Quimioterapia NSCLC

lunes, 29 de mayo de 2023 11:38 a. m.

Introducción

Recordar que solo el 30% de los NSCLC son candidatos a resección

Es necesario estadificar de manera correcta todos los cáncer de pulmón, que por regla es
necesario además de la TC un PET/TC y mediastinoscopia. (PET no sustituye mediastinoscopia)

Etapa TNM Nota

EC 0 Tis N0
EC IA T1 N0 Tumor de máximo 3cm
EC IB T2a N0 Tumor de 3-4 cm
EC IIA T2b N0 Tumor de 4-5 cm
EC IIB T1-2 N1 Tumor de máximo 5cm con N1
T3 N0 Tumor de máximo 7cm pero N0
EC IIIA T1-2 N2 Tumor de máximo 5cm con N2
T3-4 N1 Tumor mayor a 5cm pero N1
T4 N0 Tumor mayor 7cm pero N0
EC IIIB T1-2 N3
T3-4 N2
EC IIIC T3-4 N3
EC IVA M1a M1b Enfermedad contralateral o Derrame maligno
Enfermedad metastásica a un solo órgano extra torácico
EC IB M1c Enfermedad metastásica a más de un órgano extra torácico

** Resecable
** Borderline Estos van a CRT
** Irresecable Estos van a CRT Chemo Radiotheraphy

Los N2 no son resecables de entrada, pero se benefician de neoadyuvancia, e intentar resección.

Todas EC II-IV requieren RM de encéfalo aun sin síntomas

En N1 esta indicado la biopsia de cada estación mediastinal

Derecho: 2R 4R 7 8 9
Izquierdo: 4L 5 6 7 8 9

En N2 debe realizarse disección de ganglios mediastinales ipsilaterales

Tasas de recurrencia tras la resección

EC IA- 20%
EC IB- 40%
EC II- 55-70%
EC III- más del 70% recurren
Por ello la terapia adyuvante es un pilar fundamental (en todas las EC IIB en adelante, y algunas
IB-IIA con factores de alto riesgo)
**Alto riesgo: tumores pobremente diferenciados, NET G2-3, ILV, resecados en cuña, involucro
visceral, estado de ganglios linfáticos desconocidos.

Pulmón página 1
Observar que si los márgenes son R1-R2 debe llevarse a ampliación de márgenes
preferentemente en todas las etapas clínicas, una segunda opción es brindar radioterapia.
De manera individualizada en pacientes con márgenes positivos valorar inicio de adyuvancia
sistémica.

El tiempo óptimo para inicio de adyuvancia dentro de las primeras 8 semanas después de la
cirugía.

Etapas clínicas tempranas (I y II)

En pacientes que rechazan la cirugía o son inoperables por comórbidos puede contemplarse el
uso de RT radical con o sin quimioterapia

SABR (radioterapia ablativa estereotáctica) idealmente para N0 (hasta IIA y T3N0)

CRT para enfermedad N1 (IIB)
Dosis 60-70 Gy en 30-35 fracciones durante 6-7 semanas con o sin quimioterapia

Cisplatino adyuvante en NSCLC

Dr. Arriaga NEJM 2004
N Engl J Med 2004;350:351-60.

n: 1867
Cáncer de pulmon EC I-III llevados a resección completa
Aleatorizados 1:1 dentro de los primeros 60 días posterior a la cirugía

OP: OS

A: Adyuvancia con cisplatino + (vinblastina, etopósido, vinorelbine) por 4 ciclos.

B: Observación

Se usaron diferentes dosis de cisplatino de 80 hasta 120mg/m2 trisemanal.

35% eran EC I. 25% EC II. Resto EC III

Chemo Placebo HR P value Beneficio absoluto

OS 5y 44,5% 40,4% 0,86 0,03 4.1% a 5 años
DFS 5y 39,4% 34,3% 0,83 0,003 5,1% a 5 años

Pulmón página 2
Importante saber que la adyuvancia brinda una ganancia de 4.5% en OS y 5% en DFS a 5 años.
El beneficio en DFS solo fue estadísticamente significativo en EC III al igual que la dosis de
100mg/m2

Metaanálisis de la adyuvancia con cisplatino

LACE trial Dr. Jean Pierre Pignon JCO 2008
Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 26(21),
3552–3559.

n: 4584

Pacientes llevados a resección, comparando quienes recibieron quimioterapia basada en platino

y quienes no lo hicierón.
Objetivo primario: OS
Objetivos secundarios: DFS, muerte por cualquier causa.

Chemo Placebo HR P value Beneficio absoluto

OS 5y - - 0,89 0,005 5,4% a 5 años
DFS 5y - - 0,84 0,001 5,8% a 5 años

Análisis en etapas clínicas

Beneficio estadísticamente significativo en OS y DFS solo en EC II-III. Pero en EC I fue deletreó.
Vinorelbine como mejor acompañante del platino NES
No mucha diferencia entre dos y tres drogas

Adyuvancia en etapas IB NSCLC?

CALGB 9633 Dr. Satrauss JCO 2008
Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 26(31),
5043–5051.

n: 344
Dentro de las primeras 4-8 semanas postquirúrgicas neumectomía o lobectomía, NSCLC
Adenocarcinoma o escamoso EC IB (T2N0)

A: Paclitaxel 200mg/m2 + CDBP AUC6 q3w por 4cycles

B: Observación

Chemo Placebo HR P value Beneficio absoluto

mOS 95mo 78mo 0,83 0,125 17 meses
mDFS 89mo 56mo 0,80 0,065 33 meses
Negativo para objetivos primarios
Mayor beneficio para los tumores mayores a 4cm OS HR 0,69 p 0,43
Conclusión: Entonces no dar quimioterapia en EC IB (tumor menor de 4cm)

Esquemas de quimioterapia
Recomendaciones NCCN

No escamoso
-Cisplatino 75mg/m2 + Pemetrexed 500mg/m2 D1 q3w 4 cycles
Escamoso
-Cisplatino 75mg/m2 + Docetaxel 75mg/m2 D1 q3w 4 cycles
-Cisplatino 75mg/m2 + Gemcitabine 1250mg/m2 D1 q3w 4 cycles
Otros
-Cisplatino 75mg/m2 D1 + Vinorelbine 25-30mg/m2 D1 D8 D15 D22 q4w 4 cycles
-Cisplatino 50mg/m2 D1 D8 + Vinorelbine 25-30mg/m2 D1 D8 D15 D22 q4w 4 cycles
-Cisplatino 100mg/m2 D1 + Vinorelbine 25-30mg/m2 D1 D8 D15 D22 q4w 4 cycles

Pulmón página 3
NOTA: en quienes no se pueda usar cisplatino puede intercambiarse por CDBP AUC6

Estudio Población Brazos DFS OS Anotacion

es
JRB.10 n: 532 CDDP 50mg/2 D1 D8 5 years Median OS BA
Winton NSCLC + 61% vs 49% 94 mo vs 21mo
NEJM EC IB-II VRB 25mg/m2 D1 D8 D15 HR 0,60 73mo
2005 D22 q4w 4 cycles P 0,001 HR 0,69
P 0,009
versus

Observación
ANITA n: 840 CDDP 100mg/2 D1 Median Median OS BA
Douillard NSCLC + 36,3mo vs 65,7 mo vs 22mo
Lancet EC I-III VRB 30mg/m2 D1 D8 D15 20,7mo 43,7mo DFS BA
2006 D22 q4w 4 cycles HR 0,76 HR 0,80 15,6mo
p 0,002 p 0,017
versus

Observación
TREAT ECA F2 Cisplatino 50mg/m2 D1 D8 - - Apego 95%
Kreuter n: 132 + Vinorelbine 25-30mg/m2
ElSelvier NSCLC D1 D8 D15 D22 q4w 4
2013 EC IB-II cycles

Versus

Cisplatino 75mg/m2 +
Pemetrexed 500mg/m2 D1
q3w 4 cycles

Pemetrexed en NSCLC Estudio Japones

JIPANG Dr. Kenmotsu JCO 2020
The JIPANG Study Protocol. Clinical lung cancer, 19(1), e1–e3

n: 804
Fase 3

NSCLC no escamosos EC II-IIIA llevados a resección

Aleatorización 1:1

A: Cisplatino 75mg/m2 + Pemetrexed 500mg/m2 D1 q3w 4 cycles

B: Cisplatino 75mg/m2 D1 + Vinorelbine 25mg/m2 D1 D8 q3w 4 cycles

OP: DFS

Pemetrexed+Platinol VRB+Platinol HR P value Beneficio absoluto

OS 3y 87% 83% 0,98 NES
mDFS 38,9 mo 37,3 mo 0,98 NES

Pemetrexed group apego 88% los 4 ciclos Neutropenia 22% N. Febril 0.3%
Vinorelbine group apego 82% los 4 ciclos Neutropenia 81% N. Febril 11%
Sin diferencias en OS y DFS pero con mejor perfil de seguridad el pemetrexed.

Carboplatino como alternativa al cisplatino?

Pulmón página 4
 Estudio Población Brazos DFS OS Anotaciones
CJLSG n: 20 Gemcitabine Tasa de apego del 85%
0503 NSCLC 1000mg/m2
Usami EC IB-IIIA CDBP AUC5 q3w 4cy
JCO
2010
- n: 122 CDDP + Pemetrexed OS 5ys Apego 89 vs 71% al terminó
Zhang NSCLC 79 vs de 4cy
Thoracic EC IB-II versus 83%
2006
CDBP + Pemetrexed

Efecto de la edad en la terapia adyuvante basada en platino en NSCLC

Metaanálisis Dr. Martin Fruh JCO 2008
Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 26(21),
3573–3581.

EC IB-III llevados a resección y adyuvancia.

Evaluó 5 ensayos clínicos (ALPI -- ANITA -- BLT -- IALT --- JBR.10)

Se corroboro que existe beneficio de adyuvancia independientemente de la edad. Con impacto

en OS y DFS, incluso en mayores de 70 años.

Radioterapia adyuvante?
Recomendaciones NCCN

• Márgenes positivos en EC I-III siempre que no pueda ser factible la ampliación de

márgenes (RT sola en EC I) (concurrente con quimioterapia en EC II en adelante)
• Etapas III llevadas a resección con N2+ al termino de quimioterapia adyuvante (puede
contemplarse pero no es un standard)

Radioterapia postoperatoria en N2 IIIA

Dr. Robinson Revisión de National Cancer Data Base 2015
Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 33(8),
870–876.

n: 4483
NSCLC EC IIIA N2 llevados a resección llevados a al menos 45Gy de RT
OP: OS

RT Placebo HR P value Beneficio absoluto

mOS 45,2% 40,7% 0,98 NES Estudio numéricamente a favor pero NES
mDFS 22mo 18,6mo 0,84 0,20

Pulmón página 5
Estudio negativo para objetivo primario, pero numéricamente con mejores OS. Por ello NCCN lo
contempla como una opción pero no como un SOC.

Neoadyuvancia

Recomendación NCCN: todos los pacientes con tumor mayor a 4cm deben ser considerados para
neoadyuvancia con inhibidor de punto de control, idealmente nivolumab mas chemotherapy.
Realizar test PD-L1, EGFR, ALK antes de inicio del tratamiento.

Esquemas para candidatos a neoadyuvancia con un inhibidor de punto de control

• Nivolumab 360mg q3w en conjunto con duplete a base de platino por 3 ciclos
No escamoso
-Cisplatino 75mg/m2 + Pemetrexed 500mg/m2 D1 q3w 3 cycles
Escamoso
-Cisplatino 75mg/m2 + Gemcitabine 1250mg/m2 D1 q3w 3 cycles
Cualquier histología
-Cisplatino 75mg/m2 + Paclitaxel 175mg/m2 D1 q3w 3cycles

NOTA: Cisplatino puede ser remplazado por carboplatino en no candidatos a cisplatino

NOTA: En no candidatos a uso de un inhibidor de punto de control, usar solo quimioterapia (la
misma que en adyuvancia pero por 4 ciclos)

Neoadyuvancia con nivolumab mas duplete a base de platino

Checkmate 816 Dr. Patrick Forde NEJM 2022
N Engl J Med 2022; 386:1973-1985

n: 350

NSCLC IB (4cm) hasta IIIA potencialmente resecables, excluidos EGFR y ALK. No habían recibido
ningún tratamiento neoadyuvante. Independientemente del estado de PD-L1 pero con material
para su estudio.

OP: DFE y pCR (0% de células viables)

OS: Mayor pR (menos de 10% de células viables)

A: Nivolumab 360mg q3w en conjunto con duplete a base de platino por 3 ciclos
B: Duplete a base de platino por 3 ciclos

Nivo+Chemo Chemo HR P value Beneficio absoluto

mDFE 31,6 mo 20,8 mo 0,63 0,005 10,8 meses en DFE

Pulmón página 6
 mDFE 31,6 mo 20,8 mo 0,63 0,005 10,8 meses en DFE
pCR 24% 2%
MpR 36% 9%
OS a 24 meses 82% 70% 0,57 0,008 Sin suficiente madurez

Mas beneficio en EC IIIA y adenocarcinomas

Beneficio independientemente del PD-L1 pero obviamente entre mayor, mejor respuesta
El mejor acompañante fue el carboplatino
Es un estándar del tratamiento ahora

Neoadyuvancia versus adyuvancia en NSCLC

Natch trial Dr. Felipe Rosell JCO 2010
Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 28(19),
3138–3145

n: 624
NSCLC EC IB-IIIA potencialmente resecables

Aleatorización 1:1:1

A: Solo cirugía
B: Neoadyuvancia con carboplatino paclitaxel 3 ciclos -- Cirugía
C: Cirugía -- Adyuvancia con carboplatino paclitaxel 3 ciclos

OP: DFS
OS: OS y EA

Ciru Neo Ady HR Beneficio absoluto

mDFS NR NR NR 0,96 Brazo A vs C
mDFS NR NR NR 0,99 Brazo B vs A

90% neoadyuvancia completo el tratamiento vs 60% de las adyuvancias

Mismas tasas de ser llevados a cirugía 95% vs 95% vs 91% (neoadyuvancia)

Que hacer en EC IIIA con N2?

Neoadyuvancia + Cirugía versus Neoadyuvancia + RT radical
Dr. Meerbeeck J Natl Cancer Inst 2007
Journal of the National Cancer Institute, 99(6), 442–450.

n: 579
NSCLC EC IIIA por N2 llevados a 3 ciclos de neoadyuvancia con doblete a base de platino,
después son evaluados y si tenían CR o PR se aleatorizaban a cirugía o RT

Pulmón página 7
 Cirugía CRT HR P value Beneficio absoluto
mPFS 9,0 11,3mo 1,06 NES 2,3 mo
mOS 16,4 17,5mo 1,06 NES 1,1 mo

No hay un estándar entre que es mejor de ambas conductas. Pero si damos CRT y persiste sin
progresión se puede dar terapia de mantenimiento con Durvalumab.

CRT de inducción en NSCLC IIIA seguida de cirugía o más radioterapia

INT00139 Lancet 2009 Dr. Kathy Albain
Lancet (London, England), 374(9687), 379–386.

n: 429
NSCLC Etapa clinica IIIA, llevados a CRT con dos ciclos de cisplatino [50 mg/m2] los días 1, 8,
29 y 36] y etopósido [50 mg/m2 los días 1-5 y 29-33] de manera contomitante RT 45Gy

A: Cirugía seguido de dos ciclos más de EP

B: Completar 61Gy y dos ciclos más de EP

Cirugía + EP RT + EP HR P value Beneficio absoluto

mOS lobectomía 33 mo 21 mo
mOS Neumectomía 18,9 mo 29,4 mo

Los resultados fueron mejor con los pacientes que pudieron ser llevados a cirugía después de RT
neoadyuvante. Operar siempre es mejor!

CRT concomitante versus secuencial

RTOG 9410 Walter Curran J Natl Cancer Inst 2011
Journal of the National Cancer Institute, 103(19), 1452–1460.

n: 610
NSCLC EC III
Aleatorización 1:1:1 a dos brazos concurrentes y uno secuencial

A: Secuencial (CDDP 100mg/m2 D1 y D29 + VBL semanal por 3-4 ciclos)

B: Concurrente (CDDP 100mg/m2 D1 y D29 + VBL semanal por 3-4 ciclos) + RT 63Gy
C: Concurrente (CDDP 50mg/m2 D1 D8 y D29 D36 + VP16 50mg/m2 BID D1-12 y D29-40)

A B C HR P value Beneficio absoluto

mOS 14,6 mo 17 mo 15,6 mo 0,81 0,08 Entre brazo A y B

Esquemas concurrentes recomendados NCCN

No escamoso
-Carboplatino AUC5 D1 x+ Pemetrexed 500mg/m2 D1 q3w 4 cycles
-Cisplatino 75mg/m2 D1 x+ Pemetrexed 500mg/m2 D1 q3w 4 cycles
-Carboplatino AUC2 + Paclitaxel 45-50mg/m2 esquema semanal y al terminó de RT agregar dos
ciclos trisemanales de consolidación (paclitaxel 200mg/m2 y Carboplatino AUC6)
Escamoso
-Carboplatino AUC2 + Paclitaxel 45-50mg/m2 esquema semanal y al terminó de RT agregar dos
ciclos trisemanales de consolidación (paclitaxel 200mg/m2 y Carboplatino AUC6)
-Cisplatino 50mg/m2 D1, 8, 29, 36 + VP16 50mg/m2 D1-5 y D29-33

Pulmón página 8
 Estudio Características Brazos PFS OS Anotación
PROCAL NSCLC Pemetrexed + CDDP 11,4mo vs 26,8mo vs Sin
M F3 CRT y 3 ciclos más de 9,8mo 25mo diferencias
EC IIIA-B consolidación HR 0,86 HR 0,98
Brade n:598 NES NES
JCO vs
2016
CDDP 50 y VP16 50
Liang NSCLC CDDP 50 y VP16 50 - 23,3mo vs BA 2,6
Wu F3 20,7mo meses NES
EC III vs HR 0,76
Ann n: 200 NES
Oncol CDBP + Paclitaxel
2017 semanal

En conclusión
EC IIIA pude darse Neoadyuvancia seguida de Cirugía (preferida) o RT radical
EC IIIB debe de otorgarse CRT concurrente

Terapia de mantenimiento tras CRT concurrente definitiva

Pacific Dr. Antonia Villegas NEJM 2018
N Engl J Med 2017; 377:1919-1929

n: 709
Aleatorización 2:1
NSCLC EC III irresecable llevados a CRT concurrente radical, los cuales no progresaron al
término de la misma.

A: Durvalumab 10mg/kg q2w por un total de 12 meses

B: Placebo

OP: PFS y OS

Durvalumab Placebo HR P value Beneficio absoluto

mPFS 17,2 mo 5,6 mo 0,55 0,001 11,6 meses
mOS 47,5 mo 29 mo 0,71 0,002 18,5 meses

Pulmón página 9