la heparina induce reabsorcin sea
acelerada. En general se observa luego de 3 meses de uso.
2. Trombocitopenia, trombosis y necrosis cutnea asociadas con la formacin de complejos inmunitarios: la unin de heparina con el factor plaquetario 4 (PAF4) puede
inducir la formacin de autoanticuerpos. Los complejos inmunitarios (PAF4-heparina-IgG) son capaces de activar a las plaquetas provocando un estado de hipercoagulabilidad paradjico, consumiendo plaquetas (trombocitopenia), y coagulacin intravascular (trombosis y necrosis cutnea por isquemia). El cuadro se desarrolla hasta
en 5% de los pacientes luego de 5 das de tratamiento con heparina y puede evitarse
acortando el tiempo de su utilizacin al imbricar precozmente la infusin de heparina
con los anticoagulantes orales.
Heparinas de bajo peso molecular
Las heparinas de bajo peso molecular se obtienen por despolimerizacin de la heparina no
fraccionada y tienen peso molecular entre 4000 y 6500 Da, su efecto se basa en actuar como
cofactores de la antitrombina para inhibir preferentemente al factor Xa y, en menor proporcin, a la trombina. Las mayores ventajas de estos preparados sobre la heparina no fraccionada radican en su vida media ms prologada y en una respuesta ms predecible. Adems, el
riesgo de trombocitopenia y osteoporosis es menor con las heparinas de bajo peso molecular
(HBPM).
Mecanismo de accin
Aceleran la inhibicin del factor Xa y de la trombina por ATIII, con las que forman un complejo. Sin embargo, se diferencian en que las HBPM inhiben ms al factor Xa que a la trombina
(relacin de inactivacin Xa: trombina de 4:1 a 2:1). El complejo HBPM+ATIII, al igual que
el complejo HNF+ATIII no pueden inhibir al factor Xa que ya est unido al cogulo; por lo
tanto no son trombolticos.
Farmacocintica
Al ser ms pequeas que la heparina no fraccionada las HBPM se unen menos a clulas y se
depuran ms lentamente; se absorben mejor por va subcutnea y su unin a protenas plasmticas diferentes a ATIII es menor. Lo anterior permite: una mejor relacin dosis-respuesta;
es decir, un efecto anticoagulante equivalente a igual dosis en personas diferentes. Permite la
administracin 1 o 2 veces al da sin necesidad de control de laboratorio. Las heparinas de
bajo peso molecular son ms inocuas ya que su farmacodinamia permite mejor control. Son
el primer recurso tromboprofilctico en varias disciplinas quirrgicas y no quirrgicas. Se
recomienda mantenerlas al menos por 10 das y, en casos de muy alto riesgo, de 4 a 6 semanas. En obesidad, insuficiencia renal y embarazo, an administrando heparinas de bajo peso
molecular, es necesaria la vigilancia para ajustar la dosis. En el obeso, la dosis de HBPM no se
basa en el exceso de peso ni en el ndice de masa corporal, sino en su peso terico. A pesar de
que se sabe que las dosis estndar de HBPM no modifican el efecto anti-FXa no se recomienda
ajustar su dosis. El riesgo de trombosis en ciruga ortopdica es mayor en pacientes con ndice
de masa corporal >32. La norma es que en enfermos obesos (>150kg) la dosis de HBPM
se ajuste por la actividad anti-FXa. En la insuficiencia renal grave (depuracin de creatinina
<30mL/min) la vida media de las HBPM se duplica. En el embarazo hay factores de riesgo
como: preeclampsia, eclampsia, cesrea, insuficiencia venosa, cardiopata mitral, uso crnico
de anticoagulantes y obesidad. Las heparinas no cruzan la placenta y no tienen riesgo teratog-
Terapia anticoagulante
1861
Tratamiento ambulatorio
Comparadas con la HNF las HBPM tienen una vida media plasmtica ms larga y una mejor
biodisponibilidad si se administran subcutneamente; adems, su menor variabilidad en la
respuesta antitrombtica permite que se dosifiquen con base en el peso del enfermo sin necesidad de monitorear su efecto. Inicialmente, las HBPM fueron aceptadas para emplearse en el
tratamiento intrahospitalario de la TVP proximal. En 1996 se demostr que las HBPM eran
efectivas y seguras en el tratamiento ambulatorio de los pacientes con TVP y desde entonces,
creci la evidencia acerca de la utilidad de estos programas de tratamiento, ofreciendo altos
ndices de efectividad ya que reducen la incidencia de TVP sintomtica, TVP recurrente sintomtica, tromboembolia pulmonar (TEP) y muerte asociada con la trombosis, manteniendo
un alto grado de seguridad. Con base en la evidencia el uso de HBPM ambulatoria est plenamente justificado.
ANTICOAGULANTES ORALES
Los anticoagulantes derivados del dicumarol tienen excelente biodisponibilidad cuando se
administran por va oral. Los ms utilizados son el acenocumarol (4mg/da) y la warfarina
(5mg/da).
Mecanismo de accin
Los anticoagulantes orales actan como antagonistas de la vitamina K inhibiendo al sistema
enzimtico de su conversin a la forma activa, que acta como cofactor en la gammacarboxilacin de los residuos terminales de cido glutmico de los factores II, VII, IX, X y de las
protenas C y S; la ausencia de estos residuos ocasiona que estos factores sean inactivos por
la incapacidad de ligar el calcio. Sin embargo se ha demostrado que su efecto anticoagulante
se debe, principalmente, a la disminucin de las concentraciones plasmticas de protrombina funcional. La vitamina K tambin puede ser reducida por una va alterna dependiente de
dinucletido de nicotinamida y adenina reducida (NADH). Esta va no es inhibida por los
cumarnicos y opera con concentraciones plasmticas de vitamina K muy altas. Lo anterior
explica por qu los pacientes con suplementos de esta vitamina, por ejemplo en la nutricin
parenteral, se vuelven refractarios al tratamiento anticoagulante.
La buena solubilidad en lpidos
de los anticoagulantes orales les permite ser absorbidos
rpida y completamente desde
el tubo digestivo; eso explica
porqu son capaces de traspasar la barrera placentaria.
Farmacocintica
La buena solubilidad en lpidos de los anticoagulantes orales les permite ser absorbidos rpida
y completamente desde el tubo digestivo; eso explica porqu son capaces de traspasar la barrera placentaria. El acenocumarol tiene una vida media de 9 horas y la warfarina de 36 horas.
En el plasma circulan unidos a albmina en 98%, de la cual se liberan para entrar a los hepatocitos donde alteran la sntesis de protenas y son metabolizados por oxidacin. Los residuos
se eliminan por va renal. Numerosos frmacos interaccionan con los cumarnicos alterando su
absorcin (colestiramina) o su metabolismo heptico (retardan el metabolismo: amiodarona,
fenilbutazona, metronidazol, cimetidina, omeprazol; aceleran el metabolismo fenobarbital,
carbamacepina, rifampicina y griseofulvina). Otros frmacos interactan con la farmacodinamia de los cumarnicos potenciando su efecto anticoagulante (AINE, cido acetilsaliclico;
antibiticos de amplio espectro) o reduciendo la produccin de vitamina K por las bacterias
intestinales; la tiroxina (aumenta el catabolismo de los factores de coagulacin).
Las enfermedades tambin pueden modificar la respuesta a los cumarnicos; por ejemplo,
en la pancreatitis crnica y el sndrome de malabsorcin se reduce la absorcin de vitamina
k de los alimentos; la fiebre y el hipertiroidismo aumentan el catabolismo de los factores de
coagulacin; en el dao heptico crnico las sntesis de factores de coagulacin estn disminuidas.
Vigilancia del tratamiento
Se logra con la vigilancia del tiempo de protrombina (TP) y tiene la ventaja de evaluar el
funcionamiento de 3 de los 4 factores inhibidos (II, V y X) de forma precisa; sin embargo,
tiene la desventaja de arrojar resultados variables dependiendo de ciertos factores tcnicos
(tipos de reactante, tipos de sistema de medicin, etctera). Por lo anterior cada laboratorio
debe realizar una correccin de estos factores al momento de informar el TP de un paciente
en tratamiento con cumarnicos. El resultado de esta correccin se expresa como un valor de
INR (International Normalized Ratio), que corresponde al TP corregido cuya frmula es la
siguiente: TP del paciente entre el TP testigo multiplicado por el ISI (Internacional Sensibility
Index) que vara de acuerdo con el lote de cada reactivo. El tratamiento con cumarnicos debe
ser individualizado ya que el riesgo de sangrado y el beneficio obtenido de la terapia dependen
del estricto seguimiento de la pauta de dosificacin sealada por el especialista.
El INR teraputico para la mayora de las enfermedades que requieren tratamiento anticoagulante se ubica entre 2.0 y 3.0. Las excepciones son el sndrome antifosfolpidos o las
vlvulas cardacas protsicas mecnicas (2.5-3.5).
Reacciones adversas
Una de las reacciones adversas ms temidas es la necrosis cutnea por cumarnicos. Esta complicacin ocurre habitualmente luego de 3 a 8 das de uso. Se explica por el efecto que tiene
el uso de dosis altas de carga, (2 a 3 tabletas al da) al iniciar la terapia, sobre las protenas
anticoagulantes dependientes de vitamina K (protena C), que tienen una menor vida media
que los factores de la coagulacin. Lo anterior provoca un estado de hipercoagulabilidad paradjico con trombosis de los vasos pequeos y necrosis cutnea por isquemia. Para evitar esta
reaccin adversa se recomienda iniciar la terapia con dosis bajas de cumarnicos: una tableta
al da y combinar con heparina; si pese a ello se induce el estado hipercoagulante paradjico
ste ser de menor magnitud y el paciente estar anticoagulado por un mecanismo diferente
con la heparina. Una vez logrado el objetivo teraputico con el INR deseado se debe suspender
la heparina.
Otra complicacin del tratamiento es el sangrado. Esta reaccin adversa se relaciona tanto
con el efecto anticoagulante alcanzado, como con factores predisponentes del paciente. Se ha
logrado determinar que con un INR superior a 5 la posibilidad de sangrado aumenta drsticamente. Por otro lado, una hemorragia con un INR inferior a 3 se debe, por lo regular, a una
Terapia anticoagulante
1863
lesin orgnica no diagnosticada como lcera pptica, cncer gstrico o de tubo digestivo,
cncer vesical, bronquiectasias, cncer bronquial, etctera.
MANEJO DEL PACIENTE CON NDICE INTERNACIONAL NORMALIZADO ELEVADO
INR menor de 5.0 sin sangrado que amenace la vida: se recomienda suspender el anticoagulante y controlar el INR en 2 a 3 das. Debe ajustarse la terapia al reiniciar el frmaco.
INR entre 5.0 y 9.0 sin hemorragia que amenace la vida: se recomienda suspender el anticoagulante y administrar 1 a 2.5mg de vitamina K oral, en dosis nica, con control de INR al
da siguiente. Se puede repetir la dosis de vitamina K si el INR es mayor de 5.0.
INR entre 9.0 y 20 sin hemorragia que amenace la vida: se recomienda suspender el anticoagulante y administrar 3 a 5mg de vitamina K oral al da. El INR debe controlarse al da
siguiente y se puede repetir la dosis de la vitamina K si el INR es mayor de 5.0.
INR mayor a 20.0 que no coagula o en caso de sangrado que amenace la vida: se recomienda suspender el anticoagulante y administrar 10mg de vitamina K ms plasma fresco
congelado en dosis de 5 a 8mL/kg de peso. El paciente debe ser controlado a las 12 horas. Si
el sangrado persiste o si el INR se mantiene sobre 20 repetir las medidas anteriores.
Indicaciones clnicas
Los anticoagulantes orales se pueden usar en:
Prevencin secundaria o en el tratamiento de la trombosis venosa profunda y la tromboembolia pulmonar. Para prevenir la embolizacin sistmica en pacientes con arritmias cardacas como la fibrilacin y aleteo auriculares o con vlvulas cardacas mecnicas. La dosis de
anticoagulante oral debe ajustarse segn el INR.
TVP o TEP secundarias a posoperatorio; mantener un INR de 2 a 3 durante 3 meses de
tratamiento. Debidas a causa persistente y recidivante, INR de 2 a 3 en forma indefinida.
Valvulopata mitral con fibrilacin auricular crnica o paroxstica, embolia sistmica previa o aurcula izquierda mayor de 55mm. Mantener un INR de 2 a 3 en forma indefinida.
Fibrilacin auricular sin valvulopatas con factores de riesgo: INR de 2 a 3 indefinido.
Prtesis valvulares mecnicas: mantener un INR 2.5 a 3.5 en forma indefinida.
Infarto agudo de miocardio anterior, extenso, si existe trombosis mural y disfuncin severa del ventrculo izquierdo mantener INR de 2 a 3 en forma indefinida.
Fibrilacin auricular (FA) por secuelas de fiebre reumtica: los enfermos con FA y estenosis mitral presentan un riesgo emblico 18 veces superior a los individuos en ritmo sinusal y 3
veces mayor que los que presentan FA no reumtica. Dada la elevada incidencia de episodios
emblicos en este tipo de pacientes (10 de cada 100/ao) se recomienda anticoagular hasta un
INR comprendido entre 2 y 3. Si se produce embolia en el curso del tratamiento anticoagulante se recomienda elevar el INR a 2.5-3.5 o aadir cido acetilsaliclico (AAS) 100mg/da
y mantener un INR de 2 a 3.
USO DE CUMARNICOS EN EL PACIENTE QUIRRGICO
El uso de los cumarnicos debe adecuarse al riesgo emblico del paciente. Las alternativas
son:
Suspender anticoagulante 4 a 5 das antes de la ciruga y reemplazarlo con heparina no
fraccionada: 5 000 UI cada 8-12 horas o con dosis profilcticas de HBPM, ambas por va
subcutnea. Se debe administrar la ltima dosis la noche anterior a la ciruga y planificar la
operacin a primera hora del da siguiente. Se recomienda iniciar la HBPM en las 6 a 8 horas
posteriores a la operacin, con iguales dosis y por la misma va. El anticoagulante se administrar cuando el paciente pueda comer combinndolo 4 a 5 das con HBPM.
Disminuir el anticoagulante 4 a 5 das antes de la ciruga ajustando las dosis para operar
con un INR entre 1.3 y 1.5. Iniciar con HBPM en dosis profilctica a las 6 a 8 horas del posoperatorio va subcutnea; el anticoagulante oral se reiniciar cuando el paciente pueda comer,
imbricndolo 4 a 5 das con heparina subcutnea.
Suspender el anticoagulante oral 4 a 5 das antes de la ciruga y remplazarlo con HNF en
infusin continua o con HBPM ambas a dosis teraputicas. En caso de usar HNF la infusin
debe suspenderse 5 horas antes de la ciruga, y con las HBPM se debe administrar la ltima
dosis 24 horas antes de la ciruga. Se recomienda reiniciar las heparinas entre 6 y 8 horas
despus de la operacin. El anticoagulante se administrar cuando el paciente pueda comer,
imbricndolo 4 a 5 das con la heparina subcutnea.
Los inhibidores actuales se pueden
clasificar en los que actan
inhibiendo o modificando la
activacin y respuesta del factor
VII, los inhibidores especficos del
factor X activado (Xa), los inhibidores de las globulinas aceleradoras (Va y VIIIa) y finalmente los
inhibidores de la trombina (IIa).
NUEVOS ANTICOAGULANTES
Los inhibidores actuales se pueden clasificar en los que actan inhibiendo o modificando la
activacin y respuesta del factor VII, los inhibidores especficos del factor X activado (Xa),
los inhibidores de las globulinas aceleradoras (Va y VIIIa) y finalmente los inhibidores de la
trombina (IIa).
Inhibidores del factor X activado
Los inhibidores del factor X activado (Xa) pueden actuar directa o indirectamente. Dentro
de los nuevos inhibidores indirectos se hallan el fondaparinux y el idraparinux. Ambos son
productos sintticos anlogos a la secuencia del pentasacrido por el que tiene especial afinidad la antitrombina (AT). Una vez que se ha unido la AT al pentasacrido y ha neutralizado al
factor Xa el pentasacrido se separa del complejo para ser reutilizado. Los inhibidores directos
se unen al factor Xa con una relacin estequiomtrica de 1:1 y bloquean su accin para los
sustratos. Los inhibidores disponibles no slo inactivan al factor Xa libre sino al unido a las
plaquetas.
Fondaparinux
El fondaparinux es un compuesto sinttico que se une a la antitrombina, por la que posee una
gran afinidad. Su biodisponibilidad es excelente y su vida media de 17 horas permite una
inyeccin diaria. Se excreta sin cambios apreciables por orina por lo que est contraindicada
en los pacientes con afectacin renal (aclaramiento de creatinina menor de 30mL/min). No se
une al factor IV plaquetario y por tanto no produce trombopenias inducidas por heparina. No
posee antdoto por lo que en caso de sobredosis se usa el frmaco de ltimo recurso como es
el factor VII activado recombinante.
En la prevencin de la TVP el fondaparinux (una dosis diaria de 2.5mg por va subcutnea) ha demostrado su superioridad a la enoxaparina en la ciruga de fractura de cadera y en
la artroplastia programada de cadera o rodilla y est indicada en estas circunstancias, la administracin diaria de 2.5mg de fondaparinux durante tres semanas por va subcutnea reduce
significativamente tanto las TVP asintomticas como las sintomticas.
En el tratamiento de las TVP establecidas la administracin de fondaparinux a dosis de
5, 7.5 o 10mg segn el peso del paciente ha demostrado ser tan eficaz como las heparinas
fraccionadas o las enteras, en la fase inicial de siete das, seguida por la administracin convencional de anticoagulantes orales antivitamina K.
En los sndromes coronarios agudos el fondaparinux da resultados similares a la heparina
no fraccionada en cuanto a tendencia hemorrgica, reoclusin y revascularizacin urgente.
Idraparinux
El idraparinux es un derivado hipermetilado del fondaparinux. Tiene una vida media de 80 a
130 horas. Consecuentemente, el idraparinux se administra semanalmente por va subcutnea.
El idraparinux se ha comparado con la warfarina en pacientes con TVP. Los resultados son
similares en ambos grupos aunque la tendencia hemorrgica relacionada con la dosis es mayor
en el grupo del idraparinux.
Dentro de los inhibidores directos se hallan:
Rivaroxabn (Bay-59-7939)
Es un inhibidor directo del factor Xa, de administracin oral, con una actividad mxima entre
1 y 4 horas tras la ingesta del frmaco y una vida media de efecto biolgico de 6 a 7 horas.
La actividad del factor Xa no vuelve a valores normales a las 24 horas con dosis superiores a
5mg. La inhibicin del factor Xa y la prolongacin del tiempo de protrombina presentan una
Terapia anticoagulante
alta correlacin lineal y ese tiempo podra ser usado para la vigilancia de la accin anticoagulante del rivaroxabn, si fuera necesario.
Rivaroxabn oral en la profilaxis de la TVP en pacientes sometidos a ciruga ortopdica
(2.5, 5,1 0, 20 y 30mg dos veces al da) iniciados 6-8 horas tras la ciruga. Produce moderada elevacin de alaninoaminotransferasa (ALT) no dependiente de la dosis, sin signos de
toxicidad heptica y con bajo porcentaje de hemorragia o efectos adversos. No causa trombocitopenia.
DX-9065a
Inhibidor sinttico, no peptdico y de bajo peso molecular que se une reversiblemente al sitio
activo del factor Xa. Inhibe la generacin de trombina y la formacin de fibrina. Se administra
por va intravenosa. Pudiera ser alternativa para la heparina.
Razaxabn
El razaxabn es un aminobencisoxazol que administrado por va oral se une al factor Xa con
gran afinidad. Se administra dos veces al da, en dosis bajas los resultados de prevencin para
TVP en ciruga ortopdica son buenos.
Otamixabn
Inhibidor del factor Xa, con una vida media corta, eliminacin por bilis y heces y escasa por
va renal. Administracin parenteral.
Dabigatrn etexilato
Inhibidor directo de la trombina que se convierte en dabigatrn por accin de esterasas una
vez que se absorbe en el tracto gastrointestinal. Su biodisponibilidad vara de 4 a 5%. La
acm se alcanza a las dos horas y su eliminacin es por va renal. La vida media es de 8 horas
aproximadamente con una sola dosis y de 14 a 17 despus de varias dosis.
LECTURA RECOMENDADAS
Albers GW, Diener HC, Frison I, Grind M, Nevinson M, Patridge S, et al. Ximelagatran vs. Warfarin for stroke
prevention in patients with nonvalvular atrial fibrilation: a randomized trial. JAMA 2005;293:690-698.
Antithrombotic and Thrombolytic Therapy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) CHEST 2008;133(6suppl).
Guas para el diagnstico, prevencin y tratamiento de la enfermedad tromboemblica venosa Med Int Mex
2006;22:S1-S38.
Prophylaxis for Thromboembolism in Hospitalized Medical Patients. N Engl J Med 2007;356:1438-44.
Recomendaciones para el diagnstico, prevencin y tratamiento de la enfermedad tromboembolica venosa. Gaceta Mdica de Mxico 2007;143(suplemento).1
Tran H, McRae S, Ginsberg J. Anticoagulant Treatment of Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism.
Cardiol Clin 2008;26:235250.
Weitz JI, Bates M. New anticoagulants. J Thromb Haemost 2005;3:1843-1853.
1865