Dolor Neuropatico Traducido

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Sección 1 La presentación clínica del dolor neuropático
Historia y examen físico

Capítulo
1 Pam Squire y John Xavier Pereira
En la práctica, el diagnóstico de dolor neuropático se

Introducción
realiza mediante la anamnesis y la exploración física. Este
Un estudio canadiense reciente destacó el dolor
capítulo resumirá un enfoque estándar para identificar el
neuropático crónico como altamente prevalente y
dolor neuropático para el médico.
clínicamente significativo [1]. Afecta aproximadamente a
uno de cada seis adultos y se asocia con una mayor
restricción funcional y una menor calidad de vida que el Historia
dolor crónico estándar sin síntomas neuropáticos. A Una historia completa que debe obtenerse de pacientes con dolor
pesar de ser común e importante, un estudio de 1230 neuropático crónico implica centrarse no solo en la descripción
médicos reveló que la mayoría siente que el diagnóstico y del dolor, sino también en la constelación de cambios
el tratamiento de varios síndromes de dolor neuropático frecuentemente asociados en el estado de ánimo, el sueño y el
es un desafío. De hecho, la evaluación de los pacientes funcionamiento. Al igual que muchas condiciones en medicina, la
requiere una historia detallada del dolor y las mayoría de los síndromes de dolor neuropático se diagnostican
características neuropáticas, así como un examen físico en la historia, mientras que el examen se utiliza para la
cuidadoso de los hallazgos asociados. confirmación posterior.
Los pacientes con dolor crónico a menudo sienten que
sus quejas de dolor son minimizadas por los proveedores de
Definición del dolor neuropático atención médica y que sus familias no las aprecian ni las
Antes de 2008, la Asociación Internacional para entienden. Por esta razón, es mejor iniciar la historia clínica
el Estudio del Dolor (IASP) definía el dolor permitiendo que el paciente describa completamente su
neuropático como “dolor iniciado o causado por experiencia de dolor tal como la entiende. Una vez que se
una lesión primaria o disfunción en el sistema obtiene un historial, se puede usar el mnemotécnico OPQRST
nervioso”. La palabra disfunción permite un para garantizar que se obtengan todos los componentes
diagnóstico basado en los síntomas incluso importantes de un historial de dolor estándar (Tabla 1.1).
cuando no se identifica una lesión clara. En
2008, NeuPSIG, el Grupo de Interés Especial en Para el dolor neuropático, y especialmente para la
Dolor Neuropático de la IASP, revisó la definición afección del síndrome de dolor regional complejo
de dolor neuropático para que sea “dolor que (SDRC), se deben consultar las seis S (Tabla 1.2) al
surge como consecuencia directa de una lesión obtener detalles sobre la región afectada.
o enfermedad que afecta el sistema La medida de la intensidad del dolor, tanto durante la historia
somatosensorial” [2]. Se propuso un sistema de inicial como en las visitas de seguimiento posteriores, se basa
clasificación adicional de dolor neuropático únicamente en el informe subjetivo del paciente. Una escala de
"definido", "probable" o "posible" basado en la calificación numérica (NRS) de 0 a 10 se emplea con frecuencia
probabilidad de mostrar una lesión o por conveniencia en las conversaciones médico-paciente. Los
enfermedad [3]. Bajo tal esquema, estudios han demostrado que es menos fiable que una escala
analógica visual (EVA) [4]. La medición del dolor mediante EVA se
considera especialmente importante en pacientes pediátricos.
Dolor neuropático,edición Cory Toth y Dwight E. Moulin. Publicado por Cambridge University Press. © Prensa de la Universidad de Cambridge
2013.
Descargado dehttps://www.cambridge.org/core. Biblioteca de la Universidad de Sussex, el 25 de julio de 2018 a las 09:13:08, sujeto a los términos de uso de Cambridge Core, disponible en 1
https://www.cambridge.org/core/terms.https://doi.org/10.1017/CBO9781139152211.002
Sección 1: La presentación clínica del dolor neuropático
Tabla 1.1El enfoque OPQRST para identificar factores históricos Tabla 1.2Las seis S con respecto a la identificación de factores importantes para
importantes para el paciente con dolor neuropático. el reconocimiento del síndrome de dolor regional crónico.
O:Inicio del dolor: repentino o gradual y cuándo comenzó por primera vez, S:Cambios en el color de la piel
por ejemplo, antecedentes de trauma o cirugía

S:Hinchazón: intermitente o constante
PAGS:Factores provocadores y paliativos: posición o actividades
S:Transpiración
que empeoran o mejoran el dolor. Nota: pueden presentarse
síntomas específicos de dolor neuropático crónico de evitación S:Espasmos y distonía
sensorial, como ropa específica para evitar el contacto con la piel,
S:Temblores como temblores focales, mioclonías y tics
uso de anteojos oscuros en la sala de examen, mala higiene bucal
en pacientes con dolor bucal, etc. S:Auto: área afectada o miembro descuidado como extraño
P:Calidad del dolor: descriptores como agudo o sordo,

quemante o frío, intermitente o constante.
R:Región donde se siente principalmente el dolor y

Radiación, si la hay, hacia donde parece extenderse el dolor.
S:Severidad del dolor en una escala analógica visual de 0 a 10,

donde los números más altos representan mayor dolor
T:Tiempo de duración del dolor, especialmente cuánto tiempo ha estado el

dolor de la forma en que se presenta ahora
poblaciones y recomendado como preferido a NRS tanto en

niños como en adultos.
El dolor crónico generalmente se define como el dolor
que persiste durante al menos 3 a 6 meses. Sin embargo, el
dolor crónico puede ser neuropático, no neuropático (debido
a una lesión o inflamación del tejido), debido a una anomalía
en el procesamiento del dolor o una combinación de todos SÍNTOMAS
ellos. En algunos casos, esto no es obvio y, por esta razón, un
Figura 1.1Diagramas de dolor que ilustran la ubicación del dolor. Estos pueden
breve cuestionario de detección como el Douleur modificarse para permitir patrones de dibujo particulares para demostrar
Neuropathique (DN4) puede ayudar a distinguir el dolor diferentes características del dolor también. Se muestra un paciente que describe el
dolor experimentado con un proceso radiculopático L2 que produce dolor en la
neuropático en menos de un minuto. Una puntuación DN4
región lumbar derecha y el muslo anterolateral derecho. Tenga en cuenta que un
de 4 o más sugiere dolor neuropático con alta sensibilidad y paciente con dolor de espalda mecánico coincidente y meralgia parestésica podría
especificidad [5]. El cuestionario DN4 se puede descargar de tener un patrón similar.
forma gratuita desde http://dn4.ca/en/splash/.
Historia médica pasada

Diagramas de dolor Las condiciones médicas de los pacientes a menudo
Una herramienta útil para localizar con rapidez y precisión las fuentes de conducen directamente al diagnóstico de dolor neuropático
dolor crónico y ayudar en el diagnóstico de las causas del dolor neuropático cuando se genera en el sistema nervioso periférico (SNP). En
es un diagrama de dolor (consulte la Figura 1.1 y las viñetas de casos). A los pacientes con polineuropatía, los antecedentes de diabetes,
pacientes se les indica que coloreen o sombreen los lugares donde sienten quimioterapia o VIH indican dolor debido a cada agente
dolor, a veces con simples palabras descriptivas. La distribución del dolor causal, respectivamente. En los casos de mononeuropatía, se
tiende a estar bastante bien definida en la neuralgia del trigémino, la NPH, el debe indagar sobre antecedentes de traumatismo, cirugía o
dolor del muñón, la neuropatía por atrapamiento, la radiculopatía por enfermedad discal, presentándose esta última como un dolor
discopatía y la neuropatía diabética. Los diagramas de dolor unilateral de de radiculopatía. La PHN se presenta de manera similar a una
todo el cuerpo son consistentes con el dolor posterior a un accidente mononeuropatía, que afecta tanto al sistema nervioso
cerebrovascular, mientras que el dolor de todo el cuerpo se observa con la periférico como al central, pero, sin embargo, los pacientes
fibromialgia (que puede tener características neuropáticas). tienden a quejarse inicialmente de dolor en una distribución
de la raíz nerviosa. El historial médico pasado también es
Descargar 2debito dehttps://www.cambridge.org/core. Biblioteca de la Universidad de Sussex, el 25 de julio de 2018 a las 09:13:08, sujeto a los términos de uso de Cambridge Core, disponible en
Capítulo 1: Historia y exploración física
crítico en pacientes con dolor debido a una lesión directa en el siestas, ambientes típicos para dormir y el requerimiento de
SNC. Una historia reciente de lesión de la médula espinal, ayudas para dormir. El insomnio es muy frecuente en las
accidente cerebrovascular o esclerosis múltiple generalmente poblaciones con dolor crónico [11]; también es importante
proporciona al médico la causa del dolor. conocer los hábitos de sueño previos del paciente antes de la
aparición del dolor crónico. La determinación de hábitos como la
mala higiene del sueño (usar el dormitorio como lugar de
Historial de nutrición
entretenimiento, comer y dormir) y las siestas por la tarde
Los niveles bajos de folato, vitamina B1, vitamina B6 y vitamina
pueden ser importantes para ayudar a orientar las
B12 pueden causar polineuropatía periférica [6]. Por lo tanto, es
recomendaciones para una higiene adecuada del sueño.
fundamental registrar antecedentes familiares o personales de
Los pacientes con dolor crónico durante muchos años
posible malabsorción, como la que se observa en la anemia
generalmente experimentan una disminución gradual en el
perniciosa, la enfermedad celíaca y el síndrome del intestino
funcionamiento general y diario. Los pacientes pueden acostumbrarse
corto. Cualquiera de estas condiciones puede afectar los niveles
a esto, por lo que no se pueden informar todas las limitaciones
de vitamina B12, al igual que el uso de medicamentos comunes
funcionales a menos que se pregunte específicamente. Las preguntas
como los inhibidores de la bomba de protones y ciertos
importantes incluyen: "¿Cuánto tiempo puede estar sentado o de pie?"
medicamentos antiepilépticos. Una dieta vegana también puede
“¿Cuánto puedes caminar sin descansar?” "¿Tiene restricciones de
estar asociada con niveles bajos de vitamina B12 debido a la
levantamiento?" Además de las preguntas dirigidas, los cuestionarios
ingesta reducida. Además, la suplementación con vitamina B12
pueden determinar un resumen de cómo el dolor crónico afecta el
puede reducir el dolor asociado a la polineuropatía. Es
funcionamiento general, como con el breve cuestionario del índice de
importante preguntar sobre el uso de multivitaminas en general
discapacidad del dolor (PDI) [12].
y la suplementación con vitamina B en particular.
La constelación de síndromes de dolor crónico Mecanismos de afrontamiento del dolor crónico
El dolor crónico es más que un simple dolor que persiste Finalmente, ningún historial de pacientes con dolor
durante un largo período de tiempo. En cambio, el dolor crónico estaría completo sin investigar los mecanismos
crónico es un síndrome con una constelación de síntomas de afrontamiento exitosos y no exitosos. La carga de vivir
que incluyen depresión, insomnio, fatiga y disminución del con el dolor y los síntomas asociados es pesada, lo que
funcionamiento [7,8]. Cada una de estas comorbilidades lleva a muchos pacientes a intentar métodos como el
contribuye a una línea de cuestionamiento tan importante alcohol, las sustancias ilícitas o mecanismos de
como el propio dolor. La comorbilidad de la depresión es alta afrontamiento infructuosos como la negación o el
en la población con dolor crónico [9], lo que requiere una escapismo. Las estrategias de afrontamiento comunes se
discusión sobre el estado de ánimo en todos los pacientes enumeran en la Tabla 1.3 [13].
con dolor crónico. En algunos casos, esto se puede examinar
mediante cuestionarios de detección, mientras que en otros
casos, puede ser apropiado un historial más detallado y Tabla 1.3Mecanismos de afrontamiento del dolor crónico.
dirigido. El Inventario de Depresión de Beck (BDI-II) es más Mecanismos de afrontamiento

detallado que cuestionarios más breves como el Cuestionario positivos Respiración profunda y
de Salud del Paciente (PHQ-9) [10]. Más allá de los relajación Visualización
cuestionarios sobre historia, El estado de ánimo del paciente Meditación
a menudo se infiere al buscar temas comunes de ira después Actividad física
de un accidente, sentimientos de abandono por parte de los Aumentar el contacto social
miembros de la familia y falta de sueños y metas para el Unirse a un grupo de apoyo

Aprender aceptación
futuro. La anhedonia es especialmente común y un buen
indicador de la calidad de vida. La ideación suicida puede Mecanismos de afrontamiento negativos
ocurrir en el contexto del dolor crónico y se debe Negación
documentar la respuesta de los pacientes al interrogatorio. Disociación de uno mismo
El dolor puede interferir con el sueño de muchas maneras, desde Evasión

aumentar la latencia del sueño hasta provocar despertares frecuentes
Adicciones
Autolesiones
y una disminución del sueño de ondas lentas. Es importante preguntar
Pasividad
específicamente sobre la necesidad de luz diurna.
35–75 m/seg. Utilizan terminaciones nerviosas u órganos sensoriales

Examen neurológico para el dolor.
especializados (p. ej., corpúsculos de Pacini). Los cambios en estas
El examen de un paciente con dolor crónico debe comenzar
fibras sensoriales grandes (A alfa, A beta) se pueden examinar
con un examen general apropiado y dirigido que incluya un
mediante estudios de conducción nerviosa (a través de estudios de
examen neurológico. El objetivo del examen es determinar la
electromiografía) y potenciales evocados somatosensoriales (SSEP).
presencia de otros procesos patológicos capaces de causar
Hay dos fibras que transmiten los estímulos dolorosos, laun
dolor (es decir, infección, inflamación, traumatismo) y
deltayCfibras Las fibras A delta son fibras pequeñas finamente
determinar qué nivel del neuroeje puede estar afectado, es
mielinizadas que tienen una velocidad de conducción más rápida
decir, periférico, médula espinal o tronco encefálico/cerebro).
(10 a 40 m/s) que las fibras C amielínicas. Si te quemas el dedo
La mayoría de los trastornos de dolor neuropático se
estas fibras transmiten el primer dolor agudo y son las
caracterizan por fenómenos sensoriales positivos provocados
responsables del reflejo de retirada. Transmiten información
por estímulos (es decir, dolor o simplemente la sensación de
sobre la sensación de pinchazo (punteado) y umbral de frío. Las
que la sensación aumenta de alguna manera cuando se toca
fibras C son fibras amielínicas con velocidad de conducción lenta
la piel con un cepillo, un pinchazo o algo frío o caliente) y
(0,5 a 2 m/s), que transmiten información sobre calor, dolor por
fenómenos sensoriales negativos (es decir, percepción de
calor, dolor por frío y pinchazo. Estas fibras más lentas son
que la piel siente un roce, un pinchazo o algo caliente o frío
responsables del segundo dolor, por ejemplo, después de una
menos o nada en comparación con áreas normales
quemadura en un dedo: transmiten el dolor más profundo y
similares). El médico deberá identificar el área de anomalía
difuso. Estas fibras también son responsables de la sensación de
(pérdida de hemicuerpo que sugiere localización en el
picor [14] y, paradójicamente, de la percepción del tacto
cerebro o la médula espinal versus patrón de guante y
agradable [15]. No están asociados con terminaciones nerviosas
calcetín que sugiere una afección nerviosa periférica difusa
especializadas, aunque algunos tienen receptores de vaniloide de
como causa del dolor). Ayudará a saber qué sensaciones
potencial receptor transitorio (TRPV) y son sensibles a la
están alteradas. Una neuropatía de fibras pequeñas, una
capsaicina [16]. Aneuropatía de fibras pequeñasEs una
causa común de neuropatía diabética dolorosa, se
neuropatía en la que las fibras C y A delta se ven afectadas de
presentará con cambios sensoriales de dolor y temperatura
manera prominente o predominante.
con vibración preservada y tacto ligero en una distribución
de guantes y medias.
Un estudio reciente que evaluó a pacientes con
neuropatía diabética dolorosa examinó la aplicación de
Definición de términos capsaicina para identificar fibras C funcionales. Si la
Aumbral sensorialEs el punto más bajo en el que un estímulo capsaicina generaba dolor, entonces se pensaba que las
comienza a producir una sensación. Esto es relativamente fibras C todavía funcionaban y, por lo tanto, eran
consistente pero tiene cierta variabilidad dependiendo de la susceptibles a una aplicación tópica de clonidina [17].
edad, el sexo y el sitio del cuerpo evaluado.Tolerancia al El dolor sobre un área localizada puede tener
dolores el mayor nivel de dolor que una persona múltiples factores contribuyentes diferentes,
determinada puede tolerar en un momento dado y varía incluido el dolor por daño o inflamación del
ampliamente de persona a persona y en una persona a lo tejido, por una lesión neurológica o por
largo del tiempo. Afibra nerviosaes un axón y la célula de anomalías en el procesamiento del dolor. Es
Schwann que lo envuelve. Un fibra amielínicaes uno o más importante identificarlos a todos y, cuando sea
axones no mielinizados envueltos por una sola célula de posible, tratarlos individualmente. Por ejemplo,
Schwann (es decir, un haz de Remak). Hay tres tipos de fibras un paciente 3 años después de una lesión
aferentes que se originan en la periferia. Cuanto más grande traumática en el codo puede presentar dolor
es la fibra y más gruesa es la capa de mielina, más rápida es neuropático (dolor punzante y ardiente en la
la transmisión nerviosa, por lo que las más rápidas son las distribución cubital) y cambios sensoriales,
grandes fibras mielínicas A alfa y A beta que conducen como hormigueo y entumecimiento, que
información sensorial no dolorosa con respecto al tacto afectan la distribución del nervio cubital. Pueden
ligero y la vibración. Cuando se estimulan, también reclutan tener dolor nociceptivo de debilidad muscular
interneuronas inhibitorias en la médula espinal que inhibirán secundaria y artritis, y un componente de
la entrada nociceptiva (dolorosa) al mismo nivel. (Es por eso sensibilización central que puede manifestarse
que frotarse el codo después de golpearlo dolorosamente con síntomas como fatiga, trastornos de la
ayuda). La información se transmite rápidamente en memoria y del sueño,
Comportamientos de dolor
infección por estafilococo y le recetó un antibiótico tópico.
Durante el inicio del examen, el profesional de la salud debe Posteriormente, la erupción desapareció y 4 semanas
prestar atención a los comportamientos del paciente que son después, el paciente desarrolló dolor abdominal en el
compatibles con el dolor, como una marcha antálgica o cuadrante superior derecho. Consultó a su médico de familia
cambios de posición frecuentes durante la entrevista. Los pero nunca mencionó el sarpullido (ahora curado). El dolor
pacientes con síndrome del piriforme a menudo se sientan se volvió severo y fue derivada a la emergencia local para su
evaluación. Fue admitida y se sometió a múltiples
exclusivamente en una nalga, mientras que los pacientes con
investigaciones que incluyeron una ecografía, una
lesiones coxígeas se desplazan de una nalga a la otra.
tomografía computarizada, una endoscopia y una
Documente el uso de aparatos ortopédicos o férulas y si los
colonoscopia. Se ordenó una tomografía computarizada de
pacientes adoptan una posición de protección particular de pulmón y, cuando también fue normal, se la remitió para
las partes del cuerpo doloridas. Pueden usar ropa adicional una evaluación de dolor crónico. Su diagrama de dolor
para evitar la exacerbación por el frío. Muchos pacientes con sugería un patrón dermatomal (Figura 1.2). El mapeo
dolor neuropático y alodinia por roce en los pies usarán sensorial confirmó una distribución dermatomal inclinada
botas ajustadas para evitar que sus pies se muevan y rocen el típica de cambios sensoriales y las pruebas sensoriales
interior del zapato y usarán calcetines para dormir para cuantitativas clínicas demostraron fenómenos positivos
evitar que las sábanas los rocen por la noche. Los pacientes (dolor inesperado por pinchazo y toque ligero) presentes en
con dolor facial neuropático relacionado con el nervio el extremo distal del dermatoma. Cicatrices leves de
erupción en la parte superior derecha del abdomen
trigémino algunas veces aliviarán su dolor comprimiendo el
acompañadas de una resonancia magnética torácica normal
área adolorida con el pulgar. Puede haber debilidad delator
que excluyó otras causas llevaron a un diagnóstico de
por el dolor. Los pacientes con CRPS pueden tener
neuralgia posherpética (NPH). Su diagrama de dolor reveló
dificultades con el movimiento y pueden describir falta de cambios en un solo dermatoma.
coordinación motora en lugar de debilidad (algunos lo han
descrito como una sensación similar a la de una extremidad
que acaba de salir de un yeso) o temblores.
La historia debe revisarse junto con el diagrama

diagramas de cuerpo de dolor para formular una lista de posibles
Un diagrama corporal (Figura 1.2) es una imagen de un cuerpo,
diagnósticos. Luego, el examen neurológico
por delante y por detrás. Se debe pedir a todos los pacientes que
complementará información adicional que ayudará a
presenten dolor que completen uno. Se le pide al paciente que
formular el diagnóstico o diagnóstico diferencial.
dibuje su dolor. Es una oportunidad para que el paciente cuente
Durante una presentación reciente [18], los
su historia con imágenes en lugar de palabras. Cuando se usa el
Dres. Maija Haanpa y Michael Rowbotham
color, por ejemplo, rojo para dolor ardiente, azul para
recordaron a su audiencia de médicos que el dolor
entumecimiento, verde para hormigueo, amarillo para dolor
resultante de las lesiones del SNC puede estar muy
profundo y negro para dolor punzante, la imagen también puede
mal localizado con límites vagos, mientras que las
proporcionar pistas importantes para el diagnóstico. (Imagínese
lesiones de los nervios periféricos generalmente
cómo el azul, el verde y el rojo dibujados desde las rodillas
producen un déficit que se puede mapear con
distalmente a ambos pies podrían sugerir una neuropatía
bastante precisión. Tratar de determinar el límite
periférica dolorosa). El diagrama también proporciona
preciso de un dermatoma (definido como el área
información sobre áreas de posibles anomalías sensoriales y qué
de la piel inervada por las neuronas sensoriales
áreas pueden ser normales, información importante cuando se
que surgen de los ganglios de un nervio espinal)
realiza un examen sensorial. .
subestima la cantidad de superposición que existe
entre dos ganglios. Se debe formular un
Viñeta clínica 1. El valor de un diagrama de dolor
diagnóstico diferencial amplio y tener una mente
abierta a las diferentes condiciones posibles al
Una mujer de 58 años desarrolló una erupción en el
evaluar los mapas sensoriales. El profesional de la
abdomen. Después de consultar con una amiga,
determinó que podría ser culebrilla. Como sabía que salud no debe preocuparse demasiado si las líneas
esto debía tratarse con prontitud, acudió a una no se asemejan perfectamente a los diagramas
clínica ambulatoria. El médico allí diagnosticó una publicados de un territorio inervado. Se sabe, por
ejemplo,
Nombre Fecha Figura 1.2El diagrama de dolor para el paciente

en la viñeta de caso n.° 1 demuestra un patrón
Colorea las áreas donde sientes dolor. Use uno de estos cinco lápices de colores para sombrear el tipo específico
dermatomal T9 derecho compatible con el
de dolor que está experimentando. Luego, encierre en un círculo todas las áreas de dolor con un bolígrafo y,
herpes zóster y la neuralgia posherpética
comenzando por la peor, enumere las áreas en orden de gravedad.
posterior. esta figura es
presentado en color en la sección de placas
Rojo - incendio Si tiene otras sensaciones Amarillo - de color.
Verde - hormigueo de dolor, nómbrelas
Azul - entumecimiento aquí y colorea como negro Negro -
o amarillo
Derecha Izquierda Izquierda Derecha
Viñeta clínica 2. El valor del examen neurológico adicional

Un paciente anciano con demencia leve se presentó con dolor en el brazo izquierdo. Las notas de enfermería documentaron dolor cuando
tocaron el antebrazo, pero señalaron que la parte superior del brazo era normal. También se registró que había dejado de usar el brazo
izquierdo. Una radiografía del brazo izquierdo fue reportada como normal. Cuando se evaluó, se le preguntó sobre el dolor en el brazo y,
sorprendentemente, presentó el brazo derecho. Su brazo derecho era normal al examen. Los intentos de examinar el brazo izquierdo
provocaron gritos de dolor, lo que la llevó a retirar el brazo izquierdo. Después de una cuidadosa inspección, no había ninguna anormalidad
obvia aparte de la sensibilidad en todo su antebrazo izquierdo. Cuando se le pidió nuevamente que indicara su brazo dolorido, nuevamente
presentó su brazo derecho. El examinador sostuvo su brazo derecho y se le pidió que le mostraraotrobrazo. Parecía confundida y no parecía
“ver” su otro brazo. Esta información adicional ayudó a identificar el nivel neurológico de anormalidad, ya que el cuadro de descuido
visuoespacial y dolor difuso en el mismo brazo eran sospechosos de mecanismos centrales. Una resonancia magnética (Figura 1.3) confirmó
un accidente cerebrovascular isquémico de la arteria cerebral media derecha.
Un bloqueo ecoguiado del nervio cutáneo femoral lateral

eliminó el dolor, lo que ayudó a confirmar el diagnóstico.
Posteriormente, el dolor se resolvió espontáneamente. En
este caso, las medidas conservadoras incluyeron aconsejar
al paciente que evitara agacharse o arrodillarse durante
mucho tiempo, evitar el uso de cinturones o ropa apretados
y pérdida de peso para limitar la compresión del nervio
cutáneo femoral lateral del muslo.
Figura 1.3Una resonancia magnética ponderada por difusión demuestra una

isquemia aguda reciente que afecta la corteza parietal derecha. El área de
isquemia es brillante en esta forma de MRI.
Viñeta de caso 3. Mapeo sensorial

El mapeo de la sensación se puede realizar con un cepillo o
un clip de papel desenrollado. Esta última herramienta
proporciona un estímulo de mayor amplitud que un cepillo
pero menor que un alfiler. Se puede arrastrar rápidamente
de la piel normal al área de cambios descrita y estimulará las
fibras sensoriales tanto pequeñas como grandes. Un
método efectivo es comenzar estableciendo un área de
sensación táctil normal y luego arrastrar el clip hacia el área
anormal en un patrón radial, estableciendo los límites del
cambio sensorial.
Al mismo tiempo, se puede usar un bolígrafo para dibujar los
cambios sensoriales informados, lo que facilita la documentación.
Algunos médicos usarán fotografías para documentar las marcas para
una comparación posterior y para ayudar en la transferencia de
información a otras partes interesadas.
El mapa sensorial ilustrado (Figura 1.4) es para un
paciente remitido para evaluación de dolor lumbar y en
la pierna con cambios sensoriales en el muslo derecho,
que se cree que representan una radiculopatía L2
derecha. Sin embargo, el diagrama de dolor sugería una
lesión del nervio cutáneo femoral lateral del muslo Figura 1.4Un diagrama de mapeo sensorial para el paciente presentado en la
(meralgia parestésica) debido a la aparición de un viñeta de caso n.º 3, que demuestra pérdidas sensoriales y características dolorosas
parche ovalado en la parte anterolateral del muslo asociadas con meralgia parestésica. Esta figura se presenta en color en la sección
de láminas a color.
incompatible con el del dermatoma L2. Las anomalías
sensoriales se limitaron a esa área específica, mientras
que las pruebas adicionales revelaron que la sensación
Una vez que se ha mapeado el área de anomalías
de roce ligero se redujo (hipoestesia de roce), el
sensoriales, se pueden utilizar pruebas sensoriales clínicas
pinchazo fue más doloroso de lo previsto (hiperalgesia
cuantitativas para determinar las áreas de normalidad
de pinchazo) y las sensaciones de temperatura se
sensorial y la presencia de fenómenos sensoriales positivos y
describieron como tardías pero de intensidad normal. El
resto del examen neurológico confirmó un examen negativos como ayuda para el diagnóstico (para diagnosticar
motor normal, una mononeuropatía específica o afectación dermatomal en
radiculopatía , por ejemplo) y determinar
la extensión de una anomalía conocida (¿qué tan proximal se presentes (como fatiga, falta de sueño y alodinia por presión), los
extiende la polineuropatía sensorial que afecta los pies de un médicos tendían a relacionarlos con mecanismos psicológicos.
paciente?). Este enfoque puede ayudar a documentar la Esta mala asignación tiene muchos efectos perjudiciales y ha
progresión o la recesión o un cambio sensorial que induce contribuido a las dificultades que tienen los trabajadores de la
una lesión. Además, si se planeó un tratamiento tópico, es salud para validar la experiencia del dolor de un individuo. Las
posible que el médico no quiera intentarlo si el área afectada pruebas sensoriales cuantitativas son una herramienta que
es significativamente grande. puede ayudar a determinar la presencia de diferentes
mecanismos en cualquier estado de dolor dado.Cómosu uso está
evolucionando, pero al igual que medir la presión arterial, su
Método de cabecera para la prueba cuantitativa del
introducción exitosa como herramienta clínica requerirá atención
dolor sensorial a los detalles para garantizar los resultados más precisos y
Mejorar los resultados implica comprender los factores y reproducibles.
mecanismos de riesgo de la enfermedad, determinar cuáles
son relevantes, desarrollar mediciones precisas y
El papel clínico de las pruebas sensoriales del dolor junto a
estandarizadas, y luego desarrollar y evaluar intervenciones
de tratamiento que aborden la mayor cantidad posible de la cama en el diagnóstico del dolor neuropático
factores contribuyentes relevantes. La evolución de la El Grupo de Interés Especial de Dolor Neuropático de la
evaluación y el tratamiento de la hipertensión es un modelo Asociación Internacional para el Estudio del Dolor publicó
de este paradigma. Uno de los primeros avances que facilitó recientemente unas directrices sobre la evaluación del dolor
esta evolución fue la capacidad de medir con precisión la neuropático [20]. El artículo decía: “Se recomienda un
presión arterial. Comenzó con la introducción de una examen cuidadoso al lado de la cama de las funciones
herramienta estandarizada, el manguito de presión arterial somatosensoriales, incluido el tacto/vibración, el frío, el calor
esfigmomanómetro. Con el tiempo quedó claro que el y la sensibilidad al dolor” para los pacientes que presentan
método de uso de esta herramienta (sentar al paciente un posible dolor neuropático. Las pruebas sensoriales por sí
durante 5 minutos antes de medir y asegurar la posición solas no pueden determinar el nivel neuroaxial de la
correcta del brazo del paciente) era tan importante como la patología, pero la documentación de las anomalías
herramienta misma. La medición precisa y reproducible de la sensoriales ayudará a confirmar o negar la presencia de
presión arterial permitió entonces el desarrollo de valores dolor neuropático”. Esto ha sido más útil en pacientes que
normales estandarizados. A partir de ahí, las desviaciones de presentan posible NPH, polineuropatía dolorosa, síndrome
lo normal podrían cuantificarse y rastrearse a lo largo del de dolor regional complejo, dolor por lesión de la médula
tiempo y, a medida que la investigación desarrolló, nuevas espinal y dolor posterior a un accidente cerebrovascular.
intervenciones terapéuticas que miden el éxito del Describiremos un método que fue desarrollado inicialmente
tratamiento se volvieron cuantificables. La capacidad de por el Dr. Misha Backonja [21]. Las pruebas sensoriales
reproducir de forma fiable estas mediciones fue un vínculo cuantitativas (QST), tal como las define el Consorcio de
crucial entre la comprensión de los mecanismos de la Investigación del Dolor Neuropático (NPRC) [22], no pretenden
enfermedad y la mejora de los resultados del tratamiento. determinar los umbrales del dolor, sino que están diseñadas para
En estados de dolor crónico, el grado de daño periférico medir la experiencia subjetiva (pérdida o ganancia de sensación)
o inflamación no se correlaciona bien con la intensidad del en respuesta a condiciones térmicas particulares. estímulos
dolor. Inicialmente, esto condujo a centrarse en los aspectos vibratorios, mecánicos o mecánicos. También busca proporcionar
psicosociales del dolor para explicar una discrepancia, pero información indirecta utilizada para evaluar las anomalías
en los últimos años la investigación también se ha centrado subyacentes de la función sensorial utilizando solo herramientas
en identificar los diferentes mecanismos biológicos que pequeñas y portátiles y con menos tiempo que los protocolos
pueden contribuir al dolor crónico. Esta información está desarrollados por la Red de Investigación Neuropática Alemana
cambiando la forma en que se caracteriza y etiqueta el dolor [23, 24]. Ambos protocolos son métodos psicofísicos que utilizan
crónico [19]. Por ejemplo, un paciente con osteoartritis de la estímulos físicos específicos (pinchazo, tacto, vibración, calor, frío)
rodilla también puede tener alguna evidencia de dolor para activar los receptores sensoriales. Ambos protocolos
neuropático y sensibilización central. Esta es información también requieren una participación activa y una atención
importante ya que potencialmente cambiará todo el dirigida por parte del paciente. Juntos, el examinador y el
paradigma de tratamiento para cualquier individuo. En el paciente requieren instrucción y capacitación en los
pasado, si los síntomas del sistema nervioso central eran procedimientos de prueba de QST.
Tabla 1.4Opciones de dispositivos de pruebas sensoriales junto a la cama. Por ejemplo, si el paciente califica el estímulo para
cepillarse la mano derecha como normal pero
Prueba dispositivo de prueba
reducido en la mano izquierda, cepille la mano
Mapeo sensorial Clip de papel desenrollado o cepillo derecha normal nuevamente y diga: "Si esto vale un
Sensación táctil Pincel somedic, pincel de espuma, dólar, (entonces cepille la mano izquierda anormal)
(toque ligero o bastoncillo de algodón ¿cómo ¿Cuánto vale esto? Las respuestas del paciente
cepillo) "Lo siento menos" se pueden cuantificar, ya que
Sensación de vibración diapasón de 128 Hz
calificaría eso como 10 centavos o 97 centavos, lo que
le da al médico una idea mucho más clara de la
Sensación térmica Unidades de prueba automatizadas, rodillos
experiencia sensorial del paciente. Del mismo modo,
o extremo calentado o enfriado de un
un paciente que informa un estímulo de pinchazo
diapasón de 128 Hz
como 30/100 en el lado normal y 80/100 en el lado
Puntado - contundente El pelo de Von Frey afectado también proporciona más información que
sensación de pinchazo Neuropen, Medipin o palillo de "Lo siento más". Si se evalúan múltiples modalidades,
cóctel de madera intente realizarlas en este orden para evitar
sensibilizar la piel: toque ligero, vibración, frío y calor,
mecánico o Uña para escaldar o algómetro
sensación de presión de presión
pinchazo, frío y calor, presión y luego prueba de suma
(Tabla 1.5).
Después de concentrarse en el examen sensorial, es
El siguiente conjunto estándar de instrucciones y importante completar el examen neurológico con
procedimientos verbales está destinado a guiar el examen evaluaciones de los nervios craneales, evaluación motora,
clínico basado en equipos comúnmente disponibles. Se reflejos tendinosos profundos, tono muscular, coordinación,
alienta la retroalimentación a los autores para mejorar la marcha y pruebas específicas como la elevación de la pierna
validez aparente de los procedimientos. Comience usando el recta, la prueba de Tinel o la prueba de Adson. Prueba para el
diagrama de dolor con descriptores de dolor para identificar síndrome de salida torácica.
las áreas afectadas para dirigir el examen físico (vea la Figura Es importante identificar las anormalidades
1.4). Establezca un sitio de control donde el paciente no asociadas. Estos incluyen diferencias de
describa ninguna anormalidad sensorial o dolor y examine temperatura entre las áreas afectadas y no
brevemente para confirmar los hallazgos esperados. Lo afectadas que se pueden documentar con una
mejor es un sitio que sea contralateral o diagonal a las áreas sonda de temperatura láser. Debe documentarse
más dolorosas (p. ej., si el área afectada es un brazo, use el la inflamación, como la del edema neurogénico
brazo opuesto si no está afectado o la pierna opuesta como asociado con el SDRC. En algunos casos, esto
de costumbre). Pruebe solo en el área de mayor dolor. Si hay puede ser transitorio e intermitente; si es
varios sitios que duelen, limite las pruebas a dos áreas. Si hay necesario, puede ser útil que el paciente
áreas donde la sensibilidad parece reducida o perdida y otras proporcione una fotografía. Busque lesiones en la
donde hay hipersensibilidad, asegúrese de probar al menos piel, es decir, cicatrices de varicela zoster, úlceras
un área que represente déficit sensorial y un área que en los pies con neuropatía diabética y cambios de
represente hipersensibilidad. Comience un examen de color, como manchas o eritromelalgia, donde
detección básico probando el tacto (para evaluar las fibras A puede ocurrir enrojecimiento eritematoso de la
beta grandes) y luego pinche (para evaluar las fibras A delta piel. Puede haber diferencias en la sudoración en
pequeñas) para evitar sensibilizar la piel. Si estos son una parte del cuerpo afectada o cambios tróficos,
normales, entonces la vibración (que también es A beta) y la como pérdida de cabello, adelgazamiento de la
sensación de temperatura (que es una mezcla de fibras A piel, piel seca agrietada o uñas alteradas. Cambios
delta y C dependiendo de la temperatura probada) deben secundarios asociados con la denervación crónica,
probarse antes de declarar que el examen sensorial es
normal. Los hallazgos sensoriales, utilizando herramientas
como se describe en la Tabla 1.4, deben documentarse con El papel de la plasticidad neural
respecto a las respuestas informadas del paciente como La lesión del sistema nervioso da como resultado una plasticidad
iguales, aumentadas o disminuidas, en comparación con el desadaptativa que puede alterar la función en múltiples niveles
área normal. del sistema somatosensorial, incluido el periférico.
Tabla 1.5Documentación e interpretación de resultados. Adaptado y modificado de la Tabla 1 en la referencia [22].
Modalidad axón aumentado y no Anormalmente doloroso Suma y después

doloroso (0 a 10) dolor
Luz Una beta y algo de C disestesia alodinia CS

cepillo SPSA CS
Vibración una beta Desconocido
Enfriar un delta disestesia alodinia

SPD o CD Desconocido
Cálido fibra C disestesia alodinia

PD
punteado Una beta y algo alodinia
un delta CS
Pinchazo un delta hiperalgesia CS
CS
dolor frio C/algún delta A hiperalgesia
PS/CS
CD‡
dolor caliente delta C/A hiperalgesia
PD
Profundo Tipo III, IV Desconocido
presión
CD, desinhibición central; SC, sensibilización central; PS, sensibilización periférica. La pérdida o reducción de la sensibilidad generalmente se debe a daño
o degeneración de las vías sensoriales; SPSA, alodinia de sensibilización periférica superficial; SPD, disestesia periférica superficial.
los nervios (donde pueden producir descargas espontáneas y explicar algunos de sus síntomas. El diagnóstico de
alterar la transducción nerviosa para crear, por ejemplo, alodinia sensibilización periférica se basa en una historia que tiene
fría), el asta dorsal (donde los cambios mejoran la transmisión de características consistentes con dolor neuropático. Puede
información nociceptiva) y la corteza [18]. La lesión de los nervios haber dolor espontáneo. La investigación ha demostrado
periféricos puede provocar un aumento de la actividad neuronal algunos hallazgos clínicos que caracterizan la plasticidad en
en todo el sistema nervioso central, lo que da como resultado un diferentes niveles o por diferentes mecanismos, pero puede
aumento de las respuestas a los estímulos nocivos y no nocivos. ser difícil o imposible separar los mecanismos periféricos de
Los hombros quemados por el sol son un ejemplo de los centrales. En algunos casos esto se debe a que ambos
sensibilización central adaptativa normal que no se debe a una mecanismos contribuyen a un hallazgo clínico particular. Por
lesión nerviosa directa, y cualquier persona que experimente esto ejemplo, el aumento anormal del dolor después de un
recordará las características de la alodinia por calor y presión estímulo de frío nocivo (hiperalgesia por frío) está mediado
mientras se paraba en la ducha, por ejemplo. En circunstancias por la sensibilización periférica además de la reducción de la
normales, este es un fenómeno temporal que puede resolverse a inhibición y la sensibilización central. En otros casos, la
medida que sanan los tejidos. En algunas circunstancias, sin entrada periférica puede estar impulsando la sensibilización
embargo, los tejidos afectados no cicatrizan o los mecanismos central, por lo que ambos estarán presentes. Clínicamente,
evolucionan y, a pesar de la cicatrización del tejido, la especialmente en el contexto de un breve examen al lado de
hiperexcitabilidad neuronal persiste, por lo que el dolor ya no la cama, puede ser difícil documentar hallazgos que permitan
está asociado al daño tisular en curso. La documentación de este distinguir entre estos dos mecanismos. El examen de
fenómeno es clínicamente importante para proporcionar (a los cabecera debe enfocarse simplemente en documentar signos
pacientes, su familia, las compañías de seguros y los tribunales), consistentes con la presencia de sensibilización. La
en el diagnóstico diferencial, una base fisiológica que pueda interpretación de estos signos debe tener en cuenta las
advertencias descritas al final de este capítulo.
Descargar 1d0editado desdehttps://www.cambridge.org/core. Biblioteca de la Universidad de Sussex, el 25 de julio de 2018 a las 09:13:08, sujeto a los términos de uso de Cambridge Core,
disponible en https://www.cambridge.org/core/terms.https://doi.org/10.1017/CBO9781139152211.002
Los hallazgos sensoriales que caracterizan la pinchazo se puede informar en el dolor no neuropático [26], por
sensibilización incluyen dolor cuando se tocan estímulos ejemplo, dolor muscular. Los pacientes con dolor nociceptivo
cálidos no nocivos (alodinia cálida) y un aumento anormal del también informarán alodinia por roce y calor e hiperalgesia por
dolor después de un estímulo térmico nocivo (hiperalgesia calor, como la que se describe con las quemaduras solares. La
por calor). Otros incluyen informes de dolor que se extiende alodinia por presión, en particular, es común tanto en el dolor
más allá del área inicial de la lesión; respuesta dolorosa al nociceptivo como en el neuropático. La alodinia al roce, al frío y al
cepillado ligero de la piel dentro del área inicial de la lesión calor y la suma temporal a los estímulos táctiles, aunque no son
(alodinia por cepillado primario) o fuera del área de la lesión patognomónicas, se observan con una frecuencia mucho mayor
(alodinia por cepillado secundario); dolor cuando se toca con en pacientes con dolor neuropático [5,27]. Pueden ocurrir
presión mecánica suave, como con un cabello de Von Frey cambios sensoriales bilaterales en condiciones de dolor
(punteado cutáneo - alodinia roma); dolor excesivo después neuropático consideradas como unilaterales, por ejemplo, PHN, y
de un pinchazo (hiperalgesia del pinchazo) y después del las pruebas cutáneas de tejidos más profundos, por ejemplo,
dolor, la sensación cuando, después de que se retira el tejidos abdominales o pélvicos, no han sido bien validadas en
pinchazo, los pacientes continúan sintiendo que el clavo casos de dolor nociceptivo.
todavía está en su piel (Tabla 1.5). Las pinceladas repetidas Aunque el rendimiento de las pruebas de hipoalgesia al
(probadas como una por segundo durante 10 segundos) que pinchazo, hipoestesia a los estímulos táctiles, alodinia al roce y al
producen un dolor creciente con cada pincelada es una frío, y la presencia de suma temporal son altamente
prueba sencilla de realizar. Las pinceladas o pinchazos reproducibles, actualmente no hay evidencia suficiente para la
repetidos (probados como 1 por segundo durante 10 confiabilidad test-retest y la varianza a lo largo del tiempo, por lo
segundos) que producen un aumento del dolor con cada tanto, este examen no puede ser confiable. Se utiliza como una
pincelada es una prueba sencilla de realizar. Haga que el herramienta de seguimiento para documentar los cambios a lo
paciente califique la intensidad del dolor al principio y al final largo del tiempo. Las descripciones detalladas de cómo realizar
de los diez golpes/pinchazos y compárelo con el lado normal. QST están más allá del alcance de este capítulo y se recomienda a
Los estímulos dolorosos repetidos, como un pinchazo, los lectores que consulten el artículo NPC de Walket al. para más
normalmente dan como resultado una descarga facilitada información [22].
progresivamente por las neuronas en la médula espinal y da
como resultado una respuesta de dolor aumentada, de modo que Conclusión
después de pinchazos repetitivos, la intensidad de la calificación
La evaluación clínica cuidadosa de los pacientes con posible dolor
del dolor al final se califica más alta que un solo estímulo. Una
neuropático es extremadamente importante. Aunque muchos
respuesta exagerada a esta prueba, en comparación con el lado
diagnósticos neurológicos ahora se basan en imágenes o pruebas
normal, es compatible con la sensibilización.
sofisticadas, estas modalidades tienen un papel limitado en la
determinación de la presencia de dolor neuropático. Las pruebas
Advertencias a la interpretación de QST pueden determinar la disfunción, pero ninguna prueba puede
Hay varias advertencias para la interpretación de los hallazgos de demostrar la presencia o ausencia de dolor. En el futuro, se espera que
la historia y el examen durante las pruebas sensoriales. El dolor el QST junto a la cama continúe desempeñando un papel en la
relacionado con el uso excesivo de los músculos a menudo se determinación de los posibles mecanismos del dolor para ayudar a
describe como ardor. Pérdida de la sensación al tacto y dirigir la evaluación y el tratamiento posteriores.
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Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.com
Capítulo
2
Pruebas diagnósticas en pacientes con dolor
neuropático crónico
Vishal Gupta y Michael Serpell
requiere ambas características. Las dos últimas

Introducción
categorías requieren más pruebas adicionales. Estos son
El Grupo de Interés Especial en Dolor Neuropático
numerosos y se proporciona una lista incompleta en la
(NeuPSIG) ha revisado la definición de dolor
Tabla 2.1. No hay estudios que documenten la eficacia de
neuropático a “dolor que surge como consecuencia
este sistema de clasificación de diagnóstico, pero parece
directa de una lesión o enfermedad que afecta el
ser un buen objetivo por el que luchar para mejorar la
sistema somatosensorial” [1]. La nueva definición
certeza del diagnóstico y acelerar el tratamiento
tiene como objetivo hacer que el diagnóstico de
adecuado [3–5].
dolor neuropático sea más específico eliminando el
término "disfunción del sistema nervioso" de la
definición anterior de la Asociación Internacional Historia y examen clínico
para el Estudio del Dolor (IASP) [1]. Las lesiones se La buena práctica clínica requiere que el médico realice una
refieren a daños identificables macro o buena anamnesis y realice un examen clínico apropiado para
microscópicamente. La enfermedad se refiere a un establecer el diagnóstico de dolor neuropático como posible
proceso patológico identificable, como o probable (descrito en el Capítulo 1). Es posible que se
inflamatorio, autoinmune o canalopatía [2]. La requieran más investigaciones diagnósticas para confirmar el
restricción al “sistema somatosensorial” permite la diagnóstico y la etiología, o para reducir la lista diferencial de
exclusión de la enfermedad de los nervios posibles causas. Los análisis de sangre pueden estar
motores, que puede producir dolor indirectamente indicados para diagnosticar causas tratables de neuropatía
por espasticidad muscular, por ejemplo. dolorosa, como las secundarias a la deficiencia de vitamina
El dolor neuropático no es una enfermedad única, sino B12 o de folato, o la neuropatía inducida por el alcohol.
una combinación de dolor y otros síntomas sensoriales con
múltiples etiologías subyacentes potenciales [2]. El
diagnóstico implica la anamnesis y el examen clínico, Pruebas sensoriales cuantitativas
utilizando una evaluación neurológica convencional junto a la
La prueba sensorial cuantitativa (QST) es una prueba psicofísica utilizada
cama para demostrar una función sensorial, motora y
para cuantificar la función de las fibras nerviosas periféricas grandes y
autonómica positiva o negativa. Se ha propuesto un nuevo
pequeñas, aunque la mayoría de los estudios se han centrado en la
sistema de clasificación cuyo objetivo es categorizar el dolor
evaluación de la función de las fibras pequeñas solamente [2,6]. Los estudios
neuropático como posible, probable o definitivo (Figura 2.1)
estándar de conducción nerviosa (NCS, por sus siglas en inglés), que pueden
[1]. Un diagnóstico de dolor neuropático "posible" requiere
medir la función de las fibras grandes pero no las pequeñas, generalmente
que la historia se ajuste a un dolor que encaje con el carácter
se usan para documentar la anomalía de las fibras grandes. Estos tienen una
y la ubicación de un dolor neuropático. Se requieren criterios
mayor precisión sobre el examen de cabecera cualitativo, que carece de
adicionales para hacer el diagnóstico de dolor neuropático
control y estandarización de la intensidad del estímulo [6-9]. QST (descrito en
"probable" o "definido". Probable requiere la demostración
el Capítulo 1) es útil en el diagnóstico temprano y el seguimiento de la
de un déficit o ganancia neural, o pruebas diagnósticas que
neuropatía periférica que afecta la función de las fibras pequeñas (p. ej.,
documentan un proceso de enfermedad nervioso específico
neuropatía diabética, neuropatía de fibras pequeñas).
o una lesión nerviosa. Definido
2013.
Tabla 2.1Recomendaciones de las Directrices de la EFNS sobre evaluación del dolor neuropático: revisadas en 2009 [15].
Prueba Recomendado No recomendado

Historia y examen clínico para el diagnóstico. Punto de buena práctica
Herramientas de detección y evaluación

- Herramientas de cribado para el diagnóstico Grado A para no especialistas
- LANSS, DN4, NPQ, PainDETECT, dolor de identificación, paso a paso
- Evaluaciones de la calidad del dolor para evaluar el tratamiento Grado A

- NPS, NPSI
Prueba sensorial cuantitativa (QST)

- QST para el diagnóstico no es suficiente Punto de buena práctica
- Se utiliza en combinación con el examen de cabecera
- Use pruebas simples: cepillo y pinchazo
- QST para cuantificar los efectos del tratamiento sobre la alodinia Grado A
Neurofisiología
- Estudios de conducción nerviosa (NCS) Grado A
- Microneurografía Punto de buena práctica
- Reflejos relacionados con el dolor: Grado A Grado B
- Reflejos del trigémino para el diagnóstico de dolor facial
- Periodo de silente cutáneo en extremidades
- Potenciales evocados relacionados con el dolor: Grado A para fibras A-delta No para fibras C
- Potencial evocado láser (LEP)
Neuroimagen funcional
- Neuroimagen funcional – todas las técnicas Recomendado: opinión de expertos
Biopsia de piel
- IENFD para el diagnóstico de pies dolorosos o ardientes Grado B
- IENFD para la gravedad del dolor Grado C
Niveles de recomendación: A: basado en evidencia consistente de buena calidad; B: basado en evidencia inconsistente o de calidad limitada; C: basado en el
consenso, la práctica habitual o la opinión. LANSS, Evaluación de signos y síntomas neuropáticos de Leeds; DN4, cuestionario Douleur Neuropathique 4;
NPQ, Cuestionario de Dolor Neuropático; StEP, Evaluación Estándar del Dolor; NPS, Escala de Dolor Neuropático; NPSI, Inventario de Síntomas de Dolor
Neuropático; IENFD, densidad de fibras nerviosas intraepidérmicas.
neuropatías) [6]. El papel de QST en el dolor neuropático es La Red Alemana de Investigación sobre el Dolor Neuropático
establecer si existe o no una lesión en el sistema (DFNS) tiene un protocolo de prueba integral con un conjunto
somatosensorial. No puede localizar el sitio de la lesión, ya definido de datos normativos para el estímulo aplicado en varios
que un resultado anormal puede señalar una disfunción en lugares del cuerpo (Figura 2.3) [9]. Existe un cuerpo de opinión de
cualquier lugar a lo largo de la vía sensorial entre el aparato que QST puede ayudar a subcategorizar el dolor neuropático en
receptor, la corteza sensorial primaria y la corteza sensorial fenotipos somatosensoriales que tienen diferentes mecanismos
asociada. neuronales y disfunciones y, por lo tanto, puede responder mejor
Hay dos algoritmos comunes validados para la a las terapias dirigidas específicamente a estos mecanismos [2].
evaluación del umbral sensorial (Figura 2.2) [10]. La También se utiliza en la investigación de fármacos para evaluar la
técnica del “método de los límites” es más precisa. eficacia del tratamiento en diferentes componentes del dolor
Diferencia entre el umbral para estímulos dolorosos e neuropático (dolor espontáneo o evocado) [8].
inocuos no dolorosos, pero depende de la atención y el
tiempo de respuesta del paciente. La técnica del 'método A pesar de sus méritos, QST carece de especificidad, ya
de los niveles' no depende del tiempo de reacción del que las anomalías de QST también están presentes en otros
sujeto, pero requiere mucho tiempo ya que busca una estados de dolor no neuropáticos (artritis reumatoide y
respuesta de "sí o no" a cada estímulo aplicado. artromialgias inflamatorias). En la práctica clínica,
Capítulo 2: Pruebas diagnósticas en pacientes con dolor neuropático crónico
queja principal Dolor
Historia Distribución del dolor neuroanatómicamente plausible

No poco probable que sea
y dolor neuropático
La historia sugiere una lesión o enfermedad relevante.
Sí
Hipótesis de trabajo:
Posible dolor neuropático
Examen Pruebas confirmatorias:

a: Signos sensoriales negativos o positivos, limitados a
territorio de inervación de la estructura nerviosa lesionada Ninguno de los dos
Sin confirmar como
dolor neuropático
b: prueba diagnóstica que confirma lesión o enfermedad
explicando el dolor neuropatico
Ambas cosas Una
Definido Probable
neuropático neuropático
dolor dolor
Figura 2.1Nuevo sistema de clasificación propuesto para el dolor neuropático. Reproducido con permiso de Treede RD, Jensen TS, Campbell JN,et al. Dolor
neuropático: redefinición y un sistema de clasificación con fines clínicos y de investigación.Neurología2008;70:1630–5.
QST no se usa mucho debido a su disponibilidad limitada y al aclaración. Por lo tanto, se necesitan estudios bien diseñados que
hecho de que requiere mucho tiempo y depende del usuario comparen diferentes dispositivos y metodologías QST [11]. Las
[6,9]. Aunque el estímulo sensorial es un evento físico pruebas sensoriales cuantitativas también se han utilizado para
objetivo, desafortunadamente, la respuesta del paciente predecir el curso natural de una afección neuropática, pero no
puede ser muy subjetiva. Las pruebas requieren precisión y lograron predecir el desarrollo de neuralgia posherpética (NPH)
estandarización, ya que los resultados pueden verse en la infección aguda por herpes zóster [12]. Se ha utilizado para
influenciados por factores relacionados con el estímulo (tipo predecir el resultado del tratamiento, como la inyección epidural
y modelo del instrumento, temperatura ambiente, tamaño de esteroides para el deterioro de la sensación de frío en
del estímulo, lugar del estímulo, velocidad del estímulo e pacientes con ciática [13]. Sin embargo, no logró predecir el
intervalo interestímulo) y las características del sujeto (edad, beneficio con un parche de lidocaína en la NPH [14].
sexo, cooperación, motivación, vigilancia, atención). Esta La recomendación actual es que QST debe usarse junto
confiabilidad de los resultados sobre el tema y otros factores con otras pruebas para obtener una interpretación
no orgánicos ha limitado la adopción clínica de QST. En significativa [15,16]. Un esquema simplificado para realizar
particular, no puede utilizarse con el fin de resolver QST junto a la cama sería pedirle al paciente que dibuje un
cuestiones médico-legales. perímetro alrededor del área dolorosa y mida el área de la
Aunque la QST se ha utilizado para el seguimiento del tratamiento superficie. Luego, pruebe la alodinia mecánica y la
y en el diagnóstico de la polineuropatía diabética, su papel en el hiperalgesia estimulando el área más dolorosa con un cepillo
diagnóstico del dolor neuropático todavía es necesario. y un pinchazo respectivamente [Tabla 2.2].
Límites nervio que lo inerva, o debido a una patología muscular

intrínseca. Los potenciales evocados somatosensoriales
(SSEP) solo evalúan las fibras nerviosas grandes, detectando
Límite la vibración y la propiocepción que viajan por las columnas
Intensidad de estimulación
dorsales de la médula espinal para generar potenciales en la

corteza sensorial [17]. En general, la EMG y los SSEP no son
útiles en la evaluación de pacientes con dolor crónico.
Los estudios de conducción nerviosa proporcionan la
medida no invasiva más objetiva de la función nerviosa. Se
utilizan para distinguir entre trastornos nerviosos
verdaderos, como la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth
A Tiempo
(una neuropatía motora y sensorial hereditaria) y afecciones
en las que los nervios están lesionados (como el síndrome del
Niveles túnel carpiano). Por lo general, pueden diferenciar entre la
lesión del axón de la fibra nerviosa o la vaina de mielina que
rodea el nervio [11]. Estas pruebas generalmente son bien
Límite toleradas por los sujetos, aunque los pacientes con
Intensidad de estimulación
dispositivos implantados, como un marcapasos permanente

o estimuladores de la médula espinal, deben informarlo
antes del estudio [12]. Durante la prueba, se colocan
electrodos planos sobre la piel a intervalos sobre el nervio
que se está examinando. Los estudios motores se realizan
mediante la estimulación eléctrica de un nervio y el registro
del potencial de acción muscular compuesto (CMAP) de los
B Prueba electrodos de superficie que recubren un músculo inervado
Figura 2.2Técnica de método de límites y método de niveles para por ese nervio. El potencial de acción del nervio sensorial
evaluación QST. Reproducido con autorización de Shy ME, Frohman (SNAP) se obtiene dando un estímulo eléctrico supramáximo
EM, So YT,et al.Pruebas sensoriales cuantitativas: Informe del
a las fibras sensoriales y registrando el potencial de acción
Subcomité de Evaluación de Terapéutica y Tecnología de la Academia
Estadounidense de Neurología.Neurología2003; 60:898–904. del nervio en un punto más a lo largo de ese nervio. Registra
parámetros como la velocidad de conducción nerviosa (NCV),
la latencia, la amplitud y la configuración de señales como
CMAP y SNAP de los nervios motores y sensoriales,
respectivamente [12].
Pruebas neurofisiológicas La interpretación de la NCS es compleja, pero en general, la
Las pruebas neurofisiológicas se utilizan para diagnosticar ralentización de la NCV suele indicar daño en la vaina de mielina.
trastornos de las fibras motoras y sensoriales grandes en el La ralentización de la NCV en más de una extremidad indica una
sistema nervioso periférico. Los estudios de conducción neuropatía periférica generalizada, mientras que la ralentización
nerviosa evalúan la actividad solo en las fibras mielínicas de de las latencias motoras y sensoriales de un nervio específico a
conducción rápida de mayor diámetro (20 %) (las fibras A alfa través de un área específica indica compresión focal, por ejemplo,
y A beta solo representan el 20 % de las fibras nerviosas), que a nivel de la muñeca en el nervio mediano apoyaría el
funcionalmente suministran el sentido del tacto fino, la diagnóstico. para el síndrome del túnel carpiano. Los estudios de
vibración y la posición. Como resultado, NCS no prueba el conducción nerviosa se pueden utilizar para correlacionar las
otro 80% de las fibras, que son las fibras A delta y C causas polineuropáticas de los resultados alterados del estudio
pequeñas [15]. Por lo tanto, la NCS puede ser completamente de conducción. Por ejemplo, en el dolor neuropático diabético o
normal en las neuropatías de fibras pequeñas a pesar de los inducido por el alcohol, las pruebas serán normales ya que estas
síntomas prominentes de dolor. En tales casos, se requerirán condiciones dañan principalmente las fibras pequeñas [15].
pruebas sensoriales cuantitativas y pruebas autonómicas.
La electromiografía (EMG) mide la actividad Los estudios de conducción nerviosa son una herramienta
eléctrica de los músculos y se utiliza para distinguir si importante en la evaluación de la neuropatía en grandes estudios
una anomalía muscular se debe a la función motora. clínicos y epidemiológicos, pero en la práctica clínica,
Cuadro 2.2Resumen de herramientas para evaluar las funciones sensoriales (modificado de la referencia [15]).
Fibra Sensación Instrumento de prueba clínica QST Laboratorio
una beta Tacto fino Dedos, un trozo de algodón o un cepillo suave Filamento de Von Frey NCS, SEP
Vibración Vibración, diapasón (64 o 128 Hz) vibrámetro NCS, SEP
un delta Pinchazo agudo Palillos de coctel de madera agujas ponderadas LEP, IENFD
Frío Monofilamento duro – Von Frey no. 22 128 mN Ninguna
Objeto frío (20 °C), Thermoroller Termoensayo
C Calor Objeto caliente (40 °C), Thermoroller Termoensayo LEP, IENFD

Incendio Ninguno Termoensayo LEP, IENFD
NCS: estudio de conducción nerviosa; SEP, potencial evocado somatosensorial; LEP, potencial evocado láser; IENFD, densidad de fibras nerviosas intraepidérmicas.
A B C
CDT WDT TSL y PHS CPT HPT MDT MPT
pasos de intensidad por un factor de 2

y
rampa para todos
y y
pruebas térmicas y y y y y y
(1 -C/s) y y
norte norte
norte norte norte norte norte norte

¿caliente? ¿caliente? ¿caliente?
norte norte
norte
paradójico
calentamiento sensaciones de calor sensación del tacto pinchando ligeramente
enfriamiento durante el frio? sin sensación de tacto sin pinchazos
~8 minutos ~4 minutos ~4 minutos
D mi F GRAMO
MPS TODOS WUR VDT ppt

100 100 100 4
Calificación numérica
Calificación numérica
abdominales Diapasón algometro

10 10 10 3 b (serie) (64 Hz) Area de contacto
=
Relación
un (soltero) 1cm2
1 1 1 2
800 rampa (50kPa/s)
0.1 0.1 0.1 1
Dolor de presión
umbral (kPa)
8 600
Unidades vibratorias (/8)
8 dieciséis 32 64 128 256 512 CW QT BR trenes 1 a 5 6 400

1 2 3 4 5
4 200 1er doloroso
vibratorio presión
único serie de 10 estímulos 2
hiperalgesia alodinia al tacto ligero límite,
sensación normal de pinchazo sensación normal 0 diapasón
hipoalgesia
~8 minutos ~2 minutos ~2 minutos ~2 minutos
Figura 2.3El protocolo completo QST de la Red Alemana de Investigación sobre el Dolor Neuropático (DFNS). Permiso Rolke R, Magerl W,
Campbell KAet al.Pruebas sensoriales cuantitativas: un protocolo integral para ensayos clínicos.eur j dolor2006;10:77–88.
se utilizan junto con el examen clínico y los paciente colaborador. Permite registros de fibra única
resultados se interpretan en el contexto clínico. de los nervios y es la única técnica capaz de registrar y
cuantificar fenómenos sensoriales positivos mediados
La microneurografía es una técnica mínimamente por fibras mielínicas grandes (parestesias y
invasiva y relativamente segura. Lleva mucho tiempo y disestesias táctiles) o fibras mielínicas pequeñas y
requiere un investigador experto y una persona despierta, amielínicas (dolor espontáneo) [18].
Los reflejos relacionados con el dolor parecen útiles solo para La biopsia de piel se puede realizar en varios sitios y
los dolores faciales. Los reflejos del trigémino mediados por A también se puede repetir más tarde, lo que permite
beta (parpadeo R1 temprano y reflejos inhibidores del masetero documentar el perfil espacial y la progresión de la afectación
SP1 tempranos) se utilizan para diferenciar entre neuralgia del nerviosa. El procedimiento consiste en tomar una biopsia de
trigémino (resultado normal) y neuropatía (resultado anormal) piel con sacabocados de la epidermis y es un procedimiento
[19]. Reflejos similares realizados en las extremidades, el período seguro, mínimamente invasivo e indoloro [15,21]. El sitio
de silencio cutáneo, no son útiles. La microneurografía y los habitual para la biopsia es la epidermis de la piel pilosa del
reflejos relacionados con el dolor no se recomiendan para la área afectada. La muestra se inmunotiñe con un marcador
evaluación rutinaria del dolor neuropático [11]. panaxonal contra el producto del gen de la proteína 9.5
El potencial evocado (EP) relacionado con el dolor utiliza láser, calor de contacto o electrodos (PGP9.5), y se compara histológicamente con un control
concéntricos especiales. Se basa en la aparente relación de la amplitud de la respuesta con la estándar. La densidad de fibras nerviosas intraepidérmicas
intensidad de la estimulación; estos potenciales se interpretan convencionalmente como reflejo de los (IENFD) se utiliza para cuantificar la morfología y la densidad
aspectos discriminativos sensoriales del dolor. Los PE de dolor proporcionan una medida objetiva de de las fibras nerviosas A delta y C. En la epidermis de la piel,
la sensación de dolor. La EP estimulada con láser (LEP) es el método neurofisiológico más fácil y los nervios existen como terminaciones nerviosas
confiable para evaluar las vías nociceptivas [20]. El proceso consiste en obtener una serie de registros epidérmicas únicas y se pueden contar, mientras que en la
de EEG de respuestas evocadas a la estimulación láser nociva a diferentes intensidades. La EP dermis están presentes en haces y son más difíciles de contar
estimulada con láser se ha utilizado para investigar las vías nociceptivas centrales y periféricas en la con precisión. El área de la piel glabra (sin pelo) se puede
neuralgia del trigémino y varios tipos de neuropatía periférica, incluida la neuropatía sensorial, la NPH usar si es necesario para hacer una biopsia de fibras
y el síndrome del túnel carpiano [15]. La EP estimulada con láser se basa en las EP tardías y mielinizadas grandes, que se ven afectadas por neuropatías
ultratardías, que son el resultado de la estimulación selectiva por pulsos de calor radiante de las desmielinizantes hereditarias y mediadas por el sistema
terminaciones nerviosas libres (A delta y C) en las capas superficiales de la piel. El LEP tardío, que inmunitario. Esta técnica es preferible a la biopsia estándar
refleja la activación delta A, se considera una herramienta confiable en la evaluación funcional de la del nervio sural, ya que ofrece la ventaja de la inmunotinción
vía del dolor en condiciones de dolor neuropático [15]. La LEP tardía se retrasa en pacientes con dolor y permite distinguir las fibras nerviosas somáticas de las
neuropático, pero puede potenciarse cuando el dolor tiene un origen psicógeno. La LEP ultratardía fibras nerviosas autonómicas [21].
(relacionada con la activación de la fibra C) es difícil de registrar y, por lo tanto, no se usa En las neuropatías de fibras pequeñas, como las que
ampliamente. Desafortunadamente, LEP no es factible en la práctica clínica y requiere experiencia pueden ocurrir con la diabetes, una IENFD reducida se
[11,20]. reflejando la activación delta A, se considera una herramienta confiable en la evaluación correlaciona con una mayor intensidad del dolor neuropático
funcional de la vía del dolor en condiciones de dolor neuropático [15]. La LEP tardía se retrasa en y pérdida de la sensación de pinchazo, lo que sugiere un
pacientes con dolor neuropático, pero puede potenciarse cuando el dolor tiene un origen psicógeno. papel como marcador en la progresión de la neuropatía
La LEP ultratardía (relacionada con la activación de la fibra C) es difícil de registrar y, por lo tanto, no [22-24]. Se ha demostrado que las inflamaciones difusas en
se usa ampliamente. Desafortunadamente, LEP no es factible en la práctica clínica y requiere IENF se correlacionan con los cambios predegenerativos que
experiencia [11,20]. reflejando la activación delta A, se considera una herramienta confiable en la ocurren con la progresión de la enfermedad en el VIH y la
evaluación funcional de la vía del dolor en condiciones de dolor neuropático [15]. La LEP tardía se diabetes, pero también pueden reflejar la regeneración
retrasa en pacientes con dolor neuropático, pero puede potenciarse cuando el dolor tiene un origen axonal en respuesta al tratamiento, como se observa
psicógeno. La LEP ultratardía (relacionada con la activación de la fibra C) es difícil de registrar y, por lo después de la denervación con capsaicina o el tratamiento
tanto, no se usa ampliamente. Desafortunadamente, LEP no es factible en la práctica clínica y requiere con esteroides [25]. El aumento de la ramificación y el brote
experiencia [11,20]. de IENF se encontró con mayor frecuencia en pacientes con
neuropatía que en controles sanos, y se cree que representa
un marcador temprano de disfunción de la fibra nerviosa
[26]. En la NPH, la IENFD fue menor en el área afectada que
Biopsia en el lado contralateral, pero la alodinia se relacionó con la
Las biopsias de nervios son invasivas y solo toman preservación de la inervación cutánea,
muestras de un sitio, más comúnmente el nervio sural. La biopsia de piel permite diferenciar la lesión
Son engorrosos y no se pueden realizar en serie, por lo preganglionar (p. ej., radiculopatía), en la que se conserva la
que no pueden controlar la progresión o la mejora de la densidad de las fibras nerviosas, del daño posganglionar (p.
afección [2]. En general, la biopsia de nervio periférico ej., plexopatía y neuropatía), en las que las fibras nerviosas
solo debe realizarse en determinadas circunstancias, degeneran. La técnica también se ha utilizado cuando los
como cuando la vasculitis, el amiloide o una afección síntomas dolorosos se localizan en áreas de difícil acceso
inflamatoria no especificada podrían ser la etiología de la para los estudios de conducción nerviosa, por ejemplo, la
neuropatía periférica. cara lateral del muslo en la meralgia parestésica [25]. es inútil
en la detección temprana de neuropatía de fibras pequeñas debido al aumento de los niveles de oxígeno en la sangre
hasta que los cambios morfológicos se hacen evidentes. después del aumento del flujo sanguíneo regional. Este aumento
También es de poca utilidad en condiciones que causan dolor en la descarga de señales se debe a la alteración de las
debido a neuropatía central o desmielinizante con deterioro propiedades paramagnéticas de la hemoglobina desoxigenada.
predominante de fibras largas. Las señales no son específicas del tipo de actividad cerebral, que
La morfología anormal con degeneración y regeneración puede ser excitatoria o inhibitoria. Es un procedimiento no
axonal ocurre bastante temprano en los nervios superficiales invasivo y proporciona una buena resolución espacial. Tiene la
con neuropatías periféricas [26]. Esta tasa de rebrote podría ventaja de que puede repetirse, lo que es de particular utilidad en
usarse como marcador de daño axonal temprano en estudios de investigación [30]. Las limitaciones son que la
pacientes con riesgo de desarrollar neuropatía periférica. resolución temporal da como resultado un retraso de unos 10
Esto podría hacer de la biopsia de piel una herramienta segundos, y las secuencias magnéticas desplegadas lo hacen
prometedora para investigar la progresión de la neuropatía y inadecuado en pacientes con un implante de marcapasos
el efecto de los tratamientos neuroprotectores en la práctica cardíaco o estimulador de la médula espinal.
clínica y los ensayos [28]. La biopsia de piel con sacabocados La tomografía por emisión de positrones y la tomografía
podría utilizarse prácticamente en la práctica clínica, ya que computarizada por emisión de fotón único (SPECT) mapean la
es rápida, mínimamente invasiva y óptima para el actividad cerebral mediante el registro de la actividad de
seguimiento cuando se monitorea la respuesta a la terapia o desintegración gamma de una sustancia radiactiva inyectada,
la progresión de la enfermedad. Es útil en casos de más comúnmente agua marcada con oxígeno 15, con una cámara
neuropatía dolorosa de fibras pequeñas (síndrome de pies de rayos gamma. Se pueden usar para medir el flujo sanguíneo
dolorosos, síndrome de piernas inquietas y eritromelalgia) cerebral, el consumo de glucosa o la distribución de receptores,
donde los estudios de conducción nerviosa son normales, principalmente para los receptores opioides en condiciones de
donde se ha encontrado que es más sensible que QST [15, dolor. Aunque ambos tienen una función similar, la PET
proporciona una resolución más alta y es más cara que la SPECT
Neuroimagen estructural [30]. En comparación con fMRI, la resolución temporal es menor

para PET y SPECT. También tienen limitaciones con la aplicación
La tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética
repetida debido a la limitada relación señal: ruido y, por lo tanto,
nuclear (RMN) pueden facilitar el diagnóstico al identificar las
requieren un promedio extenso entre sujetos y ensayos para
causas de isquemia, desmielinización, compresión o
detectar un cambio significativo del 3 al 5% en el flujo sanguíneo
infiltración del tejido nervioso central y periférico. Una
regional [15].
resonancia magnética de los nervios periféricos, llamada
La magnetoencefalografía (MEG) es la única técnica
neurografía por resonancia magnética (MRN), puede
que mide directamente las señales de actividad neuronal.
identificar pequeños parches de inflamación y puede ser útil
Mide el cambio en el campo magnético con la ayuda de
en la detección aguda de zoster, schwannoma y neuroma
dispositivos superconductores de interferencia cuántica
[29]. Los cambios en las imágenes de resonancia magnética
(SQUID). Además, no es invasivo y proporciona una
no distinguen entre lesiones nerviosas dolorosas y no
resolución temporal igualmente excelente que la PET.
dolorosas, pero pueden complementar el diagnóstico
Tiene una resolución espacial limitada y los resultados
diferencial de la enfermedad nerviosa.
finales se proporcionan como datos complicados, que
requieren experiencia y tiempo para su interpretación.
Neuroimagen funcional Todas las técnicas de imagen implican pruebas psicofísicas;
Los procesos cognitivos y los estímulos nocivos activan ciertas inicialmente escaneado bajo condiciones controladas, luego
áreas del cerebro, que pueden estudiarse con nuevas fotografiado siguiendo estímulos dolorosos. Las áreas cerebrales
herramientas como la tomografía por emisión de positrones (PET) que muestran cambios después de estímulos nocivos se
y la resonancia magnética funcional (fMRI). Estas técnicas de identifican mediante análisis de sustracción digital. Un diseño de
imagen miden el flujo sanguíneo cerebral (FSC), que se estímulo de uso común implica la "ilusión de dolor de rejilla
correlaciona con la actividad metabólica en regiones específicas térmica" que tiene barras alternas de calor y frío. Cuando se
del cerebro y proporciona información valiosa sobre la actividad activan por separado, las barras se perciben como una sensación
cerebral en una variedad de procesos cognitivos [30]. inocua (no dolorosa, ya sea caliente o fría), pero cuando se
La resonancia magnética funcional funciona según el principio de activan juntas, se perciben como nocivas. Las áreas cerebrales
que el flujo sanguíneo cerebral regional (rCBF) está relacionado con la específicas activadas dan una pista de las áreas que pueden estar
actividad cerebral regional. Detecta las señales de oxígeno involucradas
en el proceso de información del dolor, denominado "matriz En el futuro, una mejor comprensión del efecto de los
del dolor" [16]. Es importante entender que estas áreas no analgésicos sobre la actividad cerebral podría conducir al
representan “centros de dolor” ya que también son desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. Hasta ahora,
estimuladas en otros estados cognitivos no dolorosos. los estudios realizados no han sido cegados con un bajo
Todas las áreas del cerebro se estimulan número de pacientes. Por lo tanto, la evidencia que los
bilateralmente en respuesta al estímulo nocivo excepto la respalda para los procedimientos de diagnóstico es baja,
corteza somatosensorial primaria (S1), que tiene una pero aún se recomienda que se utilicen más en el dolor
respuesta contralateral al lado del estímulo. Se cree que neuropático [16].
los componentes afectivos y atencionales del dolor se
procesan en la corteza prefrontal, parietal y cingulada,
mientras que S1, el tálamo lateral y la ínsula posterior Pruebas autonómicas
están involucrados en el aspecto sensorial discriminativo El dolor neuropático se puede asociar con características de
de la percepción del dolor. Se observó que la corteza disfunción autonómica, como cambios en el color y la
insular estaba estrechamente involucrada en la respuesta temperatura de la piel, anomalías en la sudoración y edema. Por
autonómica al dolor [15,16]. Aunque los estudios que lo tanto, se han utilizado pruebas que estudian la
analizan esta asociación son pocos, existe evidencia termorregulación de la piel, las funciones sudomotoras y
convincente para correlacionar los cambios cerebrales cardiovagales para evaluar las funciones autonómicas [Tabla 2.3]
con el dolor neuropático. Se observó una disminución del [34]. Las pruebas de función autonómica se basan en el acceso
flujo sanguíneo al tálamo contralateral con dolor indirecto a la función de las fibras posganglionares amielínicas,
neuropático espontáneo unilateral y se observó reversión que no pueden evaluarse directamente mediante técnicas
de estos cambios con tratamiento analgésico. Esto ha neurofisiológicas convencionales [15,16]. Se ha desarrollado una
llevado a suponer que la hipoperfusión regional podría herramienta de calificación semicuantitativa, la Escala de
utilizarse para el diagnóstico del dolor neuropático y la puntuación autonómica compuesta (CASS), para la cuantificación
restauración del flujo sanguíneo cerebral regional como de laboratorio de la falla autonómica generalizada y es utilizada
indicador de la eficacia del tratamiento [16]. En unos por la Clínica Mayo. Produce una puntuación en una escala de 0 a
pocos estudios se observó que la alodinia y la 10 a partir de los resultados de varias pruebas de función
hiperalgesia causadas por el dolor neuropático autónoma [35,36].
provocado activan el tálamo ipsilateral, la corteza insular
y somatosensorial, lo que es diferente de cuando la
Tabla 2.3Pruebas para evaluar las funciones autonómicas
alodinia es inducida por el SDRC tipo 1 [31,32]. Esto
(reproducido con permiso de IASP).
también ha llevado a la sugerencia de que un cambio en
el equilibrio hemisférico podría ser la causa de la alodinia. Procedimiento de prueba Función evaluada
Los estudios también han demostrado la eficacia de la
Pantalla de reflejo autónomo (ARS)
intervención psicológica en el tratamiento, con terapia de - Prueba de mesa basculante - vasomotor adrenérgico
distracción e hipnosis que produce atenuación de las - Respiración profunda función
señales en S1 y corteza cingulada; aunque no el tálamo - maniobra de Valsalva - Cardiovagal
[26]. Otra observación interesante con las técnicas de - QSART - Vasomotora cardiovascular y
imagen es la demostración de la capacidad del S1 para adrenérgica
reorganizar el homúnculo cortical después de lesiones - Sudomotor colinérgico
dolorosas como la amputación. El área S1 generalmente posganglionar
involucrada con información aferente de la extremidad Examen de síndrome de dolor regional complejo (SDRC)
amputada recibe información de áreas adyacentes de la - La temperatura - Índice de tono
corteza S1, lo que se denomina reasignación cortical. Se medición vasomotor simpático
cree que esto está asociado con el fenómeno del - Producción de sudor en reposo - Sudomotor y parcialmente
miembro fantasma y el dolor, ya que se observó la (RSO)* vasomotor
reversión de estos cambios y una reducción del dolor - QSART* - Posganglionar (estimulado)
cuando se utilizó una prótesis. La imagenología de los
- termorregulador - termorregulador
Prueba de sudor (TST) vías sudomotoras
receptores opioides, tanto en el dolor neuropático central
* Realizado simultáneamente en sitios simétricos bilaterales. QSART,
como periférico,
prueba cuantitativa del reflejo axónico sudomotor.
La evaluación indirecta de la función vasomotora porcentaje de superficie corporal. La hipohidrosis o

se realiza comúnmente midiendo el cambio de anhidrosis distal se observa con neuropatías periféricas,
temperatura durante un bloqueo regional, lo que donde se encuentra una anomalía global del sudor con
induce un cambio en la actividad nerviosa simpática. insuficiencia autonómica progresiva o atrofia multisistémica.
Las sondas del termómetro se unen a la parte distal La TST está bloqueada por trastornos de las fibras
de las extremidades normales contralaterales y preganglionares y posganglionares, mientras que QSART
afectadas. La secuencia normal que se observa es una solo está bloqueada por un trastorno posganglionar [39,40].
temperatura basal inicial baja en el lado afectado en Las funciones vasomotoras se basan en reflejos fisiológicos
comparación con el otro lado, que aumenta 2 °C o normales (barorreceptor y reflejo de Bainbridge) mediados por
más dentro de los 20 minutos posteriores al bloqueo receptores de presión ubicados en los vasos principales y los
simpático. Esta prueba tiene una baja especificidad y pulmones. Las señales aferentes se transmiten a la médula y el
sensibilidad ya que puede no haber diferencia en la reflejo eferente afecta la presión arterial y la frecuencia cardíaca.
temperatura de referencia entre los dos lados [37,38]. Estos reflejos pueden estimularse artificialmente mediante
Además, la temperatura de la superficie es un pobre pruebas autonómicas; respiración profunda, maniobra de
reflejo de la temperatura real. Otros signos de Valsalva y prueba de inclinación. La respuesta del sistema
bloqueo simpático exitoso son la dilatación y cardiovascular se puede estudiar de forma continua mediante
prominencia de las venas en las extremidades una técnica fotopletismográfica no invasiva. La medición del flujo
distales, o en el caso de las extremidades superiores, sanguíneo pulsátil debe aumentar después del bloqueo debido a
La prueba cuantitativa del reflejo axónico sudomotor la vasodilatación.
(QSART) evalúa la integridad tanto del arco reflejo del axón Las pruebas descritas anteriormente son seguras y confiables
como de las glándulas sudoríparas en la dermis. Implica la para detectar sospechas de neuropatía periférica o para excluir
administración transdérmica de acetilcolina al 10% por afecciones asociadas. Estas pruebas se han estudiado en la
iontoforosis bajo un flujo de corriente constante de 2 mA neuropatía dolorosa de fibras pequeñas con ardor en los pies y
durante 5 minutos [39]. La producción de sudor se mide eritromelalgia y se encontró que son útiles en condiciones en las
después en cuatro sitios; antebrazo distal medial, pierna que otros estudios electrofisiológicos (EMG, NCS) solo se vieron
lateral proximal, pierna distal medial y dorso del pie. En la afectados levemente [37,38]. Se observaron anomalías
neuropatía dolorosa de fibras pequeñas, si se produce una autonómicas en más del 90 % de los pacientes con neuropatía de
producción de sudor reducida o ausente, puede implicar la fibras pequeñas; las pruebas más útiles fueron el QSART, la TST,
participación del sistema autónomo en la generación del las respuestas de la frecuencia cardíaca a la respiración profunda,
dolor. Se puede usar otra prueba, la respuesta simpática de la maniobra de Valsalva y la temperatura superficial de la piel
la piel, si QSART no está disponible. Mide el cambio en la [36]. La disfunción autonómica se puede encontrar en el
resistencia de la piel en la palma y las plantas en respuesta a síndrome de dolor regional complejo (SDRC) tipos I y 2,
una corriente eléctrica aleatoria. Aunque fácil de realizar, es fibromialgia y síndrome de fatiga crónica.
menos sensible y específico que QSART [16,39]. La aplicabilidad clínica más amplia está limitada debido a los
La producción de sudor en reposo (RSO) es similar a QSART requisitos de tiempo y habilidad, los medicamentos que afectan los
excepto que no se aplica ningún estímulo eléctrico. La producción resultados (opioides, antidepresivos tricíclicos) y los artefactos debido
de sudor basal se registra en el último minuto del período de a la producción de sudor inducida por el dolor [16,34].
observación de 5 minutos en sitios estandarizados bilaterales en
las extremidades superiores e inferiores.
La prueba de termorregulación del sudor (TST) evalúa la Conclusiones
integridad de la vía normal de termorregulación. Utiliza la Las pruebas de diagnóstico para determinar las fuentes del dolor
respuesta fisiológica normal de la sudoración que se produce neuropático han evolucionado con el tiempo. Junto con una
con un aumento de la temperatura corporal central. La buena anamnesis y exploración clínica, la selección de las
producción de sudor se estimula aumentando la temperatura pruebas complementarias adecuadas ayudará al diagnóstico en
central con calor infrarrojo en 1 °C por encima de la línea de la mayoría de los casos. Con el tiempo, es probable que QSART se
base en un ambiente de temperatura y humedad desarrolle para incluir una mayor utilidad. Más pruebas de
controladas. El cambio de color del polvo rojo de quinarizina diagnóstico en el futuro, incluida la resonancia magnética
en la piel húmeda indica producción de sudor en áreas funcional, el uso de biopsias epidérmicas y otras modalidades
normales. El escaneo por computadora de las áreas bajas o aún por descubrir, darán forma a la forma en que diagnosticamos
ausentes de sudor se expresa como el dolor neuropático.
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Capítulo
3
Consideraciones epidemiológicas en
el dolor neuropático
Didier Bouhassira y Nadine Attal
el dolor oscilaba entre el 1% y el 3% [22–24], pero la fiabilidad de

Introducción
estas estimaciones era baja.
La epidemiología ha sido durante mucho tiempo un
La situación ha evolucionado considerablemente en los
aspecto descuidado de la investigación clínica
últimos años, debido al desarrollo y validación de
relacionada con el dolor neuropático y hasta hace poco
herramientas de cribado en forma de cuestionarios sencillos
no había información fiable sobre la epidemiología
[25]. La especificidad y sensibilidad de estas herramientas
general de este tipo de dolor, sobre todo su prevalencia e
clínicas para la identificación del dolor crónico con
incidencia. Esto se debió en particular a la falta de
características neuropáticas (NC) se consideró
criterios diagnósticos operativos validados para su uso en
suficientemente buena para su uso en encuestas postales o
encuestas destinadas a la población general. Por lo tanto,
telefónicas. En los últimos años se han llevado a cabo varias
la única información disponible se basó en estudios
encuestas epidemiológicas grandes utilizando estas
retrospectivos en cohortes de pacientes atendidos en
herramientas de detección en diferentes países. A pesar de
centros especializados y preocupados solo por etiologías
algunas limitaciones, inherentes a las cuestiones
específicas. Estos estudios permitieron caracterizar y
relacionadas con la propia definición y los criterios
estimar las proporciones de pacientes con dolor
diagnósticos del dolor neuropático, estos estudios han
neuropático con etiologías específicas y con evaluación
proporcionado nueva y valiosa información sobre la
de su impacto en la calidad de vida (CV).
prevalencia y la carga relacionada con la salud del dolor
Ha habido algunos estudios prospectivos bien
crónico con CN en la población general.
realizados que han proporcionado estimaciones
válidas con respecto a la prevalencia, la incidencia y
el impacto en la CdV relacionada con la salud del Estimación de la prevalencia
dolor neuropático, no solo en la neuralgia
del dolor neuropático en la
posherpética (NPH) (prevalencia estimada: 8-10 %)
[1,2 ] y polineuropatía diabética dolorosa (PDN) población general
(prevalencia estimada: 14-26%) [3-5], pero también Se han llevado a cabo dos grandes encuestas postales
dolor neuropático relacionado con la cirugía basadas en la población para estimar la prevalencia
(prevalencia estimada: 10-50% dependiendo de la global del dolor crónico con características neuropáticas
cirugía) [6-10], múltiples esclerosis (prevalencia en la población general.
estimada: 20–30 %) [11–15], lesión de la médula El primero utilizó la evaluación de autoinforme Leeds de
espinal (prevalencia estimada: 30–40 %) [16,17], síntomas y signos neuropáticos (S-LANSS) [26,27] para estimar la
accidente cerebrovascular (prevalencia estimada: prevalencia del dolor crónico de origen predominantemente
5–11 %) [18,19], y cáncer (prevalencia estimada: neuropático (POPNO) en seis prácticas familiares en tres ciudades
17-19%) [20,21]. Sin embargo, a pesar de sus del Reino Unido [28] . Este estudio incluyó alrededor de 3000
cualidades científicas, estos estudios no participantes. La tasa de devolución del cuestionario enviado por
permitieron estimar la prevalencia global del dolor correo fue del 52,4%. La prevalencia del dolor crónico (definido
neuropático en la población general. como dolor o malestar, ya sea todo el tiempo o
intermitentemente durante más de 3 meses)
Dolor neuropático, ed. Cory Toth y Dwight E. Moulin. Publicado por Cambridge University Press. © Prensa de la Universidad de
Cambridge 2013.
Capítulo 3: Consideraciones epidemiológicas en el dolor neuropático
fue del 48%. La prevalencia estimada de dolor crónico con años o más). El dolor era de al menos una
características neuropáticas, basada en las respuestas a S- intensidad moderada (-4 sobre 10) en más del 60%
LANSS (es decir, puntuación - 12) fue del 8,2 %. Los pacientes de los participantes. Así, la prevalencia global de
con características neuropáticas tenían más probabilidades dolor crónico de intensidad moderada-grave,
de ser mujeres; también era más probable que no pudieran clínicamente más relevante, se estimó en un 19,9%
trabajar debido a una discapacidad por enfermedad, que (IC 95%: 27,6-28,8).
tuvieran un bajo nivel educativo y que fueran fumadores. El Aproximadamente uno de cada cinco pacientes con dolor
dolor con características neuropáticas se localizó con mayor crónico (21,7 %) tenía características neuropáticas (es decir,
frecuencia en las extremidades superiores o inferiores y tuvo puntuación de entrevista DN4 -3), lo que da una prevalencia
una mayor puntuación de severidad y mayor duración que el global del 6,9 % (IC 95 %: 6,6–7,2). La intensidad del dolor fue
dolor crónico sin características neuropáticas. de moderada a severa (es decir, intensidad -4 de 10) en casi
La segunda y mayor encuesta epidemiológica las tres cuartas partes (74,1 %) de estos participantes, lo que
relacionada con el dolor neuropático en la población representa una prevalencia del 5,1 % (IC 95 %: 4,8–5,4) de
general, denominada STOPNEP (Estudio de la prevalencia dolor crónico con características neuropáticas de intensidad
del dolor neuropático), se llevó a cabo en Francia. Sus moderada a severa en la población general.
principales objetivos fueron la estimación de la El dolor crónico con características neuropáticas alcanzó
prevalencia de dolor crónico con o sin características su punto máximo en participantes de 50 a 64 años y fue más
neuropáticas en la población general y comparar los frecuente en mujeres que en hombres. Era más del doble de
perfiles clínicos y sociodemográficos de los participantes frecuente en trabajadores manuales o agricultores que en
que informaron los dos tipos de dolor crónico [29]. Este gerentes y era más frecuente en áreas rurales que en
estudio consistió en una encuesta postal en una gran grandes comunidades urbanas.
muestra representativa de la población general francesa El dolor con características neuropáticas fue
que incluía a más de 30 000 participantes. Se verificó la más severo que el dolor crónico sin
representatividad de la muestra en sexo, edad, nivel características neuropáticas. Por lo tanto, las
educativo, trabajo y región de residencia. proporciones de dolor intenso (es decir, -7 de
Además de la información sociodemográfica, el 10) y de dolor de larga duración (-3 años) fueron
cuestionario enviado por correo a los participantes significativamente mayores en los participantes
incluía 11 preguntas sobre el dolor. Las dos primeras con dolor de características neuropáticas. La
preguntas estaban relacionadas con la identificación ubicación del dolor difirió significativamente
del dolor crónico (definido como dolor diario durante entre los grupos de dolor. El dolor con
al menos 3 meses), mientras que las otras preguntas características neuropáticas se localizó con
estaban relacionadas con la intensidad, localización, mayor frecuencia en las extremidades mientras
duración y características neuropáticas del dolor más que el dolor sin características neuropáticas se
molesto. La identificación del dolor crónico con localizó con mayor frecuencia en la espalda. Sin
características neuropáticas se basó en la versión embargo, la gran mayoría de los pacientes (78%)
corta del cuestionario Douleur Neuropathique 4 (DN4) informaron más de una ubicación de dolor.
(DN4-entrevista) que consta de siete ítems Curiosamente, las localizaciones más frecuentes
relacionados con la descripción del dolor y la en los participantes con características
presencia de parestesias/disestesias asociadas en el neuropáticas fueron la espalda más al menos un
mismo cuerpo área [30]. Se consideró que los miembro inferior (46,8 %) o el cuello más al
encuestados con una puntuación total -3 tenían menos un miembro superior (29,0 %). De este
características de dolor neuropático. La tasa de modo,
devolución del cuestionario fue excelente (81. Más recientemente se han realizado otras dos
Basándonos en el análisis de las respuestas a las dos encuestas epidemiológicas en Austria [31] y Canadá [32],
primeras preguntas, nuestra estimación de la prevalencia pero, lamentablemente, sus resultados no pueden
global de dolor crónico fue del 31,7% (IC 95%: 31,1-32,3). La compararse con los de los estudios británico y francés,
prevalencia de dolor crónico fue mayor en mujeres 35,0% (IC debido a importantes limitaciones metodológicas. Según
95%: 34,4-35,6) que en hombres 28,2% (IC 95%: 27,6-28,8) y una encuesta en Internet, Gustorffy otros. [31] estimaron
estuvo relacionada con la edad de los participantes (es decir, que la prevalencia de dolor con probables características
hasta 52,2% en participantes de 75 años neuropáticas fue del 3,3% en Austria. Sin embargo, esto
la estimación es cuestionable ya que se basó en las Así, según esta definición, la identificación de la lesión
respuestas a un cuestionario "compuesto" no validado nerviosa subyacente debe preceder al diagnóstico del
que incluye ítems no especificados del LANSS y otros tipo de dolor (es decir, neuropático o no neuropático).
ítems (no especificados) relacionados con alodinia o La identificación de una lesión neurológica requiere
parestesia. Otras limitaciones de esta encuesta por un examen físico completo, que a menudo incluye
internet están relacionadas con la falta de pruebas electrofisiológicas, pruebas de laboratorio y/
representatividad de los participantes. o imágenes, que son incompatibles con grandes
El estudio canadiense [32] fue una encuesta telefónica de estudios epidemiológicos.
una muestra aleatoria de 1200 hogares de la provincia de Sin embargo, los datos de STOPNEP indican que las
Alberta. La prevalencia de dolor crónico (definido como dolor características neuropáticas identificadas en la población
diario o casi diario) fue del 35%. Sorprendentemente, la general son similares a las de los pacientes con dolor crónico
prevalencia estimada de dolor crónico con características debido a una lesión neurológica identificada [30]. De acuerdo
neuropáticas, basada en la entrevista DN4, fue del 17,9 %. De con nuestros resultados anteriores [30], encontramos que
hecho, una prevalencia tan alta puede reflejar una limitación todos los ítems DN4 fueron significativamente más
importante en el diseño de este estudio. En contraste con los frecuentes en el grupo de encuestados con características
estudios británicos y franceses, Tothy otros. [32] no neuropáticas y que los descriptores tenían frecuencias casi
especificó que el cuestionario debe administrarse en el área idénticas a las reportadas en nuestro estudio de validación
de dolor más problemática en participantes con múltiples original. Por lo tanto, aunque el cuestionario DN4 no se
ubicaciones de dolor, que representan (como se muestra en validó formalmente en la población general, los resultados
el estudio STOP-NEP) una proporción muy grande de los de STOPNEP sugieren fuertemente que las características
participantes en dichas encuestas. Por lo tanto, los resultados neuropáticas identificadas en pacientes remitidos a centros
de la entrevista DN4- informados en este estudio no son multidisciplinarios del dolor son representativas de las de la
confiables, ya que no correspondieron a las características población general. Esto también está respaldado por nuestra
del dolor en un solo lugar, pero pueden haber reflejado las proporción estimada de pacientes con dolor crónico con
características del dolor en múltiples áreas dolorosas características neuropáticas en la población general (25 % de
(probablemente remotas). pacientes con dolor crónico de al menos intensidad
moderada), lo que concuerda con estudios previos que
muestran que entre el 20 y el 30 % de los pacientes con dolor
clínicas tienen dolor neuropático [22,34,35]. En términos más
Limitaciones de los estudios de prevalencia generales, los datos de STOPNEP sugieren que las diferencias
Las similitudes de los resultados de las dos encuestas en cuanto a las características del dolor crónico entre los
británica y francesa independientes, que utilizan dos pacientes remitidos a centros especializados y la población
herramientas de selección diferentes, tienden a general pueden ser más cuantitativas (p. ej., intensidad,
confirmar su fiabilidad. Sin embargo, estos resultados, duración) que cualitativas.
que tienden a indicar que la prevalencia del dolor
neuropático se subestimó en gran medida, deben
interpretarse con cautela ya que ni el cuestionario S- Incidencia del dolor neuropático
LANSS ni el DN4 han sido validados formalmente para su Un estudio realizado en los Países Bajos basado en una base de
uso en la población general. datos de investigación de práctica general tuvo como objetivo
Además, existen otras limitaciones más generales de estimar la incidencia del dolor neuropático [36]. Según este
estos estudios relacionadas con las dificultades asociadas a la estudio longitudinal prospectivo de 1 año, la incidencia anual de
definición y diagnóstico del dolor neuropático. En principio, dolor neuropático fue del 0,8%. Este estudio utilizó un tamaño de
debido a la falta de criterios diagnósticos validados, no se muestra relativamente grande (alrededor de 9000 participantes)
pueden equiparar las características neuropáticas identificado mediante una búsqueda sistemática de registros
identificadas en los presentes estudios con el dolor médicos computarizados, seguida de una revisión manual. Sin
neuropático, tal como se ha redefinido recientemente [33]. La embargo, esta muestra de pacientes que visitaban a su médico
nueva definición: “Dolor que surge como consecuencia general no era representativa de la población general. Además,
directa de una lesión o enfermedad que afecta el sistema con el fin de limitar los problemas relacionados con la definición
somatosensorial”, restringe la categoría de dolor neuropático del caso basándose únicamente en la opinión de los médicos de
a condiciones neurológicas claramente definidas. cabecera, solo se pueden reconocer con relativa facilidad.
Las etiologías “clásicas”, definidas sobre la base del sistema [45]. Este estudio se realizó en muestras de
de codificación de la Clasificación Internacional de Atención respondedores del estudio STOPNEP descrito
Primaria (ICPC), como la polineuropatía diabética, la NPH, el anteriormente [29]. Se envió un cuestionario a 4550
síndrome del túnel carpiano y la neuralgia del trigémino, se sujetos que constaba de todos los sujetos identificados
clasificaron como dolor neuropático. Por el contrario, los con dolor crónico con características neuropáticas en la
llamados síndromes de dolor “mixtos”, que incluyen algunas encuesta inicial (n¼1631) y dos muestras aleatorias de
de las causas más frecuentes de dolor neuropático, como las sujetos identificados en la encuesta inicial con dolor sin
radiculopatías lumbares o el dolor neuropático relacionado características neuropáticas y sin dolor, representativas
con el cáncer, no se incluyeron en esta estimación. Por lo de su grupo inicial en cuanto a edad, sexo, perfil
tanto, es probable que la tasa de incidencia global de dolor sociodemográfico y región. La tasa de devolución fue del
neuropático calculada por estos autores probablemente 85,6% y el 97,9% de los cuestionarios fueron totalmente
corresponda a una subestimación. aprovechables.
Se pidió a los encuestados con dolor crónico que
ubicaran su dolor en una lista de partes del cuerpo
Impacto del dolor neuropático en la calidad
agrupadas en siete categorías y que cuantificaran la
de vida relacionada con la salud intensidad promedio de su dolor durante las últimas 24
Las dos grandes encuestas británica [28] y francesa [29] horas en escalas numéricas. La evaluación de la calidad
resumidas anteriormente habían sugerido que el dolor de vida en pacientes con o sin dolor se basó en la escala
neuropático crónico era más intenso y más crónico (es decir, Medical Outcome Short Form 12 (MOS-SF-12). Los
tenía una duración más prolongada) que el dolor crónico no síntomas de ansiedad y depresión se evaluaron con la
neuropático. Sin embargo, no se pudo determinar Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria.
claramente en estos estudios si el impacto del dolor La intensidad y la duración del dolor difirieron
neuropático en la calidad de vida está específicamente significativamente entre los encuestados con dolor crónico
relacionado con su origen neuropático. Varios otros estudios con características neuropáticas y aquellos sin características
en la práctica general o en entornos especializados también neuropáticas, de acuerdo con los hallazgos del estudio
sugirieron que el dolor neuropático se asocia con un STOPNEP. La ubicación del dolor y el número de sitios de
funcionamiento emocional y físico deficiente [37–43], pero no dolor también difirieron entre los grupos de dolor: la
estaba claro qué tan representativos son estos estudios, proporción de encuestados que informaron dolor en las
particularmente porque muchos carecen de grupos de extremidades inferiores o superiores fue mayor para
control adecuados. aquellos con características neuropáticas.
Más recientemente, el grupo británico [44] comparó Los encuestados con dolor crónico tenían subpuntajes de
tres subgrupos de participantes de su primera encuesta salud física y mental significativamente más bajos para el
[28]: un grupo de participantes sin dolor crónico y SF-12, mayor deterioro de todas las dimensiones del sueño y
participantes con dolor crónico con o sin origen puntajes más altos de ansiedad y depresión que aquellos sin
predominantemente neuropático. Se encontró que los dolor. Además, entre los sujetos con dolor crónico, aquellos
participantes con dolor de origen predominantemente con características neuropáticas tenían puntajes de calidad
neuropático (POPNO) tenían puntajes significativamente de vida significativamente más bajos que aquellos sin
más bajos para todos los ítems de interferencia del características neuropáticas, para todos los dominios del
Inventario Breve del Dolor que aquellos con dolor crónico SF-12. También tenían más dificultades para dormir en todas
no POPNO. También hubo diferencias significativas entre las dimensiones del sueño del MOS y puntajes más altos de
los grupos en todos los dominios del SF-36, y el grupo de ansiedad y depresión.
POPNO crónico reportó la peor salud. Después de ajustar El deterioro de la calidad de vida en sujetos con dolor y
por la gravedad del dolor, la edad y el sexo, se encontró características neuropáticas se relacionó no solo con la intensidad
que el grupo de POPNO crónico aún tenía puntajes más media del dolor, sino también con la gravedad y el número de
bajos que el grupo con dolor crónico sin POPNO. Sin síntomas neuropáticos, evaluados por la puntuación DN4 (Tabla
embargo, una limitación importante de este estudio fue 3.1). Estos resultados destacan el hecho de que el dolor
su baja tasa de respuesta del 52%. neuropático tiene características particulares, no solo en términos
Se llevó a cabo la segunda gran encuesta epidemiológica de sus mecanismos subyacentes, su expresión clínica (es decir,
de la carga de enfermedad debida al dolor neuropático síntomas y signos), sino también en términos de su impacto en la
crónico en la población general francesa calidad de vida. Esto puede reflejar
Tabla 3.1Impacto del dolor con características neuropáticas vs. dolor sin características neuropáticas sobre la calidad de vida (SF12), el sueño (sueño MOS) y el nivel de
ansiedad y síntomas depresivos (HADS). Los valores se presentan como medias ajustadas ± SEM. Adaptado de la referencia [45]. Para todos los elementos de calidad de
vida, las puntuaciones más bajas indican un mayor deterioro. Para las dimensiones del sueño, las puntuaciones más bajas para las tres primeras dimensiones indican un
mayor deterioro; las puntuaciones más altas para las dimensiones subsiguientes y la puntuación global indican un mayor deterioro. Para la ansiedad y los síntomas
depresivos, las puntuaciones más altas indican un mayor deterioro. Una puntuación de 8/21 en el HADS para ansiedad o depresión sugiere un problema significativo.
Dolor con neuropático Dolor sin características

características neuropáticas
norte¼805 norte¼786
SF12
subpuntuación mental 40,8 ± 0,4** 43,9 ± 0,4
Subpuntuación física 38,9 ± 0,3** 44,1 ± 0,3
Suspensión de MOS
Duración del sueño (horas) 6,4 ± 0,1** 6,5 ± 0,1

sueño óptimo 0,4 ± 0,0** 0,5 ± 0,0
Suficiencia del sueño 38,0 ± 0,8** 42,3 ± 0,8
Alteración del sueño 50,4 ± 0,8** 42,2 ± 0,8
Ronquidos 38,9 ± 1,0** 36,4 ± 1,0
Sueño despertar dificultad para respirar 26,1 ± 0,8** 17,0 ± 0,8
Somnolencia 37,9 ± 0,7** 31,7 ± 0,7
Puntuación global (9 ítems) 47,9 ± 0,6** 40,0 ± 0,7
HADS
Puntuación de ansiedad 17,0 ± 0,3** 14,1 ± 0,3
Puntuación de depresión 9,7 ± 0,1** 8,2 ± 0,1
* * P <0,01 entre sujetos con y sin características neuropáticas.
la etiología del dolor, el carácter angustioso de los aquellos sin características neuropáticas estaban recibiendo
propios síntomas, que los pacientes suelen considerar analgésicos, antidepresivos y antiepilépticos en el momento
extraños y desagradables, o el hecho de que los sujetos de la encuesta. Sin embargo, para los sujetos con dolor y NC
con dolor neuropático sean generalmente más que consultaron a un médico en el momento del estudio, la
refractarios a la terapia. proporción que recibió antiepilépticos y antidepresivos fue
En este estudio también se evaluó el uso de recursos mucho menor (15,7%). Estos datos son consistentes con
sanitarios (Tabla 3.2). Una proporción significativamente encuestas recientes de pacientes con dolor neuropático en el
mayor de sujetos con dolor crónico y características ámbito de la práctica general [40,46], que han demostrado
neuropáticas que de sujetos sin características que la tasa de prescripción de antidepresivos y
neuropáticas habían visitado a un médico por su dolor de antiepilépticos es baja en sujetos con dolor neuropático
forma regular o lo estaban haciendo en el momento de la presunto (10-12%).
encuesta, y también habían visitado a un médico más
recientemente. El número de especialistas consultados
también fue mayor para aquellos con dolor crónico de Conclusiones
características neuropáticas. Una proporción Estudios recientes sugieren que la prevalencia del dolor
significativamente mayor de sujetos con dolor crónico y neuropático en la población general puede llegar al 5-8%.
características neuropáticas que de aquellos sin Además, grandes encuestas han demostrado que todos
características neuropáticas informaron haber usado uno los dominios de la calidad de vida, la duración del sueño y
o más tratamientos farmacológicos para su dolor, y el la calidad y los síntomas de depresión y ansiedad están
número medio de tratamientos farmacológicos utilizados más deteriorados en los sujetos que informan dolor
para el dolor en el momento de la encuesta también fue crónico con características neuropáticas que en los
mayor para aquellos con dolor crónico y características sujetos que informan dolor crónico sin características
neuropáticas. neuropáticas. También se ha demostrado que
Tabla 3.2Utilización de recursos sanitarios en sujetos con dolor y características neuropáticas (comparación con aquellos con dolor sin características
neuropáticas y sujetos sin dolor). Los valores están en porcentajes a menos que se especifique lo contrario. Adaptado de la referencia [45].
Dolor con neuropático Dolor sin características

características neuropáticas o sin dolor
Visitas a médicos por el dolor. Cualquier norte¼805 norte¼786

visita anterior 93,9** 87.8
Visitas regulares en el pasado 67,0** 48.7
Visitas regulares ahora 58,5** 38.4
Sin visitas para el dolor 5,9** 11.4
Cualquier tratamiento farmacológico recibido para el dolor norte¼805 norte¼786
(desde el inicio del dolor) 90,6** 81.2
Sí 9.4** 18.4
No 0 0.4
sin especificar
Tipo de medicamentos recibidos actualmente norte¼5392 norte¼3832

Analgésicos no opiáceos/antiespasmódicos 35,1** 26.6
Opiáceos débiles 34,1** 27.1
Opiáceos fuertes 1.1 2.1
AINE 25.1 21.6
antidepresivos 5.8** 2.6
Antiepilépticos 9,9** 5.3
Otro 23,9* 19.9
Sin tratamiento farmacológico ahora 4.6** 8.4
Número medio de tratamientos farmacológicos (± DE) 2,1 ± 1,4** 1,7 ± 0,9
Tipo de tratamientos no farmacológicos norte¼805 norte¼786

recibidos Fisioterapia 27,8** 17.7
Psicoterapia 2.1 2.1
Acupuntura 7.7* 4.9
Estimulación eléctrica transcutánea 6,9** 2.7
Hipnosis/relajación 3.1 2.2
Ninguna 7.8 8.8
* * P <0,01; * P<0,05.
1Muestra: sujetos que habían consultado a un médico por su dolor.
2Muestra: sujetos que actualmente consultan a un médico sobre su dolor. AINE:
medicamentos antiinflamatorios no esteroideos.
los niveles de prescripción de medicamentos y visitas “determinación” relacionados con el dolor neuropático,
a médicos son significativamente más altos en sujetos tendrán que ser confirmados en estudios posteriores. Sin
con características neuropáticas que en sujetos con embargo, sugieren fuertemente que el dolor neuropático
dolor crónico sin características neuropáticas. es una entidad clínica específica que representa una
Estos datos, que deben interpretarse con cautela enfermedad significativa y una carga económica para la
debido a la "definición de caso" y la "definición de caso". comunidad.
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www.cambridge.org/core/terms.https://doi.org/10.1017/CBO9781139152211.004
Sección 2 La condición del dolor neuropático
Capítulo
4
Una descripción general de los modelos animales
para el dolor neuropático
Patrick L. Stemkowski y Peter A. Smith
Introducción
El dolor neuropático puede desencadenarse por diversas GRD al
n
pi
es
agresiones traumáticas, incluida la lesión directa de los nervios ul
a
L4 m
ed
periféricos y la médula espinal; infecciones virales, incluyendo Compresión crónica a
la
herpes zoster y VIH; enfermedades metabólicas, incluida la de GRD (CCD)

diabetes; o quimiotoxicidad, incluida la quimioterapia contra el L5
cáncer [1,2]. Un mejor tratamiento del dolor neuropático
requerirá una comprensión más clara de su etiología y la prueba Nervio Espinal L6
ligadura (SNL)
de agentes farmacológicos en dichos entornos [3]. Los modelos
animales proporcionan sistemas útiles y esenciales para estudiar
el dolor crónico. Se han desarrollado varios modelos con el fin de
simular aspectos particulares del dolor neuropático humano y,
por lo general, implican un traumatismo nervioso físico o la
Nervio ciático
producción de un estado patológico. nervio parcial

ligadura (PNL)
Modelos animales de dolor neuropático neuropatía del manguito
El objetivo de esta sección será describir los modelos de

dolor neuropático de lesiones de nervios periféricos
comúnmente utilizados (Figura 4.1 y Tabla 4.1). Además, esta constricción crónica
sección tiene como objetivo presentar al lector los modelos lesión (ICC)
central, no traumático y orofacial del dolor neuropático. Las
tablas 4.1 a 4.4 contienen información específica sobre cada Axotomía
modelo animal, incluidos los comportamientos relacionados
con el dolor observados y, en menor medida, la
histopatología. Las alteraciones celulares y moleculares
detalladas que se cree que conducen a la sensibilización Nervio salvado
central y al desarrollo de dolor neuropático se tratan en otros lesión (SNI)
capítulos relevantes.
Modelos de lesión del nervio periférico Común

peroneo sural
del dolor neuropático nervio
tibiales nervio
nervio
La presentación clínica de la anestesia dolorosa se
Figura 4.1Modelos animales de dolor neuropático periférico. Se ilustran las ubicaciones
puede estudiar usando un modelo de transección
relativas (fuente en cursiva) de los modelos de dolor neuropático de lesión de nervio
completa del nervio (axotomía) (Figura 4.1 y Tabla 4.1) periférico comúnmente utilizados a lo largo de los nervios espinales, el ganglio de la raíz
que se caracteriza por el desarrollo de un neuroma en dorsal (GRD), el nervio ciático y las ramas nerviosas terminales.
2013.
Descargar
3d4editado desdehttps://www.cambridge.org/core. Biblioteca de la Universidad de Sussex, el 23 de julio de 2018 a las 10:27:53, sujeto a los términos de uso de Cambridge Core,
Tabla 4.1Resumen de modelos animales comunes de dolor neuropático periférico.
Modelo Procedimiento Relacionado con el dolor Clínico contralateral Comienzo Cima Duración Alteraciones histológicas/
comportamientos correlación componente otras características
Axotomía [4] Completo Marcha y postura Anestesia No ~2 semanas1- ~107 días1-b N / A1-f Límite de trámites1-bo
nervio ciático asimetrías dolorosa b;1-c~3 ~103 días1-d prevenir1-dnervio que brota
transección autotomía1-a semanas1-d del muñón proximal
unilateralmente en La autotomía puede ser (más Degeneración del nervio distal:
hombre adulto aliviado por productos químicos severo y formación de un neuroma
ratas albinas de (guanetidina) mayor que proximal a la lesión
cepa sabra simpatectomía [8] incidente noradrenérgico1 g
que1-b) axones perivasculares que brotan en
1–2 semanas en el GRD que forman estructuras en
ratones1-e forma de canasta alrededor (e
inervan) neuronas lesionadas de
gran diámetro [6]
ICC (10) Lugar de Marcha y postura Colección de No ~2 días 10–14 días ~2 meses Sin daño axonal
cuatro sin apretar asimetrías síntomas proximal a la lesión, pero
constrictivo Mecanico y frio asociado con el nervio ciático se vuelve
ligaduras (4.0 alodinia periférico doloroso uniformemente edematoso con
tripa crómica) Calor y mononeuropatía, pérdida selectiva de grandes
alrededor de quimiogénico (pero incluyendo aquellos axones mielinizados (A-alfa y A-
izquierdo común probablemente no enumerados a la izquierda, beta) [9] distales a la lesión
nervio ciático mecánico) así como, posiblemente,
unilateralmente en hiperalgesia dolor espontáneo Atrofia muscular en miembro

hombre adulto autotomía (o disestesia)1 hora lesionado
Sprague– y complejo Posible1-jdegeneración
ratas dawley dolor regional transsináptica en lumbar
(peso síndrome láminas I-II ipsi y
250–350 g) (causalgia y contralateral a la lesión
reflejo simpático [17]
distrofia)1-yo Nervio simpático
brotando en el DRG1k
[13]
Simpático1-lnervio
brotando alrededor brotado
peptidérgico1 metrofibras
nociceptivas en la piel glabra de la
pata trasera de rata [12]
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Brazalete Aplicación de Marcha y postural Colección de No ~3 días 10–14 días 28 días Disminución sostenida de
neuropatía 2–4 asimetrías – síntomas numero de grandes
(18) polietileno mecanico y frio asociado con axones mielinizados, pero
puños de alodinia periférico doloroso transitorio1-qDisminuye el
interior variable autotomía1 p mononeuropatía, número de amielínicas.
diámetro incluyendo aquellos y pequeñas mielinizadas
(0.026” – listado a la izquierda axones en y distales al sitio
0.034”)1-na de la lesión
nervio ciático1- Degeneración walleriana
ounilateralmente anterógrada concomitante y
en joven reacciones inflamatorias
masculino Aumento aparente de
Sprague– número de simpáticos1-r
ratas dawley axones en el sitio de la lesión
(peso
140–170 g)
PNL [20] Ligadura apretada Marcha y Dolor causalgiforme Sí1-u En cuestión de horas Dependiente - 7 meses N/A
postural (8.0 seda) de las asimetrías trastornos, al
dorsal 1/3– Mecánica, pero no. incluyendo aquellos conductual
1/2 de la frío, alodinia enumerados a la prueba y
nervio ciático Mecánica y izquierda, así como espejo parámetro
unilateralmente en hiperalgesia térmica imagen y examinado1v
hombre adulto Dolor espontáneo1-s con simpatía
ratas sabras Radiación del dolor1-t dolor mantenido
(peso Relacionado con el dolor componentes
300–350 g) los comportamientos pueden ser
aliviado por productos químicos
(guanetidina)
simpatectomía [21]
SNL [22] Ligadura apretada Marcha y postura Dolor causalgiforme Sí 1 día 1–2 semanas 5 semanas Simpático1-rnervio
(6.0 seda) de asimetrías trastornos, (mecánico (mecánico (mecánico (térmico brotando en el DRG1x
L5 y L6 alodinia mecánica incluyendo aquellos alodinia) y frío y frío hiperalgesia) ya lo largo del nervio
segmentario Alodinia fría [69] listado a la izquierda No está frío alodinia) alodinia) 12–14 semanas plantar, distal al sitio de la
nervios espinales Térmico alodinia y 3 días 3 semanas (mecánico lesión [70]
unilateralmente en hiperalgesia térmico (térmico (térmico y frío
hombre joven En curso hiperalgesia) hiperalgesia) hiperalgesia) alodinia)
Sprague– dolor espontáneo1-w
ratas dawley Relacionado con el dolor
35
(peso los comportamientos pueden ser
150–200 g) aliviado por cirugía

[22] simpatectomía [69]
Descargar
Cuadro 4.1 (continuación)
Clínico contralateral Cima

Modelo Procedimiento Relacionado con el dolor Comienzo Duración Alteraciones histológicas/

SNI [14] ligadura Marcha y postura Colección de No <24 horas ~14 días > 6 meses Simpático1-rnervio
(5.0 seda) y asimetrías síntomas brotando en el L4 DRG1-bb,
transección alodinia mecánica asociado con formando estructuras en forma
(distalmente) de de la pata trasera periférico de canasta alrededor
el tibial y lateral (nervio sural dolor neuropático, herido1 ccneuronas DRG
común territorio de plantar incluyendo aquellos (24)
peroneo superficie)1-y;1-z listado a la izquierda
nervios, Alodinia fría de la
dejándo el pata trasera lateral
nervio sural Mecánico
intacto en la hiperalgesia adulta del
varón pata trasera lateral
Sprague– Hiperalgesia por calor de
ratas dawley la trasera lateral
(peso pata1-aa
200–250 g) En curso
dolor espontáneo1-w
Alodinia fría, pero
no otro dolor-
comportamientos relacionados,
puede ser aliviado

por quimico
(guanetidina)
simpatectomía1x
[24]
CCD [25;26] Implantación Marcha y postura Baja crónica No ~1 día 1–2 días ~2 semanas N/A
de un inoxidable asimetrías dolor de espalda y (mecánico (mecánico
barra de acero alodinia mecánica ciática, así como alodinia y alodinia)
unilateralmente Mecánico hiperalgesia y themal ~3 semanas
en el hiperalgesia mecánico hiperalgesia) (térmico
intervertebral Térmico alodinia ~4 días hiperalgesia)
foramen en L4 (mecánico - 5 semanas
hiperalgesia yHiperalgesia
otro por frío hiperalgesia) (en curso
en la L5 En curso ~7 días (frío espontáneo
ganglio en dolor espontáneo1-w hiperalgesia) dolor,
hombre adulto ≤1 semana mecánico
Sprague– (en curso y frío
ratas dawley espontáneo hiperalgesia)
(peso dolor)
200–250 g)
1-a A diferencia de los animales adultos (70–200 días de edad), ningún animal≤20 días de edad desarrolló autotomía en o antes de los 63 días después de la lesión del
nervio. 1-b Nervio ciático ligado (seda negra 3.0 o 4.0), luego seccionado distalmente a la ligadura.
1-c Gran aumento de la autotomía cuando se incluyó la rama safena del nervio femoral en el procedimiento de ligadura-transección (se anestesia todo el pie). 1-d Nervio ciático
seccionado, luego extremo proximal encapsulado con tubo de polietileno.
1-e La transección del nervio en ratones hembra adultos de la cepa CBA reveló que los ratones exhiben una autotomía similar a la observada en las ratas, pero el inicio fue algo más rápido. 1-f N/A, no
aplicable (no examinado en este estudio en particular).
1-g Según lo indicado por la fluorescencia de catecolaminas.
1-h Según lo indicado por la supresión del apetito y aparentes respuestas nocifensivas espontáneas. 1-i Según lo
indicado por anomalías en la temperatura de la piel de la pata trasera y el crecimiento de la garra.
1-j Evidencia contradictoria con respecto a la pérdida de células neuronales (apoptosis) en el asta dorsal superficial de la médula espinal después de una lesión del nervio periférico [15,16].
1-k Como lo indica la fluorescencia de monoaminas inducida por ácido glicoxílico, hay un rápido (4 días) brote de axones simpáticos en el GRD después de la CCI en comparación con la axotomía (2
semanas).
1-1 Como indica la inmunorreactividad de dopamina-β-hidroxilasa. 1-m Como indica la
inmunorreactividad del péptido relacionado con el gen de la calcitonina.
1-n Si bien la disminución del diámetro interno del manguito produjo un mayor daño axonal, no se asoció con puntajes de dolor más altos.
1-o Se produjeron hallazgos similares a los de la neuropatía del manguito del nervio ciático cuando los manguitos se colocaron solo en el nervio sural (predominantemente un nervio sensorial
cutáneo). 1-p Autotomía limitada en comparación con CCI.
1-q Disminución transitoria (primera semana después de la lesión) en el número de axones amielínicos y mielinizados pequeños, seguida de un aumento sostenido (6 semanas después de la
lesión). 1-r Como indica la inmunorreactividad de la tirosina hidroxilasa (TH-IR).
1-s Tratamiento oral intenso (lamido) de la pata trasera, pero sin desarrollo de autotomía.
1-t Las ratas respondieron típicamente a un solo estímulo nocivo mediante tratamiento oral en un área más grande que la estimulada directamente.
1-u Pata trasera ipsilateral reflejada contralateral en la mayoría de los casos con la excepción de la duración de la respuesta al calor nocivo por encima del umbral.
1-v Por ejemplo, las respuestas a la estimulación mecánica nociva alcanzaron su punto máximo 1,5 días después de la lesión, mientras que los umbrales de abstinencia de calor aún estaban en declive 33 días después de la lesión.
1-w Según lo indicado por retiros repentinos, lamidas y/o mordidas suaves de la pata trasera ipsilateral, pero sin autotomía.
1-x Mayor en L5 DRG lesionado y en menor medida en L4 DRG no lesionado.
1-y Similar para el territorio del nervio sural en la superficie dorsal de la pata trasera, pero hubo un inicio más lento y una duración más corta.
1-z En menor medida en la pata trasera medial (territorio del nervio safeno de la superficie plantar).
1-aa Duración de la respuesta de retirada de la pata trasera afectada, pero no latencia.
1-bb No se observa hasta que ya se han establecido los comportamientos relacionados con el dolor neuropático (octava semana después de la lesión del nervio).
1-cc Como se indica al activar el factor de transcripción 3 (ATF3) -neuronas DRG positivas.
37
Sección 2: La condición del dolor neuropático
el muñón del nervio proximal y la tendencia del animal de En un esfuerzo por evitar la variabilidad en la
experimentación a atacar ("autotomía") la extremidad extensión de la lesión nerviosa después de la ICC
anestésica [4,5]. Se ha propuesto un comportamiento de debido a las diferencias entre experimentadores
autotomía.1ser una manifestación de dolor espontáneo [3] en el grado de tensión de la ligadura, se introdujo
desencadenado por descargas aferentes producidas la neuropatía del manguito [18]. Este tipo de lesión
ectópicamente en el nervio seccionado [4]. Además, esta produce comportamientos relacionados con el
actividad ectópica puede estar relacionada con la liberación dolor similares a los observados en animales con
de noradrenalina de los axones perivasculares CCI, pero implica colocar un manguito de
noradrenérgicos que han brotado en el ganglio de la raíz polietileno de diámetro fijo alrededor del nervio
dorsal (GRD) [6,7]. De acuerdo con esta posibilidad, la ciático. A diferencia de la CCI, la neuropatía del
simpatectomía química con guanetidina puede aliviar la manguito produce alteraciones consistentes en el
autotomía [8]. Sin embargo, una sección completa del nervio espectro de fibras distales al sitio de la lesión,
no es el antecedente habitual de las neuropatías periféricas y incluida una disminución sostenida de los axones
el dolor neuropático humanos [9]. Por lo tanto, los modelos mielinizados grandes, pero solo disminuciones
más recientes producen solo lesiones nerviosas parciales transitorias en los axones mielinizados pequeños y
para reflejar la mayoría de los traumatismos nerviosos no mielinizados. Además, aunque el número de
observados en humanos. axones mielinizados grandes disminuyó en función
Bennett y Xie (1988) introdujeron el modelo de lesión nerviosa por constricción crónica (CCI) de de la disminución del diámetro interno del
la mononeuropatía periférica dolorosa e implica cuatro ligaduras intestinales crómicas sueltas atadas manguito, no se encontró tal correlación con el
alrededor del nervio ciático [10]. A diferencia de los modelos de transección de nervios, el modelo CCI desarrollo de comportamientos nocifensivos.
se puede utilizar para estudiar una gama más amplia de comportamientos relacionados con el dolor, Para imitar la condición de dolor ardiente espontáneo
incluida la alodinia mecánica y al frío, la hiperalgesia térmica y quimiogénica, así como los (causalgia) después de una lesión nerviosa parcial en
comportamientos de dolor espontáneo [10,11]. En consecuencia, los cambios de comportamiento, humanos, se desarrolló un modelo de ligadura nerviosa
fisiológicos y bioquímicos inducidos por CCI se han caracterizado ampliamente. Esto incluye una parcial (LNP) e implica pasar unilateralmente una sutura a
posible relevancia clínica para el síndrome de dolor regional complejo tipo II, como lo indican las través de aproximadamente la mitad del nervio ciático,
anomalías en la temperatura de la piel de la pata trasera lesionada y el crecimiento de la garra [10], donde luego se ata con fuerza [20] . Después de la PNL, los
además del brote de fibras nerviosas simpáticas [12,13]. Más específicamente, hay un brote rápido (4 animales exhiben rápidamente muchos de los
días) de axones simpáticos en el GRD después de la CCI que es paralelo o precede al inicio de los comportamientos relacionados con el dolor asociados con la
comportamientos relacionados con el dolor [13] y, por lo tanto, el brote de fibras nerviosas simpáticas CCI; sin embargo, muchos de estos comportamientos en la
puede desempeñar un papel en el desarrollo del dolor neuropático después algunas [14] lesiones PNL se expresan muy temprano (en cuestión de horas) y se
nerviosas parciales. Los estudios histológicos han revelado además la pérdida selectiva de los axones prolongan (-7 meses). Curiosamente, existe un fenómeno
A-alfa y A-beta distales a la lesión [9], así como el hallazgo controvertido [15,16] de que existe una contralateral pronunciado (expresión bilateral del dolor) que
degeneración trans-sináptica de las neuronas en la región dorsal superficial. cuerno [17] que pueden se ha asociado con el "dolor del espejo" en algunos pacientes
contribuir al fenómeno de la sensibilización central. el brote de fibras nerviosas simpáticas puede con causalgia. También similar a la presentación clínica de
desempeñar un papel en el desarrollo del dolor neuropático después de algunas [14] lesiones tales trastornos de dolor, el alivio después de la NLP podría
nerviosas parciales. Los estudios histológicos han revelado además la pérdida selectiva de los axones lograrse mediante simpatectomía [21] o mediante el
A-alfa y A-beta distales a la lesión [9], así como el hallazgo controvertido [15,16] de que existe una enfriamiento de la piel,
degeneración trans-sináptica de las neuronas en la región dorsal superficial. cuerno [17] que pueden Kim y Chung (1992) desarrollaron un modelo de ligadura
contribuir al fenómeno de la sensibilización central. el brote de fibras nerviosas simpáticas puede de nervios espinales (SNL) que implica la ligadura unilateral y
desempeñar un papel en el desarrollo del dolor neuropático después de algunas [14] lesiones estrecha de los nervios espinales del quinto y sexto
nerviosas parciales. Los estudios histológicos han revelado además la pérdida selectiva de los axones segmento lumbar (L5 y L6) distales al GRD [22]. Los animales
A-alfa y A-beta distales a la lesión [9], así como el hallazgo controvertido [15,16] de que existe una con SNL desarrollan comportamientos relacionados con el
degeneración trans-sináptica de las neuronas en la región dorsal superficial. cuerno [17] que pueden dolor causalgiforme similares a los de PNL con las ventajas
contribuir al fenómeno de la sensibilización central. de controlar la extensión de la lesión nerviosa, además de
permitir a los investigadores estudiar los segmentos
espinales lesionados y no lesionados de forma
independiente. Tal oportunidad ha demostrado que los
axones no lesionados sufren cambios, como la redistribución
1Alternativamente, la autotomía puede estar relacionada con una excesiva de Na dependiente de voltaje+canales [23], que son propicios
acicalamiento en ausencia de retroalimentación sensorial [4]. para el desarrollo del dolor neuropático.
Capítulo 4: Una descripción general de los modelos animales para el dolor neuropático
Para restringir la mezcla de axones degenerados distales dolor central posterior al accidente cerebrovascular (CPSP) [29],
con axones intactos, se desarrolló un modelo de lesión se produjo unilateralmente una lesión hemorrágica por accidente
nerviosa preservada (SNI) [14]. El procedimiento consiste en cerebrovascular en el núcleo posterolateral ventral del tálamo y,
la ligadura seguida de una sección distal de dos de las tres siete días después del inicio del accidente cerebrovascular, los
ramas terminales del nervio ciático (los nervios tibial y animales lesionados mostraron alodinia mecánica e hiperalgesia
peroneo común), dejando intacto el nervio sural. Una SNI térmica que fue más evidente en el pata trasera contralateral. Al
produce conductas dolorosas tempranas (<24 horas) y mismo tiempo, una banda de microglia y astrocitos activados
prolongadas (>6 meses) asociadas con dolor neuropático formaron una barrera entre el hematoma y las neuronas
periférico, como alodinia mecánica y por frío, en territorios supervivientes. Esta estrecha proximidad, entre las neuronas y las
nerviosos no lesionados de la superficie plantar medial y células gliales activadas, probablemente contribuye a los
lateral. A diferencia del brote axonal simpático rápido comportamientos relacionados con el dolor neuropático [29]
observado después de la CCI [13], el brote en el GRD después similares a los observados durante la sensibilización central
de la SNI se retrasó (8 semanas) y también la atenuación de después de una lesión del nervio periférico [19].
la alodinia por frío mediante simpatectomía química [24]. Por Aunque existen varios modelos de SCI, incluida
lo tanto, es probable que las fibras simpáticas que brotan la compresión de la médula espinal, la
solo contribuyan al mantenimiento, en lugar del inicio, de los hemisección, la isquemia y la lesión anterolateral,
comportamientos relacionados con el dolor neuropático en el se cree que el modelo de contusión de la médula
modelo SNI de lesión del nervio distal. Además, esto puede espinal se asemeja mejor al perfil de lesión descrito
indicar un gradiente de participación del sistema simpático clínicamente [28]. La contusión de la médula
en el dolor neuropático en función de la proximidad de la espinal se logra dejando caer una varilla de un
lesión al GRD. peso y diámetro definidos, desde una altura
La compresión crónica del GRD (CCD) es un modelo de definida por encima de la médula espinal expuesta
lesión nerviosa que se cree que tiene especial relevancia en el en un segmento espinal definido [30]. De manera
dolor lumbar crónico y la ciática [25,26]. La compresión similar a las características clínicas, se han descrito
crónica del GRD implica la implantación unilateral de una comportamientos relacionados con el dolor
varilla de acero inoxidable en el agujero intervertebral en L4 neuropático de por vida, como la alodinia mecánica
y otra en el ganglio L5. Los animales lesionados expresan y/o térmica, en los dermatomas de tres regiones
comportamientos ipsolaterales relacionados con el dolor, definidas por la ubicación relativa al área de la
incluido el dolor espontáneo, que se desarrolla un día lesión (T8): (1) por encima del nivel ( extremidades
después de la lesión nerviosa y puede persistir durante anteriores), (2) a nivel (tronco) y (3) por debajo del
períodos superiores a un mes. Si bien no se ha caracterizado nivel (extremidades posteriores) [28,30]. Además,
in vivo un componente del sistema nervioso simpático en las los comportamientos relacionados con el dolor
conductas relacionadas con el dolor después de la CCD, la pueden atenuarse de forma reversible con el
actividad ectópica que se origina cerca del GRD está presente tratamiento con gabapentina [30,31].
in vitro, en ausencia de un sistema circulatorio intacto o un
sistema nervioso simpático [25].
Modelos de dolor neuropático relacionados con la enfermedad

Modelos de lesión del nervio central
En consonancia con los informados clínicamente, también se han
del dolor neuropático descrito comportamientos relacionados con el dolor neuropático en
El dolor neuropático de origen central se observa clínicamente modelos animales de enfermedad (Tabla 4.3). Esto incluye el modelo
después de incidentes traumáticos, como un accidente de neuropatía diabética tipo 1 inducida por estreptozotocina (STZ),
cerebrovascular o una lesión de la médula espinal (LME) [27,28]. Hasta donde una sola inyección de STZ en la vena de la cola de rata o por vía
hace poco tiempo, los modelos animales de tales lesiones (tabla 4.2) se intraperitoneal mata las células de los islotes pancreáticos secretores
han utilizado para investigar el dolor crónico intratable informado de insulina, lo que induce hiperglucemia [32,33]. Mientras que la
clínicamente.2Por ejemplo, en un modelo de rata de hiperalgesia y la alodinia suelen aparecer en las primeras 4 semanas
después de la inyección, se ha descrito hipoalgesia a los estímulos
térmicos y mecánicos a las 8 semanas [33,34]. También clínicamente
2Comúnmente se creía que el dolor neuropático central era
de naturaleza psicógena, en lugar de basarse en relevante para las etapas avanzadas de la neuropatía diabética
mecanismos fisiopatológicos [28]. periférica
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Cuadro 4.2Resumen de modelos animales de dolor neuropático central.
Modelo Procedimiento Comportamientos relacionados con el dolor Clínico contralateral Comienzo Cima Duración histológico
correlación componente alteraciones/otros
caracteristicas
talámico inyección de Marcha y postura Síntomas No 7 días NORTE/ Mecánico ≤24 horas después del inicio del accidente
CPSP [29] colagenasa tipo IV asimetrías asociado con A2-b alodinia -7 cerebrovascular neutrófilos2-c
en el posterolateral alodinia mecánica2-a CSPS incluyendo días infiltración en

ventral derecho Hiperalgesia térmica los enumerados a la Térmico núcleo hemorrágico
núcleo de la Protección de la pata trasera y/o izquierda hiperalgesia Comenzando 6 horas después del
tálamo en adulto vocalización al acercarse el - 3 semanas inicio del accidente cerebrovascular
macho sprague– observador aumento de la apoptosis2-dneuronas
ratas dawley justo externas al hematoma
(con un peso de 200 g) centro
A partir de los 3 días posteriores al
inicio del accidente cerebrovascular,
una banda de microglía y astrocitos
activados comienza a formar una
barrera entre el hematoma y los
sobrevivientes.
neuronas
Espinal Gota de 10 g, Por encima del nivel de la lesión Colección de Sin diferencias N/A N/A > 28–33 Gabapentina (10 o 30 mg/
cable varilla de 2,5 mm de diámetro (miembro anterior): mecánica y térmica síntomas entre izquierda días2-f kg) de forma reversible [30]
contusión de una de 12,5 mm alodinia, pero no asociado con y derecho atenúa los comportamientos
[30] altura sobre el mecánica, hiperalgesia A dolor crónico LME, extremidades anteriores relacionados con el dolor [30,31]
médula espinal expuesta nivel de la lesión (tronco)2 g: incluyendo aquellos sin diferencias
en el segmento T8 [30] o alodinia mecánica listado a la izquierda entre izquierda
T10 (31)2-e,2-fen macho Por debajo del nivel de la lesión y derecho
adulto Sprague– (extremidad trasera)2 horas: extremidades traseras
ratas dawley alodinia térmica
(con un peso de ~ 200 g) Dolor espontáneo continuo

[31]2-yo
2-a No se observó alodinia al frío.

2-b N/A, no aplicable (no examinado en este estudio en particular).
2-c Se identificaron neutrófilos, neuronas, microglía y astrocitos por inmunorreactividad a mieloperoxidasa (MPO), antígeno nuclear neuronal (NeuN), receptor del complemento 3 (OX42) y glial.
anticuerpos de proteína ácida fibrilar (GFAP), respectivamente.
2-d Etiquetado terminal de desoxinucleotidil transferasa dUTP en el extremo de la muesca (TUNEL), indicativo de la fragmentación del ADN que acompaña a la muerte celular.
2-e Usó un dispositivo de registro de impactos de la NYU para registrar los parámetros de impacto, como la velocidad del impacto, así como la distancia y la tasa de compresión del tejido. 2-f Comportamientos relacionados
con el dolor evaluados entre 28 y 60 días después de la SCI, un período en el que se estabilizó la recuperación locomotora de las extremidades posteriores.
2-g Indicado por giros de cabeza, retorcimientos, ataques de estímulo y/o vocalizaciones.
Las respuestas de las extremidades posteriores de 2 horas a los pelos de Von Frey (alodinia mecánica) no fueron interpretables, lo que probablemente se deba a la pérdida de función en el modelo de contusión de la médula espinal. 2-i Como lo
indican las reducciones en el comportamiento exploratorio.
Figura 4.2Modelos animales de dolor neuropático

orofacial. Se ilustran las ubicaciones relativas
(fuente en negrita y cursiva) de dos modelos
orofaciales de dolor neuropático comúnmente
utilizados a lo largo del nervio sensorial
infraorbitario (IoN) y el nervio sensorial alveolar
inferior (IaN). ICC crónica
lesión por constricción.
es la pérdida simultánea de fibras nerviosas intraepidérmicas el GRD y el nervio ciático, lo que condujo a un
que probablemente sucumben al estrés metabólico [33]. entorno alterado de citocinas en el sistema
Enfoques experimentales [35]3dirigidos a minimizar dicho nervioso periférico y al desarrollo simultáneo de
estrés [33], o promover la regeneración [36,37], o prevenir la alodinia mecánica [43].
acumulación y activación de células gliales centrales [38] Por último, también se han desarrollado modelos animales
parecen compensar y/o atenuar muchos de los trastornos para abordar las neuropatías asociadas con agentes terapéuticos
sensoriales asociados con la neuropatía diabética periférica utilizados en estados de enfermedades crónicas que a menudo
inducida por STZ. limitan la dosis máxima tolerable. Uno de los mejor descritos es el
El dolor neuropático también se observa clínicamente con modelo de neuropatía dolorosa por vincristina [2], que implica la
frecuencia en pacientes que desarrollan polineuropatía simétrica inyección intravenosa de dosis definidas de vincristina
distal como consecuencia de la infección por VIH-1 [39]. Dado que diariamente durante un período de 2 semanas (Tabla 4.3). La
la proteína de la cubierta viral, la glicoproteína 120 (gp120), y su vincristina administrada en dosis clínicamente relevantes podría
interacción con los receptores de quimiocinas está implicada en la reproducir una neuropatía dolorosa (hiperalgesia mecánica) tanto
patología que conduce a los trastornos neurológicos, las de inicio rápido como tardío. También se ha informado que la
investigaciones para recapitular la neuropatía sensorial neuropatía periférica dolorosa inducida por vincristina se
generalmente implican envolver el nervio ciático con celulosa que acompaña de la pérdida simultánea de fibras nerviosas
contiene VIH-1 gp120 [40,41 ]. En uno de estos estudios [40], las intraepidérmicas [44]; sin embargo, ya diferencia de las lesiones
ratas desarrollaron comportamientos relacionados con el dolor de los nervios periféricos, no parece haber un aumento en la
neuropático, como alodinia mecánica, en paralelo con una activación de la microglía en la médula espinal [45].
pérdida progresiva de fibras intraepidérmicas, lesión de las
neuronas DRG pequeñas y el desarrollo de gliosis espinal (Tabla
4.3). La reducción de la actividad exploratoria en etapas
posteriores se atribuyó a la aparición de comorbilidades, como la Modelos orofaciales de dolor neuropático
ansiedad. Alternativamente, La infección crónica por VIH-1 El dolor orofacial es una variedad compleja de condiciones que se
también se puede estudiar en ratones transgénicos que expresan derivan de varios objetivos únicos, que incluyen las meninges, la
secuencias provirales [42], como la proteína viral R (Vpr) en córnea, la pulpa dental, la mucosa nasal/oral y la articulación
células monocitoides, en un contexto inmunodeficiente [43]. De temporomandibular (ATM) [46]. De acuerdo con esto, los
forma similar a las infecciones humanas por el VIH, los ratones trastornos de dolor únicos, que no se observan en el sistema
expresaron Vpr en espinal, incluyen la neuralgia del trigémino y la neuralgia del
glosofaríngeo. Sin embargo, se cree que los trastornos de dolor
neuropático del trigémino son consecuencia de factores
3A diferencia de muchas lesiones nerviosas traumáticas (Tabla 4.1 versus
Tabla 4.3), la simpatectomía no parece aliviar los comportamientos etiológicos similares que se estudian comúnmente en el sistema
relacionados con el dolor en ratas diabéticas con STZ [35]. espinal. Por ejemplo, nervio traumático
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Tabla 4.3Resumen de modelos animales de dolor neuropático relacionado con la enfermedad.
Modelo Procedimiento Relacionado con el dolor Clínico contralateral Comienzo Cima Duración histológico
comportamientos correlación componente alteraciones /
otras características
STZ solo intra- Mecánico Colección de N / A3-b Dentro de 6 N/A - 12 intraepidérmico

inyección peritoneal alodinia [71] síntomas (bilateral) dias despues semanas fibra nerviosa3-cpérdida
de STZ en ratas Wistar Mecánico asociado con inyección [33]

macho adultas hiperalgesia3-a periférico (mecánico
(con un peso de 250– [33] diabético alodinia
300 g) [33] o en Químico neuropatía y
hembra adulta (formalina) incluyendo aquellos químico
Sprague–Dawley hiperalgesia [71] listado a la izquierda hiperalgesia)
ratas [34,71] Térmico
hiperalgesia
(temprano, 4 semanas)
e hipoalgesia
(tarde, 8 semanas)
[34]
Mecánico
hiperalgesia no
aliviado por
químico
simpatectomía
[35]
VIH gp120- Envolver el nervio ciático mecánico, pero Colección de No 9 días después 12 días ~5 semanas intraepidérmico
inducido (perineural) no frío, síntomas envoltura de después fibra nerviosa3-cpérdida,
escuela politécnica unilateralmente con alodinia asociado con nervio envase pero no axonal
neuropatía celulosa oxidada- Sin térmica VIH-distal de nervio daño al
[40] que contienen VIH-1 hiperalgesia simétrico nervio ciático en
proteína gp120 en sin locomotora polineuropatía sitios distales o
Wistar macho adulto déficits incluyendo aquellos en la aplicación
ratas3-d(peso Disminuir en listado a la izquierda sitio3-e
200–250 g) espontáneo Lesión3-fa pequeño
exploratorio (neurofilamento- 00
actividad 14, pero negativo) GRD
no 7, días después neuronas
del VIH-1 perineural Cambio en el
exposición gp120 morfología de
microglía3 gy
aumento progresivo
en la densidad de
la microglía y
astrocitos en el
dorso ipsolateral
cuerno de la médula
espinal 1-2 semanas
siguiente perineural
VIH-1 gp120
exposición
Doloroso Administración de Mecánica y Vincristina dolorosa N/A 2 días después - 2 semanas N/A intraepidérmico
vincristina vincristina (p. ej. térmico neuropatía (bilateral) inyección después fibra nerviosa3-c;3 litros
neuropatía 100 g/kg) diariamente durante un hiperalgesia (agudo2-j inyección pérdida [44]
[2] período de 2 semanas Sin signos de hiperalgesia) Sin activación de

en la vena de la cola del dolor continuo2 horas ~ 1 semana microglía3 m;3 litrosen la
macho adulto Sprague– sin locomotora después médula espinal [45]
ratas dawley déficits2-yo inyección
(con un peso de 250– (crónico2k
300g) hiperalgesia)
3-a Los ratones diabéticos de tipo salvaje con 10 semanas de duración de la diabetes STZ tenían hipoalgesia mecánica detectada con la prueba Randall-Sellitto de presión de la cola [33]. 3-
b N/A, no aplicable (no examinado en este estudio en particular).
3-c Como indica la inmunorreactividad de la biopsia de piel para el marcador neuronal, producto del gen de la proteína 9.5 (PGP 9.5).
3-d Posibles diferencias relacionadas con la tensión en el desarrollo de comportamientos relacionados con el dolor, como el desarrollo de hiperalgesia térmica y alodinia al frío en ratas Sprague-Dawley [41]. 3-e El daño axonal
se asoció con el protocolo de envoltura (igualmente presente tanto en el control como en el tratamiento con gp120 del VIH-1 perineural). Sin embargo, hubo diseminación proximal, desde el sitio de
aplicación de gp120, de macrófagos tisulares activados (como indica la inmunorreactividad para el marcador de macrófagos, CD68). 3-f
Como indican las neuronas DRG inmunorreactivas para ATF3 y caspasa-3.
Se identificaron astrocitos y microglia de 3 g por inmunorreactividad a los anticuerpos OX42 y GFAP, respectivamente. 3-h
Indicado por la ausencia de inactividad, comportamiento de vigilancia, así como asimetrías posturales y de la marcha.
3-i Sin embargo, los déficits locomotores fueron evidentes con la dosis más alta utilizada (200 g/kg), lo que puede haber confundido las medidas reflejas de las conductas evocadas relacionadas con el dolor. 3-j Los efectos
dependientes de la dosis se determinaron 30 minutos después de la inyección.
3-k Los efectos dependientes de la dosis se determinaron 24 horas después de la inyección. La hiperalgesia se revierte después de 2 semanas de suspensión de las inyecciones. 3-l A diferencia de lo que
se encuentra después de una lesión del nervio periférico.
3-m Según lo indicado por la ausencia tanto de hipertrofia como de aumentos en la inmunorreactividad a OX42 y la molécula adaptadora de unión al calcio ionizante 1 (Iba1).
43
Los modelos de lesión (Figura 4.2 y Tabla 4.4) generalmente comportamientos relacionados con el dolor producidos por cada
implican una CCI del nervio sensorial infraorbitario que surge modelo (alodinia mecánica frente a dolor espontáneo), pero
de la división maxilar del nervio trigémino (modelo IoN-CCI) incluyen el inicio, la gravedad, la duración y/o un componente
[47], o una sección del nervio sensorial alveolar inferior que contralateral (unilateral frente a bilateral). Es importante destacar
surge de la división mandibular del nervio trigémino (modelo que estas características distintivas probablemente estén
IaNX) [48]. Tales lesiones dan como resultado relacionadas con el tipo de lesión (parcial frente a transección
comportamientos relacionados con el dolor evocado y no frente a no traumática), la ubicación de la lesión (periférica frente
evocado en respuesta a la estimulación de, o dirigidos a, la a central), así como la participación de componentes no
almohadilla de piel vibrissal, respectivamente. Los modelos sensoriales (brotación de simpático). fibras nerviosas o lesión de
más recientes incluyen un modelo de transección del nervio las fibras nerviosas motoras). Si bien muchos de los modelos de
cervical (CNX) de dolor facial extraterritorial [49], donde los lesión discutidos anteriormente descubren una asociación entre
animales con lesiones nerviosas expresan comportamientos las neuronas, las células gliales y las células inmunitarias, se
relacionados con el dolor neuropático orofacial similares a espera que la "naturaleza" de la lesión influya en los mecanismos
los informados clínicamente [50]. moleculares y celulares subyacentes exactos empleados para que
Después de la lesión, existen algunas diferencias se desarrolle la sensibilización central.
clave en comparación con el sistema espinal, incluida la Por ejemplo, los cambios en la transmisión sináptica
ausencia de fibras simpáticas que brotan en el ganglio excitatoria dentro del asta dorsal superficial de la médula espinal
[51,52] (Tabla 4.1 frente a Tabla 4.4) y una descarga después de la axotomía fueron menores en comparación con los
ectópica menos espontánea de aferentes primarios de la neuropatía del manguito [56]. Esta diferencia puede
lesionados [53 ]. Estas observaciones podrían, al menos atribuirse al aumento informado en Ca tipo N2+expresión del
parcialmente, explicar la solidez del sistema trigémino canal en la médula espinal después de una lesión parcial del
frente a lesiones periódicas [46].4Las diferencias en la nervio [57], mientras que no es probable que esto ocurra después
respuesta a la lesión nerviosa pueden atribuirse a las de la sección transversal del nervio ciático [58]. Este último da
características anatomofisiológicas únicas del sistema como resultado una pérdida completa del soporte neurotrófico
trigémino, como los objetivos que influyen en el fenotipo derivado del objetivo que puede afectar profundamente la
de la neurona trigeminal, la composición sensorial pura expresión de los canales iónicos en las neuronas sensoriales,
de las ramas del nervio trigémino, así como la ubicación como se observa para el Na dependiente de voltaje.+
de las ramas nerviosas dentro de los canales óseos. . canales [59]. Alternativamente, o en conjunto, la mayor
A pesar de estas diferencias, el sistema trigémino y las influencia de la neuropatía del manguito en la transmisión
áreas extraterritoriales relevantes pueden emplear sináptica excitatoria puede reflejar la probabilidad de que las
mecanismos similares a los observados para la lesiones nerviosas parciales estén asociadas con una mayor
sensibilización central del sistema espinal, incluida la regulación al alza de una respuesta inflamatoria periférica
activación espacio-temporal de las células gliales dentro del que la axotomía [60], o que sean más eficaces para aumentar
asta dorsal medular [49,54,55]. Además, las ramas distales la concentración de cerebro. -derivado del factor neurotrófico
fácilmente identificables del nervio trigémino, así como la en el asta dorsal superficial de la médula espinal que la
composición sensorial pura de dichos nervios, se consideran axotomía [61].
ventajosas.5para el estudio de los cambios inducidos por
lesiones nerviosas en el sistema somatosensorial [47,48].
Desafíos en la investigación traslacional
del dolor
Variabilidad entre modelos Una consideración importante es que la experiencia del dolor, en
Como se sugiere a partir de lo anterior, los diversos modelos humanos y animales, tiene dimensiones tanto sensoriales
animales de dolor neuropático parecen tener características (nociceptivas) como emocionales (afectivas). En relación con la
distintas. Estos no se limitan a la recopilación de contribución fisiológica de la nocicepción a la experiencia del
dolor, los aspectos psicosociales se han abordado de manera
deficiente en la investigación del dolor. Esta disparidad es, en
4Como ejemplo, la exfoliación de 20 dientes temporales por
parte, una consecuencia de los modelos animales y las medidas
persona durante el desarrollo postnatal con desarrollo
mínimo de condiciones de dolor neuropático. del comportamiento del dolor [62]. Si bien las medidas reflejas,
5Cuando se compara con el motor/sensorial más complejo como retirar la pata, brindan un significado cuantitativo a la
disposición del nervio ciático. nocicepción, brindan poca información sobre la
Tabla 4.4Resumen de modelos animales de dolor neuropático orofacial.
Ion- colocación de dos hipo- Colección de Sí 1 día 1 día después <10 Sin brotación (o formación
ICC débilmente constrictivo sensibilidad síntomas después lesión nerviosa días de cesta) de simpático4-f
[47] ligaduras (5.0 crómicas a los estímulos (temprano asociado nervio (no- (temprano fibras nerviosas en el ganglio del
intestino) alrededor del IoN fase) con lesión evocado) fase) trigémino [51;52]
unilateralmente en adultos Hiper- trigémino (no- ~15 días ~38–68
masculino Sprague-Dawley sensibilidad neuropático evocado) después de nervio días4-d
ratas (con un peso de 250– a los estímulos4-a dolor, 3 días lesión (tarde
300g) (fase tardía) incluido después (evocado) fase)

No evocado: los enumerados a lesión > 130
parestesia/ la izquierda (temprano días
tintes4-b fase) (no-
y estrés/ 12 días evocado)
4-e
malestar4-c después
nervio
lesión
(tarde
fase)
IaNX Ligadura y Mecánico Colección de Sí 1 día 1 día después 27 días No4 horasbrote de simpatía4-f
[48] transección del IaN alodinia4 g síntomas después lesión nerviosa fibras nerviosas en el
unilateralmente en adulto asociado nervio ganglio del trigémino [52]
masculino Sprague-Dawley con lesión
ratas (con un peso de 300– trigémino
400 g) neuropático
dolor,
incluido
mecánico
alodinia
CNX Ligadura y Mecánico Colección de N / A4k 1 día ~ 2 días > 21 Aumento del área de activación glial
(49) transección de los nervios alodinia4-yo síntomas después después de nervio días 4 litrosen asta dorsal cervical a los 7
espinales C2-C4 Térmico asociado nervio lesión días después de CNX Dependiente
unilateralmente en adulto hiperalgesia4-j con lesión (térmico de estimulación
masculino Sprague-Dawley extraterritorial hiperalgesia) aumento en el número de
ratas (con un peso de 200– orofacial 1–2 semanas neuronas perk4 men las láminas
300g) neuropático después de nervio superficiales del subnúcleo
dolor, lesión espinal del trigémino caudalis (Vc)
45
incluido (mecánico y el asta dorsal cervical a los 7

los enumerados a alodinia) días después de la CNX
la izquierda
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Tabla 4.4 (continuación)
4-a Incluye movimientos bruscos de la cabeza y comportamiento de evitación.

4-b Como lo indica el aumento de la actividad de aseo facial con lavados faciales dirigidos al territorio del nervio lesionado. 4-c Según lo
indicado por comportamientos como la disminución de la actividad exploratoria y el aumento del tiempo en la postura inmóvil.
4-d 68 días para un comportamiento similar al alodínico mecánico (umbral no examinado); 38 días para hiperalgesia mecánica.
4-e Disminución notable en la actividad de aseo facial al inicio de las respuestas evocadas de fase tardía, pero aún aumentó significativamente en comparación con la actividad preoperatoria. 4-f
Como indica la inmunorreactividad de la tirosina hidroxilasa (TH-IR).
4-g Según lo indicado por una reducción en el umbral de escape a la estimulación mecánica de la piel de la almohadilla vibratoria maxilar (territorio nervioso adyacente del IaN).
4 h Brotación de fibras nerviosas simpáticas (inmunorreactivas para la dopamina-β-hidroxilasa) en la dermis superior del labio inferior después de la sección bilateral del nervio mentoniano (otra
rama del nervio mandibular del sistema trigémino) [72].
4-i Según lo indicado por una reducción en el umbral de retirada de la cabeza a la estimulación mecánica de la piel facial lateral. 4-j Según
lo indicado por una reducción en la latencia de retirada de la cabeza a la estimulación térmica de la piel facial lateral.
4-k N/A, no aplicable (no examinado en este estudio en particular).
Las células 4-1 eran inmunorreactivas (co-marcadas) para GFAP y glutamina sintetasa (un marcador de células astrogliales activadas).
Las células 4-m se comarcaron para NeuN y para la inmunorreactividad similar a la quinasa regulada por señales extracelulares fosforiladas (pERK-LI; un marcador de neuronas excitables).
estado psicológico del animal y, por lo tanto, subrepresentan la ubicación de las pruebas de comportamiento puede exponerlos a
la experiencia del dolor [63]. Hasta hace poco tiempo, las sonidos, olores y entornos desconocidos. La sola presencia de un
medidas que incluían la monitorización del afecto del dolor, investigador humano puede afectar de manera impredecible los
como la aversión condicionada al lugar (CPA), han sido poco niveles de estrés de los animales. El estrés impredecible puede
frecuentes [64]. El enfoque en la nocicepción en la conducir a una puntuación impredecible en las pruebas de
investigación del dolor se ha asociado con el fracaso clínico comportamiento y esto puede contribuir a resultados contradictorios
de varios analgésicos potenciales [62]. Por lo tanto, la en la literatura.
comprensión de las dimensiones sensoriales y afectivas del
dolor puede mejorar la investigación traslacional.
El dolor puede resultar en hiperalgesia, alodinia y dolor Conclusiones
espontáneo. Estos síntomas son la consecuencia de un En conjunto, hay varios modelos animales destinados a imitar
estado elevado de sensibilidad en respuesta al daño tisular. A comportamientos particulares o insultos al sistema nervioso
diferencia de la alodinia y la hiperalgesia, el dolor asociados con las condiciones de dolor neuropático humano. Si
espontáneo no se evoca y es el síntoma clínico más universal bien es probable que las interacciones neuronales-inmunes-
en estados de dolor crónico, como el dolor neuropático [65]. células gliales sean una característica compartida entre diferentes
Además, el dolor espontáneo parece ser un predictor mucho modelos animales de dolor neuropático, es probable que los
mejor de las calificaciones de dolor "promedio" y "peor" que mecanismos celulares y moleculares exactos que conducen a la
las hipersensibilidades al dolor provocadas. Paradójicamente, sensibilización central sean distintos. Por lo tanto, es poco
la investigación se ha centrado en medidas conductuales de probable que se descubra una panacea y se deben hacer
hiperalgesia y alodinia en modelos animales de dolor crónico. esfuerzos para evitar pintar el tratamiento clínico del dolor
Por ejemplo, en un período de 10 años, el 90% de los neuropático con el “mismo pincel”. Como se discutió
artículos publicados enDolor informó datos de anteriormente, algunos de los principales desafíos relacionados
hipersensibilidad evocada, mientras que el 10% restante con el uso de modelos animales incluyen la evaluación de los
informó mediciones de comportamiento espontáneo [66]. La componentes afectivos y cognitivos de la experiencia del dolor, la
renuencia a estudiar experimentalmente el dolor espontáneo identificación de correlatos conductuales para los síntomas
se ha atribuido a la incertidumbre de los comportamientos comunes del dolor neuropático humano, además de reflejar la
animales correspondientes y, por lo tanto, representa otro compleja convergencia de múltiples variables que determinan el
desafío importante en la investigación del dolor traslacional dolor neuropático humano. Además, las interpretaciones
[62]. realizadas a partir de modelos animales de lesiones nerviosas
A diferencia de las condiciones experimentales en deben considerarse en el contexto del género, la edad y la
modelos animales, la relación entre la neuropatología y especie/cepa estudiada. Finalmente, parece que ningún modelo
las anomalías sensoriales en pacientes neuropáticos es animal de lesión nerviosa está libre de limitaciones, por lo tanto,
difícil de establecer. Esto puede deberse a la existencia de los estudios de comportamiento, fisiológicos y bioquímicos solo
múltiples lesiones de diversos tipos (p. ej., en casos pueden especular sobre la relevancia de los hallazgos
traumáticos), así como a las limitaciones de trabajar con experimentales para el dolor neuropático humano.
material de autopsia (o biopsia) y adquirir dicho material
en momentos definidos después de una lesión o
enfermedad nerviosa [9] . Además, es probable que los Expresiones de gratitud
factores genéticos, epigenéticos y ambientales sean El trabajo en el laboratorio de los autores está respaldado por
determinantes en la susceptibilidad de un paciente al subvenciones de los Institutos Canadienses de Investigación en
desarrollo de dolor neuropático [67,68]. Salud, el Programa de Premios para la Investigación del Dolor
Una última cuestión a considerar es que los animales Neuropático de Pfizer Canadá y los Veteranos Paralizados de
mantenidos en laboratorios de investigación están América. Agradecemos a la Dra. Nataliya Bukhanova-Schulz por
inevitablemente sujetos a niveles variables de estrés. Por preparar las ilustraciones y al Dr. Naresh Verma Kumar por su
ejemplo, el transporte de animales entre sus instalaciones de ayuda con las búsquedas bibliográficas y la útil discusión.
alojamiento, el estrés de las pruebas y el manejo repetidos, y
Comportamientos 'relacionados con el 20. Seltzer Z, Dubner R, Shir Y. Un nuevo modelo

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Capítulo
5
Sensibilización periférica y central
cory toth
surge debido a que las vías del dolor aumentan en

Introducción
sensibilidad durante la transmisión de mensajes de dolor.
La documentación de los precursores de la medicina
Solo en las últimas décadas se han comprendido los
moderna ha señalado que el dolor y sus terapias han estado
mecanismos capaces de conducir a esta sensibilización.
presentes durante siglos y milenios [1]. Charles Darwin
El dolor puede ser un motivador efectivo para nuestro
describió el dolor como una “emoción homeostática”,
sistema nervioso, pero particularmente si nuestros sistemas
esencial para la supervivencia de las especies [2]. René
sensoriales pueden identificar la fuente y la ubicación del dolor
Descartes describió el dolor como resultado de la activación
ofensivo, más aún si se produce un vínculo emocional poderoso.
de un canal definido que va desde la piel hasta el cerebro, un
En situaciones típicas, el dolor es producido solo por estímulos
precursor de teorías posteriores que explican que el dolor se
intensos que causan daño potencial o real al tejido (estímulos
debe a la estimulación intensa de las fibras nerviosas
nocivos). Un dolor como este está mediado por un sistema
(hipótesis de la intensidad) o nociceptores específicos
específico de neuronas periféricas y centrales de alto umbral que
(hipótesis de la especificidad) [3]. Con el tiempo, nos hemos
responden solo a estos estímulos nocivos. Este sistema
dado cuenta de que muchos procesos son los responsables
nociceptivo media el dolor que se produce en respuesta a un
de la transformación del dolor agudo en dolor crónico. Uno
pinchazo de aguja o al tocar una estufa caliente, actuando como
de los conceptos y procesos más importantes es el de
un sistema de alerta temprana esencial para ayudar con la
sensibilización. Este capítulo explorará los mecanismos
protección. Después de que ha ocurrido un insulto directo, que
celulares y genéticos importantes en el desarrollo del dolor
resulta en dolor agudo, las sensaciones nociceptivas pueden
neuropático y otras formas de dolor crónico relacionadas con
continuar ocurriendo a través de mediadores inflamatorios
el fenómeno de la sensibilización. Se revisarán los eventos
liberados en el lugar del insulto inicial. Esto puede ser el inicio del
que subyacen al dolor, así como la base anatómica y
dolor crónico en algunos casos. Se desarrolla una evolución
farmacológica de las sensaciones nociceptivas y el dolor
después de este estímulo inicial, con neuroplasticidad o
crónico. Junto con la anatomía funcional, es importante
condiciones relacionadas que se desarrollan en los sistemas
comprender la base molecular de la transmisión del dolor y
nerviosos periférico y central, lo que lleva asensibilización
los métodos hipotéticos de regulación nociceptiva.
periféricaysensibilización centralrespectivamente. La
“sensibilización” se definirá como un aumento en la excitabilidad
de las neuronas, lo que conduce a una mayor sensibilidad a los
Sistemas sensoriales y desarrollo del
estímulos o información sensorial. Cuando la hipersensibilidad al
dolor crónico. dolor está presente, puede ocurrir de dos formas: (1) umbrales
Nuestros sistemas de detección sensorial deben ser lo suficientemente reducidos, de modo que los estímulos normalmente incapaces de
sensibles para detectar estímulos potencialmente dañinos, como el producir dolor sí lo producen, lo que se denomina alodinia; y (2)
dolor. En algunas situaciones, sin embargo, se vuelven demasiado respuesta alterada y aumentada de tal manera que los estímulos
sensibles, lo que lleva a estímulos dolorosos que se reciben sin ningún nocivos producen un dolor exagerado y prolongado, denominado
beneficio. La hipersensibilidad puede ocurrir en una serie de hiperalgesia. Después de una lesión, la hipersensibilidad al dolor
condiciones, incluidas las condiciones capaces de causar dolor crónico. ayuda a la curación al conducir a la evitación o
En parte, esta hipersensibilidad
2013.
minimizar el contacto en el tejido lesionado hasta que se sistema nervioso (SNP) y SNC. Las fibras aferentes utilizan la
produzca la curación completa; por lo tanto, esto constituye una organización de fibras somatotópicas para preservar los
respuesta adaptativa [4]. Es a través de estos procesos que la estímulos entrantes junto con la capacidad de convertir
percepción del dolor aumenta desproporcionadamente con aferentes analógicos en señales de frecuencia modulada.
respecto al grado de entrada sensorial de la periferia, lo que da Esto proporciona la capacidad de determinar la ubicación, la
como resultado características de hiperalgesia o alodinia [5] a magnitud y la duración de la estimulación. Para la
partir de estímulos periféricos que pueden no provocar nocicepción, se requieren mecanismos para la detección de
necesariamente dolor en situaciones típicas [6]. temperatura, productos químicos y fuerza aplicada. La
codificación nociceptiva se produce en receptores
importantes para estas modalidades a través de un umbral
Sensibilización periférica de activación. Por lo tanto, el dolor se siente cuando los
La sensibilización periférica es una reducción en el umbral junto con receptores mecánicos, químicos y térmicos se sobreactivan.
un aumento de la capacidad de respuesta del sistema nervioso La sensibilización periférica (Figura 5.1) contribuye a la
periférico en los nociceptores: las neuronas sensoriales periféricas de hipersensibilidad al dolor que se encuentra en el lugar del daño
alto umbral que transfieren información centralmente desde objetivos tisular y/o la inflamación. Un ejemplo son las quemaduras
periféricos (epidermis, articulaciones, músculos y órganos viscerales) a solares, con un cambio en la sensibilidad al calor en la piel
través de los nervios periféricos en el camino. al sistema nervioso quemada por el sol. Tal sensibilización ocurre debido a los
central (SNC) (médula espinal, tronco encefálico, regiones mediadores inflamatorios liberados alrededor del sitio del daño o
subcorticales y cerebro). inflamación del tejido. Algunas de estas señales, como el
Para que se detecten los estímulos nocivos, los estímulos trifosfato de adenosina (ATP) [7], activan directamente los
entrantes deben ser interpretables por el periférico nociceptores periféricos para señalar la presencia de
Figura 5.1La sensibilización periférica ocurre a

través de un medio inflamatorio, o “sopa
inflamatoria”, que involucra agonistas y receptores.
Aquí se muestran algunos de los mediadores más
importantes. El glutamato actúa periféricamente
sobre los receptores metabotrópicos de glutamato
(met glu). Protones (H+) actúan a través de la acidez
sobre el receptor vaniloide (TRPV1) y los canales
iónicos sensibles al ácido (ASIC). El trifosfato de
adenosina (ATP) actúa en el receptor purinérgico
P2X3. Las prostaglandinas (PG) como la PGE2
actúan sobre los receptores EP como resultado del
metabolismo de la ciclooxigenasa. Finalmente, la
bradiquinina actúa sobre los receptores de
bradiquinina 1 y 2 (B1/2). La activación de estos
receptores contribuye a la activación posterior de
la proteína quinasa A (PKA) y la proteína quinasa C
(PKC), lo que contribuye a la fosforilación del
receptor. La activación del receptor trkA a través
del factor de crecimiento nervioso (NGF) contribuye
a la eventual sensibilización al estimular tanto la
PKA como la ERK, lo que lleva a
fosforilación de ambos canales de

sodio, como con NaV1.8 y con el
receptor vaniloide TRPV1.
Un canal NaV1.8 fosforilado está sujeto a una
mayor excitabilidad y umbrales nociceptivos
más bajos, lo que contribuye a la
sensibilización periférica. Esta figura se
presenta en color en la sección de láminas a
color.
Capítulo 5: Sensibilización periférica y central
Tabla 5.1Clasificación de los nociceptores periféricos. moléculas que contribuyen a aumentar aún más la excitabilidad
periférica. Un ejemplo de esto son las prostaglandinas,
Mecanosensores
GRADOS
producidas por la fosfolipasa A2 del ácido araquidónico unido a la
DRÁSICO membrana, que puede actuar para sensibilizar a los nociceptores.
TREK-1 La sustancia P contribuye a un ciclo de retroalimentación positiva
a través de dos acciones: (1) aumento de la liberación de
Termosensores
bradicinina de los nociceptores sensibilizadores de la vasculatura
Detección de calor
y aumento de la permeabilidad vascular; y (2) la inducción de la
TRPV1–4
liberación de histamina y serotonina (desde las plaquetas
Detección de frío
alcanzadas a través de la vasculatura ahora permeable).
TRPM8 y TRPA1 Un detector importante de estímulos nocivos es el canal
quimiosensores de potencial receptor transitorio (TRP) [10]. Esta familia de
P2X3 canales es homóloga y cada canal tiene seis subunidades
DRÁSICO transmembrana; varias subfamilias ocurren con funciones
ASIC dispares. Los canales TRP incluyen TRPV1–4, TRPM8 y TRPA1:
TRPV1 cada canal responde a estímulos únicos. Mientras que
TRPV1–4 son todos sensibles al calor y son Ca2+permeables,
varían con diferentes umbrales para la detección de
temperatura (respectivamente con umbrales mínimos para la
inflamación y el dolor resultante. Otros mediadores químicos
activación de 43 °C, 52 °C, 31 °C y 25 °C) [11]. Un ejemplo de
son producidos por células inflamatorias activadas, como los
cambios de las interacciones del receptor ocurre con el
neutrófilos. Tras la activación, las células inflamatorias
receptor TRPV1. La estimulación del receptor TRPV1 ocurre
liberan COX-2 [8], lo que lleva a la producción y secreción de
con H+o capsaicina, lo que resulta en un umbral de activación
prostaglandina (PG)E2 [9]. Los mediadores como PGE2
térmica reducido que conduce a una mayor excitabilidad
actúan como un sensibilizador, alterando la sensibilidad al
neuronal [12]. Estos canales experimentan una modificación
dolor a través de una mayor capacidad de respuesta de los
dependiente de la temperatura en la tensión superficial de la
nociceptores periféricos. Los agentes antiinflamatorios como
membrana, con desnaturalización reversible del canal y
los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (p. ej.,
unión citoplasmática de segundos mensajeros difusibles tras
aspirina) inhiben la COX-2 y la producción de
la estimulación, todo lo cual conduce a un aumento directo o
prostaglandinas. Los nociceptores periféricos importantes se
indirecto del flujo de iones [13].
clasifican en la Tabla 5.1.
La activación de las cascadas de señalización

Mecanismos de sensibilización citoplasmática desencadenadas a través de mediadores
La nocicepción puede consistir en lo que se denomina dolores inflamatorios contribuye al mismo criterio de valoración.
"primeros" y "segundos". La primera se describe como una Estas vías de señalización incluyen PKA, PKC, MAPK, PLC y
sensación relativamente distinta (agudo, pinchazo) localizada en otros intermediarios, que a menudo actúan en paralelo. Los
el área de los estímulos nocivos. Esto se propaga típicamente por receptores que se sabe que están acoplados a PKA y PKC a
las fibras Aδ. Un segundo dolor sigue de cerca al primero y es una través de la subunidad Gs incluyen los receptores B1
sensación más difusa con bordes menos definidos y una calidad (bradicinina), EP2 (PGE2) y 5HT-1A (serotonina). Los efectos
más general (sordo, ardiente); este segundo dolor suele ser más aguas abajo de la PKA se producen en las zonas sensibles y
prolongado. Mientras que el primer dolor da conciencia, es el resistentes a la tetrodotoxina (NaV1.8 y NaV1.9) Na+
daño tisular lo que conduce al desarrollo del segundo dolor. El canales, TRPV1 y Ca específico2+canales (CaV2.2 en
primer dolor es importante paraconductas de escape y particular), y en particular K+subtipos de canal
supervivencia,mientras que el segundo dolor conduce al también. Las modificaciones en NaV1.8 o NaV1.9
aprendizajeevitaciónde daño tisular futuro. El segundo dolor requieren la coactivación de las cascadas PKC y
sostenido se relaciona con la presencia de sensibilización PKA. Fosforilación por activación del Na+canales
periférica. altera directamente los efectos de la generación de
La sensibilización periférica se basa en varios bucles de potencial de acción. Fosforilación estimulante de
retroalimentación positiva, en los que los nervios responden a los Ca2+los canales influirán en múltiples vías; Ca
mediadores inflamatorios locales mediante la liberación de otros intracelular aumentado2+puede estimular más
La activación de PKC y, además, activa CaMK, los cuales subpoblación distinta de neuronas aferentes [18,19]. Puede
aumentarán la actividad transcripcional. Además, el Ca elevado2+ ser que otros tipos de células contribuyan a estos resultados
Los niveles también contribuyen a la fusión de vesículas contrastantes. Esto puede ayudar a explicar por qué las
sinápticas y la liberación de neuropéptidos antidrómicos desde la farmacoterapias a menudo son ineficaces y no bloquean la
periferia, lo que contribuye a la retroalimentación positiva que se hipersensibilidad mecánica.
produce en la sensibilización periférica. Las neuronas aferentes primarias poseen proteínas
únicas que favorecen la transducción de estímulos térmicos,
mecánicos y químicos [20]. Sin embargo, las relaciones que
Hiperexcitabilidad de los nociceptores
median estas respuestas son complejas. La sensibilidad al
La excitación de los nociceptores a través de varios canales TRP
frío para una subpoblación de nociceptores putativos
puede resultar de una serie de procesos contribuyentes. La
depende de la expresión de K dependiente de voltaje+canales
transducción de estímulos mecánicos, térmicos y químicos
[21], mientras que una disminución en K+la corriente conduce
comienza con la despolarización de la membrana que, si es
a un mayor número de neuronas que responden al
suficiente, se transforma en un potencial de acción. Sin los
enfriamiento. Del mismo modo, muchos Na dependientes de
estímulos apropiados, esencialmente no hay actividad
voltaje+Los canales (NaV) están inactivos a temperatura fría,
espontánea en los nociceptores [14], lo que lleva a una gran K+
lo que explica la incapacidad de percibir el tacto de bajo
conductancia a través de canales de K+ sensibles e insensibles al
umbral y la propiocepción en el tejido frío. Por el contrario,
voltaje [15,16]. esta k+la conductancia se opone a la alta
NaV1.8 es un canal abundante en las terminales de los
permeabilidad de la membrana mediada por la despolarización
nociceptores que es resistente a la inactivación inducida por
del Na+y Ca2+iones en los nociceptores cutáneos [15]. La corriente
el frío, lo que permite su función en la transducción de frío y
despolarizante también contribuye a un potencial de membrana
para el dolor provocado por el frío [22,23]. Para que TRPA1
en reposo relativamente despolarizado en los nociceptores.
contribuya a la transducción de frío, debe producirse una
Debido a la dependencia del voltaje de varios transductores, el
lesión o inflamación tisular que conduzca a una combinación
potencial de membrana en reposo influye tanto en la
de cambios en TRPA1 y los canales iónicos asociados [24]. La
transducción como en la instigación de los picos.
transducción también implica mecanismos indirectos, como
la liberación inducida mecánicamente de mediadores de
canales iónicos células epiteliales para actuar sobre los nociceptores, con
Hay tres clases de proteínas de superficie celular en la neurona convergencia sobre TRPV1 y TRPA1. Por lo tanto, la
sensorial importantes para la transducción sensorial: canales transducción de estímulos nocivos involucra varios tipos de
iónicos, receptores metabotrópicos acoplados a proteínas G células y requiere varias proteínas específicas.
(GPCR) y receptores para neurotrofinas o citoquinas. Los
receptores sensoriales son responsables de una despolarización También se ha explorado la selección de canales que
gradual dentro de las dendritas. La excitabilidad de la neurona de contribuyan al proceso de transducción. Por ejemplo, la
relevo dentro de los ganglios de la raíz dorsal (DRG) depende del transducción de estímulos de los canales Kv da como
complemento de los canales iónicos que recodifican las señales resultado la despolarización de la membrana con influencia
analógicas entrantes como potenciales de acción para la sobre las propiedades pasivas de la membrana, modificando
siguiente transmisión aferente. Estas neuronas de relevo la carrera ascendente del potencial de acción e influyendo en
contienen cada uno de Na+, California2+y k+canales de iones La la fase de repolarización o pospolarización del potencial de
proporción de estos canales iónicos depende de una serie de acción. Los canales con influencia sobre las propiedades de la
factores que incluyen la duración y el grado de los estímulos membrana pasiva incluyen los canales K2P TREK-1/2 (tándem
nocivos en la periferia. de dominios P en un canal de potasio débil rectificador
Los canales iónicos han recibido la mayor atención, interno (TWIK) relacionado con el canal de potasio 1 y 2 [26])
probablemente debido a que son directamente responsables de y TRAAK (ácido araquidónico relacionado con TWIK). -canal de
la transducción, mientras que otros actúan indirectamente. Los potasio activado) [27] y otro miembro de la familia de canales
canales iónicos pueden actuar con mecanosensibilidad intrínseca de NaV, NaV1.9 [28].
(K de dos poros+(K2P) o TRPV4) o sin (T-type Ca2+canales o CaV3.2) La carrera ascendente del potencial de acción depende
– estos últimos parecen modular la mecanotransducción solos de la activación rápida de los canales de NaV. NaV1.7, NaV1.8
[17]. Sin embargo, la ausencia de canales como TRPA1 o ASIC3 y NaV1.9 se expresan preferentemente en nociceptores
produce disminuciones y aumentos en la mecanosensibilidad, putativos. La expresión de las subunidades alfa y beta de NaV
dependiendo de la se transforma después de la lesión,
contribuyendo sustancialmente al dolor y la hiperalgesia. Se y las acciones competitivas significan que los cambios en
han descrito importantes mutaciones de ganancia de función cualquier número de factores, como las concentraciones de
en NaV1.7 en la neuropatía periférica idiopática [29], la ligandos exógenos o la cantidad y distribución de los subtipos de
eritromelalgia [30] y el trastorno de dolor extremo receptores, influyen profundamente en la excitabilidad de los
paroxístico [31]; mientras tanto, las mutaciones de pérdida nociceptores. Además, la naturaleza inusual de combinar
de función en NaV1.7 se asocian con insensibilidad congénita agonistas y antagonistas selectivos del receptor puede aumentar
al dolor [32]. Otro grupo de canales excitatorios la eficacia terapéutica.
(despolarizantes) e inhibidores (hiperpolarizantes) Las vías de segundo mensajero relacionadas con la
contribuyen a la repolarización del potencial de acción y los señalización del receptor metabotrópico son diversas,
postpotenciales. Estos incluyen K dependiente de voltaje incluidas las vías de adenilato ciclasa acoplada a Gs, cAMP,
sostenido (tipo rectificador retardado)+ proteína quinasa A (PKA) y fosfolipasa Cβ acoplada a Gq,
canales, corrientes de K+ rectificadoras hacia el interior, Ca de diacilglicerol, inositol trifosfato, proteína quinasa C (PKC), así
gran conductancia2+-K modulado+(canales BK o Maxi-K), Ca como vías fosforiladas. quinasa regulada por señal
activado por voltaje de bajo umbral o tipo T2+canales, California2+ extracelular y quinasa activada por mitógeno p38. Además,
-Cl dependiente–canales, y inactivación de bajo umbral o K hay múltiples puntos de cruce entre vías relacionadas. Un
dependiente de voltaje tipo A+corrientes Una corriente catiónica ejemplo es la modulación de TPRV1, un punto de
activada por hiperpolarización transportada por canales convergencia para múltiples vías, que puede activarse o
catiónicos no selectivos llamados canales HCN, y un Ca de sensibilizarse mediante la liberación de trifosfato de inositol a
activación lenta2+-dependiente K+La corriente subyacente a una partir de fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato mediada por
activación lenta después de la hiperpolarización son otros canales fosfolipasa C, y las acciones combinadas de diacilglicerol y Ca
modificadores importantes [33]. Un aspecto importante para 2+liberada de las reservas intracelulares activa las isoenzimas
cada uno de estos canales es su capacidad de respuesta a los PKC clásicas como la PKCδ. Aumentos en Ca intracelular2+
mediadores inflamatorios, lo que lleva a cambios en la también activar Ca2+- proteína quinasa II dependiente de
distribución y densidad de estos canales. Pueden ser posibles calmodulina (CaMKII), un sensibilizador de TRPV1 [40]. La
consideraciones para apuntar a estos canales iónicos para reducir activación de la adenilato ciclasa por los GPCR también activa
la excitabilidad de los nociceptores; un fármaco activador del la PKA, otro sensibilizador de TRPV1, y activa la PKCε
canal KATP atenúa la hiperalgesia debida a mediadores mediante una vía dependiente del factor de intercambio de
inflamatorios [34]. Aunque el bloqueo de los canales de NaV con guanina activado por AMPc (EPAC), un evento importante
anestésicos locales tiene éxito para bloquear el dolor, la para mantener la "memoria" tisular de una lesión previa [41].
administración sistémica de bloqueadores de los canales de NaV Otras cascadas de segundos mensajeros activadas después
a menudo es ineficaz y pone al paciente en riesgo de toxicidad de la activación de tirosina quinasas receptoras incluyen vías
cardíaca y del sistema nervioso central. dependientes de fosfoinositida 3-quinasa, proteína quinasa
activada por mitógeno y ceramida. Cuando ocurre la
translocación de TRPV1 a la membrana plasmática como
resultado de la activación de estas vías de segundos
Receptores metabotrópicos acoplados a
mensajeros, se desarrolla la sensibilización de los
proteína G nociceptores. Además, Ca2+La activación mediada por ambas
Tanto los receptores metabotrópicos acoplados a proteínas G vías sensibilizantes y la calmodulina inhibe TRPV1
(GPCR) excitadores como los inhibidores existen y desempeñan parcialmente a través de los receptores de estrógeno que
funciones importantes en la modulación del dolor. Muchos GPCR modulan el Ca2+vías de afluencia. En el futuro, las
son responsables de aumentos en la excitabilidad de los farmacoterapias pueden dirigirse a vías de segundos
nociceptores, como los receptores de bradicinina B1 y B2, los mensajeros en puntos de convergencia para diferentes
receptores activados por proteasa y los receptores EP1, EP3C y cascadas de señalización, como en las isoformas de PKCε.
EP4 para la prostaglandina E2 [35-37]. También existen GPCR
inhibidores: receptores opioides μ, κ y δ [38] destinados al alivio
del dolor. Estas relaciones son complejas: un solo nociceptor Receptores de neurotrofina
expresa receptores para el ligando endógeno idéntico acoplado a El papel de los receptores de neurotrofinas se conceptualizó por
cada una de las vías de segundos mensajeros excitatorios e primera vez hace dos décadas, cuando se descubrió que el factor
inhibidores, como los receptores glutamatérgicos [39]. Tal doble de crecimiento nervioso (NGF) sensibilizaba a los nociceptores, lo
que contribuía a la hipersensibilidad [42]. Junto con el NGF
familia, que consiste en NGF, factor neurotrófico derivado del Cuadro 5.2Mediadores de la sensibilización periférica.
cerebro, neurotrofina-3 y neurotrofina-4, también hay una

bradicinina
familia derivada de la línea de células gliales (factor
neurotrófico derivado de células gliales, neuturina, artemina
PGE2
y persefina) de factores neurotróficos, cada uno de los cuales Serotonina (5-HT)
tiene un conjunto asociado de receptores. Cada factor trófico
histamina
individual tiene un papel clave, incluida la expresión de
endotelina
neurotransmisores o el mantenimiento de la composición
específica de los canales iónicos y los transductores. La TNFa
pérdida de acceso a los factores tróficos, que se produce
interleucina-1
después de una lesión nerviosa periférica, o el aumento de la
producción de factores tróficos, como ocurre con la
atp
inflamación periférica, influye en la excitabilidad de los Glutamato
nociceptores [43]. Los efectos de las combinaciones de
Factor de crecimiento nervioso
factores tróficos dependen del objetivo de las fibras
Sustancia P
inervadas. El principal problema es mantener el equilibrio
necesario para lograr la concentración óptima necesaria para
los factores tróficos. Un buen ejemplo ocurre con la
administración de NGF, que provoca dolor crónico e
hipersensibilidad [44]. Aunque el bloqueo del receptor NGF
con antagonistas del receptor trkA puede proporcionar la agrupación de moléculas de señalización puede facilitar la
analgesia [45], como en la osteoartritis [46], el bloqueo señalización rápida y el acoplamiento del receptor y el
completo de los receptores trkA puede ser problemático [47]. objetivo aguas abajo [49]. Un ejemplo es la modulación
dependiente de la fosforilación aguda de NaV1.8 que
aumenta la excitabilidad de los nociceptores en presencia de
citocinas inflamación [43]. Cuando se produce una lesión nerviosa
Los moduladores de citoquinas de la nocicepción juegan traumática, se produce una redistribución del NaV1.8 a los
un papel importante en el dolor. Los efectos de las axones de las aferencias no lesionadas, un fenómeno
citocinas fluctúan con el tiempo debido a factores como importante para el desarrollo de la hipersensibilidad
la evolución de las concentraciones de citocinas junto con mecánica [43]. Ocurren otros mecanismos específicos de
la extensión de la lesión tisular. Un buen ejemplo son los tejido, como los roles dominantes de los canales ASIC en la
niveles periféricos del ligando (CCL)2 de quimiocina sensibilización muscular, los canales P2X en aferentes
(motivo CC) que actúa a través de su receptor CCR2 y viscerales y Cl-expresión del canal durante la sensibilización
contribuye a la hipersensibilidad después de un retraso de aferentes durales [50-52]. Después de la lesión, se
marcado, a pesar de que la hipersensibilidad está produce una pérdida de acceso al factor trófico, lo que da
presente en puntos de tiempo mucho más tempranos como resultado un cambio en la expresión, la densidad y la
[48]. Por lo tanto, el dolor crónico se "escenifica", lo que distribución de los canales iónicos, lo que aumenta aún más
significa que las intervenciones pueden depender de la la excitabilidad en las vías aferentes lesionadas. Al mismo
duración. Múltiples mediadores activan una amplia gama tiempo, sin embargo, hay una "pérdida de competencia" por
de receptores aferentes nociceptivos, incluso de fuentes los factores tróficos liberados de los objetivos periféricos, lo
de neuronas posganglionares simpáticas, mastocitos y que lleva a un aumento relativo en el factor trófico disponible
otras células inmunitarias, células epiteliales, células de para cualquier vecino ileso para las fibras aferentes
Schwann y fibroblastos. Como tal, sensoriales lesionadas; esto también promoverá cambios
fenotípicos que podrían mediar cambios en la excitabilidad.
Las citoquinas desempeñan un papel en la regulación específica de Además, después de la lesión nerviosa, se producen cambios
tejido de la función de los nociceptores, pero también existen otros factores. en la función de los nociceptores, como expresión ectópica
Los mediadores que contribuyen a la sensibilización periférica se enumeran [53], activación aberrante de los nociceptores [54] o cambios
en la Tabla 5.2. en la densidad de los canales iónicos debido a la inestabilidad
Aunque el caos parece ser la norma, la de la membrana y la actividad espontánea [43].
estructura organizativa emerge. Por ejemplo, Desafortunadamente,
la sensibilización central sigue a una lesión quirúrgica, así como

sensibilización central
en los migrañosos durante los ataques de migraña [56]. Otro
La sensibilización central se puede definir como un aumento
ejemplo es la neuralgia del trigémino, en la que rozar la piel de la
en la excitabilidad de las neuronas dentro del sistema
cara, incluso con una bocanada de aire, suele ser terriblemente
nervioso central, de modo que las entradas normales
doloroso. Los ejemplos de sensibilización central que se
producirán respuestas anormales. Durante la sensibilización
manifiesta en pacientes con dolor funcional incluyen la
central, si las fibras sensoriales de bajo umbral se activan a
fibromialgia, donde se produce un dolor muscular doloroso, o el
través de receptores táctiles ligeros, entonces se activan las
síndrome del intestino irritable [57].
neuronas de la médula espinal o del tronco encefálico que
La sensibilización central tiene dos fases: (1) una fase
normalmente solo responderían a estímulos nocivos (Figura
inmediata pero relativamente transitoria; y (2) una fase lenta
5.2). Por lo tanto, una entrada que normalmente evocaría
pero de mayor duración. Mientras que la primera fase
una sensación inocua ahora produciría dolor, produciendo
depende de las modificaciones en las proteínas existentes, la
una "ganancia" en el sistema sensorial. En esta situación,
segunda fase depende de la expresión de nuevos genes. La
aunque se percibe que el dolor se origina en la periferia, en
fase temprana de la sensibilización central se relaciona con
realidad se manifiesta a través de un procesamiento
cambios en las conexiones sinápticas dentro de la médula
sensorial anormal dentro del sistema nervioso central.
espinal/tronco encefálico luego de recibir la señal del
La sensibilización central explica no solo la alodinia táctil,
nociceptor. En las terminales centrales del nociceptor, se
sino también la propagación de la hipersensibilidad al dolor
libera una variedad de moléculas de señal, incluido el
fuera de un área de daño tisular [55], que se manifiesta como
glutamato, transmisor sináptico de aminoácidos excitadores,
sensibilidad en las áreas no afectadas. Es común que
neuropéptidos (sustancia P y gen de la calcitonina).
Figura 5.2La inducción de la sensibilización central se produce en las neuronas del asta dorsal. Se liberan neurotransmisores como el glutamato y la sustancia
P, junto con el factor de crecimiento, el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). Mientras que el glutamato se une a múltiples receptores en la
membrana postsináptica, incluidos los receptores ionotrópicos AMPA y NMDA, así como los receptores metabotrópicos de glutamato (met glu), la sustancia P
agoniza el receptor de neuroquinina 1 acoplado a proteína G (NK1). Además, BDNF se une al receptor de tirosina quinasa trkB. Aumentos en Ca intracelular2+
estimular la activación de las proteínas quinasas serina/treonina, incluida la proteína quinasa dependiente de AMPc (PKA), Ca2+/ proteína quinasa dependiente
de fosfolípidos (PKC) y Ca2+/proteína quinasa II dependiente de calmodulina (CaMKII). Estas cinasas, además de la tirosina cinasa Src, fosforilan los receptores
NMDA y AMPA, lo que contribuye a la hipersensibilidad. Mientras tanto, la quinasa regulada por señal extracelular (ERK) que actúa corriente abajo de PKA/PKC
fosforila los canales de potasio (Kv). Además de estimular la fosforilación del receptor, la PKC también induce el reclutamiento de receptores AMPA en la
membrana postsináptica. En conjunto, estos procesos, entre otros, constituyen el desarrollo de la sensibilización central. Esta figura se presenta en color en la
sección de láminas a color.
péptido relacionado (CGRP)) y moduladores sinápticos, y un contrarregulador, fosfatasa enriquecida en cuerpo

incluido el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). estriado (STEP). A tasas de transmisión basales, predomina la
Cada uno de estos neurotransmisores y neuromoduladores actividad de STEP. La modulación de la activación de Src y,
actúa sobre receptores específicos en las neuronas de la por lo tanto, la activación de NMDAR, es otro punto de
médula espinal, activando vías de señalización intracelular convergencia para varias vías de señalización intracelular.
que conducen a la fosforilación de receptores de membrana Estas cascadas intracelulares que involucran a Src son
y canales iónicos, como los receptores de glutamato NMDA y activadas por la presencia de moléculas proinflamatorias.
AMPA. Los resultados de estos cambios postraduccionales Cuando se produce la activación de NMDAR en respuesta a
son un umbral más bajo y mayores características de una estimulación prolongada de esta manera, se utiliza el
apertura de los canales iónicos, lo que en general produce término "wind-up", en referencia a un aumento dependiente
una mayor excitabilidad neuronal. de la frecuencia en la excitabilidad de las neuronas de la
Mientras que la sensibilización periférica es un proceso complejo médula espinal [58]. Mientras se produce una mayor
que involucra mediadores inflamatorios redundantes que reclutan y activación de los receptores NMDA, las neuronas secundarias
mejoran la excitabilidad en las fibras aferentes, la sensibilización se vuelven menos sensibles a los estímulos inhibidores, como
central es un proceso mecánicamente más simple. Los principales GABA y glicina, lo que mejora aún más la sensibilización.
procesos de sensibilización central están dirigidos por la suma de La modulación postraduccional y
señales aferentes de alta frecuencia en las sinapsis dentro del asta transcripcional se produce a lo largo de una serie
dorsal. Es la despolarización postsináptica prolongada la que conduce de actividades. Las cinasas, en particular ERK,
al reclutamiento de receptores de membrana previamente inactivos; fosforilan factores de transcripción como c-Fos,
esto da como resultado más aumentos en la excitabilidad ELK-1 y CREB. Además, las citocinas inflamatorias
postsináptica, lo que finalmente da como resultado una modificación liberadas en el medio circundante, principalmente
postraduccional y contribuye a la regulación positiva transcripcional. de la glía espinal, contribuyen a la activación de los
Cuando actúan en concierto con cambios en las vías de modulación procesos transcripcionales que aumentan la
descendentes del tronco encefálico, estos procesos hipersensibilizan la excitabilidad central. Los mediadores inflamatorios
transmisión rostral de estímulos nocivos, desacoplando la transmisión como SP aumentan la regulación en las fibras Aδ
de la estimulación aferente periférica. circundantes, lo que contribuye a la alodinia. Las
especies reactivas de oxígeno también activan la
Los mecanismos moleculares de la sensibilización central translocación de algunos factores de transcripción
son numerosos y nuestra comprensión está creciendo a un sensibles a redox, como NFκB y AP-1, lo que indica
ritmo considerable. Los principales reguladores de la la producción de citocinas inflamatorias. En
transmisión nociceptiva en el asta dorsal son los general, la inducción de la sensibilización central
glutaminérgicos a través de los receptores AMPA, kainato y sigue a la despolarización dependiente de la
mGluR. Estos son activados por la liberación presináptica de frecuencia,
glutamato. Otro contribuyente menos potente es el receptor La plasticidad neural es otro elemento clave del dolor crónico
de N-metil-daspartato (NMDAR). En condiciones de activación [59,60]. Diferentes formas y niveles de plasticidad ocurren en
de baja frecuencia y voltaje transmembrana normal, el todo el sistema nervioso central. Cambios simples, como la
glutamato es insuficiente para contribuir a la activación. El fosforilación molecular, alteran la función. A nivel sináptico, la
canal relacionado con NMDAR se mantiene inactivo a través fuerza sináptica varía desde la incapacidad para estimular
de dos mecanismos: (1) por la presencia de Mg2+, impidiendo cualquier respuesta postsináptica hasta condiciones en las que
la apertura del canal en el potencial de membrana en reposo; los niveles bajos de liberación del transmisor evocan potenciales
y (2) desfosforilación de porciones citoplásmicas de de acción en un estado potenciado. La potenciación a largo plazo
subunidades NMDAR. Cuando se produce una de la transmisión nociceptiva ocurre en el asta dorsal espinal y la
despolarización sostenida en la transmisión aferente de alta corteza cingulada anterior (CCA) [61,62]. El resultado de la
frecuencia debido a la sensibilización periférica, entonces Mg plasticidad se manifiesta como un aumento en la magnitud de las
2+se puede quitar. Ca adicional dependiente de voltaje2+los respuestas a un estímulo sensorial definido, aumentos en los
canales también pueden activarse, lo que conduce a la niveles de actividad espontánea o descargas posteriores, lo que
posibilidad de una mayor activación de otros canales de representa una actividad continua después de la terminación de
cationes no específicos. los estímulos nociceptivos, lo que lleva a la amplificación central
Las modificaciones postraduccionales del NMDAR ocurren a del dolor. denominada sensibilización central [55,60]. otra
través de una tirosina quinasa unida al receptor (Src) consecuencia
es que los campos receptivos periféricos de las neuronas se activación de los receptores metabotrópicos de glutamato y GABA
expanden, lo que permite que la hiperalgesia se propague a que controlan las propiedades intrínsecas de activación de las
las regiones no lesionadas. Las redes subyacentes a las neuronas profundas del asta dorsal, cambiándolas a diversos
dimensiones sensoriales y afectivas del dolor están modos de activación, como patrones tónicos, de meseta o de
coordinadas, filtrando e integrando salidas completamente explosión, y mediante la modulación de los canales de potasio
diferentes que emergen de la misma entrada periférica [63]. rectificadores internos [70]. Una pérdida selectiva de
El delicado equilibrio entre los diversos procesos excitatorios interneuronas GABAérgicas en el asta dorsal espinal después de
y las interneuronas inhibidoras espinales se interrumpe en una lesión nerviosa conduce a un desequilibrio entre la excitación
estados patológicos: la estimulación nociceptiva unilateral y la inhibición [71,72]. La PGE2 provoca la fosforilación
evoca transitorios espinales unilaterales, que se potencian e dependiente de la proteína quinasa A, así como la inhibición de
incluso pueden propagarse contralateralmente en los receptores de glicina que contienen la subunidad alfa-3, lo
condiciones con inflamación periférica [64] o en neuropatía que alivia las neuronas del asta dorsal de la inhibición glicinérgica
periférica [65]. [73]. La desinhibición de las neuronas espinales también sigue al
La plasticidad no solo ocurre a nivel funcional, sino que también ocurre a nivel colapso del Cl inducido por lesión nerviosa.-gradiente, que se
estructural. Los cambios en las densidades de las espinas sinápticas, la relaciona con una mayor excitabilidad en las neuronas
degeneración o regeneración de los axones conducen a una conectividad postsinápticas [74]. Es la pérdida de la K postsináptica+cl-
aberrante, y la neurodegeneración y la proliferación astrocítica y microglial influyen exportador KCC2 que media esto, lo que conduce a corrientes
en el procesamiento nociceptivo a través de la liberación de sustancias postsinápticas inhibidoras mediadas por GABA reducidas
moduladoras. La plasticidad estructural explica la persistencia a largo plazo de los relacionadas con un exceso de factor neurotrófico derivado del
cambios que surgen en los estados patológicos de dolor. Un número diverso de cerebro (BDNF) liberado de la microglía [74,75]. El agotamiento
moléculas modulan el procesamiento del dolor espinal a través de la activación de de KCC2 también está implicado, como ocurre con la lesión de la
los receptores de la superficie celular en patrones espaciales y temporales discretos médula espinal y la neuropatía periférica diabética [76,77]. Como
[66,67]. Los receptores que median estos cambios incluyen canales iónicos tal, la modulación adicional de la activación de los receptores
activados por ligando importantes para la regulación de la excitabilidad neuronal. GABA-A con agonistas específicos de subunidades puede ser un
Los receptores de canales iónicos más destacados son los receptores de glutamato objetivo futuro para el alivio del dolor [78].
de tipo NMDA y AMPA y los canales iónicos de tipo P2X3 activados por ATP [60].
Además, los GPCR son activados por una colección diversa de neurotransmisores y Los sistemas inhibidores descendentes bloquean la
neuromoduladores, que incluyen glutamato, adenosina, ATP, cannabinoides, transmisión espinal, lo que provoca hiposensibilidad a pesar de
opioides y prostaglandinas, con modulación del dolor. Luego, las tirosina quinasas las entradas enviadas desde la periferia. Estas vías inhibitorias
receptoras (RTK) se activan en las vías nociceptivas por numerosos factores de tienen un valor evolutivo, ya que permiten que un organismo
crecimiento [68,69] como trkA y NGF. Finalmente, cada uno de estos tipos de ignore el dolor en situaciones de lucha o huida. Además, pueden
receptores modula directa o indirectamente la transcripción génica, modificando la aportar una base mecánica para la analgesia inducida por
modulación del dolor a largo plazo. Los receptores de tirosina quinasas (RTK) se placebo [79]. La sustancia gris periacueductal (PAG) y el bulbo
activan en las vías nociceptivas por numerosos factores de crecimiento [68,69] raquídeo rostroventral (RVM) inhiben o facilitan el procesamiento
como trkA y NGF. Finalmente, cada uno de estos tipos de receptores modula directa sensorial en el asta dorsal espinal [80], pero el control
o indirectamente la transcripción génica, modificando la modulación del dolor a descendente también surge del núcleo reticular dorsal lateral y
largo plazo. Los receptores de tirosina quinasas (RTK) se activan en las vías caudal y del bulbo raquídeo ventrolateral. Las vías adrenérgicas y
nociceptivas por numerosos factores de crecimiento [68,69] como trkA y NGF. serotoninérgicas descendentes se originan en las neuronas del
Finalmente, cada uno de estos tipos de receptores modula directa o indirectamente locus coeruleus y del núcleo del rafe magnus, respectivamente, lo
la transcripción génica, modificando la modulación del dolor a largo plazo. que lleva a la activación de las neuronas encefalenergéticas
locales en el asta dorsal de la médula espinal. Es como resultado
de estas vías que tenemos manipulaciones farmacológicas como
Vías inhibitorias centrales los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores selectivos de la
Un concepto importante en la modulación central del recaptación de noradrenérgicos serotoninérgicos. Además, se
dolor son las vías y redes inhibitorias centrales. La sabe que la combinación de inhibición de la recaptación
salida del asta dorsal espinal está modulada por el serotoninérgica y noradrenérgica es más prominente en el alivio
control sobre el grado de inhibición tónica y fásica del dolor que la inhibición de la recaptación de
determinada por la neurotransmisión GABAérgica y neurotransmisores individuales. Esto ha llevado a sugerir que los
glicinérgica, y con la liberación endógena de opioides, efectos analgésicos de los fármacos antidepresivos ocurren
cannabinoides y adenosina. es un equilibrio entre
predominantemente con modulación de noradrenalina en el asta las células "apagadas" aumentan, mientras que las células
dorsal espinal. Sin embargo, se sabe que los ratones que carecen "neutras" disminuyen [80,88]. Si la serotonina se agota en los
de un factor de transcripción homoeobox LIM llamado Lmx1b, lo niveles espinales, se produce una reducción en las respuestas
que conduce a una falta de neuronas serotoninérgicas en el SNC evocadas mecánicamente de las neuronas profundas del asta
adulto, muestran respuestas marcadamente reducidas a los dorsal, lo que indica que los receptores espinales 5-HT3 son el
opioides y antidepresivos, lo que indica que las neuronas principal contribuyente a la facilitación. La aplicación de
serotoninérgicas centrales también son importantes en la serotonina a nivel espinal transforma las sinapsis glutamatérgicas
modulación descendente del dolor. circuitos [81,82]. de silenciosas a funcionales mediante la inserción de AMPAR [89].
La facilitación descendente del dolor por el eje PAG- En comparación, los ratones con una falta genética de neuronas
RVM se ha entendido mejor en los últimos años [80]. serotoninérgicas muestran un aumento del dolor inflamatorio,
Tanto la señalización del receptor NMDA-NO como la con atenuación a través del suministro espinal de serotonina
colecistoquinina son importantes para el control de la [81,82]; sin embargo, estos mismos ratones también muestran
excitabilidad de la RVM. Las neuronas RVM expresan una menor sensibilidad a los estímulos mecánicos dolorosos en
tanto el receptor de colecistoquinina 2 como el receptor condiciones normales. Es difícil dar sentido a estos hallazgos.en
opioide μ, ambos activados directamente por la Toto,pero puede ser que las vías serotoninérgicas descendentes
colecistoquinina. Estas coexpresiones son importantes faciliten la sensibilidad mecánica en circunstancias de dolor
para la facilitación descendente: la ablación de estos agudo, pero durante estados inflamatorios, las vías
receptores reduce la duración del dolor neuropático [83]. serotoninérgicas descendentes inhibitorias son dominantes. Sin
Las entradas aferentes persistentes que surgen de embargo, cuando uno considera que el agotamiento selectivo de
una lesión o inflamación periférica conducen a la serotonina en las neuronas RVM a través de la interferencia
cambios neuroplásticos en la RVM, incluida la local del ARN de la triptófano hidroxilasa-2 (la enzima limitante de
activación y proliferación de microglía y astrocitos, la la velocidad en la síntesis neuronal de la serotonina) atenúa la
fosforilación de la p38 MAP quinasa, la liberación de alodinia e hiperalgesia inducidas por lesiones tisulares o
BDNF y la regulación positiva de las subunidades nerviosas [90], la historia se convierte en turbio. Las diferencias
NMDAR [84,85]. Si se eliminan las proyecciones de la en el agotamiento de serotonina global o específico, así como el
lámina 1, cuyas neuronas expresan receptores de curso del tiempo, pueden determinar estas diferencias.
neuroquinina 1, habrá una disminución en la
activación inducida por la actividad de las neuronas Posiblemente, una de las formas más importantes de
serotoninérgicas en el tronco encefálico, acompañada plasticidad estructural ocurre con cambios dependientes de
de una pérdida de la facilitación descendente [86]. la actividad en las espinas dendríticas, que definen la fuerza
Hallazgos como estos han llevado a la hipótesis de de la transmisión sináptica excitatoria [91]. A medida que
que las entradas aferentes primarias estimulan la llegan las entradas sensoriales, la estabilidad y la función de
activación, mientras que las neuronas de proyección las sinapsis cambian, con la inducción de modificaciones de
espinal reclutan bucles de modulación PAG-RVM que la columna vertebral dependientes de la actividad durante
desencadenan la facilitación descendente de la segundos, horas o incluso días [92]. Si bien la mayoría de las
transmisión nociceptiva en el asta dorsal espinal; nuevas espinas son transitorias, los cambios en la morfología
Aunque las vías facilitadoras e inhibidoras que surgen de la y la forma de las espinas reflejan con mayor precisión el
RVM son distintas, a menudo se activan simultáneamente en estado dinámico de la sinapsis. Sin embargo, se mantiene
momentos de dolor agudo. Sin embargo, durante estados una pequeña porción de nuevas espinas generadas por
patológicos de dolor, la neuroplasticidad puede conducir a una experiencias sensoriales novedosas, asociadas con la
facilitación sostenida, favoreciendo la amplificación del dolor. No preservación de recuerdos [93]. Muchas moléculas
está claro cómo se produce este control bidireccional de la importantes para la estabilización y el recambio de la
transmisión espinal. Es posible que dos poblaciones distintas de columna vertebral se superponen con las moléculas que
neuronas en el tronco encefálico llamadas "células activas" y median la hipersensibilidad al dolor espinal, incluidos
"células inactivas" sean reclutadas por estructuras cerebrales AMPAR, NMDAR, CamKIIα y efrinas, así como otros RTK [92].
superiores durante condiciones de dolor crónico, lo que facilita o de novoformación y desarrollo de espinas dendríticas dentro
inhibe el dolor a nivel de la columna [87]. Durante las condiciones de las láminas espinales IV y V [94]. La rápida remodelación
de lesión tisular o activación persistente de los nociceptores, se del citoesqueleto de actina subyace a los cambios en el
produce un cambio fenotípico en las neuronas de la RVM que tamaño y la forma de las espinas dendríticas [95] y la mayoría
conduce a la incidencia de "encendido" y de las vías de señalización.
la vinculación de la actividad sináptica con la morfología de la el desarrollo de enfoques terapéuticos efectivos son varios. A pesar de la caracterización
columna vertebral influye en la dinámica local de la actina. Las detallada de los mecanismos subyacentes a la excitabilidad de los nociceptores, en
familias Rho/Rac de GTPasas modulan las señales de los combinación con la identificación de varios canales iónicos, receptores y moléculas de
estímulos extracelulares para la formación del citoesqueleto de señalización de segundos mensajeros como se describió anteriormente, el desarrollo de
actina, lo que contribuye a la plasticidad de las espinas intervenciones terapéuticas eficaces sin efectos secundarios nocivos sigue siendo un
dendríticas [96]. Como era de esperar, la modulación de la desafío. Hay tantas diferencias entre los individuos y las causas individuales del dolor,
morfología y la densidad de la columna vertebral en el asta dorsal incluidas las diferencias en el mecanismo, los diversos objetivos de la inervación, la
de la médula después de una lesión de la médula espinal se naturaleza de la lesión, la duración del tiempo, la genética, el género y el historial previo de
invierte mediante la inhibición de Rac1, que también mejora la lesión y dolor. Quizás lo más importante es que ninguno de los mecanismos discutidos
hiperalgesia inducida por la lesión [94]. Otro ejemplo ocurre con ocurre de forma aislada. La regulación al alza de las citoquinas ocurre junto con la
Homer1a, que también reduce la densidad de la columna inflamación, pero ocurre en paralelo con la disminución de la presencia del factor
vertebral dentro de las neuronas de las láminas IV y V en el asta neurotrófico. regulación positiva en los canales iónicos y conectividad sináptica central
dorsal espinal [97]. Además, la gabapentina, una farmacoterapia modificada. Muchos de los cambios que ocurren después de una lesión tisular intentan
de uso común, también es capaz de remodelar los contactos restaurar la homeostasis en el tejido dañado, pero conducen a un equilibrio inestable que
sinápticos. La gabapentina no solo inhibe las subunidades alfa-2- subyace al dolor crónico continuo. Los enfoques futuros de "cóctel" también pueden
delta-1 de los canales de calcio dependientes de voltaje, pero depender de la duración del dolor experimentado para orientar mejor los procesos
estas subunidades alfa-2-delta-1 también son un receptor de dependientes del tiempo. Finalmente, el alcance de los cambios a lo largo de todo el
trombospondina: la gabapentina inhibe la sinaptogénesis neuroeje es desalentador y requiere innovaciones futuras que pueden incluir enfoques
excitatoria en el cerebro a través del antagonismo de la unión de profilácticos, antes del desarrollo de procesos como la sensibilización periférica y central.
la trombospondina; existe la posibilidad de que esta acción Los enfoques futuros de "cóctel" también pueden depender de la duración del dolor
también contribuya a la antihiperalgesia. experimentado para orientar mejor los procesos dependientes del tiempo. Finalmente, el
alcance de los cambios a lo largo de todo el neuroeje es desalentador y requiere
innovaciones futuras que pueden incluir enfoques profilácticos, antes del desarrollo de
Intervenciones potenciales y el futuro procesos como la sensibilización periférica y central. Los enfoques futuros de "cóctel"
La mayor capacidad de respuesta de las neuronas periféricas también pueden depender de la duración del dolor experimentado para orientar mejor los
y centrales en el dolor crónico tiene muchos objetivos procesos dependientes del tiempo. Finalmente, el alcance de los cambios a lo largo de todo
potenciales. Los componentes moleculares de las cascadas el neuroeje es desalentador y requiere innovaciones futuras que pueden incluir enfoques
de señalización intracelular responsables de la sensibilización profilácticos, antes del desarrollo de procesos como la sensibilización periférica y central.
son objetivos clave para nuevas intervenciones. Desafíos a
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Capítulo
6
Fisiopatología del dolor neuropático: canales de
sodio y calcio dependientes de voltaje
Robyn Flynn y Christophe Altier
establecimiento y mantenimiento del dolor neuropático, y su

Introducción
potencial como dianas para el desarrollo de analgésicos.
El dolor neuropático persistente que surge de condiciones
fisiopatológicas, como el cáncer, la lesión de la médula espinal, la
esclerosis múltiple o la diabetes, representa una carga Conceptos básicos de los canales iónicos
importante para la salud pública, que afecta la calidad de vida y Los canales iónicos son grandes proteínas de membrana que, al activarse, permiten
los recursos sociales. A pesar de los avances significativos en que las partículas cargadas atraviesen una membrana impermeable. Los canales
nuestro conocimiento de los mecanismos moleculares que pueden activarse por cambios en el potencial de membrana (canales controlados
subyacen al dolor crónico, el tratamiento del dolor intratable por voltaje), unión de ligandos (canales controlados por ligandos), nucleótidos
todavía se basa en gran medida en los analgésicos clásicos. No cíclicos u otros estímulos como la luz, la temperatura o el estrés mecánico. Los
obstante, los síntomas de dolor clínico a menudo son refractarios diferentes canales iónicos se encuentran en la membrana celular, el retículo
a estos tratamientos y, por lo tanto, la terapia de manejo del endoplásmico o sarcoplásmico y la membrana mitocondrial. Algunos canales son
dolor necesita urgentemente nuevos objetivos farmacológicos. La muy específicos y solo permiten el paso de un tipo de iones, como los iones de
identificación y caracterización en curso de numerosas familias de sodio; otros no son específicos y permitirán el paso de cualquier catión
canales iónicos dependientes de voltaje con funciones en la monovalente o divalente; por ejemplo, la mayoría de los canales de potencial
transmisión del dolor ha arrojado luz sobre la base molecular de receptor transitorio (TRP) se ajustan a la última categoría. Tras la activación, los
la señalización nociceptiva [1]. La transmisión de señales de dolor canales iónicos individuales pasan de una conformación cerrada a una abierta para
desde los aferentes nociceptivos periféricos (nociceptores) a las permitir que los iones viajen a favor de sus gradientes electroquímicos, hasta que el
neuronas del tracto espinotalámico depende de manera crítica de canal se cierra de nuevo. La dirección y velocidad del flujo de iones depende de
la actividad de una gran variedad de canales iónicos, incluidos los estos gradientes. En condiciones fisiológicas, el sodio y el calcio entran en la célula,
canales persistentes de sodio dependientes de voltaje (Nav) y los mientras que el potasio sale. El calcio también se puede liberar de las reservas
canales de calcio dependientes de voltaje (Cav). Estos canales internas a través de canales iónicos como el receptor de rianodina. Este capítulo se
regulan la excitabilidad celular de las neuronas sensoriales o la centrará en los canales de sodio (Nav) y calcio (Cav) dependientes de voltaje, ya que
liberación de neurotransmisores pronociceptivos. Los canales de son esenciales para la transmisión del dolor. El calcio también se puede liberar de
sodio están implicados en la iniciación y la propagación de los las reservas internas a través de canales iónicos como el receptor de rianodina. Este
potenciales de acción, mientras que los canales de calcio tipo T capítulo se centrará en los canales de sodio (Nav) y calcio (Cav) dependientes de
pueden reducir el umbral de activación y controlar la actividad de voltaje, ya que son esenciales para la transmisión del dolor. El calcio también se
explosión de los nociceptores. Además, los canales de calcio de puede liberar de las reservas internas a través de canales iónicos como el receptor
tipo N contribuyen a la liberación de sustancia P, péptido de rianodina. Este capítulo se centrará en los canales de sodio (Nav) y calcio (Cav)
relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) o glutamato en las dependientes de voltaje, ya que son esenciales para la transmisión del dolor.
sinapsis de los nociceptores con las neuronas intrínsecas del asta

dorsal de la médula espinal. Por lo tanto, debido a su localización
Canales de sodio dependientes de voltaje
periférica y su papel central en la transmisión del dolor, estos
canales se consideran objetivos clave para el desarrollo de Estructura/función del canal de iones
analgésicos. Aquí revisamos las funciones de estos canales y sus
El plan estructural más básico de un eucariota.activado por
subunidades accesorias en la señalización nociceptiva, en el
voltajeEl canal iónico consta de cuatro subunidades que
rodean un poro central, a través del cual pasan los iones. los
2013.
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Figura 6.1Esquema de un canal iónico dependiente de voltaje.
Las subunidades están formadas por seis hélices el canal es una proteína larga de 24 hélices
transmembrana con un bucle entre las hélices S5 y S6 que transmembrana con cuatro dominios repetidos
entra y sale de la membrana, llamado bucle de poro o Ploop. homólogos (Figura 6.1).
Los bucles de poro de cada subunidad recubren el poro del Además de la parte principal de la proteína del canal,
canal y forman el filtro de selectividad, que regula qué iones llamada subunidad α, algunos canales tienen subunidades
pasarán. La hélice S4 contiene el sensor de voltaje, que inicia accesorias que modulan su actividad y regulan su tráfico
un cambio conformacional en respuesta a alteraciones en el celular. La subunidad β del canal de calcio ayuda a
potencial de membrana. Conectando los seis dominios transportar la subunidad α a la membrana y cambia su
transmembrana de cada subunidad hay bucles que cinética de activación e inactivación. La subunidad β del canal
contienen sitios de unión para proteínas reguladoras y de sodio también modula la activación del canal, pero no
subunidades auxiliares. Las subunidades pueden estar tiene ningún papel en el tráfico y, de hecho, puede funcionar
separadas, como en el caso de los canales de potasio, y como una molécula adhesiva celular por derecho propio en
ensamblarse para formar un canal homotetramérico, o ausencia de subunidades α. Hasta el momento, se han
pueden estar conectadas mediante conectores intracelulares, identificado nueve subunidades α del canal de sodio (Nav1.1–
como en los canales de sodio y calcio, de modo que 1.9) y cuatro subunidades β (Navβ1–β4). Estos pueden ser
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Capítulo 6: Fisiopatología del dolor neuropático: canales de sodio y calcio dependientes de voltaje
Tabla 6.1Clasificación de los canales Nav y Cav.
Canal Gene Otros nombres sensibilidad TTX Cinética de activación
Navegación 1.3 SCN3A Tipo III + Activación rápida, inactivación rápida, recebado rápido
Navegación 1.7 SCN9A PN1, hNE + Activación rápida, inactivación rápida, recebado lento
Navegación 1.8 SCN10A redes sociales - Activación lenta, inactivación lenta, recebado rápido
Navegación 1.9 SCN11A Yaya - Activación lenta, inactivación ultra lenta
Escribe Nombre Activación bloqueadores Conductancia papel fisiológico

L Cav1.2 HVA dihidropiridina 20–25 picosegundos excitación-contracción
Excitación-secreción
Transcripción de excitación
norte Cav2.2 HVA ω-conotoxina GVIA 15–18 pS

PAGS Cav2.1 HVA ω-agatoxina-IVA 14–18 pS Transmisión sinaptica
q Cav2.1 HVA ω-conotoxina MVIIC 15–20 picosegundos
R Cav2.3 HVA Diverso 14 pS

SNX482 sensible
SNX482 insensible
T Cav3.X LVA Diverso 7–10 picosegundos Excitabilidad, proliferación, desarrollo.

kurtoxina
caracterizados farmacológicamente por su sensibilidad al unidireccionalmente en lugar de bidireccionalmente: no

bloqueador específico tetrodotoxina (TTX, detallado en la pueden propagarse donde los canales aún están inactivos. La
Tabla 6.1). Los canales de calcio y sus subunidades se puerta de inactivación permanece cerrada hasta que la célula
analizan a continuación. se repolariza, cuando el canal asume sudesactivado (o
cerrado, o en reposo) conformación, y está listo para el
siguiente potencial de acción.
Estados de activación de los canales de sodio Además de esta inactivación "rápida", que ocurre en el orden
Las propiedades físicas únicas de los canales de sodio permiten la de milisegundos, los canales de sodio también experimentan
generación y propagación de potenciales de acción en las inactivación lenta,en la escala de tiempo de segundos. Este es un
neuronas. En respuesta a la despolarización de la membrana, el proceso separado que no involucra al enlazador III-IV. Es
sensor de voltaje S4 se desliza hacia el compartimiento probable que el mecanismo implique un cambio conformacional
extracelular, tirando del enlazador S4-S5, doblando la hélice S6 y sustancial que altera la estructura de los poros, pero aún no
abriendo el poro, todo en aproximadamente un milisegundo. están claros los detalles de cómo este cambio impide el paso de
Esto se denominaactivación.Al mismo tiempo, también en iones. La inactivación lenta puede ocurrir durante
respuesta a la despolarización, una puerta de inactivación, despolarizaciones prolongadas y ayuda a prevenir un colapso de
formada por el enlazador intracelular entre los dominios III y IV, los gradientes iónicos que conduciría a la muerte celular. La
se balancea a través de un mecanismo de tapa articulada para inactivación de los canales de sodio está modulada por muchos
ocluir el poro desde el interior, lo que provoca la inactivación. factores, incluidas las toxinas, los estados patológicos, las
Aunque se inicia al mismo tiempo, este mecanismo ocurre un mutaciones y los fármacos terapéuticos. Diferentes isoformas de
poco más lentamente que el mecanismo de activación, lo que canal tienen diferentes tasas intrínsecas de activación e
hace que el canal se abra durante unos pocos milisegundos antes inactivación. La tasa de recuperación de la inactivación (
de desactivarse. Esteinactivación rápidatambién da como reprendiendo)de un complemento de canal dado determina
resultado un período refractario absoluto, en el que ninguna fuertemente la excitabilidad de una neurona; por lo tanto, los
despolarización eliminará una puerta de inactivación para abrir el estados patológicos como las neuropatías que alteran las
canal; esta es la razón por la que los potenciales de acción se proporciones de los tipos de canales cambiarán la excitabilidad
propagan fundamental de las células.
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también se ha correlacionado recientemente con fibromialgia

Navegación 1.7
grave [5,6], síndrome de dolor crónico y neuropatía de fibras
El canal Nav1.7 (también llamado hNE, PN1, codificado por el
pequeñas (revisado en [7]) y percepción del dolor [8,9]. Debido a
gen SCN9A) se expresa en neuronas sensoriales y simpáticas
que muchos síndromes de dolor hereditarios son causados por
del sistema nervioso periférico (SNP) y se enriquece
mutaciones o polimorfismos de Nav1.7, los trastornos de dolor
específicamente en pequeñas neuronas aferentes
adquiridos también pueden tener una base mecánica en la
nociceptivas del GRD. Es un canal sensible a TTX que se activa
disfunción de Nav1.7 [10,11].
y desactiva rápidamente. Debido a que es lento para asumir
la inactivación en estado cerrado y lento para recuperarse de
la inactivación (para volver a cebar), puede acumular Contribución de Nav1.7 al dolor neuropático
despolarizaciones por debajo del umbral, lo que lleva a una Después de una lesión del plexo braquial en humanos y una
rampa de voltaje de despolarización lenta hasta el umbral axotomía en ratas, los niveles de Nav1.7 (y 1.8 y 1.9 [12]; así
para un potencial de acción, en cuyo punto Nav1.8 se abre. . como Navβ1 y β2 [11]) se reducen en el sitio de la lesión, pero
Por lo tanto, Nav1.7 se suma a la excitabilidad de las se acumulan en algunas fibras próximas a la lesión. sitio y en
neuronas nociceptivas (revisado en [2,3]). neuromas dolorosos ([13], revisado en [2,3]). En modelos
Tres trastornos de dolor familiares resultan de mutaciones en animales, este canal aumenta en los ganglios de la raíz dorsal
el gen SCN9A. La insensibilidad al dolor asociada a la canalopatía (GRD) que reciben información de las regiones inflamadas,
(CIP) resulta de una pérdida de la función Nav1.7, generalmente probablemente porque los mediadores inflamatorios y sus
debido al truncamiento temprano de la proteína. Dos síndromes efectores posteriores, como PKC y p38 MAPK (proteína
de dolor episódico, el trastorno de dolor extremo paroxístico quinasa activada por mitógeno), regulan al alza la expresión
(PEPD, antes conocido como síndrome de dolor rectal familiar) y de Nav1.7 (revisado en [3]). El aumento de los niveles del
la eritromelalgia hereditaria (IEM) resultan de mutaciones de canal conduce a una mayor excitabilidad de los DRG y, por lo
ganancia de función (ver Tabla 6.2 y revisado en [4]). El trastorno tanto, se transmiten más señales de dolor a la médula
de dolor extremo paroxístico se caracteriza por episodios de espinal. Los estudios de eliminación han explorado el papel
dolor intenso y debilitante, localizado en el recto, maxilar y/o de Nav1.7 en el dolor inflamatorio. Reducción de Nav1. 7
áreas mandibulares u oculares, y está causado por mutaciones en niveles en aferentes primarios redujeron la hiperalgesia
SCN9A que alteran la inactivación de Nav, lo que da como térmica en ratones inyectados en la pata con adyuvante
resultado una mayor disponibilidad de canales. La eritromelalgia completo de Freund para inducir inflamación. La eliminación
hereditaria provoca un intenso dolor quemante en las condicional de Nav1.7 en las neuronas DRG que expresan
extremidades acompañado de calor y rubor. Esta condición es el Nav1.8 también redujo o eliminó el dolor inflamatorio
resultado de un umbral de activación más bajo de Nav1.7, de (revisado en [3]). Por lo tanto, Nav1.7 claramente juega un
modo que se abren más canales a un voltaje dado (revisado en papel importante en el dolor causado por la inflamación.
[2,3]). Además de estas canalopatías de dolor severo bien
caracterizadas, los polimorfismos en SCN9A tienen Por el contrario, el papel de Nav1.7 en el dolor neuropático es
menos claro. Eliminando tanto Nav1.7 como 1.8 en
Cuadro 6.2Mutaciones Nav1.7 implicadas en la canalopatía genética.
CIP (pérdida de función) IEM (ganancia de función) PEPD (ganancia de función) Neuropatía de fibras pequeñas (ganancia de función)
R277X R830X I136X L858F R996C I1461T R185H G856D
Y328X R896Q S211P L858H V1298F F1462V I228M M932L
R523X W897X F216S A863P V1298D T1464I D623N V991L
S549X R1488X I1234T Q875E V1299F M1627K I720K M1532I
E693X W1689X S241T P1308L 1739V
I767X C1718R V400M F1449V
I848G
CIP, insensibilidad al dolor asociada a canalopatía; IEM, eritromelalgia hereditaria; PEPD, trastorno de dolor extremo paroxístico.
los nociceptores, aunque redujeron drásticamente el dolor

Contribución de Nav1.8 al dolor neuropático
inflamatorio, no tuvieron ningún efecto sobre el desarrollo del
Similar a Nav1.7, la expresión de Nav1.8 y 1.9 disminuye después
dolor neuropático inducido por la ligadura del nervio espinal
de una lesión nerviosa y aumenta durante la inflamación. Los
(revisado en [3]). En consecuencia, la expresión de Nav1.7 se
mediadores inflamatorios factor de crecimiento nervioso (NGF), la
reguló a la baja en los GRD después de una lesión del nervio
ceramida y la prostaglandina E2 también cambian las
periférico [14]. Sin embargo, en la diabetes inducida por
propiedades de activación de Nav1.8 al inducir un cambio
estreptozotocina, un modelo de rata de neuropatía diabética
hiperpolarizante en su activación e inactivación en estado
dolorosa, los canales Nav1.7 están enriquecidos en aferentes
estacionario, lo que significa que se necesitan menos entradas
sensoriales primarios, en consonancia con un aumento de la
despolarizantes para provocar un potencial de acción en
hiperalgesia mecánica y térmica y la alodinia por frío [15]. Los
condiciones inflamatorias. condiciones. Otras citocinas
aumentos relacionados con la diabetes tanto en la expresión de
inflamatorias, el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) y la
Nav1.7 como en el comportamiento relacionado con el dolor
interleucina (IL)-1β, aumentan la densidad de corriente de Nav1.8
mejoraron al eliminar específicamente Nav1.7 y 1.3 [16]. No hay
sin alterar las propiedades de activación, lo que sugiere que
consenso, por lo tanto, con respecto a la función de Nav1.7 en el
múltiples vías contribuyen a una hiperexcitabilidad mediada por
dolor neuropático, y su contribución sigue sin estar clara en este
Nav1.8 durante la inflamación (revisado en [2 ,3]). La función de
momento (revisado en [3, 17]).
Nav1.8 en el dolor neuropático aún es incierta. Los estudios de
eliminación en ratas respaldan un papel para Nav1. 8 en la
Navegación 1.8
detección del dolor y el dolor inflamatorio, lo que no es
consistente con los datos del ratón knockout 1.8, que no
Este canal resistente a TTX, también denominado
revelaron cambios en el dolor neuropático. De manera similar, se
específico de neuronas sensoriales (SNS) y codificado por
informa que la proteína del canal y el ARNm están regulados a la
el gen SCN10A, es en gran parte responsable del
baja en las células lesionadas después de la sección del ciático; sin
segmento ascendente del potencial de acción en las
embargo, los GRD y los axones preservados han mostrado
neuronas DRG (revisado en [2,18]). Nav1.8 se encuentra
mayores niveles de Nav1.8 (revisado en [3,21]). Estos desacuerdos
exclusivamente en las neuronas sensoriales de pequeño
pueden ser en parte diferencias de especies entre los estudios de
diámetro y es el único canal de sodio cuya inactivación
eliminación de ratas y la eliminación de ratones. También pueden
lenta no se ve afectada por las bajas temperaturas, por lo
atribuirse a la heterogeneidad de los compartimentos de las
que es esencial para sentir el dolor en el frío [19]. Se
neuronas periféricas: un estudio reciente encontró que después
activa a un potencial de membrana menos negativo que
de atrapar el nervio ciático para inducir dolor neuropático en
Nav1.7, lo que significa que se necesitan más entradas
ratas, el ARNm de Nav1.8 aumentó en el nervio lesionado pero no
despolarizantes para abrirlo. Una vez activado, es lento
en el GRD, y los intentos de eliminar 1.8 El ARNm tuvo éxito en el
para inactivarse y rápido para reactivarse, por lo que
nervio, aunque no en el DRG, pero el dolor mejoró [23]. Otro
puede generar potenciales de acción mientras otros
estudio abordó la falla del potencial de acción en las fibras C de
canales aún están inactivos; en consecuencia, desempeña
ratas diabéticas y encontró que los nociceptores de las ratas
un papel fundamental en la activación repetitiva de los
diabéticas mostraron menos fallas de disparo que las ratas de
nociceptores (revisado en [18,20]). Las grabaciones de
control, posiblemente debido a la regulación positiva de Nav1.7 y
DRG de ratones knockout han demostrado que Nav1.
1.8 [24]. Los inhibidores de Nav 1.8 recientemente identificados
se han mostrado prometedores para aliviar el dolor neuropático,
En contraste con los ratones knock-out para Nav1.7, que
lo que sugiere que más trabajo aclarará el papel de Nav1.8 y
mueren al nacer (posiblemente debido a un olfato deprimido que
demostrará su idoneidad como objetivo terapéutico para el alivio
inhibe el comportamiento de alimentación, revisado en [3]), los
efectivo del dolor con efectos secundarios mínimos.
ratones sin Nav1.8 son viables e informativos. Estos ratones no
sienten la presión mecánica ni el dolor del frío, pero tienen
respuestas normales al calor. También muestran hiperalgesia
retardada en respuesta a la inflamación visceral (revisado en
[3,21]). El papel de Nav1.8 en la detección del dolor está Navegación 1.9
respaldado por estudios de eliminación que utilizan shRNA, que Identificado por primera vez en ratones knockout para Nav1.8
también muestran una reducción del dolor después de la como una corriente TTX-R residual, Nav1.9 (también llamado
constricción crónica del nervio ciático, así como menos dolor NaN, codificado por el gen SCN11A) se activa a voltajes cercanos
inflamatorio [22]. al potencial de reposo de la membrana e inactiva muy
lentamente, produciendo una corriente persistente que probablemente hiperexcitabilidad de los nervios lesionados (revisado en
ayude a establecer el umbral de disparo en los nociceptores (revisado en [2,3,18,20]). Por lo tanto, aunque los estudios de lesiones
[2,3,21]). Esta pequeña corriente despolarizante puede ser modulada nerviosas demuestran una regulación positiva de Nav1.3, los
significativamente por factores inflamatorios, lo que resulta en alteraciones datos de ratones knockout indican que esta regulación
en los umbrales de activación y, por lo tanto, en la excitabilidad de los positiva no parece ser responsable de la hiperexcitabilidad de
nociceptores (revisado en [21]). Se han generado ratones nulos para Nav1.9, los nociceptores. Es necesario seguir trabajando para
que no muestran cambios en los umbrales de dolor agudo; sin embargo, explicar estos desacuerdos.
carecen de la respuesta de sensibilización normal a los mediadores
inflamatorios, lo que implica un papel para Nav1.9 en la hiperexcitabilidad
de los nociceptores durante el dolor inflamatorio (revisado en [3,20]).
Evidencia sólida muestra que Nav1.3 se regula al alza
después de una lesión nerviosa, donde la mayoría de los
canales se regulan a la baja (revisado en [3]), lo que sugiere
un papel para este canal en la hiperexcitabilidad de los
Las observaciones de ratones knockout para Nav1.9 han
nervios dañados. La administración de factor de crecimiento
indicado que este canal desempeña un papel en el dolor
neurotrófico (NGF) o factor neurotrófico derivado de la glía
inflamatorio, aunque su función en otros tipos de dolor
(GDNF) puede revertir la regulación al alza de Nav1.3, junto
neuropático es menos obvia. Estos ratones no demostraron
con la reducción de la sensibilidad a los estímulos dolorosos
un comportamiento alterado del dolor en dos modelos
[24], lo que sugiere que la regulación al alza de Nav1.3
diferentes de lesión nerviosa de dolor neuropático. Además,
conduce a hiperexcitabilidad que da como resultado
la axotomía reguló a la baja el ARNm de Nav1.9 (revisado en
hiperalgesia. Los informes de estudios de eliminación no
[21]) y la eliminación específica del gen no alivió el dolor
respaldan unánimemente esta idea: un estudio no mostró
neuropático. Sin embargo, en un estudio que usó un modelo
ningún efecto de la eliminación de Nav1.3 sobre el dolor
de ligadura del nervio espinal L5, una mayor regulación a la
neuropático, mientras que el otro encontró una atenuación
baja de Nav1.9 se correlacionó con un menor
del dolor pero utilizó oligonucleótidos que pueden haber
comportamiento del dolor, lo que sugiere que este canal
tenido efectos fuera del objetivo en otros canales de sodio
puede contribuir a establecer umbrales de dolor (revisado en
([ 2,3,21], revisado en [3]). Esta falta de consenso junto con el
[2]). En ratas diabéticas, las neuronas de gran diámetro (pero
comportamiento normal del dolor de los ratones nulos
no las de pequeño diámetro) muestran una mayor expresión
Nav1.3 sugiere que este canal no juega un papel importante
de Nav1.9, lo que posiblemente provoque neuropatía
en el desarrollo y mantenimiento del dolor neuropático; por
diabética dolorosa (revisado en [3]). Por lo tanto, Nav1.9 está
lo tanto, se necesita más investigación para determinar la
implicado en el dolor inflamatorio,
contribución de Nav1.3 al dolor neuropático.
Navegación 1.3
Subunidades β de Nav
Nav1.3, codificado por el gen SCN3A, es un canal sensible a TTX
expresado en el SNC y el SNP durante el desarrollo, pero presente Los canales de sodio a menudo no se encuentran como subunidades α
en niveles muy bajos en neuronas adultas sanas. Se activa y únicas que forman poros, generalmente se encuentran en un
desactiva rápidamente, de forma similar a Nav1.7, pero 1.3 puede complejo con una o más subunidades β en una proporción de 1: 1 α: β.
recuperarse de la inactivación hasta tres veces más rápido que Las subunidades β, además de modular las corrientes de sodio, son
1.7 (revisado en [22]). Se ha demostrado que las corrientes de moléculas de señalización en sí mismas. Hay cinco subunidades β (β1–
sodio sensibles a TTX en los nervios lesionados se recuperan de la 4 y β1b, una variante de empalme de β1) codificada por cuatro genes,
inactivación cuatro veces más rápido que las de los nervios no SCN1B–SCN4B. β2 y β4 están unidos por enlaces disulfuro (covalentes)
lesionados, probablemente debido a la regulación positiva de a la subunidad α, mientras que β1 y β3 se unen de forma no covalente.
Nav1.3. Sin embargo, inesperadamente, los ratones nulos para Todas las subunidades β modulan la activación y la cinética de los
Nav1.3 tienen un comportamiento de dolor normal después de canales de sodio; el efecto que tienen depende del par α-β específico.
una lesión o inflamación nerviosa. Las características de las Ejemplos de modulación son: cambio de la dependencia del voltaje de
descargas ectópicas de un nervio L5 cortado tampoco fueron activación o inactivación a potenciales más hiperpolarizados, aumento
diferentes entre los ratones nulos y sus compañeros de camada o disminución de la corriente máxima y aceleración o desaceleración
de tipo salvaje, lo que indica que Nav1.3 no es un jugador clave de la inactivación (revisado en [25]).
en el
Navegación 1.7, 1.8, 1.9

GRD Vías espinales ascendentes
Tipo T (Cav3.2)
C y Aδ
Fibras
Tipo N (Cav2.2)
presináptico
Tipo L (Cav1.2)
postsináptico
nia2+
Califor
Glú, CGRP, SP
CR
EB
-P California2+
Figura 6.2Papel de los canales Nav y Cav en la vía de señalización nociceptiva aferente.
Estos cambios, aunque sutiles, pueden conducir a alteraciones daño nervioso, lo que sugiere que el complejo Nav1.3-β3 puede
importantes en la excitabilidad neuronal. ser en parte responsable de la hiperexcitabilidad de las neuronas
Cada vez hay más evidencia que sugiere que algunas subunidades lesionadas. Por lo tanto, las subunidades β3 y, en menor medida,
β de los canales de sodio, específicamente β2 y β3, pueden afectar el las subunidades β2 parecen tener funciones centrales en el
desarrollo del dolor neuropático. Aunque la expresión de β2, que desarrollo del dolor neuropático.
normalmente se encuentra en todos los tamaños de neuronas DRG, en
sistemas heterólogos comoXenopo Los ovocitos indicaron que la
Complemento del canal de sodio
regulación de esta subunidad de varias subunidades α era débil en el
La investigación tiende a aislar tipos de canales específicos
mejor de los casos, los ratones knockout para SCN2B muestran una
para identificar mejor sus características electrofisiológicas y
regulación a la baja de la corriente sensible a TTX, así como del ARNm
su dinámica en modelos de lesiones y enfermedades. A pesar
y la proteína (revisado en [25,26]), lo que sugiere que los efectos
de esto, es esencial tener en cuenta que ningún canal existe
diferenciales de β2 pueden ser del tipo celular específico. Los ratones
de forma aislada: cada célula tiene un complemento dado de
nulos para SCN2B también tienen mayores respuestas a los estímulos
muchos tipos de canales, que trabajan juntos para
térmicos nocivos que los ratones de tipo salvaje y desarrollan menos
determinar la excitabilidad de la célula y su respuesta a
alodinia mecánica después de una lesión nerviosa preservada. En los
condiciones tales como inflamación o lesión (ver Figura 6.2).
nervios normales, el ARNm y la proteína β2 aumentan en los GRD y los
Los siguientes párrafos abordarán el papel de los canales de
axones periféricos después de una lesión nerviosa, lo que sugiere un
calcio dependientes de voltaje dentro de estos contextos.
papel pequeño para β2 en el dolor neuropático. β3, por otro lado, se
expresa principalmente en pequeñas neuronas DRG junto con Nav1.8
y 1.9, una ubicación ideal para modular la sensación de dolor. En
varios modelos de dolor neuropático, Se encuentra que el ARNm de β3 Canales de calcio dependientes de voltaje
aumenta en las fibras C pequeñas después de la lesión, así como en las Los canales de calcio dependientes de voltaje (VGCC) son los
neuronas de diámetro medio en ratas diabéticas. Esto está de acuerdo principales mediadores de la actividad eléctrica. En las
con una regulación ascendente similar de β3 en humanos después de neuronas, la activación de VGCC en respuesta al potencial de
lesiones nerviosas avulsivas (revisado en [25, 26]). Estos aumentos son membrana despolarizado conduce a la entrada de calcio,
paralelos a la expresión de Nav1.3, que aumenta desde niveles casi mediando la activación de enzimas dependientes de calcio, la
indetectables en el adulto después de expresión génica o la liberación de neurotransmisores. Se
han informado dos clases principales de VGCC, el tipo T o LVA
(activado por bajo voltaje) y el HVA (activado por alto voltaje)
canales Los canales de tipo T se activan a potenciales de membrana hiperpolarizados (-40 mV), ω-conopéptidos. Otros grupos ahora han confirmado que el bloqueo farmacológico directo
exhiben una inactivación rápida y una conductancia unitaria pequeña, mientras que la familia HVA de los canales de tipo N presinápticos de los nociceptores aferentes primarios amortigua la
activa potenciales más despolarizados, se inactivan lentamente y exhiben una conductancia mayor. liberación de sustancia P y la transmisión sináptica en el asta dorsal de la médula espinal,
Entre los canales HVA, los canales de tipo N, L, P, Q y R muestran perfiles biofísicos superpuestos, pero mediando así los efectos analgésicos [35]. Curiosamente, los canales de tipo N se han
son estructuralmente diferentes y, por lo tanto, se distinguen por sus respuestas farmacológicas a los reconocido durante mucho tiempo como objetivos directos de los receptores opioides mu
agonistas y antagonistas de dihidropiridina, así como a toxinas específicas del veneno de escorpión, (μOR). La activación de μOR por la morfina induce una inhibición mediada por la proteína G
araña y caracol cónico (ver Tabla 6.1). Los canales de calcio HVA son complejos multiméricos de la actividad del canal de tipo N, lo que deprime la liberación de neurotransmisores y
compuestos por una subunidad principal Cavα1 formadora de poros y un mínimo de dos subunidades produce analgesia. Este mecanismo regulador se ha explorado ampliamente a lo largo de
auxiliares: Cavα2-δ y Cavβ. La estructura primaria de la subunidad Cavα1 es similar a los canales Nav, los años, lo que convierte al canal de tipo N en un objetivo molecular principal en el
que consta de cuatro dominios homólogos (I a IV) que están unidos a través de regiones tratamiento del dolor crónico [35]. Aunque las moléculas de opiáceos se consideran el
citoplasmáticas. Cada dominio se compone de seis hélices supuestas que atraviesan la membrana analgésico estándar de oro debido a sus propiedades moduladoras de los canales de
(denominadas S1-S6), así como una región de revestimiento de poros [27] (Figura 6.1). Se han potasio rectificadores internos acoplados a proteína G (GIRK) y tipo N, son poco efectivos en
caracterizado diez miembros de la familia VGCC en mamíferos y se han clasificado en tres familias: el tratamiento a largo plazo del dolor neuropático. Por ejemplo, la morfina administrada por
Cav1, Cav2 y Cav3. Cav1.1 a Cav1.4 representan la familia de canales de calcio de tipo L. Cav2.1, Cav2.2 vía intratecal es diez veces menos potente que el bloqueador específico de los canales de
y Cav2.3 codifican canales tipo P/Q, tipo N y tipo R respectivamente. La familia Cav3 (Cav3.1 a Cav3.3) calcio de tipo N ω-conotoxina MVIIA en modelos animales de dolor neuropático. Además, el
codifica canales de calcio de tipo T [28]. Finalmente, cuatro tipos distintos de subunidades β auxiliares consumo de analgésicos opiáceos se asocia con efectos secundarios como estreñimiento,
Se han caracterizado diez miembros de la familia VGCC en mamíferos y se han clasificado en tres náuseas y adicción, así como con el desarrollo de tolerancia. la morfina administrada por vía
familias: Cav1, Cav2 y Cav3. Cav1.1 a Cav1.4 representan la familia de canales de calcio de tipo L. intratecal es diez veces menos potente que el bloqueador específico de los canales de calcio
Cav2.1, Cav2.2 y Cav2.3 codifican canales tipo P/Q, tipo N y tipo R respectivamente. La familia Cav3 de tipo N ω-conotoxina MVIIA en modelos animales de dolor neuropático. Además, el
(Cav3.1 a Cav3.3) codifica canales de calcio de tipo T [28]. Finalmente, cuatro tipos distintos de consumo de analgésicos opiáceos se asocia con efectos secundarios como estreñimiento,
subunidades β auxiliares Se han caracterizado diez miembros de la familia VGCC en mamíferos y se náuseas y adicción, así como con el desarrollo de tolerancia. la morfina administrada por vía
han clasificado en tres familias: Cav1, Cav2 y Cav3. Cav1.1 a Cav1.4 representan la familia de canales intratecal es diez veces menos potente que el bloqueador específico de los canales de calcio
de calcio de tipo L. Cav2.1, Cav2.2 y Cav2.3 codifican canales tipo P/Q, tipo N y tipo R respectivamente. de tipo N ω-conotoxina MVIIA en modelos animales de dolor neuropático. Además, el
La familia Cav3 (Cav3.1 a Cav3.3) codifica canales de calcio de tipo T [28]. Finalmente, cuatro tipos consumo de analgésicos opiáceos se asocia con efectos secundarios como estreñimiento,
distintos de subunidades β auxiliares náuseas y adicción, así como con el desarrollo de tolerancia.
[29], y cuatro genes que codifican α2-δse han aislado y Por el contrario, el descubrimiento de bloqueadores directos
clonado subunidades [30]. de los canales de tipo N ha proporcionado moléculas terapéuticas
específicas y eficaces para el tratamiento del dolor neuropático. El
aislamiento de toxinas peptídicas de caracoles marinos
Canales de calcio tipo N venenososConus geographus (es decir, ω-conotoxina GVIA) y
Los canales de calcio tipo N neuronales son los Conus magus (ω-conotoxina MVIIA) ha proporcionado
canales presinápticos predominantes en las sinapsis bloqueadores de canales de tipo N potentes y selectivos, que
del SNP. Estos canales se expresan densamente en la tienen la propiedad única de ocluir directamente el poro del canal
lámina superficial de la médula espinal, donde los y evitar el flujo de calcio a través de estos canales. En particular, la
nociceptores aferentes primarios forman sinapsis con ω-conotoxina GVIA y la ω-conotoxina MVIIA no alteran la
las neuronas intrínsecas del asta dorsal. La activación sensación de dolor térmico agudo, sino que previenen las
de la corriente de tipo N media en la liberación de los afecciones de dolor neuropático inflamatorio y crónico, incluidos
neurotransmisores sustancia P, CGRP y glutamato, lo los efectos alodínicos resultantes de la lesión nerviosa con los
que transmite señales nociceptivas a la médula modelos de Chung y Bennett. En 2004, se aprobó un bloqueador
espinal y estructuras cerebrales superiores [31,32]. de los canales de calcio de tipo N (Prialt, ω-conotoxina MVIIA)
Debido a su localización y su función fisiológica, estos para uso clínico en el tratamiento del dolor intratable, lo que lo
canales se sugirieron desde el principio como convirtió en el primer compuesto analgésico desarrollado “del
objetivos potenciales en el tratamiento del dolor banco a la cama” [35]. Si bien esta molécula no cruza la barrera
crónico [33]. El grupo de T. Yaksh fue uno de los hematoencefálica, la inyección intratecal del compuesto da como
primeros en probar la farmacología de los VGCC en resultado potentes efectos analgésicos y, por lo tanto, ha
condiciones neuropáticas, examinando la alodinia proporcionado una alternativa terapéutica a los opiáceos en el
táctil inducida por la ligadura del nervio espinal [34]. tratamiento del dolor neuropático [36]. Nociceptor específico
Se descubrió que el empalme alternativo de los canales de calcio (para una revisión ver [40]). Las observaciones concomitantes resultaron del bloqueo farmacológico
de tipo N, específicamente la sustitución de 14 aminoácidos en el de los canales de tipo T de Cav3.2 mediante la administración intratecal o intraperitoneal de
extremo C proximal (exón 37) [37], contribuye a diferentes tipos etosuximida, un conocido inhibidor de los canales de calcio de tipo T. En general, varias líneas de
de dolor. Después de una lesión nerviosa,en vivoLa eliminación evidencia han relacionado los canales de tipo T con estados de hipersensibilidad que sugieren dolor
de las isoformas 37a o 37b de empalme del canal de tipo N neuropático. Además, estos canales se expresan en las neuronas del asta dorsal en la lámina
demostró un papel para el exón 37a en la detección de superficial de la médula espinal, donde podrían contribuir a la excitación sináptica y los procesos
hiperalgesia térmica y mecánica, mientras que la alodinia táctil neuroplásticos subyacentes a los estados patológicos de dolor. En consecuencia, la potenciación a
dependía de las isoformas que contenían 37a y 37b [38]. Este largo plazo (LTP) de la fuerza sináptica, una mejora de la eficacia de la transmisión sináptica que se
estudio sugiere que, además de las subpoblaciones únicas de encuentra en las sinapsis centrales, también se observó en las sinapsis que unen las fibras
neuronas DRG que conducen información nociceptiva específica, nociceptivas con un subconjunto de neuronas en el asta dorsal. Ikeda y sus colegas informaron que la
el empalme selectivo de los canales de tipo N en los nociceptores inducción de LTP mediante la estimulación de alta frecuencia de la raíz dorsal espinal requería una
incrementa la especificidad de las señales de dolor transmitidas al estimulación sinérgica de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDAR), los receptores de
cerebro. Estos hallazgos subrayan la necesidad de desarrollar neuroquinina (es decir, la sustancia P) y la activación de una corriente de calcio tipo T. , que resultó en
fármacos específicos de isoformas de empalme. Finalmente, las sensibilización central e hiperalgesia [41]. Esto sugirió por primera vez que los canales de calcio tipo T
proteínas reguladoras que mejoran la función del canal también podrían contribuir potencialmente a la sensibilización al dolor durante la hiperalgesia. Por lo tanto, la
podrían ser objetivos del manejo del dolor neuropático. Una de función y regulación del canal tipo T en las neuronas DRG y las sinapsis centrales en la médula espinal
estas proteínas, la proteína 2 mediadora de la respuesta a la acompañan a la sensibilización al dolor secundaria a condiciones neuropáticas. sustancia P) y la
colapsina (CRMP-2), se une directamente al canal Cav2.2, lo que activación de una corriente de calcio tipo T, lo que resultó en una sensibilización central e hiperalgesia
aumenta la densidad de corriente de tipo N. Prevención de esta [41]. Esto sugirió por primera vez que los canales de calcio tipo T podrían contribuir potencialmente a
interacciónen vivo,el uso de péptidos competitivos administrados la sensibilización al dolor durante la hiperalgesia. Por lo tanto, la función y regulación del canal tipo T
en neuronas DRG redujo la hipersensibilidad neuropática. en las neuronas DRG y las sinapsis centrales en la médula espinal acompañan a la sensibilización al
Dirigirse a las proteínas reguladoras que modulan la actividad del dolor secundaria a condiciones neuropáticas. sustancia P) y la activación de una corriente de calcio
canal de tipo N puede representar un medio para suprimir la tipo T, lo que resultó en una sensibilización central e hiperalgesia [41]. Esto sugirió por primera vez
hipersensibilidad neuropática [39]. que los canales de calcio tipo T podrían contribuir potencialmente a la sensibilización al dolor durante
la hiperalgesia. Por lo tanto, la función y regulación del canal tipo T en las neuronas DRG y las sinapsis
centrales en la médula espinal acompañan a la sensibilización al dolor secundaria a condiciones
neuropáticas.
canales de calcio tipo T

Los canales de calcio tipo T se activan cerca del potencial de
membrana en reposo de las neuronas (-60 mV) y muestran una El estrés oxidativo es una manifestación de varias
cinética de inactivación rápida en comparación con los canales enfermedades metabólicas, como la diabetes tipo 1. Se ha
HVA. Debido a sus características biofísicas únicas, los canales de informado que las reacciones redox alteran la excitabilidad de los
calcio de tipo T son especialmente adecuados para controlar la nociceptores, a través de la regulación de la corriente de tipo T.
excitabilidad neuronal y el comportamiento oscilatorio tanto en el Los agentes reductores, incluido el ditiotreitol (DTT) o la L-cisteína
sistema nervioso periférico como en el central [28]. endógena (L-cys), mejoran la densidad de corriente de tipo T en
Curiosamente, los canales de calcio de tipo T se caracterizaron un subgrupo de pequeños nociceptores DRG positivos para IB4,
por primera vez en neuronas sensoriales nociceptivas en las que que expresan altos niveles de tipo T. (“células T ricas”) [42].
un subtipo específico, Cav3.2, está involucrado en el inicio de la Cuando se inyectan en el campo periférico, estos compuestos y
activación del potencial de acción (AP) y la generación de análogos similares de L-cys que contienen tiol inducen
descargas en ráfaga. Los nociceptores exhiben hiperexcitabilidad hiperalgesia térmica y mecánica. Por el contrario, la inyección
en condiciones inflamatorias o como consecuencia de una lesión local de agentes oxidantes y varios inhibidores de tipo T, incluidos
nerviosa. En consecuencia, se ha informado una regulación el mibefradil, la etosuximida y los esteroides neuroactivos, dieron
positiva de la densidad de corriente de tipo T en varios modelos como resultado la inhibición de la hiperalgesia inducida por la
de dolor neuropático. incluyendo la neuropatía diabética dolorosa lesión por constricción crónica [40,43]. Investigaciones
y la lesión por constricción crónica (CCI) del nervio ciático, lo que posteriores revelaron que los compuestos reductores exógenos
confirma la importancia de estos canales para facilitar las señales (p. ej., tricina) y endógenos (p. ej., albúmina) capaces de quelar
de dolor periférico. De hecho, la eliminación del gen Cav3.2 en iones bivalentes, previenen una formación de Zn.2+- mecanismo
ratones oen vivoSe ha demostrado que la eliminación con autoinhibitorio dependiente en los canales de tipo T, lo que
oligonucleótidos antisentido produce efectos antihiperalgésicos mejora la densidad de corriente de tipo T
en modelos de dolor neuropático
y la reducción del umbral de activación de los demostrando un acoplamiento funcional del aumento de la
nociceptores “ricos en T” [44]. Zn de alta afinidad2+la expresión de la subunidad Cav1.2 y la hipersensibilidad en la
inhibición dependía de un solo aminoácido ubicado en la neuropatía y estableciendo un papel fundamental y
superficie extracelular del canal (H191). Sustitución de bidireccional de miR-103 en la modulación de los estados de
H191 con Q(Glutamina) o Zn2+quelación por agentes dolor neuropático [47]. Por lo tanto, dirigirse a subtipos de
tiolreductores sensibilizados canales tipo T canales de tipo L específicos podría ser un enfoque plausible
recombinantes y densidad de corriente de nociceptores para el tratamiento del dolor neuropático y el miRNA podría
DRG, revelando la importancia de Zn2+/regulación redox considerarse un fármaco terapéutico potencial que
de canales tipo T en el contexto del dolor. Será esencial normalizaría la expresión de VGCC y, por lo tanto, la
seguir trabajando para evaluar la disfunción de la excitabilidad neuronal en el dolor neuropático crónico.
señalización redox y su implicación en la actividad del
canal de tipo T y la excitabilidad aferente primaria en
condiciones de dolor neuropático. Observaciones finales
El dolor neuropático secundario a trauma o infección nerviosa es
canales de calcio tipo L una condición incapacitante que puede conducir a
Los canales de calcio tipo L son canales postsinápticos que se comorbilidades como depresión e inmovilidad. Si bien las terapias
expresan en las neuronas espinales del asta dorsal. Se activan actuales están lejos de ser óptimas, el papel fisiopatológico de los
cuando la neurona se despolariza por entradas nociceptivas y canales de sodio y calcio dependientes de voltaje en el dolor
permiten aumentos localizados en el calcio intracelular, que a su neuropático hace que estos canales iónicos sean objetivos
vez activa las vías del segundo mensajero dependientes del atractivos para la intervención terapéutica (consulte la Figura 6.2).
calcio. Curiosamente, algunas de estas vías conducen a la El bloqueador de los canales de calcio de tipo N específico, Prialt,
transcripción de genes. De hecho, se ha informado que los ha demostrado su eficacia en el tratamiento del dolor
canales de tipo L desempeñan un papel fundamental en el neuropático; sin embargo, este fármaco muestra efectos
acoplamiento de excitación-transcripción [45] y, por lo tanto, adversos sustanciales, que incluyen síntomas psiquiátricos graves
podrían participar en la expresión génica subyacente al dolor pero reversibles, deterioro cognitivo, alucinaciones y cambios en
neuropático crónico. De los dos canales neuronales de tipo L que el estado de ánimo y la conciencia [35]. Como alternativa, un
se encuentran en la médula espinal (Cav1.2 y Cav1.3), Fossat y estudio reciente ha sugerido que el bloqueo sinérgico de los
colaboradores demostraron que el subtipo Cav1.2 media la canales de sodio y calcio por una sola molécula podría normalizar
hipersensibilidad y la hiperexcitabilidad asociadas a la neuropatía la hiperexcitabilidad de los nociceptores periféricos y las
en las neuronas del asta dorsal [46]. Usando el modelo de neuronas centrales. Esto podría representar una nueva clase de
ligadura del nervio espinal (SNL) de dolor neuropático, fármacos terapéuticos para el tratamiento del dolor neuropático
demostraron que el canal Cav1.2 estaba regulado al alza en la [48]. Si bien los roles de los canales dependientes de voltaje
médula espinal. Experimentos de derribo conen vivoel siRNA específicos de los nociceptores en la hipersensibilidad asociada a
administrado dirigido a Cav1.2 y Cav1.3 demostró que en la neuropatía apenas comienzan a dilucidarse, existen otros tipos
animales SNL, la entrada de calcio mediada por Cav1.2 activó la de canales que probablemente también contribuyan a la
expresión génica a través del factor de transcripción de la detección aberrante del dolor. Por ejemplo, también se ha
proteína de unión al elemento de respuesta cAMP (CRE) (CREB). sugerido que los canales dependientes de nucleótidos cíclicos
Además, la expresión génica corriente abajo, incluida la COX-2, se (HCN) activados por hiperpolarización, implicados en el ajuste de
vio reforzada por la entrada de calcio mediada por Cav1.2. Por lo la tasa de potenciales de acción en los nociceptores, desempeñan
tanto, estos canales parecen ser candidatos putativos para la un papel central en el dolor neuropático [49]. Para manejar las
activación de CREB desencadenada por calcio de la expresión diferentes etiologías del dolor neuropático, debe estar disponible
génica involucrada en el establecimiento de hipersensibilidad una variedad de dianas terapéuticas. Los fármacos dirigidos a
neuropática. dianas específicas, como los canales expresados en los
Estudios posteriores del mismo grupo describieron nociceptores o regulados positivamente después de una lesión,
una regulación postraduccional de los canales de tipo L pueden brindar el mejor control del dolor y minimizar los efectos
de Cav1.2 por micro ARN (miR-103) que gobierna el nivel secundarios indeseables. El desarrollo de tales compuestos con
de expresión del canal. La inyección intratecal de miR-103 alta eficacia y efectos adversos limitados será un próximo desafío
evitó la regulación positiva del canal tipo L y la para mejorar la calidad de vida de los pacientes con dolor
sensibilización al dolor secundaria a la lesión nerviosa, neuropático.
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Capítulo
7
Fisiopatología del dolor neuropático:
mediadores inflamatorios
Paul J. Austin y Gila Moalem-Taylor
factor neurotrófico, BDNF) y especies reactivas de

Introducción
oxígeno [1]. Sin embargo, recientemente, varios
Inflamación (del latín,inflamación,prender fuego) se define como
mediadores, como las endorfinas derivadas de células
una patología, caracterizada por enrojecimiento (rubor),dolor (
inmunitarias, las citocinas antiinflamatorias (IL-10 y factor
dolor),hinchazón (tumor),calor (calor), y pérdida de función (
de crecimiento transformante-β, TGFβ) y algunos factores
función laesa),generalmente como una reacción de los tejidos a
neurotróficos (p. ej., factor neurotrófico derivado de
los agentes nocivos. Por lo tanto, no sorprende que el dolor
células gliales, GDNF), han demostrado que oponerse a
neuropático causado por una lesión o enfermedad que afecta el
los efectos de los mediadores algésicos [2]. En este
sistema somatosensorial y que involucra una lesión del sistema
capítulo, brindamos evidencia detallada de la
nervioso esté respaldado por una cascada de procesos
participación de los mediadores inflamatorios algésicos,
inflamatorios. De hecho, los mediadores inflamatorios difusibles
así como de los mediadores antiinflamatorios, en el dolor
liberados tanto por las células inmunitarias residentes como las
neuropático, incluida su estructura, origen, objetivos
infiltradas, así como por las células gliales similares a las
moleculares y efecto sobre los nociceptores, la glía y las
inmunitarias, pueden activar o sensibilizar directamente a los
células inmunitarias. Revisamos principalmente estudios
nociceptores, lo que genera una actividad aberrante en el sistema
de modelos animales de dolor neuropático, pero también
nociceptivo y produce síntomas de dolor neuropático. Además,
destacamos cualquier uso clínicamente relevante de
los mediadores inflamatorios también pueden activar las células
inmunomoduladores. Cabe señalar, sin embargo,
gliales vecinas o impulsar la entrada de células inmunitarias
adicionales, lo que da como resultado la liberación de más
mediadores que influyen en la actividad de los nociceptores y
Mediadores inflamatorios generales
exacerban los síntomas del dolor. Estos efectos se han
Las sustancias químicas liberadas por las células lesionadas o
demostrado en los componentes del sistema nervioso central y
activadas, que coordinan el desarrollo de la respuesta
periférico de la vía de transmisión del dolor después del daño al
inflamatoria, se denominan mediadores inflamatorios. Los
sistema nervioso. Por ejemplo, se han observado cambios
mediadores inflamatorios son los principales determinantes
inflamatorios en los ganglios de la raíz dorsal (DRG), el asta dorsal
de la neuroinflamación después de una lesión o enfermedad
de la médula espinal y, en algunos casos, en áreas cerebrales
del sistema nervioso y se ha demostrado que contribuyen al
asociadas al dolor, después de una lesión de nervio periférico.
dolor crónico. Aquí, analizamos algunos de los mediadores
inflamatorios clave implicados en el dolor neuropático,
Los mediadores inflamatorios algésicos, es decir,
incluidas las cininas (p. ej., bradicinina), purinas (p. ej., ATP),
causantes del dolor, forman una lista larga y cada vez mayor,
lípidos (p. ej., prostaglandinas), aminas (p. ej., histamina) y
que incluye bradicinina, eicosanoides (prostaglandinas y
factores neurotróficos (p. ej., neurotrofinas).
leucotrienos), adenosina-5'-trifosfato (ATP), histamina,
citocinas proinflamatorias (por ejemplo, factor de necrosis
tumoral , TNF; interleucina-1β, IL-1β; e interferón-γ, IFNγ), bradicinina
quimiocinas (p. ej., ligando quimiotáctico de citocina 2, CCL2 La bradiquinina es un nonapéptido de bajo peso molecular de la
y fractalquina), neurotrofinas (p. ej., factor de crecimiento familia de péptidos vasoactivos de las cininas, que tiene una vida
nervioso, NGF; y media plasmática corta y una circulación circulante relativamente baja.
2013.
niveles Las actividades biológicas de la bradicinina están mediadas por dos receptores en las fibras C que provocan un aumento de la
receptores, denominados receptores B1 (B1R) y B2 (B2R) [1]. Está ampliamente excitabilidad axonal en los nervios periféricos [9]; (ii)
aceptado que la activación tanto de B1R como de B2R por la bradicinina induce la activar terminales aferentes sensoriales primarias
inflamación a través de la liberación de citocinas proinflamatorias y el aumento de presinápticamente en la médula espinal [10]; y (iii) inducir
la permeabilidad vascular. El B2R se expresa de manera constitutiva en los tejidos la liberación de otros mediadores algésicos como BDNF y
centrales y periféricos, mientras que el B1R aumenta después de una infección, citocinas proinflamatorias de la glía [11] para activar y
inflamación y lesión traumática. Por ejemplo, en el sistema nervioso, B2R se sensibilizar a los nociceptores.
encuentra en varios tipos de células, incluidas las neuronas sensoriales y la En modelos de dolor neuropático, aplicación de
microglía, mientras que el B1R inducible se regula al alza en la microglía, los A-317491, un P2X3y P2X2/3antagonista del receptor, o
astrocitos y las neuronas, después de una lesión tisular [3]. Los estudios en tratamiento con P2X3oligonucleótidos antisentido, regularon
modelos animales de dolor neuropático han demostrado que tanto B1R como B2R a la baja la expresión de proteínas en el DRG y la médula
desempeñan un papel en la mediación de la hipersensibilidad al dolor. B2R solo espinal y atenuaron tanto la hiperalgesia térmica como la
contribuye a la fase aguda de las respuestas inflamatorias y nociceptivas, mientras alodinia mecánica después de la lesión del nervio periférico
que tanto B1R como B2R son importantes en el procesamiento del dolor central y en ratas [1], lo que indica un papel para P2X3en el dolor
en la transición al dolor crónico [3,4]. La bradicinina contribuye al dolor neuropático neuropático. Más recientemente, P2X4, P2X7y P2Y12Los
al sensibilizar las terminales periféricas de los nociceptores y potenciar la receptores expresados en la microglía han surgido como
transmisión sináptica glutamatérgica en la médula espinal [5]. La bradiquinina nuevos actores importantes en la etiología del dolor
también contribuye a las cascadas inflamatorias en curso al estimular la liberación neuropático. La activación de estos receptores por ATP está
de citocinas y quimiocinas proinflamatorias, así como también estimula la implicada en la respuesta microglial a la lesión del nervio
liberación de histamina de los mastocitos [1]. y potenciar la transmisión sináptica periférico, lo que contribuye a la hiperexcitabilidad en las
glutamatérgica en la médula espinal [5]. La bradiquinina también contribuye a las neuronas del asta dorsal y a los síntomas de dolor
cascadas inflamatorias en curso al estimular la liberación de citocinas y quimiocinas neuropático. De hecho, la activación microglial espinal es un
proinflamatorias, así como también estimula la liberación de histamina de los proceso patológico crítico que ocurre apenas 4 horas
mastocitos [1]. y potenciar la transmisión sináptica glutamatérgica en la médula después de la lesión del nervio periférico y está altamente
espinal [5]. La bradiquinina también contribuye a las cascadas inflamatorias en correlacionado con la liberación de citocinas proinflamatorias
curso al estimular la liberación de citocinas y quimiocinas proinflamatorias, así y la hipersensibilidad al dolor [2].
como también estimula la liberación de histamina de los mastocitos [1]. Recientes estudios farmacológicos, genéticos y
Experimentalmente, las inyecciones intraplantares de conductuales han indicado que P2X4los receptores son
agonistas B1R o B2R mejoran las respuestas dolorosas [6], necesarios y suficientes para el dolor neuropático. La
mientras que los antagonistas B1 o B2 inhiben la expresión de P2X4Los receptores se regulan al alza en la
hipersensibilidad al dolor en modelos de dolor neuropático [7]. microglía de la médula espinal después de una lesión
Además, la eliminación de B1R en ratones knock-out condujo a nerviosa, y la administración intratecal de microglía
una reducción de la hipersensibilidad al dolor después de una estimulada por ATP en animales ingenuos induce alodinia,
lesión nerviosa [8]. Por lo tanto, existe una gran cantidad de similar a la causada por una lesión nerviosa periférica [12]. El
evidencia que implica a la bradicinina como un mediador mecanismo por el cual la microglia P2X4la estimulación del
inflamatorio central en el dolor neuropático. receptor produce dolor neuropático implica cambios en el
fenotipo electrofisiológico de las neuronas de la lámina I en
el asta dorsal de la médula espinal. La activación de estos
Adenosina-5'-trifosfato receptores impulsa la liberación de BDNF, lo que provoca la
La adenosina-5'-trifosfato (ATP) es una molécula multifuncional desinhibición de las neuronas nociceptivas del asta dorsal al
implicada en el metabolismo energético y en las vías de interrumpir el Cl intracelular.-homeostasis [13]. Por lo tanto,
transducción de señales dentro de las células. El ATP extracelular, P2X4se considera un mediador central de la señalización de
que puede ser liberado por las células dañadas, participa en la las microglianeuronas y su bloqueo revierte la
modulación de la actividad neuronal que controla varias hipersensibilidad al dolor.
funciones patológicas. Un ejemplo de ello es la mediación de la Activación de P2X7Los receptores en las células
sensación de dolor a través de la activación de receptores de inmunitarias (mastocitos, macrófagos, linfocitos T y
superficie celular ionotrópicos (P2X; canales iónicos activados por microglía) inducen su rápida activación y secreción
ATP) y/o metabotrópicos (P2Y; acoplados a proteína G). El ATP de IL-1β [14]. Además, P2X-/-ratones
7 y P2X7
extracelular puede facilitar la transmisión del dolor a través de Las ratas tratadas con antagonistas muestran hipersensibilidad al
varios mecanismos: (i) activando su dolor reducida después de una lesión nerviosa, mientras que P2X7
Capítulo 7: Fisiopatología del dolor neuropático: mediadores inflamatorios
se observa una regulación al alza en los nervios periféricos y los Inhibidores de la COX, inhibidores de la COX-2 y EP1todos los
GRD de los pacientes con dolor neuropático [15,16]. La evidencia antagonistas alivian la hipersensibilidad al dolor [1]. Ahora
reciente indica que la variación dentro de la secuencia de sabemos, tanto clínicamente como en modelos animales, que
codificación del gen que codifica el P2X7la formación de poros los macrófagos infiltrantes son la principal fuente de
receptores afecta la sensibilidad al dolor crónico tanto en ratones aumento de la expresión de COX-2 después de una lesión
como en humanos, lo que indica una nueva estrategia para nerviosa, y que la expresión de EP1Los receptores de los
individualizar el tratamiento del dolor crónico [17]. macrófagos también aumentan, lo que sugiere un círculo
P2Y12Los receptores también activan la microglía y vicioso de inflamación. Además, PGE2Recientemente se ha
contribuyen al dolor neuropático, y estos receptores son demostrado que regula al alza la producción de citoquinas
fundamentales para que la microglía absorba los axones proinflamatorias, IL-6, y factor neurotrófico, BDNF, en DRG
mielinizados en el asta dorsal [18]. Además, la inhibición de con lesión nerviosa [21,22], lo que contribuye aún más al
estos receptores usando P2Y12antagonistas, o la eliminación entorno de los mediadores algésicos. A pesar del papel
genética del gen P2ry12, alivia la hipersensibilidad al dolor en generalizado de la COX y las prostaglandinas en el desarrollo
modelos animales de neuropatía [19]. El P2Y12El antagonista, y mantenimiento del dolor neuropático y la eficacia de los
clopidogrel, se usa clínicamente para la prevención de inhibidores de la COX en el tratamiento del dolor
coágulos sanguíneos, lo que puede acelerar la detección de inflamatorio, el tratamiento con inhibidores de la COX es
agentes terapéuticos para el dolor neuropático clínico. sorprendentemente ineficaz en el dolor neuropático clínico
Por lo tanto, el potencial de dirigirse al sistema [23]; la razón de esto no está clara actualmente.
purinérgico para amortiguar los procesos nociceptivos e Los leucotrienos (LT), un grupo de mediadores de
inflamatorios en el dolor neuropático es lípidos, se forman por la inserción de oxígeno en varias
extremadamente prometedor. posiciones dentro del ácido araquidónico. La 5-
lipoxigenasa (5-LO) es la enzima que produce LTA4, que
junto con sus metabolitos, LTB4 y las cisteinil LT (CysLT;
Eicosanoides LTC4, LTD4 y LTE4) son las más estudiadas. Los LT actúan
El ácido araquidónico, el principal precursor de los sobre receptores de LT específicos que se encuentran en
eicosanoides, es un ácido graso poliinsaturado que se la superficie de muchas células inmunitarias y gliales;
encuentra en la membrana celular. Habiendo sido BLT1 es un receptor de alta afinidad por LTB4, mientras
escindido de la membrana celular por la fosfolipasa A2, que BLT2 es un receptor de baja afinidad por LTB4 y otros
finalmente se convierte en prostaglandinas por la vía de LT; CysLT1 y 2 son receptores selectivos para CysLT [24].
la ciclooxigenasa (COX), o leucotrienos (LT) por la vía de la LTB4es un fuerte quimioatrayente para los neutrófilos,
lipoxigenasa. que expresan BLT1 y 2, y la inyección intraplantar de
La vía COX consta de dos isoformas enzimáticas; COX-1, la LTB4 produce hiperalgesia al provocar la liberación de
forma constitutivamente expresada que se encuentra en la otro LT, 8R,15S-diHETE, que sensibiliza a los nociceptores
mayoría de los tejidos, desempeñando un papel homeostático y, por lo tanto, puede contribuir al dolor neuropático [1].
(aunque su expresión puede aumentar después de una lesión); y Además, la inhibición de 5-LO reduce la hiperalgesia que
COX-2, cuya expresión en reposo es baja, pero se regula resulta de LTB inducida por NGF4
rápidamente al alza por mediadores inflamatorios (es decir, liberar. Se ha demostrado que el antagonista de CysLT,
citocinas) después de la lesión. Prostaglandinas PGE2 Zafirlukast, reduce la hipersensibilidad al dolor en modelos
e IGP2son los principales productos de la COX, activando de dolor inflamatorio [25]. En modelos de dolor neuropático
predominantemente los receptores EP (EP1–4para PGE2) y el en los que se lesiona un nervio periférico, es común que las
receptor IP para PGI2. Estas prostaglandinas activan los regiones de la médula espinal del receptor contengan
aferentes sensoriales primarios y promueven la nocicepción microglia activada, y un estudio reciente ha demostrado que
en la médula espinal al despolarizar las neuronas de amplio estas microglia aumentan su expresión de 5-LO y CysLT1,
rango dinámico y bloquear la inhibición neuronal glicinérgica junto con un aumento neuronal en los receptores BLT1 [26].
[1]. Por lo tanto, no sorprende que la aplicación intratecal de
Expresión de COX-2 y PGE2aumenta dramáticamente inhibidores de 5-LO, antagonistas de BLT1, así como la
después del daño a los nervios, tanto en el sitio de la desactivación de la microglía, con inhibidores de la proteína
lesión como en la médula espinal; un efecto que dura quinasa activada por mitógeno p38 (MAPK), reviertan la
muchos meses [20]. Por lo tanto, en modelos de dolor hipersensibilidad mecánica [26]. Mientras que los agentes
neuropático, no selectivo aplicado local e intratecalmente desarrollados para bloquear los leucotrienos
síntesis (Zileuton) y señalización (Montelukast y los antagonistas H4 sistémicos produjeron una inversión de la
Zafirlukast) se han utilizado clínicamente para tratar hipersensibilidad mecánica dependiente de la dosis [2]. Aunque
enfermedades inflamatorias, como el asma, su eficacia está claro que la histamina que se origina en los mastocitos está
para tratar el dolor neuropático aún no se ha evaluado involucrada en el dolor neuropático, se requieren más estudios
clínicamente. antes de considerar los agonistas/antagonistas selectivos de la
histamina en el tratamiento del dolor neuropático.
histamina
La histamina [2-(4-imidazolil)-etilamina] es una amina biogénica Factores neurotróficos
endógena, que media sus efectos pleiotrópicos a través de cuatro Los factores neurotróficos son una familia de proteínas que son
subtipos distintos de receptores acoplados a proteína G, fundamentales para muchos aspectos de la función del sistema
denominados H1 a H4, que se expresan diferencialmente en nervioso, desde la diferenciación y la supervivencia neuronal
varios tipos de células. La fuente clásica de histamina son los hasta la sinaptogénesis y la plasticidad sináptica. Además, los
mastocitos, donde se almacena en gránulos citosólicos y se libera factores neurotróficos regulan la plasticidad neuronal en
por exocitosis para ejercer varias acciones en respuesta a respuesta a lesiones o enfermedades, y algunos de ellos se han
diversos estímulos. La histamina que no es de mastocitos se implicado en el dolor neuropático.
deriva de numerosas fuentes, como los leucocitos y las neuronas El factor de crecimiento nervioso es un miembro de la
circulantes. Se cree que la desgranulación de los mastocitos en el superfamilia de neurotrofinas (NT), que también incluye BDNF,
nervio se desencadena a través del daño mecánico del tejido o NT-3 y NT-4/5. El NGF es uno de los NT más estudiados y regula la
del aumento de los niveles de adenosina o bradicinina después supervivencia, el desarrollo y el trofismo de poblaciones
de una lesión. La histamina, una vez liberada, tiene la capacidad neuronales específicas. Sin embargo, también ha sido reconocido
de sensibilizar a los nociceptores, lo que aumenta las tasas de como un mediador clave del dolor. Los estudios han demostrado
activación y contribuye a la hipersensibilidad al dolor [1]. El que los niveles de NGF se elevan significativamente después de
tratamiento con el estabilizador de mastocitos, cromoglicato, una lesión nerviosa en animales [30] y en varias condiciones
previene el desarrollo de hipersensibilidad al dolor inducida por clínicas que involucran dolor, como artritis y dolores de cabeza
lesiones nerviosas, un efecto en parte debido a la reducción de la crónicos. El factor de crecimiento nervioso provoca la
liberación de histamina [27]. Además, el tratamiento local de sensibilización periférica por varios mecanismos, incluida la
ratas con lesiones nerviosas con antagonistas de los receptores modulación de la expresión de otros mediadores inflamatorios
de histamina H1 y H2 alivia la hiperalgesia. Los efectos algésicos, receptores y canales iónicos y, por lo tanto, su
analgésicos leves de los antihistamínicos se han demostrado administración a animales sin tratamiento previo y sujetos sanos
clínicamente para tratar la dismenorrea, la neuralgia del induce hiperalgesia rápida [31]. En animales con lesiones
trigémino, el síndrome de dolor talámico y el dolor por cáncer, nerviosas, el antagonismo del NGF, o el tratamiento con
aunque generalmente en combinación con opioides [2]. anticuerpos neutralizantes anti-NGF, revierte completamente la
hipersensibilidad al dolor establecida [32]. Varios anticuerpos
Una nueva generación de antihistamínicos, dirigidos a los dirigidos contra el NGF han progresado hasta convertirse en
receptores H3 y H4, ahora está disponible y se ha probado en ensayos clínicos. Un ejemplo es el tanezumab (RN624), un
modelos de dolor neuropático con resultados anticuerpo anti-NGF que se probó en ensayos clínicos para varias
contradictorios. Por ejemplo, se ha demostrado que la entidades de dolor, incluido el dolor de rodilla osteoartrítico y el
activación de los receptores H3 periféricos y espinales inhibe dolor lumbar crónico. Sin embargo, aunque los resultados
la nocicepción inducida por formalina [28], pero que la mostraron efectos analgésicos prometedores (que fueron más
administración sistémica del antagonista del receptor H3, efectivos que los medicamentos antiinflamatorios no
GSK189254, reduce la hipersensibilidad mecánica en modelos esteroideos), varios pacientes tuvieron que retirarse debido a
experimentales de dolor neuropático [29]. A pesar de la eventos adversos como sensaciones periféricas anormales y
escasa comprensión del mecanismo de antinocicepción de empeoramiento progresivo de la osteoartritis debido a la necrosis
GSK189254, se ha probado en ensayos clínicos, aunque los ósea [33]. . Además, el papel crítico del NGF en acciones
resultados aún no se han publicado. El efecto de bloquear el esenciales para la reparación de tejidos, como la angiogénesis y
receptor H4 en modelos de dolor neuropático tampoco está la proliferación celular, ha llevado a algunos a poner en duda el
claro; un estudio mostró que el tratamiento local con un potencial de las terapias anti-NGF para tratar el dolor crónico [34].
agonista H4 eliminó la hipersensibilidad mecánica, mientras Sin embargo, con varios anticuerpos anti-NGF actualmente en la
que otros encontraron etapa de prueba clínica,
es demasiado pronto para llegar a una conclusión sobre su

eficacia en el tratamiento del dolor neuropático. Citocinas y quimiocinas
Varios hallazgos clave han implicado al BDNF como un NT Las citocinas son pequeñas proteínas reguladoras que son
pronociceptivo, al mediar en la señalización de dolor producidas por una amplia variedad de células, incluidos los
aberrante entre la microglía y las neuronas en la médula leucocitos, tanto en condiciones fisiológicas como
espinal. En respuesta a la lesión del nervio periférico, P2X4 patológicas. Modulan la interacción célula-célula y regulan la
los receptores están regulados al alza en la microglía espinal. inflamación y las respuestas inmunitarias en su entorno local.
La estimulación ATP de estos receptores conduce a una Las quimiocinas son pequeñas citocinas quimiotácticas que
entrada de Ca extracelular2+lo que provoca la activación de dirigen la migración de los leucocitos al sitio de la lesión. Las
p38 MAPK, lo que conduce posteriormente a un aumento en citocinas, las quimiocinas y sus receptores se expresan
el SNARE (solubleNORTE-receptor de la proteína de fijación ampliamente en el sistema nervioso y cada vez hay más
del factor sensible a la etilmaleimida) dependiente de la pruebas de que desempeñan un papel importante en la
liberación de BDNF a través de la exocitosis. El BDNF, patogenia del dolor neuropático.
liberado por la microglía activada, provoca la desinhibición En modelos de dolor neuropático, se ha encontrado
de las neuronas nociceptivas del asta dorsal al alterar la que varias citocinas inflamatorias, incluidas IL-1β, TNF,
homeostasis del cloruro intracelular y producir un cambio IL-6, IL-15, IL-17, IL-18 e IFN-γ, aumentan el dolor;
despolarizante en el potencial de inversión del anión en las mientras que las citocinas antiinflamatorias IL-4, IL-10 y
neuronas de la lámina espinal I. Este cambio invierte la TGF-β son analgésicas. La homeostasis inmunitaria
polaridad de las corrientes GABAérgicas normalmente normalmente se mantiene mediante la liberación
inhibidoras, de modo que en aproximadamente un tercio de endógena de citocinas antiinflamatorias, en particular
las neuronas estas respuestas se convierten en excitación IL-10, que sirven como reguladores de retroalimentación
[35]. De hecho, la aplicación intratecal de BDNF aumenta, negativa, suprimiendo los genes que codifican las
mientras que el bloqueo de la señalización de BDNF y la citocinas proinflamatorias y sus receptores. Sin embargo,
eliminación de la expresión de BDNF con siRNA reducen la cuando el sistema nervioso está dañado, se liberan IL-1β,
alodinia mecánica [35]. Recientemente se han descrito dos TNF e IL-6, y se potencian mutuamente mediante
vías potenciales para la liberación de BDNF en situaciones de retroalimentación positiva, actuando sinérgicamente
dolor neuropático. El primero depende de la triptasa para amplificar las cascadas inflamatorias.
derivada de mastocitos,4en las células microgliales, después Muchas citocinas proinflamatorias contribuyen
de lo cual la exposición a ATP mejora significativamente la indirectamente al dolor a través de su capacidad para potenciar la
síntesis y liberación de BDNF [36]. En segundo lugar, la producción de otros mediadores algésicos, como la PGE.2. Sin
liberación de BDNF en el ganglio del trigémino está mediada embargo, también hay pruebas sólidas de los efectos directos
por TNF de manera dependiente de la actividad [37]. Estos mediados por receptores de algunas citocinas sobre los
hallazgos resaltan varias vías mediante las cuales se puede nociceptores. Las citoquinas y quimioquinas liberadas debido a la
inhibir la liberación de BDNF, y tales estrategias ciertamente lesión de los nervios periféricos también pueden modular la
justifican una mayor investigación en modelos de dolor permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BSCB) en los
neuropático. niveles de la médula espinal del receptor, con IL-1β y CCL2
El GDNF, producido por los astrocitos y otras glías, tiene circulantes aumentando la permeabilidad [40]. Por lo tanto, la
un papel antinociceptivo propuesto en el SNC, a pesar de un infiltración de células inmunitarias en la médula espinal después
papel pronociceptivo en la periferia [2]. El tratamiento con de una lesión nerviosa se considera altamente dependiente de la
GDNF intratecal revierte el dolor neuropático mediante el liberación de citoquinas.
aumento de la expresión de somatostatina, un neuropéptido En general, el equilibrio entre las citocinas proinflamatorias y
con propiedades analgésicas potenciales [38]. Otro posible antiinflamatorias después del daño del sistema nervioso es
mecanismo antinociceptivo del GDNF intratecal es la esencial para que un individuo se recupere por completo o
disminución de la activación de los astrocitos en el asta desarrolle dolor neuropático crónico. Por ejemplo, los pacientes
dorsal después de una lesión nerviosa [39]. Hasta el con síndrome de dolor regional complejo, neuropatía dolorosa y
momento, el GDNF no se ha probado clínicamente para el lesión de la médula espinal tienen un aumento sistémico en los
tratamiento del dolor neuropático. Sin embargo, los estudios niveles de citoquinas proinflamatorias TNF e IL-6, y una
clínicos para el uso de GDNF recombinante humano en disminución en los niveles de citoquinas antiinflamatorias IL-10 e
pacientes con enfermedad de Parkinson han terminado IL- 4, mientras que los pacientes con neuropatía indolora tienen
debido a efectos adversos significativos. niveles elevados
citocinas antiinflamatorias [2]. La modulación de la señalización enfermedades inflamatorias, como la artritis reumatoide
de citocinas mediante el bloqueo de citocinas proinflamatorias y/ (AR), la enfermedad inflamatoria intestinal y la psoriasis, en
o el aumento de citocinas antiinflamatorias ha demostrado una las que los inhibidores del TNF, como el infliximab y el
eficacia considerable en modelos de neuropatía y, a continuación, etanercept, han sido muy eficaces. Estos fármacos también
se analizan algunas de las citocinas clave implicadas en el dolor son eficaces para revertir la hiperalgesia en un modelo de
neuropático. dolor articular en ratas [45] y el dolor neuropático inducido
por lesiones nerviosas en ratones [46]. Sin embargo, los
estudios clínicos sobre el dolor que investigan los efectos de
Citoquinas proinflamatorias los inhibidores del TNF no son comunes, y un ensayo
Factor de necrosis tumoral informado de infliximab para la ciática inducida por hernia
El factor de necrosis tumoral (TNF), probablemente la citocina discal mostró solo una reducción moderada del dolor [47].
proinflamatoria más estudiada, actúa a través de dos
receptores: (i) el TNFR1 expresado constitutivamente y (ii) el Interleucina-1β
TNFR2 inducible. TNF inicia varias vías de señalización; entre La interleucina-1β es una segunda citocina proinflamatoria
ellos se encuentra la activación del factor nuclear (NF)-κB, principal que, cuando se aplica a nervios sanos, GRD y al asta
que induce la transcripción de genes que codifican citoquinas dorsal de la médula espinal, disminuye los umbrales de activación
proinflamatorias, precipitando así una cascada inflamatoria y promueve la activación espontánea de potenciales de acción,
[41]. Si bien una amplia gama de estudios en animales además de inducir hipersensibilidad al dolor [2]. . Además, en el
respalda el papel clave del TNF en el dolor neuropático, la sitio de la lesión del nervio periférico, la IL-1β se libera
contribución relativa de TNFR1 y TNFR2 aún está en debate. rápidamente de las células de Schwann, así como de los
macrófagos residentes e infiltrados. En la médula espinal, donde
Los estudios de comportamiento, la lesión nerviosa activa la microglía y los astrocitos, la
farmacológicos y electrofisiológicos confirmaron estimulación neuronal evocada eléctricamente resultó en un
la contribución significativa del TNF a la aumento de 15 veces en los niveles de IL-1β, un efecto
sensibilización tanto periférica como central. Por completamente revertido por el inhibidor glial propentofilina, que
ejemplo, el TNF aplicado a los nervios ciáticos también normalizó la hipersensibilidad al dolor [48]. Los
sanos y los GRD provoca la activación ectópica mecanismos de mejora del dolor de IL-1β incluyen: (i) mejora de
de las fibras Aδ, Aβ y C, así como la reducción de las corrientes de sodio dependientes de voltaje en los
los umbrales mecánicos necesarios para activar nociceptores a través de una vía dependiente de p38; (ii)
las fibras C [2]. Después de una lesión aumentar las corrientes excitatorias inducidas por AMPA y NMDA
neuropática, los mastocitos residentes y las a través de la fosforilación del receptor; y (iii) la disminución de
células de Schwann liberan rápidamente TNF las corrientes inhibitorias espontáneas de GABA y glicina en la
endógeno, seguido de una segunda ola de médula espinal [44].
liberación de TNF por neurófilos y macrófagos Ha habido numerosos estudios que demuestran la eficacia de
infiltrantes derivados de la sangre [2], con picos bloquear el receptor de IL-1 o interferir con la señalización de
en los niveles de TNF que se correlacionan con la IL-1β a través de anticuerpos neutralizantes en modelos de dolor
hipersensibilidad al dolor. Además, el TNF neuropático [2]. Por lo tanto, el uso del antagonista de IL-1,
aumenta la permeabilidad vascular en la piel anakinra, que ha sido aprobado clínicamente para el tratamiento
lampiña, aumentando la infiltración de de la AR, puede ser de algún beneficio para los pacientes con
leucocitos [42], precipitando así la respuesta dolor neuropático. Sin embargo, un estudio reciente ha
inflamatoria. Estos cambios sustentan el papel destacado la importancia potencial de la IL-1β en la regeneración
del TNF en la sensibilización periférica. nerviosa, ya que la IL-1β-/-los ratones tenían una recuperación
deficiente en la función nerviosa [49], por lo que cualquier
tratamiento potencial para bloquear la IL-1β puede tener que
programarse cuidadosamente.
Numerosos estudios han demostrado que interferir con
la señalización del TNF, a través de anticuerpos interleucina-6
neutralizantes o antagonistas de los receptores, puede Otra citocina importante, la IL-6, es en gran medida
atenuar el dolor neuropático [2]. En la última década, los proinflamatoria, aunque en determinadas circunstancias
tratamientos anti-TNF han transformado el manejo de varios puede modular las respuestas antiinflamatorias. Siguiendo
lesión del nervio periférico, las células de Schwann y los la patogenia del dolor neuropático, predominantemente a través
macrófagos locales liberan IL-6, así como las neuronas y la de sus efectos centrales sobre las neuronas y la microglía.
glía en los GRD y la médula espinal. La liberación de IL-6 La IL-15 se expresa en las neuronas dañadas y los
ocurre predominantemente en una cascada con TNF e IL-1β, macrófagos que se infiltran en el sitio de la lesión nerviosa, y
aunque lo que ocurre primero es tema de debate. Sin en los astrocitos reactivos y la microglía en los niveles
embargo, el papel de la IL-6 en la modulación de la recíprocos de la médula espinal [56,57]. Está involucrado en
nocicepción aguda es contradictorio, ya que la IL-6 aplicada el desarrollo del dolor neuropático al promover la infiltración
periféricamente produce una variedad de respuestas de macrófagos y células T en el sitio de la lesión nerviosa y la
algésicas y analgésicas en animales sin tratamiento previo médula espinal [56]. En IL-15-/-ratones o después del bloqueo
[2]. En modelos de dolor neuropático, es evidente un papel de la señalización de IL-15, la infiltración de macrófagos y
más claro de la IL-6 en la promoción del dolor, ya que en células T inducida por lesiones nerviosas en el nervio ciático,
ratones knockout para IL-6 [50], y después del tratamiento así como la activación microglial de la médula espinal, se
con anticuerpos neutralizantes de IL-6 [51], hay una inhibieron significativamente [56].
reducción del dolor inducido por la lesión nerviosa. . La IL-17 es una citocina proinflamatoria producida
Después de una lesión nerviosa, la IL-6 aumenta los predominantemente por las células Th17, pero también por los
mediadores algésicos como el BDNF y la sustancia P, que neutrófilos, las células T citotóxicas y las células gliales, y
promueven la excitabilidad neuronal. La unión de IL-6 a su desempeña un papel central en los trastornos inflamatorios del
receptor (IL-6R) inicia la vía de transducción de señales Janus sistema nervioso, como la esclerosis múltiple [2]. Recientemente
quinasa (JAK)/transductores de señales y activadores de la se ha demostrado que la administración de IL-17 induce
transcripción (STAT), y promueve la activación de la microglía comportamientos dolorosos en ratones sin tratamiento previo
inducida por lesiones nerviosas en el asta dorsal de la [58]. Además, después de la lesión nerviosa, la expresión de IL-17
médula espinal . El bloqueo de esta vía puede reducir la aumentó en los nervios en degeneración, que alcanzó su punto
propagación de la neuroinflamación en la médula espinal y máximo alrededor de los 7 días y se co-localizó con las células T
atenuar la hipersensibilidad al dolor [52]. en el nervio lesionado [57,59]. La hipersensibilidad al dolor
En humanos sanos, los niveles de IL-6 son muy bajos, inducida por lesión nerviosa también se redujo en Rag1 deficiente
pero pueden aumentar durante condiciones inflamatorias en células T-/-ratones, que no pudieron expresar IL-17, y en IL-17-/-
dolorosas. Clínicamente, el anticuerpo humanizado IL-6R, ratones [57,58]. Estos efectos se redujeron
tocilizumab, ha sido aprobado para el tratamiento de la AR, y Infiltración de células T y macrófagos en el nervio ciático, y
un estudio reciente ha demostrado la eficacia de tocilizumab disminución de la activación glial en la médula espinal [58]. Por lo
para tratar el dolor radicular y lumbar causado por la tanto, existe una creciente evidencia de que la IL-17 contribuye a
estenosis espinal lumbar [53]. Se requieren más estudios la fase de mantenimiento del dolor neuropático.
clínicos para evaluar el efecto directo de la inhibición de la IL-18, un miembro de la familia de citoquinas IL-1, se
IL-6 en el dolor neuropático. expresa en sitios de inflamación crónica y actúa a través
del receptor de IL-18 (IL-18R). Se ha demostrado un
Otras citoquinas inflamatorias rápido aumento en la expresión de IL-18 por parte de la
La citoquina pleiotrópica, IFN-γ, ha sido implicada en estados de microglía espinal, seguido de un aumento en la expresión
dolor crónico ya que su aplicación puede sensibilizar las neuronas de IL-18R por parte de los astrocitos, que alcanza su
y causar disparos espontáneos, así como reducir el tono punto máximo el día 7 después de la lesión nerviosa. Sin
inhibitorio [2]. El IFN-γ también está relacionado con la activación embargo, los anticuerpos neutralizantes contra IL-18 e
de la microglía, ya que la ablación de la señalización del IFN-γ IL-18R solo suprimieron parcialmente la hipersensibilidad
previene la activación de la microglía, así como el desarrollo de al dolor, a pesar de una reducción en el número de
hipersensibilidad al dolor inducida por lesiones nerviosas [54]. La astrocitos reactivos [60]. Un estudio más reciente ha
señalización de IFN-γ dentro de la microglía provoca la regulación demostrado que la medicina herbaria japonesa, Bushi,
positiva de varias proteínas, como el receptor purinérgico P2X4, y atenuó la fase de mantenimiento del dolor neuropático
el receptor de quimiocinas CCR2 [54,55], que contribuyen al mediante la supresión de la fosforilación de ERK1/2
desarrollo del dolor neuropático. Las propiedades analgésicas del provocada por IL-18 e IL-1β en los astrocitos, reduciendo
agonista del receptor cannabinoide-2 (CBR2) se han relacionado así su activación [61]. En esta etapa, quizás sea
con la reversión de la activación microglial mediante la inhibición demasiado pronto para sugerir si el bloqueo de la
de la señalización de IFN-γ [55]. En general, el IFN-γ está señalización de IL-18 puede ofrecer una buena estrategia
implicado en de tratamiento.
Citocinas antiinflamatorias Factor de crecimiento tumoral-β
interleucina-10 El factor de crecimiento tumoral (TGF)-β tiene una amplia

variedad de funciones inmunitarias, aunque generalmente se
La interleucina-10, liberada por las células T, las células B, los
considera inmunosupresor. TGF-β inhibe profundamente la
macrófagos y los mastocitos activados, es una potente
proliferación de linfocitos y la producción de citoquinas,
citocina antiinflamatoria que inhibe la liberación de citocinas
influye en la diferenciación de células T y promueve la
proinflamatorias, IL-1β, IL-6 y TNF [2]. El mecanismo de
generación de células T reguladoras inmunosupresoras.
supresión de citoquinas, aguas abajo del receptor de IL-10,
Después de la lesión del nervio periférico, el TGF-β intratecal
es a través de la inducción de SOCS3, que inhibe los genes
atenúa significativamente tanto el dolor en desarrollo como
normalmente activados por la vía JAK-STAT3, así como la
el establecido [66]. Esto ocurre junto con una disminución en
inhibición de NF-κB [2]. Después de una lesión nerviosa, la
la activación microglial y astrocítica, así como una expresión
expresión de IL-10 aumenta rápidamente (en 1 hora) en el
reducida de la quimiocina CCL2. También se ha demostrado
sitio de la lesión y en 24 horas en el DRG. Tanto la IL-10
que TGF-β e IL-10 pueden aumentar la integridad de la BSCB,
intratecal como la interneuronal pueden atenuar
reduciendo así la infiltración de células inmunitarias
significativamente la hipersensibilidad al dolor inducida por
adicionales en el asta dorsal [40]. Eliminación de 'proteína
la lesión nerviosa, asociada con una menor infiltración de
morfogenética ósea e inhibidor unido a la membrana de
células inmunitarias y una disminución de la expresión de
activina' (BAMBI) en ratones knockout, un regulador negativo
TNF e IL-1β [2]. Es más, tanto el receptor de adenosina 2A
natural de los miembros de la familia TGF-β, da como
como los agonistas CBR2 revierten la hipersensibilidad al
resultado un aumento de los niveles de actividad de
dolor establecida mediante la inducción de la liberación de
señalización de TGF-β y se asoció con una reducción del dolor
IL-10 [62,63]. En general, la IL-10 tiene efectos analgésicos
agudo, así como con la hipersensibilidad al dolor inducida
sustanciales debido a su capacidad para inhibir las citoquinas
por lesiones nerviosas [67]. La antinocicepción de TGF-β
proinflamatorias.
puede involucrar el sistema opioide, ya que las proteínas
precursoras de péptidos opioides endógenos aumentaron en
la médula espinal de BAMBI-/-ratones [67]. Por lo tanto, TGF-β
interleucina-4
parece suprimir la activación de la glía, inhibir la liberación de
La interleucina-4, una citocina antiinflamatoria prototípica, es citocinas proinflamatorias y promover la expresión de
liberada por los mastocitos activados y algunas poblaciones opioides analgésicos endógenos.
de células T. Inhibe las principales citoquinas Sobre la base de estos hallazgos, la modulación de estas
proinflamatorias y puede suprimir la activación de citocinas antiinflamatorias justifica una investigación
macrófagos/microglia. El tratamiento previo de los nervios adicional significativa como posibles tratamientos del dolor
con IL-4 puede insensibilizarlos a las respuestas dolorosas de neuropático crónico.
las sustancias algésicas, como la bradicinina y el TNF [2].
Además, la IL-4 ilesa-/-pantalla de ratones
mayor sensibilidad a la estimulación mecánica, aunque quimiocinas
sorprendentemente, después de una lesión nerviosa, no Es bien sabido que las quimioquinas y sus receptores son
muestran un aumento de la hipersensibilidad al dolor en importantes en las enfermedades neuroinflamatorias. Por
comparación con los tipos salvajes [64]. Esta discrepancia ejemplo, se ha demostrado que las quimiocinas median en la
parece deberse a que la IL-4-/-los ratones tienen una migración de leucocitos a sitios de inflamación en el sistema
sobrecompensación de la expresión de otras citocinas nervioso. Las investigaciones realizadas durante la última década
antiinflamatorias, IL-10 e IL-13. En otro estudio, las fases de han demostrado que todos los principales tipos de células del
establecimiento y mantenimiento de la hipersensibilidad al sistema nervioso, es decir, las neuronas, la glía y las células
dolor inducida por lesión nerviosa se redujeron mediante la progenitoras neurales, expresan diversas quimiocinas y sus
terapia génica con IL-4, que se asoció con una menor receptores, y que la función de las quimiocinas en el sistema
liberación espinal de IL-1β y PGE2, así como una reducción en nervioso se extiende mucho más allá de su papel como
la p38 MAPK fosforilada, indicativa de una reducción en el mediadores. de inflamación De hecho, se ha acumulado evidencia
número de microglías activadas [65]. Además, se cree que de que las quimioquinas están involucradas en la migración
algunos de los efectos analgésicos de la IL-4 se producen a neuronal y la proliferación celular durante el desarrollo del
través de la regulación al alza de los receptores opioides µ y δ cerebro, la modulación de la transmisión sináptica, las
[2]. enfermedades neurodegenerativas y el dolor.
En el contexto del dolor neuropático, las quimiocinas microglia, y se regulan al alza después de una lesión nerviosa
producen una mayor sensibilidad al dolor tanto por [75]. El patrón de expresión de CX3CL1/CX3CR1 sugiere su
acciones indirectas (atracción de leucocitos) como participación en la señalización neuronal-microglial en la médula
directas (excitación de neuronas nociceptivas). Aunque espinal. De hecho, estudios recientes indican que la unión de
varios pares de quimiocinas/receptores de quimiocinas CX3CL1 a CX3CR1 activa p38 MAPK induciendo la activación
se han implicado en el dolor neuropático, el CCL2 microglial y la síntesis de citocinas proinflamatorias como TNF,
(también conocido como MCP-1) y su receptor CCR2 y el IL-1β e IL-6 [71]. Esto, a su vez, contribuye a la regulación de la
CX3CL1 (fractalkina) y su receptor CX3CR1 son dos de los plasticidad sináptica y la excitabilidad neuronal en la médula
pares mejor estudiados y se analizarán abajo. espinal. Los estudios de comportamiento muestran que la
fractalquina intratecal produce hipersensibilidad al dolor
CCL2 (MCP-1)/CCR2 dependiente de la dosis, mientras que la inyección de anticuerpos
La expresión de la quimiocina CCL2 y su receptor afín, CCR2, neutralizantes contra CX3CR1 retrasa y reduce las respuestas
tanto en neuronas como en células gliales en el GRD está bien nociceptivas en modelos de dolor neuropático [76]. Además, Los
documentada [68]. En la compresión crónica del DRG, un modelo ratones knockout para CX3CR1 desarrollan una reducción de la
de dolor neuropático, la expresión de CCR2 y CCL2 aumenta tanto hipersensibilidad al dolor asociada con una disminución de la
en las neuronas del DRG lesionadas como en las no lesionadas. activación de la glía espinal después de una lesión del nervio
Aplicación de CCL2 a neuronas sensoriales lesionadasin vitro periférico [77]. En general, estos estudios sugieren que la
produce potentes efectos excitatorios [69]. Hallazgos similares de liberación de fractalquina de las neuronas, en respuesta a una
aumento de la expresión de CCL2 en las neuronas DRG y dentro lesión oa un mediador inflamatorio, induce la activación
del endoneuro nervioso son evidentes después de una lesión del microglial y la facilitación del dolor.
nervio ciático [70]. Si bien la expresión de CCL2/CCR2 en la
médula espinal es controvertida, varias líneas de evidencia
demuestran que CCR2 se expresa de forma constitutiva en las Conclusión
neuronas de la médula espinal y se regula positivamente después En resumen, los estudios preclínicos brindan evidencia creciente de que los mediadores inflamatorios
de una lesión nerviosa [71]. CCL2 en las neuronas DRG puede juegan un papel fundamental en la patogénesis del dolor neuropático. En el sistema nervioso
transportarse a las terminales centrales de la médula espinal y, periférico, las células residentes aumentan la regulación de los mediadores inflamatorios y los
por lo tanto, está presente en los aferentes primarios del asta leucocitos infiltrados los liberan después de la lesión de los nervios periféricos, lo que provoca una
dorsal. La señalización de CCL2/CCR2 en la médula espinal es sensibilización periférica (Figura 7.1). En la médula espinal, los mediadores inflamatorios contribuyen
fundamental para la activación de la glía espinal, ya que la en gran medida a la activación de las células gliales después de una lesión nerviosa, provocando una
inyección intratecal de anticuerpos neutralizantes de CCL2 en sensibilización central (Figura 7.1). Dirigirse a algunos de estos mediadores, particularmente
animales con lesiones nerviosas reduce la activación microglial e inhibiendo los mediadores proinflamatorios y aumentando los antiinflamatorios, debe considerarse
inhibe el comportamiento del dolor neuropático [72]. una vía interesante para el tratamiento del dolor neuropático. Sin embargo, un estudio reciente ha
En apoyo de estos hallazgos, los ratones que carecen de puesto de relieve un problema clave con este campo de investigación, es decir, los hallazgos de
CCR2 exhiben respuestas de dolor neuropático alteradas después modelos animales no siempre se traducen en humanos. Por ejemplo, la propentofilina, un inhibidor
de una lesión nerviosa, como resultado de una infiltración de glial del SNC, no disminuye el dolor en pacientes con neuralgia posherpética, a pesar de reducir el
macrófagos reducida y activación glial de la médula espinal, y una dolor en modelos animales. Esta discrepancia parece deberse a reducciones mucho mayores en las
sensibilización neuronal disminuida [73]. Por lo tanto, la citocinas proinflamatorias que se producen en la microglía y los macrófagos de roedores en respuesta
activación de la señalización de CCR2 en las neuronas DRG y la a la propentofilina, que en los equivalentes humanos [78]. Sin embargo, el continuo desarrollo de
liberación de CCL2 por las terminaciones nerviosas centrales en la fármacos analgésicos que modulan la neuroinflamación puede revolucionar el tratamiento del dolor
médula espinal contribuyen a aumentar la excitabilidad de las neuropático en un futuro próximo. Esta discrepancia parece deberse a reducciones mucho mayores
neuronas nociceptivas y promueven el dolor neuropático. Los en las citocinas proinflamatorias que se producen en la microglía y los macrófagos de roedores en
antagonistas de CCR2 se encuentran actualmente en ensayos respuesta a la propentofilina, que en los equivalentes humanos [78]. Sin embargo, el continuo
clínicos y pueden convertirse en terapias prometedoras para el desarrollo de fármacos analgésicos que modulan la neuroinflamación puede revolucionar el
dolor neuropático en el futuro. tratamiento del dolor neuropático en un futuro próximo. Esta discrepancia parece deberse a
reducciones mucho mayores en las citocinas proinflamatorias que se producen en la microglía y los
CX3CL1 (fractalquina)/CX3CR1 macrófagos de roedores en respuesta a la propentofilina, que en los equivalentes humanos [78]. Sin
Fractalkine es una quimiocina expresada en la superficie embargo, el continuo desarrollo de fármacos analgésicos que modulan la neuroinflamación puede
extracelular de las neuronas espinales y aferentes sensoriales revolucionar el tratamiento del dolor neuropático en un futuro próximo.
espinales [74]. En la médula espinal dorsal, los receptores de

fractalquinas (CX3CR1) se expresan principalmente por
Figura 7.1Un esquema que muestra el origen de los mediadores inflamatorios que se han implicado en el dolor neuropático después de una lesión del nervio periférico.
Tenga en cuenta que esta lista no es exhaustiva y está destinada principalmente a resaltar la diversidad de mediadores inflamatorios y tipos de células involucrados. Esta
figura se presenta en color en la sección de láminas a color.
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y inhibidor unido a la membrana de neuropático en ratones que carecen del de roedores.Exp Neurol 2012;234:
activina) receptor de quimiocinas CCR2. 340–50.
Capítulo
8
Fisiopatología del dolor neuropático: vías de
señalización y su magnificación el papel de los
receptores tipo Toll neuronales
Michael R. Due, Yohance M. Allette y Fletcher A. White

El descubrimiento de receptores sensibles a endotoxinas
Introducción
patógenas como los lipopolisacáridos o los agonistas
El dolor neuropático es un tremendo desafío para
endógenos de los receptores tipo Toll (TLR) se describió
el sistema de salud. Se cree que entre el 7 y el 8 %
primero en células del sistema inmunitario y más tarde en
de la población de EE. UU. padece dolor crónico y
células gliales. La observación original de las respuestas
en el 5 % puede ser grave. Los impactos personales
funcionales de las neuronas sensoriales nociceptivas luego
y económicos del dolor crónico son significativos,
de la administración de lipopolisacárido (LPS) por parte de
ya que aproximadamente la mitad de los pacientes
Hou y Wang [5] inició el primer paso hacia una mejor
no pueden trabajar a tiempo completo y/o
comprensión de los eventos potenciales asociados con los
participar plenamente en las actividades de la vida
TLR que pueden influir en un número significativo de
diaria. Aunque hay una serie de tratamientos
condiciones de dolor crónico. .
actuales disponibles para el dolor inflamatorio, los
productos farmacéuticos para el dolor neuropático
crónico a menudo son inadecuados. Además,
muchos de estos compuestos (opioides, fármacos Receptores tipo Toll
antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y no AINE, La familia de receptores de tipo Toll es típicamente utilizada
como la ziconotida) no son ideales, ya que sufren por el sistema inmunitario innato para detectar la invasión de
problemas de tolerabilidad y/o seguridad. Está microorganismos por su capacidad para reconocer patrones
claro que hay una necesidad de nuevos enfoques específicos de componentes microbianos. Los miembros de
para este problema es claro. la familia de receptores tipo Toll se conocen
estructuralmente como receptores transmembrana tipo 1
Las investigaciones sobre los mecanismos del dolor caracterizados por un dominio extracelular amino-terminal
neuropático a menudo utilizan el fundamento de que el inicio compuesto por motivos repetidos, con alto contenido de
de la actividad espontánea en las neuronas después de una leucina y conocido como repeticiones ricas en leucina (LRR)
lesión del nervio periférico puede desencadenar un seguido de un único dominio transmembrana. La porción
comportamiento de dolor anormal en roedores (quizás mejor intracelular de la proteína es un dominio citoplasmático
definido en animales como hiperalgesia) y dolor neuropático globular llamado Toll/receptor de interleucina 1 (TIR) debido
en humanos [1]. Entonces puede seguirse que el estado de en parte a la homología de este dominio con la región
dolor neuropático dependa de alteraciones crónicas en la citoplasmática de la familia del receptor de interleucina 1
fisiología (descarga espontánea y/o ectópica) de las neuronas (IL-1R) y que los dominios TIR son se encuentra en las
sensoriales tanto nociceptivas como no nociceptivas [2-4]. Se porciones citoplásmicas de todos los TLR, la familia de
han examinado muchos mediadores y vías potenciales como receptores de IL-1 y un grupo de proteínas adaptadoras [6,7].
contribuyentes potenciales al dolor neuropático crónico. En Hasta el momento se han identificado trece TLR en
este capítulo estudiaremos un importante mediador y sus mamíferos. Dada su diversidad, esta familia de receptores se
factores asociados, el receptor tipo Toll. muestra presente en una serie de
2013.
Capítulo 8: Fisiopatología del dolor neuropático: vías de señalización y su magnificación
tipos de células inmunes y no inmunes, y son capaces de

reconocer una miríada de moléculas endógenas y exógenas,
incluidas las paredes celulares microbianas o los ácidos
nucleicos específicos de patógenos.
Parte integral de las cascadas de señalización de TLR
inducidas por agonistas iniciales es la dimerización del receptor
que permite que las células alcancen la especificidad para los
agonistas. La mayoría de los TLR, con la excepción de TLR1, TLR2
y TLR6, forman homodímeros. [8,9]. Aguas abajo del paso de
homodimerización entre los dominios TLR y TIR se encuentran las
proteínas adaptadoras de la ruta de señalización de TLR. Este
grupo incluye el factor de diferenciación mieloide 88 (MyD88);
Proteína adaptadora que contiene el dominio TIR (TIRAP; también
conocida como MyD88 similar a un adaptador [MAL]), Toll/
receptor de interleucina-1 (TIR) dominio que contiene el
interferón beta inductor del adaptador (TRIF) y la proteína
relacionada con TRIF TLR4 molécula adaptadora (TRAM) [10]. Figura 8.1Vías de señalización mediadas por TLR4. TLR4, una proteína
TIRAP es utilizado por TLR2 y TLR4 para conectar MyD88 a sus receptora que atraviesa la membrana, forma un homodímero que se asocia
con dos proteínas adaptadoras en la superficie celular, MD2 y CD14. TLR4
receptores y es parte integral de la activación del factor de
forma un heterodímero con MD2 que regula varias vías de señalización
transcripción, el factor nuclear potenciador de la cadena ligera celular críticas. Las interacciones proteína-proteína entre TLR4 y MD2 son
kappa de las células B activadas (NFκB), y conduce a la inducción necesarias para la señalización de TLR4. La porción intracelular de la
proteína TLR4 es un dominio citoplasmático globular llamado Toll/receptor
de citocinas inflamatorias [11,12]. La señal de activación también
de interleucina 1 (TIR). Los adaptadores que contienen el dominio TIR son
puede divergir para seguir una vía independiente de MyD88 que MyD88, TIRAP, TRAM y TRIF. La señalización mediada por TLR4 puede ocurrir
utiliza TRIF y conduce a una inducción de interferón-beta (IFN-β) a través de una vía dependiente de MyD88 o independiente de MyD88. Para
la señalización dependiente de MyD88, el dominio TIR se asocia con la
[13].
proteína adaptadora que contiene el dominio TIR, MyD88, con la ayuda de
Otro importante mediador proximal de la TIRAP, una proteína similar a un adaptador MyD88 cuyo dominio TIR ayuda a
señalización dependiente de MyD88 es el reclutamiento reclutar MyD88 en la membrana. Tras la estimulación con ligandos (p. ej.,
LPS), MyD88 recluta 1/4 de la quinasa asociada al receptor de IL-1 (IRAK1 e
del miembro de la familia de quinasas asociadas a IL-1
IRAK4). IRAK luego se asocia con TRAF6, lo que conduce a la fosforilación y
(IRAK), IRAK1 e IRAK4. La activación de IRAK-4, una degradación de IĸProteínas B que eventualmente conducen a la activación
serina/treonina quinasa con un dominio de muerte N- de NFĸB y expresión génica de proteínas inmunitarias e inflamatorias
innatas. Los dos dominios TIR que contienen moléculas adaptadoras en la
terminal, forma un andamiaje de señalización con IRAK-1
ruta independiente de MyD88 son TRAM y TRIF. TRIF induce la activación de
(IRAK1/4) que luego se disocia del complejo MyD88. IRF3 y la expresión génica de interferón-β (INFβ). Esta figura se presenta en
IRAK1/4 interactúa con la ubiquitina ligasa E3, el factor 6 color en la sección de láminas a color.
asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR)

(TRAF6). TRAF6 luego activa la proteína quinasa
adaptadora que contiene el dominio TIR (TAK1) que a su
vez conduce a la fosforilación y degradación de la [dieciséis]. Sin embargo, las células que expresan TLR no se
proteína inhibidora de las proteínas NFκB (IκB), la limitan al tejido del sistema no nervioso; hay un número
liberación de NFκB y la expresión génica de proteínas creciente de estudios que demuestran la expresión y los TLR
inmunitarias e inflamatorias innatas [14] (ver Figura 8.1). funcionales en numerosos tipos de células, tanto en el
Al ser un receptor que es parte integral de la inducción del sistema nervioso central como en el periférico, incluidas la
sistema inmunitario innato, no es sorprendente encontrar TLR microglía, los astrocitos, los oligodendrocitos, las células de
altamente expresados en varios tipos de tejidos asociados con Schwann y las neuronas [17].
los sistemas inmunitarios de los mamíferos. Esto incluye células Dada la contribución de los TLR a la respuesta
B, mastocitos, células asesinas naturales, células T reguladoras, inmunitaria innata temprana y la adaptación evolutiva
macrófagos, monocitos, células dendríticas, neutrófilos y del privilegio inmunitario asociado con el SNC (debido
basófilos [15]. Los tipos de células no relacionadas con el sistema a la barrera hematoencefálica y la falta de drenaje
inmunitario asociadas con la función de barrera, como las células linfático), es difícil saber hasta qué punto los TLR-
epiteliales (pulmonares o gastrointestinales) y endoteliales, teniendo tipos de células dentro del sistema nervioso,
también presentan comúnmente TLR. contribuyen a la defensa del huésped. es mucho más
Tabla 8.1Numerosos TLR se expresan en las neuronas DRG y pueden funcionar para liberar los siguientes mediadores proinflamatorios: interleucina-1 alfa y
beta (IL-1α e IL-1β), factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), interferón-beta (IFN-β) , CXCL10, prostaglandina E2 (PGE2) y péptido relacionado con el gen de la
calcitonina (CGRP). Datos de referencias [5,18–24].
Miembros de la familia de receptores tipo Toll (TLR) y sus distribuciones subcelulares, ligandos y mediadores proinflamatorios conocidos
liberados a través de la activación de TLR de neuronas sensoriales
Ubicación exógeno ligando endógeno proinflamatorio

ligando mediadores liberados
TLR3 intracelular y dsARN, PoliI:C ARNm, estatmina PGE2, RANTES, CXCL10,

superficie celular IL-1α, IL-1β
TLR4 Superficie celular LPS, lípido A HSP [22,61,73,75], HMGB1, fibonectina, CGRP
A derivados defensa 2, oxLDL, tenascina C
TLR7 intracelular y ssRNA, imidazoquinolina, loxoribina, PGE expresada2, RANTES,

superficie celular bropirimina CXCL10, IL-1α, IL-1β
TLR9 intracelular ADN CpG no metilado, CpG-ODN PGE2, RANTES, CXCL10,

IL-1α, IL-1β
Es probable que los TLR presentes tanto en las neuronas cascadas en respuesta a varios estímulos a través de cascadas dependientes de MyD88 o
como en las células gliales emitan activamente señales tras la TRIF [13]. Se ha prestado gran atención a TLR4, ya que responde a patrones moleculares
detección de proteínas endógenas peligrosas asociadas con muy diversos asociados con la endotoxina de bacterias Gram-negativas, lipopolisacárido
una lesión (es decir, accidente cerebrovascular isquémico o (LPS). También se sabe que una familia de moléculas endógenas estructuralmente no
trauma) o enfermedad (meningitis viral o bacteriana, relacionadas, denominadas "alarminas" o patrones moleculares asociados al daño (o
enfermedad de Alzheimer). También es probable que los peligro) (DAMP), provocan respuestas a través de TLR4. A diferencia de los PAMP, los DAMP
procesos adversos asociados con las células portadoras de a menudo se asocian con respuestas inflamatorias estériles a eventos como isquemia o
TLR en el sistema nervioso, incluidos los TLR 1–9 con la enfermedad. Las moléculas típicamente asociadas con estas circunstancias toman la forma
excepción de TLR8, se extiendan al sistema nervioso de proteínas intracelulares liberadas por el estrés, como las proteínas de choque térmico 70
periférico con un enfoque pronunciado en la neurona y 90, los lípidos oxidados y el grupo de alta movilidad box-1 (HMGB1). Estos factores
aferente primaria y sus axones periféricos en ambos liberados pueden ser de gran relevancia para una serie de enfermedades inflamatorias
somáticos. y tejidos diana viscerales [5,18–24]. Estas células crónicas en todo el cuerpo [25]. Aunque los PAMP y los DAMP pueden obtener resultados de
estimuladas podrían convertirse en la fuente de una serie de señalización a través de la activación de TLR4, el reconocimiento de proteínas adaptadoras
respuestas locales o distantes, incluida la mayor excitabilidad adicionales, como la proteína de unión a LPS (LBP) por parte de CD14 (una molécula de
de las neuronas nociceptivas y/o la liberación de citocinas, membrana anclada a glicosilfosfatidilinositol a menudo afiliada a TLR4) puede servir para
neuropéptidos o neurotransmisores inflamatorios. Este reducir algunos de los las posibilidades de señalización del receptor [26]. Además de CD14,
capítulo examinará el posible papel que desempeñan los TLR el factor de diferenciación mieloide 2 (MD-2) se ha identificado como una molécula que se
en las interacciones neuroinmunes tanto en el sistema asocia con la porción extracelular de TLR4 y puede ser esencial para la respuesta a LPS de
nervioso central como en el periférico. Específicamente, ciertos tipos de células [27]. el reconocimiento de proteínas adaptadoras adicionales como
centraremos nuestra atención en el receptor tipo Toll 4 la proteína de unión a LPS (LBP) por parte de CD14 (una molécula de membrana anclada a
(TLR4), ya que este TLR parece contribuir directamente a glicosilfosfatidilinositol a menudo afiliada a TLR4) puede servir para reducir algunas de las
patologías neurológicas como el dolor neuropático y la posibilidades de señalización del receptor [26]. Además de CD14, el factor de diferenciación
hiperalgesia inducida por opioides, así como a la epilepsia mieloide 2 (MD-2) se ha identificado como una molécula que se asocia con la porción
(ver Tabla 8.1). extracelular de TLR4 y puede ser esencial para la respuesta a LPS de ciertos tipos de células
[27]. el reconocimiento de proteínas adaptadoras adicionales como la proteína de unión a
LPS (LBP) por parte de CD14 (una molécula de membrana anclada a glicosilfosfatidilinositol
Receptor tipo Toll 4 a menudo afiliada a TLR4) puede servir para reducir algunas de las posibilidades de
El receptor tipo Toll 4 (TLR4) es un receptor de patrón señalización del receptor [26]. Además de CD14, el factor de diferenciación mieloide 2
molecular asociado a patógenos (PAMP) altamente (MD-2) se ha identificado como una molécula que se asocia con la porción extracelular de
estudiado y sirve para iniciar proinflamatorios TLR4 y puede ser esencial para la respuesta a LPS de ciertos tipos de células [27].
como una citocina proinflamatoria en el sistema nervioso,

TLR4 y el sistema nervioso
ya que la translocación y liberación de HMGB1 de las
El estudio de la expresión de TLR4 en el sistema nervioso de roedores se ha restringido en gran medida a modelos
neuronas al espacio extracelular se produce en las
in vitro de tipos de células asociadas a enfermedades del SNC, como microglía, astrocitos, células de Schwann y
regiones cerebrales isquémicas que producen
oligodendrocitos. Se cree que la señalización aguas abajo de TLR4 en las células del sistema nervioso desencadena
neuroinflamación [42].
una cascada de fosforilación que activa los factores de transcripción NFκB que, a su vez, regula una amplia gama
El HMGB1 liberado puede unirse a dos receptores
de procesos biológicos, incluidas las citocinas proinflamatorias [13]. El TLR4 microglial ha sido ampliamente
muy diferentes; TLR4 y el receptor de la superfamilia
examinado a este respecto [28,29]. Se ha demostrado que el impacto de las células microgliales portadoras de
de inmunoglobulinas, Receptor for Advanced
TLR4 es muy importante para las respuestas antibacterianas, en la medida en que la exposición in vitro a un
Glycation Endproducts (RAGE). Las caracterizaciones
agonista de TLR4 exógeno, como el LPS, produce una inducción robusta de TNFα [30–32]. La activación de los
recientes de las interacciones HMGB1/TLR4 han
receptores de este tipo de células no se limita a la producción de citocinas proinflamatorias, sino que incluye la
llevado al descubrimiento de que un residuo de
vigilancia inmunitaria, la producción de citocinas antiinflamatorias y la neurodegeneración [33]. A pesar de los
cisteína en la posición 106 es específico para unirse a
hallazgos in vitro de lo contrario, también hay una historia en desarrollo de que las células progenitoras neurales,
una forma reducida de HMGB1 y la liberación de
las neuronas corticales y del hipocampo, las neuronas motoras y las neuronas aferentes primarias también
citoquinas en los macrófagos [43,44], mientras que se
pueden expresar TLR4 [23,32,34-38]. Aunque TLR4 no está directamente implicado, la activación de NFκB en estas
ha mapeado la dependencia de la unión de HMGB1 a
poblaciones celulares puede servir para proteger a las células contra el estrés oxidativo o la neurodegeneración
RAGE a un dominio que comprende la posición de
isquémica [30,39]. Alternativamente, las reacciones inflamatorias resultantes aguas abajo de TLR4 pueden
aminoácidos 150-170 en el dominio HMG Box B [45].
aumentar la muerte celular apoptótica [30,39–41]. también hay una historia en desarrollo de que las células
Lo más notable es el hecho de que la presencia de
progenitoras neurales, las neuronas corticales y del hipocampo, las neuronas motoras y las neuronas aferentes
cisteínas reducidas convierte a HMGB1 en un
primarias también pueden expresar TLR4 [23,32,34–38]. Aunque TLR4 no está directamente implicado, la activación
quimioatrayente, mientras que la presencia de un
de NFκB en estas poblaciones celulares puede servir para proteger a las células contra el estrés oxidativo o la
enlace disulfuro en su lugar provoca una respuesta de
neurodegeneración isquémica [30,39]. Alternativamente, las reacciones inflamatorias resultantes aguas abajo de
citoquinas proinflamatorias. La tercera opción de
TLR4 pueden aumentar la muerte celular apoptótica [30,39–41]. también hay una historia en desarrollo de que las
oxidación de las cisteínas a sulfonatos aparentemente
células progenitoras neurales, las neuronas corticales y del hipocampo, las neuronas motoras y las neuronas
anula ambas actividades. Tomados en conjunto,
aferentes primarias también pueden expresar TLR4 [23,32,34–38]. Aunque TLR4 no está directamente implicado, la
activación de NFκB en estas poblaciones celulares puede servir para proteger a las células contra el estrés
Si bien la naturaleza de la señal celular depende
oxidativo o la neurodegeneración isquémica [30,39]. Alternativamente, las reacciones inflamatorias resultantes
de la forma de HMGB1 presente en el medio
aguas abajo de TLR4 pueden aumentar la muerte celular apoptótica [30,39–41].
extracelular, la especificidad del tipo de receptor
también puede modular la forma en que HMGB1
influye en la célula. La mayoría de los estudios sobre
los efectos mediados por HMGB1 en los macrófagos
se limitan a la activación de TLR4. No está claro si esa
misma relación es evidente en el sistema nervioso.
Agonistas endógenos del sistema nervioso de
Además, no está claro si la capacidad de HMGB1 que
TLR4 actúa a través de TLR4 se limita solo a la producción
La inflamación en ausencia de infección contribuye tanto a de citocinas en el sistema nervioso, ya que un informe
procesos de lesión como de enfermedad en el sistema nervioso. reciente sugiere que la fosforilación de HMGB1 de
Una característica clave de estos estados inflamatorios es RAGE parece activar vías de señalización intracelular
probablemente la presencia de DAMP. Un DAMP de particular similares a TLR4, incluida la unión a MyD88 y TIRAP, y
interés dentro del sistema nervioso es HMGB1, una molécula que la activación de NFκB [47].
es un regulador evolutivamente antiguo y crítico de la muerte y
supervivencia celular (también conocida como anfoterina).
HMGB1 es una proteína de cromatina ubicua y abundante que TLR4 neuronal y ataque epiléptico
normalmente actúa como chaperona de ADN y regula la Hay muchas similitudes entre los mediadores y los cambios
expresión génica. También se puede translocar al citoplasma en la conectividad sináptica entre el dolor neuropático y la
celular en momentos de estrés para ser liberado pasivamente por epilepsia. Las convulsiones epilépticas se caracterizan
membranas permeabilizadas o activamente a través de células habitualmente como una enfermedad neurocéntrica debido
inmunitarias como macrófagos y monocitos después de la en gran parte a la actividad neuronal anormalmente excesiva
inducción mediante señalización a través de NFκB. HMGB1 o sincrónica en el cerebro [48]. Avances recientes sugieren
también puede actuar que el control de anormales
la actividad neuronal puede verse alterada por cambios

Vía de señal TLR4 y
sutiles en el entorno, incluida la liberación de moléculas
conocidas por controlar la función neuronal y la transmisión dolor neuropático
sináptica. Dados los descubrimientos recientes de que las La participación de la función de TLR4 en la generación de dolor
células gliales pueden modular la función neuronal al neuropático se destaca por las observaciones de la disminución
encapsular la sinapsis neuronal y mantener el equilibrio de de la inflamación de la médula espinal y el comportamiento del
los neurotransmisores, las fuentes potenciales de estas dolor en ratones knockout para TLR4 [56,57]. Se han realizado
moléculas neuropatológicas (o proinflamatorias) pueden observaciones similares en ratas que fueron tratadas con
incluir astrocitos y células microgliales [49,50]. oligodesoxinucleótidos antisentido de TLR4 o siRNA después de
Los estímulos proinflamatorios exhiben muy a menudo una lesión nerviosa periférica [57]. Estudios más recientes que
propiedades proconvulsivas. Por ejemplo, las convulsiones utilizaron la ligadura del nervio espinal en combinación con el
febriles en el 3-5% de los niños se consideran un factor de fármaco xenobiótico (+)-naloxona, un inhibidor de la señalización
riesgo para la epilepsia del lóbulo temporal [51,52]. de TLR4 inactivo con opioides, demostraron la reversión de la
Históricamente, la inducción de actividad convulsiva febril en alodinia [58,59]. Sin embargo, el impacto de TLR4 en el
paradigmas preclínicos ha utilizado la hipotermia, pero comportamiento del dolor también puede ser específico del
debido a la contribución potencial de un estado género, ya que el uso del adyuvante completo de Freund para
proinflamatorio en el desarrollo del proceso epiléptico, el uso inducir estados de dolor inflamatorio y el modelo de lesión
de la administración intercerebelosa de LPS se está neuropática del nervio preservado en ratones deficientes en TLR4
convirtiendo en el modelo favorecido. La evidencia de una está restringido a machos intactos o machos gonadectomizados.
mayor síntesis de mediadores inflamatorios en el cerebro así como en ratones hembra que reciben terapia de reemplazo de
durante la epileptogénesis se corroboró en una serie de testosterona [60]. Queda por ver en qué medida estos hallazgos
estudios que utilizaron análisis de micromatrices de se extienden al tratamiento en la clínica [61].
transcripciones de varias clases de genes [53,54].
La evidencia emergente de estudios in vitro sugiere que la microglía o los astrocitos portadores de TLR4 Que HMGB1 y sus acciones a través de TLR4 sirvan para promover una actividad neuronal
pueden contribuir a una mayor excitabilidad cortical después de la administración exógena de LPS mediante la excesiva en el SNC sugiere posibles funciones en la progresión fisiopatológica compleja hacia estados
liberación de factores patológicos [50]. Sin embargo, un descubrimiento más relevante realizado por Maroso y sus de dolor neuropático. Quizás el centro de esta progresión son las acciones de las citocinas
colegas sugiere que TLR4 se encuentra predominantemente en las neuronas del hipocampo y los astrocitos tanto proinflamatorias sintetizadas por las neuronas y las células gliales asociadas tanto en el SNP como en
en roedores como en tejido cerebral derivado clínicamente [55]; este no es el caso con las células microgliales. Este el SNC, que a su vez contribuyen a los cambios en la excitabilidad de las neuronas nociceptivas. Estos
grupo también determinó que después del inicio de las convulsiones (debido a la activación del ácido kaínico de los cambios incluyen alteraciones rápidas en las propiedades de los canales iónicos expresados por
receptores de glutamato o la inhibición de los receptores GABA), HMGB1 aumentó profundamente tanto en los estas neuronas, así como cambios a más largo plazo resultantes de la transcripción de nuevos genes.
astrocitos como en las células microgliales [55]. Como prueba de concepto, Luego, los autores exploraron la Aunque los eventos celulares centrales pueden ser una característica de la transición del dolor
relevancia funcional de HMGB1 y TLR4 en la actividad convulsiva inyectando HMGB1 en el hipocampo de ratones inflamatorio a los estados de dolor neuropático, es difícil descartar por completo la influencia
C3H/HeJ con TLR4 suficiente y TLR4 deficiente. Descubrieron que HMGB1 aumenta la frecuencia y la duración de continua de factores afiliados al entorno periférico que pueden servir para perpetuar un estado de
las convulsiones inducidas experimentalmente de una manera dependiente de la dosis en los ratones con sensibilización periférica. Estos factores pronociceptivos incluyen eicosanoides, cininas, serotonina,
suficiente TLR4, mientras que inyecciones similares no fueron proconvulsivas en los ratones C3H/HeJ con ATP, neurotrofinas, citocinas, quimiocinas y especies reactivas de oxígeno [62]. Por lo general, la
deficiencia de TLR4. Es importante destacar que este estudio demostró que la activación directa de TLR4 en las síntesis, liberación y acción de muchos de estos factores son bastante rápidas y pueden contribuir
neuronas adultas del SNC mediante la liberación endógena de HMGB1 dentro del sistema nervioso promueve una solo de manera transitoria a las fases del dolor neuropático. Sin embargo, el grado en que estos
actividad neuronal anormal o excesiva. Descubrieron que HMGB1 aumenta la frecuencia y la duración de las factores contribuyen al dolor crónico después de una lesión en la periferia probablemente necesitaría
convulsiones inducidas experimentalmente de una manera dependiente de la dosis en los ratones con suficiente propiedades de producción y liberación prolongadas. El hecho de que HMGB1 y especies reactivas de
TLR4, mientras que inyecciones similares no fueron proconvulsivas en los ratones C3H/HeJ con deficiencia de TLR4. oxígeno [62]. Por lo general, la síntesis, liberación y acción de muchos de estos factores son bastante
Es importante destacar que este estudio demostró que la activación directa de TLR4 en las neuronas adultas del rápidas y pueden contribuir solo de manera transitoria a las fases del dolor neuropático. Sin embargo,
SNC mediante la liberación endógena de HMGB1 dentro del sistema nervioso promueve una actividad neuronal el grado en que estos factores contribuyen al dolor crónico después de una lesión en la periferia
anormal o excesiva. Descubrieron que HMGB1 aumenta la frecuencia y la duración de las convulsiones inducidas probablemente necesitaría propiedades de producción y liberación prolongadas. El hecho de que
experimentalmente de una manera dependiente de la dosis en los ratones con suficiente TLR4, mientras que HMGB1 y especies reactivas de oxígeno [62]. Por lo general, la síntesis, liberación y acción de muchos
inyecciones similares no fueron proconvulsivas en los ratones C3H/HeJ con deficiencia de TLR4. Es importante de estos factores son bastante rápidas y pueden contribuir solo de manera transitoria a las fases del
destacar que este estudio demostró que la activación directa de TLR4 en las neuronas adultas del SNC mediante la dolor neuropático. Sin embargo, el grado en que estos factores contribuyen al dolor crónico después
liberación endógena de HMGB1 dentro del sistema nervioso promueve una actividad neuronal anormal o excesiva. de una lesión en la periferia probablemente necesitaría propiedades de producción y liberación
prolongadas. El hecho de que HMGB1
se produce durante períodos prolongados de tiempo por las neuronas El sistema está implícito para la sensibilización periférica en curso
sensoriales después de una lesión nerviosa, lo que lo convierte en el y la hiperexcitabilidad neuronal a menudo reportada en estados
principal candidato para las células neuronales y no neuronales de dolor crónico.
portadoras de TLR4 afiliadas tanto al SNP como al SNC [63].
La señalización neuronal de HMGB1 a través de TLR4 es
de particular interés ya que la progresión de muchos estados Activación de TLR4 y analgesia opioide
de dolor a la fase crónica ocurre sin inflamación bacteriana La familia de fármacos opioides, aunque analgésicos potentes, se
activa (inflamación estéril). Posteriormente, la liberación sabe que solo es parcialmente eficaz en el tratamiento del dolor
celular de HMGB1 por medios pasivos o activos sería la neuropático debido en gran parte a la gran cantidad de efectos
fuente probable de ligando endógeno para varios estados de secundarios. Además, los programas de dosificación seguidos
dolor dependientes de TLR4 (ver más abajo). Aunque se típicamente en la clínica conducen a una erosión relativamente
describió anteriormente en relación con TLR4, las acciones de rápida de la eficacia de los opioides para el alivio adecuado del
HMGB1 también pueden servir para activar células a través dolor. Estas consecuencias observadas pueden deberse, en parte,
de RAGE. Aunque inicialmente estuvo implicado en el al efecto paradójico del aumento del dolor en áreas del cuerpo no
crecimiento de neuritas, hay poca evidencia de que HMGB1/ asociadas con el sitio original del dolor, conocido como
RAGE desempeñe un papel significativo en el dolor crónico. hiperalgesia táctil inducida por opioides (OIH). De hecho, la OIH
Se ha sugerido la disfunción de las neuronas sensoriales en se ve reforzada por la tolerancia antinociceptiva de los opioides,
el microambiente diabético, sin embargo, la implicación es donde se requieren dosis más altas de opioides para provocar la
que HMGB1/RAGE se asocia con la pérdida de la percepción misma cantidad de analgesia. La observación de OIH no se limita
del dolor [64]. a la clínica [71–73], ya que también se puede demostrar en
Lo que se sabe sobre el papel de HMGB1 en modelos de modelos animales [74,75]. Los mecanismos moleculares de OIH
dolor en roedores se restringe en gran medida a las son en gran parte desconocidos. Numerosos grupos han
inyecciones intratecales y perisciáticas de HMGB1 [65-68]. sugerido que la OIH puede deberse a la desinhibición de la
Aunque Shibasaki y colegas [67] demostraron que la neurotransmisión glicinérgica inhibidora en la médula espinal oa
expresión de RAGE está presente en las neuronas aferentes través de los receptores NMDA en el SNC. Si bien ninguno de
primarias, las células gliales satélite en el DRG y las células de estos modos de acción se puede descartar por completo, la
Schwann en el nervio espinal, hay pocas pruebas directas de evidencia sugiere que los opioides no se unen con alta afinidad a
un papel funcional de RAGE en el dolor. Para distinguir aún los receptores de glicina o NMDA y no mejoran la liberación de
más un papel significativo para HMGB1 en condiciones de glutamato en las terminaciones nerviosas presinápticas, lo que
dolor crónico, Feldman y colegas [63] revelaron que HMGB1 sugiere que la inducción inicial de OIH puede ocurren a través de
se libera activamente y aumenta la excitabilidad de las un nuevo sitio de unión no caracterizado dentro del sistema
neuronas sensoriales nociceptivas después de una lesión del nervioso [76-78].
nervio tibial. Además, la liberación continua de HMGB1 de las
neuronas dentro del sistema nervioso periférico podría La evidencia reciente indica que los opioides y sus
neutralizarse con inyecciones sistémicas de un agente metabolitos pueden actuar más allá de los receptores opioides
neutralizador de HMGB1, la glicirricina [63], que es poco como fármacos xenobióticos. Un ejemplo es el producto
probable que cruce la barrera hematoencefálica [69,70]. metabólico, morfina-3-glucuronoide (M3G; que representa ~65%
Actualmente se desconoce el grado en que RAGE o TLR4 de una dosis de morfina luego del metabolismo hepático [79,80]).
contribuyen a estos efectos. M3G no tiene actividad analgésica pero produce efectos
La función de señalización celular posterior iniciada por estimulantes en el sistema nervioso no mediados por receptores
HMGB1 a través de sus respectivos receptores puede opioides [81,82]. Más importante aún, una sola inyección
conducir a una cascada de respuestas metabólicas o al intratecal o intraperitoneal de M3G provoca un inicio rápido de
aumento de la producción de mediadores proinflamatorios hiperalgesia táctil [23]. Un avance reciente de Lewis y sus colegas
que mantienen un estado inflamatorio crónico. Aunque hay proporciona evidencia directa de que los efectos farmacológicos
algunas sugerencias de que las proteínas adaptadoras aguas de M3G sobre la hipersensibilidad conductual pueden bloquearse
abajo asociadas con RAGE pueden incluir TIRAP y MyD88 en con un inhibidor de molécula pequeña de TLR4 llamado 17-
varias líneas celulares, incluidos los fibroblastos de pulmón DMAG, un inhibidor de la proteína de choque térmico 90 [83].
[47], se necesita más investigación para dilucidar el grado en
que la señalización de HMGB1 a través de TLR4 y/o RAGE en Aunque es creíble pensar que los marcadores de activación
el sistema nervioso periférico lesionado microglial se regulan positivamente después de repetidos
tratamientos con morfina [84,85] y que los efectos de la

respuesta proinflamatoria inducida por M3G asociados con la
microglía posiblemente podrían oponerse a la analgesia con
morfina [83], esta vía de acción celular no tiene en cuenta los
cambios de comportamiento que ocurren dentro de una hora
de la administración [23 ]. Más importante aún, M3G es un
metabolito altamente polar que tiene dificultad para cruzar la
barrera hematoencefálica [86,87] y normalmente no estaría
disponible dentro del SNC siguiendo las vías típicas de
administración (oral, iv, sc). Posteriormente, es probable que
Figura 8.2Aumento de las densidades de corriente de NaV1.7 y NaV1.9 a través de
los efectos nocivos de M3G actuando a través de TLR4
la activación de TLR4. Un esquema representativo que ilustra cómo puede ocurrir
impacten directamente en el sistema nervioso periférico. una mayor excitabilidad de las neuronas nociceptivas a través de la activación de
TLR4. La activación de TLR4 a través de LPS y M3G provoca hiperexcitabilidad de las
neuronas sensoriales primarias. El aumento de la excitabilidad neuronal a menudo
La evidencia hasta la fecha sugiere que la influencia de
se asocia con canales de sodio dependientes de voltaje (NaV). Se demostró que la
M3G en OIH está restringida al SNC dada la ubicación de señalización de TLR4 a través de M3G aumenta las densidades de corriente
TLR4. Sin embargo, hallazgos recientes ahora permiten una sensibles a la tetrodotoxina (Nav1.6/1.7) y resistentes a la tetrodotoxina (NaV1.9)
[23]. La activación de moléculas adaptadoras asociadas con el dominio TIR
interpretación diferente, que incluye la neurona aferente
intracelular de TLR4 que están muy cerca de la membrana neuronal (p. ej., TIRAP y/
primaria. El apoyo incluye observaciones publicadas o MyD88) puede ser responsable del aumento de las corrientes de los canales de
anteriormente de que las neuronas sensoriales disociadas sodio. Este aumento en la corriente del canal de sodio conduce a la
hiperexcitabilidad neuronal. Aún no se han determinado los mecanismos precisos
agudamente expuestas al ligando TLR4 por excelencia, LPS,
que subyacen a la señalización neuronal M3G/TLR4 y la forma en que las vías
desencadenan un aumento en el calcio citosólico [22,23], la afiliadas contribuyen al aumento de las corrientes de NaV. Esta figura se presenta
liberación del neuropéptido pronociceptivo, CGRP [88] y una en color en la sección de láminas a color.
mayor excitabilidad neuronal [21 –23]. Además, el hecho de

que se requiera menos morfina para la analgesia en el ratón
Las vías que contribuyen a aumentar la densidad de corriente de NaV
knockout para TLR4 después de una inyección sistémica,
quedan por explorar (consulte la Figura 8.2).
pero no intratecal, sugiere que las células portadoras de TLR4
en el SNP pueden ser fundamentales para la OIH.
Aunque lejos de proporcionar una explicación
Conclusión
completamente convincente para la excitabilidad neuronal
Esta revisión destaca áreas emergentes de señalización de
inducida por M3G, Due y sus colegas observaron recientemente
TLR después de una lesión y exposición a opioides que
que tanto el aumento de la excitabilidad observado en las
pueden conducir a nuevos objetivos para el tratamiento del
neuronas sensoriales después de la administración de M3G como
dolor neuropático y la hiperalgesia inducida por opioides.
el comportamiento nociceptivo en ratas sujetas a dosis repetidas
Además, la disección cuidadosa de la interfaz entre la
de morfina o M3G podrían eliminarse usando un inhibidor de
neuroinflamación y las redes neuronales posiblemente
molécula pequeña del complejo TLR4/MD-2 [23,89]. Como el
conducirá a ganancias considerables en la regulación de la
aumento de la excitabilidad en las neuronas nociceptivas a
homeostasis y la fisiopatología de lesiones y enfermedades
menudo se asocia con los canales de sodio activados por voltaje
sin comprometer los procesos inmunológicos beneficiosos
(NaV), también observaron que M3G aumentaba las densidades
del sistema nervioso.
de corriente sensibles a la tetrodotoxina (Nav1.6/1.7) y resistentes
a la tetrodotoxina (NaV1.9) [23]. Validación cruzada del papel de la
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Seccion 3 La condición específica: dolor neuropático periférico
Capítulo
9
Diabetes y otras neuropatías periféricas
cory toth
El control intensivo de la glucemia es eficaz para la

Introducción
prevención primaria o la intervención secundaria de DSP en
La polineuropatía sensitivomotora diabética (DSP)
personas con DM tipo 1 [5,10], y estos efectos pueden durar
clínicamente detectable se desarrolla dentro de los 10 años
más de una década [11]. Este efecto también es observable
posteriores al inicio de la diabetes en casi la mitad de los
en pacientes con DM tipo 2, donde una mejor glucemia se
pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2 (DM) [1]. En
asocia con una frecuencia reducida de DSP [12,13]. Sin
pacientes con diabetes tipo 2, la DSP puede ser la
embargo, no hay otros tratamientos modificadores de la
característica de presentación de la DM [2]. Este es un
enfermedad disponibles para la condición de DSP en sí.
aspecto importante y a menudo infradiagnosticado de la DM.
Como resultado, la mayor parte del manejo de la DSP se
Los factores de riesgo para DSP incluyen niveles elevados de
centra en el manejo del dolor neuropático relacionado con la
glucosa en sangre (GS), triglicéridos elevados (TG), índice de
DSP.
masa corporal (IMC) alto, tabaquismo e hipertensión [3]. La
Cuando está presente, la DSP dolorosa (PDSP) se asocia
DSP no solo conduce a manifestaciones sensoriomotoras,
con efectos multifactoriales sustanciales sobre el paciente, ya
sino que también contribuye al desarrollo de ulceración y
que el dolor interfiere con la función diaria [7,14]. La
amputación del pie [4]. Aunque no es uniforme, los pacientes
gravedad del dolor neuropático tiene una asociación positiva
con DSP tendrán dolor neuropático en cerca del 50% de los
con la carga general del paciente, el impacto sobre la
casos, lo que lo convierte en una característica destacada en
eficiencia laboral y el empleo, y la productividad general.
hasta una cuarta parte de todos los pacientes con DM [5].
Gran parte de esta interferencia está relacionada con la
Una vez presente, el dolor neuropático debido a DSP a
movilidad y la capacidad para caminar deficientes [14].
menudo limita la calidad de vida física y la productividad
laboral [6,7]. Además, los pacientes con DSP ya utilizan más
recursos de salud que aquellos sin esta complicación de la Diagnóstico
DM [8], antes de considerar el dolor. Cuando el dolor El diagnóstico de PDSP se basa en aspectos importantes del
neuropático está presente como una complicación de la DSP, examen clínico e histórico, con alguna asistencia diagnóstica
existe una mayor utilización de los recursos de salud [7]. proporcionada por los estudios de conducción nerviosa.
Además, el costo de la neuropatía periférica diabética (DSP) Sobre la historia, el dolor asociado es típicamente
representa hasta el 27% del costo de la atención médica espontáneo e insidioso al inicio. Con el tiempo, el dolor
directa de la DM, aunque el impacto debido al dolor es puede ser continuo o intermitente, pero una característica
incierto [7,9]. importante es el empeoramiento en reposo o al dormir o al
El infradiagnóstico de la DSP y la falta de reconocimiento iniciar el sueño. La presencia adicional de alodinia puede
del dolor neuropático es un problema fundamental en la provocarse con las sábanas rozando los pies, lo que empeora
atención primaria de los pacientes con DM e impide los aún más los intentos de dormir. El dolor tiene características
beneficios potenciales de la identificación temprana, el neuropáticas con el tiempo, con un componente disestésico
manejo necesario para lograr un mejor control glucémico constante, como ardor o pinchazos. También suele haber un
para limitar la progresión de la DSP, la prevención de la componente paroxístico, como sensaciones de disparo,
neuropatía. secuelas relacionadas, y el manejo del dolor punzante o pinchazo. Además de las características del dolor
neuropático relacionado con DSP. neuropático, hay
2013.
Descargado dehttps://www.cambridge.org/core. Biblioteca de la Universidad de Sussex, el 10 de agosto de 2018 a las 23:55:14, sujeto a los términos de uso de Cambridge Core, disponible a 1t01
Sección 3: La Condición Específica: Dolor Neuropático Periférico
entumecimiento concomitante (falta de percepción sensorial), hormigueo o sensación de hormigueo,
y alodinia en algunos casos. La polineuropatía sensitivomotora diabética afecta las fibras nerviosas
pequeñas o grandes, pero se cree ampliamente que la participación de las fibras pequeñas es
fundamental para el desarrollo de PDSP. Como polineuropatía dependiente de la longitud, la DSP
tendrá un patrón de afectación en calcetín, afectando primero las porciones más distales de las
piernas, con progresión a porciones menos distales con el tiempo. A medida que la afectación
aumenta a las regiones subpatelares, los dedos pueden verse afectados y dar lugar a un componente
de guante (Figura 9.1). Las características de la polineuropatía sensitivomotora diabética deben ser
esencialmente simétricas, y la asimetría debe generar preocupación por otra etiología. Los pacientes
con DM son más propensos que la población general a tener mononeuropatías como la neuropatía
mediana debida al síndrome del túnel carpiano, radiculopatía, plexopatía y patrones múltiples de
mononeuritis, que aparecerán de manera diferente. Finalmente, muchos pacientes con DSP y otras
manifestaciones del sistema nervioso periférico también tendrán disfunción autonómica, lo que
contribuye a la hipotensión ortostática, falta de sudoración, disfunción gastrointestinal y alteraciones
del esfínter [15]. Otras formas de neuropatía periférica se manifestarán de manera similar con
respecto a la historia clínica y el examen físico y también pueden manifestar disfunción autonómica.
muchos pacientes con DSP y otras manifestaciones del sistema nervioso periférico también tendrán
disfunción autonómica, lo que contribuye a la hipotensión ortostática, falta de sudoración, disfunción
gastrointestinal y alteraciones del esfínter [15]. Otras formas de neuropatía periférica se manifestarán
de manera similar con respecto a la historia clínica y el examen físico y también pueden manifestar
disfunción autonómica. muchos pacientes con DSP y otras manifestaciones del sistema nervioso
periférico también tendrán disfunción autonómica, lo que contribuye a la hipotensión ortostática, falta
de sudoración, disfunción gastrointestinal y alteraciones del esfínter [15]. Otras formas de neuropatía
periférica se manifestarán de manera similar con respecto a la historia clínica y el examen físico y
también pueden manifestar disfunción autonómica.
Durante el examen, es importante establecer el patrón

de afectación, identificando el patrón esperado de medias y
guantes. Aunque es importante realizar una evaluación de la
fuerza y los reflejos de los músculos distales, el aspecto más
importante del examen es la percepción sensorial. Al
examinar la sensación, es importante separar las pruebas de
función de las fibras grandes y pequeñas. Para las pruebas
de fibras pequeñas, se debe realizar un examen de
percepción de pinchazos, tacto y temperatura. En general, la
mayoría de los pacientes pueden reconocer los cambios
Figura 9.1Un patrón de calcetines y guantes de disfunción sensorial es más
clínicos cuando la sensación que se va a evaluar se ubica por típico para las condiciones de neuropatía periférica, como ocurre con la
primera vez en un sitio supuestamente normal, como la diabetes mellitus.
frente. Una vez que se establece esta línea de base, el

examinador debe comenzar a proporcionar el estímulo en unos pocos centímetros o arrastrado a lo largo de la piel de forma
una dirección distal a proximal; este procedimiento a lenta a aproximadamente 5 cm/s o más lento. El uso de
menudo permite que el paciente identifique cuándo se puede monofilamento no es práctico en una situación de estudio no clínico.
percibir una sensación por primera vez y luego el lugar en el La función de las fibras grandes se puede evaluar con la percepción de
que la sensación ha vuelto a la del estímulo de referencia. vibraciones, con un diapasón de 128 Hz colocado en las articulaciones
Para el estímulo táctil, se puede usar una bola de algodón. distales a proximales comenzando en la articulación interfalángica del
Para la prueba de temperatura, lo mejor es un tubo de agua dedo gordo del pie, con una sensibilidad y especificidad del 53% y 99%
fría/tibia o un diapasón de metal sumergido primero en agua respectivamente [16]. Se puede utilizar un diapasón graduado
fría/tibia. Para las pruebas de pinchazo, tacto y temperatura, (diapasón de Rydel-Seiffer) en circunstancias particulares.
el estímulo se puede mover hacia arriba y hacia abajo cada propiocepción (o articulación)
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Capítulo 9: Diabetes y otras neuropatías periféricas
sentido de posición) también se evalúa en las articulaciones sobre los pies Su uso se realiza mejor en la clínica del
distales a proximales con la articulación fijada horizontalmente y médico general, pero pueden resultar útiles en la
movida verticalmente comenzando con excursiones de ángulo detección de afecciones en una clínica especializada en
pequeño, y se le pide al paciente que identifique el movimiento dolor crónico.
como hacia arriba o hacia abajo después de una breve fase de
entrenamiento. El reconocimiento de la alodinia al tacto ligero, así
como las respuestas hiperpáticas, puede ser confuso; no es Fisiopatología de DSP y PDSP
inusual que los pacientes identifiquen hiperpatía o Existe una gran complejidad en la fisiopatología de la DSP. Es probable que exista una causalidad multifactorial y
hipersensibilidad térmica distalmente, seguidas de hipopatía e que se haya malinterpretado. La hiperglucemia tanto en humanos como en modelos axonales animales parece
hiposensibilidad térmica más proximales, y luego un retorno a impulsar varias vías metabólicas que contribuyen a la iniciación y progresión en humanos y a la presencia de
una sensación más normal. neuropatía periférica en modelos animales. Una vía importante son los productos finales de glicosilación avanzada
(AGE) y la interacción con su receptor RAGE. Los productos finales de glicosilación avanzada se acumulan con la
edad y la glucemia, lo que propaga las características de la neurodegeneración [22]. El exceso de glucosa también
Evaluación de la condición y el dolor se desvía a través de la vía de los polioles, lo que da como resultado la acumulación de sorbitol que interfiere con
El diagnóstico de DSP es en gran parte clínico, pero existen algunas pruebas el metabolismo celular al aumentar la osmolaridad celular y disminuir el mioinositol intracelular. Por muchos años,
complementarias que pueden ser de ayuda en casos que no estén claros. Las pruebas de Los inhibidores de la aldosa reductasa han intentado mitigar el depósito de sorbitol en el nervio periférico, pero sin
estudio de conducción nerviosa pueden ser normales en algunos casos de DSP, ya que solo evidencia de eficacia clínica [23]. Además, el estrés oxidativo está relacionado con la reducción de antioxidantes y
evalúan la función de las fibras grandes, mientras que muchos casos pueden iniciar o la acumulación de especies reactivas de oxígeno, ya sea en relación o independientemente de las consideraciones
permanecer como disfunción de las fibras pequeñas solamente [17]. Las pruebas de anteriores. Finalmente, las deficiencias en la insulina, la señalización de la insulina y otros factores neurotróficos
respuesta sensorial y autonómica cuantitativas pueden ser útiles, pero son en gran medida probablemente desempeñen funciones críticas similares [24]. Aunque la microangiopatía y la insuficiencia vascular
necesarias solo para estudios clínicos; nuevamente, estas pueden ayudar a establecer se han considerado previamente, la evidencia de su implicación definitiva es controvertida [25]. Este último punto
anomalías en la función de las fibras nerviosas pequeñas [18]. No se recomiendan las está respaldado por un estudio que muestra que el flujo sanguíneo del nervio sural humano no disminuyó con el
biopsias de nervio a menos que se consideren otras causas de neuropatía periférica. Las tiempo (y de hecho, pareció aumentar) en presencia de DSP establecido [26]. pero sin evidencia de eficacia clínica
biopsias de piel pueden ser útiles para demostrar la pérdida de densidades de fibras [23]. Además, el estrés oxidativo está relacionado con la reducción de antioxidantes y la acumulación de especies
nerviosas intraepidérmicas a nivel de la piel; esto puede mostrar una pequeña pérdida de reactivas de oxígeno, ya sea en relación o independientemente de las consideraciones anteriores. Finalmente, las
fibras donde otras pruebas no pueden determinar anomalías [19]. Una nueva herramienta deficiencias en la insulina, la señalización de la insulina y otros factores neurotróficos probablemente desempeñen
de investigación emergente es la microscopía confocal de la córnea, una evaluación no funciones críticas similares [24]. Aunque la microangiopatía y la insuficiencia vascular se han considerado
invasiva de la capa media de la córnea del ojo; se puede usar para determinar las previamente, la evidencia de su implicación definitiva es controvertida [25]. Este último punto está respaldado por
densidades y ramificaciones de las fibras nerviosas de la córnea, con los valores un estudio que muestra que el flujo sanguíneo del nervio sural humano no disminuyó con el tiempo (y de hecho,
correspondientes obtenidos en relación con la biopsia de piel más invasiva [17]. pareció aumentar) en presencia de DSP establecido [26]. pero sin evidencia de eficacia clínica [23]. Además, el
Nuevamente, si no se identifica el patrón tradicional de participación de medias y guantes, estrés oxidativo está relacionado con la reducción de antioxidantes y la acumulación de especies reactivas de
se deben considerar otras posibles causas y posiblemente otras pruebas de diagnóstico. oxígeno, ya sea en relación o independientemente de las consideraciones anteriores. Finalmente, las deficiencias
Finalmente, el estudio de otras posibles causas de neuropatía periférica debe realizarse en la insulina, la señalización de la insulina y otros factores neurotróficos probablemente desempeñen funciones
incluso frente a la DM, ya que pueden coexistir múltiples causas. Nuevamente, si no se críticas similares [24]. Aunque la microangiopatía y la insuficiencia vascular se han considerado previamente, la
identifica el patrón tradicional de participación de medias y guantes, se deben considerar evidencia de su implicación definitiva es controvertida [25]. Este último punto está respaldado por un estudio que
otras posibles causas y posiblemente otras pruebas de diagnóstico. Finalmente, el estudio muestra que el flujo sanguíneo del nervio sural humano no disminuyó con el tiempo (y de hecho, pareció
de otras posibles causas de neuropatía periférica debe realizarse incluso frente a la DM, ya aumentar) en presencia de DSP establecido [26]. el estrés oxidativo está relacionado con la reducción de
que pueden coexistir múltiples causas. Nuevamente, si no se identifica el patrón tradicional antioxidantes y la acumulación de especies reactivas de oxígeno, ya sea en relación o independientemente de las consideraciones anteriores. F
de participación de medias y guantes, se deben considerar otras posibles causas y Como se mencionó anteriormente, la enfermedad de las fibras
posiblemente otras pruebas de diagnóstico. Finalmente, el estudio de otras posibles causas pequeñas está críticamente relacionada con el desarrollo de dolor
de neuropatía periférica debe realizarse incluso frente a la DM, ya que pueden coexistir neuropático en muchos casos. Las anomalías de las fibras amielínicas
múltiples causas. generalmente ocurren temprano en relación con las vías anteriores,
Hay varias escalas que pueden ayudar en la con daño a las fibras C pequeñas que inducen una mayor formación
determinación de la presencia de dolor neuropático de Na+canales y receptores alfa-adrenérgicos, que pueden facilitar las
en DSP, incluida la Escala de dolor de evaluación de descargas ectópicas relacionadas con el dolor neuropático [27]. Las
síntomas y signos neuropáticos (LANSS) de Leeds y la deficiencias del factor de crecimiento nervioso y de la insulina
Escala Douleur Neuropathique (DN) 4 [20,21]. Estas contribuyen a la pérdida del soporte neurotrófico para las pequeñas
escalas son útiles cuando otras afecciones dolorosas, células ganglionares nociceptivas de los ganglios de la raíz dorsal, así
como fascitis plantar, artritis, tendinitis o insuficiencia como a la acumulación adicional de Na+/K+-Disfunción de la ATPasa
vascular, se presentan con dolor crónico. [28].
con características predominantes o aisladas de fibras

Características morfológicas y estructurales.
pequeñas de neuropatía periférica, como puede ser el caso
Los cambios axonales surales son la patología mejor
con PDSP. Finalmente, otro enfoque que gana impulso es la
descrita que ocurre en la DSP. La pérdida axonal es el
microscopía confocal corneal no invasiva que identifica las
hallazgo más típico y probablemente refleja la retracción
fibras nerviosas en el plexo nervioso corneal de la capa de
de las ramas neuronales sensoriales del GRD; esto está
Bowman y permite su cuantificación [32].
respaldado por el inicio clínico dependiente de la longitud
y la pérdida más distal de densidad de fibras nerviosas
intraepidérmicas en la piel (Figura 9.2). Curiosamente, no Fisiopatología del dolor en PDSP
existen diferencias morfológicas entre pacientes con DSP Es importante poder diferenciar la PDSP de otras
por DM tipo 1 o tipo 2, ni cambios entre pacientes con condiciones que se presentan de manera similar y que
DSP sin dolor y pacientes con PDSP [29,30]. pueden coexistir en pacientes con DM. Las más comunes
Aunque la PDSP se debe principalmente a la afectación de las de estas condiciones diferenciales son la claudicación
fibras nerviosas pequeñas, la mayoría de los estudios patológicos vascular, el neuroma de Morton, la neuroartropatía de
muestran que se ven afectadas tanto las fibras grandes como las Charcot, la fascitis plantar, la osteoartritis y la
pequeñas [31]. Otros posibles cambios patológicos incluyen atrofia radiculoplexopatía lumbar (tabla 9.1). Un punto
axonal, elementos de desmielinización y remielinización segmentaria, importante con los pacientes con PDSP es que los
anomalías vasculares y engrosamiento de la membrana basal pacientes se quejarán de síntomas tanto positivos (dolor,
perivascular. Aunque no se examinó clínicamente (excepto en la parestesias) como negativos (pérdida de sensibilidad). La
autopsia), se identifica una atrofia neuronal tardía del GRD después de ausencia de dolor no suele deberse a una mejoría de la
una diabetes de larga duración [24]. neuropatía periférica, sino que suele deberse a la
Una nueva evaluación de la patología con mínima invasividad progresión de la DSP y la pérdida neuronal progresiva.
implica el uso de biopsias con sacabocados de 3 mm de la piel; Aunque hay cambios patológicos claros a nivel de la neurona
esto se puede usar para determinar la inervación epidérmica de sensorial del DRG, los axones de los nervios periféricos y las fibras
los axones o la densidad de las fibras nerviosas intraepidérmicas; nerviosas intraepidérmicas, estos cambios conocidos ocurren en
este es un índice sensible para DSP [19]. En particular, este puede casos de DSP dolorosa y no dolorosa. Sin embargo, otros cambios
ser un procedimiento útil para pacientes determinados en animales
Figura 9.2Se muestran fibras nerviosas epidérmicas de un paciente con neuropatía periférica diabética (A) y un sujeto control no diabético (B). Se realizó una biopsia de piel a
10 cm por encima del maléolo lateral en cada caso. En estas secciones de 50 μm, las fibras nerviosas epidérmicas (mostradas con flechas gruesas) aparecen de color verde
después del marcaje inmunohistoquímico. La cuantificación de las fibras nerviosas epidérmicas utiliza técnicas que cuentan el número de fibras que cruzan la unión
epidérmica-dérmica (que se muestra con flechas finas). En la neuropatía periférica diabética, el número de fibras nerviosas epidérmicas disminuye con la extensión de la
enfermedad, lo que contribuye a la disfunción sensorial. Bar¼50 micras. Esta figura se presenta en color en la sección de láminas a color.
Tabla 9.1Síndromes de dolor comunes similares a la neuropatía diabética dolorosa.
Condición diferencial Características de la presentación Características diferenciadoras
Claudicación vascular Antecedentes de dolor inducido por la marcha que responde al reposo. El dolor La ecografía Doppler
suele ser intermitente. Pruebas sensoriales normales sobre las extremidades con confirma la oclusión arterial
ausencia de pulsos en los pies
neuroma de Morton Típicamente dolor unilateral, provocado cuando se aplica presión Formación de neuroma benigno en
con el pulgar entre las cabezas de los metatarsianos. Esto es más nervio(s) interdigital(es) plantar(s)
frecuente en mujeres. encontrado(s) por ultrasonografía o
resonancia magnética nuclear (RMN)
Osteoartritis El dolor suele ser de inicio gradual y en 1 o 2 articulaciones Puede ser secundario a diabetes
de los pies. Puede ser uni o bilateral. Hay rigidez matutina, mellitus. Los rayos X pueden detectar
rango de movimiento articular disminuido y contracturas en
flexión. El dolor generalmente empeora con el ejercicio y
mejora con el descanso.
radiculopatía El examen neurológico puede determinar características asimétricas Estudios de conducción

unilaterales o marcadas. El dolor puede ocurrir sobre el tórax, las nerviosa, electromiografía y
extremidades, el hombro o el brazo, según el sitio de la lesión del las imágenes de diagnóstico pueden
nervio espinal. ser útiles
neuroartropatía de Charcot Puede ocurrir debido a osteopenia y traumatismos menores repetidos. Los rayos X pueden detectar
Puede haber cambios de temperatura en el pie con aumento de los

flujos sanguíneos.
fascitis plantar El dolor se localiza sobre la región plantar del pie, con Puede haber un espolón calcáneo
sensibilidad a lo largo de la fascia plantar durante la dorsiflexión asociado en la radiografía, pero las
del tobillo. A menudo, hay sensaciones de ardor o punzadas en el imágenes a menudo son normales
talón por cada paso que empeora con la caminata prolongada
Síndrome del túnel tarsiano Una condición extremadamente rara debido al atrapamiento del Los estudios de conducción
nervio tibial posterior, que provoca dolor y entumecimiento que se nerviosa y la resonancia
irradia desde debajo del maléolo medial hasta la planta del pie. magnética a veces son útiles
los modelos pueden ser más representativos de las neurotransmisores presentes en modelos animales de
patologías asociadas características de PDSP. Hay varios PDSP, incluidos CGRP, sustancia P y receptores
sitios potenciales para el desarrollo de hiperalgesia y alodinia vanilloides, incluido TRPV1 [35].
debido a PDSP. Aunque los nervios periféricos se vuelven No existen susceptibilidades genéticas definidas al dolor
hiperexcitables, hay una disminución de la expresión, la en pacientes con DSP, aunque algunos de estos pacientes
síntesis y el transporte de los neurotransmisores importantes pueden tener neuropatía de fibras pequeñas [36] como se
para la nocicepción, incluida la sustancia P y el glutamato encuentra en algunos pacientes con neuropatía periférica
[33]. Además, existe una regulación al alza de los canales de idiopática. Después de una lesión nerviosa, los cambios en la
sodio y calcio a nivel del nervio periférico, una regulación al expresión del canal de Ca alfa-2 beta-1 se acompañan de un
alza en los mecanismos del receptor, una mayor unión a aumento de ApoD y una disminución de los niveles de
ligandos y una mayor producción de prostaglandinas neuritina. Una vez que se ha producido la lesión nerviosa,
nociceptivas. Otros cambios relevantes en el metabolismo del sigue la activación de muchas vías de señalización, incluida la
canal incluyen la mayor expresión de la subunidad de unión a expresión de quinasas de la proteína quinasa C (PKC),
Ca alfa-2 beta-1 y el transporte posterior al asta dorsal incluidas P38, JNK y MAPK [37]. La activación de esta vía de
espinal [34]. Además, hay aumentos en la proteína Cox 2 y PKC conduce a una mayor expresión de los canales de calcio
otras dolorosas y a una mayor producción de citocinas, como las tumorales.
factor de necrosis (TNF), lo que sugiere que las cascadas efectos como sedación, confusión, aumento de
inflamatorias también pueden estar contribuyendo. Se peso o disfunción gastrointestinal, se deben
produce una mayor producción de citocinas por parte de los considerar terapias más tolerables, incluido el
astrocitos y la microglía, incluida la del factor neurotrófico manejo no farmacológico.
derivado del cerebro. Otro fenómeno de importancia es el La mayoría de los tratamientos farmacológicos para PDSP
desarrollo de microgliosis espinal y talámica [38] que parece pueden conducir a una reducción del dolor del 30 al 50%, lo que
contribuir al inicio de un estado de dolor crónico. se considera una respuesta clínicamente significativa (Tabla 9.2).
Una vez iniciada, la sensibilización de los nervios periféricos Sin embargo, este nivel de mejoría, o el hecho de no lograrlo,
se desarrolla en las fibras C, mientras que también puede lleva a la decepción del paciente [41]. Como resultado, se intentan
sobrevenir una desinhibición central. La sensibilización periférica muchos tratamientos farmacológicos y no farmacológicos
y central contribuye al dolor quemante espontáneo, la diferentes, algunos de los cuales tienen una eficacia leve en PDSP.
hiperalgesia mecánica estática y la hiperalgesia térmica. Existe La estimulación nerviosa eléctrica transcutánea (TENS) puede
cierta creencia de que el procesamiento sensorial central proporcionar cierto alivio del dolor en comparación con la
disfuncional conduce a la hiperexcitabilidad de la médula espinal, estimulación simulada [42]. Pequeños estudios abiertos de
lo que contribuye a que la entrada de las fibras Aβ más grandes acupuntura muestran cierto alivio del dolor [43]. Tanto la
para un toque ligero y las fibras pequeñas Aδ se perciban estimulación de la médula espinal como la estimulación
incorrectamente como dolor. Además, las terminales aferentes en magnética transcraneal han mostrado beneficios en estudios
el ganglio de la raíz dorsal tienen inducción de receptores abiertos [44,45].
noradrenérgicos que pueden someterse a actividad a través de la Se requiere tratamiento farmacológico en la mayoría de los
liberación de norepinefrina. pacientes con PDSP. En más del 50% de los casos, se requiere
Otro fenómeno es la reorganización sináptica nociceptiva más de un fármaco para controlar el dolor. Desafortunadamente,
central que ocurre después de la degeneración de los los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) a
nociceptores C [39]. El brote de terminales centrales a partir menudo se usan como tratamiento de primera línea, pero casi
de fibras Aβ mecanorreceptoras intactas conduce a nuevos siempre son ineficaces. Recientemente se han publicado
contactos sinápticos con reorganización anatómica en el asta directrices detalladas basadas en la evidencia para el tratamiento
dorsal. Estas modificaciones conducen a que la entrada de las de la PDSP [46]. Los estudios directos son poco frecuentes, pero
fibras Aβ mecanorreceptoras (como un toque ligero) se por lo general identifican una eficacia analgésica similar con
perciba como dolor. Además, un daño selectivo de las fibras diferentes clases de medicamentos. La mayoría de las guías [47–
Aδ sensibles al frío afecta la inhibición central mediada por 50] sugieren que los anticonvulsivos [51–60] y los antidepresivos
las interneuronas, lo que contribuye a la desinhibición y [61–70] se usen primero, antes de los opioides debido al riesgo de
produce hiperalgesia térmica. La inhibición central puede dependencia, tolerancia, escalada de dosis y efectos diversos.
extenderse hasta el tálamo posterolateral ventral, donde
pueden desarrollarse hiperexcitabilidad, descargas de alta
frecuencia y generación de actividad espontánea aberrante,
lo que conduce a la formación de un generador central [40]. antidepresivos
A pesar de su similitud e inclusión cerca de la parte
superior de las sugerencias de las guías, los
antidepresivos tricíclicos (TCA) se consideran fuera de
Gestión de DSP/PDSP etiqueta. La amitriptilina es el TCA más utilizado y mejor
Aunque no está relacionado con el control del dolor, el control de la estudiado en PDSP, pero otras consideraciones incluyen
glucemia parece útil para prevenir la progresión de la DSP [11]. nortriptilina, imipramina, clomipramina y desipramina. Su
Especialmente en la DM tipo 2, se deben sugerir cambios en el estilo uso ha sido revisado en varios estudios a pequeña escala
de vida que incluyan asistencia dietética, abandono del hábito de [71], que no identificaron diferencias en la eficacia entre
fumar, pérdida de peso y programas regulares de ejercicio. Dado que diferentes ATC y un número necesario a tratar (NNT) de
muchos de los medicamentos utilizados para el tratamiento del dolor ~3 (IC 95 %, 2,4–4,0) para - 50 % de dolor mejora. Otro
neuropático pueden tener efectos secundarios significativos, un punto análisis colaborativo de Cochrane informó la eficacia de la
importante a seguir debe ser "primum non nocere" o, en primer lugar, amitriptilina, con un NNT¼1,3 (IC 95 %, 1,2–1,5; riesgo
no hacer daño. Si los pacientes son refractarios a los agentes que se relativo, 12,4; IC 95 %, 5,2–29,2) [72]. La nortriptilina
usan, o desarrollan poco alivio del dolor, pero desarrollan efectos también puede ser eficaz en PDSP con perfiles de eventos
secundarios significativos. adversos similares [73].
Descargado dehttps://www.cambridge.org/core. Biblioteca de la Universidad de Sussex, el 10 de agosto de 2018 a las 23:55:14, sujeto a los términos de uso de Cambridge Core, disponible a
Tabla 9.2Características de diseño y resultados en estudios aleatorizados, de clase alta (I, II), controlados de pacientes con neuropatía diabética dolorosa. Las farmacoterapias se enumeran en orden alfabético
por clase y por nombre genérico del medicamento.
Referencia Clase Asignaturas Tasa de finalización Intervención Salir Tamaño del efecto (IC del 95 %) CV/función Resultados negativos
Gabapentina
[54] yo 165 80% GBP hasta Likert de 11 puntos - 1,2 de diferencia con el SF-36; ninguna diferencia Mareo,
3600 mg/día intensidad del dolor IC del placebo (-1,9, SF-36; 5.4 para salud mental somnolencia,
- 0.6) y 9.7 para vitalidad No Diarrea
[111] Yo 40 Desconocido Gabapentina EVA, MPQ Insignificante realizado Somnolencia, fatiga,
900 mg/día puntaje y PPI y desequilibrio
Pregablina
[112] Yo 338 61,8% Pregabalina en Likert de 11 puntos Dolor de base de Mareo, periférico
dosis fija de intensidad del dolor 6.7 disminuyó vs. edema, aumento de peso,
600 mg/día vs. puntuaciones placebo somnolencia
150 mg/día (PAGS¼0.007)
[54] yo 338 89,3% Valoración de pregabalina Likert de 11 puntos - 0.2, -1.2 y SF-36; funcionamiento social (P Mareo,
75/300/600 mg/día intensidad del dolor - 1,6 para 75, <0.05) somnolencia,
300 y 600 mg SF-36; salud mental y Diarrea
diferencia de vitalidad (P < 0,05)
tarjeta de circuito impreso
[53] yo 246 89,0% pregabalina Likert de 11 puntos - 1.3 diferencia interferencia del sueño; -1,2 (P Mareo,
150/600 miligramos intensidad del dolor por 600 mg de ¼0.004) somnolencia,
placa de circuito impreso cuando edema periférico como
comparado con más común para
base pregabalina
[56] yo 146 87,0% pregabalina Likert de 11 puntos - 1,5 (pág.¼ SFMPQ; -441 Mareo,
1300 mg/día intensidad del dolor 0,0001) CI (PAGS¼0.0033) somnolencia,
(-2,2, -0,8) SF36; el dolor corporal mejoró Edema periférico
lamotrigina
[113] yo 360 95% lamotrigina 200, tres dolores dolor de neuropatía Interferencia del sueño, NSD Dolor de cabeza, sarpullido,
300 o 400 mg/día o placebo escamas escala -2.7 para 1 paciente

durante un tratamiento de (11 puntos de dolor 400 miligramos hospitalizado con
19 semanas escala de intensidad; Lamotrigina en fiebre y sarpullido
fase, incluida una SF-MPQ; 19 semanas
dosis de 7 semanas Neuropatía comparado con
escalada escala de dolor - 1,6 para placebo
(significativo)
1t07
Descargar

1d0educar8dehttps://www.cambridge.org/core. Biblioteca de la Universidad de Sussex, el 10 de agosto de 2018 a las 23:55:14, sujeto a los términos de uso de Cambridge Core,
[114] Yo 59 78% Lamotrigina 200/ dolor numérico reducción del 37% Erupción cutánea en 2
300/400 miligramos escala (NPS) lamotrigina vs. pacientes

20% en controles
Ácido valproico
[57] Yo 60 87% Sodio SF-MPQ Aprox. 30% Un paciente con
valproato 200 reducción en LFT elevados
mg TID vs. valproato de sodio vs.
placebo × 1 0% con PCB
semana, luego 400
mg TID vs.
placebo × 1
mes
[58] Yo 48 89,6% Sodio SF-MPQ, EVA, 19,5 a 9,7; EVA¼6 a 3; LFT elevados,
valproato 200 presente dolor IPP¼2,7 a 1,3 en el náuseas
mg QD o intensidad (IPP); grupo de tratamiento.
placebo × 1 (línea de base a 3 Sin cambios en
semana, luego 500 meses) grupo placebo
mg BID o
placebo × 3
meses
topiramato
[115] Yo 323 59,5% Topiramato hasta EVA 68 a 46,2 puntos Alta prevalencia de
400 miligramos topiramato vs. efectos secundarios con
69,1 a 54 tratamiento que incluye

placebo; diarrea, anorexia,
topiramato somnolencia
mejor para la media
peor dolor
gravedad
Oxcarbazepina
[84] Yo 146 72,6% Oxcarbazepina arriba EVA de 100 mm > Reducción del 50% Mareos, dolor de cabeza,
a 1800 mg/día o en 35% de tx y 18% de náuseas, somnolencia,
placebo placebo (P¼0.01) fatiga, vómitos
[116] Yo 347 66,9% Oxcarbazepina 600, EVA de 100 mm Reducción del dolor SF36-CdV; no Mareos, temblores,
1200 o 1800 mg/ entre 25,9 y 29,5 Estadísticamente significante dolor de cabeza,
día o placebo vs. 19,1 para placebo somnolencia, fatiga

(P¼NS)
[117] Yo 141 67,4% Oxcarbazepina EVA Reducción del dolor Mareos, náuseas,
1200 mg/día P 27,9% Oxc 31,1% dolor de cabeza
(P¼NS)
antidepresivos
[78] yo 244 83% Venlafaxina ER 75 EVA-PI (0– Dolor medio ajustado Ninguna Náuseas y
mg y venlafaxina 100) puntuación de intensidad 18,7 somnolencia,
150–225 mg/día (27%) para placebo; clínicamente importante
placebo 6 semanas 22,4 (32%) para cambios en el electrocardiograma
venlafaxina ER 75;
y 33,8 (50%) para
venlafaxina ER
150–225
[64] yo 348 85% Duloxetina 60 mg EVA (11 puntos) Cambio medio (SE) Náuseas, somnolencia,
QD; duloxetina 60 - 2,0 (0,18) para hiperhidrosis y
mg dos veces al día de placebo; duloxetina 60 mg anorexia; vómitos
por 12 semanas QD y -2,5 (0,2) para y estreñimiento
duloxetina 60 mg
BID; entre grupo
diferencia (95% IC)
frente a placebo -0,9
(-1,4, -0,4) para
duloxetina 60 mg
QD y -0.9 (-1.4,
- 0,4) para duloxetina 60 mg
dos veces al día
[61] Yo 37 78% Amitriptilina por 6 Verbal amitriptilina

semanas; placebo para conversión superior al placebo
6 semanas (dos 13 palabras en las semanas 3 a 6.
listas) a A las 6 semanas hubo
numérico (5 un 45%
escala de puntos) diferencia en el dolor
(grande) comparado
con placebo
(P < 0,01 por
entre-paciente
comparación
prueba t no apareada)
1t09
Descargar

[118] Yo 24 86% cruz de amitriptilina Verbal Alivio significativo del Sequedad de boca, sedación,
sobre estudio – 6 descriptores dolor en la semana 5 (P < estreñimiento pero

semanas en drogas; 6 (13 validados 0,05) y la semana 6 (P < ortostático
semanas en activo descriptores) 0.01) por dentro- hipotensión y
placebo convertido a comparación de pacientes palpitaciones
escala numérica prueba t pareada
[63] Yo 457 75,3% Duloxetina 20, 60, 24 horas Diferencia significativa Inventario Breve del Dolor Somnolencia y
120 mg/día o dolor promedio entre duloxetina (BPI); Actividad general de estreñimiento
placebo para 12 puntuación clasificada en 60 mg/día y interferencia BPI; duloxetina
semanas 11 puntos (0– el placebo fue -1.2 60 mg/día mejora (P
11) Me Gusta (IC 95%: -1.8 a <0,05 frente a placebo);
escala (EVA) - 0,50) y entre duloxetina 120 mg/día
duloxetina 120 mejoría (P < 0,001 frente a
mg/día y placebo placebo).
fue -1,5 (IC del 95 %: Euro Calidad de Vida
- 2,1 a -0,8) (EQ-5D); duloxetina 60
mg/día mejora (P < 0,05
frente a placebo);
duloxetina 120 mg/día
mejora (P < 0,05 frente a
placebo)
[66] Yo 334 74,3% Duloxetina 60 mg EVA semanal diferencia media de SF-36; EQ-5D; BPI Náuseas, fatiga,
QD; duloxetina 60 media de 24- placebo al final interferencia; somnolencia,
mg dos veces al día; placebo promedio de horas fue -1.3 (95% significativamente mejor para aumento de la sudoración,
puntaje de dolor IC -2,0 a -0,7) para ambos grupos de tratamiento boca seca
medido por duloxetina 60 mg QD comparado con placebo
Likert de 11 puntos y -1,4 (IC 95%
escala - 2,1 a -0,8) para duloxetina
60 mg dos veces al día
Antagonistas de los receptores de glutamato
[98] yo 23 82,6% memantina o 20 pt con gracia Disminución de DM 16% Mejora “emocional”

dextrometorfano Caja; SF36 vs placebo (-4.7, 0.9) Subprueba SF36 (19 % ± 8,1,
versus placebo memantina 1% vs. P < 0,01)
placebo (-1,6, 1,3) sin
efecto sobre la alodinia
dosis-respuesta
fase, dosis alta
DM mostró
mejora
[97] Yo 57 71,90% sulfato de morfina/ BP1, BDI, SF36, 15% de reducción vs. SF36: 10–18%
gabapentina SFMPQ placebo, SFMPQ mejora BDI
- 15,6% de reducción - 6,8%
[91] Yo 159 72,30% Oxicodona IR P1, BPI, día 9% de disminución vs. La calidad del sueño aumentó un
26–42 placebo en IP 7%
[119] Yo 313 75,70% Tramadol- EVA, Sueño, 13,4 % frente a placebo Mejora del SFMPQ Náuseas
paracetamol SFMPQ, POMS en EVA (P < 0,001) 10%; POMONES
[92] Yo 131 62,60% Tramadol Likert EVA, 6 16% disminuye el dolor 9.3% aumento físico Náuseas, estreñimiento,
semanas intensidad frente a placebo; funciones; 6,5% dolor de cabeza,
24% aumento del dolor incluyendo sociales somnolencia

alivio (medido funciones
ambas cosas)
[99] Yo 14 93,30% dextropetorfano escala de 6 puntos, 13 24% de reducción vs. Sedación

escala de puntos placebo (6, 42;
PAGS¼0,014). Puntuación
global reducida un 23,3 %
(0.6, -2.2; P¼0.002)
[120] Yo 45 75,50% Tramadol escala de 10 puntos 20% de reducción
(PAGS¼0,002, sin IC)
[96] Yo 45 53,30% Oxycontin CR media EVA, SF36 27% de reducción vs. 16–30% de mejora del dolor
puntuación 40 contra placebo, 22% de alivio y discapacidad 5–10%
cogentina (activa mejora en la mayoría
placebo) subpuntuaciones SF36
Otros agentes
[109] Yo 37 97% Dosis flexible Alivio del dolor EVA Trato medio Mejora en EQ-5D Confusión, seco
nabilona adyuvante reducción de 1,27 frente a índice de puntuación y boca
1–4 mg/día o placebo satisfacción del paciente
placebo
[102] yo 22 90,9% 0,075 % de capsaicina Alivio del dolor EVA EVA 60% capsaicina Ardor, escozor,
QID × 8 semanas o dolor EVA mejorado 20% calor
crema placebo gravedad placebo mejoró.
categoría Intensidad del dolor
disminuyó en un 16%
capsaicina y 4%
placebo.
EVA analgésico 45%
capsaicina y 23%
placebo
1t11
Descargar
[121] yo 33 93,5% Mexiletina 600 mg/ 4 artículo No significativo Náuseas, dolor de cabeza,
día × 3 semanas síntoma diferencia diarrea, vómitos,

puntuación EVA picor, dolor,
Global palpitaciones
evaluación
[103] yo 24 92% dinitrato de isosorbida Likert de 11 puntos 18% de diferencia en
rociar severidad del dolor
comparado con
placebo
[101] Yo 277, 58 79,1% Capsaicina 0.075% o del medico PGE: 71,3% capsaicina Ardor, tos,
abandonos crema vehiculo global frente al 51,3 % de placebo estornudos, sarpullido
evaluación Intensidad EVA: 40,1

puntuación (PGE) capsaicina frente al 27,8 %
intensidad EVA vehículo; capsaicina

Alivio del dolor EVA 11% mejor que
placebo
Alivio EVA: 60%
capsaicina, 45%
placebo, o 13%
por encima del placebo
[122] Yo 19, 3 84,2% Mexiletina 150 mg/ puntuación EVA 37% de reducción en Alteración del sueño. 48% Náuseas, hipo o
abandonos día × 3 días, 300 EVA con mexiletina. reducción con temblor
mg/día × 3 días, Sin cambios con mexiletina
luego 10 mg/kg placebo
diario × 10
semanas (cruce)
[90] Yo 127, 11 91,3% Mexiletina 225, 450 EVA EVA disminuyó de 4,4 Reacción alérgica,
abandonos o 675 mg/día × 3 a 2,7 con 675 mg/día taquicardia,
semanas, titulación para de mexiletina trombosis,
1 semana, luego dosis comparado con mareos, cansancio,
completa × 1 semana o cambio de placebo de dolor de pecho, diarrea,
placebo 5,0 a 3,8 náuseas, malestar gástrico
Un punto importante es que el efecto analgésico de los ensayo aleatorizado de PDSP mostró que la gabapentina es eficaz para
ATC es independiente de un efecto antidepresivo. En cambio, el alivio del dolor en comparación con el placebo [55], los estudios más
es probable que la respuesta al dolor se deba a la inhibición recientes no han demostrado beneficios para las puntuaciones de
de la recaptación de serotoninérgicos y noradrenérgicos y al gravedad del dolor [82,83]. Los efectos adversos son similares a los de
bloqueo de los canales de sodio [74]. Se deben considerar los la pregabalina.
eventos adversos con los TCA. Además de las respuestas
anticolinérgicas tradicionales, como boca seca, ojos secos,
Bloqueadores de los canales de sodio y calcio
retención urinaria y confusión, existe un ligero riesgo de
Si bien los bloqueadores de los canales de sodio no se
muerte cardíaca súbita con las dosis de ATC.
recomiendan como terapia típica de primera o segunda línea,
> 100 mg/día por arritmia cardiaca [75]. Aunque se cree
el valproato, predominantemente bloqueador de los canales
que tiene menos efectos secundarios que la amitriptilina,
de calcio, puede ser eficaz para aliviar el dolor en el PDSP
la nortriptilina parece tener un perfil de eventos adversos
[57,58], aunque una gran constelación de efectos adversos a
similar [76].
menudo prohíbe o limita su uso. . Los bloqueadores de los
canales de sodio, como la carbamazepina, la oxcarbazepina,
Inhibidores de la recaptación de serotonina y el topiramato y la lamotrigina, no han sido definitivamente
eficaces en la PDSP [84-86]. Aunque el topiramato ha
norepinefrina
mostrado resultados mixtos para el tratamiento del dolor
Durante la última década, el uso de inhibidores de la recaptación
neuropático, existen otros beneficios, incluido el control de
de serotonina y norepinefrina (IRSN) se ha expandido en PDSP y
las migrañas o la epilepsia, así como la pérdida de peso [87–
otras afecciones debido a perfiles de eventos adversos más
89]. También hay alguna evidencia de un estudio más
seguros, aunque los pacientes mayores tienen un pequeño riesgo
pequeño que muestra el beneficio de la mexilitina, un agente
de hiponatremia debido al síndrome de secreción inadecuada de
antiarrítmico y bloqueador de los canales de sodio [90].
hormona antidiurética (SIADH) [77]. Una forma de venlafaxina de
liberación prolongada reduce la intensidad del dolor en dosis >
150 mg/día en un estudio controlado con placebo [78]. La opioides
venlafaxina es comparable a la imipramina para el tratamiento de Los opiáceos son eficaces para la neuropatía diabética
diversas neuropatías dolorosas y superior al placebo [79]. dolorosa [91-94], y los receptores de opiáceos están
Además, un estudio abierto mostró equivalencia con la presentes y regulados al alza en los nervios enfermos o
gabapentina en las polineuropatías dolorosas [80]. Los efectos lesionados [95]. El opiáceo débil, el tramadol, tiene un efecto
adversos de la venlafaxina, considerados seguros en los ancianos, complementario similar al del IRSN y es eficaz en la PDSP
incluyen molestias gástricas, náuseas, mareos y sedación [81]. [92]. Sin embargo, un dolor más refractario a menudo
requiere el uso de opioides más potentes, incluida la
La duloxetina se ha estudiado en tres ensayos oxicodona con una dosis media de 40 mg/día, lo que produce
controlados aleatorios (ECA) de alta calidad en los que se alivio del dolor y mejora la calidad de vida [91,96]. La morfina
excluyó la depresión comórbida [63,64,66]. La duloxetina también ha sido eficaz en DPN [97], con un efecto aditivo
produjo un alivio efectivo del dolor en comparación con usando gabapentina.
el placebo, con 60 mg diarios que parecen ser la dosis
más efectiva y con los efectos adversos más comunes de
Otros agentes
malestar gástrico, estreñimiento, mareos y somnolencia.
Los estudios pequeños que muestran eficacia incluyen el uso
de dextrometorfano [98,99], capsaicina tópica [100–102] y
Fármacos antiepilépticos aerosol de nitrato tópico [103,104]. Como anestésico tópico,
La eficacia de la pregabalina en la DPN se ha demostrado con los parches de lidocaína al 5 % pueden ser efectivos para
múltiples ECA de alta calidad, con una mejoría temprana y aliviar el dolor en la PDSP [105]; se pueden cortar y colocar en
sostenida de la intensidad del dolor y los trastornos del las áreas afectadas de la piel. Cuando no está disponible, la
sueño con dosis de 150 a 600 mg/día. Los eventos adversos pomada de lidocaína se puede usar en lugar de los parches,
más comunes son mareos, somnolencia, edema periférico y pero está sujeta a frotarse, especialmente cuando se coloca
sequedad de boca [53,54,56]. La gabapentina puede ser el sobre la piel antes de intentar dormir. Estas pueden ser
medicamento único más utilizado en pacientes con PDSP. mejores opciones para pacientes con mala tolerabilidad a los
mientras un solo agentes orales, incluidos los ancianos.
Los cannabinoides son una opción de tratamiento mononeuropatía debido a atrapamiento, la

emergente. Aunque la administración oral de cannabidiol y intervención quirúrgica es una consideración después
tetrahidrocannabinol [106] no fue definitivamente eficaz en el de la consulta neurológica y/o estudios de conducción
PDSP [107], el uso del agente oral nabilona parece tener una nerviosa.
eficacia similar a la de la gabapentina [108], y recientemente
mostró una mayor eficacia contra el dolor en comparación
con el placebo. como adyuvante en el manejo de PDSP [109].
Resumen
La polineuropatía sensitivomotora diabética es una
condición que ha escapado al manejo directo en la
actualidad. Como una de las complicaciones más graves,
Terapia de combinación
la PDSP generalmente se puede manejar de manera
El uso de la polifarmacia como terapia de combinación se
efectiva. Se deben establecer metas importantes con el
requiere comúnmente en PDSP. Se han demostrado
paciente para evitar metas poco realistas. Se debe
interacciones aditivas entre la gabapentina y la morfina, y
intentar un mayor enfoque en el funcionamiento en lugar
entre la gabapentina y la nortriptilina, con un leve aumento
de simplemente aliviar el dolor. La educación del paciente
de los efectos adversos cuando se utilizan múltiples agentes
con respecto a la naturaleza de la afección debe ir
[73,97]. Al decidir sobre las opciones de polifarmacia, se
seguida de explicaciones de las terapias con evidencia
deben considerar muchas comorbilidades en esta población
apropiada para su uso. Se debe tener cuidado con las
de pacientes, ya que pueden desempeñar un papel en la
terapias potencialmente dañinas y las terapias sin
eficacia de la medicación y el desarrollo de efectos adversos.
respaldo basado en evidencia. El manejo del PDSP debe
En presencia de insomnio se recomienda el uso de
incluir el uso apropiado de antidepresivos,
antidepresivos y gapapentinoides. Para la depresión
gabapentinoides, opioides y otras farmacoterapias. Los
concurrente, se recomiendan los antidepresivos. Si la
tratamientos futuros pueden incluir mejores métodos
ansiedad es comórbida, se deben considerar los
para modular la pérdida de inhibición central, mejores
antidepresivos o los gabapentinoides. Cuando la obesidad es
aplicaciones tópicas y terapia dirigida contra cambios
un problema, controle de cerca cualquier uso de TCA en
neuroinflamatorios de microgliosis y astrogliosis. En la
particular.
actualidad, el punto más importante que deben tener en
cuenta los pacientes es la importancia de un control
terapia quirúrgica estricto de la diabetes, una dieta adecuada y regímenes
No se recomienda la liberación quirúrgica de los nervios distales de ejercicio, y la importancia de un control del dolor
de las extremidades inferiores para la PDSP [110] y puede dar tolerable para permitir una calidad de vida razonable
lugar a complicaciones graves de la cirugía de pie y tobillo. Si para todos los pacientes con PDSP.
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Capítulo
10
Neuralgia posherpética: la prevención de
un flagelo
C.Peter N.Watson
Quisiera poder sugerir algo para los dolores posteriores que definido arbitrariamente de diferentes maneras y para diferentes
a veces son tan intensos que hacen que el paciente se canse propósitos. Es el dolor que persiste después de la curación de la
de la existencia. erupción. Esto se puede contar al mes o, para los ensayos
Guillermo Bowman 1867 [1] clínicos, a los 3 o 6 meses, ya que muchos pacientes mejoran en
las semanas posteriores a la erupción inicial y, por lo tanto, una
Un médico amable y comprensivo que se mantendrá en contacto con definición de mayor duración significa una mayor estabilidad del
sus pacientes con neuralgia posherpética intratable, incluso durante dolor, especialmente para los ensayos controlados aleatorios
mucho tiempo, es extremadamente valioso desde el punto de vista (ECA) de diseño cruzado.
terapéutico. El herpes zoster, el precursor de la PHN, se debe a la
Edgar Hope-Simpson 1990 [2] reactivación del virus varicela-zoster (VZV) en los ganglios
sensoriales espinales y craneales, a menudo medio siglo
El médico eficiente es aquel que divierte a sus pacientes después de una infección primaria con varicela (varicela),
mientras la naturaleza los cura. generalmente durante la infancia. El herpes zóster se
El diccionario filosófico, Voltaire (1694-1778) caracteriza por una erupción vesicular unilateral, cutánea,
dolorosa, típicamente en un solo dermatoma (por lo general,
división oftálmica del trigémino o torácico medio) que a
Introducción menudo resulta en NPH, que es la enfermedad neurológica
Las dos primeras de las citas anteriores reflejan las malas más común [5].
noticias, es decir, la dificultad pasada y presente en el tratamiento En Canadá (población de casi 35.000.000) hay 130.000
de muchos pacientes con neuralgia posherpética (NPH) casos de HZ y 17.000 de PHN por año [6]. La incidencia
establecida, algunos de los cuales son intratables excepto con está directamente relacionada con la edad [7] (Figura
tiempo y amabilidad. La tercera cita nos recuerda que muchos 10.1) y debido a la disminución de la inmunidad mediada por
pacientes con dolor persistente después del herpes zoster (HZ), células. En general, alrededor del 10% de los casos de HZ tendrán
algunos de manera temprana y rápida, otros más lentamente [3], dolor un mes después de la erupción y esto puede aumentar
mejoran en virtud de la historia natural de la enfermedad, algo hasta el 50% a los 60 años [8]. El aumento de HZ y PHN que
que a menudo se ha pasado por alto y que acosa. la comienza entre los 50 y 60 años proporciona la justificación para
interpretación de los muchos estudios no controlados en esta comenzar la vacunación en este momento. Debido a que la PHN
enfermedad. Aunque hemos logrado algunos avances en el puede no resolverse dentro de un año, proporcionalmente la
tratamiento, actualmente el principal avance ha sido en la prevalencia de la PHN es acumulativa y mayor. Debido a que la
prevención. Este artículo describirá la mejor terapia actual de población está envejeciendo y los grupos inmunosuprimidos
PHN y HZ y la emocionante promesa de la vacuna de prevención afectados por el cáncer y el VIH están aumentando, es probable
de zoster [4]. que HZ aumente. Además, los grupos de mayor edad ya no
La neuralgia posherpética es un dolor neuropático tienen el impulso en la inmunidad, lo que puede ocurrir debido a
(lesión nerviosa), que es la complicación más común y la exposición a niños con varicela debido a la vacunación contra la
temida del HZ. La neuralgia posherpética puede ser varicela en la infancia.
2013.
Capítulo 10: Neuralgia posherpética: la prevención de un flagelo
Figura 10.1Gráfico de Hope-Simpson de la

incidencia creciente de herpes zoster y neuralgia
posherpética con la edad [7]. El aumento de herpes
zoster y PHN después de los 50 años es la razón
fundamental para el uso de la vacuna contra el
zoster en este momento.
Figura 10.2Atrofia del asta dorsal de la médula espinal en la neuralgia Figura 10.3Cicatrización en el ganglio de la raíz dorsal con neuralgia
posherpética [15]. Esta figura se presenta en color en la sección de posherpética [15]. Esta figura se presenta en color en la sección de láminas a
láminas a color. color.
A pesar de varias pautas bastante consistentes [9-14] antidepresivos tricíclicos (ATC) o inhibidores de la
para el dolor neuropático para varios medicamentos, la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) y
NPH puede ser difícil e incluso imposible de tratar incluso opioides. Las dificultades con este enfoque son (1) con el
con opioides. La evidencia patológica sugiere que el VVZ diagnóstico cuando el dolor precede a la erupción por
causa daño permanente al sistema nervioso central y días y cuando la erupción no aparece en absoluto (zoster
periférico, probablemente destruyendo los sitios de los sine herpete), y (2) con la eficacia limitada o falta de los
mecanismos inhibidores del dolor intrínsecos donde agentes antivirales y de el uso temprano, en gran medida
actúan los analgésicos, especialmente el asta dorsal de la no probado, de analgésicos (incluso opiáceos si son
médula espinal [15,16] (Figuras 10.2 y 10.3). Hay dos graves) para prevenir la NPH grave. Aunque esta es una
enfoques para prevenir este estado irreparable y buena práctica para el dolor intenso agudo de HZ, el
terminal. Una es con tratamiento temprano y agresivo de enfoque preventivo más prometedor parece ser el uso de
HZ con antivirales orales (valaciclovir, famciclovir) o la vacuna para la prevención del herpes zóster, que es
aciclovir intravenoso y analgésicos como segura y eficaz y está aprobada para pacientes
gabapentinoides, antidepresivos analgésicos, ej. inmunocompetentes mayores de 50 años [4].
Figura 10.4Neuralgia posherpética 3 meses

después de la erupción. Lesiones en la piel poco
después de la curación de la erupción rodeadas
por un área de anestesia al tacto puntiagudo [línea
continua] y pin con un área más amplia de dolor al
tocar un algodón o tejido en movimiento [línea
discontinua]. Mover el cabello de este individuo
hirsuto es exquisitamente doloroso. La presión
firme es calmante. Esta figura se presenta en color
en la sección de láminas a color.
Figura 10.5Neuralgia posherpética de larga

duración 12 meses después de la erupción. (1)
Margen de alodinia (dolor por frotar con
algodón), (2) cicatrización, (3) área de pérdida
sensorial. Esta figura se presenta en color en la
sección de láminas a color.
a menudo se agravan por cualquier contacto con la piel afectada,

Características clínicas como la fricción incluso con la ropa más ligera (alodinia). La
Cuando la erupción aguda se ha curado, la piel afectada a presión firme sobre la piel curiosamente puede ser calmante.
menudo presenta un tono rojizo, púrpura o marrón (Figura 10.4). Algunos pacientes describen picazón insoportable, hormigueo
A medida que esto desaparece, a menudo quedan cicatrices (como hormigas arrastrándose por la piel) u otras formas de
pálidas (Figura 10.5). Ocasionalmente puede presentarse un dolor disestesia. Además del contacto con la ropa, estos síntomas
intenso sin cicatriz residual o las cicatrices en casos de muy larga pueden verse exacerbados por la actividad física, el cambio de
duración son apenas perceptibles. Puede ocurrir un ardor o dolor temperatura y el malestar emocional.
constante y también un dolor lancinante paroxístico. Ambos Las áreas cicatrizadas suelen ser al menos hipoestésicas y, a
pueden ocurrir espontáneamente y menudo, anestésicas parapunteadotocar, y sin embargo
paradójicamente, la piel a menudo presenta un dolor o dolor por estímulos táctiles en movimiento, como la ropa).
marcado en Movienteestimulación táctil (alodinia El problema es que este conocimiento no ha llevado a
mecánica dinámica), y/o aumentodolora la estimulación cambios útiles en la terapia médica o quirúrgica.
nociva de un pinchazo (hiperalgesia), o un aumento Para la mayoría de los pacientes, la cirugía generalmente no logra
sensibilidada estímulos táctiles en movimiento resolver este problema. La cirugía puede aliviar la sensibilidad de la
(hiperestesia) (Figuras 10.4 y 10.5). La piel afectada y piel, pero por lo general no resuelve el problema del dolor constante y
cicatrizada a menudo revela una pérdida de sensibilidad parecido a un shock. Es probable que esto se deba al daño en la
al pinchazo, la temperatura y el tacto en un área más médula espinal, la raíz nerviosa y el ganglio, por lo que la mayoría de
amplia que las cicatrices y un área aún más amplia de piel los procedimientos quirúrgicos no pueden acceder al área de la lesión
sensible o dolorosa (Figuras 10.4 y 10.5). o próxima a ella. El tratamiento quirúrgico puede incluso empeorar la
Paradójicamente, esta piel sensible puede incluir el área situación, produciendo anestesia dolorosa (dolor en un área
anestésica para el tacto punteado donde se provoca adormecida), o proporcionar un alivio temporal en el mejor de los
mediante caricias ligeras o tracción de la piel entre el casos.
pulgar y el índice, un efecto que puede ser causado por la La farmacodinámica diferente de los diversos fármacos
suma en neuronas del asta dorsal espinal hipersensibles utilizados para tratar la NPH y las limitaciones de la monoterapia
y desaferentadas con campos receptivos expandidos. justifican el uso de combinaciones de fármacos, que también
pueden limitar los efectos adversos debido a las dosis más bajas.
Los antidepresivos tricíclicos y los IRSN potencian los
Mecanismos putativos del dolor e
neurotransmisores inhibidores noradrenalina y serotonina en las
implicaciones vías inhibidoras del dolor que descienden desde el tronco
Hay considerable información sobre la patología y la posible encefálico hasta la médula espinal, los gabapentinoides son
patogenia de la NPH. Se sabe desde hace más de 100 años moduladores de los canales de calcio alfa-2-delta y los opioides
que patológicamente hay una inflamación hemorrágica actúan sobre los receptores opioides de la médula espinal y del
aguda en un ganglio de la raíz dorsal en la etapa de la tronco encefálico. A pesar de este conocimiento específico con
erupción de HZ [17]. La inflamación luego se extiende respecto a la farmacodinámica, un buen tratamiento basado en
proximal y distalmente. Proximalmente se extiende hacia la mecanismos sigue eludiendo. Aunque el componente de dolor
médula espinal [16]. Después de meses, hay una cicatrización similar a un shock se asemeja a la neuralgia del trigémino (TN), el
significativa y pérdida de neuronas en el ganglio de la raíz bloqueador de los canales de sodio carbamazepina (lo más
dorsal y atrofia y cicatrización del asta dorsal de la médula cercano que tenemos a un tratamiento basado en un mecanismo
espinal (Figuras 10.2 y 10.3) [15,16]. Algunos de estos casos y tan exitoso en la TN) suele fallar en la NPH. Los fármacos como
tienen células inflamatorias persistentes [16]. Una evaluación los TCA, los gabapentinoides y los opiáceos afectan
de la población de fibras nerviosas en el nervio periférico indiscriminadamente todas las características del dolor, es decir,
después de la erupción de HZ muestra un predominio de el ardor constante, el dolor similar a un shock y la sensibilidad de
fibras pequeñas (algunas conductoras del dolor) y una la piel (alodinia). Podemos lograr una mejoría moderada o mejor
deficiencia de fibras grandes mielinizadas (fibras inhibidoras en solo la mitad o dos tercios de los pacientes con NPH
del dolor). Este predominio de fibras pequeñas puede establecida y pocos tienen un alivio completo. Tal vez una de las
deberse en parte a la regeneración de brotes de una razones de la intratabilidad sea el daño severo al asta dorsal de la
variedad de neuronas sensoriales que transmiten presión y médula espinal (Figura 10.2), de modo que los receptores donde
vibración, así como dolor y temperatura. Además, aunque el podrían actuar los fármacos inhibidores del dolor, como los
herpes zóster y la NPH se asocian con hallazgos clínicos opioides, los ATC y los fármacos gabapentinoides, han sido
unilaterales con erupción, distribución y cicatrización residual destruidos o dañados. Todo este escenario es un argumento muy
asociada con un solo ganglio, los hallazgos contralaterales en fuerte a favor de la prevención mediante la vacunación y la
el mismo segmento de la piel se han mostrado prevención temprana,
anatomopatológicamente.
Los hallazgos clínicos, al examinar a un paciente con NPH,
demuestran tres características principales del dolor. Hay un
dolor ardiente constante y constante, dolores similares a Opciones de gestión
descargas eléctricas que recuerdan a la neuralgia del trigémino, y Existen tres enfoques posibles para el manejo de la PHN: (1)
la piel a menudo es muy sensible o duele al sumarse a los el tratamiento de la PHN establecida; (2) la prevención de la
estímulos táctiles, como acariciar la piel (alodinia). NPH mediante un tratamiento temprano y agresivo
de Hz; y (3) la prevención de HZ y PHN mediante vacunación. problemas con la vacuna en Canadá (está congelada)
El tratamiento de la NPH sigue siendo difícil y sigue las pero en otros países es estable en el refrigerador. Es
pautas razonablemente consistentes de Canadá, Europa y los posible que la vacuna no esté cubierta por los planes de
EE. UU. [9–14]. Estos ven a los gabapentinoides, los ATC y los salud del gobierno o por un seguro privado en muchos
IRSN como primeras opciones y a los opioides para los casos países y en Canadá cuesta alrededor de $200. La vacuna
refractarios. Los procedimientos quirúrgicos generalmente congelada debe reconstituirse en el consultorio del
no tienen ningún papel en la PHN. Debido a las limitaciones médico y debe administrarse dentro de los 30 minutos o
del tratamiento médico y quirúrgico de la NPH, es importante pierde eficacia. Preguntas frecuentes sobre la vacuna,
considerar medidas preventivas. como duración de la protección, eficacia, edad efectiva,
La prevención es por el tratamiento temprano y agresivo HZ anterior, administración concomitante con otras
de HZ y por vacunación. Lo primero es problemático porque vacunas, uso en pacientes inmunocomprometidos y otras
este enfoque presumiblemente funciona mejor si se da en el se pueden obtener de Shapiroet al. [19].
momento oportuno. A menudo, el dolor ocurre días antes del Es importante tener en cuenta que la historia natural de
inicio de la erupción, lo que dificulta el diagnóstico, o se HZ y PHN es de mejora con el tiempo, por lo que, en general,
puede tener dolor sin erupción (zoster sine herpete). Si el para los pacientes de todas las edades con HZ, solo alrededor
dolor punzante/quemante, dermatomal unilateral se del 10% tendrá dolor significativo al mes (sin embargo, si uno
presenta repentinamente sin erupción y afecta la frente o el tiene 60 años, la cifra puede ser del 50% [8]). Si uno observa a
área torácica media [ya que estos son sitios comunes para el los pacientes que han tenido NPH durante un año o más,
zoster], es razonable comenzar el tratamiento con un agente aproximadamente un año después, en aproximadamente la
antiviral ya que estos son medicamentos seguros y mitad el dolor será leve o desaparecerá, pero el resto seguirá
prevención temprana de la replicación viral es sufriendo [3]. La neuralgia posherpética que afecta a la frente
probablemente importante. Incluso con la administración tiene el problema adicional de la amenaza para la visión y la
oportuna, su efecto parece limitado en la prevención de la alteración estética de la cicatrización facial. Aquí hay aún más
NPH grave. Las opciones son los antivirales orales famciclovir ímpetu para prevenir la erupción del virus en esta área
o valaciclovir. El valaciclovir es un profármaco del aciclovir, común.
pero se absorbe mejor por vía oral. Estos son medicamentos El tratamiento general de la NPH es el mismo que para el
seguros y se pueden administrar por vía oral. Para pacientes dolor neuropático en general y existen varias directrices de
gravemente afectados o pacientes inmunocomprometidos, el Canadá [9] (Figura 10.6), Europa y EE. UU. a este respecto
aciclovir se puede administrar por vía intravenosa. El [10–14]. La primera opción sería un gabapentinoide o un TCA,
problema es que los datos indican que estos no son muy o una combinación, ya que son diferentes desde el punto de
efectivos o no son útiles para prevenir la NPH severa. vista farmacodinámico. Los medicamentos deben elegirse
Además, también se puede tratar el herpes zóster agudo de según el paciente individual y el conocimiento de los efectos
manera agresiva administrando un TCA, como nortriptilina o secundarios específicos de estos medicamentos. Por ejemplo,
amitriptilina [18], o un gabapentinoide o ambos, tan pronto como un TCA puede estar contraindicado en un anciano con
aparece el herpes zoster. Es una buena práctica clínica aliviar el prostatismo o glaucoma. Otra opción es un antidepresivo
dolor intenso y agudo por HZ con medicamentos potentes, SNRI como la duloxetina. Finalmente, en pacientes
incluidos los opioides, y esto también puede tener un efecto refractarios, puede ser necesaria la terapia crónica con
preventivo, pero en gran parte no se ha demostrado. opioides. Hay una variedad de otros medicamentos que se
La vacuna para la prevención de la culebrilla [4] es la primera mencionan en las guías como prueba y error que no han sido
medida verdaderamente preventiva para un problema de dolor estudiados por ECA.
neuropático, específicamente la NPH. Reduce la incidencia de HZ
aproximadamente a la mitad y la aparición de NPH en dos tercios,
¿Qué tan efectivos son los agentes farmacológicos
por lo que muchas personas vacunadas, si contraen HZ,
experimentan síntomas atenuados o acortados. Esta vacuna viva para la NPH en la práctica clínica?
atenuada que es 14 veces más potente que la vacuna contra la Una pregunta importante para los médicos es qué tan
varicela tiene pocos efectos adversos (principalmente reacciones satisfactorios son estos medicamentos para los pacientes con
en el lugar de la inyección) y está aprobada en Canadá para NPH en la práctica habitual (la validez externa o la generalización)
adultos inmunocompetentes mayores de 50 años. Se remite al en términos de alivio del dolor y discapacidad, tolerabilidad de los
lector a una actualización reciente sobre la vacunación HZ [19]. efectos secundarios y beneficio a largo plazo [20]. Muchos ECA
Hay algo de logística responden preguntas centradas en los requisitos reglamentarios
TCA Gabapentina o pregabalina Figura 10.6Manejo farmacológico gradual

del dolor neuropático [9]. Lidocaína tópica:
gel o crema al 5%: útil para la neuropatía
focal, como la neuralgia posherpética;
Agentes de cuarta línea: cannabinoides,
metadona, lamotrigina, topiramato, ácido
valproico; Agentes adicionales: no añadir
Agregar adicional
serotonina
agentes
SNRI Lidocaína tópica inhibidores de la recaptación de norepinefrina
secuencialmente si
(IRSN) hasta antidepresivos tricíclicos (TCA). CR,
parcial pero liberación controlada.
dolor inadecuado
alivio
Tramadol o Analgésico opioide CR
Agentes de cuarta línea
en lugar del uso clínico. Los ensayos clínicos, que demuestran Un resumen de pautas prácticas para la
una diferencia estadísticamente significativa en las escalas de
prevención y el tratamiento de la
calificación, pueden no transmitir claramente la eficacia. Es poco
probable que el mejor ensayo clínico duplique la práctica clínica neuralgia posherpética
debido a factores como la selección de sujetos, incluso si el La mayoría de los supuestos enfoques preventivos mediante el tratamiento
análisis informa datos sobre todos los sujetos inscritos (análisis de HZ al inicio pueden considerarse no establecidos de manera concluyente
por intención de tratar). por más de un ensayo controlado con un número adecuado de pacientes. A
Además, los estudios que comparan un fármaco nuevo con la espera de la prueba final, es razonable tratar a los pacientes de manera
un fármaco estándar son pocos en número, ya que plantean agresiva para aliviar el dolor agudo e intenso del HZ (incluso si se sospecha
problemas evidentes, si están patrocinados por la industria, en antes de que aparezca la erupción) y tratar de prevenir la NPH grave si la
cuanto al número de pacientes necesarios y también el riesgo de terapia es segura y bien tolerada. Es importante reconocer que la población
que, aunque el nuevo fármaco sea mejor que el placebo, puede con mayor riesgo de NPH es el grupo de edad de 50 a 60 años o más, que
no serlo. ser tan efectivo y seguro como una terapia estándar puede tener un riesgo del 50 % o más de desarrollar esta complicación. El
[21]. Se ha sugerido el número necesario a tratar (NNT) para valaciclovir y el famciclovir deben administrarse dentro de las primeras 72
transmitir la importancia clínica de un ensayo y una comparación horas durante 7 días y, en el mejor de los casos, ejercer un efecto modesto
de diferentes fármacos [22]. Esta evaluación es una descripción en la prevención de la NPH. La amitriptilina, si se usa temprano, también
de un efecto terapéutico arbitrario para un resultado deseado de puede ayudar a prevenir el dolor continuo [18] al igual que un
mejora del 50% o más. Describe la diferencia entre una gabapentinoide (gabapentina, pregabalina). Aunque no se han realizado ECA
intervención, como un fármaco, y un tratamiento de control. Se bien realizados sobre bloqueos nerviosos para tratar el dolor por HZ o
expresa como el número de pacientes que se requiere tratar para prevenir la NPH, son razonables y seguros en manos experimentadas y
obtener una respuesta favorable (Tabla 10.1). Los antidepresivos pueden repetirse, si son efectivos, según lo dicten los síntomas. El uso de
y la oxicodona pueden tener una ventaja en el alivio del dolor en NSAID y opioides fuertes (no codeína o tramadol) también está justificado
la NPH según los datos del NNT [23]. Las cifras de números para aliviar el dolor intenso con la enfermedad aguda. No hay buena
necesarios para dañar (NND, por sus siglas en inglés) no indican evidencia que apoye el uso de corticosteroides para HZ para prevenir la
claramente que los medicamentos más nuevos, como la NPH. Es necesario evaluar más a fondo si un mejor control del dolor agudo
gabapentina, la pregabalina o la duloxetina, sean más seguros reducirá la aparición de NPH grave. No hay buena evidencia que apoye el
que los antidepresivos o los opioides, aunque se han uso de corticosteroides para HZ para prevenir la NPH. Es necesario evaluar
comercializado de esa manera sin estudios comparativos. más a fondo si un mejor control del dolor agudo reducirá la aparición de
Cualquier cifra de NNT y NNH debe tratarse con cierta precaución NPH grave. No hay buena evidencia que apoye el uso de corticosteroides
debido a los diferentes diseños de estudio, números y análisis de para HZ para prevenir la NPH. Es necesario evaluar más a fondo si un mejor
datos. control del dolor agudo reducirá la aparición de NPH grave.
Tabla 10.1Datos del número necesario a tratar (NNT) para un alivio de al menos el 50 % en la neuralgia posherpética y algunas otras afecciones de dolor neuropático.
Se debe tener precaución al interpretar estas cifras, ya que involucran estudios de diferentes diseños experimentales, números de pacientes y análisis de datos. Las
referencias individuales se pueden encontrar en la lista de referencia de referencia [23].
Droga NPH NPD NP, NP dolor central FM Comentarios
Antidepresivos tricíclicos (ATC) 2.1 3.5 revisión

Collins 2000 2.6 PN revisión
Sindrup, Jensen 2000 2.7 1.3 3.6 NP revisión
Sarto, Wiffen 2010 2.8 2.1 NP 2.7 revisión
Finnerup 2010
imipramina 2.7 NP ECA

Sindrup 2003 2.2 NP revisión
Sarto, Wiffen 2010
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina 6.7 PN revisión

(ISRS) Sindrup, Jensen 2000 6.8 PN revisión
Finnerup 2010
venlafaxina
Sindrup 2003 5.2 PN ECA
Rowbotham 2004 4.5 ECA
Sarto, Wiffen 2010 3.1 NP revisión
Duloxetina
Kajdasz 2007
60 mg/día 5.3 revisión
120 mg/día 5.7
Sultán 2008 revisión
60 mg/día 5.8 5.8
120 mg/día 5.7 5.7 revisión
Lunes 2009 6 8
60 mg/día
Gabapentina
Sindrup, Jensen 2000 4.1 NP revisión
Arroz 2001 5.0 ECA
Finnerup 2010 4.3 6.4 NP revisión
pregabalina
Dworkin 2003 3.4 ECA
Finnerup 2010 4.2 4.5 PN 5.6 revisión
oxicodona
watson 1998 2.5 ECA
watson 2003 2.6 ECA
Tramadol
Harati 1998 4.3 ECA
Sindrup, Jensen 2000 3.4 PN revisión
Finnerup 2010 4.8 4.9 NP revisión
NPH, neuralgia posherpética; FM, fibromialgia; NPD, neuropatía diabética dolorosa; DN, dolor neuropático; NP, neuropatía dolorosa; ECA, ensayo
controlado aleatorio; TCA, antidepresivos tricíclicos.
El futuro probablemente incluirá la vacunación de rutina de estreñimiento, aumento de peso, retención urinaria con ATC
las personas mayores de 50 años para prevenir el HZ y, por lo y mareos, somnolencia, edema, boca seca, estreñimiento y
tanto, la NPH [4] y puede ser la mejor manera de tratar estos aumento de peso con gabapentinoides.
trastornos frecuentemente intratables. En los casos resistentes, pueden ser necesarios
Para la PHN establecida, un fármaco de primera línea puede ser un TCA o un gabapentinoide. Varios ECA analgésicos, incluidos opioides fuertes de acción corta, según
indican que el dolor puede variar de moderado o intenso a leve en alrededor de la mitad a dos tercios de los sea necesario y/o de acción prolongada y las 24 horas del día.
pacientes con un TCA (amitriptilina, nortriptilina) si no está contraindicado. Se puede comenzar con nortriptilina La codeína es una mala elección (como paracetamol/codeína/
(menos efectos secundarios que la amitriptilina [24]) en dosis de 10 mg antes de acostarse en mayores de 65 años cafeína) porque su acción en la mayoría de los pacientes se
y de 25 mg en menores de 65 años. La amitriptilina puede ser preferible si el insomnio es un problema. La dosis de debe a su conversión metabólica (PM) impredecible y
cualquiera puede aumentarse en incrementos similares en una sola dosis antes de acostarse cada 7 a 10 días hasta deficiente a cantidades generalmente pequeñas o sin
que se obtenga alivio o sobrevengan los efectos secundarios. Si esto falla, se puede probar con un agente más morfina, a menos que el paciente sea del noreste de África
noradrenérgico, como la desipramina o la maprotilina. Un antidepresivo SNRI (venlafaxina) es otra opción ( ej., Somalia o Kenia) donde la conversión ultrametabólica
respaldada por ECA pero con un NNT más alto. Puede valer la pena probar los antidepresivos que han demostrado (UM) puede producir grandes cantidades de morfina. Tanto
ser útiles en otros estados de dolor neuropático mediante ECA (imipramina, bupropión, doxepina tópica). Mi PM como UM se deben a la farmacogenética [26]. El tramadol
práctica es recetar un opioide fuerte (oxicodona/acetaminofén) según sea necesario en este momento si no hay moderadamente eficaz (de acción corta o prolongada) es
antecedentes personales o familiares de abuso o enfermedad psiquiátrica grave. El propósito de esto es doble: razonable, ya que parece tener una menor tendencia al
para un posible alivio y para ver si el dolor responde a los opioides con miras al uso de un opioide de acción abuso, pero las cifras del NNT indican que es menos eficaz
prolongada si es necesario. En pacientes con contraindicaciones para los antidepresivos analgésicos, como que los opioides más potentes. Es prudente la detección de
enfermedad cardíaca significativa y prostatismo, un enfoque alternativo es usar un gabapentinoide como la antecedentes personales o familiares de abuso y
gabapentina titulado desde tan solo 100 mg/día hasta 3600 mg/día en dosis divididas o pregabalina hasta a 300 enfermedades psiquiátricas si se necesita un opioide fuerte.
mg dos veces al día. Una forma de liberación prolongada de gabapentina ha salido al mercado en los EE. UU. Hay disponible una variedad de opioides de acción corta y
basada en ECA controlados con placebo [25]. La combinación de fármacos con acciones diferentes (un TCA y prolongada (morfina, oxicodona, hidromorfona). La dosis se
gabapentinoide) es razonable. Los pacientes ocasionales que fallan pueden beneficiarse de un antidepresivo puede ajustar gradualmente hasta lograr un alivio
serotoninérgico como trazodona, clomipramina, fluoxetina u otros ISRS, pero no se ha realizado ningún ensayo satisfactorio o efectos secundarios inaceptables.
controlado en NPH y no nos ha impresionado la mayoría de los pacientes con estos agentes. Un enfoque de El uso de agentes tópicos es atractivo por ser simple y
prueba y error en pacientes refractarios también puede incluir los anticonvulsivos carbamazepina, oxcarbazepina, libre de efectos sistémicos. Estos pueden usarse como
topiramato, lamotrigina, fenitoína, clonazepam, valproato y otros nuevos anticonvulsivos aún no probados por monoterapia o como agentes adyuvantes. Estos incluyen
RCT. Se debe advertir a los pacientes sobre posibles efectos adversos como somnolencia, sequedad de boca, La lidocaína, capsaicina y AINE (ácido acetilsalicílico,
combinación de fármacos con acciones diferentes (un TCA y gabapentinoide) es razonable. Los pacientes diclofenaco). Los ECA han demostrado que un parche de
ocasionales que fallan pueden beneficiarse de un antidepresivo serotoninérgico como trazodona, clomipramina, lidocaína es útil [27]. La capsaicina tópica suele estar
fluoxetina u otros ISRS, pero no se ha realizado ningún ensayo controlado en NPH y no nos ha impresionado la disponible en preparaciones al 0,025 % y al 0,075 %
mayoría de los pacientes con estos agentes. Un enfoque de prueba y error en pacientes refractarios también administradas tres o cuatro veces al día durante 2 o 3
puede incluir los anticonvulsivos carbamazepina, oxcarbazepina, topiramato, lamotrigina, fenitoína, clonazepam, semanas. Una sensación de ardor intolerable pero inofensiva
valproato y otros nuevos anticonvulsivos aún no probados por RCT. Se debe advertir a los pacientes sobre posibles es un efecto secundario limitante. Un parche de capsaicina al
efectos adversos como somnolencia, sequedad de boca, La combinación de fármacos con acciones diferentes (un 8% de alta potencia está disponible en los EE. UU. [28].
TCA y gabapentinoide) es razonable. Los pacientes ocasionales que fallan pueden beneficiarse de un antidepresivo Puede valer la pena probar la estimulación nerviosa eléctrica
serotoninérgico como trazodona, clomipramina, fluoxetina u otros ISRS, pero no se ha realizado ningún ensayo transcutánea (TENS). La colocación de los electrodos, la
controlado en NPH y no nos ha impresionado la mayoría de los pacientes con estos agentes. Un enfoque de frecuencia, la intensidad y la duración de la estimulación son una
prueba y error en pacientes refractarios también puede incluir los anticonvulsivos carbamazepina, oxcarbazepina, cuestión de ensayo y error. Algunos pacientes con NPH grave
topiramato, lamotrigina, fenitoína, clonazepam, valproato y otros nuevos anticonvulsivos aún no probados por pueden beneficiarse de los bloqueos nerviosos que, si son
RCT. Se debe advertir a los pacientes sobre posibles efectos adversos como somnolencia, sequedad de boca, pero eficaces, pueden repetirse a intervalos apropiados; sin embargo,
no se ha realizado ningún ensayo controlado en PHN y no nos ha impresionado estos agentes para la mayoría de no se dispone de datos con base científica sobre la eficacia de los
las personas. Un enfoque de prueba y error en pacientes refractarios también puede incluir los anticonvulsivos bloqueos nerviosos para la prevención o el tratamiento a largo
carbamazepina, oxcarbazepina, topiramato, lamotrigina, fenitoína, clonazepam, valproato y otros nuevos plazo de la NPH.
anticonvulsivos aún no probados por RCT. Se debe advertir a los pacientes sobre posibles efectos adversos como Al menos el 30 % de nuestros pacientes siguen siendo
somnolencia, sequedad de boca, pero no se ha realizado ningún ensayo controlado en PHN y no nos ha totalmente refractarios o tienen un alivio insatisfactorio y nuestro
impresionado estos agentes para la mayoría de las personas. Un enfoque de prueba y error en pacientes enfoque con ellos es verlos regularmente y probar cualquier
refractarios también puede incluir los anticonvulsivos carbamazepina, oxcarbazepina, topiramato, lamotrigina, enfoque nuevo o anterior que parezca razonable y seguro, con la
fenitoína, clonazepam, valproato y otros nuevos anticonvulsivos aún no probados por RCT. Se debe advertir a los esperanza de que con atención y tiempo, como dijo Voltaire, “ la
pacientes sobre posibles efectos adversos como somnolencia, sequedad de boca, naturaleza efectuará una cura.”
La vacunación de la población inmunocompetente del tratamiento farmacológico de la NPH crónica sigue

mayor de 50 años con una vacuna viva atenuada 14 veces las pautas para el dolor neuropático en general. La
más potente que la vacuna contra la varicela infantil prevención de la NPH parece ser clave en este momento.
parece ser un avance significativo en la prevención del El intento de prevención en la etapa de la erupción y/o el
herpes zoster y sus complicaciones. inicio del dolor agudo del herpes zoster es importante y
una buena práctica para el alivio del dolor agudo intenso
Resumen con una serie de fármacos, pero tiene un valor incierto en
La PHN establecida sigue siendo un problema desafiante. Aunque la prevención de la NPH grave. La vacuna para la
hemos logrado avances moderados en el tratamiento farmacológico, prevención del zoster parece importante en la actualidad
una proporción de pacientes no se alivian adecuadamente o no se en el paciente inmunocompetente de 50 años o más y es
alivian de este dolor neuropático. Los principios segura y moderadamente eficaz para prevenir la NPH.
zóster.Arco Dermatol 15. Watson CPN, Morshead C, Van Der

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Capítulo
11
Condiciones dolorosas que afectan las raíces
nerviosas y el plexo.
Kristine M. Chapman y Amanda Sherwin
el dolor lumbar anical también es preocupante. En tales

Introducción
casos, se justifican estudios adicionales, como diagnóstico
El dolor de cuello y espalda son quejas comunes. Los pacientes con
por imágenes o pruebas electrofisiológicas [2].
dolor de cuello/espalda pueden tener varios generadores de dolor
diferentes que contribuyen a su presentación clínica. El dolor referido
raíces nerviosas espinales
nociceptivo, somático y el dolor radicular neuropático pueden coexistir
y pueden requerir un tratamiento diferente (Tabla 11.1). Como solo el Cada una de las 31 raíces nerviosas espinales surge de las
1-2% de los pacientes con dolor de espalda tienen una raíz nerviosa o regiones anterior y posterior de la médula espinal. La raíz
una compresión de la médula espinal [1], un diagnóstico preciso de las nerviosa anterior está compuesta de fibras motoras, mientras
causas de la radiculopatía dolorosa (Tabla 11.2) se basa en una historia que la raíz nerviosa posterior está compuesta de fibras
clínica y un examen físico completos y, a menudo, en pruebas sensoriales. El ganglio de la raíz dorsal (GRD), que contiene los
complementarias adicionales. cuerpos celulares de las fibras nerviosas sensoriales, se
El dolor de espalda mecánico suele empeorar con la actividad encuentra en la raíz nerviosa posterior. Las raíces nerviosas
y se alivia con el descanso. El dolor que es constante y no se alivia anterior y posterior se combinan para formar el nervio espinal.
con el reposo sugiere un proceso oculto. Otras "señales de alerta" Una vez atravesado el agujero, el nervio espinal se ramifica en las
incluyen dolor nocturno, dolor progresivo, uso creciente de ramas dorsal y ventral. Las ramas dorsales inervan la piel y los
analgésicos o características sistémicas como sudores nocturnos músculos paraespinales de la espalda, mientras que las ramas
o pérdida de peso. Severidad del dolor fuera de proporción con lo ventrales inervan los músculos de las extremidades.
que generalmente se espera con la mecánica.
radiculopatía compresiva
Los discos intervertebrales están compuestos por placas terminales de
Tabla 11.1Tipos de dolor. Reproducido con permiso de la
referencia [2]. cartílago hialino unidas a los cuerpos vertebrales por encima y por
debajo. Los discos tienen un núcleo central de gel mucopolisacárido (el
Dolor de espalda nociceptivo Estimulación nociva de
núcleo pulposo) y están rodeados por capas de colágeno (el anillo
estructuras en la columna lumbar
fibroso). Los cuerpos vertebrales están conectados por articulaciones
resulta en un dolor sordo y doloroso
que pueden desarrollar espolones osteofíticos que estrechan los
en la espalda
agujeros intervertebrales [3].
Dolor somático referido La convergencia de la entrada aferente de
Hay siete vértebras cervicales y ocho raíces nerviosas
las estructuras del sistema no nervioso en
cervicales. Las raíces nerviosas cervicales salenarriba su
la espalda en las neuronas centrales
cuerpo vertebral correspondientemente numerado de C2-C7.
provoca un dolor mal localizado. Puede
La compresión de la raíz nerviosa cervical inferior ocurre con
extenderse a la parte superior de las
piernas.
mayor frecuencia, y la radiculopatía C7 representa el 60% de
los casos [4]. Hay cinco cuerpos vertebrales lumbares y raíces
Dolor neuropático Patología de la raíz nerviosa o del ganglio
nerviosas. Las raíces nerviosas lumbares salenabajoel cuerpo
(incluido de la raíz dorsal. El dolor se irradia hacia
vertebral correspondiente. Una protrusión posterolateral del
radiculopatía) abajo de la extremidad en una
disco L4-5 generalmente comprometerá la raíz L5. Sin
distribución dermatómica.
embargo, un disco lateral lejano
Cambridge 2013.
Capítulo 11: Condiciones dolorosas que afectan las raíces nerviosas y el plexo
Tabla 11.2Condiciones que afectan las raíces de los nervios espinales.

Adaptado de la referencia [50].
Hernia de disco lateral o central con compresión de la

raíz nerviosa
Cambios degenerativos de la columna incluyendo:

- enfermedad discogénica
- Artropatía facetaria
- Hipertrofia del ligamento amarillo
- Osificación del ligamento longitudinal posterior
Estenosis espinal
Quistes sinoviales en expansión
Trauma
- Fractura vertebral o del elemento posterior
- Subluxación facetaria
- Avulsión de la raíz nerviosa o lesión por estiramiento
Cáncer/tumores
- Intradural, extramedular (Schwannoma,
neurofibroma, meningioma) Figura 11.1Cambios degenerativos en la columna lumbar.
Con permiso, de mdguidelines.
- Extradural (Schwannoma, neurofibroma,
meningioma, tumores metastásicos)
Infección ruptura inicial, con un "disco duro" o espolón óseo u osteofitos

- Zoster que se desarrollan en la fase posterior. El ligamento longitudinal
- VIH posterior es más fuerte medialmente, lo que hace que la
- CMV protrusión lateral del disco con compresión de la raíz sea más
- Sífilis común. Además, los cambios degenerativos pueden estrechar los
- Borrelia (enfermedad de Lyme)
conductos de salida a través de los cuales viajan las raíces
- Columna vertebral
nerviosas. Por lo tanto, la compresión de la raíz nerviosa puede
- osteomielitis vertebral
ocurrir por formación de osteofitos, hernia de disco o una
- absceso epidural
combinación. El estrechamiento foraminal representa la mayoría
- Enfermedad de Potts (tuberculosis espinal)
- Discitis (séptica y aséptica) de los casos de radiculopatía en la columna cervical, mientras que
en la columna lumbar, las hernias discales son la causa más
sarcoide
común [4].
Metabólico
- radiculopatía diabética
Mecanismo del dolor en la radiculopatía
- amiotrofia diabética
- Enfermedad de Paget compresiva
Vascular A menudo hay una discrepancia entre el tamaño y la ubicación
- malformación AV del disco en las imágenes y los síntomas informados por el
- Arteritis de células gigantes de los vasos radiculares cervicales paciente. La compresión mecánica de la raíz nerviosa no es el
único factor que contribuye al dolor radicular. Otras estructuras
del canal espinal sensibles al dolor incluyen el saco dural, el
la protuberancia puede comprimir la raíz nerviosa que sale a ese nivel. ligamento longitudinal posterior y el anillo fibroso [5]. Además,
La mayor parte de la patología del disco lumbar ocurre en el nivel L4-5 las ramas posteriores de las raíces nerviosas inervan las
y L5-S1. articulaciones apofisarias y los músculos paraespinales. El dolor
Los cambios degenerativos en el disco intervertebral ocurren relacionado con la raíz nerviosa puede ser causado por tensión de
con el envejecimiento. La columna vertebral y los discos están la raíz nerviosa o por compresión mecánica directa [6]. Los
sujetos a tensiones mecánicas repetidas. El anillo del disco sufre estudios en animales han demostrado que la compresión
una degeneración mixomatosa y desarrolla fisuras. Estos cambios mecánica de la raíz nerviosa aumenta la permeabilidad
pueden conducir a un "disco blando" microvascular del endoneuro.
capilares y da como resultado una inflamación y edema espasmos musculares y sensibilidad de los músculos
intrarradicular. Puede ocurrir una degeneración de Waller. Se paraespinales cervicales. En la radiculopatía lumbosacra, la
producen cambios morfológicos y funcionales en las neuronas posición sentada en “trípode” indica tensión en la raíz nerviosa.
sensoriales primarias del ganglio de la raíz dorsal [6]. Puede haber sensibilidad a la palpación y espasmo de los
Los mediadores inflamatorios también juegan un papel. Los músculos paraespinales lumbosacros. La atrofia muscular y las
experimentos con modelos animales han demostrado que la fasciculaciones indican la presencia de disfunción de la neurona
exposición del material del núcleo pulposo al sistema inmunitario a motora inferior. Las pruebas musculares manuales pueden
través de una hernia de disco da como resultado una respuesta revelar un patrón miotomal de debilidad; documente la fuerza
inflamatoria que afecta a las raíces nerviosas [7,8]. Los mediadores muscular usando la Escala del Consejo de Investigación Médica,
inflamatorios mejoran la excitabilidad de las neuronas del ganglio de Grado 0-5. Dado que todos los músculos están inervados por más
la raíz dorsal comprimidas crónicamente. En modelos animales, los de una raíz nerviosa, es poco común tener una paresia completa
mediadores inflamatorios aplicados directamente a la raíz (en ausencia en un músculo debido a la compresión de una raíz nerviosa. La
de compresión) aumentan las tasas de descarga y provocan descargas pérdida sensorial (tacto ligero, pinchazo y temperatura) sigue un
ectópicas de las neuronas, lo que puede contribuir a la hiperalgesia y patrón dermatomal. El paciente puede tener hiperestesia al tacto
la alodinia táctil [2,9]. ligero y al pinchazo. La vibración y la propiocepción suelen ser
El dolor crónico puede surgir de una compresión normales en una radiculopatía. Debido a que el examen sensorial
radicular constante y/o recurrente, y puede ser refractario al es subjetivo, es útil instruir al paciente para que informe solo las
tratamiento, con cambios en el ganglio y la raíz nerviosa, diferencias definitivas y significativas. Los reflejos pueden estar
sensibilización central, irritabilidad miofascial y defensa reducidos o ausentes en correspondencia con la raíz nerviosa
postural que contribuyen al dolor continuo. involucrada. Los reflejos deben probarse con el paciente en una
posición relajada y compararse de lado a lado. Si hay compresión
de la médula, los reflejos aumentarán por debajo del nivel de la
Diagnóstico lesión.
Una historia completa es imprescindible. Puede haber Las pruebas de provocación demuestran la tensión continua de la
antecedentes de un evento desencadenante, como levantar raíz nerviosa.espolones'maniobraes positivo si el dolor se irradia hacia
objetos pesados, traumatismos o estornudos; sin embargo, a el brazo del lado hacia el que se gira la cabeza. Extienda suavemente la
menudo no existe un desencadenante específico. El inicio del cabeza del paciente hacia atrás y gírela hacia un lado, aplicando
dolor puede ser insidioso o más agudo. Los síntomas pueden presión sobre la cabeza hacia abajo. Un resultado positivo es
variar desde un dolor sordo hasta un dolor ardiente intenso. En la específico pero no sensible [10]. En la columna lumbar laelevación de
radiculopatía cervical, el dolor puede estar referido al borde pierna rectaLa prueba (signo de Lasegue) se realiza flexionando
medial de la escápula y/o el hombro, y por lo general se “irradia” completamente la pierna del paciente a la altura de la cadera con la
hacia el brazo y la mano, siguiendo la distribución sensorial de la rodilla extendida, mientras el paciente está sentado o en decúbito
raíz nerviosa. En la radiculopatía lumbar, el dolor se localiza en las supino. Los falsos positivos pueden ocurrir con enfermedad de cadera
nalgas y se “irradia” hacia la pierna (“ciática”). La extensión de la o sacroilíaca. Aelevación inversa de pierna rectaprueba las raíces
cabeza, la flexión lateral o la rotación hacia el lado sintomático nerviosas lumbares superiores (L2–4) [11].
son posiciones que causan estrechamiento neuroforaminal y Las medidas de evaluación adicionales incluyen dibujos anatómicos que
pueden exacerbar el dolor radicular. Maniobras como toser o pueden ayudar al paciente a ilustrar el dolor de una manera que las palabras
valsalva aumentan el gradiente de presión a lo largo de la pueden no capturar. Se utiliza una escala analógica visual de calificación del
duramadre y pueden empeorar el dolor. Por otro lado, la dolor de 0 a 10 para capturar la percepción del paciente sobre la gravedad
abducción del brazo y la colocación de la mano detrás de la del dolor.
cabeza pueden reducir el dolor radicular cervical. El
entumecimiento y las parestesias siguen una distribución Imágenes
dermatomal. Los síntomas de mielopatía (compresión del cordón) Las radiografías (vistas lateral, anteroposterior y oblicua) a menudo se
incluyen entumecimiento o rigidez en las piernas, cambios en la realizan para el dolor de cuello. Las vistas de flexión-extensión permiten
forma de andar o cambios en la función intestinal o de la vejiga y evaluar la alineación y la estabilidad. Sin embargo, si el paciente tiene signos
requieren una investigación urgente. de compresión de la raíz nerviosa en el examen, o dolor radicular severo, se
En el examen, el rango de movimiento del cuello puede estar indican más estudios de imagen. La tomografía computarizada proporciona
reducido en la radiculopatía cervical. El paciente puede sentarse una buena imagen de los elementos óseos. Si se sospecha radiculopatía, una
con la cabeza inclinada lejos del lado de la lesión, o con el brazo tomografía computarizada con contraste puede proporcionar visualización
en abducción y sostenido por encima de la cabeza. palpar para de los nervios.
A B
Figura 11.2 (A) Imagen sagital potenciada en T2 por resonancia magnética: protrusión/extrusión discal paracentral derecha focal; (B) Imagen de resonancia magnética
ponderada en T2 axial: protrusión focal del disco paracentral derecho con desplazamiento posterior y compresión de la raíz nerviosa S1 derecha transversal. (Cortesía del Dr.
Dave Fenton, Neurorradiología del Hospital St. Paul's).
estructuras La resonancia magnética es la modalidad de imagen el dolor o la sensibilidad se ven afectadas las fibras nerviosas, el EMG
preferida, pero no siempre es fácilmente accesible. Los tejidos será normal. El momento de la EMG es importante; se necesitan de 12
blandos, incluidas las estructuras neurales, se visualizan mejor a 14 días para que ocurra la degeneración walleriana y la denervación
con MRI (Figura 11.2). Solo la resonancia magnética puede después de la lesión del nervio. A menudo, es mejor esperar de 2 a 3
evaluar adecuadamente la médula espinal si se sospecha semanas antes de realizar la EMG, ya que puede producirse un
mielopatía. Es importante tener en cuenta que muchas personas resultado falso negativo si se realiza demasiado pronto.
asintomáticas tienen anomalías como hernias de disco y
estenosis foraminal en la TC y la RM. Por lo tanto, los hallazgos de bloqueo nervioso
imagen deben correlacionarse con los hallazgos de la historia y el
Se utiliza un bloqueo diagnóstico cuando los estudios clínicos
examen.
y radiográficos son equívocos; una buena respuesta al
bloqueo de la raíz nerviosa indica que una raíz nerviosa
Estudios de conducción nerviosa particular es la fuente de los síntomas.
Los estudios de conducción nerviosa se utilizan para localizar la
lesión, por ejemplo, una neuropatía cubital frente a una
plexopatía inferior frente a una radiculopatía C8. Los estudios Tratamiento de la radiculopatía compresiva
electrofisiológicos también pueden ayudar a determinar la En la mayoría de los pacientes con radiculopatía (75 a 90 %),
gravedad de la lesión. Un resultado de electromiografía (EMG) los síntomas se resuelven en 6 a 12 semanas [12]. La
normal no excluye una compresión de la raíz nerviosa; el EMG resolución espontánea del material del disco herniado ha
solo es anormal si las fibras motoras están involucradas. Si solo el sido bien documentada en estudios de imagen seriados [13].
Medidas conservadoras Tabla 11.3Indicaciones de intervención quirúrgica en radiculopatía

cervical y lumbar.
El tratamiento inicial de la radiculopatía debe incluir el
tratamiento del dolor neuropático, siguiendo las pautas Déficit motor significativo o progresivo
publicadas [14]. La gabapentina, la pregabalina o la nortriptilina Dolor intratable que no ha respondido a medidas
son opciones de tratamiento de primera línea. Se debe advertir a conservadoras
los pacientes que una reducción del dolor del 30% representa un
Signos de una mielopatía asociada en el examen (espasticidad, hiperreflexia,
beneficio significativo. Los medicamentos antiinflamatorios no
dedos de los pies hacia arriba)
esteroideos (AINE), como el naproxeno, 250 a 500 mg dos veces al
Signos/síntomas del síndrome de cauda equina (entumecimiento sobre las
día durante 10 a 14 días, pueden ayudar a reducir la inflamación
nalgas, compromiso de los intestinos o la vejiga, hallazgos bilaterales en las
de la raíz nerviosa al principio del curso. Los efectos secundarios
extremidades de las piernas)
incluyen náuseas y malestar gastrointestinal. El uso a corto plazo
de prednisona oral puede ser útil para el dolor intenso (hasta 60
mg VO × 7 a 10 días), pero no se han realizado ensayos
(Cuadro 11.3). El tratamiento quirúrgico consiste en la descompresión
controlados.
del nervio con o sin fusión del segmento del espacio discal. La
Se debe advertir a los pacientes que eviten posiciones
discectomía y la laminectomía son procedimientos quirúrgicos
y actividades (por ejemplo, extensión del cuello, actividad
comunes, pero la eficacia de la intervención quirúrgica en relación con
de alto impacto) que aumenten los síntomas. El reposo
la atención no quirúrgica sigue siendo controvertida en casos leves o
en cama ya no se recomienda para el dolor radicular
moderados. La evidencia limitada de los estudios epidemiológicos y
agudo o crónico [15]. Una almohada cervical puede
varios estudios prospectivos sobre el manejo quirúrgico en
mantener la cabeza y el cuello bien alineados durante el
comparación con el no quirúrgico de la enfermedad del disco lumbar y
sueño. La fisioterapia y un programa suave de
cervical sugiere que el dolor y los síntomas neurológicos se resuelven
estiramiento y fortalecimiento iniciado una vez que los
más rápido con la cirugía, pero que con el tiempo la mayoría de los
síntomas comienzan a mejorar pueden ser beneficiosos.
pacientes mejoran y tienen un buen pronóstico independientemente
La tracción mecánica puede brindar un alivio temporal de
del tratamiento. Los déficits sensoriales a menudo persisten tanto en
los síntomas, pero no se ha demostrado que brinde un
pacientes quirúrgicos como no quirúrgicos [20-27].
beneficio duradero. La manipulación quiropráctica puede
proporcionar alivio del dolor para el dolor lumbar
mecánico. Sin embargo, hay poca evidencia de buena
calidad que muestre el beneficio de la manipulación Claudicación neurogénica secundaria a
espinal para la radiculopatía; No se recomienda la
estenosis espinal
manipulación espinal en pacientes con déficit
neurológico, debido al riesgo de hernia discal adicional Con el tiempo, la formación de osteofitos, los puentes
[16]. vertebrales y la calcificación de los ligamentos de apoyo
Los estudios muestran resultados mixtos para los bloqueos ocurren en un intento de compensar el aumento de
de raíces nerviosas, pero en algunos casos el alivio del dolor dura movimiento que resulta de los discos degenerados. Estos
de 6 semanas a varios meses [17,18]. Los esteroides con o sin cambios pueden estrechar el canal espinal central (estenosis
anestesia local se inyectan bajo guía fluoroscópica. Las espinal). En la columna cervical y torácica, la estenosis puede
contraindicaciones para los bloqueos radiculares nerviosos comprimir la médula espinal y causar una mielopatía debajo
epidurales o selectivos incluyen coagulopatía, infección local o de la médula, mientras que en la columna lumbar, un canal
sistémica y alergia al material inyectado. El uso de fluoroscopia central estrecho afecta las raíces nerviosas. La claudicación
permite la colocación precisa de la aguja y puede minimizar las neurogénica es causada por la isquemia temporal de la raíz
complicaciones. Las complicaciones incluyen traumatismo directo nerviosa y la congestión venosa, lo que lleva a una lesión
en el nervio o daño en la vasculatura neural, infección o axonal y fibrosis intraneural. También puede ocurrir una
reacciones alérgicas [19]. compresión mecánica de las raíces nerviosas [28].

La estenosis espinal se observa con mayor frecuencia en
pacientes mayores de 50 años y tiende a ser una afección crónica
Intervención quirúrgica y lentamente progresiva, aunque algunos pacientes se estabilizan
Si hay un deterioro progresivo de los síntomas neurológicos o mejoran con el tiempo. Los pacientes se quejan de dolor en las
o un dolor intratable después de una prueba de medidas piernas y pesadez con la actividad. Posiciones que provocan la
conservadoras, está indicada una derivación quirúrgica. extensión de la columna lumbar, como estar de pie y
Tabla 11.4Síntomas del síndrome de cola de caballo.

Trauma
Déficits neurológicos lumbosacros multifocales; los hallazgos Las raíces nerviosas pueden lesionarse en un trauma, típicamente en
bilaterales son una bandera roja
el contexto de una lesión más extendida. La fractura vertebral o del
Entumecimiento sobre las nalgas o la región genital elemento posterior o la subluxación facetaria pueden dañar las raíces.
Se pueden producir estiramientos o lesiones en las raíces nerviosas, y
Urgencia o frecuencia urinaria o incontinencia
es posible que se recuperen bien. La avulsión de la raíz ocurre cuando
Disfunción intestinal
las fuerzas de tracción tiran de las fundas de la raíz hacia los agujeros
Disfunción sexual intervertebrales, desgarrando las meninges y la raíz nerviosa. Los
muñones proximales de las raíces nerviosas se retraen, dejando el
Debilidad progresiva, que conduce a parálisis flácida
neuroforamen lleno de LCR, lo que da el aspecto patognomónico de
Reflejos sacros deteriorados
pseudomeningocele en el momento de la RM diferida. La avulsión de
las raíces nerviosas cervicales es más común que la avulsión de las
raíces lumbosacras. Las lesiones preganglionares y la avulsión de
caminar, resultan en una disminución del diámetro del canal raíces nerviosas no tienen posibilidad de recuperación espontánea;
lumbar. Sentarse e inclinarse hacia adelante aumenta el diámetro por lo tanto, se justifica la intervención quirúrgica temprana para
del canal proporcionando un alivio sintomático. Los pacientes a maximizar la recuperación funcional.
menudo informan que las actividades que requieren que se
incline hacia adelante, como empujar un carrito de Radiculopatía no compresiva
supermercado, son más cómodas.
Infección
Tratamiento La raíz nerviosa puede estar involucrada en infecciones
virales, como el VIH, el citomegalovirus, el virus de la varicela-
La mayoría de los pacientes pueden tratarse con
zoster, el virus del herpes simple, así como la sífilis y la
modificación de la actividad. Los medicamentos para el dolor
borrelia (enfermedad de Lyme). Si no se identifica ninguna
neuropático pueden ser útiles. La tasa de éxito de las
lesión compresiva, se debe considerar una punción lumbar.
inyecciones epidurales de esteroides es baja, pero en casos
Otras infecciones que afectan a la raíz nerviosa, como la
individuales puede proporcionar un alivio a corto plazo. El
tuberculosis, la criptococosis y la toxoplasmosis, son más
ejercicio aeróbico, así como los ejercicios de estiramiento y
frecuentes en personas inmunodeprimidas [30-32].
fortalecimiento de los músculos lumbares y abdominales
Las infecciones espinales bacterianas comúnmente se presentan
pueden aliviar los síntomas; las actividades como una
con dolor de espalda. Las raíces nerviosas pueden estar involucradas,
bicicleta estacionaria con la columna flexionada hacia
con dolor radicular. Aunque la infección espinal que se presenta con
adelante pueden ser más cómodas. La cirugía para la
síntomas puramente radiculares es rara, se requiere un alto índice de
estenosis espinal y la claudicación neurogénica está indicada
sospecha de infección para evitar complicaciones neurológicas
si hay dolor intenso y puede proporcionar un alivio sostenido
potencialmente graves.
[29]. La intervención quirúrgica es más comúnmente una
En la polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda
laminectomía que elimina una parte de la vértebra lumbar
(AIDP), también conocida como síndrome de Guillain-Barré,
para crear más espacio para las raíces nerviosas.
un ataque autoinmune en la vaina de mielina del nervio
puede afectar las raíces nerviosas al principio del curso. El
Síndrome de la cola de caballo dolor puede ser una característica destacada, junto con
debilidad ascendente y pérdida de reflejos. El diagnóstico de
Dado que la médula espinal termina en el nivel
AIDP se puede confirmar con estudios electrofisiológicos
vertebral L1-2, la patología lumbar por debajo de este
(EMG) y análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) que
nivel puede comprimir la raíz nerviosa distal y causar
muestran disociación albuminocitológica. El tratamiento es
un síndrome de cauda equina (Tabla 11.4). Esta es una
IgIV 2 g/kg durante 5 días y cuidados de apoyo.
emergencia neuroquirúrgica, que requiere evaluación
acelerada e imágenes con MRI. Si hay una lesión
compresiva que causa debilidad, la cirugía debe radiculopatía diabética
realizarse dentro de las 24 horas, ya que la La radiculopatía diabética se observa con mayor frecuencia en
compresión prolongada aumenta el riesgo de déficit hombres diabéticos mayores que no dependen de la insulina. Los
neurológico permanente. pacientes pueden presentar una pérdida de peso significativa y
caquexia generalizada [33]. Los síntomas son similares a los Lesión del plexo superior
de la radiculopatía discogénica, sin embargo, la columna El plexo superior (fibras C5, C6) se lesiona cuando la cabeza
torácica a menudo está involucrada. Los pacientes presentan se aparta con fuerza del hombro. Esto se puede ver en
dolor quemante unilateral o bilateral y parestesias en una deportes de contacto, lesiones de nacimiento o presión hacia
distribución dermatomal, que se irradia a la pared torácica abajo sobre el hombro, como con una mochila. El paciente
anterior o regiones abdominales. Puede ocurrir debilidad en tiene debilidad en la abducción del hombro, la flexión del
los músculos abdominales. La radiculopatía diabética puede codo y la supinación del brazo afectado. Esto puede resultar
simular una patología intraabdominal. Por lo general, es en “parálisis de Erb”. La sensibilidad sobre la región deltoidea
autolimitado con resolución gradual durante 6 a 18 meses. puede verse afectada. Los reflejos bicipital y braquiorradial
Aunque no se dispone de un tratamiento específico, se debe están deprimidos o ausentes.
optimizar el control glucémico. A menudo se necesita un
tratamiento sintomático del dolor neuropático [33]. La Lesión del plexo medio
amiotrofia diabética, otra neuropatía diabética dolorosa
Las lesiones en el tronco medio son raras. Esta lesión
aguda, a menudo afecta tanto a las raíces nerviosas como al
produce debilidad de los extensores del antebrazo, la mano y
plexo.
los dedos. El reflejo del tríceps puede estar deprimido o
ausente. Puede reducirse la sensibilidad sobre el dorso del
Plexo braquial antebrazo y la mano.
El plexo braquial es una red compleja de nervios (Figura 11.3)
que inervan el miembro superior. El plexo braquial está Lesión del plexo inferior
compuesto por las ramas ventrales de C5–8 y T1. Las ramas Cuando el brazo y el hombro se tiran hacia arriba, el plexo
ventrales (raíces) se fusionan para convertirse en el tronco inferior (fibras C8, T1) puede lesionarse, por ejemplo, en un parto
superior (C5, 6), medio (C7) e inferior (C8, T1). Los troncos se de nalgas o una caída. La lesión de tipo Dejerine-Klumpke
dividen en divisiones anterior y posterior. Las divisiones se produce debilidad de los músculos intrínsecos de la mano y
reagrupan para formar tres cordones: el cordón lateral flexión de la muñeca y los dedos con músculos normales de la
(división anterior del tronco superior y medio), el cordón parte superior del brazo y la cintura escapular. Se puede
posterior (divisiones posteriores del tronco superior, medio e desarrollar una deformidad de la mano en garra. La sensibilidad
inferior) y el cordón medial (la división anterior del tronco puede estar alterada sobre el brazo medial, el antebrazo y la cara
inferior). Los cordones forman los principales nervios cubital de la mano. Si se lesiona la primera raíz torácica, las fibras
terminales de la extremidad superior, incluidos los nervios nerviosas simpáticas que viajan al ganglio cervical superior
mediano, cubital y radial [34]. pueden estar involucradas y dar como resultado un síndrome de
Horner ipsolateral (ptosis, miosis y anhidrosis) [35].
Para las lesiones posganglionares, el tratamiento
Trauma
conservador durante los primeros 3 a 6 meses permitirá que
La lesión traumática es una causa frecuente de plexopatía
cualquier elemento de desmielinización (neurapraxia) se
braquial. Los accidentes de motocicleta o automovilísticos, las
resuelva y permita que ocurra la regeneración axonal más
heridas por arma blanca o por arma de fuego, las lesiones
allá del punto de la lesión. Si no hay evidencia clínica o
iatrogénicas, las lesiones obstétricas y otras lesiones por
electrodiagnóstica de reinervación muscular, se recomienda
estiramiento pueden provocar una plexopatía braquial. El dolor
la exploración quirúrgica. Los neuromas o las rupturas
neuropático se puede informar en el hombro o la axila o en el
posganglionares pueden beneficiarse del injerto de nervio.
brazo. El dolor nervioso coexiste con el dolor relacionado con los
tejidos blandos y otras lesiones asociadas. Se pueden realizar
transferencias nerviosas (neurotización) para acelerar la Síndrome de la salida torácica
recuperación de las lesiones preganglionares. Las estructuras neurovasculares (plexo braquial, arteria y
vena subclavias) pasan desde la base del cuello hacia la axila
Lesión del plexo panorámico a través de la salida torácica, que está bordeada por los
En raras ocasiones, todo el plexo se lesiona debido a un músculos escalenos anterior y medio, la primera costilla y la
traumatismo grave. Todo el brazo está paralizado y los músculos clavícula. El síndrome de salida torácica (TOS) se puede dividir
del brazo y la mano sufren una rápida atrofia. Por lo general, hay en tres síndromes clínicos: TOS neurológico verdadero, TOS
anestesia completa del brazo, excepto el brazo superior medial vascular y TOS no específico. Mientras que TOS se consulta
(inervado por T1). El brazo es arrefléxico. en muchos pacientes con hombro
Bañador divisiones Cordones Sucursales
escapular dorsal
C5
Su supraescapular
pe
rio
r
C6
An
te
rio
Po
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er
io
r
C7 Med
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Po
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C8
pectorales laterales
Más
bajo
Posterior PAo
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M
ed A Xiyo
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Largo io
torácico
Medio Rad
ial
pectoral
Med
iana
Medio
braquial
cutáneo
Cu
bit
al
Medio
antebraquial
cutáneo toraco-
dorsal
Figura 11.3Anatomía del plexo braquial. Adaptado con permiso de Hollinshead WH.Anatomía para cirujanos, vol. 3. La espalda y las extremidades.2ª edición.
Nueva York, Nueva York: Harper & Row; 1969.
y el dolor en el brazo después de un traumatismo, como una lesión puede provocar estos signos y síntomas. El SOT inespecífico es
por latigazo cervical, es poco común que el TOS neurológico una entidad controvertida que carece de un criterio diagnóstico
verdadero. En el TOS neurológico, el tronco inferior o el cordón medial generalmente aceptado. La característica principal es el dolor en
suelen verse afectados. El desgaste y la debilidad de la mano a el hombro y el brazo que puede ser provocado por ciertas
menudo están presentes y afectan a los músculos intrínsecos de la posiciones o actividades del brazo. Los pacientes a menudo
mano inervados por C8-T1. Los cambios sensoriales definidos tienen parestesias subjetivas. El examen neurológico es
involucran la distribución del tronco inferior. En el TOS arterial, la típicamente normal.
compresión o lesión de la arteria subclavia puede provocar un brazo y Los factores anatómicos, como una costilla cervical, una
una mano fríos y pálidos. Actividades extenuantes del brazo. apófisis transversa alargada de C7 o una banda fibrosa, pueden
Plexopatía por radiación

Plexopatía por radiación tempranatípicamente ocurre dentro de los 6
meses de la radiación [38]. Se caracteriza por dolor en el hombro y la
axila, parestesias en el antebrazo y la mano y debilidad leve en algunos
pacientes. A menudo es reversible y mejora durante varios meses.
Plexopatía por radiación retardadageneralmente se desarrolla entre 1
y 4 años después del tratamiento, pero puede ocurrir más de 10 años
después de la radiación. La lesión vascular y el daño a las fibras
nerviosas periféricas pueden desempeñar un papel. El dolor no es
típico al principio, sin embargo, puede desarrollarse con el tiempo. Los
pacientes a menudo tienen síntomas sensoriales prominentes con
debilidad que se desarrolla más adelante en el curso. Los déficits
empeoran gradualmente durante varios años y luego pueden
Figura 11.4Apariencia característica de la mano que se observa en el estabilizarse [39].
síndrome neurogénico de salida torácica verdadero, con atrofia de la Aunque existen características clínicas,
eminencia tenar típicamente más prominente que la eminencia hipotenar.
electrofisiológicas y de imagen que pueden ayudar a
distinguir entre las plexopatías inducidas por
radiación y la infiltración metastásica (Tabla 11.5),
predisponer a SOT. Es de destacar que estas variaciones
existe una superposición considerable que puede
anatómicas se pueden ver en individuos asintomáticos [36].
dificultar la distinción entre las dos.
En este momento, no existe un tratamiento eficaz para
Diagnóstico las lesiones por radiación. La terapia ocupacional/física para
Por lo general, hay evidencia de pérdida sensorial claramente definida prevenir el hombro congelado y mantener el rango de
y debilidad en los músculos intrínsecos de la mano en el TOS movimiento puede ser útil.
neurogénico (Figura 11.4). Las pruebas de exploración física de
provocación se utilizan para diagnosticar el TOS; sin embargo, se han
Plexitis braquial
notificado altas tasas de falsos positivos para todas las pruebas de
La neuropatía aguda idiopática del plexo braquial (ABN), o
provocación [37]. Las causas alternativas de los síntomas deben
síndrome de Parsonage-Turner, es causada por un ataque
excluirse mediante pruebas de imagen y electrodiagnóstico. Las
mediado por autoinmunidad en nervios específicos o ramas
radiografías o la tomografía computarizada de tórax pueden revelar
nerviosas del plexo. Hay una incidencia anual informada de 2
factores predisponentes; La resonancia magnética del plexo en sí suele
a 3 por 100 000, pero es probable que no se reconozca. Más
ser normal. La ecografía dúplex de flujo en color, la angiografía o la
de la mitad de los pacientes con ABN informan un evento
venografía pueden ser útiles para diagnosticar el TOS vascular. Las
antecedente, que puede incluir infección o vacunación.
pruebas electrofisiológicas revelan hallazgos característicos en los TOS
neurogénicos verdaderos y suelen ser normales en los TOS no
Los pacientes informan un ataque agudo de dolor
específicos.
neuropático intenso en la región cervical, retroescapular o en
el hombro. El dolor puede durar de días a semanas y puede
Tratamiento irradiarse hacia el brazo. El dolor agudo es seguido en
Las medidas conservadoras están justificadas en la mayoría de semanas por una debilidad rápidamente progresiva y atrofia
los casos de TOS. La fisioterapia puede aumentar el rango de de los músculos afectados [40]. La distribución de los
movimiento del cuello y los hombros y mejorar la postura. Los músculos afectados a menudo es “parcheada”, con afectación
medicamentos para el dolor neuropático pueden ser útiles. Se ha frecuente del nervio supraescapular, interóseo anterior y
informado que las inyecciones de toxina botulínica en los torácico largo. La afectación del nervio frénico se produce
músculos escalenos mejoran los síntomas del dolor. El hasta en un 5% de los casos y puede provocar disnea, sobre
tratamiento quirúrgico puede estar indicado para el TOS todo si es bilateral. Pueden ocurrir neuropatías craneales. Los
neurogénico verdadero, particularmente si se identifica una cambios sensoriales son relativamente leves. La neuropatía
anomalía anatómica. El resultado de la intervención quirúrgica aguda del plexo braquial suele ser unilateral, sin embargo,
para el TOS inespecífico está poco estudiado y existe riesgo de en 10 a 30% de los casos es bilateral. En el examen, el
lesión del plexo braquial. movimiento del hombro y la escápula puede ser doloroso.
Tabla 11.5Características diferenciadoras de la plexopatía inducida por radiación frente a la infiltración metastásica.
Radiación Metástasis
Imágenes: CT o MRI Puede ser normal o mostrar una intensidad Masa circunscrita de partes blandas o infiltración difusa de partes
de señal T2 alterada, +/- realce GAD blandas hasta en el 90 % de los pacientes, lesiones epidurales
Distribución Más a menudo involucra la distribución C5/ 6 del Afecta más a menudo a la parte inferior del tronco, distribución C8/T1
tronco superior
mioquimia + -
Dolor Menos común y grave Más frecuente
Periodo latente Más extenso Corto

signo de Horner Infrecuente Frecuente (C8-T1 o tronco inferior)
(ptosis, miosis,
anhidrosis)
Cambios en la piel, Más común; +/- daño por radiación a la Menos común
linfedema piel suprayacente
Los estudios de conducción nerviosa/EMG demuestran la predisposición a las parálisis por presión es una condición
compromiso axonal en la mayoría de los casos. A menudo se autosómica dominante que resulta en una anomalía de la
identifican músculos afectados de forma subclínica. Se recomienda vaina de mielina que aumenta la susceptibilidad a la presión
una tomografía computarizada o una resonancia magnética de la externa. Los pacientes con HNPP a menudo tienen
columna cervical para descartar una radiculopatía; sin embargo, las antecedentes de mononeuropatías compresivas y pueden
imágenes del plexo suelen ser normales. tener una polineuropatía generalizada leve. La neuropatía
El dolor agudo inicial suele ser intenso y debe hereditaria del plexo braquial es una afección rara,
tratarse enérgicamente; puede ser necesaria una autosómica dominante, caracterizada por una neuropatía
combinación de antiinflamatorios, medicación braquial dolorosa y recurrente [40]. Las personas afectadas
neuropática y analgésicos opiáceos. Es importante la pueden tener una apariencia facial característica.
implementación temprana de fisioterapia para
prevenir el hombro congelado. Una revisión
sistemática Cochrane encontró solo evidencia plexo lumbosacro
anecdótica de IgIV, esteroides IV y plasmaforesis en el El plexo lumbar (Figura 11.5) está ubicado en el
tratamiento de ABN [41]. Prednisolona 60 mg al día retroperitoneo posterior al músculo psoas. El plexo
durante 7 días, seguida de una dosis decreciente de lumbar se deriva de las ramas ventrales de L1–4,
10 mg/día durante 5 días, iniciada dentro del primer mientras que el plexo lumbosacro inferior se deriva
mes después del inicio de los síntomas, puede principalmente de las ramas ventrales de L5 y S1–3
mejorar la fuerza y reducir la duración del dolor si no con una contribución de L4.
existen contraindicaciones [40]. La mayoría de los El nervio femoral (divisiones posteriores de L2, 3 y
pacientes demuestran una mejoría significativa tanto 4) atraviesa la pelvis y sale hacia el muslo por debajo del
en el dolor como en la función durante meses; sin ligamento inguinal. El nervio obturador (divisiones
embargo, algunos han informado dolor doloroso anteriores de L2, 3 y 4) desciende a través de la pelvis
residual y/o déficits funcionales persistentes. para salir por el agujero obturador. El nervio
iliohipogástrico (L1), ilioinguinal (L1), nervio
genitofemoral (L1, 2) y nervio cutáneo femoral lateral (L2,
Problemas hereditarios del plexo braquial 3) también surgen del plexo lumbar. El plexo lumbosacro
El diez por ciento de los pacientes con neuropatía hereditaria inferior continúa como el tronco lumbosacro y da origen
con predisposición a las parálisis por presión (HNPP) tienen a los nervios periféricos restantes de la extremidad
afectación del plexo braquial. Las lesiones recurrentes del inferior, incluido el nervio ciático (L4, 5 y S1–3), superior
plexo braquial pueden ser la primera o única expresión (L4, L5 y S1) e inferior (L5, S1 y S2) los nervios glúteos y el
clínica de HNPP [42]. Neuropatía hereditaria con nervio cutáneo posterior del muslo (S1, 2) [43].
Figura 11.5Anatomía del plexo lumbosacro.

Adaptado con permiso de Hollinshead WH.
Anatomía para cirujanos, vol. 3. La espalda y
las extremidades.2ª edición. Nueva York,
Nueva York: Harper & Row; 1969.
L1
L2
nervio liohipogástrico
L3
nervio lioinguinal
L4
Lat. nervio cutáneo

del muslo
L5
genitofemoral
nervio
Nervio obturador S1
nervio femoral
S2
glúteo superior S3
nervio
pudendo
S4
nervio
glúteo inferior
nervio
Nervio ciático
Correo. cutáneo
nervio del muslo
Plexopatía lumbosacra Dolor intermitente, calambres y/o entumecimiento en la

nalga y la pierna en una distribución L4 o L5 es comúnmente
Una lesión que afecta al plexo lumbosacro (PLS) puede
el primer síntoma. El dolor a menudo se resuelve en el
presentarse con dolor en la parte baja de la espalda, la
momento del parto. Puede producirse un pie caído unilateral
cadera o la pelvis, o con dolor de ciática [44]. El dolor
[45,48]. Las plexopatías lumbosacras intraparto son causadas
neuropático es un síntoma cardinal de la plexopatía y puede
principalmente por la compresión del tronco lumbosacro (L4
variar desde un dolor intenso hasta un dolor lacerante y
y L5) entre el borde pélvico materno y la cabeza fetal donde
quemante. El dolor en una plexopatía generalmente se
el tronco lumbosacro no está protegido por el músculo
asocia con entumecimiento, parestesias y debilidad en una
psoas. La baja estatura y el alto peso al nacer son factores de
distribución más amplia que la que se observa con una raíz
riesgo.
nerviosa específica o una localización nerviosa periférica.
El pronóstico suele ser favorable con una resolución de
En una lesión del plexo lumbar superior (L1-4), los pacientes
los síntomas en 3 a 5 meses [48]. Está indicado el tratamiento
experimentan dolor y parestesias en la región lumbar, la cadera y el
conservador que incluye fisioterapia, ayudas para la marcha y
muslo. Pueden desarrollar debilidad proximal en los flexores de la
control del dolor.
cadera, extensores de la rodilla y aductores de la cadera. Esto puede
resultar en dificultad para subir escaleras o levantarse de una silla
baja. El reflejo de la rodilla (L4) puede verse afectado, pero los reflejos Iatrogénico/quirúrgico
de los isquiotibiales (L5) y los reflejos del reflejo del tobillo (S1) deben Como el plexo lumbosacro está muy vascularizado y bien
estar presentes [45]. En una lesión del plexo lumbosacro inferior (L4- protegido por hueso y músculo, la incidencia de lesiones
S1), los pacientes informan dolor, entumecimiento y hormigueo en la intraoperatorias es muy baja; las mononeuropatías como
parte posterolateral del muslo, la pierna y el pie. Pueden desarrollar la neuropatía femoral después de un reemplazo de
debilidad en los flexores de la rodilla, extensores de la cadera, cadera son complicaciones quirúrgicas iatrogénicas más
abductores de la cadera y dorsiflexores/flexores plantares del tobillo comunes. Una plexopatía puede ser causada por
con un “pie caído”. Los reflejos de las extremidades inferiores pueden instrumentación directa o desarrollo postoperatorio de
estar ausentes. tejido cicatricial [45]. Los aneurismas aórticos
abdominales y su reparación quirúrgica pueden provocar
lesiones isquémicas en el plexo [49]. Los síntomas clínicos
Trauma
asociados con las plexopatías intraoperatorias se harán
El plexo lumbosacro está protegido anatómicamente, por lo
evidentes cuando haya desaparecido el efecto de la
tanto, las plexopatías lumbosacras suelen ocurrir en
anestesia.
traumatismos de alta energía asociados con fracturas
pélvicas o dislocaciones de la articulación sacroilíaca [45]. El
examen neurológico a menudo es difícil debido a las lesiones Hematoma retroperitoneal
asociadas y el diagnóstico neurológico puede retrasarse [46]. Un hematoma retroperitoneal puede presentarse en forma de
Los signos y síntomas de pérdida motora y/o déficit sensitivo dolor abdominal agudo o con dolor en el flanco y la espalda. Los
pueden ser mejores indicadores que el dolor debido a las hematomas retroperitoneales se asocian típicamente con terapia
comorbilidades frecuentemente asociadas. anticoagulante, trastornos hemorrágicos y aneurisma aórtico. Un
La lesión nerviosa leve generalmente se recuperará con gran hematoma puede conducir al desarrollo de un síndrome
un tratamiento conservador. Cuando el axón es cortado por compartimental que comprime el plexo lumbar. Inicialmente, los
una lesión nerviosaDegeneración wallerianaocurre. La pacientes se quejan de dolor agudo o subagudo, que puede ser
regeneración axonal ocurre a una velocidad de 1 mm por día. intenso, en la parte inferior del abdomen o la ingle con radiación
En lesiones nerviosas graves puede considerarse la en la parte anterior del muslo y la parte media de la pierna. Poco
reparación quirúrgica del plexo lumbar y sacro [46,47]. después, los pacientes desarrollan debilidad en la flexión de la
cadera, la extensión de la rodilla y la aducción de la cadera.
Entumecimiento y hormigueo pueden estar presentes en el
Plexopatías lumbosacras intraparto o
muslo lateral, anterior y medial. Los pacientes suelen recostarse
posparto en una posición característica con la cadera flexionada y rotada
Los síntomas clínicos generalmente comienzan durante el trabajo de externamente a medida que la extensión de la cadera aumenta el
parto activo cuando el feto desciende a la pelvis. Es posible que el dolor.
paciente no note los síntomas hasta que los efectos de la epidural Las imágenes del plexo lumbosacro revelarán la
hayan desaparecido. presencia y distribución de la hemorragia.
Las pruebas de electrodiagnóstico pueden localizar la

Conclusión
lesión en el nervio femoral, el plexo lumbar o el plexo
Una multitud de condiciones afectan los plexos y las raíces
lumbosacro [45] y ayudar con el pronóstico de
espinales. En la mayoría de los casos, un examen minucioso
recuperación. Los hematomas retroperitoneales
junto con el uso apropiado de imágenes de diagnóstico y
generalmente se tratan de forma conservadora con
pruebas electrofisiológicas ayudarán al médico a determinar
inmovilización de la extremidad afectada, tratamiento del
la causa. El dolor de cuello y espalda son condiciones
dolor neuropático y corrección de cualquier coagulopatía
comunes, y aunque las causas mecánicas son comunes, una
subyacente [45].
evaluación detallada puede descartar otras causas
Otra causa común de plexitis lumbosacra es
neurológicas de tales dificultades.
neoplasia.
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Sección 4 La condición específica: dolor neuropático central
Capítulo
12
Dolor neuropático después de una lesión de la médula espinal
Jan H. Vranken
Introducción Tabla 12.1Sistema de clasificación para el dolor neuropático [2].
El dolor neuropático es definido por la IASP como “dolor

1. Dolor con una distribución neuroanatómicamente
iniciado o causado por una lesión primaria o disfunción del
plausible distinta
sistema nervioso” [1]. Aunque esta definición ha sido útil para
2. Una historia sugestiva de una lesión o enfermedad relevante
establecer una diferencia entre el dolor neuropático y el que afecta el sistema somatosensorial periférico o central
dolor nociceptivo, carece de especificidad diagnóstica.
Recientemente, se ha propuesto una nueva definición precisa 3. Demostración de la distribución neuroanatómicamente plausible
de dolor neuropático para resolver estas deficiencias y para distinta mediante al menos una prueba de confirmación
ser utilizada con fines clínicos y de investigación (Tabla 12.1) 4. Demostración de la lesión o enfermedad pertinente mediante al
[2]. menos una prueba de confirmación
El dolor neuropático después de una lesión de la médula Grado de certeza de la presencia de dolor neuropático: Dolor
espinal (SCI) es un tipo de dolor neuropático central y es una neuropático definido: todos (1–4)
complicación frecuente de la lesión de la columna que a menudo Probablemente dolor neuropático: 1 y 2, más 3 o 4
es refractaria. Las personas con lesión de la médula espinal Posible dolor neuropático: 1 y 2, sin evidencia
constantemente califican el dolor como uno de los problemas confirmatoria de 3 o 4
más difíciles de manejar, a pesar de los otros problemas (función
intestinal y de la vejiga, función sexual).
Los estudios que investigan la prevalencia del dolor neuropático LME completa o incompleta y el género no tienen
en pacientes con SCI estiman que el dolor crónico se manifiesta en impacto en la aparición del dolor neuropático [5].
aproximadamente dos tercios de los pacientes, mientras que un tercio Es obligatorio abordar el dolor en pacientes con lesión
de estos pacientes experimenta dolor intenso. El dolor relacionado con medular. A pesar del impacto del dolor en el estado de salud
una lesión de la médula espinal interfiere significativamente con el y la calidad de vida del paciente, el tratamiento del dolor
funcionamiento diario y la capacidad de participar en las actividades crónico en pacientes con LME suele ser decepcionante.
de la vida [3]. Cuando el dolor no se trata suficientemente, conduce a
trastornos físicos y psicológicos que disminuyen la calidad de vida y la
satisfacción con la vida. El pronóstico a largo plazo para el alivio del Síntomas y fisiopatología del
dolor después de una LME suele ser malo. Es probable que los dolor por lesión medular
pacientes que informan dolor neuropático continúen experimentando
dolor intenso entre 3 y 5 años después de la lesión [4]. Los factores Síntomas del dolor neuropático
predictivos de la aparición de dolor neuropático (crónico) después de La lesión de la médula espinal produce anomalías en la
una SCI son la edad avanzada en el momento de la lesión, la aparición función neural que el paciente percibe como síntomas y
precoz del dolor en las semanas siguientes a la lesión inicial (dolor signos de dolor neuropático. En el examen, pueden estar
intenso inicial, dolor continuo), patologías asociadas (úlceras, presentes síntomas sensoriales tanto negativos como
infección), siendo la herida por arma de fuego la causa del positivos. Los signos positivos incluyen dolor, parestesia,
traumatismo. Nivel de lesión, disestesia, hiperalgesia y alodinia. Los signos negativos
implican déficits sensoriales (hipoestesia y
2013.
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Sección 4: La Condición Específica: Dolor Neuropático Central
Tabla 12.2Síntomas y signos de dolor neuropático [6].

El camino del dolor
alodinia Dolor informado a estímulos normalmente no La información sensorial de la periferia se transmite al sistema nervioso central (asta dorsal de la médula espinal) a
dolorosos (toque ligero)

través de tres tipos diferentes de neuronas sensoriales primarias: fibras Aβ-, Aδ- y C. Estas neuronas aferentes
Hiperpatía La suma de estímulos dolorosos induce la primarias son responsables de convertir la información mecánica, química y térmica en actividad eléctrica. La
sensación. información nociceptiva de las vísceras llega al sistema nervioso central a lo largo de las cadenas simpáticas y la
hiperalgesia Aumento de la respuesta a un estímulo doloroso.

cadena parasimpática pélvica. Sin embargo, la densidad de aferentes viscerales es baja en comparación con la piel,
lo que puede explicar la mala localización de los estímulos nocivos en las vísceras (responsables de la naturaleza
Hipoalgesia Reducción de la respuesta a un estímulo doloroso.
difusa del dolor visceral). Se pueden identificar tres tipos de neuronas de segundo orden en la sustancia gris del
Hiperestesia Aumento de la sensibilidad a un estímulo. asta dorsal: neuronas no nociceptivas que no están involucradas en la vía del dolor; neuronas que son activadas
Hipoestesia Disminución de la sensibilidad a un estímulo.

exclusivamente por estímulos nocivos de alta intensidad mediados por fibras C y Aδ; y neuronas de amplio rango
dinámico (WDR: respuesta dinámica de intensidades de estímulo inocuas a nocivas) que provocan potenciales de
disestesia Sensación desagradable anormal
acción después de estímulos térmicos, mecánicos y químicos mediados a través de fibras C y Aβ, así como fibras
parestesia sensación anormal Aδ. Están vinculados con campos de receptores neuronales en el asta dorsal. Estos campos receptores provocan
potenciales de acción después de ser estimulados por un número adecuado de neuronas aferentes primarias. La
superposición de estas neuronas del campo receptor en el asta dorsal da como resultado la expansión del área
hipoalgesia), debilidad y cambios reflejos. Clínicamente, los dolorosa después del aumento de la entrada periférica (es decir, estímulos nocivos debido a una lesión tisular).
pacientes pueden quejarse de dolor continuo espontáneo Tras la integración en el asta dorsal, la señal del dolor se conduce a través de vías ascendentes hasta el tálamo
(dolor independiente del estímulo), que arde con punzadas que, en interacción con los circuitos límbicos, juega un papel crucial para la recepción y el procesamiento de la
intermitentes o sensaciones similares a descargas eléctricas información nociceptiva en el camino hacia la corteza. Los componentes sensoriales discriminativos del dolor
(lancinantes) y/o por hipersensibilidad al dolor provocada en (intensidad, ubicación, duración, patrón temporal y calidad del dolor) se transfieren al área somatosensorial de la
respuesta a estímulos (dolor provocado por estímulos) como circunvolución cortical poscentral. El componente afectivo-cognitivo del dolor (relación entre dolor y estado de
hiperalgesia. y alodinia [6] (Tabla 12.2). Los pacientes pueden ánimo, memoria del dolor, capacidad de afrontar y tolerar el dolor) se traslada al área somatosensorial II (corteza
experimentar un cinturón de hiperpatía y/o alodinia a nivel parietal lateral), corteza parietal inferior, corteza cingulada anterior, corteza prefrontal corteza y la corteza insular.
del nivel sensorial (correspondiente al nivel de la lesión de la Aunque se pueden distinguir varios circuitos, responsables de los componentes sensorial-discriminativo y afectivo-
médula espinal). cognitivo del dolor, la experiencia global del dolor, sin embargo, implica complejos juega un papel crucial para la
Además, los cambios patológicos secundarios que recepción y el procesamiento de la información nociceptiva en el camino a la corteza. Los componentes sensoriales
incluyen espasticidad, disfunción vesical e intestinal y discriminativos del dolor (intensidad, ubicación, duración, patrón temporal y calidad del dolor) se transfieren al
disfunción autonómica pueden ser responsables de área somatosensorial de la circunvolución cortical poscentral. El componente afectivo-cognitivo del dolor (relación
diferentes condiciones de dolor [7]. entre dolor y estado de ánimo, memoria del dolor, capacidad de afrontar y tolerar el dolor) se traslada al área
somatosensorial II (corteza parietal lateral), corteza parietal inferior, corteza cingulada anterior, corteza prefrontal
Mecanismos fisiopatológicos del corteza y la corteza insular. Aunque se pueden distinguir varios circuitos, responsables de los componentes
sensorial-discriminativo y afectivo-cognitivo del dolor, la experiencia global del dolor, sin embargo, implica
dolor neuropático complejos juega un papel crucial para la recepción y el procesamiento de la información nociceptiva en el camino a
Los estudios en modelos animales describen una serie de la corteza. Los componentes sensoriales discriminativos del dolor (intensidad, ubicación, duración, patrón
procesos fisiopatológicos periféricos y centrales después de temporal y calidad del dolor) se transfieren al área somatosensorial de la circunvolución cortical poscentral. El
una lesión nerviosa que serían la base de los mecanismos componente afectivo-cognitivo del dolor (relación entre dolor y estado de ánimo, memoria del dolor, capacidad de
subyacentes del dolor neuropático. Un cambio en la función, afrontar y tolerar el dolor) se traslada al área somatosensorial II (corteza parietal lateral), corteza parietal inferior,
química y estructura de las neuronas (plasticidad neural) corteza cingulada anterior, corteza prefrontal corteza y la corteza insular. Aunque se pueden distinguir varios
subyace a la producción de las características de sensibilidad circuitos, responsables de los componentes sensorial-discriminativo y afectivo-cognitivo del dolor, la experiencia
alterada del dolor neuropático. La sensibilización periférica global del dolor, sin embargo, implica complejos Los componentes sensoriales discriminativos del dolor
actúa sobre los nociceptores y la sensibilización central tiene (intensidad, ubicación, duración, patrón temporal y calidad del dolor) se transfieren al área somatosensorial de la
lugar en varios niveles que van desde el asta dorsal hasta el circunvolución cortical poscentral. El componente afectivo-cognitivo del dolor (relación entre dolor y estado de
cerebro. Además, las interacciones anormales entre las vías ánimo, memoria del dolor, capacidad de afrontar y tolerar el dolor) se traslada al área somatosensorial II (corteza
simpáticas y sensoriales contribuyen a los mecanismos que parietal lateral), corteza parietal inferior, corteza cingulada anterior, corteza prefrontal corteza y la corteza insular.
median el dolor neuropático [8,9]. La lesión en la médula Aunque se pueden distinguir varios circuitos, responsables de los componentes sensorial-discriminativo y afectivo-
espinal en sí conduce a daños estructurales con cognitivo del dolor, la experiencia global del dolor, sin embargo, implica complejos Los componentes sensoriales
reorganizaciones de los circuitos espinales y cambios en la discriminativos del dolor (intensidad, ubicación, duración, patrón temporal y calidad del dolor) se transfieren al
expresión de mediadores químicos (equilibrio entre circuitos área somatosensorial de la circunvolución cortical poscentral. El componente afectivo-cognitivo del dolor (relación
excitadores e inhibidores) [7]. entre dolor y estado de ánimo, memoria del dolor, capacidad de afrontar y tolerar el dolor) se traslada al área somatosensorial II (corte
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Capítulo 12: Dolor neuropático después de una lesión de la médula espinal
redes neuronales interactivas de estructuras cerebrales y Tabla 12.3Procesos periféricos importantes en el dolor neuropático relacionado
con lesiones de la médula espinal.
múltiples vías talamocorticolímbicas [10].
1. Sensibilización de los nociceptores

2. Alteración en la expresión del canal iónico
Procesos periféricos en el dolor neuropático 3. Hiperexcitabilidad neuronal con descarga ectópica y
En la periferia, después de un evento que causa daño espontánea (alteración en la expresión de canales de
nervioso directo, se produce una respuesta inflamatoria local sodio y canales de calcio hiperactivos)
pronunciada. Alrededor del sitio de la lesión, las fibras 4. Brotación de fibras colaterales desde axones sensoriales
aferentes primarias (PAF) que no responden, el tejido intactos y dañados hacia áreas denervadas
dañado, la infiltración de células inflamatorias (mastocitos, 5. Interacciones “efápticas” no sinápticas entre neuronas
6. Cambio fenotípico de fibras Aβ (liberación de SP y CGRP)
macrófagos y otras células inmunocompetentes), la
7. Brotación de fibras simpáticas en el PAF y los ganglios de la
vasculatura y las terminales simpáticas dan como resultado
raíz dorsal (dolor inducido por el simpático)
la liberación de una "sopa" inflamatoria que incluye
histamina. , bradicinina (la formación en ambiente ácido
interactúa con los receptores B1 y B2), serotonina, trifosfato (normalmente expresado por fibras C y fibras Aδ), un cambio
de adenosina (estimulación de los purinoceptores fenotípico que puede contribuir a acciones pronociceptivas
ionotrópicos P2X, en particular P2X3), productos de la anormales después de una estimulación inocua. Por lo tanto,
ciclooxigenasa (prostaglandina E2) y las vías de la las fibras Aβ, activadas por estímulos mecánicos de bajo
lipoxigenasa (leucotrieno B4) del metabolismo del ácido umbral, pueden liberar SP, CGRP y factor neurotrófico
araquidónico (la ciclooxigenasa 2 sintasa inducible, inducida derivado del cerebro (BDNF) en el asta dorsal generando un
en respuesta a la interleucina 1β y el TNFα, es la principal estado de hiperexcitabilidad central [18,19].
fuente de prostaglandinas en el tejido inflamatorio), protones Después de la lesión del nervio periférico, puede
(actúan sobre los canales iónicos sensibles al ácido y el ocurrir el brote de fibras colaterales desde axones
receptor vaniloide transitorio VR1), crecimiento nervioso sensoriales adyacentes intactos en la piel hacia áreas
(NGF: altera la sensibilidad de las terminaciones nerviosas a denervadas. Además, las terminaciones nerviosas del PAF
través de la interacción con el receptor A de tirosina cinasa) y dañado pueden brotar con la formación de neuromas
citocinas (IL-1 β, IL-6, TNFα y factor inhibidor de la leucemia) que son patrones aberrantes de fibras nerviosas
(consulte el Capítulo 5 de este volumen) [11– 14]. periféricas, una fuente con propiedades funcionales
Tras una lesión de la fibra aferente primaria (PAF), se altera la alteradas (descarga ectópica que ocurre tanto
densidad y la función de los canales iónicos, responsables de patrones espontáneamente como en respuesta a la estimulación)
anormales de impulsos eléctricos y entradas aferentes al asta dorsal. [20]. En el dolor neuropático, también puede haber
Sensible a la tensión de tipo N, Ca2+-canales (VSCC), que desempeñan compromiso del sistema nervioso simpático (dolor
un papel importante en la neurotransmisión (control de la liberación inducido por el simpático). Después del daño del PAF
de neurotransmisores de las terminales de las neuronas sensoriales), mielinizado, puede ocurrir el brote de axones simpáticos
se vuelven hiperactivos, lo que resulta en una activación ectópica de en el PAF y los ganglios de la raíz dorsal (es decir,
estas terminaciones nerviosas (espontáneamente y en respuesta a la formación de cestas alrededor de los cuerpos celulares
estimulación) e hiperexcitabilidad neuronal [15, 16]. La inestabilidad de las neuronas sensoriales). Estas nuevas conexiones
eléctrica observada aumenta aún más por un aumento de la potencian la actividad ectópica de las células de los
señalización a través de los canales de Na sensibles a la tetrodotoxina ganglios de la raíz dorsal. Además,
(TTX) [17]. En la tabla 12.3 se proporciona un resumen de los procesos
Las interacciones no sinápticas entre neuronas (actividad periféricos involucrados en el dolor neuropático debido a una
modificadora de neuronas en neuronas adyacentes) ocurren lesión de la médula espinal.
en los ganglios de la raíz dorsal y aumentan la
hiperexcitabilidad neuronal ya existente. Dado que este
Procesos centrales en el dolor neuropático
acoplamiento (y activación) “efáptico” eléctrico también es
posible entre neuronas de diferentes clases (es decir, fibras El papel central del receptor de N-metil-D-aspartato
Aδ, C y Aβ), la alodinia mecánica podría resultar de la En circunstancias normales, un estímulo doloroso
interacción de las fibras C y las fibras Aβ. Además, después provoca la liberación de aminoácidos excitadores
del daño nervioso, las fibras Aβ expresan la sustancia P (SP) y (EAA) (glutamato, aspartato), neurotrofinas (BDNF)
el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y péptidos (como SP, neuroquinina A y CGRP)
de las terminales centrales de las fibras nociceptivas A- neuronas creando cambios generalizados de dolor en la
delta y C en el asta dorsal. El BDNF activa los receptores médula espinal. Enfatizar el posible papel de estas células
de tirosina quinasa B. La sustancia P y la neuroquinina A podría conducir a nuevas estrategias terapéuticas en el
interactúan con los receptores de neuroquinina 1 y 2, manejo del dolor neuropático intratable [26,27].
respectivamente, y contribuyen a la inducción de la
sensibilización del asta dorsal. CGRP es responsable de Control inhibitorio espinal
un Ca2+- afluencia (VDCC tipo L), retarda el metabolismo
Un importante sistema inhibidor relacionado con el dolor es la
de SP y aumenta la liberación de SP y EAA. Por lo tanto,
analgesia mediada por receptores opioides. Sin embargo, en el
CGRP fortalece el proceso de sensibilización [10,11].
dolor neuropático, la activación del receptor NMDA aumenta la
Los EAA (especialmente el glutamato) interactúan con los
excitación en los sistemas de transmisión del dolor. Por lo tanto,
subtipos de receptores (neuronas de segundo orden
se requerirán más opioides para la analgesia. A pesar de la
presinápticas y postsinápticas), incluidos los receptores
inhibición de la señal nociceptiva tras la administración de
ionotrópicos. (α-ácido amino-3-hidroxi-5-metil-4-
opioides, los procesos de excitación neuronal (NMDA)
isoxazolpropiónico (AMPA) yNORTE-metil-d-aspartato
responsables de la inducción y el mantenimiento del dolor
(NMDA), acoplado directamente a canales iónicos
neuropático aún permanecen. Por lo tanto, reducir las
permeables a cationes y kainato), así como metabotrópicos
excitaciones (antagonismo de NMDA) mientras aumenta la
(que actúan a través de proteínas G a segundos mensajeros
inhibición (opioides) puede ayudar a controlar el dolor
solubles) receptores de glutamato [10,22].
neuropático [10]. Sin embargo, hay más eventos patológicos que
La activación de VDCC y una mayor despolarización
pueden conducir a una baja sensibilidad a los opioides en el dolor
contribuyen aún más [23], al igual que la apertura del canal iónico
neuropático. La colecistoquinina, por ejemplo, interfiere con el
acoplado al receptor NMDA [24]. La sensibilización central
tono opioide endógeno en la médula espinal normal. En el dolor
dependiente de la transcripción modifica los niveles de expresión
inflamatorio, la liberación de colecistoquinina (responsable de la
de las proteínas existentes, incluidas la dinorfina, la COX-2 y la SP
inhibición tónica de los mecanismos inhibidores de opioides μ)
en las neuronas centrales, proporcionando modificaciones más
disminuye, lo que resulta en una analgesia mejorada después de
grandes y duraderas en el asta dorsal y las neuronas aferentes
la administración de opioides [25]. Sin embargo, después de una
primarias, lo que induce cambios fenotípicos/morfológicos
lesión nerviosa, el aumento en la síntesis y liberación de
permanentes responsables de la persistencia (y parcialmente
colecistoquinina de las interneuronas excitatorias del asta dorsal
independiente de la entrada nociva periférica) dolor en los
puede explicar la atenuación de las acciones de los opioides en el
pacientes [25].
dolor neuropático [10].
En la tabla 12.4 se proporciona un resumen de los procesos
centrales involucrados en el dolor neuropático debido a una
Células gliales del sistema nervioso central
lesión de la médula espinal.
Después de la lesión del nervio periférico, la microglía,
los oligodendrocitos y los astrocitos (células gliales del
sistema nervioso central) en el asta dorsal se activan Función moduladora de las vías descendentes
(dentro de las 24 horas posteriores a la lesión del Las estructuras anatómicas, incluida la zona gris
nervio por TNFα e IL-6) y liberan mediadores periacueductal (PAG), el locus coeruleus, el núcleo del
proinflamatorios (TNFα, IL-1β, NO, ATP y rafe magnus y varios núcleos de la formación reticular
prostaglandinas) que modulan el procesamiento del bulbar dan lugar a vías moduladoras descendentes. Estas
dolor al afectar la liberación presináptica de vías pueden amortiguar o mejorar la señal de dolor. Las
neurotransmisores y/o la excitabilidad postsináptica. vías noradrenérgicas que surgen del locus coeruleus
Además, se liberan neurotrofinas como NGF, BDNF desempeñan un papel antinociceptivo (reducción de la
(ambos inducen alodinia mecánica) y factor liberación de SP en el asta dorsal) a través de la activación
neurotrófico derivado de la glía (expresión de canales de los adrenorreceptores alfa-2 inhibidores localizados en
de sodio relevantes para el dolor), todos responsables el asta dorsal (neuronas de segundo orden en las láminas
de mejorar el dolor. Por lo tanto, luego de la I, II y V) en dolor inflamatorio Las proyecciones del núcleo
activación microglial, se inicia un mecanismo de del rafe magno a la médula espinal son la principal
autopropagación de expresión mejorada de fuente de serotonina en la médula espinal. Aunque se
citoquinas, responsable de una cascada de respuestas demostró que la estimulación del núcleo del rafe magnus
inflamatorias en el sistema nervioso central. es antinociceptiva en
Tabla 12.4Procesos centrales importantes en el dolor neuropático Después de SCI, se ha observado hiperexcitabilidad de las
relacionado con lesiones de la médula espinal.
neuronas, especialmente en el tracto espinotalámico.
Junto con los cambios en la neurona (actividad de fondo
1. Activación del receptor NMDA
2. Wind up: aumento progresivo de la excitabilidad durante espontánea aumentada e irregular, alteraciones en los
el transcurso del estímulo canales de sodio), las alteraciones en el sistema
3. Sensibilización central dependiente de la traducción: neuroinmune (microglía) también pueden explicar el
hiperalgesia, hiperalgesia secundaria, alodinia desarrollo de dolor crónico (neuropático).
4. La microglía activada libera citoquinas proinflamatorias y El dolor a nivel se refiere al dolor en los
factores de crecimiento que activan aún más estas células, dermatomas cerca de la lesión y se desarrolla poco
creando un circuito de retroalimentación positiva e inducen después de la lesión. El dolor casi siempre se
dolor patológico.
acompaña de déficits sensoriales térmicos dentro
5. La sensibilización central dependiente de la transcripción
del área dolorosa. En circunstancias fisiológicas, la
puede inducir cambios fenotípicos/morfológicos
aplicación de frío suele ser eficaz para reducir la
permanentes
6. Brotación de fibras Aβ en la lámina II
sensación de dolor (inhibición del dolor por frío). La
7. Pérdida del control inhibitorio espinal (GABA, glicina) alodinia al frío parece ser el resultado de una
8. El aumento de la colecistoquinina amortigua los mecanismos hiperexcitabilidad de las vías nociceptivas inducida
inhibidores de los opioides μ por la sensibilización y/o desinhibición central. Una
pérdida de integración termosensorial da como
resultado una mayor pérdida del mecanismo de
experimentos conductuales, existe una creciente evidencia inhibición del dolor por frío (hipótesis de
de que las vías serotoninérgicas descendentes median tanto desinhibición termosensible) [30]. La alodinia
en la inhibición como en la mejora del procesamiento mecánica dinámica es provocada por la activación
nociceptivo en el asta dorsal [10]. de mecanorreceptores que normalmente
transmiten sensaciones táctiles no nocivas. Por
eso,
Dolor neuropático después de una
El dolor por encima del nivel ocurre en los dermatomas
lesión de la médula espinal craneales al sitio de la lesión. La excitabilidad central causada
Después de una lesión de la médula espinal, los cambios por SCI induce un cambio en el entorno químico de la médula
anatómicos (la materia gris y blanca pueden dañarse, espinal que puede ser responsable de la sensibilización de las
seguidos de una degeneración walleriana), pueden provocar neuronas sensoriales primarias de forma retrógrada. Desde
un desequilibrio entre las vías excitatorias e inhibidoras y este punto de vista, el dolor neuropático (y los síntomas que
cambios estructurales que incluyen brotes intraespinales y incluyen alodinia e hiperalgesia) pueden observarse en
reasignación de neuronas centrales. Además, pueden seguir regiones por encima del nivel de la lesión espinal [29].
cambios patológicos secundarios debido a un aumento en
los aminoácidos excitatorios (glutamato) y una disminución
en las neuronas inhibidoras (pérdida de los procesos Tratamiento del dolor neuropático
inhibidores tónicos normales). Los cambios El principio rector del manejo del dolor es individualizar el
neuroinflamatorios (participación de las células gliales) enfoque a las necesidades del paciente. Aunque la terapia
promueven la regeneración y la degeneración y pueden farmacológica es el pilar del tratamiento del dolor, existen
contribuir al desarrollo de dolor central [7,28]. otras estrategias no farmacológicas para enfoques
El dolor que resulta de SCI se puede dividir en por terapéuticos que incluyen intervenciones regionales
encima del nivel, a nivel,ypor debajo del niveldolor, donde el (bloqueos simpáticos, bloqueos nerviosos, administración de
nivel se refiere al nivel de la médula espinal que se lesionó fármacos por vía intratecal), estimulación de la médula
[28,29]. Los estudios en animales sugieren que diferentes espinal y tratamiento quirúrgico (que incluye estimulación
mecanismos fisiopatológicos pueden ser responsables del cerebral profunda, estimulación de la corteza motora, y
desarrollo de dolor crónico después de una lesión de la lesiones de la zona de entrada de la raíz dorsal) deben
médula espinal [29]. enfatizarse en el tratamiento del dolor neuropático después
El dolor por debajo del nivel (localizado en los dermatomas de una LME. Es de suma importancia que el médico evalúe el
distales al sitio de la lesión) se desarrolla de manera más gradual y, a beneficio y la carga asociados con los diferentes regímenes.
menudo, es un dolor independiente del estímulo (dolor evocado). El manejo del dolor en los pacientes debe incluir
reevaluación tanto de la analgesia como de los efectos efectos de los TCA y, por lo tanto, tiene menos
secundarios para garantizar un alivio del dolor y una calidad contraindicaciones. La duloxetina mejora la función de la
de vida óptimos. Por último, las terapias psicosociales, serotonina y la norepinefrina en las vías moduladoras
incluidas las técnicas cognitivas y/o conductuales, deben descendentes. Tiene una afinidad débil por el transportador
introducirse en las primeras etapas del enfoque multimodal de dopamina y una afinidad insignificante por varios
del tratamiento del dolor [31]. En pacientes con dolor neurotransmisores, incluidos los receptores muscarínicos, de
neuropático después de una SCI, la raíz de la causa del dolor histamina, glutamato y GABA. La duloxetina ha demostrado
aún está en debate y la eficacia del tratamiento en estos un efecto analgésico significativo con un perfil de efectos
pacientes no es predecible. secundarios generalmente favorable en la neuropatía
diabética dolorosa. Recientemente, se evaluó la duloxetina
en el tratamiento del dolor neuropático central. Los
Tratamiento farmacológico
resultados de este estudio no fueron concluyentes: la
Los avances recientes en la investigación del dolor indican duloxetina redujo significativamente la gravedad de la
múltiples mecanismos, incluidos muchos componentes de alodinia dinámica y al frío, pero no hubo una reducción
los mecanismos de sensibilización periféricos y centrales, que significativa en la intensidad general del dolor [31].
subyacen al inicio y mantenimiento del dolor neuropático. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
Junto con la identificación de estos mecanismos (sertralina, paroxetina, fluoxetina y citalopram) inhiben
neuroplásticos, debería ser posible encontrar un tratamiento selectivamente la recaptación de serotonina. Estos antidepresivos
más racional (objetivos potenciales para las intervenciones tienen un perfil de efectos secundarios más favorable en
terapéuticas) para el paciente individual con dolor comparación con los ATC, pero se cuestiona su eficacia en el
neuropático. Aunque hay numerosas opciones de tratamiento del dolor neuropático debido a informes
tratamiento disponibles para aliviar el dolor neuropático contradictorios en la bibliografía disponible (tratamiento
(NeuP-SIG, Canadian Pain Society y EFNS Guidelines), no hay farmacológico de segunda línea). Un ISRS puede ser, en este
consenso sobre el tratamiento más adecuado [32-35]. momento, más apropiado para el tratamiento de la disfunción
psicológica asociada con el dolor neuropático intenso.
antidepresivos Medicamentos anticonvulsivos
Los antidepresivos tricíclicos (TCA) que incluyen La razón fundamental para el uso de fármacos antiepilépticos en el
amitriptilina, nortriptilina (metabolito de amitriptilina), tratamiento del dolor neuropático es la reducción de la neuropatía.
imipramina y desipramina (metabolito de imipramina) hiperexcitabilidad, uno de los procesos clave en el
a menudo son los primeros fármacos seleccionados desarrollo y mantenimiento del dolor neuropático. La
para aliviar el dolor neuropático periférico. El principal gabapentina y la pregabalina están emergiendo como
modo de acción es una interacción con las vías que tratamiento de primera línea para el dolor neuropático (reducción
recorren la médula espinal desde estructuras de los elementos de la sensibilización central), en la neuralgia
serotoninérgicas y noradrenérgicas en el tronco posterior al herpes zóster, la polineuropatía diabética y el dolor
encefálico y el mesencéfalo. Sin embargo, el neuropático central después de una lesión de la médula espinal.
tratamiento con estos analgésicos puede verse Más recientemente, la combinación de gabapentina con opioides
comprometido (y superado) por sus efectos parece mostrar efectos sinérgicos en el alivio del dolor
secundarios. Los antidepresivos tricíclicos deben neuropático. Aunque se esperaba que la gabapentina actuara
usarse con precaución en pacientes con antecedentes como un agonista de GABA, es probable que el mecanismo de
de trastornos cardiovasculares, glaucoma y retención acción esté mediado por la unión a la subunidad alfa-2-delta de
de orina. Aunque hay pruebas claras del efecto los canales de calcio dependientes de voltaje y la inhibición de la
analgésico de los antidepresivos en el tratamiento del liberación de glutamato presináptica y postsinápticamente en el
dolor neuropático (incluido el dolor posterior a un sistema nervioso central. . La gabapentina tiene un perfil de
accidente cerebrovascular), seguridad favorable con una preocupación mínima por las
La venlafaxina es un inhibidor de la recaptación de interacciones farmacológicas y sin interferencia con las enzimas
serotonina y norepinefrina y también puede considerarse hepáticas. La insuficiencia renal, sin embargo, da como resultado
una alternativa adecuada a un ATC para aliviar el dolor concentraciones más altas de gabapentina y una vida media de
neuropático. La venlafaxina no tiene el lado anticolinérgico, eliminación más larga, lo que hace necesario ajustar la dosis. La
antihistamínico y bloqueante alfa-1 y alfa-2. pregabalina (3-isobutil GABA) es un análogo estructural de
gabapentina, pero mostró mayor actividad analgésica en El clorhidrato de tramadol es un fármaco de acción central,
modelos de roedores de dolor neuropático que la relacionado estructuralmente con la codeína y la morfina. Sin
gabapentina. Estudios recientes confirman la eficacia de la embargo, su afinidad por el receptor opioide μ es
pregabalina en el dolor neuropático periférico (incluyendo aproximadamente 10 veces menor que la de la codeína y 6 000
NPH y polineuropatía diabética) y central. Existe evidencia de veces menor que la de la morfina. Además de estas propiedades
nivel 1 de que la gabapentina y la pregabalina mejoran el opiáceas leves, el tramadol interactúa con las vías inhibidoras
dolor neuropático después de una SCI [37–39]. descendentes de la norepinefrina y la serotonina en el sistema
La lamotrigina es un Na dependiente de voltaje+ nervioso central. Así, tramadol produce su antinocicepción por un
anticonvulsivo de acción canal. Hay pruebas limitadas y mecanismo multimodal. La evidencia de los ensayos controlados
contradictorias sobre la eficacia de lamotrigina en el aleatorios muestra que el tramadol es un tratamiento eficaz para
tratamiento del dolor por lesión de la médula espinal. el dolor neuropático (alivio del dolor continuo y la alodinia,
Aunque no se encontró una mejoría significativa en el dolor síntomas clave del dolor neuropático) después de una LME. Sin
general en la SCI, hubo una reducción significativa en el dolor embargo, no hay suficiente evidencia de ensayos clínicos para
neuropático a nivel y por debajo del nivel en pacientes con demostrar que el tramadol es más efectivo que el placebo para
SCI incompleta. La principal desventaja de lamotrigina es el reducir el dolor neuropático después de una LME [43].
régimen de dosis ascendente gradual con una alta tasa de
abandono debido a los efectos secundarios (desarrollo de La administración intravenosa de morfina y
una erupción grave que incluye el síndrome de Stevens- alfentanilo resultó en una reducción significativa del
Johnson). Aunque se tolera bien, la lamotrigina puede no ser dolor neuropático posterior a la SCI. Estas respuestas de
eficaz para reducir el dolor neuropático en pacientes con LME los opioides parenterales fueron a corto plazo. Además,
incompleta [40]. la administración parenteral de opioides es un sistema de
Se ha demostrado que el ácido valproico aumenta el administración no óptimo para el manejo a largo plazo en
contenido de GABA en el cerebro. Aunque es eficaz en el el hogar. Alternativamente, la administración intratecal
tratamiento de la epilepsia, no se observó alivio del dolor en de morfina, sola o en combinación con clonidina
pacientes con dolor neuropático central debido a una lesión (beneficio sinérgico que reduce la dosis diaria de morfina)
de la médula espinal [41]. Sin embargo, hubo una tendencia redujo el dolor en pacientes con SCI. Existe evidencia de
hacia la mejora en el grupo de tratamiento. Se han propuesto que la morfina intratecal y la clonidina en combinación
nuevos fármacos antiepilépticos para tratar el dolor reducen el dolor neuropático asociado con la SCI [44].
neuropático, incluidos felbamato, vigabatrina, topiramato, Recientemente, la oxicodona demostró un efecto analgésico
tiagabina, levetiracetam y zonisamida. Aunque la creciente en pacientes con LME con dolor neuropático tratados
evidencia sugiere que estos medicamentos antiepilépticos previamente con anticonvulsivos (ensayo observacional abierto)
pueden ser útiles en el tratamiento del dolor neuropático, [45]. Sin embargo, más del 50% de los pacientes presentaron al
hay una falta de estudios controlados aleatorios grandes menos un evento adverso relacionado con el tratamiento, siendo
publicados para determinar su papel en el arsenal el estreñimiento el más frecuente (en más del 30%). La oxicodona
terapéutico contra el dolor neuropático. es un agonista del receptor opioide μ (los efectos antinociceptivos
de la oxicodona también podrían estar mediados por el receptor
Opioides y tramadol opioide κ) con evidencia de nivel 1 de eficacia para el dolor
Los opioides se consideran relativamente ineficaces para el neuropático en la NPH y la neuropatía diabética [46].
tratamiento del dolor neuropático. Sin embargo, en una revisión
reciente, los opioides aliviaron el dolor nociceptivo y neuropático Antagonistas del receptor NMDA
(dolor crónico no relacionado con el cáncer) con una disminución Dentro del asta dorsal, la activación del receptor NMDA
media de la intensidad del dolor de al menos un 30 %. A pesar de se considera un evento fundamental en el fenómeno de
su eficacia, el impacto del alivio del dolor sobre el estado "wind up" e hiperexcitabilidad neuronal (mejora y
funcional y la calidad de vida fue bastante desalentador tras la prolongación de la transmisión sensorial), que
administración de opioides. Además, el 80 % de los pacientes eventualmente conducen a alodinia e hiperalgesia
experimentó al menos un efecto secundario (los efectos primaria y secundaria. Esto implica que los fármacos
secundarios más frecuentes fueron estreñimiento, náuseas y capaces de modular la actividad del receptor NMDA
somnolencia) [42]. Los efectos adversos, la tolerancia y la adicción pueden aliviar el dolor neuropático [10,46].
pueden comprometer el resultado o terminar el tratamiento. Varios antagonistas del canal del receptor NMDA no
competitivos, incluidos dextrometorfano, amantadina,
Se ha informado que la memantina y la ketamina (S(+)-ketamina) El baclofeno, un relajante muscular, ejerce su efecto
alivian el dolor en varios estados de dolor neuropático, incluido el analgésico a través de un efecto agonista sobre el inhibidor GABA
dolor del miembro fantasma, el dolor neuropático central, la NPH B- receptores. El baclofeno ha demostrado eficacia en pacientes
y el dolor neuropático periférico. Las dosis subanestésicas de con neuralgia del trigémino, pero no en pacientes con otras
ketamina y su enantiómero activo S(+)-ketamina, administradas afecciones de dolor neuropático. Este analgésico, sin embargo,
por vía parenteral, neuroaxial, nasal, transdérmica u oral, alivian tiene propiedades antiespásticas y puede inducir el alivio del
el dolor posoperatorio y en una variedad de síndromes de dolor dolor al aliviar los espasmos musculares, un acompañante
neuropático, incluido el dolor central. Desafortunadamente, la frecuente del dolor neuropático agudo. La administración
administración de ketamina puede provocar cambios no intratecal de baclofeno puede reducir el dolor neuropático en la
deseados en el estado de ánimo, la percepción consciente y el LME, pero la ausencia de ensayos controlados aleatorios a gran
rendimiento intelectual. Además, los efectos secundarios escala limita la evidencia sobre el uso intratecal de baclofeno.
psicomiméticos (que incluyen alucinaciones visuales y auditivas, La clonidina, un agonista de los receptores adrenérgicos
disociación y pesadillas) son prominentes con el uso de ketamina, alfa-2, está disponible como parche para administración
lo que limita su utilidad y su uso generalizado en el tratamiento transdérmica y se ha utilizado en estados de dolor
del dolor neuropático. El número de efectos secundarios después neuropático. Cuando se usa tópicamente, parece aumentar la
del tratamiento con ketamina parece estar influenciado por la vía liberación de sustancias endógenas similares a la encefalina.
de administración con sugerencias de que la ketamina oral (solo Su uso en el tratamiento del dolor neuropático, sin embargo,
disponible en ensayos clínicos) tiene un perfil de efectos se centra en la administración intratecal o epidural, en
secundarios más favorable (debido a los niveles plasmáticos más combinación con opioides y/o anestésicos locales. Se ha
pequeños, efectos máximos reducidos o perfil mejorado de demostrado que la clonidina mejora el control del dolor en
efectos secundarios de la norketamina, el principal metabolito combinación con opioides intratecales y/o anestésicos locales
con propiedades analgésicas). Sin embargo, varios otros estudios debido a un posible efecto supraaditivo durante el
informaron efectos adversos intolerables después de la tratamiento del dolor neuropático en pacientes con LME [44].
administración oral de ketamina, lo que limita su utilidad clínica.
Alternativamente, la administración iontoforética de ketamina
puede mejorar el estado de salud y la calidad de vida en pacientes
Tratamiento no farmacológico del
que padecen dolor neuropático central intenso. dolor neuropático
Intervenciones regionales que incluyen
Así, la ketamina tiene propiedades analgésicas en
pacientes con dolor neuropático crónico. Sin embargo, bloqueos simpáticos y bloqueo nervioso
debido a los efectos secundarios, la ketamina debe A la luz de la bibliografía disponible, el uso de bloqueos anestésicos de
considerarse una opción de tercera línea cuando se agotan raíces nerviosas y simpáticos no tiene ningún papel en el tratamiento
otros tratamientos analgésicos estándar. del dolor neuropático en estos pacientes [47].
Otros tratamientos farmacológicos
Los anestésicos locales pueden ser útiles en el tratamiento Técnicas de estimulación

del dolor neuropático después de una LME. Luego de la La estimulación nerviosa eléctrica transcutánea (TENS) se evaluó para
administración parenteral de lidocaína (bloqueador de los el dolor crónico relacionado con SCI en un puñado de estudios con
canales de sodio), hubo un alivio significativo del dolor y una resultados no concluyentes. Ni la TENS de baja frecuencia ni la de alta
reducción en la intensidad de la alodinia dinámica y la frecuencia tuvieron un efecto clínicamente significativo (a nivel de
hiperalgesia mecánica. Sin embargo, los ensayos con grupo) en la puntuación de la intensidad del dolor, el afrontamiento
mexiletina (un derivado de la lidocaína administrado por vía del dolor, la satisfacción con la vida, la calidad del sueño o las
oral) no mejoraron la intensidad del dolor. consecuencias psicosociales del dolor. Sin embargo, al evaluar el
Aunque los informes de casos sugieren un papel para los efecto a largo plazo de la TENS, se encontraron resultados positivos
cannabinoides y su compuesto activo tetrahidrocannabinol (THC) con respecto a la interferencia con el trabajo y las actividades sociales,
en el tratamiento de la espasticidad y el dolor neuropático en un mayor nivel de actividad y un menor uso de medicamentos y otras
pacientes con SCI, un ensayo controlado aleatorio no logró terapias. Los pacientes informaron que la TENS era una analgesia útil
demostrar un alivio significativo del dolor. Desde este punto de que hizo que valiera la pena continuar con la estimulación. Desde este
vista, existe evidencia contradictoria sobre el uso de THC y punto de vista, la TENS puede probarse como un complemento de
cannabinoides en esta condición de dolor. otros enfoques de tratamiento más efectivos en estos pacientes [48].
La estimulación de la médula espinal (SCS) puede ser eficaz mecanismos neuroplásticos, debería ser posible encontrar un
en subgrupos de pacientes con dolor neuropático después de tratamiento más racional (objetivos potenciales para las
una SCI. El nivel de lesión, la SCI completa o incompleta y las intervenciones terapéuticas) para el paciente individual con
características del dolor influyen en la tasa de éxito de esta dolor neuropático. Varias clases terapéuticas de fármacos se
técnica. Se obtiene un mayor efecto en pacientes con LME asocian frecuentemente con mejoras en el dolor neuropático.
incompleta y con dolor neuropático espontáneo a nivel. Los Sin embargo, no hay consenso sobre el tratamiento más
estudios adicionales deben centrarse en el papel de SCS (teoría de adecuado. En pacientes con antecedentes de trastornos
control de puerta, activación supraespinal del sistema de cardiovasculares, glaucoma y retención de orina, la
inhibición, activación simpaticolítica) y en la definición de pregabalina y la gabapentina están surgiendo como
subgrupos con una mejor oportunidad de beneficiarse. En este tratamiento de primera línea para el dolor neuropático. Los
momento, no se pueden hacer recomendaciones, aunque el agonistas opioides han demostrado eficacia en pacientes con
impacto del dolor en estos pacientes sobre la calidad de vida y la dolor neuropático, comparable con ATC y gabapentina/
satisfacción con la vida justifica la realización de más estudios que pregabalina. Cuestiones como la seguridad a largo plazo,
evalúen esta técnica [4,49]. posible asociación con el desarrollo de cambios
La estimulación cerebral profunda (DBS) y la estimulación de inmunológicos, hiperalgesia inducida por opioides, y el riesgo
la corteza motora (MCS) requieren la implantación quirúrgica de de adicción deben tenerse en cuenta antes de comenzar el
electrodos en los tejidos nerviosos y la estimulación eléctrica del tratamiento con opioides. Por lo tanto, el tratamiento con
entorno. La estimulación eléctrica conduciría a una inhibición de opioides se considera como uso de segunda línea.
las vías nociceptivas, así como a la estimulación de las vías Para los pacientes que no responden adecuadamente al
descendentes inhibitorias del dolor, lo que conduciría a un tratamiento de primera línea, se recomiendan analgésicos
control de la nocicepción (áreas sensoriales, discriminativas y con una eficacia menos establecida. Los tratamientos de
emocionales, conductuales). Para el dolor neuropático central, la segunda línea incluyen duloxetina, venlafaxina y lamotrigina.
tasa de éxito de la eficacia a largo plazo es superior al 50%, pero A pesar de las numerosas opciones de tratamiento
se deben realizar más estudios [50]. disponibles para aliviar el dolor neuropático, la estrategia de
tratamiento más adecuada solo puede reducir el dolor en
Tratamiento neuroquirúrgico del dolor neuropático aproximadamente el 30% de estos pacientes (estos pacientes
aún pueden experimentar dolor residual). En el resto de los
Las intervenciones neuroquirúrgicas pueden ser opciones de
pacientes, las terapias combinadas que utilizan dos o más
tratamiento en pacientes con control deficiente del dolor a pesar
analgésicos con diferentes mecanismos de acción también
de la farmacoterapia. Las lesiones de la zona de entrada de la raíz
pueden ofrecer un alivio adecuado del dolor. Aunque el
dorsal de la médula espinal pueden utilizarse para el dolor
tratamiento combinado es una buena práctica clínica y puede
segmentario en el nivel de la lesión, principalmente para los
dar como resultado un mayor alivio del dolor, faltan ensayos
niveles inferiores, SCI incompleta y para el dolor unilateral. La
sobre diferentes combinaciones de analgésicos (qué
siringomielia postraumática (dolor segmentario a nivel de la
combinación usar; aparición de efectos aditivos o
siringe) puede tratarse mediante el drenaje del líquido
supraaditivos; tratamiento secuencial o simultáneo). Además,
cefalorraquídeo mediante una derivación [51,52].
además de la eficacia de un tratamiento, se deben considerar
los perfiles de eventos adversos de estos analgésicos antes
Resumen de iniciar la terapia o combinar diferentes agentes. Si los
Las ventajas recientes en la investigación del dolor indican tratamientos médicos han fallado, se pueden considerar
múltiples mecanismos, incluidos muchos componentes de los terapias invasivas como la administración intratecal de
mecanismos de sensibilización periféricos y centrales, que fármacos, técnicas de estimulación (estimulación de la
subyacen al inicio y mantenimiento del dolor neuropático médula espinal, estimulación cerebral profunda y
después de una SCI. Junto con la identificación de estos estimulación de la corteza motora).
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Capítulo
13
Síntomas de dolor central en la esclerosis múltiple
Scott Jarvis y Bradley J. Kerr
86% [3,6,8–11]. Las discrepancias en estas estimaciones son

Introducción
generalmente atribuibles a diferentes metodologías de estudio y
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad
objetivos de la investigación. Independientemente, ahora se acepta
desmielinizante crónica del sistema nervioso
que el dolor es una característica común en los pacientes con EM. Los
central (SNC). La autoinmunidad y la
estudios que analizan exclusivamente el dolor debido a lesiones en el
degeneración son dos procesos entrelazados
SNC (dolor central; CP) encuentran una prevalencia de por vida que
que conducen a la desmielinización progresiva
oscila entre el 12 % y el 33 % [8,9,11–14]. Los tipos comunes de dolor
y, finalmente, a la muerte de las neuronas del
que se observan en la EM incluyen dolor "disestésico"/de las
SNC [1]. Las tres formas más comunes de EM,
extremidades, neuralgia del trigémino, espasticidad, fenómeno de
según el curso clínico, son remitente-recurrente
l'hermitte, espasmos tónicos dolorosos, musculoesquelético, dolor de
(RRMS), progresiva secundaria (SPMS) y
cabeza, neuritis óptica y dolor relacionado con el tratamiento. Este
progresiva primaria (PPMS). La EM remitente-
capítulo se centrará en los primeros cinco, con un enfoque particular
recurrente es la forma más común y se
en el dolor disestésico.
caracteriza por recaídas episódicas, la
manifestación clínica de una lesión sintomática
en el SNC. Aproximadamente el 85% de la EMRR dolor disestésico
evoluciona a EMSP, que se caracteriza por la
ausencia de recaídas y un empeoramiento Aspectos clínicos
constante de la discapacidad. La EM progresiva El dolor disestésico es el tipo más común de dolor
primaria se define por la ausencia de recaídas, neuropático crónico en la EM [8,12]. Es un síntoma inicial en
con una discapacidad progresiva acumulada el 1-2% de todos los pacientes con EM [9,11,15], pero en
desde el inicio de la enfermedad. aquellos con dolor disestésico continuo, se informa como
Independientemente del tipo de enfermedad, síntoma inicial en el 5-6% [9,11,16,17 ]. La distribución del
dolor no sigue los dermatomas de las raíces nerviosas o los
nervios periféricos [9]. El dolor casi siempre está presente,
De la multitud de síntomas que experimentan las personas pero tiende a fluctuar en intensidad. Los descriptores son los
con EM, aproximadamente un tercio clasifica el dolor como el que también se usan comúnmente para describir el dolor
más grave [2–4]. El dolor se asocia con trastornos del sueño, neuropático de origen periférico, es decir, "quemante",
trastornos del estado de ánimo y malas puntuaciones de calidad "eléctrico", "agudo", "punzante", "pinchazo" [13,16,17].
de vida relacionadas con la salud [3,5–8]. También faltan Clínicamente, la presentación del dolor disestésico sigue dos
tratamientos efectivos para controlar el dolor central en la EM y patrones:inicio agudocon una recaída, oinicio insidiosoen
actualmente se limitan a aquellos que se sabe que funcionan para ausencia de una recaída [9,16]. Algunos pacientes solo
los síndromes de dolor periférico. Hasta la fecha, ha habido pocos experimentarán un tipo, mientras que otros experimentarán
ensayos controlados aleatorios para guiar tratamientos ambos. Desde una perspectiva clínica, cuando el objetivo
específicos para el dolor asociado con la EM. final es el alivio de los síntomas, no ha sido necesario
Se observan varios tipos de dolor en la EM con una considerar las entidades por separado, ya que los
prevalencia estimada en cualquier lugar del 29% al tratamientos son actualmente los
2013.
Capítulo 13: Síntomas de dolor central en la esclerosis múltiple
mismo. Sin embargo, las patologías subyacentes, al menos de alteraciones sensoriales detectadas en exámenes clínicos que han formado la base de
en las primeras etapas, parecen ser únicas. Se espera que la teorías sobre fisiopatología. Numerosos estudios han reportado una variedad de hallazgos,
separación de estos dos grupos en estudios futuros como disminución de la sensibilidad al frío y umbrales anormales de temperatura y/o dolor,
proporcione poblaciones más homogéneas para estudiar y pero el tema común es que los cambios sensoriales que uno ve en el examen clínico reflejan
puede ser ventajoso al diseñar ensayos clínicos. daño a los tractos espinotalámicos (STT), por ejemplo, disminución sensibilidad al frío y
El inicio agudo del dolor disestésico en el umbrales anormales de temperatura y/o dolor [9,17,20,21]. Sin embargo, lo que también se
contexto de una recaída en un paciente con EMRR observa es que los cambios sensoriales observados en pacientes con dolor disestésico
se debe claramente a una lesión inflamatoria. El también se observan en pacientes con EM sin dolor disestésico [3,4,17]. Por ejemplo,
patrón de cambio sensorial es típicamente Osterberg y Boivie [17] encontraron que el 97% de 62 pacientes con EM y dolor disestésico
unilateral, correspondiente a una lesión que puede tenían umbrales anormales de temperatura en el área del dolor, mientras que el 81% de sus
localizarse clínicamente en una ubicación discreta. controles sensoriales también tenían el mismo déficit. Tres escenarios posibles pueden
Por ejemplo, se podría predecir una lesión dentro explicar estas observaciones: (1) algunos pacientes tienen una predisposición al dolor
de la vía espinotalamocortical derecha cuando el disestésico, ya sea genético o adquirido; (2) además de una lesión que causa pérdida
síntoma de presentación es el inicio agudo de sensorial, hay una lesión (o lesiones) adicional, y esta combinación provoca dolor; (3) hay
entumecimiento y dolor disestésico en la pierna una lesión en un área del neuroeje que causa pérdida sensorial y dolor, en lugar de solo
izquierda. El inicio del dolor puede ser simultáneo pérdida sensorial. Estas posibilidades se discutirán en la sección sobre fisiopatología. (2)
con el inicio del entumecimiento y/o las parestesias además de una lesión que causa pérdida sensorial, hay una lesión (o lesiones) adicional, y
(una “recaída sensorial”) o seguir a la pérdida esta combinación provoca dolor; (3) hay una lesión en un área del neuroeje que causa
sensorial con un retraso del orden de semanas. Un pérdida sensorial y dolor, en lugar de solo pérdida sensorial. Estas posibilidades se
ejemplo de este patrón se ve en la Figura 13.1, discutirán en la sección sobre fisiopatología. (2) además de una lesión que causa pérdida
sujeto C. Como la mayoría de las recaídas en la sensorial, hay una lesión (o lesiones) adicional, y esta combinación provoca dolor; (3) hay
EMRR, el dolor disestésico y los síntomas una lesión en un área del neuroeje que causa pérdida sensorial y dolor, en lugar de solo
sensoriales se resolverán en gran medida, con o pérdida sensorial. Estas posibilidades se discutirán en la sección sobre fisiopatología.
sin tratamiento con esteroides. Sin embargo,

El inicio insidioso del dolor disestésico es la presentación
clínica más comúnmente observada y, en virtud de este Curiosamente, otros dos síntomas que se
hecho, la más estudiada [9,18,19]. Por lo general, es bilateral encuentran con frecuencia en la EM (espasticidad y
y simétrico, y con mayor frecuencia involucra las piernas y los pérdida de vibración/propiocepción) comparten
pies [8,9,11,17,19,20], también demostrado en la Figura 13.1 sus patrones temporales y espaciales con la forma
(sujetos A,B,D,E,F,I,J) . En un estudio de 62 pacientes, el 73 % de dolor disestésico de inicio insidioso. Con mucho,
tenía dolor bilateral y el 85 % afectaba las piernas [17]. Este el patrón más común de espasticidad es el
patrón de afectación bilateral de las piernas no se localiza en empeoramiento progresivo en las piernas [22–24],
una lesión discreta, como ocurre con una recaída, sino que más o menos simétricamente, con afectación
implica un proceso más difuso. En consecuencia, cuando infrecuente de los brazos, que surge en ausencia
Svendsen y colaboradores [20] examinaron las resonancias de una recaída clínica definida. No es sorprendente
magnéticas de 13 pacientes con EM y dolor disestésico, que, dada la similitud en el curso clínico y la
encontraron que los patrones de dolor no se correlacionaban ubicación, diferenciar entre el dolor disestésico y el
con placas discretas en el SNC. En otro estudio, el examen de dolor espástico pueda ser un desafío. La tabla 13.1
resonancias magnéticas de 64 pacientes con EM y dolor enumera las consideraciones clave que se pueden
disestésico reveló un promedio de aproximadamente dos utilizar para determinar el tipo de dolor [3]. El
lesiones observables en la columna cervical y torácica, pero proceso que subyace a la vibración y la pérdida
ninguna lesión que pudiera explicar los síntomas bilaterales; propioceptiva también tiene predilección por las
supraespinalmente, el 33% de este grupo tenía lesiones piernas y suele ser bilateral. Tomados en conjunto,
talámicas pequeñas, y solo el 8% de estas lesiones eran
bilaterales [9]. En ausencia de una lesión bien definida, se
debe considerar un proceso más difuso para explicar este
patrón de dolor disestésico, como se discutirá en la sección Factores de riesgo
de fisiopatología. Muchos estudios han examinado los factores de riesgo en el

Las alteraciones sensoriales en las áreas de dolor desarrollo de dolor (todos los tipos) en la EM (resumidos en
disestésico son la regla [11,13] y, de hecho, son los patrones [8]) con hallazgos mixtos, pero relativamente pocos han
Figura 13.1Mapas de los patrones de dolor disestésico observados en 10 pacientes con esclerosis múltiple (EM). Los pacientes cumplieron con los Criterios de
McDonald para EM de 2005 y se les diagnosticó dolor neuropático según el cuestionario DN4 con pruebas clínicas para confirmar el déficit sensorial. Se
descartaron posibles condiciones de confusión como neuropatías periféricas. Los patrones de dolor fueron informados por los pacientes y confirmados por el
examen clínico. La densidad del sombreado indica la intensidad relativa del dolor disestésico sobre las partes del cuerpo ventral o dorsal, según se indica. Los
pacientes fueron reclutados para un estudio sobre el dolor neuropático en la EM (resultados no publicados). Figura preparada por el Sr. Peter Podgorny de la
Universidad de Calgary.
Tabla 13.1Características clínicas útiles para diferenciar el dolor disestésico y el dolor espástico. “Ardor” fue el único descriptor que difirió entre los grupos de
pacientes con EM con parálisis cerebral versus pacientes con EM con dolor musculoesquelético, utilizando el cuestionario de dolor de McGill [3].
disestésico espasticidad
Descriptores Ardiente, eléctrico, punzante, punzante, punzante Profundo, sordo, adolorido, apretado
Características complementarias de la historia Peor con la actividad y la fatiga Calambres, especialmente por la noche Marcha
Entumecimiento en la misma zona con las piernas rígidas
Hallazgos del examen Alodinia, hiperalgesia Tono aumentado

Alteración de la temperatura y sensación de dolor. hiperreflexia
Signo de Babinski positivo
marcha espástica
examinó específicamente los factores de riesgo para el desarrollo funcional, limitaciones de rol debidas a problemas físicos,
de dolor disestésico. En un gran estudio transversal multicéntrico limitaciones de rol debidas a problemas emocionales, salud
que analizó el dolor disestésico en la EM [12], los factores de mental, vitalidad y funcionamiento social, así como dos puntajes
riesgo identificados fueron: edad avanzada, duración de la compuestos: físico y mental (los lectores interesados deben
enfermedad, discapacidad (Escala de estado de discapacidad dirigirse a http://www.sf-36 .org/tools/ SF36.shtml para obtener
ampliada; EDSS) y evolución de la enfermedad (PPMS > SPMS información sobre el SF-36). La mayoría de los estudios que
>RRMS). Varios estudios han realizado un análisis de subgrupos examinan las asociaciones entre el dolor relacionado con la EM y
sobre el curso de la enfermedad de la EM y encontraron que una la CVRS agrupan todo el "dolor" en la EM, en lugar de distinguir
forma progresiva (ya sea EMPP o EMSP) se correlaciona entre la PC y los otros tipos de dolor (es decir, dolor de espalda,
claramente con un mayor riesgo de desarrollar dolor disestésico dolor articular, espasmos tónicos dolorosos, dolor visceral). Kalia
[3,12,14]. Los factores que no contribuyen al desarrollo del dolor y O'Connor (2005) realizaron un análisis por separado que reveló
disestésico incluyen el género y el tratamiento con terapia que los pacientes con EM y dolor neuropático tenían una
modificadora de la enfermedad [9,14,18]. puntuación global de CVRS peor que los pacientes con EM y dolor
no neuropático [6]. De esto, podemos inferir que las alteraciones
en la CVRS que experimentan los pacientes con EM con “dolor”
Factores exacerbantes
son al menos tan malas como las de los pacientes con EM y
El dolor disestésico en la EM puede verse influido por los mismos
parálisis cerebral. Los estudios muestran que los pacientes con
factores que exacerban la PC en otros entornos, como CPSP y SCI.
EM tienen una CVRS más baja que la población general [3,4].
Estos incluyen frío, calor, contacto ligero, actividad física y estrés
Además, los pacientes con esclerosis múltiple con dolor puntúan
emocional [3,8,9]. Los pacientes con EM, la mayoría de los cuales
peor en las medidas de CVRS que los pacientes con esclerosis
sufren de fatiga, informan constantemente que la mayoría de los
múltiple sin dolor [3,4,27], lo que es consistente con un
síntomas, incluido el dolor, empeoran cuando están fatigados.
metanálisis de estudios de CVRS que muestra que uno de los
Los pacientes describen con frecuencia que el dolor empeora por
predictores más fuertes de una CVRS deficiente es el dolor y la
la noche, lo que probablemente sea un reflejo de los procesos de
depresión. es otro [28]. Dado que la depresión afecta
atención que afectan la percepción del dolor [8,9].
aproximadamente al 60 % de los pacientes con esclerosis
múltiple, y que la tasa de suicidio de los pacientes con esclerosis
múltiple de la misma edad es 7,5 veces mayor que la de los
comorbilidades pacientes sin esclerosis múltiple [1], se deduce que los pacientes
La depresión, la ansiedad y la alteración del sueño son comorbilidades con esclerosis múltiple con dolor, en particular dolor disestésico,
importantes tanto en la EM como en la PC, y contribuyen son especialmente propensos a la depresión y al suicidio, y debe
sustancialmente a la disminución de la calidad de vida relacionada con ser examinado de forma rutinaria para detectarlos.
la salud (CVRS) notificada en los pacientes [1,3,6,7,24,25,26]. La calidad
de vida relacionada con la salud es una medida cuantificadora de la La alteración del sueño es un problema frecuente en la EM, ya que
calidad de vida general percibida de un paciente en lo que respecta a aproximadamente el 50 % de los pacientes con EM experimentan
la salud y, con frecuencia, se basa en el SF-36, una herramienta insomnio y otros problemas relacionados con el sueño [5]. El dolor (de
estandarizada ampliamente utilizada que evalúa ocho subescalas: todos los tipos) es un factor de riesgo común para la alteración del
percepción general de la salud, dolor corporal. , físico sueño en la EM [5], y la PC lo es aún más, ya que
Tabla 13.2Medicamentos utilizados para tratar el dolor disestésico en la EM y los síntomas que pueden mejorar o exacerbarse con estos
medicamentos.
Droga También puede mejorar estos síntomas. Puede exacerbar estos síntomas.
gabapentina, Espasticidad, neuralgia del trigémino, convulsiones Deterioro cognitivo, fatiga, ataxia
pregabalina
TCA (amitriptilina, Insomnio, espasticidad vesical, incontinencia fecal, Deterioro cognitivo, estreñimiento,
nortriptilina) depresión, ansiedad vejiga hipotónica, fatiga
cannabinoides Espasticidad, insomnio, temblor Deterioro cognitivo, fatiga, ataxia

IRSN Depresión, fatiga, afecto pseudobulbar Temblor
Carbamazepina Neuralgia del trigémino, convulsiones, temblor Fatiga, diplopía, mareos, ataxia
topiramato convulsiones Deterioro cognitivo, fatiga, ataxia
lamotrigina Convulsiones, depresión, afecto pseudobulbar Ataxia, mareos, diplopía
fenitoína Convulsiones, neuralgia del trigémino Ataxia, mareos, diplopía
levetiracetam Convulsiones, espasticidad Depresión, somnolencia
Tramadol Incontinencia fecal, dolor musculoesquelético Estreñimiento, deterioro cognitivo,

somnolencia
tiende a empeorar por la noche [8,9]. El sueño interrumpido, a su con enfermedades autoinmunes y después de la administración
vez, reduce el umbral del dolor y puede exacerbar la depresión y central o periférica de citocinas proinflamatorias. La actividad
la ansiedad [5]. Varios medicamentos que se usan para tratar el aberrante del sistema inmunitario también puede desencadenar
dolor también son efectivos para promover el sueño, aunque el desarrollo de trastornos depresivos mayores en pacientes que,
siempre se debe buscar una causa subyacente para los trastornos por lo demás, no son clínicos [36]. Es importante destacar que
del sueño antes de usar medicamentos específicos para dormir estos síntomas similares a la depresión del comportamiento de la
(Tabla 13.2). enfermedad en modelos animales como la EAE responden a los
Las comorbilidades como la depresión han comenzado tratamientos con antidepresivos [37].
recientemente a estudiarse desde una perspectiva mecanicista De acuerdo con la idea de que la producción endógena de
utilizando modelos animales disponibles, como la encefalomielitis mediadores inflamatorios puede inducir enfermedad y síntomas
autoinmune experimental (EAE), un modelo animal comúnmente depresivos en animales, el síndrome conductual asociado a EAE
utilizado para estudiar la fisiopatología de la EM [29]. Los modelos se caracteriza por las correlaciones temporales entre respuestas
experimentales de encefalomielitis autoinmune comparten conductuales alteradas, infiltración de células inmunitarias en el
muchas características de la patología de la EM, incluida la cerebro y la producción de mediadores inflamatorios como como
inflamación generalizada del SNC, la desmielinización y las IL-1β, TNFα y prostaglandina E2[32]. También se han observado
alteraciones del aparato locomotor [30,31]. Los modelos cambios de comportamiento en el modelo de ratón utilizado para
experimentales de encefalomielitis autoinmune también se estudiar el lupus eritematoso sistémico (LES), e incluyen
asocian con el desarrollo de comportamientos similares a la anhedonia, locomoción y exploración reducidas en un campo
depresión, en lo que a menudo se describe como un "síndrome abierto, exploración de objetos novedosos disminuida y
conductual asociado a EAE" [32]. Se caracteriza por una pérdida disfunción cognitiva. El comportamiento de enfermedad es
de peso significativa, disminución de la ingesta de alimentos y evidente en estos ratones de forma temprana, cuando los signos
agua, disminución de la exploración social y anhedonia [33]. Estos de activación del sistema inmunitario se hacen evidentes en el
síntomas son típicos tanto del comportamiento de enfermedad suero [38–40]. Las conductas de enfermedad y depresión en la
como de la depresión [34,35]. Se sabe que la enfermedad induce EAE (reducción del peso corporal, ingesta de alimentos, ingesta
cambios de comportamiento y depresión en personas y animales de sacarosa y exploración social) preceden a los síntomas
a través de una respuesta coordinada en el SNC a las citocinas motores [29,32,33]. También se ha observado que los cambios en
proinflamatorias [34]. Si bien una infección es una causa común, los comportamientos de dolor siguen un curso de tiempo similar
no es necesaria. Se observan comportamientos de enfermedad en el modelo EAE (ver más abajo). Esta es una prueba más de que
en pacientes y animales. los déficits neurológicos clásicos, como la debilidad y la
El deterioro locomotor se disocia de los cambios El dolor disestésico tenía umbrales anormales para el
sensoriales y afectivos en modelos animales como EAE, y dolor y/o la temperatura, pero el 76 % también tenía
sugiere que están involucrados procesos fisiopatológicos umbrales elevados para la vibración, lo que deja abierta
adicionales [29]. la posibilidad de que una interacción entre las dos vías,
tal vez en el asta dorsal, el tálamo o la corteza sensorial,
pueda integrar la entrada de ambas vías en el desarrollo
Fisiopatología de PC [9].
A pesar de la prevalencia del dolor disestésico en la EM, Los estudios en EM han demostrado repetidamente
los mecanismos fisiopatológicos siguen siendo poco que el daño a las vías espinotalamo-corticales acompaña
conocidos [11]. Para abordar este tema complicado, invariablemente al desarrollo de PC [9,17,20,21]. Sin
dividiremos la discusión en dos subtemas: (1) ¿Dónde embargo, hay muchos pacientes con EM con signos
está la patología? y (2) ¿Cuál es la patología? clínicos de deterioro de la sensación térmica y del dolor
que no manifiestan CP [3,42], un hallazgo que también se
¿Dónde está la patología? ha observado para CPSP y lesión de la médula espinal
Si consideramos el patrón más común de dolor disestésico en (LME) [13,44], y frecuentemente observado en la práctica
la EM, es decir, el inicio insidioso en ambas piernas, existen clínica. Esto da lugar a la noción de que el daño a la vía
múltiples líneas de evidencia que sirven para localizar la espinotalamocortical esnecesario,pero nosuficientepara
patología en la médula espinal. En primer lugar, la el desarrollo de CP [17,20,42] y, como corolario, que los
conservación de los brazos argumenta en contra de una pacientes con EM con dolor disestésico deben tener una
localización en o por encima de la columna cervical. En lesión adicional o una respuesta aberrante al daño en el
segundo lugar, los pacientes con EMPP son los más STT. Otras ubicaciones en el SNC donde puede ocurrir un
propensos a desarrollar dolor disestésico y se sabe que la proceso subyacente adicional incluyen las vías
EMPP afecta preferentemente a la médula espinal; El 80% de inhibidoras monoaminérgicas descendentes y las
los síntomas iniciales de la EMPP se localizan en la médula estructuras supraespinales.
espinal, y la atrofia de la médula espinal se observa en las Las vías inhibidoras monoaminérgicas descendentes
primeras etapas del curso de la enfermedad [41]. En tercer (serotonérgicas y noradrenérgicas) surgen en el bulbo
lugar, otros dos síntomas de EM con un inicio insidioso se raquídeo rostroventromedial y el tegmento pontino
localizan en la médula espinal: espasticidad (daño en los dorsolateral, y reciben información de la corteza, el tálamo y
tractos corticoespinales) y pérdida de vibración/propioceptiva la sustancia gris periacueductal. Su salida inhibidora se dirige
(daño en las columnas dorsales) [23,24]. Tomados en caudalmente a través de la médula espinal para modular la
conjunto, actividad dentro del asta dorsal [45]. La evidencia de
Hay muchos casos de dolor disestésico unilateral de pacientes con EM y el modelo de EAE sugiere que una placa
inicio agudo y dolor disestésico unilateral de inicio desmielinizante central que interrumpe las vías inhibidoras
insidioso, donde la médula espinal puede o no ser el sitio descendentes permitiría señales disestésicas ascendentes
de la patología, como se ve en la Figura 13.1 sujetos A, C, aberrantes, o señales sensoriales distorsionadas, que llegan
G, H. En estos casos, el patrón de dolor probablemente a través de los STT [10,20,46,47]. La disfunción de estos
involucra una lesión desmielinizante discreta inicial, ya tractos monoaminérgicos y las subsiguientes disminuciones
sea clínica (es decir, una recaída) o subclínica. No es de los niveles de serotonina y noradrenalina en la médula
infrecuente un retraso entre la lesión inicial y el espinal pueden explicar la eficacia de los IRSN para aliviar la
desarrollo del dolor, y puede llevar años [21,13]. En el PC en la EM [23–26].
caso del dolor disestésico unilateral, la lesión puede estar Hay sitios conocidos dentro del cerebro, más
en cualquier parte del SNC, incluida la médula espinal, el notablemente el tálamo, que, cuando se lesionan, se han
tronco encefálico, el tálamo o por encima [42]. implicado en el desarrollo de PC [13,21,42,48] (también
Los primeros estudios sugirieron que el daño a las discutido en el Capítulo 14 de este volumen). Una lesión
columnas dorsales/vías lemniscales mediales era inflamatoria en la ubicación adecuada ciertamente es
responsable del desarrollo del dolor disestésico [15,43]. capaz de causar un dolor disestésico de inicio agudo y,
Posteriormente, esta teoría dio paso a la noción actualmente como se señaló, puede ser la presentación inicial de la EM
aceptada de que el daño al tracto espinotalámico (STT) es la [9,11,15,16,43]. Sin embargo, en el caso más común de
causa probable [9,17,20,21,42]. Österberget al.encontró que dolor disestésico de inicio insidioso en la EM, localizar la
el 97% de los pacientes con EM con lesión culpable puede ser problemático porque
siempre hay lesiones múltiples. Dos estudios de dolor RRMS también [1], lo que explica la aparición de dolor
disestésico en la EM basados en resonancia magnética disestésico de inicio insidioso en pacientes con RRMS.
intentaron correlacionar la ubicación de la lesión con el Tercero, el uso de terapias modificadoras de la enfermedad
patrón del dolor disestésico y concluyeron que no se podía no tiene correlación con el desarrollo de dolor disestésico
establecer una asociación directa [9,20]. Scherderet al. [18]. Cuando se consideran casos de dolor disestésico
propusieron que las lesiones desmielinizantes involucran asimétrico, como se ve en la Figura 13.1, sujetos A,C,G,H (se
mecanismos de plasticidad del SNC [49], lo que conduce a ilustran patrones similares en [9]), los patrones son similares
conexiones reestructuradas diseñadas para minimizar los a los observados en los casos de inicio agudo, así como en
déficits clínicos. Si bien inicialmente son adaptativos, estos los que no lo son. recaídas sensoriales dolorosas. La
cambios pueden conducir a una mayor actividad dentro de desmielinización inflamatoria, ya sea clínica o subclínica,
las vías de procesamiento del dolor (que involucran el sería capaz de acelerar la degeneración de un grupo
tálamo, la ínsula, la corteza sensorial, el sistema límbico y sus específico de axones [54], dando lugar a un patrón asimétrico
interconexiones), lo que finalmente conduce al desarrollo del de dolor disestésico. Serán necesarios estudios prospectivos
dolor [10]. Curiosamente, la remodelación del SNC que se sobre la historia natural de las recaídas sensoriales para
produce en respuesta a una lesión puede explicar el retraso confirmarlo.
entre el inicio de la lesión y la aparición del dolor, que El papel de la microglía en el desarrollo del dolor
también se produce en el dolor central posterior al ictus. neuropático ha recibido mucha atención recientemente y se
analiza en el Capítulo 7 de este volumen. En la EM, se sabe
¿Cuál es la patología? que la microglía desempeña un papel destacado en muchos
Al igual que con la discusión de las posibles ubicaciones, esta aspectos de la enfermedad [55], aunque la evidencia
discusión de los mecanismos subyacentes al dolor disestésico disponible no sugiere que la microglía desempeñe un papel
en la EM se centrará en los procesos que se sabe que ocurren más importante en el desarrollo de PC en la EM que en
en la EM, con el entendimiento de que aún no se ha cualquier otra afección. Cabe señalar que, si bien la microglía
confirmado ningún mecanismo único. Además de la puede ser parte de la actividad inflamatoria de la EM [55], su
remodelación del SNC, otros posibles mecanismos pueden papel en la generación de PC no implica necesariamente la
implicar la desaferenciación, la neurodegeneración y la inflamación [56]. De hecho, como se discutió anteriormente,
actividad microglial. Uno o más de estos procesos pueden el desarrollo del dolor disestésico probablemente implica
estar ocurriendo en el desarrollo del dolor disestésico. neurodegeneración, y la posterior liberación de ATP y lípidos
Dado que definitivamente se está produciendo daño en los de las células en degeneración sería suficiente para activar la
axones de la médula espinal, un síndrome de desaferenciación microglía [56]. También hay una sugerencia de que la
[48,50] puede ser la base del desarrollo del dolor disestésico en la microglía en la médula espinal es más sensible a la
EM. Dicho brevemente, las fibras intactas del STT que hacen inflamación local que la microglía en el cerebro, y que su
sinapsis en el tálamo sirven para inhibir tónicamente las actividad puede hacer que la médula espinal sea un sitio más
neuronas nociceptivas talamocorticales. Una lesión en el STT probable de iniciación de PC [57]. Dado que el proceso de la
permitirá una mayor actividad de las neuronas talamocorticales, enfermedad en la EMPP generalmente involucra la médula
lo que se interpretará como dolor, mientras que la señalización espinal, y el patrón más común de dolor disestésico en la EM
aferente reducida se manifestará como una alteración sensorial involucra la médula espinal, la microglía se presenta como
[21,47,50,51]. los principales candidatos para estudios enfocados y
Tres líneas de evidencia sugieren que la neurodegeneración, objetivos terapéuticos en la PC relacionada con la EM.
ya sea primaria o secundaria a una desmielinización previa, está
involucrada en el desarrollo del dolor disestésico en la EM. En
primer lugar, el patrón bilateral y generalmente simétrico del
dolor disestésico de inicio insidioso encaja con el patrón clínico de Fisiopatología – modelos animales
neurodegeneración, que es tanto difuso como progresivo. En Los modelos animales han comenzado a arrojar luz sobre
segundo lugar, los pacientes con EMPP y EMSP, que por algunos de los mecanismos moleculares que contribuyen al
definición tienen una enfermedad degenerativa, tienen más estado de dolor neuropático [58]. En los últimos años, se han
probabilidades de desarrollar dolor disestésico que los pacientes utilizado varios modelos animales de EM para comenzar a
con EMRR [1,11,14,52,53]. Estudios histopatológicos detallados abordar las causas subyacentes del dolor disestésico. Aunque
han revelado que la degeneración ocurre temprano en el curso modelos animales como EAE y el modelo del virus de la
de la enfermedad de encefalitis murina de Theiler (TMEV) [30,59]
han estado en uso durante muchos años, solo recientemente y la gliosis reactiva se puede detectar en el asta dorsal
se han examinado y caracterizado los cambios en la superficial de la médula espinal en las primeras etapas de
sensibilidad al dolor. progresión de la enfermedad en el MOG35–55modelo que se
En 2004 Aicheret al. [46] publicó el primer estudio exhaustivo correlaciona con los cambios en la sensibilidad al dolor [61].
que analiza los comportamientos del dolor neuropático en un La relación entre el grado de déficit neurológico y
modelo EAE. Se indujo encefalomielitis autoinmune experimental cómo se relaciona con los cambios sensoriales también
en ratones SJL usando el PLP139–151antígeno ya sea activamente o se ha examinado en modelos de EAE con ratas [63].
mediante la transferencia pasiva de células T autorreactivas. Este Thibaultet al.comparó un modelo de EAE "clásico" en la
modelo genera EAE con un curso de enfermedad "recurrente- rata Lewis hembra que usaba MBP como antígeno con un
remitente" en el que los signos clínicos y las alteraciones del segundo grupo que también recibió la inmunización con
aparato locomotor aumentan y disminuyen a lo largo del estudio MBP pero se complementó con inyecciones subcutáneas
de forma similar a los casos clínicos de EM. Estos ratones de ciclosporina A (tres veces por semana durante 21
inicialmente son hiposensibles a los estímulos térmicos (calor días). Este segundo protocolo genera una forma más
nocivo), principalmente durante la "fase de aparición" inicial de la grave y crónica de EAE con recaídas. En ambos modelos,
enfermedad. Sin embargo, a medida que la enfermedad las ratas con EAE presentan hipersensibilidad térmica y
progresa, los ratones EAE se vuelven hipersensibles a los mecánica (alodinia e hiperalgesia) en las patas traseras y
estímulos de calor nocivos [46]. la cola [63]. Similar a MOG35–55EAE inducida en ratones,
Estudios iniciales utilizando el PLP139–151El modelo EAE fue estos cambios tienden a preceder o acompañar el inicio
seguido por estudios que utilizaron el modelo TMEV para del deterioro neurológico. Los autores continuaron
examinar si surgen cambios similares en la sensibilidad al dolor caracterizando la eficacia de los tratamientos estándar de
en un modelo animal de EM que no sea EAE. Similar a las primera línea para el dolor neuropático (gabapentina,
observaciones anteriores en EAE, TMEV también genera una duloxetina y tramadol) en el modelo. La hiperalgesia
hiperalgesia térmica al calor nocivo y muestra signos adicionales mecánica respondió a la gabapentina y al tramadol,
de alodinia mecánica en ratones infectados [60]. Los cambios mientras que el tramadol y la duloxetina fueron más
sensoriales observados se atribuyeron a una alteración en los eficaces para revertir la hiperalgesia térmica y la alodinia
patrones de inervación de los nervios periféricos. Los ratones a nivel de la cola y las patas traseras [63].
infectados con TMEV muestran aumentos significativos en la También se ha descrito hipersensibilidad a la
densidad de las fibras C que inervan la piel de la pata trasera [60]. estimulación mecánica en un MOG35–55modelo EAE inducido
Estos ratones también tienen niveles reducidos de ARNm para los en la rata [64]. En este modelo, se observó alodinia táctil
receptores de opioides a nivel espinal que se asocia con una durante la fase de remisión de la enfermedad y podría
reducción significativa en la capacidad de respuesta a la prevenirse mediante el uso de un enfoque de terapia génica
administración de opioides. Estos hallazgos pueden explicar por en el que la citocina antiinflamatoria interleucina 10 (IL-10) se
qué los pacientes con EM que experimentan dolor neuropático a sobreexpresa en el SNC [64]. De manera similar, otro estudio
menudo responden mal al tratamiento con opiáceos. reciente ha demostrado que existe un aumento significativo
en la expresión de la citocina proinflamatoria factor de
Los comportamientos de dolor también se han estudiado necrosis tumoral alfa (TNFα) dentro de los ganglios de la raíz
en otro modelo EAE de uso común que utiliza el MOG35–55 dorsal en un modelo de EAE en ratas [65]. Se sabe que la
péptido para generar un modelo recurrente crónico de EAE en expresión mejorada de mediadores proinflamatorios como el
ratones hembra C57/BL6. Al igual que el modelo TMEV, los TNFα aumenta significativamente la excitabilidad y la
ratones EAE desarrollaron alodinia mecánica, así como una producción de las neuronas sensoriales [66,67] y representa
alodinia fría robusta [61]. Otra característica interesante de los una vía probable que conduce a los cambios en la
cambios en la sensibilidad al dolor observados en estos ratones sensibilidad al dolor en estos modelos de EAE.
se relaciona con el momento de estos comportamientos: la
hipersensibilidad al frío y los estímulos táctiles surge antes del
inicio de la discapacidad clínica en este modelo [61,62]. Esto
sugiere que los procesos relacionados con la enfermedad, como Tratamiento
la gliosis reactiva y la inflamación en la médula espinal, pueden Como se discutió anteriormente, la presencia de múltiples tipos
estar atacando y afectando las vías sensoriales antes de cualquier de dolor en la EM ha confundido muchos de los estudios que han
desmielinización manifiesta o formación de lesiones asociadas analizado las opciones de tratamiento, y pocos ensayos se han
con déficits motores [61]. Signos de inflamación centrado específicamente en el tratamiento de la disestesia.
dolor en la EM. Varios ensayos controlados aleatorios (ECA) que poco común en la población sin EM, las tasas de NT bilateral en la
utilizaron diferentes preparaciones de cannabinoides para el EM se encuentran entre el 11% y el 31% [8,75]. La división
dolor neuropático en la EM han demostrado eficacia, con un oftálmica tiende a estar involucrada con menos frecuencia en
número necesario a tratar de 3,5 a 3,7 para una reducción del pacientes con EM que en pacientes sin EM [8,74].
dolor del 50 % [68–71]. Los medicamentos como la
carbamazepina, la fenitoína, la amitriptilina y la nortriptilina, que
Fisiopatología
han tenido un éxito considerable en el tratamiento del dolor
La patología desencadenante de la TN en la EM es una lesión que afecta a las aferencias primarias del nervio
neuropático de origen no relacionado con la EM, no se han
trigémino después de que entran en la protuberancia, distal al complejo nuclear del trigémino, en la zona de
sometido a ensayos clínicos centrados únicamente en el dolor
entrada de la raíz (REZ) [11,75,76]. Un estudio reciente basado en resonancia magnética con análisis 3D basado en
disestésico de la EM, y su perfil de efectos adversos puede mitigar
vóxel encontró que la mayoría de los pacientes con EM con TN tenían una lesión en la parte media ventrolateral de
su eficacia en la EM. Por ejemplo, los efectos anticolinérgicos de
la protuberancia que intersecta las aferencias primarias, mientras que los pacientes con EM con cambios
la amitriptilina de retención urinaria, estreñimiento y fatiga
sensoriales en una distribución trigeminal, pero sin dolor, tenían lesiones en otra parte del tronco encefálico que
exacerban los problemas comunes de la EM [72], mientras que la
afecta a las neuronas de segundo orden [76]. Un estudio realizado en seis especímenes de rizotomía de pacientes
carbamazepina puede causar un enlentecimiento cognitivo
con EM [77] reveló desmielinización focal y gliosis en la zona de entrada de la raíz; la degeneración se detectó
excesivo y ataxia en pacientes con EM, lo que con frecuencia
distalmente, pero fue mínima proximalmente. Dentro de la placa, se detectaron axones desnudos en aposición
impide su uso [73].
directa, apoyando la teoría de que la NT se debe a la transmisión efáptica. En comparación, los estudios de biopsia
En general, las opciones de tratamiento para el dolor
de pacientes sin EM con NT también demuestran desmielinización focal de la raíz nerviosa, secundaria a la
disestésico son muy parecidas a las de otras afecciones
compresión vascular [78], con menos gliosis que en los casos de EM [77]. Por lo tanto, mientras que la patología
de dolor neuropático. Las terapias de primera línea
final en TN con EM y sin EM parece ser la misma, se puede considerar que las dos poblaciones son el resultado de
incluyen los antidepresivos tricíclicos (ATC) (siendo menos
una desmielinización primaria o secundaria. Finalmente, algunos pacientes de EM con NT también tienen
favorecida la amitriptilina ya que su perfil anticolinérgico
contactos vasculares, como se observa en la NT clásica [76], lo que sugiere que no todos los casos de NT en la EM
significativo tiende a exacerbar el deterioro cognitivo, el
se deben por completo a la desmielinización. Tomados en conjunto, estos datos son consistentes con la
estreñimiento y la retención de la vejiga), gabapentina,
observación de que los tratamientos para NT son tan efectivos en pacientes con EM como lo son en pacientes sin
pregabalina e inhibidores de la recaptación de serotonina
EM y que la descompresión vascular también puede ser una opción efectiva para NT en EM [11]. En comparación,
y norepinefrina (IRSN) (venlafaxina y duloxetina). Los
los estudios de biopsia de pacientes sin EM con NT también demuestran desmielinización focal de la raíz nerviosa,
agentes de segunda línea incluyen cannabinoides,
secundaria a la compresión vascular [78], con menos gliosis que en los casos de EM [77]. Por lo tanto, mientras que
carbamazepina, topiramato, lamotrigina, fenitoína,
la patología final en TN con EM y sin EM parece ser la misma, se puede considerar que las dos poblaciones son el
levetiracetam y tramadol. En la mayoría de los casos, no
resultado de una desmielinización primaria o secundaria. Finalmente, algunos pacientes de EM con NT también
se recomiendan los opioides. Dada la falta de evidencia
tienen contactos vasculares, como se observa en la NT clásica [76], lo que sugiere que no todos los casos de NT en
para respaldar firmemente cualquier medicamento en
la EM se deben por completo a la desmielinización. Tomados en conjunto, estos datos son consistentes con la
particular, la elección del medicamento puede depender
observación de que los tratamientos para NT son tan efectivos en pacientes con EM como lo son en pacientes sin
de sopesar los beneficios potenciales (es decir, el
EM y que la descompresión vascular también puede ser una opción efectiva para NT en EM [11]. En comparación,
tratamiento de los síntomas comórbidos) y los efectos
los estudios de biopsia de pacientes sin EM con NT también demuestran desmielinización focal de la raíz nerviosa,
adversos de un fármaco. Tabla 13.
secundaria a la compresión vascular [78], con menos gliosis que en los casos de EM [77]. Por lo tanto, mientras que
la patología final en TN con EM y sin EM parece ser la misma, se puede considerar que las dos poblaciones son el
resultado de una desmielinización primaria o secundaria. Finalmente, algunos pacientes de EM con NT también
Neuralgia trigeminal tienen contactos vasculares, como se observa en la NT clásica [76], lo que sugiere que no todos los casos de NT en
Presentación clínica la EM se deben por completo a la desmielinización. Tomados en conjunto, estos datos son consistentes con la observación de que los tr
La presentación clínica de la neuralgia del trigémino (TN) en la EM

es similar a la NT en la población general. Se caracteriza por Tratamiento
frecuentes y breves ataques paroxísticos de dolor tipo shock que Dado que las patologías subyacentes a la NT en pacientes con EM
ocurren en la distribución del nervio trigémino sobre la cara. Las y sin EM son esencialmente las mismas, los tratamientos también
diferencias entre la población con EM y sin EM incluyen las tasas son esencialmente los mismos. Sin embargo, al igual que con el
de prevalencia, la edad de inicio y la distribución del dolor. La tratamiento del dolor disestésico, se deben tener en cuenta los
prevalencia de NT en pacientes con EM está entre el 2 y el 5%, síntomas comórbidos de la EM que podrían exacerbarse. Los
que es aproximadamente 20 veces mayor que la de la población tratamientos de primera línea incluyen carbamazepina y
sin EM [11,14]. La neuralgia del trigémino también tiende a oxcarbazepina [76]; Los tratamientos de segunda línea incluyen
ocurrir antes en los pacientes con EM [8,74]. Mientras que la TN gabapentina, pregabalina, lamotrigina, topiramato, misoprostol,
bilateral es baclofeno y fenitoína.
Tabla 13.3El manejo farmacológico de la espasticidad. Los medicamentos generalmente se dividen en tres o cuatro dosis por día.
Medicamento dosificación Efectos adversos de los medicamentos
baclofeno 10–80 mg TDD Debilidad, somnolencia, confusión

120 mg se puede usar con precaución
tizanidina 2–36 mg TDD Somnolencia, mareos, sequedad de boca, hipotensión ortostática,

anomalías de la función hepática
Gabapentina 300–3600 mg TDD Somnolencia, mareos, ataxia
Clonazepam 0,125 a 3 mg TDD, a menudo solo se administra a la hora Sedación, confusión, agitación.
de acostarse
cannabinoides Varía dependiendo de la formulación. Confusión, somnolencia, mareos, sequedad de boca, aumento del apetito
dantroleno 25–100 mg TDD Debilidad, sedación, toxicidad hepática
TDD, dosis diaria total.
Si la NT resulta refractaria al tratamiento médico, los Esto se manifiesta como una contracción muscular
pacientes con EM aún deben ser considerados para enfoques prolongada y excesiva, que se cree que es la base del
no farmacológicos estándar, incluida la radiocirugía con desarrollo del dolor [79].
bisturí gamma de la zona de entrada de la raíz del nervio
trigémino y la rizotomía percutánea. zorroet al.
[75] demostraron una eficacia superior en el tratamiento de la NT en
Tratamiento
pacientes con EM mediante cirugía con bisturí de rayos gamma. Los El paso inicial en el manejo de la espasticidad es eliminar cualquier
pacientes con EM también pueden desarrollar una compresión posible factor exacerbante. El pilar del tratamiento de la espasticidad
microvascular del nervio trigémino y, por lo tanto, pueden responder a son los estiramientos frecuentes, y los fisioterapeutas pueden ser
la cirugía descompresiva. particularmente útiles en este sentido. En última instancia, a menudo

se requieren medicamentos para controlar la espasticidad. El fármaco
habitual de primera línea es el baclofeno y luego la tizanidina. Estos se
espasticidad
enumeran en la Tabla 13.3 junto con otras terapias de segunda línea.
Presentación clínica En casos médicamente refractarios, las bombas intratecales de

baclofeno y las inyecciones de toxina botulínica pueden ser
La espasticidad se define como un aumento del tono muscular
particularmente efectivas, especialmente cuando la deambulación ya
dependiente de la velocidad. Es un hallazgo común y temprano
no es una consideración.
en la EM, que afecta hasta al 80% de los pacientes con EM [24].
Como se señaló anteriormente, la presentación típica es la
afectación bilateral y más o menos simétrica de las piernas y, con
fenómeno de l'hermitte
poca frecuencia, los brazos. La espasticidad tiende a empeorar a
El fenómeno de L'hermitte es una descarga eléctrica transitoria o
lo largo del día, y muchos pacientes notarán que su modo de
una sensación de hormigueo que se inicia en el cuello y
andar se torna más rígido por la noche. Los pacientes con
generalmente se irradia hacia abajo (rara vez hacia arriba) por la
espasticidad a menudo se quejan de calambres y dolor profundo,
espalda y, a veces, hacia las extremidades, luego de la flexión del
que ocurren con mayor frecuencia por la noche, cuando también
cuello. Siempre se localiza en una lesión de la médula espinal,
interrumpen el sueño, lo que agrava el problema. La espasticidad
muy probablemente en las columnas dorsales de la columna
puede verse exacerbada por infecciones, irritación de la piel, calor
cervical [80]. En la mayoría de los casos, el fenómeno se puede
o frío, otros tipos de dolor, fatiga y distensión del intestino/vejiga.
provocar durante unas pocas semanas antes de resolverse por
completo. Pocos pacientes requerirán tratamiento para la
afección y, en este caso, la educación suele ser todo lo que se
Fisiopatología necesita. Si se considera necesario el tratamiento, el único
La espasticidad es el resultado de una lesión de las neuronas motoras estudio controlado que existe para l'hermitte, aunque pequeño,
superiores que disminuye la inhibición de las neuronas motoras encontró eficacia con lidocaína intravenosa y mexiletina oral [81].
inferiores de tipo Ia, lo que lleva a un reflejo de estiramiento tónico. Alternativamente, como la fisiopatología implica paroxística
transmisión efáptica, se espera que funcione un bloqueador

Conclusiones
de los canales de sodio como la carbamazepina.
La esclerosis múltiple puede provocar numerosos tipos de
dolor a través de los procesos de inflamación y degeneración.
Espasmos tónicos dolorosos El dolor en la EM no se comprende bien, en parte porque los
Los espasmos tónicos dolorosos (PTS, por sus siglas en múltiples tipos de dolor no se han estudiado de forma
inglés) son ataques episódicos de contracciones musculares aislada. Distinguir entre los tipos específicos de dolor en la
involuntarias estereotipadas que suelen ser unilaterales e EM es beneficioso tanto para el médico que debe manejarlos
involucran desde una sola extremidad hasta un costado como para los investigadores que se beneficiarán de trabajar
completo. Duran menos de dos minutos y pueden ocurrir con poblaciones de estudio homogéneas. Los modelos de
varias veces en un día. Los espasmos tónicos dolorosos ratón pueden ser particularmente útiles para nuestra
pueden desencadenarse por el movimiento, la estimulación comprensión del dolor en la EM, ya que podemos tener
sensorial, las emociones y la hiperventilación [8,79]. Un poblaciones homogéneas de animales con una patología
estudio de resonancia magnética encontró lesiones claramente definida.
sintomáticas en múltiples sitios a lo largo del tracto La presencia de dolor en las personas con EM afecta el sueño,
corticoespinal: en la cápsula interna, el pedúnculo cerebral, la el estado de ánimo y la calidad de vida. Teniendo en cuenta que
médula y la médula espinal [82]. No siempre se describen las personas con EM ya están predispuestas a la falta de sueño, la
como dolorosos y, si ocurren con poca frecuencia, es posible depresión y una mala calidad de vida, la presencia de dolor es
que no requieran tratamiento. Si es necesario el tratamiento, particularmente debilitante.
un ensayo controlado demostró eficacia con lidocaína
intravenosa y mexiletina oral (300–400 mg diarios) [81], Expresiones de gratitud
mientras que gabapentina, pregabalina, carbamazepina, Los autores desean agradecer al Sr. Peter Podgorny por la
tiagibina, preparación de la Figura 13.1.
esclerosis múltiple.Escler múltiple 12. Solaro C, Brichetto G, Amato MP, et al.

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Capítulo
14
Dolor central posterior al accidente cerebrovascular
Maan Kattan y Dwight E. Moulin
accidente cerebrovascular está en el rango de 1-12% [9-11]. Un

Introducción
reciente estudio poblacional de CPSP encontró que la prevalencia
Edinger describió por primera vez el concepto de dolor central en
mínima de CPSP definitiva o probable en esta población fue del 7,3%
1891 [1] y esto fue seguido por el artículo clásico de Djerine y
[12]. Aunque la prevalencia es baja, el dolor puede ser refractario al
Roussy en 1906, denominado "Le Syndrome thalamique", en el
tratamiento y puede interferir seriamente en la calidad de vida. A
que proporcionaban descripciones del dolor central posterior al
medida que la población envejezca, la CPSP se volverá más frecuente y
accidente cerebrovascular (CPSP) [ 2]. Este fue el primer
presentará un desafío aún mayor para quienes atienden a pacientes
reconocimiento de que el dolor intenso e intratable puede ser
con accidente cerebrovascular. El dolor central posterior al accidente
una complicación importante del accidente cerebrovascular
cerebrovascular es un síntoma de presentación en aproximadamente
además de las características más comunes de deterioro del
el 25% de los pacientes, pero generalmente se desarrolla de 3 a 6
habla, pérdida motora y sensorial.
meses después del accidente cerebrovascular [13]. La edad, el sexo y el
El dolor crónico es una de las consecuencias más
sitio de la lesión no son predictores consistentes de CPSP [14].
devastadoras del ictus y ocurre en el 11-55% de los
pacientes afectados por lesiones cerebrales isquémicas o
hemorrágicas [3-5]. Sin embargo, la verdadera
prevalencia de CPSP no está clara porque las causas más Sitios de accidentes cerebrovasculares que resultaron en CPSP
comunes de dolor crónico después de un accidente El dolor central posterior a un accidente cerebrovascular ocurre
cerebrovascular se deben a complicaciones secundarias después de lesiones en cualquier nivel de las vías
que incluyen dolor de hombro hemipléjico, espasticidad somatosensoriales del cerebro que se extienden desde la médula
dolorosa, dolores de cabeza de tipo tensional y úlceras de hasta el tálamo y la corteza somatosensorial. Las áreas habituales
decúbito [5,6]. El dolor de hombro en sí mismo tiene una de afectación son el tracto espinotalámico en el tronco del
prevalencia que oscila entre el 11 y el 40% y se debe a la encéfalo, el tálamo como principal núcleo de relevo sensorial, las
inmovilización y contracturas de los músculos del proyecciones del tálamo a la corteza sensorial y la propia corteza
hombro con subluxación en la articulación glenohumeral somatosensorial.
[7]. La etiología de la CPSP tampoco está clara y se han
propuesto múltiples teorías para explicar la
fisiopatología. El manejo a menudo es desafiante y una Accidente cerebrovascular talámico
expectativa realista del resultado es solo un alivio parcial El tálamo es la región del cerebro más estrechamente identificada con
del dolor. En este capítulo se discute la epidemiología, CPSP y la lesión generalmente involucra el núcleo ventroposterolateral
del tálamo, que es la principal estación de retransmisión sensorial
desde la médula espinal hasta la corteza sensorial. Contrariamente a la
creencia popular, menos de un tercio de los casos de CPSP se deben a
Epidemiología lesiones de origen puramente talámico [15]. Sin embargo, en un
El dolor central post-ictus (CPSP) es una forma de dolor estudio de 39 pacientes con accidente cerebrovascular talámico
neuropático central que surge como consecuencia directa de una tratados profilácticamente con amitriptilina, siete desarrollaron CPSP
lesión o enfermedad que afecta al sistema somatosensorial dentro del primer año después del accidente cerebrovascular [16].
central [8]. La prevalencia de CPSP en pacientes con
Cambridge 2013.
Capítulo 14: Dolor central posterior a un accidente cerebrovascular
estímulos que no suelen ser dolorosos, como un toque

Accidente cerebrovascular lenticulocapsular
ligero, un fenómeno conocido como alodinia. La percepción
Pequeñas hemorragias en la cápsula interna y el núcleo
del dolor en respuesta a un estímulo frío (alodinia por frío) es
lenticular y el tálamo adyacente también pueden ser
particularmente patognomónica de una lesión que afecta la
responsables de CPSP con la pierna contralateral más
vía somatosensorial. La hiperalgesia en respuesta al pinchazo
involucrada que el brazo. Esto se ha atribuido a la
es otro hallazgo común en la CPSP. En general, el 90% de los
organización somatóptica de las fibras sensoriales en el
pacientes con CPSP tendrán respuestas alteradas a la
núcleo ventroposterior del tálamo. Estos pacientes a menudo
sensación térmica (particularmente al frío) o al dolor,
tienen una hemiparesia grave que aumenta el riesgo de
mientras que el deterioro de la vibración y el sentido de la
dolor de hombro posterior al accidente cerebrovascular [17].
posición de las articulaciones ocurren con mucha menos
frecuencia.
Accidente cerebrovascular medular La distribución más común de CPSP es el
El sitio más común de accidente cerebrovascular del tronco hemicuerpo contralateral, pero el dolor puede
encefálico es el bulbo raquídeo, generalmente debido a un infarto limitarse a la cara, el tronco o una extremidad. Los
medular lateral. La mayoría de los casos se deben a enfermedad signos neurológicos asociados incluyen hemiparesia,
tromboembólica o cardioembólica en personas mayores, pero los ataxia y coreoatetosis en el lado afectado [15]. En
pacientes más jóvenes pueden presentarse con infarto medular pacientes con infarto medular lateral, el patrón clásico
lateral y CPSP como resultado de un traumatismo en una de las es el dolor que afecta la cara ipsolateral y el cuerpo
arterias vertebrales con disección secundaria. En 63 pacientes con contralateral.
infarto medular lateral identificado retrospectivamente y El diagnóstico de CPSP se basa en antecedentes de
prospectivamente, 16 desarrollaron CPSP [18]. accidente cerebrovascular seguido de dolor en un área
del cuerpo correspondiente a la supuesta lesión del
sistema nervioso central con confirmación de la lesión
mediante imágenes. El examen sensorial debe ser
Accidente cerebrovascular cortical
apropiado para una lesión que involucre la vía
Las lesiones corticales son una causa poco común de CPSP, somatosensorial y deben excluirse otras causas de dolor,
pero generalmente involucran el lóbulo parietal y, más como dolor nociceptivo o neuropático periférico [14].
específicamente, la corteza somatosensorial primaria y
secundaria. Los tractos subcorticales desde el tálamo hasta la
corteza sensorial también pueden estar involucrados. Estos Fisiopatología
pacientes tienen síntomas sensoriales prominentes y es La patogenia de la CPSP sigue siendo desconocida, pero
menos probable que tengan disfunción motora. los mecanismos sugeridos incluyen daño a las vías
inhibidoras centrales, sensibilización central o una
combinación de las dos [15]. La teoría de la desinhibición
Presentaciones clínicas y características
fue propuesta por primera vez por Head y Holmes en
diagnósticas 1911 [19]. Postularon que la lesión del tálamo lateral
Las características clínicas de la CPSP son similares a las de desinhibe el tálamo medial, lo que produce dolor
otros síndromes de dolor neuropático central y periférico espontáneo y alodinia. Se sabe que el tálamo contiene
[14]. No hay síntomas patognomónicos que etiquete que un una red intrínseca de neuronas GABAérgicas con
paciente tiene específicamente CPSP. El dolor puede ser propiedades inhibidoras y el daño a estas interneuronas
espontáneo o evocado y el dolor continuo se describe de inhibidoras puede contribuir a la excitación de los
diversas formas como ardor, dolor, pinchazos, núcleos talámicos medial e intralaminar que se proyectan
congelamiento, opresión o en combinación. La intensidad del a la corteza cingulada anterior. La corteza cingulada
dolor espontáneo fluctúa con frecuencia y puede aumentar anterior se ha implicado en el aspecto afectivo-emocional
con el estrés o el frío. El dolor espontáneo intermitente a del dolor [14]. También hay pruebas de que los tractos
menudo se describe como punzante o punzante con una espinal talámico y reticulotalámico espinal adyacente
calidad lancinante. Alrededor del 15 % de los pacientes están interrelacionados, de modo que la desaferenciación
experimentarán dolor espontáneo intermitente que puede del primero hace que el sistema reticulotalámico sea más
ser especialmente intenso. El dolor evocado en la distribución excitable, lo que produce sensaciones dolorosas [20,21].
de la alteración sensorial se produce en respuesta a Por lo tanto, el desarrollo de CPSP siguiendo
la lesión del tracto espinal talámico puede depender en parte de nortriptilina, desipramina y venlafaxina se usan comúnmente
la presencia de un sistema reticulotalámico relativamente intacto. en el tratamiento del dolor central, aunque no se han
Un estudio reciente que investigó la prevalencia del dolor central estudiado formalmente en esta afección. Los inhibidores de
posterior a un accidente cerebrovascular utilizando tractografía la recaptación de serotonina específicos (ISRS) son menos
con tensor de difusión encontró que los pacientes con lesión efectivos para la CPSP que estos antiguos antidepresivos que
parcial de la vía espinal talámico-cortical tenían una mayor tienen más propiedades adrenérgicas. Por ejemplo, se
prevalencia de CPSP que los pacientes con lesión completa de encontró que el citalopram, un ISRS popular, no era efectivo
esta vía [22]. para pacientes con CPSP [26] aunque un estudio abierto
La evidencia de sensibilización central proviene de mostró que la fluvoxamina era parcialmente efectiva en esta
registros de microelectrodos en pacientes con dolor central condición [27].
que han revelado una actividad de estallido evocada
espontánea anormal dentro de las regiones aferentes de los
núcleos talámicos lateral y medial. Las descargas continuas anticonvulsivos
asincrónicas anormales pueden ser responsables de una Los anticonvulsivos son atractivos para el tratamiento del
disminución general de la actividad talámica, como lo dolor central porque el principal mecanismo de acción de
demuestra el hipometabolismo en las exploraciones PET y la muchos de estos agentes es reducir la hiperexcitabilidad
hipoperfusión en la SPECT (tomografía computarizada por neuronal. La pregabalina en dosis de hasta 600 mg diarios
emisión de fotón único) [23]. La hiperexcitabilidad de las proporcionó un alivio significativo del dolor en pacientes con
neuronas centrales puede proporcionar una justificación estados mixtos de dolor central [28]. Un estudio más reciente
para los agentes farmacológicos que alivian el dolor central que investigó la seguridad y la eficacia de la pregabalina en
en parte al disminuir la hiperexcitabilidad neuronal. pacientes con CPSP fue negativo para el resultado primario
de reducción de la intensidad del dolor [29]. La puntuación
Gestión de CPSP media del dolor al inicio del estudio (0-10) fue de 6,5 en el
grupo de pregabalina y de 6,3 en el grupo de placebo. Esto se
El manejo farmacológico y no farmacológico de la
redujo al final a 4,9 en el grupo de pregabalina y 5,0 en el
CPSP es un desafío y se complica por la depresión, la
grupo de placebo. Sin embargo, el tratamiento con
ansiedad y los trastornos del sueño comórbidos que
pregabalina en este estudio resultó en mejoras significativas
son comunes en esta población de pacientes.
en varios criterios de valoración secundarios, incluidos el
También deben abordarse otras complicaciones,
sueño, la ansiedad y la impresión global de cambio del
como el dolor musculoesquelético crónico y el dolor
médico. La gabapentina se estudió en nueve pacientes con
por espasticidad. Un objetivo realista es hacer que el
CPSP en dosis de hasta 2400 mg diarios como parte de un
dolor sea tolerable en lugar de eliminarlo y esto debe
ensayo controlado aleatorizado más grande de pacientes con
comunicarse al paciente y la familia.
dolor crónico, pero no se encontró que fuera efectiva en
Los ensayos controlados aleatorios de clase I y II sobre
relación con el placebo [30]. Otro ensayo reciente que
CPSP son escasos y no hay ensayos publicados sobre
involucró levetiracetam para CPSP también fue negativo [31].
polifarmacia [14]. La evaluación de algunos de estos ensayos
Lamotrigina se estudió en un estudio cruzado aleatorizado
clínicos se complica aún más por la inclusión del dolor central
controlado con placebo de Clase I en 30 pacientes con CPSP. En
debido a una lesión de la médula espinal.
dosis de hasta 200 mg diarios, la lamotrigina proporcionó un
alivio moderado del dolor y fue bien tolerada [32]. La lamotrigina
antidepresivos es particularmente atractiva en el tratamiento del dolor
Los antidepresivos tricíclicos están bien establecidos en el neuropático central porque es un nuevo fármaco antiepiléptico
tratamiento de varios estados de dolor neuropático [24] que inhibe presinápticamente los canales de sodio y suprime la
independientes de la depresión. La amitriptilina en una dosis liberación de glutamato. El glutamato es un importante
de 75 mg/día proporcionó un alivio significativo del dolor en neurotransmisor excitatorio en el sistema nervioso central. En un
pacientes con CPSP, pero este fue un estudio cruzado que solo estudio de carbamazepina 800 mg diarios, no hubo una
involucró solo a 15 pacientes [25]. Los efectos secundarios de reducción significativa en la intensidad del dolor [25]. Pequeños
leves a moderados, como cansancio y sequedad de boca, ensayos controlados aleatorios o estudios abiertos de otros
fueron frecuentes. El uso profiláctico de amitriptilina para la anticonvulsivos, incluidos la fenitoína, la zonisamida y el
CPSP no fue efectivo [16]. Otros antidepresivos con un perfil topiramato, produjeron resultados no concluyentes [15].
de efectos secundarios más favorable como
la estimulación cerebral y el alivio del dolor fueron mayores después

Analgésicos opioides y agentes misceláneos
de la estimulación de la sustancia gris periventricular o periacueductal
Los opiáceos orales proporcionaron un alivio moderado
con o sin estimulación talámica en comparación con la estimulación
del dolor (reducción del 23 % en la intensidad del dolor)
talámica sola.
en una población mixta con dolor neuropático, de la cual
La estimulación magnética transcraneal de la corteza motora
diez tenían CPSP [33]. El uso de morfina intravenosa en
tiene la ventaja de no ser invasiva y puede proporcionar un alivio
dosis de hasta 30 mg diarios produjo un ensayo negativo
del dolor seguro y prolongado [46]. Ha habido dos estudios
en seis pacientes con CPSP [34]. La lidocaína intravenosa
controlados aleatorios de estimulación magnética transcraneal
[35] proporcionó un alivio significativo del dolor en un
repetitiva que compararon la estimulación activa con la
pequeño ensayo cruzado de CPSP, pero el tratamiento
estimulación simulada. En un estudio en el que participaron 24
posterior con mexiletina no fue bien tolerado debido a
pacientes con CPSP, hubo una reducción significativa del dolor en
los efectos secundarios. El propofol intravenoso (un
comparación con los controles y se mantuvo durante 2 semanas
agonista de GABA-A) proporcionó un alivio significativo
después de la última sesión [39]. En otro ensayo controlado
del dolor en otro pequeño ensayo cruzado [36], pero el
aleatorio que involucró a 24 pacientes con CPSP, nuevamente
uso de este agente anestésico probablemente no sea
hubo una reducción significativa en la intensidad del dolor en
práctico para la mayoría de los pacientes con CPSP. El
relación con la estimulación simulada, pero el alivio del dolor no
dextrometorfano, un antagonista del N-metil-D-
fue tan exitoso en el accidente cerebrovascular del tronco
aspartato, se estudió en nueve pacientes con CPSP
cerebral [40]. La estimulación de la corteza motora invasiva y no
usando un diseño de estudio controlado con placebo y no
invasiva se comparó en un metanálisis que incluyó 22 estudios de
hubo beneficio en comparación con el placebo [37].
estimulación de la corteza motora invasivos y 11 no invasivos.
Naloxona, un antagonista opioide,
Esto se tradujo en 196 pacientes con CPSP que recibieron
estimulación invasiva y 114 pacientes que recibieron tratamiento
no invasivo. La estimulación invasiva (epidural) de la corteza
Terapia de neuroestimulación motora dio como resultado una tasa de respuesta del 64 %,
La estimulación de la corteza motora, la estimulación cerebral mientras que en los estudios no invasivos (transcraneales), la tasa
profunda y la estimulación magnética transcraneal se utilizan de respuesta fue del 40 %. En general, la estimulación epidural de
para los casos de CPSP resistentes al tratamiento. La mayor parte la corteza motora produjo un alivio significativamente mayor del
de esta evidencia se basa en series de casos e informes de casos, dolor, pero el tratamiento invasivo conlleva un mayor riesgo de
excepto en dos estudios controlados aleatorios que utilizan complicaciones [47].
estimulación magnética transcraneal repetitiva [39,40].
Se desconoce el efecto de la estimulación de la corteza motora,
pero los estudios han demostrado cambios en el flujo sanguíneo
cerebral en varias áreas, incluido el tálamo, después de una Enfoque general para la gestión de CPSP
estimulación exitosa de la corteza motora [41]. En una revisión de 31 Un algoritmo de tratamiento creíble para el manejo de CPSP es
pacientes sometidos a estimulación de la corteza motora, el un desafío porque hay pocos ensayos para proporcionar un
seguimiento prospectivo de 2 años mostró un alivio del dolor de tratamiento basado en evidencia y la calidad de la evidencia no es
bueno a excelente en el 48% de los pacientes [42]. Se encontró un tan buena como en las condiciones de dolor neuropático
mejor resultado en los pacientes que no tenían un déficit motor en periférico. El manejo también es un desafío debido a otros
comparación con los que sí lo tenían, lo que sugiere que se necesita un estados de dolor crónico superpuestos, incluido el dolor
sistema espinal cortical intacto para aliviar el dolor. En otro estudio de musculoesquelético, el dolor por espasticidad y el dolor
15 pacientes con dolor crónico (8 de los cuales tenían CPSP), la neuropático periférico preexistente, incluida la neuropatía
estimulación de la corteza motora proporcionó un alivio significativo diabética dolorosa. También es necesario abordar las
del dolor en solo dos pacientes [43]. Las complicaciones no suelen ser comorbilidades de la ansiedad, la depresión y la alteración del
graves, pero incluyen convulsiones durante el período de prueba, sueño. Por lo tanto, las intervenciones psicológicas que incluyen
infecciones y problemas de hardware. técnicas de afrontamiento y terapias cognitivo-conductuales son
La estimulación cerebral profunda se dirige al tálamo importantes para mejorar el resultado del paciente.
ventroposterolateral o a la materia gris periventricular. Las tasas de La Figura 14.1 proporciona un algoritmo de tratamiento
eficacia notificadas oscilan entre el 25 y el 67% [44,45]. En un estudio, para CPSP basado en intervenciones farmacológicas y
el 58 % de los pacientes con CPSP lograron un alivio significativo del neuroestimuladoras. Los antidepresivos tricíclicos y la
dolor después de la implantación permanente de prótesis profundas. lamotrigina proporcionan la mejor evidencia de beneficio
Figura 14.1Algoritmo para el manejo

TCA lamotrigina
∗pregabalina, gabapentina, del dolor central post-ictus.
topiramato
∗∗estimulación de la corteza motora,
estimulación cerebral profunda,
magnética transcraneal
estímulo
Anticonvulsivantes de segunda línea* Analgésico opioide Agregar adicional

agentes
secuencialmente
si es parcial pero
inadecuado
alivio del dolor
Lidocaína intravenosa o propofol
Técnicas de neuroestimulación**
como terapias de primera línea y es posible que deban combinarse

para proporcionar resultados óptimos. Los agentes de segunda línea (especialmente al frío), e hiperalgesia. Se
muestran una menor evidencia de beneficio o evidencia contradictoria desconoce la fisiopatología de la CPSP, pero es
e incluyen pregabalina, gabapentina, topiramato y analgésicos probable que incluya daño a las vías inhibidoras
opioides. La lidocaína y el propofol intravenosos son agentes de centrales e hiperexcitabilidad neuronal debido a la
tercera línea debido a la mayor dificultad en la administración del sensibilización central. El tratamiento de la CPSP es
fármaco. Finalmente, las técnicas neuroestimuladoras son de cuarta un desafío debido a la ansiedad, la depresión y los
línea porque requieren mucho trabajo, son mucho más costosas y trastornos del sueño comórbidos y la escasez de
tienen menos evidencia de beneficio según los ensayos controlados. ensayos controlados aleatorios de alta calidad para
guiar el tratamiento. Los antidepresivos tricíclicos y
el anticonvulsivo lamotrigina son analgésicos de
Resumen primera línea en el tratamiento de la CPSP. Varios
El dolor central posterior a un accidente cerebrovascular es otros anticonvulsivos y analgésicos opioides son de
una complicación devastadora de una lesión hemorrágica o segunda línea. La lidocaína y el propofol
isquémica que afecta el sistema somatosensorial central y se intravenosos y las técnicas neuroestimuladoras
extiende desde el bulbo raquídeo hasta la corteza sensorial. brindan opciones adicionales. Aunque la
La prevalencia de CPSP en pacientes con accidente prevalencia de CPSP es relativamente baja, el dolor
cerebrovascular está en el rango de 1 a 12%. El dolor suele puede ser resistente al tratamiento y puede tener
ser espontáneo y evocado y se caracteriza por dolor un impacto importante en la calidad de vida. A
continuo, dolor lancinante superpuesto, alodinia térmica medida que la población envejece,
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Sección 5 La condición específica: otras causas de dolor neuropático
Capítulo
15
Los síndromes dolorosos regionales complejos y las
neuralgias postraumáticas
Anne Louise Oaklander y Steven H. Horowitz
El daño a los nervios periféricos puede causar múltiples Tabla 15.1Los criterios de diagnóstico originales (1994) para el
síntomas, entre los cuales el dolor crónico suele ser el más síndrome de dolor regional complejo (SDRC) de la Asociación
Internacional para el Estudio del Dolor [1].
incapacitante. Durante los últimos 150 años, el dolor
postraumático regional ha tenido varios nombres, más Criterios de diagnóstico para SDRC-I (distrofia
recientemente síndrome de dolor regional complejo (CRPS) y simpática refleja)
neuralgia postraumática (PTN). El síndrome de dolor regional 1. La presencia de un evento nocivo iniciador, o una
complejo es un taxón clínico derivado del consenso de 1993 causa de inmovilización.
(Tabla 15.1) [1], con revisiones propuestas en Budapest en 2. Dolor continuo, alodinia o hiperalgesia con el cual el dolor es
2003 y ratificado por la Asociación Internacional para el desproporcionado a cualquier evento desencadenante
Estudio del Dolor (IASP) en 2012 (Tabla 15.2) [2, 3]. Incorpora
3. Evidencia en algún momento de edema, cambios en el flujo
dos condiciones de dolor previamente distintas: causalgia
sanguíneo de la piel o actividad sudomotora anormal en la
(ahora CRPS-II) y distrofia simpática refleja (RSD, ahora CRPS-
región del dolor
I). Intrínseco al SDRC es la presencia de disfunción
4. Este diagnóstico se excluye por la existencia de
microvascular regional, que se manifiesta como edema,
condiciones que de otro modo explicarían el grado
temperatura y/o color anormal de la piel, o cambios en la de dolor y disfunción. Nota: Deben cumplirse los
sudoración (sudomotores) (Figura 15.1). El dolor que sigue a criterios 2 a 4
un daño o lesión nerviosa que carece de síntomas y signos
Criterios diagnósticos para CRPS-II (causalgia)
microvasculares se denomina neuralgia postraumática.
Aunque todavía es controvertido, hay evidencia creciente de 1. La presencia de dolor continuo, alodinia o hiperalgesia
después de una lesión nerviosa, no necesariamente
que CRPS y PTN representan dos extremos fenotípicos de un
limitada a la distribución del nervio lesionado
espectro continuo de fenómenos mediados por lesión de
2. Evidencia en algún momento de edema, cambios en el flujo
nervio periférico.
sanguíneo de la piel o actividad sudomotora anormal en la
región del dolor
3. Este diagnóstico se excluye por la existencia de
Historia y definiciones condiciones que de otro modo explicarían el grado de
Después de informes anteriores fragmentarios, Mitchell y sus dolor y disfunción. Nota: Los tres criterios deben
colegas describieron y nombraron "causalgia" (ahora CRPS-II), cumplirse
una afección de dolor agudo o crónico con cualidades de ardor,
en soldados con trauma en un nervio periférico por heridas de
bala o metralla en las extremidades durante la Guerra Civil dado varios nombres; de manera más significativa, Evans
Estadounidense. [4]. La alodinia, la hiperalgesia, los hallazgos denominó a esta “distrofia simpática refleja” (RSD; ahora
vasomotores y sudomotores y las secuelas psicológicas fueron CRPS-I) en 1946 [5]. Evans describió rubor o palidez,
frecuentes pero no obligatorias. Posteriormente se describieron sudoración, edema, atrofia de la piel y atrofia irregular de los
casos civiles tras fracturas, traumatismos menores, inmovilización huesos. Él relacionó la causa con esguinces, fracturas y
y cirugía; lesiones consideradas menos graves y, a menudo, no problemas mucho más triviales, como los pies planos.
atribuibles a una lesión nerviosa evidente, particularmente en la Atribuyó la RSD a la participación refleja del sistema nervioso
era anterior al electrodiagnóstico. Éstas eran simpático, de ahí el nombre. Hizo hincapié en la simpatía
Cambridge 2013.
Sección 5: La condición específica: otras causas de dolor neuropático
Tabla 15.2Los criterios de diagnóstico clínico validados y aceptados la hiperactividad del sistema nervioso como clínicamente
(Budapest, 2003) para el síndrome de dolor regional complejo (SDRC). Se
necesaria y como un mecanismo fisiopatológico
conservan las distinciones actuales entre CRPS-I y CRPS-II y se
recomienda un tercer subtipo, CRPS-NOS (no especificado de otra subyacente y propusieron que reducirla con bloqueo
manera). [Modificado de las referencias 2 y 3]. simpático tenía utilidad diagnóstica y terapéutica.
A lo largo de los años, la ausencia de criterios de diagnóstico clínico bien codificados y la
Definición general
confusión sobre la causalgia y la RSD limitaron el diagnóstico, la investigación y las evaluaciones
El CRPS describe una variedad de condiciones dolorosas terapéuticas precisas. Además, el término "distrofia simpática refleja" era problemático porque el
caracterizadas por dolor regional continuo (espontáneo y/o componente "reflejo" no estaba especificado y era hipotético, el componente "simpático" no siempre
evocado) aparentemente desproporcionado en el tiempo o en el
estaba presente clínicamente y no era fisiopatológicamente determinante, y el componente "distrofia"
grado del curso habitual de cualquier trauma conocido u otra
era poco común. En consecuencia, la IASP convocó un taller en 1993 para desarrollar criterios clínicos
lesión. El dolor es regional (no en un territorio nervioso o
descriptivos destinados a ser inclusivos y sensibles y estandarizar el diagnóstico. Se creó el término
dermatoma específico) y por lo general tiene un predominio
"síndrome de dolor regional complejo", con RSD convirtiéndose en CRPS-I (sin lesión nerviosa
distal de hallazgos anormales sensoriales, motores, sudomotores,
conocida) y causalgia renombrada como CRPS-II (con lesión nerviosa específica) (Tabla 15.1) [1]. Estos
vasomotores y/o tróficos. El síndrome muestra progresión
variable en el tiempo. criterios fueron de gran ayuda ya que proporcionaron un marco clínico para los síndromes de dolor
regional y eliminaron las presunciones etiopatofisiológicas. Sin embargo, no abordaron la

para hacer elclínicodiagnóstico se deben cumplir los siguientes
superposición con PTN, y las dificultades con la validación, especificidad y vaguedad de los criterios
criterios:
para diagnosticar lesión nerviosa y disautonomía provocaron revisiones, propuestas en Budapest, en
1. Dolor continuo, que es desproporcionado a cualquier
2003 y validadas y ratificadas por la IASP en 2012 [2, 2a , 3]. Estos separaron los síntomas y signos
evento incitador
2. Debe informar al menos un síntoma entres de los cuatro vasomotores de los sudomotores/edema y agregaron anomalías motoras y tróficas. Había criterios
siguientes categorías: clínicos más indulgentes para mejorar la sensibilidad y criterios de investigación más restrictivos para
mejorar la especificidad (Tabla 15.2). y las dificultades con la validación, especificidad y vaguedad de
Sensorial: Informes de hiperestesia y/o alodinia
los criterios para el diagnóstico de lesión nerviosa y disautonomía provocaron revisiones, propuestas
Vasomotor: Informes de asimetría de temperatura
en Budapest, en 2003 y validadas y ratificadas por la IASP en 2012 [2, 2a, 3]. Estos separaron los
y/o cambios en el color de la piel y/o asimetría del color
de la piel síntomas y signos vasomotores de los sudomotores/edema y agregaron anomalías motoras y tróficas.
Sudomotor/edema: Informes de edema y/o Había criterios clínicos más indulgentes para mejorar la sensibilidad y criterios de investigación más
cambios en la sudoración y/o asimetría de la sudoración restrictivos para mejorar la especificidad (Tabla 15.2). y las dificultades con la validación, especificidad
Motora/trófica: Informes de disminución del rango de y vaguedad de los criterios para el diagnóstico de lesión nerviosa y disautonomía provocaron
disfunción del movimiento y/o motora (debilidad, revisiones, propuestas en Budapest, en 2003 y validadas y ratificadas por la IASP en 2012 [2, 2a, 3].
temblor, distonía) y/o cambios tróficos (pelo, Estos separaron los síntomas y signos vasomotores de los sudomotores/edema y agregaron
uñas, piel)
anomalías motoras y tróficas. Había criterios clínicos más indulgentes para mejorar la sensibilidad y
3. Debe exhibir al menos un letrero en el momento de la evaluación
criterios de investigación más restrictivos para mejorar la especificidad (Tabla 15.2).
en dos o másde las siguientes categorías:
Sensorial: Evidencia de hiperalgesia (a pinchazo)

y/o alodinia (al tacto ligero y/o sensación de
El término neuralgia postraumática describe a pacientes
temperatura y/o presión somática profunda
con dolor regional persistente después de lesiones nerviosas
y/o movimiento articular)
definitivas. Algunos tienen fenómenos sensoriales positivos o
Vasomotor: Evidencia de asimetría de temperatura
negativos, pero carecen de anomalías vasomotoras
(>1 °C) y/o cambios en el color de la piel y/o
asimetría sudomotoras (sudoración) concomitantes prominentes. Se ha
Sudomotor/edema: Evidencia de edema y/o propuesto que la neuralgia postraumática tiene mecanismos
cambios en la sudoración y/o asimetría de la sudoración diferentes al SDRC [6], pero como no se han especificado los
Motora/trófica: Evidencia de disminución del rango de criterios para definir la presencia o ausencia de estas
disfunción del movimiento y/o motora (debilidad, características, la incertidumbre diagnóstica permanece [7,8]
temblor, distonía) y/o cambios tróficos (pelo, y complica los intentos recientes de validar el SDRC. criterios
uñas, piel) y estimación de la gravedad del SDRC [9-11]. Las distinciones
4. No existe otro diagnóstico que explique mejor los entre ambas condiciones son arbitrarias y están
signos y síntomas
influenciadas por el investigador [11].
Para fines de investigación: Debe informar al menos un síntoma Este enigma CRPS/PTN también se puede ver a través de
en los cuatrocategorías de síntomas y al menos un signo un modelo clínico (lesiones nerviosas inducidas por punción
(observado en la evaluación)en dos o mascategorías de signos venosa) donde se conocen la ubicación, la gravedad y el
tiempo de la lesión, y el nervio cutáneo afectado.
Capítulo 15: Los síndromes dolorosos regionales complejos y las neuralgias postraumáticas
Figura 15.1La distrofia simpática refleja/síndrome de dolor regional complejo I (RSD/SDRC-I) es un complejo de síntomas de diversa gravedad y ubicación, que afecta con
mayor frecuencia a las extremidades distales. Pocos pacientes tienen todos los síntomas, que a menudo disminuyen gradualmente, de modo que muchos pacientes pasan de
un diagnóstico de CRPS a uno de neuralgia simple en el camino hacia la recuperación, evidencia que unifica estas condiciones. (A) Un trabajador de unos 30 años cuatro años
después de que una viga de acero le aplastara el pie derecho. La historia neurológica premórbida mostró ileostomía remota por megacolon infantil. El dolor intenso continuo
e inducido por el tacto en el dedo gordo del pie se extendió a todo el pie, que protegió del contacto incluso con el agua del baño. Son visibles la mala higiene y el edema leve,
el cambio de color y la distonía de los dedos de los pies. Su historial y un signo de Tinel persistente en la cabeza del peroné derecho sugirieron lesión del nervio peroneo,
pero rechazó las pruebas de electromiografía/velocidad de conducción nerviosa. (B) Una investigadora de unos 30 años con dolor crónico, edema y vasodesregulación en el
pie izquierdo y la parte inferior de la pierna después de una bunionectomía hace varios años. También desarrolló un crecimiento óseo ectópico benigno en la parte proximal
de la tibia izquierda. Su historial es notable por migrañas y asma, ambos vinculados a través de un estudio epidemiológico con SDRC [22]. (C) Una mujer sana de unos 40 años
varios años después de una quemadura de segundo grado bien curada por un derrame de café caliente en el pie derecho. Desde entonces, cualquier contacto prolongado
desencadena un dolor intenso y la formación de ampollas (en la imagen) y la úlcera resultante tarda semanas en sanar. La incapacidad de usar un zapato impide el empleo.
Reproducido con autorización de John Wiley and Sons; de Oaklander AL, Fields HL.ann neurol2009;sesenta y cinco:629–38.
precisamente (Tabla 15.3) [12]. Clínicamente, estos abarcan incluye SDRC. Esto se cuestionó sobre la base de que los mecanismos
un espectro de síntomas y signos con la mayoría de los que causan el dolor del SDRC son oscuros y las anomalías
pacientes que informan dolor "quemante", "lancinante", estructurales están ausentes [16]. Sin embargo, esta pregunta puede
"súbito", "eléctrico" mientras se coloca la aguja.en el lugar, ser falsa dada la presencia de lesiones nerviosas establecidas en SDRC-
ausencia de características vasomotoras/sudomotoras II, datos patológicos de al menos tres grupos que identifican lesiones
subsiguientes y resolución gradual durante semanas o meses axonales con predominio de fibras pequeñas en SDRC-I [revisado en
[revisado en 12]. Sin embargo, algunos pacientes desarrollan 17] y los hallazgos frecuentes de lesiones nerviosas pequeñas en
SDRC completo con síntomas y signos sensoriales, pacientes clasificados durante mucho tiempo como CRPS-I, pero no
vasomotores, sudomotores y motores/tróficos que duran examinados previamente por un especialista neuromuscular o
años [12]. Exactamente la misma lesión puede causar PTN o remitidos para un estudio de electrodiagnóstico (p. ej., Figura 15.2).
CRPS. Uno puede sospechar un compromiso preferencial de
A δ y fibras C simpáticas somáticas y posganglionares y/o
propensión individual a ciertas formas de inflamación en
aquellos pacientes que desarrollan SDRC, pero crear Patogénesis
distinciones inviolables en el contexto de un trauma idéntico La imagen completa sigue sin estar clara. El misterio central de
parece irrazonable. Las causas de CRPS y PTN se superponen, todos los síndromes de dolor neuropático es por qué algunos
al igual que sus cursos clínicos y la respuesta a los pacientes desarrollan estos síntomas mientras que otros con
medicamentos. Por lo tanto, creemos que separar CRPS de lesiones aparentemente idénticas no lo hacen. El misterio de por
PTN es una distinción sin diferencia. Más lejos, la escasa qué algunos desarrollan PTN frente a CRPS también es confuso.
uniformidad entre tres criterios diagnósticos diferentes de Como la mayoría de los trastornos crónicos, estos son trastornos
SDRC-I encontrados en 372 pacientes compromete su valor complejos producidos por combinaciones de factores intrínsecos
[13]. Además, la imposibilidad de validar los criterios IASP/ y externos. El papel del entorno es primordial porque, por
CRPS de 1993 en pacientes japoneses plantea la abrumadora definición, estas condiciones se desencadenan por una lesión, un
posibilidad de criterios geográficamente específicos [14]. traumatismo o un "evento nocivo" que afecta a una extremidad
Hay preocupaciones recientes acerca de si la nueva [1]. Los casos raros sin trauma conocido pueden reflejar traumas
definición de dolor neuropático de la IASP [15] todavía internos que causan daño o irritación en los nervios.
Figura 15.2Esta mujer tenía dolor y edema crónico

postraumático en la parte lateral izquierda de la
rodilla y la parte inferior de la pierna,
diagnosticado como síndrome de dolor regional
complejo I (SDRC-I) y persistente a pesar de los
bloqueos nerviosos y las pruebas con
medicamentos. La alodinia mecánica impedía llevar
pantalones ajustados o faldas por debajo de la
rodilla. Cuando se le pidió que identificara los
bordes de su área más afectada, delineó el
territorio del nervio cutáneo lateral de la pantorrilla
(LCNC), una pequeña rama sensorial del nervio
nervio peroneo común. El estudio electrofisiológico
dirigido confirmó una lesión del LCNC solo a la izquierda
(el LCNC no se examina en los estudios estándar de
conducción nerviosa). Las lesiones nerviosas pequeñas
son comunes en CRPS-I; la mayoría permanece sin
diagnosticar porque pocos pacientes son examinados
por especialistas en nervios o con las pruebas de
diagnóstico adecuadas.
incluyendo atrapamientos de nervios, infecciones, infartos, Las lesiones también brindan pistas sobre la patogenia, ya que las
tumores y pinzamiento vascular. Los casos sin traumatismo lesiones deben involucrar axones sensoriales para que se
conocido deben derivarse a neurólogos para una evaluación desarrolle el dolor crónico. Lo más probable es que la lesión o el
avanzada destinada a detectar cualquier problema mal funcionamiento de las fibras C y quizás las fibras finamente
subyacente que necesite diagnóstico y tratamiento. El mielinizadas (A-δ) sean la fuente de los síntomas específicos del
manejo de los síntomas por sí solo es insuficiente. SDRC. Estas fibras liberan neuropéptidos desde sus extremos
distales que tienen efectos proinflamatorios profundos. CPRS
parece ser un endofenotipo complejo de PTN que implica
Contribuyentes externos o ambientales inflamación neurogénica además de dolor [17].
Tanto la ubicación como el tipo de lesión son influyentes. La
ubicación corporal de la lesión es fundamental, ya que el fenotipo
SDRC requiere una desregulación microvascular. Es poco Contribuyentes internos o intrínsecos
probable que esto se desarrolle en el torso, donde predominan A pesar del requisito de lesión o trauma, la biología intrínseca de los
las neuralgias (p. ej., radiculopatía espinal, neuralgias pacientes parece igualmente importante. Se han identificado
posherpéticas, intercostales y otras). El flujo sanguíneo colateral contribuyentes genéticos a la patogenia en pacientes humanos [18] y
extenso impide el desarrollo de los signos microvasculares que modelos de roedores estrechamente relacionados [19]. De Rooijy otros
distinguen CRPS de PTN. Por el contrario, las extremidades . han implicado a HLA-B62 y HLA-DQ8 en la susceptibilidad al SDRC con
dependientes tienen un flujo sanguíneo limitado que requiere distonía [20]. Es probable que las influencias epigenéticas también
drenaje venoso antigravedad. Las lesiones en las extremidades e sean importantes, aunque aún no se han caracterizado. No todos los
incluso la neurolgia posherpética pueden convertirse en un contribuyentes internos/intrínsecos son genéticos. Por ejemplo, el
fenotipo de SDRC, ya que cualquier edema impide aún más la hecho de que la dieta influya en la susceptibilidad a la neuralgia
circulación, promueve la inflamación y la hipoxia resultante afecta postraumática en modelos de roedores [21] implica la probabilidad de
la vitalidad de las terminales axónicas distales vulnerables. efectos similares en humanos. Nuevos estudios epidemiológicos que
Los tipos específicos de traumatismos producen lesiones relacionan el SDRC con el asma y otros síndromes de hipersensibilidad,
nerviosas características, por lo que se deben tener en cuenta los y quizás incluso con la autoinmunidad, atestiguan la susceptibilidad
antecedentes durante la evaluación del paciente, con especial atención intrínseca compartida con otros síndromes médicos.
a las lesiones iatrogénicas (tabla 15.3). Estos patrones de nervio
Tabla 15.3Lesiones nerviosas iatrogénicas bien caracterizadas que

pueden causar neuralgia postraumática (PTN)/síndrome de dolor artroscópico o cutáneo lateral Rodilla lateral
regional complejo (SDRC). rodilla abierta nervio de la pantorrilla y proximal
cirugía parte inferior de la pierna
Médico nervio dañado Epicentro de (Figura 15.2)

procedimiento dolor
Fundición o nervio peroneo Exterior inferior
Anestesia local alveolar inferior Mandíbula, compresión pierna, dorso de
para odontología y nervios linguales lengua, cara debajo de la rodilla en pie
procedimiento
cabeza del peroné
Extracción de alveolar inferior Mandíbula Vena safena Descendente Inferior medial

tercer molar nervio de la mandibula pelar o rama de pierna, arco de
Ganglio linfático auricular mayor detrás de la oreja

cosecha para nervio safeno pie (variable)
injerto de derivación
cirugía en el cuello nervio
Cirugía de busto intercostobraquial interior superior

(mastectomía, nervio brazo
lumpectomía, condiciones [22]. Cada vez hay más conciencia de la importancia

nódulo axilar
de los factores cardiovasculares para la salud de los axones
disección)
distales [23]. Dado el papel de la hipoxia tisular causada por el
toracotomía o nervios intercostales Unilateral mal funcionamiento de los microvasos en el CRPS, es probable
Tubo de cobre torácico que contribuyan los impedimentos circulatorios. Se recomienda
dermatoma encarecidamente dejar de fumar y controlar los factores de riesgo
Mediana Plexo braquial miembro superior cardiovascular para los pacientes con CRPS y PTN.
esternotomía (cordón medial) y cuello Cada vez hay más pruebas de que las cascadas inflamatorias
periféricas y centrales desencadenadas por lesiones nerviosas
Resección de Plexo braquial miembro superior
costilla transaxilar (cordón medial) contribuyen al SDRC y quizás también a la NPT [24-26]. La
activación de los axones nociceptivos periféricos no solo señala el
Tunel carpal cutáneo palmar tenar
dolor, sino que los desencadena para que liberen neuropéptidos
liberar rama de la mediana eminencia
que incluyen sustancia P y CGRP, trifosfato de adenosina, factor
Venopunción en Medial o lateral medio o neurotrófico derivado del cerebro, citoquinas y secuestrantes de
antecubital antebraquial interior lateral
oxígeno reactivo desde sus terminales centrales y periféricas [26].
fosa o nervios cutáneos antebrazo
Las lesiones nerviosas también activan las células de Schwann y
cefálico-basílico
desencadenan la regulación positiva de los antígenos de la
vena
superficie celular central (p. ej., proteína ácida fibrilar glial) y la
venopunción Nervio radial Parte de atrás de la mano
liberación de mediadores inflamatorios [24]. Las personas con
en el dorso de la mano
una expresión mejorada o prolongada de estos mediadores
herniorrafia ilioinguinal o Genitales, pueden tener más probabilidades de desarrollar consecuencias
genitofemoral inguinal prolongadas de la lesión.
nervio pliegue Las imágenes avanzadas y los potenciales evocados han
Arteria femoral nervio femoral Muslo anterior revelado efectos profundos de varios cambios y lesiones
cateterismo periféricos, incluido el dolor crónico [27,28], en el cerebro, y
los modelos animales han demostrado una profunda
artroscópico o Infrarrotuliano Más bajo
reorganización en la médula espinal después de una lesión
rodilla abierta rama de rodilla anterior,
periférica. Estos cambios centrales contribuyen a las
cirugía nervio safeno articulación de la rodilla,
medio características del SDRC, que incluyen alodinia mecánica e

parte inferior de la pierna
hiperalgesia, dolor inducido por estímulos y propagación a
(descendiendo otros sitios anatómicos fuera de la zona lesionada. La
rama de reorganización cortical asociada con CRPS incluye cambios en
safena) las cortezas somatosensoriales primarias (S1) y secundarias
(S2) contralaterales: mayor inhibición cortical, reducción de la
representación cortical de la mano,
aumento de los umbrales de discriminación de 2 puntos, como se el dolor se produjo en el 74,6 % de los pacientes con
observa en los estudios de señales BOLD de fMRI y potenciales SDRC-I y en el 91,3 % de los pacientes con SDRC-II [43]
evocados somatosensoriales [29–31]. Estos se correlacionaron entre los pacientes agudos y crónicos. En los pacientes
con la intensidad del dolor y revirtieron a la normalidad cuando con SDRC crónico de las extremidades superiores, el
se resolvió el SDRC [32]. En pacientes con CRPS, la hiperalgesia en dolor continuo espontáneo en la mano (no descrito con
pinchazos y la alodinia mecánica provocaron una activación más detalle) estuvo presente en el 65,3 % y el dolor
cortical generalizada (en las cortezas de asociación contralateral exagerado con la actividad física se observó en el 80,5 %.
S1, motora y parietal, S2 bilateral, insular, frontal y cingulada), En el 48,3% de los pacientes el dolor se irradió al codo y
mientras que la activación cortical por parte de la extremidad no en el 39,8% al hombro [44]. La alodinia mecánica es
afectada fue más restringida [33]. . También se han identificado prominente e incapacitante para muchos pacientes. Por
cambios adaptativos corticales significativos (atenuación) en los lo general, el dolor comienza inmediatamente o poco
sistemas motores de pacientes con SDRC sin o con distonía después de la lesión desencadenante, con características
[34,35]. Una vez más, la susceptibilidad individual a estos cambios que cambian con el tiempo, a menudo con una mejoría
probablemente influye en quién desarrolla los síntomas gradual. Las cualidades iniciales espontáneas,
completos del SDRC y durante cuánto tiempo. constantes, intensas, "ardientes" y "eléctricas" pueden
evolucionar a "sordas", "aburridas", "dolorosas" u
"hormigueantes", con retrocesos breves e intermitentes,
Características clínicas
a menudo después de la estimulación mecánica [41].
Epidemiología Estímulos externos,
El síndrome de dolor regional complejo generalmente sigue Existe una relación estrecha, pero incompleta, entre
a una lesión (más comúnmente, esguinces/distensiones, el dolor espontáneo y las hiperestesias provocadas por
fracturas, cirugía) o tal vez a la inmovilización, aunque el 7% estímulos (alodinia e hiperalgesia) en el SDRC. Birkleiny
de los casos ocurren sin un traumatismo conocido [36]. En la otros. [43] encontraron que el 93,4 % de los pacientes con
mayoría de los estudios, la edad media de inicio es cercana a SDRC-I y el 95,7 % de los pacientes con SDRC-II tenían
los 40 años. En un estudio comunitario en el medio oeste de ambos. Veldman y otros. [45] encontrado tanto en 75%
EE. UU., Sandroni y sus colegas informaron una incidencia de como en Hardeny otros. [42] encontraron ambos en el
SDRC-I de 5,46 por 100 000 años-persona y una prevalencia 65%. A pesar de estas correlaciones, hubo variabilidad
de 20,57 por 100 000 personas-año. años [37] con una entre los estudios y un número pequeño pero
mediana de edad de inicio de 46 años. Otra encuesta significativo de pacientes no tuvo hiperestesias
comunitaria de los Países Bajos informó una incidencia provocadas por estímulos a pesar de tener dolor
mucho mayor; 26,2 por 100.000 años-persona, y una edad espontáneo. Además, muchos pacientes tienen déficits
media de inicio mayor, 52,7 años [38]. La explicación de estas sensoriales (hipoestesia) en la distribución del nervio
disparidades no está clara, aunque las diferencias culturales/ lesionado, en una distribución en guante o media, o de
regionales y de muestreo [14] y la variabilidad genética forma más difusa. A pacientes ocasionales se les ha
regional pueden contribuir [39,40]. diagnosticado SDRC-1 (6,6-7,0 %) o SDRC-II (4,3 %) a pesar
de no tener dolor [43,45]. Estos hallazgos de
investigadores acreditados y experimentados ilustran las
Dolor dificultades en el diagnóstico basado en los síntomas.
El sello distintivo de CRPS/PTN es un dolor que es Para algunos de estos pacientes no se aplican los
desproporcionadamente intenso o prolongado en comparación criterios diagnósticos de SDRC propuestos en 1993 ni en
con la lesión desencadenante [1]. Mitchell [4] encontró la cualidad 2003. Las diferencias probablemente reflejen diferentes
de ardor más distintiva, pero otros descriptores incluyen muestras de estudio, diferentes interpretaciones de los
"punzadas", "lancinantes", "eléctricas", "desgarrantes" y criterios de diagnóstico,
"dolorosas", a menudo en lo profundo de la extremidad [41–43]. La PTN y el CRPS a menudo se extienden más allá de los
El 81,1 % de los pacientes en un estudio informaron “ardor” [42], territorios nerviosos individuales clásicos, aunque cuando se les pide a
sin embargo, Birkleiny otros. [43] encontraron que los los pacientes que delineen el epicentro, o el área más anormal, esto
descriptores de dolor CRPS-I más frecuentes eran identifica con frecuencia una lesión nerviosa específica (Figura 15.2).
"desgarro" (25,4%), "escozor" (17,2%) y "ardor" (16,4%); en CRPS-II Los territorios nerviosos del "libro de texto" se mapearon a partir de
los porcentajes fueron 30,4%, 21,7% y 26,1% respectivamente. axones sensoriales y motores mielinizados, pero CRPS/PTN involucra
Espontáneo (estímulo independiente) principalmente a los nervios
fibras mielinizadas (A-δ) y C que a menudo tienen campos receptivos respuestas a la derivación vascular asociada al CRPS y al aumento
mucho más grandes e inervan huesos y vasos sanguíneos fuera de las de la temperatura de la piel.
áreas tradicionales del mapa de la piel. Los terminales axónicos de
fibras pequeñas se acoplan eléctricamente a los ejes de las neuronas
Anomalías motoras y del movimiento.
adyacentes [46], lo que permite la difusión de la información
Los trastornos del movimiento pueden ocurrir tanto en CRPS
transneuronal distal, además de que las fibras nerviosas lesionadas
como en PTN [47]. Los trastornos del movimiento no eran un
pueden influir en sus vecinos no lesionados dentro de los troncos
requisito en los criterios IASP CRPS de 1993, pero se les dio el
nerviosos, las raíces y la médula espinal. Por lo tanto, las lesiones
mismo peso que otros criterios en las revisiones propuestas
nerviosas pequeñas tienen múltiples formas de diseminarse y causar
de 2003. Su ausencia anterior puede haber reflejado una
disfunción regional que se extiende más allá de los territorios
atribución errónea a una retirada defensiva secundaria de un
nerviosos convencionales.
miembro doloroso oa orígenes psicógenos. Sin embargo, los
métodos mejorados han identificado debilidad, bradicinesia,
Fenómenos vasomotores y sudomotores destreza y rango de movimiento reducidos, distonía,
mioclonía, temblor, tics y negligencia motora presentes en la
El término vasomotor abarca varios signos del SDRC, incluidos el
mayoría de los pacientes con SDRC [43–45,48].
edema regional y los cambios de color y temperatura de la piel,
que están mediados por una disfunción microvascular local
La anormalidad de movimiento asociada con CRPS y PTN
(Figura 15.1). Sudomotor se refiere a patrones anormales de
más dramática es la distonía distal fija. Esto se presenta en la
sudoración. Dichos cambios en algún momento son necesarios
extremidad afectada, pero a veces se extiende a otras
para el diagnóstico de CRPS (Tabla 15.1), pero por definición
extremidades o al torso [48]. La mayoría de los expertos en
están ausentes en PTN. En realidad, muchos pacientes con PTN, si
trastornos del movimiento atribuyen el SDRC/distonía a
no la mayoría, notan estos fenómenos en algún momento de su
causas psicógenas [49], pero otros reportan evidencia
enfermedad, lo que ilustra la dificultad de imponer una definición
neurofisiológica y farmacoterapéutica de que las distonías
dicotómica en un continuo clínico. En la mayoría de los casos,
postraumáticas no son psicógenas [48,50,51]. Un metanálisis
estas anomalías se presentan de manera temprana y, a menudo,
de la relación entre el trauma periférico y los trastornos del
se resuelven antes de que desaparezca el dolor. Birkleiny otros.
movimiento concluyó que, en la mayoría de los casos, el
[43] encontraron edema en el 92% de los pacientes con SDRC
trauma periférico desencadenó un proceso central que causó
dentro de las primeras 5 semanas, pero solo en el 55% de los
el trastorno del movimiento [47].
pacientes con SDRC-I crónico (rango 25-468 semanas). Enormey
otros. [44], al estudiar el SDRC de miembros superiores,
encontraron aumento de volumen interpretado como edema en Otros signos y síntomas clínicos
13,9%, pero reducción de volumen en 31,3%, interpretado como Cada vez hay más conciencia de la frecuencia y la
atrofia. Los cambios de temperatura, la hiperhidrosis y el importancia de la disfunción cerebral secundaria en el
crecimiento anormal del cabello son menos comunes en el SDRC SDRC. Estos incluyen no solo dificultades motoras sino
crónico que en el agudo [44]. A medida que su enfermedad se también dificultades cognitivas y negligencia espacial en
resuelve, la mayoría de los pacientes con CRPS finalmente ya no algunos pacientes, descritas por primera vez por Galer y
cumplen con los criterios de diagnóstico para CRPS, sino solo colegas, quienes las identificaron en el 84% de 224
para PTN. Además, los signos que definen el CRPS pueden estar pacientes con SDRC [52]. Anteriormente, se pensaba que
presentes o ausentes según las condiciones ambientales, incluida tales fenómenos estaban restringidos a pacientes con
la temperatura y la estimulación mecánica (Figura 15.1). accidentes cerebrovasculares previos y otras lesiones
Otras dificultades operativas con la categorización de las cerebrales directas, pero su identificación en el SDRC
anomalías de la sudoración incluyen el hecho de que la mayoría demuestra el potencial de los efectos transsinápticos y
de los pacientes se quejan de sudoración excesiva, la anomalía del sistema incluso en las lesiones nerviosas más
sudomotora más frecuentemente asociada con el CRPS, mientras periféricas. El descuido de una extremidad afectada por
que es posible que no noten o informen áreas de disminución de SDRC se consideró originalmente como un mecanismo
la sudoración (hipohidrosis). A veces, el exceso de sudoración protector defensivo o como una prueba más de
representa una respuesta fisiológica normal a la reducción de la psicopatología, pero las pruebas neuropsicológicas y de
sudoración en áreas nerviosas lesionadas (hiperhidrosis diagnóstico por imágenes funcionales ahora implican una
compensatoria). Y otros tipos de hiperhidrosis asociada con SDRC reorganización desadaptativa del sistema sensoriomotor
pueden representar central.
Otros problemas secundarios o menos frecuentes cuando la salud del nervio marginal predispone a una
incluyen la desmineralización y reabsorción de huesos y lesión focal por traumatismos menores o retrasa la
articulaciones, depresión, estrés, déficits en las funciones curación después de una lesión. Esto está
ejecutivas y en la memoria de trabajo y fluidez verbal. El CRPS particularmente bien descrito en la polineuropatía
no es un trastorno homogéneo; las variaciones en el cuadro diabética, que predispone al túnel carpiano y otras
clínico son frecuentes y pueden cambiar de una hora a otra. neuropatías focales por atrapamiento.
Si bien las revisiones anteriores postularon tres etapas
secuenciales definidas (aguda, distrófica, atrófica), un estudio
Pruebas de electrodiagnóstico
posterior, mediante el análisis de conglomerados, encontró
Los estudios de conducción nerviosa y la electromiografía son
tres subgrupos: (1) un síndrome relativamente limitado
útiles para documentar y localizar el daño de los nervios
principalmente con signos vasomotores; (2) un síndrome
periféricos (es decir, tienen un valor predictivo positivo). Sin
relativamente limitado con dolor neuropático y/o anomalías
embargo, los estudios de conducción nerviosa que utilizan
sensoriales; y (3) un síndrome florido con altos niveles de
electrodos de superficie solo evalúan fibras A-alfa-beta grandes,
síntomas y signos en todas las categorías [54].
de conducción rápida y mielinizadas en nervios periféricos
mixtos. Son insensibles a las pequeñas fibras A-delta y C
Síndrome de dolor regional complejo y responsables del dolor y los cambios vasomotores/sudomotores
en el SDRC, y no se aplican de forma rutinaria a las pequeñas
neuralgia postraumática en niños
ramas nerviosas que subyacen en algunos casos de SDRC-I (p. ej.,
CRPS-I es menos común en niños que en adultos y tiene un
Figura 15.2). La electromiografía también evalúa las funciones de
mejor pronóstico. En general, es bastante similar al SDRC del
las fibras motoras grandes. Por lo tanto, un estudio de
adulto, excepto que la edad de inicio suele ser en los
electrodiagnóstico de rutina normal (EDX) no tiene valor
primeros años de la adolescencia, la mayoría de los pacientes
predictivo negativo. Si demuestra daño de las fibras grandes, solo
son mujeres (70-95 %), más casos se asocian con
se puede inferir una disfunción coincidente de las fibras
traumatismos menores y las extremidades inferiores son
pequeñas.
débiles. más comúnmente afectados y son más a menudo
fríos [55-57]. El tratamiento es principalmente conductual con
terapia de ejercicio y desensibilización; pueden ser Imágenes óseas
necesarios procedimientos intervencionistas y medicamentos La gammagrafía ósea [59] y, en menor medida, las
para facilitar la fisioterapia. La estimulación de la médula radiografías y la densitometría ósea pueden revelar
espinal puede ser útil en casos refractarios [58]. osteoporosis subcondral o subperióstica focal (atrofia de
Sudeck) en pacientes con SDRC. Aunque no se ha estudiado
formalmente, el edema óseo visible en la tomografía axial
Evaluación y pruebas de diagnóstico
computarizada y la resonancia magnética puede ayudar a
El diagnóstico continúa basándose en la historia detallada y
localizar una lesión nerviosa subyacente según el
el examen por parte de alguien con conocimientos de
conocimiento de los esclerotomos. El uso de la neurografía
neuroanatomía periférica. Los estudios complementarios que
por RM y la ecografía para visualizar lesiones nerviosas
se resumen a continuación deben considerarse de apoyo
focales es más avanzado y proporciona una alternativa
solo porque pueden confirmar, pero no excluir, el
menos invasiva a la EDX [60].
diagnóstico, y su sensibilidad no ha sido definida. La
anamnesis por sí sola a veces sugiere la probable lesión
nerviosa subyacente (tabla 15.2). Además, el examen debe Herramientas de investigación
centrarse en el diagnóstico diferencial, que incluye Las biopsias cutáneas con sacabocados pequeñas extraídas con
polineuropatías periféricas generalizadas; anomalías anestesia local, seccionadas e inmunomarcadas con marcadores
vasculares, por ejemplo, trombosis venosa profunda, axonales para permitir el recuento de las fibras epidérmicas pequeñas
tromboflebitis e insuficiencia vascular unilateral; gota y se han convertido en una técnica estándar para el diagnóstico de
artritis focal; linfedema; y esclerodermia. La mayoría de estos polineuropatías de fibras pequeñas [61]. Dos estudios utilizaron este
no se desencadenan por un traumatismo y la polineuropatía método para identificar lesiones nerviosas focales de fibras pequeñas
suele ser simétrica y gradualmente progresiva. Sin embargo, en pacientes con SDRC-I, argumentando en contra de cualquier
las polineuropatías pueden ser contribuyentes subyacentes, distinción fundamental con SDRC-II [62,63]. Estos hallazgos están
por ejemplo respaldados por un diagnóstico patológico anterior.
estudio de nervios dentro de extremidades amputadas de la hiperalgesia en particular también estuvo presente en
pacientes con CRPS-I, que también encontró lesiones nerviosas el 50% de los pacientes con PTN. Este estudio apoya la
parcheadas o parciales que afectan desproporcionadamente a las hipótesis de que hay poca diferencia esencial entre CRPS-
neuronas de fibras pequeñas [64]. Debido a la variabilidad entre I, CRPS-II y PTN.
sujetos, las biopsias de piel sólo son útiles ocasionalmente para el
diagnóstico de lesiones nerviosas focales; para hacerlo, se
Tratamiento
compara la densidad de inervación en el sitio contralesional
afectado con el del espejo. Restauración funcional
Los bloqueos nerviosos con anestesia local del ganglio
El objetivo principal de la terapia es la restauración de la función y
estrellado (extremidad superior) o de la cadena simpática lumbar
la actividad de las extremidades. Esto es particularmente
(extremidad inferior), con o sin corticosteroides, se han utilizado
importante en CRPS porque la inmovilidad y la mala circulación
para el diagnóstico y el tratamiento del SDRC desde el informe de
contribuyen directamente a la condición. El tratamiento
Evans [5]. Sin embargo, los primeros estudios que abogaban por
temprano podría reducir el riesgo de progresión hacia el SDRC
la utilidad diagnóstica en su mayoría no fueron cegados ni
crónico, aunque esto no ha sido bien documentado. El éxito se
controlados. Análisis más recientes cuestionan su valor
documenta mejor en casos tempranos, leves o pediátricos. Las
diagnóstico y terapéutico. Se ha considerado que los pacientes
modalidades comunes incluyen procedimientos de
que responden al bloqueo simpático con alivio temporal del dolor
desensibilización, terapias de espejo y terapias físicas y
tienen dolor mantenido por el sistema simpático; se cree que
ocupacionales. En casos crónicos, estas terapias intentan
aquellos sin alivio tienen dolor simpáticamente independiente.
minimizar los efectos del desuso, incluidas las contracturas, la
Esta distinción no ha resultado útil ni desde el punto de vista
osteoporosis y la atrofia de la piel y los músculos.
diagnóstico ni terapéutico. Como cualquier otro procedimiento
Desafortunadamente, a pesar del uso generalizado, los ensayos
invasivo, estos bloqueos pueden lesionar los nervios afectados, lo
de fisioterapia [67] y terapia de espejo [68] no han proporcionado
que puede haber contribuido o empeorado algunos síntomas.
pruebas sólidas de eficacia.
La prueba sensorial cuantitativa (QST) es un método más formal y

detallado para estudiar los umbrales sensoriales (más comúnmente Terapias farmacológicas
térmicos, mecánicos y vibratorios) que el examen clínico, aunque Hay muy pocos ensayos sobre tratamientos para el dolor
sujeto a las mismas limitaciones (subjetividad, motivación, estado de en el SDRC y la NPT agudos o crónicos. La mayoría se han
alerta) [65]. En pacientes con PNI dolorosa (PTN) y CRPS, QST mostró realizado en el SDRC agudo, donde la mejora y la
altas tasas de signos sensoriales positivos, alodinia mecánica dinámica remisión son la norma [37], a diferencia del SDRC crónico.
e hiperalgesia en pinchazo sin diferencias significativas entre las Ensayos pequeños respaldan el uso de calcitonina y
condiciones [66]. Entre los pacientes crónicos con SDRC [44] hubo varios bisfosfonatos; una revisión [69] y un metanálisis
pérdidas muy significativas en la detección térmica y mecánica y la [70] concluyeron que los datos muy limitados disponibles
sensibilidad al dolor en la extremidad afectada y, en menor grado, eran prometedores pero no suficientes para recomendar
contralateral. Frío, calor, presión contundente dolorosa e hiperalgesia un uso generalizado. Ha surgido preocupación con
en pinchazo y alodinia mecánica dinámica también se detectaron respecto al riesgo de fracturas de cadera atípicas y
ipsilateral y contralateralmente. Estos autores señalan [44] que el osteonecrosis mandibular con la terapia a largo plazo con
examen somatosensorial clínico no fue lo suficientemente capaz de bisfosfonatos para la osteoporosis. La evidencia reciente
revelar estos cambios somatosensoriales pronunciados, lo que ilustra de autoinmunidad en el SDRC impulsó un único ensayo
la utilidad de investigación de la evaluación QST. Sin embargo, un clínico aleatorizado bien diseñado que informó una
estudio de pacientes con CRPS-I, CRPS-II, PTN y controles normales eficacia modesta para la inmunoglobulina intravenosa
[11] encontró muy pocas diferencias entre los grupos. La mayoría de (IGIV) en el SDRC refractario establecido [71]. Dado el alto
todos los pacientes exhibieron pérdida sensorial y alodinia/ costo del tratamiento y el modesto beneficio, esta sigue
hiperalgesia; Las anomalías de QST fueron casi idénticas en CRPS-I y siendo una opción terciaria.
CRPS-II; y dolor por presión La mayoría de todos los pacientes
exhibieron pérdida sensorial y alodinia/hiperalgesia; Las anomalías de Actualmente, cuatro clases de medicamentos son opciones
QST fueron casi idénticas en CRPS-I y CRPS-II; y dolor por presión La principales para CRPS/PTN crónico: tricíclicos e inhibidores de la
mayoría de todos los pacientes exhibieron pérdida sensorial y recaptación de serotonina y noradrenalina; opioides;
alodinia/hiperalgesia; Las anomalías de QST fueron casi idénticas en gabapentinoides; y anestésicos locales tópicos o sistémicos.
CRPS-I y CRPS-II; y dolor por presión Lidocaína administrada por vía tópica, subcutánea o
por vía intravenosa, puede ejercer un efecto analgésico a través dolor espontáneo mejorado, alodinia de cepillo y
de la supresión de la actividad ectópica en las fibras aferentes A y umbrales de dolor por frío en 25 pacientes con
C lesionadas [72]. La polifarmacia es común. Sin embargo, la neuropatías dolorosas focales [84] y, junto con síntomas
evidencia de la eficacia de estos medicamentos, tomados solos o patético anestesia local bloqueo, extendido
en combinación, es débil y deriva principalmente de la extensión duración de la analgesia en un subconjunto de
de los resultados de los ensayos clínicos para otras neuropatías pacientes con SDRC [85]. Sin embargo, la toxina
mejor estudiadas [69]. botulínica no resultó eficaz y fue mal tolerada en
El tratamiento de elección para la distonía generalizada es el 14 pacientes con SDRC y alodinia [86]. Estos
baclofeno, pero muchos pacientes no pueden tolerar las altas hallazgos esperan confirmación.
dosis orales, a menudo necesarias; la administración mediante Los estimuladores eléctricos implantados se han utilizado
bomba intratecal puede ser una opción eficaz [73]. Las durante casi medio siglo para tratar el SDRC y otros
inyecciones de toxina botulínica son útiles para las distonías síndromes de dolor neuropático. La estimulación de la
focales limitadas a áreas pequeñas, pero no son prácticas para las médula espinal, la aplicación más común, activa los
distonías más generalizadas. receptores espinales de serotonina 5-HT(2A), 5-HT(3) y 5-
HT(4) [87]. Revisiones y metanálisis recientes demuestran
bloqueo simpático reducciones a largo plazo en la intensidad del dolor, mayor

función y mejor calidad de vida [88,89]. Sin embargo, la
Desde el informe de Evans [5], el bloqueo simpático y/o la
metodología de los ensayos clínicos es difícil y son comunes
simpatectomía química y quirúrgica han sido los
las complicaciones como infecciones y problemas mecánicos
tratamientos más conocidos para el SDRC. Sin embargo, un
que requieren una nueva operación. La estimulación de los
estudio reciente de bloqueo simpático en SDRC-I temprano
nervios periféricos es otra opción, especialmente en
[74] y dos metanálisis en SDRC agudo y crónico encuentran
pacientes con lesiones nerviosas identificadas que no se han
beneficios limitados a corto y largo plazo y esto se realiza
beneficiado de la estimulación de la médula espinal. La
cada vez con menos frecuencia [75,76].
estimulación de la corteza motora mediante electrodos
durales [90] es beneficiosa en algunas neuralgias, incluido el
Tratamientos emergentes SDRC-I [91], pero son necesarios mejores ensayos clínicos y la
El antagonista de NMDA, la ketamina, se usa cada vez más determinación de los parámetros óptimos. Las modalidades
para tratar el SDRC crónico refractario. Se ha demostrado completamente no invasivas de estimulación magnética
que las infusiones de dosis altas (hasta 100 mg durante 4 transcraneal repetitiva (TrMS) y estimulación de corriente
horas al día durante 10 días) [77] y dosis bajas (5-22,2 mg/h/ continua (DCS) son atractivas tanto para pacientes como para
70 kg) en pacientes con SDRC crónico producen alivio del proveedores, pero requieren aún más investigación y
dolor, pero sin mejoría funcional [78]. Las dosis anestésicas optimización.
administradas durante 5 días también fueron beneficiosas en
un estudio abierto de 20 pacientes con remisión completa
informada al mes en todos los pacientes, a los 3 meses en 17 Conclusiones
pacientes y a los 6 meses en 16 pacientes [79], aunque hubo Los criterios de definición y diagnóstico actuales para el SDRC
complicaciones significativas. siguió Actualmente existe un y la NPT son necesariamente preliminares dada la
entusiasmo templado [80] y una preocupación [81] y una incertidumbre sobre los mecanismos, pero interpretamos la
falta de evidencia de metanálisis [82] para el tratamiento con evidencia actual como más consistente con la hipótesis de
ketamina del dolor neuropático y el SDRC, con una tendencia que el SDRC y la NPT son endofenotipos a lo largo de un
hacia dosis más bajas e infusiones más cortas. La espectro de consecuencias de la lesión de las fibras nerviosas
hepatotoxicidad parece ser una complicación rara [83]. pequeñas mielinizadas y amielínicas. . Esto se debe al hecho
La toxina botulínica, utilizada durante mucho tiempo para de que se desarrollan signos y síntomas similares en las
debilitar músculos específicos en condiciones que incluyen cuatro extremidades en las polineuropatías predominantes
trastornos del movimiento y espasticidad, bloquea la liberación de fibras pequeñas. La distinción entre CRPS-I y CRPS-II ya no
de acetilcolina en las sinapsis colinérgicas. Su evaluación reciente es sostenible, dada la evidencia múltiple de daño nervioso en
para el dolor neuropático se basa en su inhibición de la liberación CRPS-I.
de otros neurotransmisores, por ejemplo, glutamato, sustancia P CRPS y PTN a menudo no se desarrollan cuando un nervio
y CGRP de las terminales nerviosas sensoriales. Inyecciones está completamente cortado (neurotmesis de Seddon), cuando
intradérmicas de toxina botulínica los nervios motores puros están dañados o cuando hay grandes
Las fibras mielinizadas se ven afectadas exclusivamente. CRPS camino para la transición de los tratamientos paliativos actuales
difiere de PTN debido a signos adicionales atribuibles a funciones hacia las terapias modificadoras de la enfermedad.
de fibras pequeñas no nociceptivas. Ambas condiciones de dolor
crónico, de hecho todas, causan efectos fisiológicos y anatómicos
secundarios en la médula espinal y el cerebro que contribuyen Expresiones de gratitud
adicionalmente a los síntomas. Una mejor comprensión de las Apoyado en parte por el Servicio de Salud Pública (NINDS
contribuciones de la axonopatía, la microvasculopatía, la K24-NS059892) y varias fundaciones sin fines de lucro. No
inflamación, los cambios centrales y quizás la autoinmunidad existen afiliaciones comerciales o corporativas ni
debería allanar el camino. conflictos de intereses.
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Capítulo
16
El manejo del dolor neuropático en
pacientes con cáncer
Wojciech Leppert
Esquema de mecanismos patológicos y y por sensibilización central debido a la entrada nociceptiva
sintomatología del dolor neuropático en prolongada [6]. Se asocia con la activación de los receptores
de N-metil-D-aspartato (NMDA) y, por lo tanto, puede explicar
pacientes con cáncer el uso exitoso de fármacos que inhiben estos receptores en la
El dolor neuropático está presente en aproximadamente el práctica clínica [7]. También se debe tener en cuenta que el
20-30% de los pacientes con cáncer con dolor [1]. Es una fuente dolor óseo anteriormente clasificado como dolor nociceptivo
de sufrimiento significativo ya que los métodos de tratamiento muestra características de dolor neuropático [8]. No es raro
actualmente disponibles rara vez brindan un alivio completo del que los pacientes con dolor óseo metastásico, especialmente
dolor. Los mecanismos patológicos responsables del dolor aquellos con afectación espinal (p. ej., colapso vertebral),
neuropático son multifactoriales. Aunque suele ser provocado sufran también dolor neuropático debido a la infiltración o
por el propio cáncer que daña el sistema nervioso periférico y/o presión sobre las raíces nerviosas. Los nervios lesionados
central, también puede deberse al tratamiento oncológico muestran una redistribución de los canales de sodio, que
(cirugía, radioterapia, quimioterapia) y a otros factores no pueden estar implicados en la hiperexcitabilidad ectópica [9].
relacionados directamente con el cáncer, por ejemplo, desarrollo También se produce un aumento de la actividad ectópica en
de NPH, polineuropatía diabética. [2]. Los ejemplos más comunes los ganglios de la raíz dorsal. Hay un aumento en la descarga
de dolor neuropático provocado por el cáncer son la plexopatía de las fibras A y C después de la sección del nervio [10]. La
braquial en el curso del cáncer de pulmón [3] y la plexopatía fisiopatología del dolor neuropático incluye la regulación al
lumbosacra en el curso de los tumores colorrectales o pélvicos alza de la óxido nítrico sintasa en las neuronas axotomizadas,
(cuello uterino, útero, vejiga, próstata) [4]. La cirugía puede estar la sensibilidad a la desaferenciación de las neuronas
asociada con dolor neuropático, por ejemplo, después de una espinales después de la muerte de las células aferentes, la
toracotomía o mastectomía. La radioterapia también puede potenciación a largo plazo de la transmisión sináptica espinal
causar daños en el sistema nervioso y provocar dolor neuropático y la atenuación del mecanismo inhibidor del dolor central. La
debido a mielopatía o, más comúnmente, plexopatía. Los microglía activada generalmente como consecuencia de un
fármacos citotóxicos de uso común responsables de una proceso inflamatorio parece mantener la hiperexcitabilidad
neuropatía dolorosa son los siguientes: derivados del platino neuronal en el asta dorsal de la médula espinal a través de
(cisplatino, carboplatino, oxaliplatino), taxanos (paclitaxel, un mecanismo de señalización de prostaglandina E2
docetaxel), alcaloides de la vinca (vincristina, vinblastina, regulado por quinasa extracelular [11].
vinorelbina, vindesina), talidomida, bortezomib, procarbazina, Además de los síntomas de dolor quemante y lancinante,
citarabina, etopósido e interferón alfa [5]. los pacientes con dolor neuropático suelen manifestar
alodinia (una sensación de dolor por estímulos que
Los síndromes de dolor neuropático generalmente normalmente no causan dolor, por ejemplo, el tacto),
tienen dos componentes: un dolor agudo y lacerante, así hiperalgesia e hiperpatía (una sensación de dolor aumentada
como un componente ardiente crónico que puede ser o prolongada, respectivamente). En el caso de las plexopatías
espontáneo o evocado. El dolor se genera por lesión de suele ocurrir que el dolor se irradia desde el hombro al
las fibras A-delta y C en el sistema nervioso periférico. brazo, antebrazo y mano en braquial.
2013.
Ffigura 16.1Escalera analgésica de tres peldaños de la

terceroo
Organización Mundial de la Salud.
opioides fuertes
+ /- analgésicos no opioides + /- analgésicos no opioides
+/- analgésicos adyuvantes
Yoo
opioides débiles Intensidad del dolor de
+ /- analgésicos no opioides moderada a severa
yoo Intensidad moderada del dolor

analgésicos no opioides
Intensidad leve del dolor
plexopatía y desde la nalga hasta el muslo, la espinilla y el

Tratamiento farmacológico del
pie en la plexopatía lumbosacra.
dolor neuropático
El tratamiento del dolor neuropático en pacientes con cáncer
Evaluación clínica de pacientes oncológicos
se basa en la escala analgésica, establecida en 1986 por la
con dolor neuropático Organización Mundial de la Salud (OMS; véase la Figura 16.1)
La evaluación del dolor neuropático es crucial para el manejo [15] y una actualización reciente de la Asociación Europea de
adecuado. Se desarrollaron varias escalas de dolor para Cuidados Paliativos (EAPC) que hizo recomendaciones
pacientes con dolor por cáncer. Sin embargo, una adicionales sobre tratamiento del dolor oncológico [16],
herramienta simple y más utilizada para la evaluación de la incluida la administración adyuvante (coanalgésico) [17]. Más
intensidad del dolor es la escala de calificación numérica específicamente, recientemente se ha revisado el
(NRS) (0¼ sin dolor, a 10¼el dolor más severo). Una escala tratamiento farmacológico del dolor neuropático por cáncer
más específica para la evaluación del dolor en pacientes con [18]. El tramadol, la codeína y la dihidrocodeína se
cáncer comprende la Tarjeta de Evaluación del Dolor del recomiendan para el tratamiento del dolor oncológico de
Memorial [12] y el Inventario Breve del Dolor - Forma Corta intensidad leve a moderada. La EAPC recomienda la morfina
[13]. Para pacientes con dolor neuropático, también se puede junto con la oxicodona y la hidromorfona administradas por
usar la Escala de dolor neuropático (NPS). Este instrumento vía oral como los opioides de primera elección del tercer
consta de 10 ítems que describen la intensidad del dolor de 0 escalón de la escalera analgésica de la OMS, que comprende
(sin dolor) a 10 (el dolor más intenso) en todos menos el ítem opioides adicionales (fentanilo, buprenorfina, metadona, y
8. Los ítems se refieren a la evaluación de la intensidad del tapentadol) para el tratamiento del dolor de intensidad
dolor, dolor agudo, dolor caliente, dolor sordo, dolor frío moderada a intensa (Figura 16.1). El uso de una escala
dolor, sensibilidad de la piel al tacto ligero oa la ropa, y dolor analgésica debe individualizarse con la aplicación adecuada
con picazón. El ítem 8 indaga sobre la calidad temporal del de fármacos de apoyo (p. ej., laxantes y antieméticos) para la
dolor. El ítem 9 pregunta qué tan desagradable es el dolor prevención y el tratamiento de los efectos adversos de los
para el paciente y el último ítem evalúa en dos preguntas la opioides [19]. También se deben utilizar medidas no
intensidad del dolor profundo y superficial. Se ha farmacológicas, como la radioterapia y los procedimientos
demostrado que el cuestionario tiene una validez adecuada invasivos (bloqueos nerviosos y bloqueos neurolíticos) según
[14]. Un examen neurológico minucioso también es útil para sea necesario [20].
evaluar a fondo a los pacientes de cáncer con dolor
neuropático. El concepto de "dolor total" también se debe Cada paso de la escalera analgésica de la OMS: no
considerar al evaluar pacientes con cáncer con dolor opiáceos (analgésicos para el dolor leve, paso 1), opiáceos
neuropático porque los dominios psicológicos, sociales y débiles (analgésicos para el dolor leve a moderado, paso 2) y
espirituales pueden desempeñar papeles cruciales en la opiáceos fuertes (opioides para el dolor de intensidad
experiencia del dolor de los pacientes. moderada a intensa, paso 3) debe ir acompañado de
Capítulo 16: Manejo del dolor neuropático en pacientes con cáncer
analgésicos adyuvantes (coanalgésicos), que mejoran la Genotipo CYP2D6, asociándose peor analgesia en PM con
analgesia opioide. Los agentes adyuvantes más útiles son falta de formación de (+)-M1. La genotipificación es útil en
los anticonvulsivos y antidepresivos con propiedades pacientes con duplicación del gen CYP2D6 (metabolizadores
analgésicas. Otros grupos de fármacos utilizados en ultrarrápidos, UM) que tienen un mayor riesgo de desarrollar
pacientes con dolor neuropático son los anestésicos efectos adversos de tramadol. El metabolismo de tramadol a
locales y los antiarrítmicos [20]. En pacientes con dolor través de CYP2D6 puede causar interacciones con fármacos
neuropático muy intenso, se recomienda una que inhiben esta enzima.
combinación de opioides y antagonistas de los Se ha informado el síndrome de serotonina en pacientes
receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) (p. ej., ketamina). que toman inhibidores selectivos de la recaptación de
En pacientes con dolor óseo, los opioides pueden serotonina (ISRS) junto con tramadol u opioides, pero esto es
combinarse con fármacos antiinflamatorios no raro. Los ISRS (p. ej., fluoxetina, paroxetina y, en menor
esteroideos (AINE), corticosteroides y bisfosfonatos junto medida, sertralina) utilizados junto con tramadol pueden
con radioterapia local o sistémica [21]. causar el síndrome serotoninérgico, ya que los ISRS inhiben
el metabolismo del tramadol y aumentan el nivel de
serotonina; no deben administrarse conjuntamente con
Analgésicos opioides
tramadol. El síndrome serotoninérgico puede aparecer con
Opioides para el dolor leve a moderado inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO), olanzapina,
risperidona y venlafaxina. Sin embargo, la mianserina y la
(opiáceos débiles, opiáceos de paso 2)
mirtazapina no influyen en los niveles de serotonina y no
Tramadol inhiben el CYP2D6, pero son sustratos de esta enzima. La
Tramadol muestra propiedades opioides y bloquea la recaptación de noradrenalina inhibición del metabolismo del tramadol puede atenuar la
y serotonina [22]. Como mezcla racémica, ambos enantiómeros actúan analgesia debido a la actividad analgésica de los opioides (+)-
sinérgicamente y mejoran la analgesia sin aumentar los efectos adversos. Tramadol M1. La analgesia de tramadol se ve afectada por la
se metaboliza en el hígado. El principal metabolito es el O-desmetiltramadol (M1), coadministración de carbamazepina, que acelera el
que muestra actividad analgésica con una mayor afinidad por los receptores metabolismo de tramadol y M1 a metabolitos inactivos
opioides μ que el compuesto original; (+)-M1 tiene una afinidad de 300 a 400 veces mediante la inducción de CYP3A4 [22a]. Tramadol también
mayor por los receptores opioides μ que el tramadol y (-)-M1 inhibe principalmente está disponible en formulaciones orales combinadas con
la recaptación de noradrenalina. Además del O,Ndidesmetiltramadol (M5, que tiene paracetamol. Tramadol muestra un efecto de estreñimiento
una actividad analgésica débil) y M1, otros metabolitos están inactivos. La vida menor en comparación con otros opioides, por lo que se
media de eliminación del tramadol es de 5 a 6 h y la de M1 es de 8 h. Durante la puede considerar el uso de laxantes dependiendo del riesgo
administración oral, el 90 % del tramadol se excreta por los riñones y el 10 % por el individual de desarrollar estreñimiento. La administración
tracto gastrointestinal. Los pacientes con insuficiencia renal muestran una concomitante de antidepresivos tricíclicos aumenta el riesgo
excreción disminuida de tramadol y M1. En pacientes con cirrosis avanzada, hay de convulsiones. Tramadol debe evitarse en pacientes con
una disminución del metabolismo del tramadol con una disminución del antecedentes de epilepsia. La depresión respiratoria es rara
aclaramiento hepático y un aumento de los niveles séricos en sangre. En estos durante el tratamiento con tramadol. Sin embargo, tramadol
pacientes, la vida media de eliminación aumenta 2,5 veces. La dosis inicial de no debe prescribirse en UM con insuficiencia renal, ya que
tramadol de liberación inmediata (IR) suele ser de 25 a 50 mg cada 4 a 6 h y la de puede provocar toxicidad grave y depresión respiratoria.
las tabletas o cápsulas de liberación controlada (RC) es de 50 a 100 mg dos veces al Debido a su modo de acción analgésico dual, el tramadol
día; la dosis diaria no debe exceder los 400 mg. La dosis inicial de tramadol de puede recomendarse para el tratamiento del dolor
liberación inmediata (IR) suele ser de 25 a 50 mg cada 4 a 6 h y la de las tabletas o neuropático de intensidad moderada [23].
cápsulas de liberación controlada (RC) es de 50 a 100 mg dos veces al día; la dosis
diaria no debe exceder los 400 mg. La dosis inicial de tramadol de liberación
inmediata (IR) suele ser de 25 a 50 mg cada 4 a 6 h y la de las tabletas o cápsulas de Codeína

liberación controlada (RC) es de 50 a 100 mg dos veces al día; la dosis diaria no La codeína es un derivado de la morfina metilado que
debe exceder los 400 mg. muestra actividad analgésica y antitusígena. La codeína
está disponible como formulaciones IR y CR, pero
Los pacientes sin actividad de CYP2D6 (metabolizadores también en forma de preparaciones combinadas de
lentos, PM) necesitan una dosis de tramadol un 30 % mayor que paracetamol. La codeína IR se administra cada 4 a 6 h con
aquellos con actividad normal de CYP2D6 (metabolizadores una dosis inicial única de 20 a 30 mg. Las dosis diarias no
rápidos, EM). La analgesia tramadol depende de suelen superar los 240 mg.
La codeína se metaboliza en el hígado y su a 5,5 h, y la analgesia dura 4 h. En el rango de dosis de 60

biodisponibilidad es de 30 a 40% después de la a 120 mg de DHC, la farmacocinética de DHC y su
administración oral. Después de la administración oral de metabolito dihidromorfina (DHM) muestran
codeína, la concentración plasmática máxima se alcanza características lineales: área bajo la curva (AUC), cmáximo
dentro de 1 a 2 h con una vida media plasmática de 2.5 a (concentración sérica máxima), y cssmin(concentración
3.5 h y la analgesia se mantiene durante 4 a 6 h sérica mínima en estado estacionario) para ambos
(formulaciones IR). La codeína se metaboliza compuestos aumenta dependiendo de la dosis del
parcialmente a morfina y sus metabolitos ya los fármaco. El papel de DHM y sus glucurónidos en la
metabolitos de codeína: norcodeína (NORC) y codeína-6- analgesia de DHC no se ha establecido claramente. La
glucurónido (C-6-G). El efecto analgésico de la codeína se dosis inicial de DHC de liberación inmediata (IR) suele ser
produce principalmente a través de su metabolito de 30 mg cada 4 a 6 horas, y la de liberación controlada
morfina y equivale a 1/10 de la analgesia por morfina. El (RC) es de 60 mg dos veces al día.
polimorfismo de CYP2D6 es responsable de la formación La dihidrocodeína se metaboliza en el hígado a los
de morfina y sus metabolitos pueden afectar la analgesia principales metabolitos: DHM, dihidrocodeína-6-
con codeína. Otros metabolitos de codeína, glucurónido (DHC-6-G) y nordihidrocodeína (NORDHC).
predominantemente C-6-G, también muestran actividad NORDHC está glucuronizado a NORDHC-6-glucurónido y
analgésica y contribuyen a la analgesia con codeína. O-desmetilado a nordihidromorfina (NDHM). DHM se
En un informe de caso, un paciente tratado con codeína somete a glucuronidación a dihidromorfina-3-
oral en una dosis diaria de 75 mg (25 mg TID), después de 4 glucurónido (DHM-3-G) y dihidromorfina-6-glucurónido
días de tratamiento, experimentó depresión respiratoria. El (DHM-6-G) y N-desmetilación a NDHM. DHC experimenta
paciente se recuperó después de la administración de el efecto de primer paso después de la administración
naloxona. La causa de los síntomas fue el fenotipo CYP2D6 oral relacionado con la formación de cantidades
UM. El paciente fue tratado concomitantemente con significativamente mayores de metabolitos después de la
claritromicina y voriconazol, ambos inhibidores de CYP3A4. administración oral que después de la parenteral. Los
Esto, junto con la duplicación del gen CYP2D6, condujo a un estudios realizados hasta la fecha indican que, a
aclaramiento reducido de codeína. Las concentraciones en diferencia del tramadol y la codeína, la analgesia del DHC
sangre de M-3-G y M-6-G estaban sustancialmente elevadas, es independiente de la actividad del CYP2D6 [25]. DHC
también debido a insuficiencia renal. Varios informes indican puede inducir estreñimiento, por lo que se recomienda
un riesgo significativo de depresión respiratoria en bebés un laxante profiláctico.
cuyas madres con CYP2D6 UM y UGT2B7•2/•2 genotipos
tomaron codeína durante la lactancia. Parece más seguro no Opioides para el dolor de moderado a intenso
usar codeína durante la lactancia. Aparte de los glucurónidos
(opiáceos fuertes, opiáceos del paso 3)
de morfina, la codeína y sus metabolitos (C-6-G y NORC)
también contribuyen a los efectos analgésicos [24]. La Morfina
codeína suele provocar estreñimiento, por lo que se La morfina se usa comúnmente en el tratamiento del dolor
recomienda la profilaxis con laxantes. oncológico de moderado a intenso. La morfina se puede
administrar por vía oral, SC, intravenosa (IV), intratecal y tópica.
dihidrocodeína Es un opioide hidrofílico y un agonista opioide puro que actúa
La dihidrocodeína (DHC) es un análogo semisintético de la predominantemente a través de la activación de los receptores
codeína. Posee actividad analgésica y antitusígena y se utiliza en opioides µ [24, 26]. La vida media plasmática de las formulaciones
el tratamiento de la adicción a los opiáceos. Después de la de IR es de 2 a 3 horas y la biodisponibilidad después de la
administración subcutánea (SC) de DHC, 30 mg, la analgesia es administración oral de morfina es de aproximadamente 30 a 40%.
similar a la inducida por 10 mg de morfina. Después de la La morfina sufre glucuronidación; por lo tanto, existe poco riesgo
administración parenteral, la DHC es dos veces más potente que de interacciones farmacocinéticas con otros fármacos.
la codeína. La biodisponibilidad de DHC después de la
administración oral es del 20%, lo que indica que su analgesia El metabolito activo responsable de la analgesia es
después de la administración oral es ligeramente más fuerte que la morfina-6-glucurónido (M-6-G) [27]. La acumulación
la de la codeína. Después de la administración oral de DHC, la de morfina y M-6-G puede causar náuseas, vómitos,
concentración sérica máxima aparece después de 1,7 h, la vida sedación y, finalmente, depresión respiratoria. Falta
media plasmática varía de 3,5 morfina-3-glucurónido (M-3-G)
de propiedades analgésicas, pero puede ser responsable de la dosis también debe reducirse o rotarse a otro opioide. En
efectos neurotóxicos e hiperalgesia inducida por opioides. El pacientes con insuficiencia renal, la vida media de la oxicodona se
principal inconveniente de la morfina es la posible prolonga y oscila entre 1,8 y 26 h. La eliminación de noroxicodona
acumulación de M-3-G y M-6-G, especialmente en pacientes y oximorfona también se ve alterada en pacientes con
con insuficiencia renal, dando lugar a efectos adversos. En los insuficiencia renal. La oxicodona reduce a la mitad la
síndromes de dolor severo, puede ser beneficioso un cambio biodisponibilidad oral de la ciclosporina. En pacientes sanos, la
de la vía de administración de morfina oral a parenteral o rifampicina, un inductor de CYP3A4, reduce en gran medida el
intratecal. En caso de problemas renales, se recomienda AUC de oxicodona oral e intravenosa en un 86 % y un 53 %,
cambiar de morfina a otros opioides, como fentanilo, respectivamente.pag <0.001), y reduce modestamente la
buprenorfina o metadona. Al igual que otros opioides, la analgesia y aumenta la relación entre el metabolito plasmático y
morfina a menudo causa estreñimiento; por lo tanto, se el compuesto original para la noroxicodona y la noroximorfona (
recomienda el uso de profilaxis con laxantes. pag <0,001). Una interacción farmacodinámica de la oxicodona
Se han desarrollado formulaciones orales de morfina CR, con otros fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central,
diseñadas para administración de 12 horas y 24 horas. La como las benzodiazepinas, los neurolépticos y los antidepresivos,
administración espinal de morfina puede prevenir los efectos puede intensificar los efectos adversos de la oxicodona,
adversos sistémicos. La dosis diaria inicial de morfina oral especialmente la sedación.
suele ser de 20 a 30 mg (para pacientes sin tratamiento
previo con opioides) o de 40 a 60 mg (para pacientes tratados hidromorfona
sin éxito con opioides débiles). La dosis de morfina La hidromorfona, junto con la morfina y la oxicodona, es un opioide de
parenteral (sc o iv) es un tercio de la dosis oral de morfina. primera elección para el tratamiento del dolor oncológico de
moderado a intenso. Es 5 a 10 veces un analgésico más potente que la
morfina y tiene propiedades farmacodinámicas similares. La analgesia
oxicodona con hidromorfona se debe principalmente a los efectos agonistas de
La oxicodona, junto con la morfina y la hidromorfona, se los receptores opioides µ; también presenta cierta afinidad por los
recomienda como opioide de primera línea para el receptores opioides δ, pero no por los receptores opioides κ. Después
tratamiento del dolor moderado a intenso relacionado con el de la administración de hidromorfona, la analgesia dura de 4 a 6 h y la
cáncer [28]. Muestra una afinidad significativa por los semivida plasmática es de unas 2,5 h; las preparaciones orales de
receptores opioides κ junto con un efecto agonista mediado liberación sostenida proporcionan analgesia durante 12 a 24 horas
por los receptores opioides µ. En comparación con la [29].
morfina, la oxicodona posee una menor afinidad por los El fármaco se metaboliza principalmente a
receptores µ-opioides y una solubilidad en lípidos similar. La hidromorfona-3-glucurónido que carece de actividad
oxicodona no muestra efectos inmunosupresores en analgésica y puede acumularse en pacientes con insuficiencia
estudios experimentales. Tiene alta biodisponibilidad oral renal; puede inducir efectos adversos neurotóxicos en mayor
(60-87%); la vida media plasmática es de 2 a 3 h después de la medida que el respectivo metabolito de morfina (morfina-3-
administración iv, 3 h después del tratamiento con solución glucurónido). La hidromorfona en pequeñas cantidades
oral IR y 8 h después de las tabletas CR. La biodisponibilidad también se metaboliza a 6-hidroxi-hidromorfona, pero se
de la vía rectal es similar a la de la vía oral (61%), pero desconoce su función. Debido a la glucuronidación, el riesgo
muestra una mayor variabilidad. La oxicodona se metaboliza de interacciones farmacocinéticas de hidromorfona con otros
en el hígado principalmente a noroxicodona a través de fármacos parece ser bajo. En estudios comparativos en
CYP3A4 y, en mucha menor medida, a la oximorfona a través pacientes con cáncer, la hidromorfona muestra una
de CYP2D6. La noroxicodona se metaboliza a noroximorfona analgesia similar a la morfina y la oxicodona. La
a través de CYP2D6, y la oximorfona se metaboliza a hidromorfona es útil para pacientes que requieren altas dosis
noroximorfona por CYP3A4. La analgesia parece depender de opioides por vía parenteral debido a su fuerte analgesia y
principalmente del compuesto original, aunque la solubilidad que permite administrar pequeños volúmenes del
oximorfona también puede desempeñar algún papel. La fármaco en infusiones sc.
inhibición de CYP3A4 y CYP2D6 puede influir en la
farmacocinética de oxicodona. fentanilo
En cirrosis hepática, la dosis de oxicodona debe reducirse El fentanilo es un opioide lipofílico, agonista de los
a la mitad. La oxicodona se excreta a través de los riñones. En receptores opioides µ, con un efecto analgésico unas 100
pacientes con insuficiencia renal, la oxicodona veces más potente que el de la morfina. En el dolor crónico
tratamiento, se aplican parches transdérmicos de glucuronidación; por lo tanto, el riesgo de interacciones

fentanilo (TF), generalmente en la parte superior del farmacocinéticas con otros fármacos es bajo. En comparación
tronco. Hay cinco tipos de parches que liberan 12, 25, 50, con la morfina, la buprenorfina induce con menos frecuencia
75 y 100 µg/h equivalentes a dosis de fentanilo de 0,3, estreñimiento, náuseas y vómitos, lo que probablemente se
0,6, 1,2, 1,8 y 2,4 mg al día, respectivamente. Los parches asocia con una mayor lipofilicidad. La buprenorfina se
se cambian cada 72 horas. Los pacientes necesitan excreta principalmente con las heces (2/3) y con la orina (1/3)
acceso a preparaciones de opioides de acción corta (es y, por lo tanto, puede usarse en pacientes con insuficiencia
decir, morfina oral o parenteral, tabletas de fentanilo renal.
bucal, citrato de fentanilo transmucoso oral (OTFC) o La buprenorfina se administra en parches transdérmicos
aerosol de fentanilo) durante la terapia TF para manejar que liberan 35, 52,5 y 70 μg/h, lo que corresponde a 0,8, 1,2 y
de manera efectiva los episodios de dolor irruptivo. El 1,6 mg/día, respectivamente. Los parches se cambian cada
fentanilo se metaboliza principalmente a norfentanilo 84 a 96 horas. En algunos países, están disponibles parches
inactivo; por lo tanto, puede usarse en pacientes con que liberan 5 y 10 μg/h, que se cambian semanalmente. La
insuficiencia renal. Dado que la ruta metabólica del dosis inicial para pacientes tolerantes a opioides débiles
fentanilo es a través de CYP3A4, se deben evitar los suele ser un parche de 35 μg/h. Sin embargo, los pacientes
fármacos que inhiben o inducen esta enzima. Se sin tratamiento previo con opioides y aquellos con
recomienda precaución al usar fármacos metabolizados a insuficiencia renal o hepática pueden comenzar con una
través de CYP3A4. En comparación con la morfina, dosis de 17,5 μg/h. El tratamiento suele ser bien tolerado. A
Cuando se inicia TF en pacientes sin tratamiento previo dosis de hasta 140 μg/h, la buprenorfina transdérmica no
con opioides o con tolerancia débil a opioides, se recomienda presenta analgesia de techo. El dolor irruptivo se puede
un parche a la dosis de 12 o 25 µg/h, respectivamente. El tratar con comprimidos de buprenorfina sublingual o con
fentanilo transdérmico también se puede usar en el cambio morfina IR administrada por vía oral o parenteral [33] o con
de opioides, especialmente en pacientes tratados con formulaciones de fentanilo de inicio rápido.
morfina que sufren de estreñimiento intratable. El fentanilo
transdérmico puede ser eficaz y bien tolerado en pacientes Metadona
tratados anteriormente con opioides débiles que no La metadona es un opioide sintético y un racemato de
proporcionaron una analgesia satisfactoria. Las indicaciones isómeros dextrorrotatorios (S-metadona) y
para TF incluyen las preferencias de los pacientes, la levorrotatorios (D-metadona). La metadona activa los
intolerancia a la morfina (náuseas, vómitos, estreñimiento) y receptores μ, κ y δ (D-metadona); muestra un efecto
la obstrucción gastrointestinal. El fentanilo transdérmico no antagónico a los receptores NMDA (S-metadona) e inhibe
debe utilizarse en pacientes con síndromes de dolor la recaptación de serotonina y noradrenalina (S-
inestable, especialmente con componente de dolor metadona). En dosis altas, la metadona bloquea los
neuropático debido a la larga vida media plasmática (20 h) canales de potasio necesarios para la rápida
del fármaco, lo que dificulta una titulación de dosis rápida y repolarización del músculo cardíaco, lo que puede
eficaz. El fentanilo se puede utilizar con éxito por otras vías explicar el riesgo de desarrollar arritmia ventricular.
(p. ej., sc, iv, inhalado, La metadona se administra principalmente a pacientes con
dolor por cáncer que se someten al cambio de opioides; por lo
buprenorfina general, la metadona se administra cada 8 h. La metadona se
La buprenorfina es un agonista parcial del receptor opioide µ puede administrar como primer opioide fuerte a pacientes que
y un antagonista del receptor κ. Se puede obtener un efecto han sido tratados con opioides para el dolor leve a moderado o a
analgésico máximo a dosis altas (es decir, 15 mg); sin pacientes que nunca han recibido opioides (la dosis inicial suele
embargo, dosis tan altas no se utilizan en la práctica clínica. ser de 3 a 5 mg cada 8 h). La metadona se puede administrar con
La potencia analgésica de la buprenorfina es unas 100 veces seguridad a pacientes con insuficiencia renal. Tiene un efecto
mayor que la de la morfina oral [32]. La buprenorfina se inmunosupresor débil y no suprime el funcionamiento de las
puede administrar por vía sublingual debido a la baja células asesinas naturales. La metadona genérica es 10 veces más
biodisponibilidad oral en dosis de 0,2 a 0,8 mg, por lo general económica que la morfina CR y 25 veces más económica que la
TID. También puede administrarse por vía parenteral (sc o iv). TF.
La buprenorfina se metaboliza al metabolito activo La metadona es un fármaco altamente lipofílico y básico
norbuprenorfina a través de CYP3A4. El compuesto con una alta afinidad por los tejidos, donde se acumula
original y la norbuprenorfina se someten después de múltiples administraciones. La alta afinidad
a los tejidos junto con una liberación gradual y retardada al son especialmente útiles en combinación con analgésicos
plasma es la causa de una vida media prolongada. La opioides en pacientes con dolor neuropático. La evidencia de la
biodisponibilidad después de la administración oral es del 70 al eficacia de estos agentes proviene principalmente de ensayos
90%. La vida media es de unas 24 h, pero ocurre en el rango de 8 clínicos de dolor no oncológico con extrapolación a pacientes con
a 120 h. La analgesia dura de 6 a 12 h. Se alcanza un nivel estable dolor oncológico neuropático. Sin embargo, también se debe
dentro de 2 a 4 días. La metadona se metaboliza principalmente a tener en cuenta que la combinación de opioides con
través de enzimas hepáticas, pero también en la pared intestinal coanalgésicos también puede aumentar la toxicidad. Los
a través de N-desmetilación a metabolitos inactivos. Las analgésicos adyuvantes más utilizados para el manejo del dolor
principales enzimas responsables de la N-desmetilación de la por cáncer neuropático son los siguientes: antidepresivos,
metadona son CYP2B6 y CYP3A4 con un papel menor en CYP2D6 anticonvulsivos, anestésicos locales, corticosteroides y
y CYP1A2. El fármaco se excreta principalmente a través del tracto antagonistas del receptor NMDA (Tabla 16.1).
alimentario. En la enfermedad renal crónica, la metadona no
suele acumularse; en caso de insuficiencia renal grave, se puede antidepresivos
considerar una reducción de la dosis. La metadona no se elimina Los antidepresivos se han utilizado ampliamente en pacientes con
en el proceso de hemodiálisis. Es más difícil de usar que otros dolor neuropático. Sus mecanismos de acción comprenden el
opioides debido a la compleja farmacocinética, las interacciones bloqueo de la recaptación de norepinefrina y/o serotonina en las
farmacológicas y la posible prolongación del intervalo QT; por lo sinapsis espinales dorsales. También pueden actuar como
tanto, debe ser utilizado por médicos con experiencia en el antagonistas de los receptores NMDA y bloqueadores de los
tratamiento del dolor crónico [34]. La metadona puede ser una canales de sodio [38]. Los antidepresivos tricíclicos (TCA)
buena opción para pacientes con dolor neuropático debido a sus demuestran actividad en el tratamiento del dolor neuropático en
mecanismos de analgesia multimodal. pacientes con cáncer. Sin embargo, también demuestran
beneficios en el tratamiento de la depresión, la ansiedad y el
insomnio. En estudios experimentales también potencian los
Tapentadol efectos analgésicos de los opioides. El tratamiento con ATC debe
Cloruro de tapentadol ([-]-[1R,2R]-El clorhidrato de iniciarse con dosis bajas y titularse cuidadosamente [39].
3-[3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil]-fenol) es un Tradicionalmente, la amitriptilina es el fármaco más utilizado en
opioide con dos mecanismos analgésicos: agonista la práctica clínica. La desipramina y la nortriptilina tienen una
de los receptores µ-opioides con 50 veces menos eficacia similar pero muestran menos efectos sedantes y
afinidad que la morfina e inhibición de la anticolinérgicos en comparación con la amitriptilina [40]. Sin
recaptación de noradrenalina. La biodisponibilidad embargo, el TCA muestra numerosos efectos adversos. Deben
después de la administración oral es superior al usarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca
30% y el fármaco se metaboliza a metabolitos congestiva, cardiopatía isquémica, arritmias cardíacas y
inactivos mediante glucuronidación y eliminación glaucoma, ya que pueden causar bloqueo cardíaco, hipotensión y
renal [35]. En estudios experimentales, tapentadol arritmia. Otros efectos adversos comprenden sedación, efectos
es eficaz en el tratamiento del dolor neuropático e anticolinérgicos (como estreñimiento, retención urinaria y
inflamatorio. Es aproximadamente una quinta sequedad de boca) y acatisia. Los efectos adversos pueden ser
parte de la potencia de la oxicodona. En estudios más pronunciados en pacientes de edad avanzada que exigen
clínicos realizados en pacientes con dolor lumbar, dosis más bajas en esta población de pacientes [39]. La
dolor posoperatorio y artrosis, el tapentadol IR en interrupción del tratamiento con ATC debe ser gradual para evitar
dosis de 50, 75 y 100 mg tuvo perfiles de efectos síntomas de abstinencia como dolor de cabeza, malestar general,
adversos más favorables con efectos adversos náuseas y vómitos. Debe tenerse en cuenta la posibilidad del
gastrointestinales menos intensos (náuseas, síndrome serotoninérgico, especialmente con la administración
vómitos, estreñimiento) en comparación a la concomitante de fármacos que aumentan los niveles de
oxicodona IR en dosis de 10 y 15 mg [36]. serotonina. Por lo tanto, debe evitarse el uso concomitante de
tramadol o ISRS selectivos. Como los ISRS no demuestran una
eficacia analgésica clara, no se recomiendan para el tratamiento
Analgésicos adyuvantes (coanalgésicos) del dolor neuropático.
Este grupo de fármacos comprende compuestos cuya
indicación primaria es el tratamiento de una condición Una nueva clase de antidepresivos, los inhibidores de la recaptación de
médica, con efectos secundarios de analgesia. estas drogas serotonina y norepinefrina (IRSN), se introdujo recientemente.
Tabla 16.1Analgésicos adyuvantes comunes utilizados para el tratamiento del dolor neuropático en pacientes con cáncer.
drogas Dósis recomendada Efectos adversos comunes
antidepresivos
Antidepresivos tricíclicos Amitriptilina: dosis inicial de 25 mg (en ancianos y Hipotensión ortostática, somnolencia, fatiga,
pacientes caquécticos 10 mg) antes de dormir, aumentar náuseas, retención urinaria, sequedad de boca,
hasta 200 mg según tolerancia durante 4 semanas aumento de la presión intraocular, efectos cardíacos
Nortriptilina – dosis inicial 25 mg (en pacientes mayores y Perfil de efectos adversos similar al de
caquécticos 10 mg) antes de dormir, aumentar hasta 200 amitriptilina pero menos efectos anticolinérgicos
mg según tolerancia durante 4 semanas Desimipramina –
dosis inicial 25 mg (en pacientes mayores y caquécticos 10 Perfil similar de efectos adversos que la amitriptilina
mg) antes de dormir, aumente hasta 200 mg según lo pero menos efectos anticolinérgicos
tolere durante 4 semanas
serotonina y Duloxetina: iniciar 30 mg al día, aumentar semanalmente Náuseas, somnolencia. Menos común: mareos,
norepinefrina hasta al menos 60 mg al día, máximo 120 mg al día según temblores, sudoración, visión borrosa, ansiedad
inhibidores de la recaptación se tolere
(IRSN) Venlafaxina: iniciar 75 mg diarios, escalar Náuseas, somnolencia, presión arterial sistólica
semanalmente hasta 225 mg diarios elevada a dosis más altas
anticonvulsivos
Gabapentinoides Gabapentina: iniciar 100 mg TID, aumentar cada 4 Mareos, somnolencia, fatiga, malestar gastrointestinal,
días en 300 mg, objetivo de eficacia 1800 mg diarios, ataxia, visión anormal, marcha anormal, dolor
máximo 3600 mg diarios abdominal, nistagmo, erupción cutánea, dolor de
cabeza, disfunción cognitiva
Pregabalina: iniciar 75 mg diarios, aumentar cada 4 Similar a la gabapentina, riesgo adicional de
días en 75 mg, objetivo de eficacia 300 mg diarios si edema periférico, aumento de peso
se tolera
canal de sodio Topiramato: iniciar 25 mg diarios, aumentar cada Mareo, somnolencia, ataxia, temblor, alteración
bloqueadores 4 días en 25 mg a 100 mg dos veces al día, dosis de la marcha, pérdida de peso, nefrolitiasis
máxima 200 mg BID
Lamotrigina: iniciar 25 mg diarios, aumentar Síndrome de Stevens-Johnson, mareos,
semanalmente en 25 mg hasta 200 mg diarios somnolencia, trastornos gastrointestinales,
visión anormal, trastornos de la marcha
Oxcarbazepina: iniciar 150 mg al día, aumentar Hiponatremia (comprobar el valor inicial y después de 6 a 8
cada 4 días hasta 600 mg dos veces al día semanas de sodio), somnolencia, ataxia, temblor, trastornos
gastrointestinales
Carbamazepina: iniciar 100 mg antes de dormir, Anemia aplásica (verifique el hemograma inicial), erupción
aumentar semanalmente hasta 200 mg TID cutánea, fotosensibilidad, somnolencia, náuseas,
hiponatremia
antiarrítmicos Mexiletina: iniciar 150 mg antes de dormir, Náuseas, vómitos, somnolencia, confusión,
aumentar cada 4 días en 150 mg hasta 300 inestabilidad, visión borrosa
mg TID Irritación local de la piel: efectos sistémicos muy raros,
Parche tópico de lidocaína al 5 %: 12 horas activado/12 horas que incluyen arritmias, somnolencia,
desactivado trastorno GI
corticosteroides Dexametasona: iniciar 8-16 mg diarios, Inmediatos: inmunosupresión, candidiasis,
disminuir a la dosis menos efectiva hiperglucemia, trastornos psiquiátricos A largo
plazo: miopatía, úlcera péptica, osteoporosis,
síndrome de Cushing
receptor NMDA Ketamina: iniciar 25–50 mg diarios en infusión Sedación, alucinaciones, pesadillas,
antagonistas continua sc o iv o inyecciones en bolo, ajustada aumento de la presión arterial, se
cuidadosamente a una dosis efectiva recomienda agregar midazolam
Tabla 16.2Descripción general de los analgésicos opioides para el tratamiento del dolor en pacientes con cáncer.
opioide Modo de acción Atributos Precaución Dosis inicial típica*

Tramadol receptor opioide μ menos estreñimiento Las náuseas deben ser 12,5–25 mg cada 4–6 h (IR);
agonista, bloqueador de la que otros opioides; prevenido por 50–100 mg cada 12 h (RC)
recaptación de NOR y 5HT conjunto antieméticos;
formulaciones con analgesia alterada en
paracetamol PM; no debe
disponible; útil en administrarse junto con
moderado ISRS y TCA
dolor neuropático
Codeína receptor opioide μ Útil para los pacientes No debería ser 30 mg cada 4–6 h (IR);
agonista con dolor moderado, administrado en la UM. 60 mg cada 12 h (RC)
tos y disnea; La analgesia puede ser
conjunto deteriorado en PM
formulaciones con
paracetamol disponible
dihidrocodeína receptor opioide μ Útil para los pacientes La actividad de CYP2D6 no 30 mg cada 4–6 h (IR);
agonista con dolor moderado, no influir 60 mg cada 12 h (RC)
tos y disnea analgesia
Morfina receptor opioide μ Puede ser administrado Los metabolitos pueden 5–10 mg cada 4 h (IR); 20–
agonista por diferentes rutas: acumular y 40 mg cada 12 h (RC)
oral, sc, iv, eso, local causar efectos adversos
en insuficiencia renal
oxicodona μ- y κ-opioide Menos SNC adverso Puede acumularse en 5 mg cada 4–6 h (IR);
agonista del receptor efectos que insuficiencia renal 10–20 mg 12 h (RC)
morfina
hidromorfona receptor opioide μ Útil para los pacientes Compuesto original 1–2 mg cada 4 h (IR); 2–
agonista que requieren altos opioides y los metabolitos pueden 4 mg cada 12 h (RC)
dosis; menos prurito, acumularse en los riñones
náuseas/vómitos, y falla
sedación que
morfina
fentanilo receptor opioide μ menos estreñimiento La fiebre puede aumentar Un parche 25 μg/hq 72 h;
agonista que la morfina; seguro absorción; debería 12,5 μg/hq 72 h para
en pacientes con no debe usarse para la titulación pacientes con insuficiencia
insuficiencia renal rápida de dosis hepática o hepática
(dolor inestable)
buprenorfina Opioide μ parcial menos estreñimiento La fiebre puede aumentar Un parche 35 μg/hq 84 h;
agonista del receptor, débil que la morfina; seguro absorción; debería 17,5 μg/hq 84–96 h para
receptor opioide δ en pacientes con no debe usarse para la titulación pacientes con insuficiencia
agonista, κ-opioide débil insuficiencia renal; rápida de dosis hepática o hepática
antagonista del receptor antihiperalgésico (dolor inestable)
actividad; útil en
dolor neuropático
Metadona m-y agonista del Útil para los pacientes Intervalo QT posible 3–5 mg cada 8 horas
receptor opioide δ, con severo prolongación;

receptor NMDA dolor neuropático y numerosas drogas
antagonista, NOR- y insuficiencia renal interacciones; largo
bloqueador de la recaptación de 5HT vida media plasmática
opioide Modo de acción Atributos Precaución Dosis inicial típica*
Tapentadol receptor opioide μ Menos efectos adversos Puede acumularse en 50 mg cada 4–6 h (IR); 100
agonista y NOR- del tracto GI que la insuficiencia renal mg cada 12 h (RC)
bloqueador de la recaptación oxicodona; útil en
dolor neuropático
* Para la vía de administración oral; fentanilo y buprenorfina en parches transdérmicos.

5HT, serotonina; SNC, sistema nervioso central; CR, liberación controlada; GI, gastrointestinal; IR, liberación inmediata; eso, intratecal; iv, intravenoso; SC, subcutáneo;
NMDA, receptores de N-metil-D-aspartato; NOR, noradrenalina; PM, metabolizadores lentos de CYP2D6; UM, metabolizadores ultrarrápidos de CYP2D6; ISRS,
bloqueadores selectivos de la recaptación de serotonina; TCA, antidepresivos tricíclicos.
introducido en la práctica clínica. La duloxetina es un ácido), el potencial de interacciones y efectos adversos

inhibidor dual equilibrado y potente de la recaptación de debido a la inducción o inhibición enzimática se reduce
serotonina y norepinefrina que demostró su eficacia en el con la mayoría de los anticonvulsivos de segunda
dolor neuropático diabético. Aunque las náuseas y la generación (gabapentina, pregabalina, lamotrigina,
somnolencia son los principales efectos adversos, el fármaco levetiracetam, topiramato, oxcarbazepina y zonisamida).
es mucho más seguro en comparación con los ATC [41]. La La gabapentina y la pregabalina son útiles para el
venlafaxina es otro SNRI con efectos de recaptación de tratamiento del dolor neuropático. Se unen selectivamente a la
norepinefrina más débiles. Tiene eficacia comprobada en el subunidad alfa-2-delta de los canales de calcio activados por
dolor neuropático diabético y tiene un perfil de efectos voltaje, lo que reduce la entrada de calcio en las terminaciones
adversos similar al de la duloxetina [42]. Un nuevo fármaco nerviosas presinápticas, lo que inhibe la liberación de
de este grupo es el milnacipram, que muestra una mayor neurotransmisores nociceptivos como el glutamato y la sustancia
selectividad para la inhibición de la recaptación de P [46]. Aunque la gabapentina demostró su eficacia en estudios
norepinefrina. Demostró eficacia en el tratamiento de la controlados de dolor neuropático, incluido el dolor por cáncer
fibromialgia [43]. [47], sus inconvenientes comprenden una escasa
biodisponibilidad oral y una farmacocinética no lineal con el
anticonvulsivos aumento de la dosis. Los efectos adversos de la gabapentina
Los mecanismos de acción de los anticonvulsivos implican la incluyen mareos, somnolencia, dolor de cabeza, diarrea y
disminución de la actividad neuronal ectópica y la estabilización náuseas. La pregabalina muestra una estructura y un modo de
de las membranas de las células neuronales a través de canales acción similares a los de la gabapentina. Se absorbe rápidamente
iónicos controlados por voltaje (canales de sodio y calcio). Se cree en el tracto gastrointestinal y muestra un perfil farmacocinético
que los anticonvulsivos fenitoína, lamotrigina, carbamazepina y lineal y tiene interacciones farmacológicas mínimas. La
oxcarbazepina desempeñan un papel en la supresión de las pregabalina mostró eficacia analgésica en estudios controlados
descargas ectópicas a través de la inhibición de los canales de en pacientes diabéticos con dolor neuropático [48]. Los efectos
sodio. Por otro lado, los gabapentinoides ejercen sus efectos a adversos comunes comprenden mareos, somnolencia y edema
través de la modulación de los canales de calcio [44]. En el caso periférico. En un estudio aleatorizado, controlado con placebo,
de los fármacos más antiguos (fenitoína, carbamazepina, realizado en pacientes de cáncer con dolor neuropático, la
fenobarbital), es obligatorio administrar una dosis adecuada y pregabalina fue superior en términos de analgesia y satisfacción
realizar un seguimiento, ya que existe un riesgo significativo de con el tratamiento en comparación con la gabapentina, la
interacción con los agentes quimioterapéuticos. Por ejemplo, la amitriptilina y el placebo [49].
fenitoína es un fármaco que se une mucho a las proteínas y
puede interactuar con el cisplatino y el metotrexato. De lo La oxcarbazepina es químicamente similar a la
contrario, el tamoxifeno y el fluorouracilo pueden aumentar los carbamazepina pero tiene un metabolismo diferente. Su
niveles plasmáticos de fenitoína. Los anticonvulsivos con menor biodisponibilidad tras la administración oral es alta y se
riesgo de interacción con agentes quimioterapéuticos incluyen absorbe rápidamente. La oxcarbazepina muestra una
gabapentina, lamotrigina, levetiracetam y zonisamida [45]. En farmacocinética lineal y no se produce autoinducción. Se
comparación con fármacos de primera generación (fenitoína, tolera mejor que la carbamazepina y se considera un
carbamazepina, fenobarbital, valproico tratamiento de primera línea para la neuralgia del trigémino,
pero también puede usarse en otros tipos de neuropatía.
dolor [50]. Sin embargo, puede causar hiponatremia, por lo El corticosteroide más recetado para el tratamiento del
que se deben controlar los niveles de sodio iniciales y de dolor es la dexametasona. Es de acción prolongada y causa
seguimiento. El topiramato muestra eficacia en el dolor menos retención de líquidos que otros esteroides debido a
neuropático diabético [51]. Actúa a través de la ralentización que tiene menos efecto mineralocorticoide. Sin embargo,
de la activación neuronal mediante la inhibición de la vía del también se pueden usar betametasona (equivalente a la
ácido gamma aminobutírico (GABA) y modula la conducción dexametasona), prednisona y prednisolona. La
de sodio dependiente del voltaje para bloquear la activación dexametasona es metabolizada por la enzima hepática
sostenida y repetitiva de los potenciales de acción. También CYP3A4 y, al igual que otros fármacos metabolizados de esta
actúa sobre la transmisión neuronal mediante la modulación manera, tiene numerosas interacciones potenciales. Puede
de los canales de calcio dependientes de voltaje. Los efectos afectar el metabolismo de la carbamazepina, los
adversos incluyen náuseas, somnolencia, mareos, parestesia antidepresivos tricíclicos, la venlafaxina, el dextrometorfano
y disfunción cognitiva. Debido a que el topiramato aumenta y, en menor medida, la metadona. El efecto de la
el riesgo de nefrolitiasis, se aconseja a los pacientes que dexametasona puede aumentar con los inhibidores de
aumenten la ingesta de líquidos y se les debe controlar la CYP3A4 y debilitarse con los inductores de CYP3A4.
formación de cálculos renales. La lamotrigina muestra
actividad bloqueadora de los canales de sodio y se usó con
éxito en la polineuropatía diabética dolorosa. Sin embargo, Otros adyuvantes
Los antagonistas de los receptores de N-metil-D-aspartato
Clonazepam es un derivado de benzodiazepina de acción desempeñan un papel importante como analgésicos adyuvantes
prolongada que tiene una fuerte actividad anticonvulsiva. en el dolor óseo y neuropático muy intenso en el contexto del
También ejerce efectos antidepresivos y ansiolíticos. Facilita cáncer. Pueden administrarse solos o combinados con
la transmisión GABA-érgica y aumenta la síntesis de analgésicos opioides. Sin embargo, estudios controlados
serotonina. Las dosis iniciales suelen ser de 0,5 a 1 mg diarios recientes con ketamina y opioides combinados realizados en
y se aumentan gradualmente a 4 mg diarios en dos o tres pacientes con cáncer no confirmaron resultados positivos de
dosis. Los efectos adversos comprenden sedación y ataxia observaciones clínicas experimentales y no controladas [56].
que son más pronunciados en pacientes mayores. La Estos agentes también pueden ser útiles para el dolor incidente
interrupción del tratamiento con clonazepam no debe ser asociado con transferencias de pacientes, por ejemplo, en
abrupta sino gradual para evitar los síntomas de abstinencia. aquellos con metástasis óseas pélvicas y espinales. La
Faltan estudios controlados. El clonazepam podría usarse en coadministración de pequeñas dosis de midazolam podría ser útil
pacientes con cáncer para aliviar las convulsiones, la para limitar el efecto psicomimético junto con una titulación
ansiedad y los espasmos musculares [53]. cuidadosa de las pequeñas dosis iniciales (0,5 mg/kg/día con un
bolo inicial de 1 a 2 mg SC o IV). Es el mejor enfoque para
monitorear a los pacientes, al menos cuando comienzan con
corticosteroides ketamina en una unidad especializada en dolor o cuidados
Los corticosteroides reducen la inflamación, disminuyen la paliativos, ya que generalmente esos pacientes ya están en dosis
activación de los nociceptores y, por lo tanto, disminuyen la altas de opioides. La ketamina se puede administrar por vía oral
intensidad del dolor. También se sugiere una disminución en la pero tiene una biodisponibilidad baja (15%). Hay experiencia
actividad eléctrica patológica de las neuronas dañadas [54]. En clínica limitada con otros antagonistas de los receptores NMDA
consecuencia, los corticoides se consideran la estrategia más como dextrometorfano y memantina.
eficaz contra el dolor inflamatorio. La reducción del edema Los anestésicos locales (lidocaína) pueden usarse
peritumoral por el encogimiento del tumor en respuesta a la sistemáticamente para controlar el dolor del cáncer, aunque
terapia con esteroides puede conducir a una mejora en la pueden ocurrir arritmias cardíacas, somnolencia y trastornos
analgesia en las metástasis cerebrales y la compresión de la gastrointestinales. La mexiletina se puede usar por vía oral si la
médula espinal. La modulación de las interacciones infusión de lidocaína fue un analgésico eficaz. Sin embargo,
neuroinmunes por los corticosteroides y la disminución de la debido a la poca tolerancia y eficacia limitada, su papel es
descarga espontánea en un nervio lesionado pueden reducir el controvertido. Un enfoque más prometedor es el uso de parches
dolor neuropático. Los corticosteroides pueden modular los transdérmicos de lidocaína al 5%, especialmente cuando la NPH
receptores GABA (ácido gamma aminobutírico), NMDA y P2X complica el tratamiento de quimioterapia. Como la absorción
(para trifosfato o bifosfato de adenosina), los cuales juegan un sistémica es mínima, los efectos adversos son raros. Otro
papel crucial en la regulación del dolor [55]. enfoque es la administración local de capsaicina
que bloquea los receptores vaniloide 1 en los nervios Las combinaciones también deben tenerse en cuenta. Los
aferentes, lo que reduce la transmisión nociceptiva periférica. opioides como el tramadol, la buprenorfina, la metadona y el
tapentadol pueden ser especialmente útiles para el dolor
Conclusiones neuropático debido a sus mecanismos de acción no opioides
En pacientes oncológicos con dolor neuropático, el asociados.
tratamiento debe basarse en una combinación de opioides En casos de falta de eficacia de los opioides
con analgésicos adyuvantes adecuados. El enfoque paso a administrados por vía oral o transdérmica, puede ser
paso tradicional de la OMS debe usarse individualmente, en beneficioso cambiar la vía de administración a parenteral
función de la evaluación clínica del dolor. Los analgésicos o intratecal. Otra posibilidad es el cambio de opioides
adyuvantes útiles incluyen antidepresivos, anticonvulsivos y que puede mejorar la analgesia y reducir los efectos
anestésicos locales. Los primeros agentes necesitan algún adversos. Por ejemplo, los pacientes que sufren de
tiempo para ejercer su actividad analgésica completa y los estreñimiento severo pueden beneficiarse al cambiar de
posibles efectos adversos deben ser monitoreados de cerca. morfina a TF y buprenorfina y de codeína o DHC a
Una combinación de un opioide y ketamina puede ser más tramadol. Un enfoque más nuevo es el uso concomitante
efectiva en quienes padecen dolor neuropático muy intenso. de dos opioides, aunque la evidencia limitada respalda
Este enfoque también se puede usar con éxito para el dolor dicho procedimiento. Un enfoque no farmacológico
incidente cuando otros analgésicos no son efectivos. Sin podría ser útil en pacientes que no responden al
embargo, los efectos adversos de dicho fármaco tratamiento farmacológico.
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Capítulo
17
fibromialgia
Mary-Ann Fitzcharles y Peter A. Ste-Marie
El concepto de fibromialgia ha evolucionado en los últimos para confirmar el diagnóstico o medir la gravedad de los
20 años [1,2]. Originalmente reconocida como una condición síntomas, la evaluación clínica depende del informe subjetivo
caracterizada por dolor difuso, la fibromialgia se entiende del paciente. La naturaleza intangible de la fibromialgia
hoy como un síndrome en el que el dolor sigue siendo el eje contribuye aún más al desafío de esta condición tanto para
central, pero con otros síntomas que contribuyen al impacto los pacientes como para los profesionales de la salud.
global en el bienestar [1]. Este cambio de paradigma ha Aunque los síntomas son subjetivos, los pacientes con
alejado a la fibromialgia del dominio reumatológico, con el fibromialgia se quejan de un deterioro funcional que puede
reconocimiento de que es un trastorno centrado en el ser tan grave como el de los pacientes con artritis
sistema nervioso, con desregulación de los mecanismos de inflamatoria. Esta función deficiente contribuye a los costos
procesamiento del dolor y cambios observados a nivel considerables asociados con la fibromialgia tanto para el
periférico, de la médula espinal y del cerebro. individuo como para la sociedad. La conciencia de la
Sin embargo, la fibromialgia es una paradoja. La fibromialgia, tanto en la comunidad médica como en la
investigación en laboratorios neurofisiológicos ha mejorado la comunidad médica, ha aumentado en la última década, con
comprensión de los mecanismos del dolor trastornado, pero en la el diagnóstico y la atención pasando del dominio
clínica, los médicos siguen confiando completamente en las especializado a la atención primaria.
habilidades clínicas y el arte de la medicina para diagnosticar y La fibromialgia es común en todo el mundo y afecta
atender a estos pacientes. Paralelamente a una mejor principalmente a mujeres en la mediana edad y de todos los
comprensión de la fibromialgia, los profesionales de la salud grupos socioeconómicos. La fibromialgia también se ha
ahora pueden hacer recomendaciones de tratamiento racionales descrito en niños, adolescentes y ancianos. La prevalencia en
basadas en síntomas y mecanismos específicos en lugar de América del Norte y Europa está entre el 2% y el 8% en la
simplemente utilizar un enfoque empírico para el manejo. población general, y las mujeres se ven afectadas hasta 10
veces más que los hombres, y la frecuencia aumenta
linealmente con la edad [4]. Actualmente hay información
Visión general limitada sobre la prevalencia de la fibromialgia en la práctica
No se conoce ni la causa ni la cura de la fibromialgia. Los familiar, aunque se observó un aumento de 35 veces en el
síntomas generalmente comienzan gradualmente con la Reino Unido durante un período de 10 años a partir de 1990.
aparición del dolor como síntoma cardinal. Los síntomas
somáticos y psicológicos asociados con frecuencia acompañan al
dolor corporal generalizado. La fatiga, los trastornos del sueño,
los trastornos del estado de ánimo, las molestias El diagnostico
gastrointestinales, los dolores de cabeza, la hipersensibilidad a El diagnóstico de fibromialgia es una construcción clínica y no
diversos estímulos y la disfunción cognitiva subjetiva pueden debe depender del cumplimiento de criterios para un paciente
estar presentes en un grado variable en pacientes individuales individual. Los criterios para la fibromialgia se desarrollaron
[3]. Esta combinación de síntomas contribuye a la mala calidad de principalmente para garantizar la homogeneidad de las cohortes
vida comúnmente reportada. Los síntomas tienden a aumentar y de pacientes con fines de investigación. Se debe considerar un
disminuir con el tiempo y rara vez hay una remisión completa. En diagnóstico de fibromialgia cuando un paciente presenta dolor
ausencia de una prueba clínica objetiva corporal generalizado.
2013.
con una duración superior a 3 meses, con sensibilidad fatiga o cambios en la temperatura y la humedad del
asociada a la palpación de tejidos blandos, así como la ambiente. El sello distintivo de la fibromialgia ha sido durante
posible presencia de síntomas de alteración del sueño, fatiga, años la presencia de puntos sensibles que simplemente
síntomas cognitivos y cambios de humor. El examen físico representan una mayor sensibilidad a la palpación de tejidos
ayudará a excluir la mayoría de las otras condiciones que blandos y un umbral de dolor reducido. Aunque el dolor
pueden presentarse con dolor difuso, como enfermedades generalmente se evalúa como intensidad, la calidad del dolor
artríticas o neurológicas, mientras que un simple análisis de que representa el componente emocional del dolor es
sangre excluirá la mayoría de las otras condiciones médicas. igualmente importante y debe abordarse.
Cualquier prueba adicional debe basarse en la impresión
clínica. Además, un diagnóstico definitivo no requiere la Alteración del sueño
confirmación de un especialista. Los médicos deben estar
El sueño no reparador está asociado con la fibromialgia.
satisfechos con hacer un diagnóstico definitivo en la clínica y
Las quejas del sueño incluyen dificultad para conciliar el
evitar investigaciones innecesarias.
sueño, despertarse con frecuencia, despertarse
temprano en la mañana y sentirse no descansado.
El típico paciente con fibromialgia Aunque los estudios del sueño han demostrado la
presencia de intrusión de ondas alfa en el sueño sin
El paciente típico es una mujer de unos 40 años, con
movimientos oculares rápidos (NREM), denominado
antecedentes de dolor musculoesquelético mal definido durante
sueño alfa-delta, este hallazgo no es específico de la
varios años. El inicio de los síntomas suele ser gradual, pero
fibromialgia. En general, el sueño no reparador con
puede ser más abrupto después de un evento identificable, como
fragmentación y reducción de la duración del sueño de la
una enfermedad médica o un trauma. La fibromialgia no debe
etapa 2 es un elemento importante y se asocia con quejas
diagnosticarse por exclusión, sino de manera positiva, después
de dolor. Los componentes anormales del sueño que se
de un historial médico y un examen físico completos, y con solo
han medido incluyen la latencia del sueño, la alteración
pruebas de laboratorio limitadas en la mayoría de los casos [4,5].
del sueño y el sueño fragmentado que conduce a un
La presentación clínica de la fibromialgia puede ser bastante
deterioro de la función diurna [6]. La mala calidad y la
diversa con algunas áreas del cuerpo más dolorosas que otras,
corta duración del sueño afectan la fatiga, el afecto y el
fluctuaciones en la intensidad del dolor y otros síntomas
dolor, con una mejora en estos parámetros cuando se
asociados. Los pacientes también difieren considerablemente en
aborda específicamente el sueño.
la gravedad de su deterioro funcional. Esta heterogeneidad
dentro de la población de pacientes con fibromialgia se aprecia
cada vez más. Fatiga
Casi todos los pacientes tendrán un complejo de La fatiga es una característica destacada con implicaciones
síntomas caracterizado por la presencia de cuatro quejas importantes con respecto a la función. Los pacientes se
principales de dolor generalizado, trastornos del sueño, despiertan por las mañanas sintiéndose cansados y sin energía y
fatiga y cambios cognitivos, todos de intensidad variable pueden requerir un esfuerzo extraordinario para realizar incluso
[3]. Los síntomas adicionales incluyen cambios de humor, tareas sencillas como el mantenimiento del hogar. Algunos
síndrome del intestino irritable, migrañas y fenómenos informan la necesidad de períodos de descanso durante el día. La
de hipersensibilidad. Cada uno de estos síntomas juega fatiga se mide por el informe subjetivo del paciente y es
un papel discreto en la presentación de un paciente probablemente el síntoma más difícil de abordar en pacientes
individual y todos contribuyen a un bienestar deficiente. con fibromialgia.
Dolor Cambios cognitivos
El dolor ocurre en todo el cuerpo, y algunos pacientes Los pacientes con fibromialgia pueden experimentar disfunción
informan dolor desde la parte superior de la cabeza hasta la cognitiva, que se asocia con el dolor, pero no con la depresión o
planta de los pies. La cualidad del dolor se describe como la ansiedad actuales, e incluye alteraciones de la memoria de
difusa, dolorosa o quemante, a menudo con un patrón trabajo y la memoria espacial, y problemas con el recuerdo libre y
creciente o menguante. Casi un tercio de los pacientes la fluidez verbal [7]. Los cambios cognitivos generalmente no son
describen un dolor de tipo neuropático usando palabras diferentes cuando los pacientes con FM se comparan con otros
como "ardor", "picazón" y "alfileres y agujas". El dolor puede pacientes con dolor, lo que sugiere que el dolor per se puede
ser modulado por estrés psicológico, actividad física excesiva, afectar la cognición.
Capítulo 17: Fibromialgia
Desorden de ánimo el examen de las áreas de tejidos blandos, que pueden incluir
Muchos pacientes experimentan algún trastorno del los puntos sensibles, es la única anormalidad positiva en el
estado de ánimo durante el curso de la enfermedad, con examen, pero también puede ocurrir en individuos normales.
informe de depresión actual o previa clínicamente La sensibilidad a la presión refleja hiperalgesia que
significativa [8]. El trastorno del estado de ánimo juega representa un umbral de dolor reducido y una percepción
un papel en el estado de salud global, con depresión y/o exagerada de un estímulo doloroso. La presencia de puntos
ansiedad presente en hasta tres cuartas partes de las sensibles específicos tampoco es un requisito absoluto para
personas con fibromialgia. La ansiedad comúnmente el diagnóstico de fibromialgia, como se estableció en los
coexiste con la depresión, pero también aumenta de criterios ACR de 2010 para la fibromialgia [1]. La expresión de
forma independiente en pacientes con fibromialgia. La dolor o las conductas de dolor pueden estar presentes, pero
depresión está influenciada por factores como la baja no deben implicar fingir los síntomas.
cohesión familiar, el dolor intenso, la impotencia y las

habilidades pasivas de afrontamiento. La depresión se
Pruebas
asocia con el trastorno de estrés postraumático (TEPT) en
No existe una investigación de laboratorio que confirme un
la fibromialgia, con un aumento de tres veces en el TEPT
diagnóstico clínico de fibromialgia. Deben evitarse
en comparación con los pacientes con fatiga crónica
investigaciones innecesarias y la fibromialgia no debe ser un
solamente. Aunque sigue existiendo una superposición
diagnóstico de exclusión [5]. Las pruebas de laboratorio simples
considerable entre la fibromialgia y el trastorno
deben limitarse a un conteo sanguíneo completo (CSC), tasa de
depresivo mayor con respecto a las anomalías
sedimentación de eritrocitos (ESR), proteína C reactiva (CRP),
neuroendocrinas,
hormona estimulante de la tiroides (TSH) y creatina quinasa para
descartar condiciones que pueden presentarse de manera similar
Otros síntomas
a la fibromialgia. . Es posible que se requieran pruebas
Otros síntomas que pueden ocurrir en pacientes con fibromialgia
adicionales apropiadas, que pueden incluir la derivación para una
incluyen síndrome del intestino irritable, dolores de cabeza por
evaluación del sueño o una evaluación psicológica formal, en
migraña, dolor menstrual intenso, síntomas del tracto urinario
pacientes seleccionados. Cualquier prueba adicional debe
inferior, dolor facial miofascial y dolor temporomandibular. Estos
depender de los hallazgos clínicos. Las pruebas excesivas e
síntomas adicionales están presentes en un grado variable en la
innecesarias pueden ser perjudiciales para el bienestar del
mayoría de los pacientes. Algunos pacientes se quejan de
paciente al promover un enfoque centrado en la enfermedad y
hipersensibilidad a los estímulos externos, como el sonido, la luz
fomentar una sensación de incertidumbre.
y los olores [4]. La disfunción sexual, previamente no reconocida,
también está presente en muchos pacientes con fibromialgia. Los
implantes mamarios alguna vez estuvieron implicados en la Condiciones que pueden confundirse
causalidad de la fibromialgia, sin embargo, el peso de la evidencia
con la fibromialgia
está en contra de cualquier asociación. De manera similar, fumar
Hay algunas condiciones médicas que pueden confundirse con la
cigarrillos se ha asociado con síntomas de fibromialgia más
fibromialgia y la fibromialgia también puede coexistir con algunas
graves, en lugar de la fibromialgia per se.
otras enfermedades [5,10]. La artritis inflamatoria en las primeras
etapas puede presentarse como dolor corporal generalizado,
Examen pero pronto se manifestarán anormalidades físicas y de
El examen físico en pacientes con fibromialgia está dentro de laboratorio objetivas. Los síndromes de dolor miofascial se
los límites normales excepto por la sensibilidad de los tejidos presentan con un dolor más localizado y puede haber puntos
blandos. Específicamente, el examen musculoesquelético y desencadenantes asociados. Las condiciones endocrinas que
neurológico suele ser normal, incluida la ausencia de pueden causar dolor son el hipotiroidismo y el
anomalías articulares o musculares. Algunos pacientes hiperparatiroidismo. La esclerosis múltiple puede disfrazarse de
pueden demostrar una sensibilidad al tacto ligero, sin dolor corporal mal definido, mientras que las neuropatías
ninguna distribución neurológica reconocible e interpretada probablemente tendrán dolor localizado. Algunos pacientes con
como disestesia o alodinia al tacto (sensación desagradable o depresión reportan dolor, aunque la sensibilidad local es más
dolor después de un estímulo no doloroso). Este hallazgo común en pacientes con fibromialgia en comparación con
puede ocurrir sin otros hallazgos neurológicos objetivos aquellos con depresión. Las personas con trastornos de
consistentes. La presencia de ternura en personalidad y abuso de sustancias pueden falsamente
reportar la presencia de dolor difuso, con el objetivo de pacientes que informaron dolor difuso y fibromialgia
ganancia secundaria. diagnosticada en el 28% de los hijos de mujeres con
Las enfermedades infecciosas como la enfermedad de Lyme, fibromialgia. La evidencia de una predisposición genética a la
la infección por hepatitis C y el virus de la inmunodeficiencia fibromialgia, que probablemente sea poligenética, se basa en
humana pueden tener síntomas que simulan la fibromialgia, pero anomalías atribuidas a los sistemas serotoninérgico,
cualquier prueba a este respecto debe depender de la sospecha catecolaminérgico y dopaminérgico, con posibles vínculos
clínica de estas infecciones. Siempre se debe recordar el dolor con el sistema de respuesta al estrés [11].
corporal inducido por fármacos. Los medicamentos que pueden
inducir dolor corporal incluyen los agentes reductores de lípidos,
Factores psicológicos y relacionados con el estrés
los inhibidores de la aromatasa utilizados para tratar el cáncer de
Los factores psicológicos y relacionados con el estrés
mama, los bisfosfonatos para el tratamiento de la osteoporosis y
también pueden contribuir al desarrollo de la fibromialgia.
las metástasis óseas y los opiáceos que pueden inducir
Una respuesta alterada al estrés del eje HPA predijo dolor
hiperalgesia. Los agentes quimioterapéuticos, que son más
crónico generalizado y fibromialgia [12]. Se ha planteado la
comúnmente reconocidos como causantes de neuropatía
hipótesis de que una respuesta anormal del eje HPA podría
periférica, también pueden causar síntomas de dolor difuso.
dar lugar a una disfunción del sistema nervioso simpático y
provocar además la aparición de dolor corporal [12,13].
Comprender la patogenia de la
fibromialgia La angustia psicosocial predice la aparición de dolor
Es probable que los mecanismos del sistema nervioso, genéticos difuso en estudios de población realizados en Inglaterra. La
y psicológicos desempeñen un papel en la expresión final de la adversidad en la vida temprana, como la muerte de una
fibromialgia, con evidencia que muestra anomalías en múltiples madre, estar bajo cuidado institucional o las dificultades
niveles. Los cambios de plasticidad en el sistema nervioso son financieras familiares, se vincularon con el dolor difuso del
importantes para la perpetuación del dolor crónico y pueden adulto. El abuso que puede haber sido sexual, físico o
explicar una respuesta de dolor exagerada en ausencia de daño psicológico, particularmente en la infancia, se ha informado
tisular medible. La modulación de la percepción del dolor por con mayor frecuencia en pacientes con fibromialgia que en
variables cognitivas y emocionales puede influir aún más en la los controles [14]. Aunque la depresión se observa con
expresión del síndrome. Por lo tanto, es probable que una frecuencia en pacientes con fibromialgia, la depresión per se
combinación de factores influya en la expresión final de la no parece ser un factor causal directo.
fibromialgia en un paciente individual.
Desencadenando eventos
Cambios neurofisiológicos Hasta el 40% de los pacientes informan la aparición de síntomas

Se han identificado anomalías en el procesamiento del dolor después de un evento, que puede ser psicológico o físico.
en varios niveles en los sistemas nerviosos periférico, central Numerosos factores que interactúan pueden ser el entorno en el
y simpático, así como en el sistema de respuesta al estrés del que un evento estresante, que puede ser físico como una
eje hipotalamopituitario-suprarrenal (HPA) [4]. Las enfermedad viral, traumático o psicológico, puede conducir a un
anormalidades documentadas en personas con fibromialgia estado de salud vulnerable y puede ser un desencadenante de la
incluyen evidencia de sensibilización periférica y fenómenos fibromialgia [15]. No hay evidencia de que cualquier intervención
de enrollamiento, sensibilización central con cambios en la de tratamiento que pueda abordar la experiencia adversa previa
resonancia magnética funcional (fMRI) y tomografía tenga algún impacto en el resultado de los pacientes con
computarizada por emisión de fotón único (SPECT) del fibromialgia, aunque aquellos con un evento traumático
cerebro, niveles elevados de sustancia P en el líquido psicológico o físico identificable pueden tener un resultado
cefalorraquídeo y deterioro del control inhibitorio nocivo menos favorable [15].
descendente (DNIC) [4].
Tratamiento: descripción general

Evidencia genética El objetivo de cualquier tratamiento para la fibromialgia debe ser una
Los factores genéticos pueden desempeñar un papel en el mejora de los síntomas y el mantenimiento de una función óptima,
desarrollo de la fibromialgia [11]. Hay informes de agrupamiento con objetivos de resultados realistas claramente identificados desde el
familiar con hasta un 26% de familiares de fibromialgia principio. Ningún tratamiento individual funciona
universalmente, pero siempre debe incorporar educación

Estrategias de autogestión
sobre prácticas de estilo de vida saludable [16]. El resultado
Un concepto crítico en el cuidado de personas con fibromialgia es
será subóptimo si el paciente muestra una actitud pasiva y
que el paciente debe aceptar la responsabilidad en el manejo de
depende completamente del uso de medicamentos. Por lo
la salud y adherirse a prácticas saludables de por vida. Aquellos
tanto, el manejo ideal incluirá tratamientos no
que demuestran un locus de control externo (es decir, la creencia
farmacológicos y farmacológicos en un enfoque multimodal
de que solo los factores externos impactan en la atención médica)
que incorpore un fuerte locus de control interno centrado en
y son pasivos tienen menos probabilidades de responder
el paciente [17]. Se ha demostrado que la participación activa
favorablemente a los tratamientos. Una actitud positiva y un
del paciente con énfasis en la autoeficacia y la creencia en la
locus de control interno centrado en el paciente predicen una
propia competencia influye favorablemente en el estado
mejoría, que aumenta aún más cuando hay un buen apoyo social
funcional y el dolor en la fibromialgia.
[21]. El ritmo de las actividades diarias y los ajustes específicos
La clave para un tratamiento exitoso también requiere
tanto en el hogar como en el lugar de trabajo pueden mejorar la
atención a todos los síntomas, que pueden estar presentes
función diaria e incluso la retención en la fuerza laboral.
en grados variables en un paciente individual [18]. Una guía
general debe ser tratar los síntomas de dolor, trastornos del
Los pacientes deben aprender a reconocer factores
sueño y trastornos del estado de ánimo según sus méritos en
psicológicos como la depresión que pueden afectar
un enfoque de manejo basado en los síntomas que se adapte
negativamente la calidad de vida. La combinación de un
al paciente individual. Con el tiempo, la mayoría de los
mejor bienestar psicológico y una mayor actividad física se
pacientes desarrollarán una comprensión suficiente de su
asocian con una menor intensidad del dolor en la
condición que les permitirá reconocer la exacerbación
fibromialgia. El miedo tiene efectos negativos sobre el
temprana de los síntomas que pueden tratarse de inmediato.
resultado y se ha asociado con una mayor discapacidad,
estado de ánimo depresivo y dolor.
Tratamiento no farmacológico Terapia multicomponente

Los tratamientos no farmacológicos con énfasis en un
Las intervenciones educativas o psicológicas se pueden
programa de ejercicio regular, manejo del estrés y
utilizar para mejorar las actitudes del paciente, las
habilidades de afrontamiento deben ser una parte integral
habilidades de afrontamiento y ayudar a cambiar el lugar de
de cualquier estrategia de tratamiento para la fibromialgia
control hacia un enfoque orientado al paciente. El estímulo
[16,19]. Desafortunadamente, los estudios que examinan los
para mantener la función incluso en el contexto de síntomas
tratamientos no farmacológicos a menudo se ejecutan de
continuos es imperativo. La terapia multicomponente
manera deficiente y, por lo tanto, cuestionan la verdadera
comprende al menos una terapia educativa u otra psicológica
eficacia de muchas intervenciones. Aun así, en un metanálisis
con al menos una terapia de ejercicios y es efectiva a corto
de 49 estudios de resultados, los tratamientos no
plazo para mejorar los síntomas clave de la fibromialgia, pero
farmacológicos parecían más efectivos que los tratamientos
con menos evidencia del efecto a largo plazo.
farmacológicos, con mejoras en los síntomas, el estado
Los programas de tratamiento multidisciplinarios pueden
psicológico y el funcionamiento diario [17].
representar el plan de atención ideal, pero no están fácilmente
La educación y la actividad física deben ser el punto
disponibles para muchos pacientes. Otros recursos, como los
central del tratamiento, con la seguridad de que la
grupos de autoayuda, los foros de pacientes y las sesiones
actividad física razonable es necesaria y no será dañina.
informativas, pueden mejorar el conocimiento del paciente y
La distinción entre "dolor" y "daño" asegurará a los
mejorar el lugar de control interno. Deben fomentarse
pacientes que, si bien la actividad física puede estar
estrategias dirigidas al apoyo de comportamientos saludables y la
asociada con cierto aumento del dolor (es decir, daño),
distracción de los comportamientos de dolor.
los tratamientos se pueden adaptar para no causar daño.
Aunque ninguna estrategia no farmacológica supera a las
demás, la educación, la actividad física, la terapia Intervenciones psicológicas
cognitiva conductual (TCC) y la terapia multidisciplinaria, En vista de la frecuente aparición de angustia psicológica,
que incorpore al menos una terapia educativa/psicológica incluso en ausencia de psicopatología manifiesta, las
con una terapia de ejercicio, serán útiles [16,20]. intervenciones psicológicas en pacientes con fibromialgia
son útiles. Estos pueden adoptar diversas formas
para abordar el alivio del estrés, desarrollar estrategias de calidad [26]. El ejercicio, que incluía ejercicios
afrontamiento y controlar el comportamiento desadaptativo aeróbicos, de fuerza, en piscina y de múltiples
como para la TCC. Aunque la TCC ayuda a los pacientes a componentes, mejoró con éxito el dolor a corto plazo
sobrellevar mejor el dolor, no tiene ningún efecto sobre los según un metanálisis de 45 estudios, pero con la
síntomas específicos de la fibromialgia [22]. Como la TCC es necesidad de estudios a largo plazo [27].
costosa y no está disponible gratuitamente, los programas más El ejercicio acuático es beneficioso tanto para los
limitados, como la TCC administrada por Internet o entrevistas aspectos físicos como emocionales de la fibromialgia, pero
telefónicas, han mostrado resultados preliminares alentadores. con la duda de que el beneficio se deriva del componente de
Las entrevistas motivacionales o las sesiones grupales que ejercicio aeróbico que suele acompañar al ejercicio acuático
incorporan educación son otros medios para mejorar el estado [28]. Programas específicos como Pilates, Tai Chi y Qigong,
psicológico. Incluso un breve programa interdisciplinario de un este último similar al Tai Chi pero con diferencias en los
día y medio de duración ha mostrado un efecto positivo en patrones de respiración y meditación, han mostrado
pacientes con fibromialgia. beneficios a corto plazo, pero con problemas de adherencia.
La distracción y la hipnosis pueden ser útiles para En ausencia de un solo programa de ejercicios que supere a
algunos pacientes, mostrando efectos positivos sobre el los demás, se debe alentar a los pacientes a elegir una
dolor, mientras que las imágenes guiadas mejoraron la actividad, ya sea en tierra o en el agua, que sea agradable,
función y la autoeficacia para controlar el dolor. Una vez más, fácil de seguir, conveniente y dentro del presupuesto para
la metodología subóptima impide una recomendación mejorar la adherencia.
definitiva [23]. Las terapias de mente y cuerpo pueden
mejorar la autoeficacia y, cuando se combinan con el
ejercicio, mostraron un efecto sobre los síntomas específicos Medicinas complementarias y alternativas
de la fibromialgia. Existe evidencia menos convincente para Los pacientes con fibromialgia suelen utilizar terapias
la estimulación magnética transcraneal (TMS), un tratamiento complementarias, tanto ingeridas como administradas por
explorado para enfermedades psicológicas/psiquiátricas, con un médico. Hay poca o poca evidencia de la eficacia de
resultados contradictorios informados en solo dos pequeños cualquier intervención, pero muchos estudios tienen un
estudios preliminares. La estimulación de corriente continua diseño subóptimo. También se desconoce la adherencia a los
transcraneal a la corteza motora primaria, pero no a la tratamientos complementarios a lo largo del tiempo. Los
corteza prefrontal dorsolateral, se asoció con una mejor tratamientos con hierbas medicinales chinas son utilizados
eficiencia del sueño, menos despertares y una mejoría en los por pacientes de todo el mundo, con alguna sugerencia de
síntomas de la fibromialgia. efecto sobre el dolor, pero con precaución con respecto a la
preparación inadecuada que podría provocar toxicidad. Sin
embargo, una revisión sistemática informó que no había
Ejercicio pruebas suficientes para el uso de agentes complementarios
El ejercicio juega un papel vital en el tratamiento de la ingeridos o aplicados tópicamente para el tratamiento de los
fibromialgia. Cualquier actividad de ejercicio, ya sea aeróbica, síntomas de la fibromialgia [29]. Del mismo modo, el
a base de agua, en grupo o individualmente, brindará tratamiento con homeopatía no puede recomendarse sobre
beneficios, siendo el principal factor limitante la adherencia la base de la información disponible actual [30].
continua. El efecto del ejercicio en la fibromialgia ha sido La acupuntura brinda un alivio inmediato del dolor, pero
evaluado en numerosos estudios con evidencia de beneficio sin evidencia de un efecto prolongado cuando los estudios se
general sobre el bienestar general, la función física y el dolor, sometieron a metanálisis [31]. De manera similar, el
y se recomienda como el primer paso de una estrategia de tratamiento quiropráctico, específicamente la manipulación,
tratamiento multimodal [24]. no mostró ningún efecto apreciable sobre los síntomas de la
Una revisión Cochrane del ejercicio identificó una mejor fibromialgia, pero puede ser útil para los pacientes que
capacidad física y síntomas de fibromialgia con ejercicio presentan dolor lumbar mecánico asociado [32,33]. La
aeróbico supervisado, pero con información insuficiente hidroterapia, que incluye spa, balneoterapia y talasoterapia,
sobre ejercicios de fuerza y flexibilidad para sacar ha demostrado beneficios a corto plazo para el dolor y la
conclusiones [25]. Los ejercicios aeróbicos y de calidad de vida, pero los estudios son en su mayoría de baja
fortalecimiento se pueden recomendar sobre la base de dos calidad [28]. Curiosamente, la mayoría de los programas de
revisiones sistemáticas, pero los estudios sobre ejercicios de hidroterapia también incluyen un componente de ejercicio
fortalecimiento se evaluaron como de baja calidad. que puede tener importantes efectos positivos.
estímulo para usar una dosis baja por períodos cortos de tiempo
Tratamientos farmacológicos
en vista de la toxicidad hepática.
Aunque el tratamiento de la fibromialgia se ha
Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos
centrado anteriormente en el síntoma del dolor, la
(AINE) generalmente no son efectivos para la fibromialgia,
atención a todos los componentes de los síntomas de
aparte de una dosis baja de ibuprofeno que tiene un efecto
la fibromialgia debe dirigir la atención, con un
principalmente analgésico, o para el tratamiento de una
fármaco ideal que aborde más de un síntoma [4,18].
afección asociada, como la osteoartritis. A pesar de la falta de
También existe la idea de que el mejor tratamiento
evidencia sobre el efecto, los AINE se usan comúnmente y
probablemente sea una combinación de
fueron favorecidos por proporcionar una mayor eficacia que
medicamentos, a menudo en dosis más bajas que las
el paracetamol [34,39]. En vista de las preocupaciones sobre
que se informaron en el entorno del estudio. Los
los efectos secundarios en el sistema gastrointestinal, renal y
pacientes con fibromialgia comúnmente informan el
cardiovascular, cualquier uso debe realizarse con precaución
uso de al menos dos medicamentos para tratar los
y con un control adecuado [40].
síntomas. El paradigma de tratamiento farmacológico
tradicional comienza con analgésicos simples y
medicamentos antidepresivos tricíclicos (ATC). Cuando Tratamientos opioides
se encuestó a los pacientes con fibromialgia a través Los medicamentos opioides generalmente no se recomiendan
de Internet, identificaron el paracetamol y los para el tratamiento del dolor en la fibromialgia. Tramadol o
medicamentos antiinflamatorios no esteroideos tapentadol, ambos categorizados como opioides débiles, tienen
(AINE) como los medicamentos más utilizados, sin embargo más de un mecanismo analgésico que puede ofrecer
mientras que los opioides y las benzodiazepinas se una ventaja para el manejo del dolor. Tramadol tiene un efecto
consideraron los que ofrecían el mejor beneficio [34]. sobre la serotonina y la norepinefrina, mientras que tapentadol
Los efectos adversos del tratamiento farmacológico de la tiene un efecto sobre los receptores noradrenérgicos. De estos,
fibromialgia rara vez son graves o ponen en peligro la vida, pero solo el tramadol se ha probado formalmente en la fibromialgia
pueden ser insidiosos y confundirse con los síntomas de la con un efecto positivo sobre el dolor y los beneficios asociados a
fibromialgia. Esto se aplica particularmente al uso de opioides en la calidad de vida [38]. Estos agentes podrían usarse para aliviar
la fibromialgia [36]. Por ejemplo: la fatiga puede verse agravada el dolor como un paso adelante del paracetamol, sin embargo, el
por gabapentinoides, antidepresivos o analgésicos; la depresión perfil de efectos secundarios que es similar al de los opioides
puede verse exacerbada por los opioides; los síntomas fuertes limita el uso [38].
gastrointestinales pueden verse afectados por agentes Nunca se ha evaluado el efecto de los opioides fuertes en la
antiinflamatorios no esteroideos (AINE), opioides y fibromialgia y actualmente no se recomienda su uso. Los efectos
antidepresivos; la alteración del sueño puede verse agravada por secundarios relacionados con la terapia con opioides pueden ser
los opioides y los antidepresivos. Dado que los pacientes con similares a los síntomas de la fibromialgia, como aumento de la
fibromialgia informan con frecuencia una sensibilidad excesiva a fatiga, trastornos del sueño, disfunción cognitiva e incluso dolor
los medicamentos, se deben introducir tratamientos adicional debido a la hiperalgesia. El uso de opiáceos también se
farmacológicos en dosis bajas, con un plan para aumentar asocia con efectos psicosociales negativos que incluyen trastorno
gradualmente la dosis hasta niveles terapéuticos. psiquiátrico inestable, antecedentes de abuso de sustancias,
desempleo y discapacidad [36]. Cuando se usan opioides, se debe
prestar atención a los posibles daños relacionados con el uso. Un
Agentes analgésicos tradicionales informe preliminar sugiere que las dosis pequeñas de naltrexona
pueden ofrecer algún efecto clínico sobre los síntomas, pero se
Acetaminofén y medicamentos requieren más estudios. Por lo tanto, cualquier uso de opioides
en la fibromialgia debe realizarse con precaución.
antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
El acetaminofén se usa principalmente "según sea necesario"
para aliviar el dolor. Aunque la Organización Mundial de la
Salud (OMS) lo recomienda como un primer paso en la Tratamientos cannabinoides
escalera analgésica, el paracetamol nunca se ha examinado Se puede considerar el tratamiento con cannabinoides por su
formalmente en la fibromialgia, excepto cuando se combina efecto sobre el dolor y los trastornos del sueño en la fibromialgia,
con tramadol [37,38]. Cualquier uso debe estar dentro del aunque su uso sigue siendo controvertido. El compuesto sintético
rango de dosificación seguro recomendado, con nabilona mejoró el dolor, el estado funcional,
y ansiedad en un estudio pequeño durante 4 semanas, y también efecto sobre el dolor y el funcionamiento. En una revisión
mostró equivalencia para el efecto sobre el sueño en comparación con sistemática Cochrane que incluyó tres estudios de duloxetina en
la amitriptilina en un segundo estudio. En una revisión sistemática la fibromialgia, este agente en una dosis de 60 mg o 120 mg
reciente de 18 ensayos controlados aleatorios sobre el dolor crónico diarios fue efectivo para el alivio del dolor hasta por 6 meses [44].
no oncológico, dos de los cuales fueron para la fibromialgia, los Los eventos adversos clínicamente significativos debidos a esta
cannabinoides fueron superiores al placebo en cuanto al efecto clase de antidepresivos son pocos, aunque los efectos
analgésico, y algunos también mostraron una mejora en el sueño [41]. secundarios problemáticos conducen a la suspensión en hasta un
No se conocen los efectos a largo plazo del tratamiento terapéutico tercio de los pacientes. Estos agentes también pueden interactuar
con cannabinoides en la fibromialgia. con otros agentes que elevan la serotonina, como el tramadol; sin
embargo, el síndrome serotoninérgico manifiesto es poco común
y con un control adecuado no debería impedir el uso de estos
Tratamiento adyuvante agentes.
Antidepresivos con efectos moduladores del

dolor Anticonvulsivos con efectos moduladores del
Los medicamentos antidepresivos tienen un efecto sobre el dolor dolor
independientemente del efecto sobre el estado de ánimo al influir Los fármacos anticonvulsivos actúan como neuromoduladores
en la DNIC a través del aumento de la serotonina y la para amortiguar la excitabilidad neuronal, aunque el mecanismo
norepinefrina [4]. Este mecanismo de acción ha impulsado de acción preciso no está claro. Los gabapentinoides, clasificados
estudios en pacientes con fibromialgia, comenzando con los como anticonvulsivos de segunda generación, con efecto sobre
antidepresivos tricíclicos (TCA) y los inhibidores selectivos de la los ligandos α2-δ, han demostrado eficacia clínica en el
recaptación de serotonina (ISRS), y en los últimos años los tratamiento de la fibromialgia, aunque el efecto clínicamente
inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina significativo puede ser pequeño [45,46]. En un análisis de 127
(IRSN), y la mayoría de los estudios muestran algún efecto ensayos aleatorizados con cinco estudios incluidos para el
positivo. 42,43]. metanálisis, Häuser y sus colegas informaron pruebas sólidas de
Los antidepresivos tricíclicos en dosis más bajas que las una reducción del dolor, un mejor sueño y una mejor calidad de
utilizadas para tratar la depresión han sido hasta hace poco vida relacionada con la salud para la gabapentina y la
el tratamiento farmacológico fundamental para el pregabalina. Los efectos sobre la fatiga y la ansiedad estuvieron
tratamiento de la fibromialgia, pero con una eficacia presentes, pero menos sustanciales, y el efecto sobre el dolor fue
mayormente a corto plazo y un uso limitado por los efectos independiente de los efectos ansiolíticos.
secundarios anticolinérgicos y antihistamínicos [42]. La
ciclobenzaprina, un relajante muscular estructuralmente Los estudios, así como los datos del matasellos, indican que
similar a los TCA, ha mostrado un beneficio moderado para la hay pocos efectos secundarios graves o interacciones
mejoría global y también mejoró el sueño en dosis tan bajas farmacológicas, pero los efectos secundarios adversos
como 1 a 4 mg por la noche. Casi todos los antidepresivos significativos, como cambios cognitivos, aumento de peso y
examinados en una revisión sistemática de 26 estudios edema, conducen a la interrupción o al fracaso para alcanzar las
mostraron un efecto positivo sobre el dolor y los síntomas de dosis óptimas. Las dosis altas de pregabalina utilizadas en los
fatiga, depresión, sueño y calidad de vida [43]. En esta ensayos y recomendadas por los formularios (300, 450, 600 mg/
revisión, con la excepción del citalopram, todos los agentes, día) rara vez se utilizan en la práctica clínica.
incluidos la amitriptilina, los ISRS paroxetina, fluoxetina y
sertralina, y los IRSN duloxetina y milnacipran, mejoraron
aspectos de la FM. Otros nuevos agentes farmacológicos
Los antidepresivos de la clase SNRI son de particular interés Varios agentes, cada uno con mecanismos de acción únicos,
en vista de la importancia hipotética de la norepinefrina en la eventualmente pueden tener algún lugar en el tratamiento
modulación del dolor. Aunque la venlafaxina tiene efecto sobre la de la fibromialgia, aunque la evidencia actual es preliminar.
norepinefrina en dosis más altas, no se han realizado estudios de Las categorías de fármacos incluyen, entre otros, los agentes
alta calidad que examinen su uso en la fibromialgia, aunque dopaminérgicos, el oxibato de sodio, los antagonistas del
puede haber algún beneficio. La duloxetina y el milnacipran son receptor 5-hidroxitriptamina 3 (5-HT3) y los agentes
los nuevos IRSN más recientes para el tratamiento de la anestésicos locales [47]. El uso a menudo se ve atenuado por
fibromialgia, con el perfil de efectos secundarios de estos agentes.
El fármaco antiparkinsoniano pramipexol redujo el dolor, duloxetina. El ejercicio, que mejora la función global, es el único
mientras que la tergurida, un agonista parcial de la tratamiento recomendado para la fatiga en este momento. Los
dopamina, no mostró ninguna ventaja sobre el placebo. El estimulantes como el modafinilo y el metilfenidato se han usado
dolor y la calidad del sueño mejoraron con el ácido gamma- fuera de etiqueta con precaución en cuanto al agravamiento de la
hidroxibutírico (GHB), una sustancia natural, con acción en el ansiedad y el potencial de abuso.
GHB y el GABA.Breceptores, aunque sigue habiendo
preocupaciones por el uso a largo plazo y el potencial de
Desorden de ánimo
adicción. Los antagonistas del receptor 5-HT3 han mostrado
Dado que los pacientes con fibromialgia suelen tener un
beneficios, mientras que el bloqueador del receptor 5-HT-2,
trastorno del estado de ánimo actual o anterior en un grado
ritanserina, no mostró ningún efecto. Cuando la lidocaína, un
variable, resulta atractivo un agente con efecto
anestésico local activo en los canales de sodio, se inyectó
antidepresivo. En el marco de la depresión actual, un
localmente en la región del trapecio, no hubo ningún efecto
antidepresivo con efectos moduladores del dolor es una
sobre el dolor general, pero se redujo el umbral del dolor en
opción terapéutica lógica. Para los pacientes con ansiedad
el lugar de la inyección, mientras que la lidocaína intravenosa
asociada, los agentes con propiedades tanto analgésicas
mostró un efecto modesto sobre el dolor general.
como ansiolíticas, como los gabapentinoides o los
antidepresivos, son opciones terapéuticas potenciales. En
Orientación farmacológica de general, la mejor evidencia del efecto antidepresivo en la
los síntomas fibromialgia es el uso de agentes que tienen un efecto
combinado sobre la serotonina y la norepinefrina.
Modulación del dolor
La mayoría de los pacientes usan alguna forma de analgesia que
puede variar desde compuestos analgésicos simples hasta
Resultado para pacientes con fibromialgia
compuestos analgésicos más potentes [4,48]. Aunque ninguna de las Todavía se desconocen los factores que pueden ayudar a predecir
pautas actuales los recomienda, hasta un tercio de los pacientes con el resultado para un paciente individual. Generalmente se acepta
fibromialgia usan opioides para aliviar el dolor. Todos los analgésicos que los síntomas de la fibromialgia estarán presentes en mayor o
pueden causar daño y requieren atención clínica vigilante. Dado que el menor grado durante años. La respuesta al tratamiento en el
dolor de la fibromialgia tiene una base principalmente neurológica, los entorno clínico se identifica más comúnmente por el informe
agentes eficaces para el tratamiento del dolor neuropático (p. ej., subjetivo del paciente sobre el cambio en los síntomas y la
gabapentinoides, antidepresivos y cannabinoides) son prometedores función mejorada. Las escalas de medición, utilizadas en el
para el tratamiento del dolor. entorno de la investigación, no se utilizan de forma rutinaria en la

práctica clínica para el seguimiento de pacientes con fibromialgia.
Los tratamientos para la fibromialgia requieren una reevaluación
Alteración del sueño y fatiga.
constante para garantizar la eficacia continua y la ausencia de
El manejo de los trastornos del sueño debe incorporar principios
efectos secundarios. En ausencia de una buena relación
de higiene del sueño con atención a los efectos negativos de
terapéutica entre el paciente y el equipo de salud, la adherencia a
fármacos como los opiáceos o sustancias como el alcohol o la
las recomendaciones de tratamiento es generalmente pobre. Por
cafeína. Se pueden seleccionar categorías de medicamentos que
lo tanto, Los profesionales de la salud deben trabajar en pro de la
muestren un impacto positivo en el sueño, como los
asociación con los pacientes para lograr objetivos de resultados
gabapentinoides o los cannabinoides. Se debe desaconsejar el
realistas y un estado de salud óptimo. La calidad de vida y el
uso de tranquilizantes, ya que existe el peligro de un uso
estado funcional de los pacientes con fibromialgia pueden verse
continuado de por vida con potencial de abuso. Otros agentes
gravemente afectados e incluso afectar la capacidad para
que se han examinado en estudios pequeños para determinar
trabajar. Sin embargo, se debe animar a los pacientes a que
algún efecto sobre el sueño en la fibromialgia son la
mantengan un patrón de vida lo más normal posible y se les debe
ciclobenzaprina, la quetiapina, un agente antipsicótico de
disuadir de centrarse excesivamente en la enfermedad.
segunda generación y la melatonina. Una tendencia común para
todos los agentes antes mencionados es la falta de evidencia
concreta, ya sea a favor o en contra del uso en la fibromialgia. Conclusiones
La fatiga sigue siendo un desafío constante en el La fibromialgia es una enfermedad que se observa principalmente en
tratamiento de la fibromialgia, con pruebas limitadas de un mujeres y se caracteriza por dolor corporal generalizado con
efecto apreciable de la farmacoterapia, con la excepción de anomalías localizadas en el sistema nervioso. Importante
las características asociadas con el dolor incluyen fatiga, aunque los tratamientos siguen siendo imperfectos. En ausencia
sueño y alteración del estado de ánimo. Se han propuesto de una cura, se puede esperar que la fibromialgia persista en el
numerosos factores que contribuyen a la aparición de esta tiempo con fluctuaciones en la intensidad de la queja. Se debe
afección, aunque aún no se ha aclarado la causa exacta. alentar encarecidamente a los pacientes a que continúen
Incluso en ausencia de una comprensión completa de la funcionando en el hogar, en el lugar de trabajo y en la sociedad
causa y la patogenia, los tratamientos están dirigidos a aliviar con la mayor normalidad posible y se deben abstener de
los síntomas con el objetivo de mejorar el estado funcional, depender de un rol de enfermedad.
fibromialgia y mayor Manejo farmacológico de la

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Sección 6 El manejo del dolor neuropático
Antidepresivos: ATC e IRSN

Capítulo
18 Maija Haanpää
(ATC e IRSN) y antiepilépticos, mientras que los analgésicos

Introducción
simples no han demostrado eficacia en el dolor neuropático [4,5].
Los antidepresivos con actividad serotoninérgica y
Por lo general, no se logra un alivio completo del dolor. En los
noradrenérgica han mostrado una eficacia moderada para el
metanálisis, los pacientes con al menos un 50 % de alivio del
dolor neuropático. Los antidepresivos tricíclicos (ATC) y los
dolor se clasifican como respondedores. La reducción del dolor
inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN)
en al menos un 30% se considera clínicamente relevante [6]. El
(venlafaxina, duloxetina) se recomiendan como agentes de
tratamiento del dolor neuropático necesita ser individualizado. Es
primera línea para el dolor neuropático periférico, especialmente
necesario considerar la etiología del dolor neuropático, las
para la polineuropatía dolorosa, las otras opciones de primera
afecciones médicas crónicas concomitantes y sus medicamentos,
línea son los gabapentinoides y la lidocaína tópica. De acuerdo
los riesgos individuales (p. ej., antecedentes de abuso o suicidio),
con los valores de NNT, los ATC son más efectivos, pero sus
los costos del tratamiento y las preferencias personales. Además
efectos secundarios han causado preocupación, especialmente
del alivio del dolor, los medicamentos pueden proporcionar un
cuando se trata a pacientes de edad avanzada. Los inhibidores de
mejor sueño, mejorar el estado de ánimo o aliviar la ansiedad. En
la recaptación de serotonina y norepinefrina son una buena
muchos casos, el perfil de efectos secundarios guía la selección
opción para el dolor neuropático con depresión o trastorno de
del fármaco [2]. Tal como está actualmente, la eficacia de los
ansiedad concomitantes. Los antidepresivos tricíclicos han
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) en el
demostrado eficacia en el tratamiento del dolor neuropático
dolor crónico es muy limitada. Aunque esto puede indicar la
central por ictus y lesión medular, mientras que los IRSN no se
importancia de la captación de noradrenérgicos, esto no está del
han estudiado adecuadamente en el tratamiento del dolor
todo claro. Hay experiencia clínica limitada con los inhibidores de
central. Para un paciente individual, el algoritmo de tratamiento
la recaptación de noradrenérgicos (NRI), pero la experiencia
se adapta sobre la base de la etiología del dolor neuropático, las
futura puede sugerir que la recaptación de serotonina y
condiciones médicas crónicas concomitantes y sus
noradrenalina es importante.
medicamentos, los riesgos individuales, los costos del
tratamiento y las preferencias personales.
El dolor neuropático, “dolor causado por una lesión o Antidepresivos tricíclicos
enfermedad del sistema somatosensorial” según la definición
reciente de la IASP [1], es un desafío para los proveedores de Evidencia de eficacia
atención médica, ya que es común, a menudo no se Los antidepresivos tricíclicos se convirtieron en un pilar en el
diagnostica, no se trata bien y, cuando es grave, se asocia tratamiento del dolor neuropático antes de que se aclararan
con sufrimiento, discapacidad y deterioro de la calidad de sus mecanismos y antes del advenimiento de formas
vida [2]. Anatómicamente, se divide en dolor neuropático sistemáticas para evaluar su eficacia. Los primeros ensayos
central y periférico, estando la lesión en el cerebro o la controlados aleatorios (ECA) sobre la eficacia de la
médula espinal, o en el sistema nervioso periférico, amitriptilina en el tratamiento del dolor neuropático se
respectivamente [3]. publicaron en la década de 1980 [7–9]. Desde entonces, se
Para el dolor neuropático moderado y severo, la han publicado varios estudios, revisiones sistemáticas [5,10]
farmacoterapia es el tratamiento más importante. El dolor y metanálisis [11–13] sobre la eficacia de los ATC para el dolor
neuropático se trata principalmente con ciertos antidepresivos neuropático en general y para el dolor específico.
2013.
Sección 6: El manejo del dolor neuropático
afecciones como la NPH [14] o la neuropatía diabética dolorosa En esos estudios que informan por separado el efecto de
[15,16]. La amitriptilina es el fármaco más estudiado de este los ATC en varios componentes del dolor neuropático, han
grupo, pero también hay pruebas de la eficacia de la demostrado eficacia en el dolor constante, el dolor lancinante
clomipramina, la desipramina y la imipramina para el dolor y la alodinia dinámica [21,22]. Además del alivio del dolor, un
neuropático [10]. De acuerdo con varias guías, los ATC aún mejor sueño y un efecto ansiolítico son útiles en el
pertenecen a los agentes de primera línea para el dolor tratamiento de pacientes con dolor neuropático crónico.
neuropático periférico, si los efectos secundarios o las
contraindicaciones no impiden su uso [4,5,10–16]. La amitriptilina
es el agente de primera línea para el dolor central posterior al
accidente cerebrovascular y también se recomienda para el dolor Mecanismos de acción
neuropático central causado por una lesión de la médula espinal La inhibición de la recaptación presináptica de las aminas
[5,9,17]. Sin embargo, los ATC no han demostrado eficacia para el biogénicas serotonina y noradrenalina se considera el
dolor neuropático inducido por quimioterapia [18,19] o inducido principal mecanismo del efecto analgésico de los ATC (tabla
por el VIH [20]. 18.1) [23]. La mayoría de los antidepresivos ejercen actividad
El número necesario a tratar (NNT; el número de sobre una o ambas de estas monoaminas, y cada fármaco
pacientes necesarios a tratar para obtener al menos un alivio tiene un perfil único con respecto a los neurotransmisores
del dolor del 50 % en un paciente) para ATC en dominantes. afectado. amitriptilina,
polineuropatía dolorosa es 2,1 (intervalo de confianza del 95 la imipramina y la clomipramina provocan una inhibición
% 1,9–2,6), en NPH 2,8 (IC 2,2– 3,8) y en dolor central 2,7 (IC equilibrada de la recaptación de serotonina y noradrenalina
1,7-6,1). El número combinado necesario para dañar (NND; en vivo.La inhibición de la recaptación de serotonina la
para causar un abandono debido a efectos adversos) para los ejercen los propios compuestos, mientras que la inhibición
ATC en el dolor neuropático es 15,9 (IC 11-26) [12]. de la recaptación de noradrenalina proviene de sus
respectivos metabolitos nortriptilina, desipramina y
desmetilclomipramina. La nortriptilina y la desipramina
Alivio clínico del dolor también están disponibles como medicamentos. Los
El efecto analgésico de los ATC ocurre en ausencia de procesos serotoninérgicos y noradrenérgicos son partes
depresión o cuando no hubo efecto antidepresivo, en dosis integrales de los mecanismos endógenos de inhibición del
más bajas (25-75 mg) que las utilizadas para la depresión dolor; están involucrados en la influencia moduladora
(150 mg) y con un inicio más temprano del efecto (es decir, descendente sobre el dolor. Se propone que la inhibición de
dentro de una semana) que la requerida para un efecto la recaptación de noradrenalina es necesaria para un efecto
antidepresivo. Por lo tanto, el efecto analgésico de los ATC es analgésico y que este mecanismo se ve potenciado por la
independiente de su efecto antidepresivo. actividad serotoninérgica.
Tabla 18.1.Perfil farmacológico de los fármacos antidepresivos (antidepresivos tricíclicos (ATC) e inhibidores de la recaptación de serotonina y
norepinefrina (IRSN)) con evidencia de eficacia para el dolor neuropático (datos de [23]).
TCA IRSN
amitriptilina nortriptilina venlafaxina

imipramina desipramina Duloxetina
clomipramina
inhibición de la recaptación serotonina + - /(+) +

Noradrenalina + + +
Bloqueo de receptores Alfa-adrenérgico + + -
H1-histaminérgico + + -
colinérgico muscarina + + -
NMDA + + -
Bloqueo de canales iónicos Sodio + + (+)/-
Calcio + + ?
Capítulo 18: Antidepresivos: ATC e IRSN
Se ha demostrado que los ATC también poseen propiedades eficaz como la amitriptilina pero mejor tolerado en
anestésicas locales al bloquear los canales de sodio, lo que ayuda pacientes con NPH [22].
a explicar su efecto antinociceptivo más rápido. También se ha
demostrado que los antidepresivos producen efectos Uso de ATC para el dolor neuropático
antinociceptivos en el tracto espinotalámico y el asta dorsal al
inhibir la sensibilización neural inducida por N-metil-D-aspartato
en la práctica clínica
[23]. Se ha demostrado que bajas concentraciones de dosificación
amitriptilina inhiben los receptores nicotínicos en los axones no El principio de "comenzar con poco y avanzar despacio" es una
mielinizados de los nervios periféricos humanos, lo que puede ser regla general en la dosificación de ATC. Deben iniciarse en dosis
un componente importante del efecto terapéutico de la bajas (10 a 25 mg en una dosis única al acostarse). La dosis se
amitriptilina en el tratamiento del dolor neuropático [24]. aumenta con pasos de 10 a 25 mg cada 3 a 7 días hasta que se
logra un alivio del dolor relevante o aparecen efectos secundarios
Los antidepresivos tricíclicos también poseen α-adrenérgicos intolerables. Las dosis efectivas varían de un sujeto a otro (p. ej.,
postsinápticos, H1-efectos bloqueadores de los receptores 25 a 150 mg de amitriptilina o equivalente), siendo la dosis
colinérgicos histaminérgicos y muscarínicos (tabla 18.1), que se promedio de amitriptilina de 75 mg/día.
reflejan en su perfil de efectos secundarios. El efecto α-
adrenérgico postsináptico puede provocar taquicardia e Monitoreo de seguridad
hipotensión ortostática, H1-El efecto histaminérgico puede causar Se recomienda cribado electrocardiográfico en adultos mayores
sedación y el efecto anticolinérgico provoca sequedad de boca, de 40 años y seguimiento electrocardiográfico con dosis
retención urinaria, alteraciones de la acomodación, estreñimiento superiores a 150 mg/día. Se recomienda el seguimiento de la
y alteraciones de la memoria. frecuencia cardíaca y la presión arterial (tanto en decúbito supino
como de pie) con aumento de la dosis para detectar posibles
taquicardias e hipotensión ortostática. Debido a la variabilidad
Contraindicaciones, precauciones y
farmacocinética sustancial, el control de la concentración sérica
efectos adversos del fármaco puede ser útil en el tratamiento, especialmente
Los antidepresivos tricíclicos no pueden utilizarse en la cuando se necesita una dosis alta para obtener un efecto
fase de recuperación del infarto de miocardio, ni en terapéutico o cuando aparecen efectos adversos con una dosis
pacientes con alteraciones de la conducción cardíaca, baja. Debido a que la amitriptilina puede causar aumento de
incompensación cardíaca o porfiria. Están peso, se recomienda un seguimiento del peso, especialmente en
contraindicados en combinación con inhibidores de la pacientes diabéticos [25].
MAO. Deben usarse con precaución en pacientes con
antecedentes de convulsiones, hipertrofia prostática, Interacciones de TCA
retención urinaria, estreñimiento crónico, glaucoma de Una interacción fármaco-fármaco se puede definir como
ángulo estrecho, aumento de la presión intraocular, ideas el efecto que tiene un fármaco sobre otro fármaco. Las
suicidas y en pacientes que reciben tratamiento interacciones farmacológicas pueden ser de naturaleza
concomitante con ISRS, IRSN o tramadol [25]. farmacocinética o farmacodinámica. Una interacción
La mayoría de los pacientes expuestos a los ATC farmacocinética implica el efecto de un fármaco sobre la
experimentan efectos secundarios que limitan la dosis. Los absorción, distribución, metabolismo o excreción de otro
efectos secundarios más comunes son boca seca, estreñimiento, fármaco. Las interacciones farmacocinéticas pueden dar
sudoración, mareos, visión borrosa, somnolencia, palpitaciones, lugar a cambios en las concentraciones séricas del
hipotensión ortostática, sedación, retención urinaria y disfunción fármaco y pueden cambiar la respuesta clínica. Las
sexual. Los antidepresivos tricíclicos también pueden causar interacciones farmacocinéticas farmacocinéticas más
trastornos cognitivos o confusión, alteraciones de la marcha y frecuentes involucran varias isoenzimas del citocromo
caídas, especialmente en pacientes de edad avanzada. El riesgo P450 (CYP) hepático. Las enzimas CYP2D6 (sustratos, por
de caídas aumenta durante las primeras semanas de tratamiento. ejemplo, amitriptilina, tramadol, venlafaxina; inhibidores,
Además, los TCA pueden ser letales en caso de sobredosis por ejemplo, fluoxetina, duloxetina) y CYP3A4 (sustratos,
accidental o intencional. por ejemplo, carbamazepina, venlafaxina; inductores, por
La imipramina y la nortriptilina provocan menos efectos ejemplo, carbamazepina; inhibidores, por ejemplo, jugo
anticolinérgicos y menos sedación que otros ATC. En un de toronja) son clínicamente más importantes.
estudio de comparación directa, la nortriptilina fue tan
Tabla 18.2Ejemplos de interacciones y recomendaciones prácticas de fármacos recomendados para el dolor neuropático (datos de [26]).
Amitriptilina, nortriptilina, venlafaxina Duloxetina

desipramina
Ibuprofeno El uso concomitante puede aumentar el El uso concomitante de AINE y venlafaxina El uso concomitante puede
(AINE) riesgo de hemorragia digestiva alta. En el aumenta significativamente el riesgo de aumentar el riesgo de
uso concomitante crónico, controle los trastornos gastrointestinales. hemorragia gastrointestinal. En el uso
recuentos sanguíneos y considere el uso sangrado. Si no se puede evitar el uso concomitante crónico, controle los recuentos
de gastroprotección, por ejemplo, concomitante, considere el uso de sanguíneos y considere el uso de
inhibidores de la bomba de protones. gastroprotección con un inhibidor de la gastroprotección, por ejemplo, inhibidores
bomba de protones. de la bomba de protones.
Tramadol El uso concomitante de tramadol y otros El uso concomitante de tramadol y El uso concomitante puede disminuir
(profármaco, medicamentos serotoninérgicos puede otros medicamentos serotoninérgicos el efecto analgésico de tramadol. El
activado causar síndrome serotoninérgico. puede causar síndrome uso concomitante de duloxetina y
por CYP2D6) Elija un analgésico alternativo que no serotoninérgico. Elija un analgésico tramadol puede predisponer a la
aumente la actividad de la serotonina alternativo que no aumente la hiperactividad serotoninérgica y al
actividad de la serotonina síndrome serotoninérgico. Evite la
combinación. Elige un
analgésico que no sea tramadol
warfarina Es posible que el uso concomitante se El riesgo de hemorragia puede aumentar La duloxetina puede alterar
asocie con un mayor riesgo de con el uso concomitante. Los signos de la función de los trombocitos y, por tanto,
hemorragia. Se recomienda un control aumento de la respuesta anticoagulante y aumentar el riesgo de hemorragia. También
cuidadoso de los signos y síntomas de sangrado (concentración de hemoglobina hay un informe de caso de aumento de INR
hemorragia aguda y/o crónica. en sangre) deben controlarse debido al tratamiento concomitante. Deben
recomendado en uso cuidadosamente en el uso concomitante. detectarse signos de aumento de la
concomitante respuesta anticoagulante (INR) y sangrado
(concentración de hemoglobina en sangre).
monitoreado en uso concomitante
AINE, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos; INR, razón internacional normalizada.
Sueco-Finlandés Interacción X-referenciación, base de datos concentraciones séricas terapéuticas con dosis más bajas
de interacción SFINX) [26]. Las interacciones farmacocinéticas debido a la ausencia de metabolismo mediado por CYP2D6 y
de los ATC debidas al polimorfismo genético y el síndrome son propensos a la cardiotoxicidad con dosis altas, mientras
serotoninérgico, una interacción farmacodinámica, se revisan que los “metabolizadores ultrarrápidos” pueden necesitar
más de cerca. dosis muy altas para lograr un efecto terapéutico. En
"metabolizadores rápidos" y "metabolizadores ultrarrápidos",
Polimorfismos e interacciones en la enzima CYP2D6 el uso concomitante de un inhibidor potente de CYP2D6
Los antidepresivos tricíclicos son metabolizados por la disminuye el metabolismo de los ATC y aumenta los niveles
enzima CYP2D6. losCYP2D6El gen es altamente polimórfico. plasmáticos [25].
Los individuos con dos alelos no funcionales se clasifican
como "metabolizadores lentos", los individuos con un alelo Síndrome de serotonina
funcional como "metabolizadores intermedios" y los Una interacción farmacodinámica farmacodinámica bien
individuos con dos alelos funcionales como "metabolizadores establecida en el tratamiento del dolor neuropático es el
extensos". Los “metabolizadores ultrarrápidos” tienen más de síndrome serotoninérgico (es decir, agonismo serotoninérgico
dos copias funcionales delCYP2D6gen y exhiben una excesivo debido al uso concomitante de varios fármacos
actividad enzimática extremadamente alta [27]. Los serotoninérgicos; por ejemplo, ATC, IRSN, tramadol, triptanos).
antidepresivos tricíclicos tienen un rango terapéutico Los síntomas incluyen cambios en el estado mental,
relativamente estrecho. Los “metabolizadores lentos” logran hiperactividad autonómica y anomalías neuromusculares. los
La presentación clínica varía desde apenas perceptible hasta letal, imipramina en polineuropatía dolorosa [32] y otro
esta última generalmente asociada a intoxicación intencional por estudio venlafaxina y placebo en dolor posmastectomía
sobredosis. Los primeros síntomas típicos son agitación, temblor, [33]. La venlafaxina en dosis de 150-225 mg/día fue eficaz
taquicardia, hipertensión, diarrea y sudoración. Un problema es para la polineuropatía dolorosa [30-32] mientras que una
que estos síntomas pueden no estar asociados con una dosis de 75 mg/día no fue eficaz [30]. En un estudio
interacción de medicamentos. Los casos leves de síndrome comparativo directo de 33 pacientes, la venlafaxina (225
serotoninérgico se resuelven dentro de las 24 horas posteriores a mg/día) fue menos eficaz que la imipramina (150 mg/día)
la interrupción de los medicamentos serotoninérgicos. en la proporción de respondedores [32]. La venlafaxina
no logró aliviar el dolor posmastectomía a una dosis baja
(75 mg) [33].
Uso de ATC en terapia combinada La eficacia de la duloxetina (en dosis de 60-120 mg/
Cuando la monoterapia (tratamiento con un solo fármaco) no día) se ha establecido en tres ensayos a gran escala en
proporciona suficiente alivio del dolor, se recomienda la polineuropatía diabética dolorosa [34-36]. Un análisis
polifarmacia racional, es decir, la combinación con otro post hoc de ellos, incluidos 1139 pacientes, reveló que el
fármaco con un mecanismo de acción complementario [10]. NNT para 60 mg/día fue de 5,2 (IC 3,8–8,3) y para 120 mg/
Aunque se usa ampliamente en la práctica clínica, la día 4,9 (IC 3,6–7,6). Los NND basados en la interrupción
evidencia de los ECA para esta política es limitada. Un ECA debido a efectos adversos fueron 17,5 (IC 10,2-58,8) para
que evaluó la eficacia y la tolerabilidad de la combinación de 60 mg/día y 8,8 (IC 6,3-14,7) para 120 mg/día [37]. En los
nortriptilina y gabapentina en comparación con cada tres estudios, no se encontró que la seguridad de la
fármaco administrado solo para la neuropatía diabética duloxetina fuera significativamente diferente entre
dolorosa y la NPH demostró que la combinación era más pacientes con y sin condiciones cardiovasculares previas
eficaz que cualquiera de los fármacos administrados solos o comórbidas [38].
[28]. En otro ECA, la morfina, la nortriptilina y su combinación Según una revisión sistemática, el NNT con dosis
no tuvieron un efecto significativo sobre la ciática crónica adecuadas es 4,6 (IC 2,9-10,6) para venlafaxina
[29]. Se necesitan más estudios sobre la terapia combinada (150-225 mg/día) y 5,2 (IC 3,7-8,5) para duloxetina
con ATC y otros fármacos para el dolor neuropático. (60-120 mg/día) [10] . El NNT combinado de los IRSN
para la polineuropatía dolorosa es 5,0 (IC 3,9–6,8) y el
NNH combinado es 13,1 (IC 9,6–21) [12].
Inhibidores de la recaptación de serotonina y Un ECA reciente comparó la duloxetina (60-120 mg) con un
noradrenalina placebo en el dolor central causado por un accidente
cerebrovascular o una lesión de la médula espinal [39]. El NNT
Venlafaxina, duloxetina, mirtazapina y milnacipran son IRSN
para una reducción del dolor del 30 % fue de 3,4 (IC 2,0–46,8),
disponibles comercialmente. De ellos, solo la venlafaxina y la
pero no hubo una diferencia estadísticamente significativa entre
duloxetina se han estudiado en ECA en el tratamiento del
la duloxetina y el placebo en los pacientes que experimentaron
dolor neuropático. La duloxetina se ha etiquetado
un alivio del dolor del 50 %. El ensayo se evaluó como fallido en
oficialmente para el tratamiento de la polineuropatía
lugar de negativo, porque el tamaño de la muestra era
diabética dolorosa. Como ambas venlafaxina están indicadas
relativamente pequeño (48 pacientes), se observaron efectos
para el tratamiento de los trastornos depresivos mayores y
beneficiosos en varios resultados secundarios, se usó duloxetina
los trastornos de ansiedad generalizada, deben considerarse
como analgésico complementario y porque el NNT para el alivio
en pacientes con dolor neuropático con estas comorbilidades
del dolor del 30 % fue comparable con la pregabalina para el
psiquiátricas. La duloxetina no se recomienda en pacientes
dolor central [40].
con hipertrofia prostática y/o retención urinaria, mientras
que es una opción tentadora para pacientes con vejiga
hiperactiva.
Mecanismos de acción
La venlafaxina es un potente inhibidor de la recaptación de
Evidencia de eficacia serotonina y de noradrenalina débil, pero con dosis crecientes del
La venlafaxina se ha estudiado en un ECA frente a fármaco, la inhibición de la recaptación de noradrenalina
placebo [30] y en un estudio frente a las vitaminas B1 aumentará principalmente debido al aumento de las
y B6[31] en el tratamiento de la polineuropatía concentraciones del metabolito O-desmetilvenlafaxina [23]. La
diabética dolorosa. Un ECA comparó venlafaxina y venlafaxina también inhibe débilmente la captación de dopamina.
La duloxetina es un inhibidor combinado de la evaluación de condiciones comórbidas y sus

recaptación de serotonina y noradrenalina. Inhibe medicamentos.
débilmente la recaptación de dopamina, sin afinidad
significativa por los receptores histaminérgicos, dosificación
dopaminérgicos, colinérgicos y adrenérgicos. La dosis inicial recomendada de venlafaxina de liberación

controlada es de 75 mg administrados una vez al día. Los
pacientes que no responden a la dosis inicial de 75 mg/día
Contraindicaciones, precauciones y
pueden beneficiarse de aumentos de dosis hasta una dosis
efectos adversos máxima de 225 mg/día (o hasta 300 mg/día en América del
La venlafaxina y la duloxetina están contraindicadas en el uso Norte). Los aumentos de dosis se pueden hacer a intervalos
concomitante de inhibidores de la MAO y en pacientes con de 2 semanas o más. No se consideran necesarios ajustes de
hipertensión no controlada. Todos los pacientes considerados dosis específicos de venlafaxina basándose únicamente en la
para el tratamiento con venlafaxina deben ser cuidadosamente edad del paciente. Sin embargo, se debe tener precaución al
evaluados para detectar presión arterial alta y la hipertensión tratar a los ancianos (debido a la posibilidad de insuficiencia
preexistente debe controlarse antes de iniciar el tratamiento. La renal y al potencial de cambios en la sensibilidad y afinidad
presión arterial debe revisarse periódicamente, después del inicio de los neurotransmisores que ocurren con el
del tratamiento y después de los aumentos de dosis. envejecimiento). Siempre se debe usar la dosis efectiva más
baja y los pacientes deben ser monitoreados
La duloxetina está contraindicada en la enfermedad cuidadosamente cuando se requiere un aumento en la dosis.
hepática que produce insuficiencia hepática y en la La dosis inicial y de mantenimiento recomendada de
insuficiencia renal grave. No debe usarse en combinación con duloxetina es de 30 y 60 mg al día, respectivamente. Las
inhibidores potentes de CYP1A2 (p. ej., ciprofloxacino), ya que dosis superiores a 60 mg una vez al día, hasta una dosis
la combinación produce concentraciones plasmáticas máxima de 120 mg/día administrada en dosis divididas por
elevadas de duloxetina. La venlafaxina y la duloxetina deben igual, se han evaluado desde una perspectiva de seguridad
usarse con precaución en pacientes con antecedentes de en ensayos clínicos. La concentración plasmática de
manía, convulsiones o tendencia al sangrado. Debido al duloxetina muestra una gran variabilidad interindividual. Por
riesgo de un efecto serotoninérgico excesivo, deben usarse lo tanto, algunos pacientes que no responden
con precaución en pacientes que reciben tratamiento suficientemente a 60 mg pueden beneficiarse de una dosis
concomitante con ISRS o tramadol [25]. más alta. La respuesta al tratamiento debe evaluarse a los 2
Los efectos adversos informados con mayor frecuencia meses. En pacientes con respuesta inicial inadecuada, es
(>1/10) en los estudios clínicos de venlafaxina fueron improbable una respuesta adicional después de este tiempo.
náuseas, sequedad de boca, dolor de cabeza y sudoración. No se recomienda ajustar la dosis en pacientes de edad
Común (-1/100 a <1/10) los efectos adversos fueron sueños avanzada únicamente en función de la edad. Sin embargo,
anormales, disminución de la libido, mareos, insomnio, como con cualquier medicamento, se debe tener precaución
nerviosismo, sedación, temblor, alteración visual, al tratar a los ancianos.
hipertensión, palpitaciones, anorexia y dificultad para orinar. Se recomienda la suspensión gradual de venlafaxina y
Los efectos adversos más frecuentes de la duloxetina son duloxetina para evitar los síntomas de abstinencia (agitación,
náuseas, somnolencia, sequedad de boca, estreñimiento, anorexia, ansiedad, confusión, alteración de la coordinación,
disminución del apetito, diarrea, hiperhidrosis y mareos, con diarrea, mareos, estado de ánimo disfórico, fatiga, dolores de
tasas de interrupción del 15 al 20 % en todos los estudios. cabeza, hipomanía, insomnio, náuseas, nerviosismo,
pesadillas y alteraciones sensoriales) [ 41].
Uso de IRSN en terapia combinada

Uso de IRSN para el dolor neuropático
Hay poca evidencia de investigación disponible sobre el uso de
en la práctica clínica los IRSN en la terapia de combinación. La adición de venlafaxina a
Las pautas actualizadas de la EFNS sobre la farmacoterapia del la gabapentina, si esta última proporcionaba un alivio insuficiente
dolor neuropático recomiendan la duloxetina y la venlafaxina del dolor en la neuropatía diabética dolorosa, producía un efecto
como agentes de primera línea para la polineuropatía dolorosa adicional significativo [42]. Según el principio de polifarmacia
de manera similar a los gabapentinoides y los ATC [5]. La racional, los IRSN pueden combinarse con gabapentinoides,
selección del fármaco se basa en el individuo. opioides o tratamientos tópicos, mientras que
No se recomienda la combinación con ATC o tramadol debido la dosis más alta recomendada (ATC: 150 mg/día,
al riesgo de síndrome serotoninérgico. venlafaxina: 225-300 mg/día, duloxetina 120 mg/día), si
En conclusión, los ATC y los IRSN son bastante efectivos en el no se logra un alivio adecuado del dolor con una dosis
dolor neuropático periférico, y la amitriptilina también ha mostrado más baja.
eficacia para el dolor central debido a un accidente cerebrovascular y Se necesita más investigación, especialmente en el uso
lesión de la médula espinal. Los efectos secundarios de los ATC de antidepresivos para el dolor central y de farmacoterapia
pueden favorecer la elección de los IRSN. Al seleccionar el tratamiento combinada para el dolor neuropático. La información más
para un paciente individual, se deben tener en cuenta las condiciones detallada de los efectos de los agentes farmacológicos sobre
comórbidas y sus medicamentos. La dosis debe ajustarse a la dosis varios síntomas de dolor neuropático y los perfiles
máxima tolerada o a sensoriales puede guiar la selección de fármacos en el futuro.
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Capítulo
19
Gabapentinoides y otros anticonvulsivos
Howard S. Smith, Charles E. Argoff, Manpreet Kaur y Harsha Nagaraja
La Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) antidepresivos tricíclicos (ATC) y ligandos alfa-2-delta de los
había definido previamente el dolor neuropático como una canales de calcio como medicamentos de primera línea [4]. Los
condición crónica causada por una lesión nerviosa provocada inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y
por una lesión primaria o disfunción del sistema nervioso y norepinefrina y la lidocaína tópica (para el dolor neuropático
generalmente acompañada de inflamación [1]. Esta periférico localizado) se recomendaron como medicamentos de
definición fue modificada por el Comité de Taxonomía de la segunda línea, mientras que los analgésicos opioides y el
IASP (Grupo de Trabajo de Taxonomía) en 2011. En la versión tramadol se recomendaron como agentes analgésicos de tercera
de 2011 de la Terminología del dolor de la IASP, el dolor línea para el tratamiento del dolor neuropático [4]. En 2010, la
neuropático ahora se define como el dolor causado por una EFNS actualizó sus directrices [3]. Las recomendaciones para los
lesión o enfermedad del sistema nervioso somatosensorial. agentes de primera línea para el dolor neuropático diabético
incluyeron: duloxetina, gabapentina, pregabalina, TCA y
El Grupo de Interés Especial en Dolor Neuropático de la IASP venlafaxina ER. Se recomendaron opiáceos/tramadol como
(NeuPSIG), un grupo de consenso internacional que incluye un agentes de segunda línea para el dolor neuropático diabético. Las
grupo diverso de expertos en dolor, fue convocado para recomendaciones para los agentes de primera línea para la NPH
desarrollar pautas basadas en evidencia para el tratamiento fueron gabapentina, pregabalina, TCA y emplastos de lidocaína
farmacológico del dolor neuropático. Estas guías fueron con opioides y capsaicina tópica (tópica 0. parche de capsaicina
respaldadas por la Sociedad Americana del Dolor, la Sociedad 075% y 8% (Qutenza)). Las recomendaciones para los agentes de
Canadiense del Dolor, la Sociedad Finlandesa del Dolor, la primera línea para el dolor central fueron gabapentina,
Federación Latinoamericana de Capítulos de la IASP y la Sociedad pregabalina y ATC [3]. Entre todos estos procesos de las guías, los
Mexicana del Dolor [2]. Directrices de consenso adicionales para gabapentinoides (ligandos alfa-2-delta de los canales de calcio)
el tratamiento farmacológico del dolor neuropático fueron son muy recomendables para su uso en el tratamiento del dolor
creadas simultáneamente por la Federación Europea de neuropático.
Sociedades Neurológicas (EFNS) [3] y la Sociedad Canadiense del
Dolor [4].
Los agentes de primera línea para el dolor neuropático Gabapentinoides
recomendados por el SIG Neuropático de la IASP incluyeron: La gabapentina y la pregabalina a menudo se denominan
antidepresivos tricíclicos, ligandos alfa-2-delta de los canales de gabapentinoides o ligandos alfa-2-delta del canal de calcio.
calcio, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y Se cree que el mecanismo de acción de cada uno de estos es
norepinefrina y lidocaína tópica (para el dolor neuropático a través de su capacidad, en una neurona excitada, para
periférico localizado) [2]. Los opiáceos y el tramadol se reducir la entrada de calcio en la neurona con la subsiguiente
recomendaron como agentes de segunda línea, excepto en reducción de la liberación de neurotransmisores. Los
circunstancias seleccionadas, como el tratamiento del dolor mecanismos precisos responsables de la analgesia de los
neuropático agudo, las exacerbaciones episódicas del dolor gabapentinoides siguen siendo inciertos, sin embargo,
neuropático intenso, el dolor neuropático por cáncer y durante la pueden incluir: supresión de la amígdala central a la vía gris
titulación de un agente de primera línea en pacientes con dolor periacueductal ventrolateral [5], expresión mejorada de la
intenso. 2]. Las pautas de CPS recomiendan subunidad alfa-2)/delta-1 del
Cambridge 2013.
canal de calcio dependiente de voltaje [6], efectos sobre el Tabla 19.1Comparación de pregabalina y gabapentina.
tráfico de proteínas CaValpha-2-delta-1 en el asta dorsal de la

Gabapentina pregabalina
médula espinal [7], liberación atenuada de glutamato
provocada por estímulos [8], efectos inhibitorios sobre la Química Análogo de GABA sustituido
análogo de
liberación de sustancia P [9 ], y/o la activación de las vías
gabapentina
descendentes inhibidoras del dolor noradrenérgico a través
de la desinhibición de las neuronas del locus coeruleus [10]. Absorción Saturable no saturable
Aunque los ligandos de los canales de calcio pueden
Oral 60% – 300 mg 90%
provocar somnolencia y mareos dependientes de la dosis, así biodisponibilidad 33% - 3600 mg
como aumento de peso y edema periférico, tienen pocas 27% – 4800 mg
interacciones farmacológicas. Su dosis debe reducirse en
Inicio de - 9 días 1–3 días
pacientes con insuficiencia renal [2].
acción
Renal 70–80% 90–99%

Gabapentina eliminación (5–7 horas) (5–7 horas)
Gabapentina (neurontina), 1-(aminometil) (media vida)
ácido ciclohexanoacético, es una sustancia cristalina de sabor Dosis (normal 300 mg vo TID; 75 mg por vía oral dos veces al día;
amargo con un peso molecular de aproximadamente 171. Está renal ↑q semana como ↑cada 3 a 7 días según
disponible en cápsulas de 100 mg, 300 mg y 400 mg, función) tolerado a lo tolere hasta
comprimidos recubiertos con película de 600 mg y 800 mg, y en máximo máximo

3600 mg/día 600 mg/día
una solución oral de 250 mg. /5 ml.
La gabapentina se desarrolló inicialmente como agente Tmáximo 0,7–1,5 horas
adyuvante de las terapias anticonvulsivas. Ahora está aprobado
Media vida 4,6–6,8 horas 5–7 horas
por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA)
para el tratamiento del dolor relacionado con la PHN, aunque se
Por ciento 98%
excretado
usa ampliamente en varias afecciones dolorosas, particularmente
descargado en
en los dolores neuropáticos. La aceptación inmediata y
orina
generalizada de la gabapentina se basó en los informes clínicos
de eficacia para el síndrome de dolor regional complejo (SDRC-I),
la NPH [11,12], la neuropatía diabética [13] y otros trastornos de > o¼90% independientemente de la dosis. Ambos medicamentos se
dolor neuropático [14], así como una muy perfil favorable de pueden administrar sin tener en cuenta las comidas. Ninguno de los
efectos secundarios. La gabapentina puede mejorar el estado de fármacos se une a las proteínas plasmáticas. Ningún fármaco es
ánimo, el sueño y la calidad de vida [11,13]. Aumenta la actividad metabolizado por las enzimas hepáticas que son responsables del
de GABA sin efecto demostrable sobre el receptor de GABA. metabolismo de otros fármacos, ni las inhibe. Ambos fármacos se
excretan por vía renal, con vidas medias de eliminación de
La gabapentina se absorbe lentamente después de la aproximadamente 6 horas (Tabla 19.1) [15].
administración oral y las concentraciones plasmáticas máximas se A diferencia de otros anticonvulsivos, la gabapentina no tiene
alcanzan en 3 a 4 horas. La gabapentina administrada por vía oral toxicidad documentada a largo plazo, metabolitos activos, inducción
exhibe una absorción saturable, un proceso no lineal (de orden de enzimas hepáticas o interacciones farmacológicas importantes [16].
cero), lo que hace que su farmacocinética sea menos predecible. Los efectos secundarios son mínimos, dependientes de la dosis y
Las concentraciones plasmáticas de gabapentina no aumentan similares a los de otros anticonvulsivos (p. ej., sedación, desequilibrio,
proporcionalmente con el aumento de la dosis. Por el contrario, la ataxia y náuseas). El edema y el aumento de peso pueden ser los
pregabalina administrada por vía oral se absorbe más efectos adversos más molestos, que afectan hasta al 10 % de los
rápidamente, alcanzándose las concentraciones plasmáticas pacientes que toman gabapentina y, por lo general, son de naturaleza
máximas en 1 hora. La absorción es lineal (primer orden), con sostenida. La gabapentina se recomienda como fármaco de primera
concentraciones plasmáticas que aumentan proporcionalmente elección para el dolor neuropático de la NPH, y se utiliza (fuera de
con el aumento de la dosis. La biodisponibilidad absoluta de la etiqueta) para otros dolores neuropáticos, en particular cuando existe
gabapentina cae del 60 % al 33 % a medida que la dosis aumenta la posibilidad de efectos secundarios relacionados con los
de 900 a 3600 mg/día, mientras que la biodisponibilidad absoluta antidepresivos heterocíclicos (HCA) o una enfermedad o fármaco
de la pregabalina permanece en tóxico. droga – droga
Capítulo 19: Gabapentinoides y otros anticonvulsivos
interacciones [17]. Los regímenes de dosificación se Gralise no está indicado para el tratamiento del dolor
establecen empíricamente. La experiencia clínica sugiere neuropático asociado con la neuropatía periférica diabética
un régimen de inicio con 100 mg BID y titulación en (DPN). Sin embargo, Sandercock y sus colegas realizaron un
incrementos de 100 mg cada 5 días, cambiando a una estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 147
cápsula de 300 mg cuando sea apropiado. Algunos pacientes para determinar la eficacia y seguridad de una
médicos han informado de éxito en dosis superiores a formulación gastrorretentiva de gabapentina (G-GR) en el
3600 mg. La experiencia clínica sugiere ajustar la dosis a tratamiento de la DPN [20]. El G-GR se tituló de 300 a 3000 mg/día
1800 mg y luego reevaluar la eficacia clínica. Si hay durante 2 semanas, seguido de 2 semanas adicionales a 3000
alguna respuesta, continuar titulando la dosis hasta 3600 mg/día. Se observó una disminución significativamente mayor en
mg. Si no hay respuesta por 1800 mg, es menos probable el puntaje promedio diario de dolor (ADP) en el grupo de dosis de
que las dosis más altas ayuden. G-GR-QD en comparación con el placebo (-2.50 vs. -1.30; P¼
La gabapentina exhibe una farmacocinética no lineal. Es 0,002). Se logró una reducción del -50 % en la puntuación ADP en
decir, a medida que aumentan las dosis, se absorbe menos el 34,8 % de los receptores de G-GR-QD en comparación con el 7,8
fármaco y, por lo tanto, gran parte se excreta en la orina en % de los receptores de placebo (P¼0,001). Se observaron
lugar de ser clínicamente eficaz. Debe administrarse a un resultados similares para los cambios en la puntuación de
paciente en dosis bajas y aumentarse hasta que se logre la interferencia del sueño (SIS). Las incidencias de mareos y
analgesia o se experimenten efectos secundarios. La dosis somnolencia, comúnmente asociadas con la gabapentina, fueron
máxima recomendada de gabapentina es de 3600 mg/día bajas [21].
para la neuropatía periférica diabética (DPN) y de 1800 mg/ La gabapentina enacarbil (Horizant), un profármaco de la
día para la neuralgia posherpética (NPH), y su efecto sobre el gabapentina, se hidroliza rápidamente a gabapentina en el tracto
dolor puede verse a partir de las 2 semanas, aunque una gastrointestinal. Las concentraciones séricas alcanzan un estado
terapéutica adecuada el juicio puede durar varios meses [18]. estacionario en 2 días [22]. La gabapentina enacarbil fue inicialmente
aprobada por la FDA para el síndrome de piernas inquietas (SPI) y
Las formulaciones de liberación inmediata de gabapentina luego, más recientemente, para la NPH.
(G-IR) administradas tres veces al día son un tratamiento eficaz Backonja y sus colegas realizaron un estudio aleatorizado
para la PHN, pero es posible que sus beneficios potenciales no se doble ciego de 115 pacientes con NPH que completaron un
realicen por completo debido a problemas de tolerabilidad, así período inicial de 7 días y un período inicial de gabapentina
como a sus propiedades farmacocinéticas, como su vida media enacarbil de 11 días [23]. La mejora en las puntuaciones de
corta y absorción regional y saturable en el intestino delgado dolor semanales medias desde el inicio hasta el final del
proximal [19]. Las formulaciones de liberación prolongada de tratamiento (variable principal) fue significativamente mayor
gabapentina (G-ER), como la formulación gastrorretentiva una vez para GEn (-2,1) frente a placebo (-1.2), P¼0.0321. También se
al día de gabapentina (G-GR) (Gralise) y gabapentina enacarbil observaron mejoras significativas de GEn frente a placebo en
(Horizant), pueden conducir a una mayor adherencia/ el sueño, el estado de ánimo y la evaluación global del
cumplimiento del paciente, niveles plasmáticos estables y paciente (P <0,05) [23].
estables, igual eficacia , así como una aparente reducción de la
incidencia de efectos adversos observados con la terapia G-IR (p.
ej., somnolencia, mareos) [19]. Pregabalina (Lyrica®)
Gralise es un comprimido gastrorretentivo; se hincha en el La pregabalina es un análogo estructural del ácido
fluido gástrico y permanece en el tracto gastrointestinal superior, isobutil gamma aminobutírico (GABA), isobutil GABA. Es
liberando gradualmente gabapentina durante unas 10 horas. el enantiómero S del ácido 3-aminometil-5-
Acuforma™La tecnología da como resultado polímeros inertes, metilhexanoico. El enantiómero R es al menos 10 veces
que se hinchan en el estómago hasta convertirse en una más débil que el enantiómero S o está inactivo en
sustancia similar a un gel aproximadamente tres veces su tamaño algunos de los modelos animales para las diversas
original con una mayor retención gástrica. La aprobación de la afecciones médicas que se han evaluado [24].
FDA para la PHN se basó en un ensayo no publicado de 11 La biodisponibilidad oral de pregabalina es del 90% o más.
semanas que comparó 1800 mg de gabapentina una vez al día Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre 0,7 y
con placebo en 452 pacientes con PHN durante al menos 6 1,5 horas después de la administración oral. Las concentraciones
meses. Aquellos tratados con el fármaco activo tuvieron mejoras plasmáticas máximas y el área bajo la curva (AUC) aumentan
significativamente mayores en las puntuaciones medias de dolor proporcionalmente con dosis mayores. La vida media plasmática
que aquellos que tomaron placebo [20]. de la pregabalina es de 4,6 a 6,8 horas,
Tabla 19.2Recomendaciones de dosificación del fabricante para disminución de la función renal [26]. La vida media
pregabalina.
aumenta a 16,7 horas en pacientes con CrCl de 30 a
Indicación dosificación Dosis máxima 60 ml/min, 25 horas en pacientes con CrCl de 15 a 29
régimen ml/min y 48,7 horas en pacientes con CrCl inferior a
15 ml/min [26 ].
dolor de DPN 3 dividido 300 mg/día dentro
La actividad ansiolítica de la pregabalina puede ser el resultado de
dosis por 1 semana
su unión a la subunidad alfa-2-delta de los canales de calcio [24]. La
día
pregabalina también tiene un efecto sobre el sueño. Los modelos
NPH 2o3 300 mg/día dentro
animales muestran un aumento en la duración del sueño sin
dividido 1 semana. Máximo
movimientos oculares rápidos y una disminución en el sueño con
dosis por dosis de 600 mg/día
movimientos oculares rápidos (REM) después de la administración de
día
inicio en la oscuridad o en la luz [29].
Adjunto 2o3 Dosis máxima de La pregabalina está aprobada por la FDA para el
terapia para adultos dividido 600 mg/día
tratamiento del dolor neuropático en pacientes con DPN,
pacientes con dosis por
PHN y fibromialgia. Su eficacia está bien establecida en la
inicio parcial día
literatura publicada [30]. La pregabalina está disponible en
convulsiones
cápsulas de 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 200 mg, 225 mg y
fibromialgia 2 dividido 300 mg/día dentro 300 mg, y solución oral de 20 mg/mL. La pregabalina y la
dosis por 1 semana
gabapentina tienen un mecanismo de acción similar, ya que
día Dosis máxima de
ambas se unen a la subunidad alfa-2-delta de los canales de
450 mg/día
calcio, lo que reduce la actividad neuronal y el dolor. Parece
Dolor neuropático 2 dividido 300 mg/día dentro que la pregabalina afecta el Ca presináptico2+corrientes de
asociado con dosis por 1 semana. Máximo tres maneras: (1) bloqueando el Ca presinápticov2.1
lesión de la médula espinal día dosis de 600 mg/día
corrientes de calcio mediadas por tipo P/Q, lo que reduce la
DPN, neuropatía periférica diabética; NPH, neuralgia transmisión sináptica; (2) aumentando la velocidad de
posherpética.
activación que contrarrestará una reducción sustancial del
flujo de entrada de calcio provocado por el potencial de
acción; y (3) al reducir la inactivación de los canales P/Q, lo
con la mayoría (98%) del fármaco excretado sin que permitiría una rápida recuperación de Ca2+corrientes
cambios en la orina [25,26]. durante la estimulación sináptica de alta frecuencia [28]. Los
La pregabalina no se une a las proteínas plasmáticas [25]. Al igual efectos secundarios son mínimos y más comúnmente
que la gabapentina, la pregabalina es un sustrato para el incluyen somnolencia, mareos, sequedad de boca, edema
transportador de aminoácidos del sistema L, que es responsable del periférico, visión borrosa, aumento de peso y, en menor
transporte de aminoácidos grandes a través de la barrera medida, cambios en el estado mental y cognitivo. Un efecto
hematoencefálica. En modelos animales, se ha demostrado que la secundario raro y atípico que puede ocurrir con la
pregabalina cruza la barrera hematoencefálica. pregabalina incluye la posibilidad de un trastorno muscular
Se ha sugerido una acción intracelular de la pregabalina grave, llamado rabdomiolisis. Si es intenso, puede producirse
mediada por el transportador de L-aminoácidos, que sería un dolor muscular inusual. Los pacientes deben suspender el
responsable de la absorción del fármaco a través del tracto uso y ponerse en contacto con su prescriptor. Al igual que la
gastrointestinal y de su distribución tras atravesar la barrera gabapentina, la pregabalina no tiene toxicidad conocida a
hematoencefálica [27]. El hecho de que algunos análogos de largo plazo ni metabolitos activos. La dosificación
la gabapentina que no se unían al transportador de L- generalmente debe comenzar con 50 mg TID o 75 mg BID y
aminoácidos tuvieran un efecto anticonvulsivo in vivo a titularse (cada semana).
través de la aplicación intraventricular (pero no por vía oral) Es probable que el inicio de la analgesia para la pregabalina
indica que el transportador de L-aminoácidos puede ser sea más rápido que para la gabapentina debido a su período de
importante para activar el transporte de gabapentinoides a titulación más corto. Las recomendaciones de dosificación se
través del barrera hematoencefálica [28]. describen en la Tabla 19.2. Se han propuesto varias otras
La eliminación de pregabalina es casi proporcional al recomendaciones de dosificación. La dosificación sugerida en los
aclaramiento de creatinina (CrCl). El perfil AUC-tiempo y EE. UU. implica la titulación de hasta 300 mg/día divididos en tres
la vida media de eliminación terminal aumentan con dosis para DPN (aunque esto es hasta 600 mg diarios para
Tabla 19.3Ajuste de dosis de gabapentinoides en insuficiencia renal.
CrCl Dosis diaria total de pregabalinaa(mg/día) Régimen de dosificación Régimen de dosificación de gapapentina
- 60 ml/min 150 300 600 Dos o tres veces al 400 mg VO TID

día
30 a < 60 ml/min 75 150 300 Dos o tres veces al 300 mg VO TID
día
15 a < 30 ml/min 25 a 50 75 150 Una o dos veces al día 300 mg por vía oral una vez al día
<15 ml/min 25 25 a 50 75 Una vez al día 300 mg por vía oral QOD
Hecho suplementario 25–50 mg 50–75 mg 100-150 mg

dosis de hemodiálisisb
aLa dosis diaria total (mg/día) debe dividirse según lo indicado por el régimen de dosis para proporcionar mg/dosis.
bLa dosis diaria de pregabalina debe basarse en la función renal residual (p. ej., CrCl < 15 ml/min), con una dosis suplementaria administrada
inmediatamente después de cada sesión de hemodiálisis de 4 horas. Los pacientes que reciben 25 mg una vez al día deben recibir una dosis suplementaria de 25 o 50
mg, los pacientes que reciben 25–50 mg una vez al día deben recibir una dosis suplementaria de 50 o 75 mg, y los pacientes que reciben 75 mg una vez al día deben
recibir una dosis suplementaria de 100 mg. o 150 mg.
DPN en Canadá y Europa), hasta 600 mg/día repartidos en criterio de valoración) se redujeron significativamente para
tres dosis para NPH [17] y 600 mg/día para fibromialgia. Para pregabalina frente a placebo, con una diferencia media de
el tratamiento de mantenimiento generalmente se dosifica tratamiento de -0,81 (IC del 95 %: -1,45 a -0,17; P¼0,015) [32].
BID. Sin embargo, algunos pacientes de edad avanzada o Parsons y colegas realizaron ensayos aleatorizados, doble
aquellos pacientes más sensibles a la medicación pueden ciego, controlados con placebo, de 17 semanas de duración en 10
preferir tomar una dosis TID más baja. Las dosis tanto de países para evaluar la eficacia y la seguridad de 150 a 600 mg/día
gabapentina como de pregabalina deben reducirse en de pregabalina para el tratamiento del dolor neuropático crónico
pacientes con enfermedad renal crónica (Tabla 19.3). por debajo del nivel en pacientes con C2 -Nivel T12 de lesión
La pregabalina tiene un bajo potencial de interacciones medular, completa o incompleta [33]. El dolor por debajo del nivel
medicamentosas farmacocinéticas. Los estudios indican que se definió como continuo durante -3 meses o remitente/
no inhibe las principales enzimas CYP 450 y que no se une recidivante durante -6 meses. Se incluyeron aquellos con dolor en
significativamente a las proteínas [10]. En un estudio de el nivel o por encima del nivel siempre que también estuviera
pacientes con NPD y NPH dolorosas que eran refractarios al presente el dolor por debajo del nivel.
tratamiento con gabapentina en dosis de 1800 mg o más en Cada paciente completó -4 entradas diarias en el diario de dolor
combinación con ATC en dosis de 75 mg o más y un agente durante los 7 días previos a la aleatorización, con una puntuación
de tercera línea, algunos de estos pacientes refractarios promedio de -4 en una escala de calificación de 11 puntos. Las
tuvieron una buena respuesta terapéutica a la pregabalina a puntuaciones de dolor se midieron utilizando una escala de calificación
dosis de 150-600 mg al día [31]. numérica de 0¼sin dolor a 10¼el peor dolor posible. El criterio
Jenkins y sus colegas realizaron un estudio cruzado, doble principal de valoración fue el cambio promedio ajustado por duración
ciego, aleatorizado, controlado con placebo en pacientes con (DAAC) en el dolor, un promedio ponderado del cambio desde el inicio
dolor neuropático periférico postraumático (PTNP). Veinticinco hasta el final en las puntuaciones medias de dolor en función de la
adultos (de 20 a 70 años de edad) con PTNP durante -3 meses duración del tratamiento.
ingresaron a una semana de detección y luego fueron Un total de 220 pacientes fueron aleatorizados para recibir
aleatorizados a una de las dos secuencias de tratamiento pregabalina (150-600 mg/día; n¼112) o placebo (n¼ 107; un
siguientes: (1) pregabalina seguida de placebo o (2) placebo paciente no recibió el tratamiento del estudio). Los pacientes eran
seguido de pregabalina . Estos períodos de tratamiento de 2 predominantemente hombres (80,4%) y tenían una edad media
semanas estuvieron separados por un período de lavado de 2 de 46 años. La mediana de duración del tratamiento fue de 119
semanas. Los pacientes en tratamiento con pregabalina días y la dosis media de pregabalina fue de 357 mg/día.
recibieron dosis crecientes hasta una dosis final de 300 mg/día Los pacientes tratados con pregabalina mostraron un
(días 5 a 15). Puntuaciones medias diarias de dolor (principal DAAC mejorado en el dolor durante el tratamiento completo
periodo (diferencia con placebo¼ -0,59; PAGS¼0,003). El sola (P<0,05) y una mayor frecuencia de boca seca
cambio desde el inicio en la puntuación media del dolor que la morfina sola (P<0,05) [34].
también fue mayor para la pregabalina que para el placebo; En 2008, Hanna y sus colegas realizaron un estudio
diferencia con el placebo fue -0,70 (P¼0.007) utilizando un aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar el
enfoque modificado de observación de línea de base beneficio potencial de agregar oxicodona de liberación
(mBOCF) para datos faltantes; el análisis utilizando un controlada (OxyContin®comprimidos) a la gabapentina. El criterio
enfoque BOCF estricto proporcionó resultados similares. de valoración principal fue evaluar la eficacia analgésica de la
El porcentaje de pacientes que lograron una reducción del dolor administración conjunta de gabapentina y oxicodona de
del -30 % desde el inicio hasta el final fue significativamente mayor liberación controlada, y los criterios de valoración secundarios
para los pacientes que recibieron pregabalina que para los que fueron el uso de medicación de rescate, la calidad del sueño y la
recibieron placebo (45,7 % frente a 31,4 %; razón de probabilidad¼ evaluación global del dolor [35]. A 338 pacientes con NPD de
1,85; PAGS¼0,039); para -50% de los que respondieron, la razón de moderada a grave, a pesar de recibir la dosis máxima tolerada de
probabilidad fue 2.24 (P¼0,026). Además, la pregabalina fue superior gabapentina, se les agregó oxicodona oral de liberación
al placebo en la mejora semanal de la interferencia del sueño y en las controlada o comprimidos de placebo a su tratamiento durante
puntuaciones de la Impresión global del cambio del paciente (ambas un máximo de 12 semanas [35]. La oxicodona CR-gabapentina
P<0,001) al final del estudio. Los eventos adversos relacionados con el redujo la puntuación del dolor en un 33 % desde el inicio hasta el
tratamiento que ocurrieron comúnmente con pregabalina fueron final del tratamiento. El efecto general del tratamiento fue mayor
somnolencia, mareos, edema, sequedad de boca, fatiga y visión con oxicodona CR-gabapentina que con placebogabapentina (P¼
borrosa [33]. 0,007). La oxicodona CR-gabapentina también mejoró
significativamente el alivio del dolor en comparación con la
gabapentina sola (P¼0,003). La coadministración de oxicodona
combinaciones de gabapentinoides CR-gabapentina se asoció con un menor uso de medicación de
En un esfuerzo por mejorar la eficacia y/o tolerabilidad de la escape (P¼0,03) y menos noches de sueño perturbado (P<0,05).
terapia analgésica, los médicos pueden utilizar la administración Las interrupciones debido a la falta de efecto terapéutico fueron
concurrente de más de un agente; una estrategia denominada mucho menores (14 % frente a 54 %) con oxicodona CR-
farmacoterapia combinada (también conocida como polifarmacia gabapentina. Los eventos adversos inducidos por opiáceos
racional o analgesia equilibrada). La combinación de dos o más comúnmente observados no se vieron exacerbados por la
fármacos diferentes puede mejorar la analgesia y, en algunas combinación de oxicodona CR y gabapentina [35].
situaciones, reducir los efectos adversos generales. En cuanto a
los gabapentinoides, se ha evaluado la combinación de un Un año más tarde, Gilron y sus colegas utilizaron un
gabapentinoide y otro agente analgésico con resultados ensayo cruzado, doble ciego, con doble simulación, diseñado
prometedores. para evaluar diferentes estrategias terapéuticas en pacientes
En 2005, Gilrony otros. publicó un ensayo cruzado con DPN o PHN, y que tenían una puntuación diaria de dolor
de cuatro períodos, aleatorizado, doble ciego, de al menos 4 (escala 0-10) [36 ]. Los pacientes fueron
controlado con placebo activo, en el que los pacientes aleatorizados en una proporción de 1 : 1 : 1 con un diseño de
recibieron diariamente placebo activo (lorazepam), cuadrado latino balanceado para recibir una de tres
morfina de liberación sostenida, gabapentina y una secuencias de gabapentina oral diaria, nortriptilina y su
combinación de gabapentina y morfina, cada uno combinación. El resultado primario fue el dolor medio diario
administrado por vía oral durante 5 semanas. Las a la dosis máxima tolerada. El dolor medio diario (0–10;
puntuaciones totales en el Cuestionario de dolor de escala de calificación numérica) fue de 5,4 (IC del 95 %: 5,0–
McGill de formato corto (en una escala de 0 a 45, 5,8) al inicio y, a la dosis máxima tolerada, el dolor fue de 3,2
donde los números más altos indican un dolor más (2,5–3,8) para gabapentina, 2,9 (2,4–3,4) para nortriptilina , y
intenso) a una dosis máxima tolerada fueron 14,4 con 2,3 (1,8-2,8) para el tratamiento combinado. El dolor con el
placebo, 10,7 con gabapentina, 10,7 con morfina y 7,5 tratamiento combinado fue significativamente menor que
con gabapentina –combinación de morfina (P<0,05 con la gabapentina (-0,9, IC del 95 %: -1,4 a -0,3, P¼0,001) o
para la combinación frente a placebo, gabapentina y nortriptilina sola (-0,6, IC del 95 %: -1,1 a -0,1, P¼0,02). No
morfina). Las dosis máximas toleradas de morfina y hubo efectos adversos graves y, a la dosis máxima tolerada,
gabapentina fueron menores (P<0,05) con la el evento adverso más frecuente fue la sequedad de boca,
combinación que con cada fármaco como agente que fue significativamente menos frecuente en los pacientes
único. A la dosis máxima tolerada, que tomaban
gabapentina que nortriptilina (P<0,0001) o el éxito en una serie de pacientes con neuralgia del trigémino
tratamiento combinado (P<0,0001) [36]. (TN) [41]. Se han publicado cuatro ensayos cruzados,
Chaparro y sus colegas realizaron una revisión aleatorizados, doble ciego, que confirman la superioridad de
Cochrane de estudios aleatorizados doble ciego la carbamazepina frente al placebo en el tratamiento de la NT
que compararon combinaciones de dos o más [42–45]. Con un número necesario a tratar (NNT) de 2,6 para
fármacos (sistémicos o tópicos) con placebo y/o al este trastorno [46], la carbamazepina sigue siendo el
menos otro comparador para el tratamiento del tratamiento de elección y las respuestas se observan
dolor neuropático [37]. El metanálisis fue posible generalmente después de 5 a 14 días en hasta el 89 % de los
solo para una comparación de una sola pacientes. También parece eficaz en el tratamiento de la
combinación, es decir, gabapentina + opioide neuropatía diabética dolorosa (PDN). No se ha encontrado
versus gabapentina sola. Este metanálisis que que tenga tanto éxito en el tratamiento de la NPH y el dolor
involucró a 386 participantes de dos estudios central [38]. Un pequeño estudio cruzado, aleatorizado y
[34,35] demostró una superioridad modesta, doble ciego en 30 pacientes con PND sugirió algún beneficio
aunque estadísticamente significativa, de una [47]. Clínicamente, la experiencia con carbamazepina no ha
combinación de gabapentina + opioide sobre la sido satisfactoria y solo está indicada para la neuralgia del
gabapentina sola. Sin embargo, esta combinación trigémino como terapia de primera línea. Otros estudios
también produjo abandonos de ensayos pequeños con NPH u otras neuralgias no fueron
relacionados con efectos secundarios concluyentes [42]. La carbamazepina por lo general se inicia
significativamente más frecuentes en comparación con 100 mg PO BID y se ajusta lentamente a una dosis de
con la gabapentina sola [37]. Llegaron a la mantenimiento de 400 a 800 mg/día.
conclusión de que múltiples estudios de buena La carbamazepina es un potente inductor de la
calidad demuestran una eficacia superior de las isoenzima CYP y reduce los niveles séricos de la mayoría
combinaciones de dos fármacos. Sin embargo, de los fármacos antiepilépticos (FAE). La carbamazepina
rara vez puede causar anemia aplásica y agranulocitosis y
tiene una advertencia de recuadro negro al respecto. La
Otros medicamentos antiepilépticos carbamazepina no debe usarse en pacientes con
antecedentes de depresión de la médula ósea. Si un
Carbamazepina paciente tiene un recuento de glóbulos blancos o de
La carbamazepina disminuye la conductancia de sodio y plaquetas disminuido mientras recibe tratamiento con
potasio, y se cree que su principal mecanismo de acción carbamazepina, se debe monitorear de cerca al paciente
sobre el dolor neuropático es Na+-bloqueo de canales [38]. La para detectar una depresión significativa de la médula
carbamazepina, 5-carbamoil-5-H-dibenzo(b,f)azepina, es un ósea. La carbamazepina induce su propio metabolismo
compuesto tricíclico que contiene un anillo de azepina con un (autoinducción), lo que puede resultar en un aumento de
doble enlace, dos anillos de benceno y un grupo amida con la depuración, una semivida sérica más corta y niveles
un peso molecular de aproximadamente 236 [39]. La séricos reducidos después de varias dosis repetidas. Los
concentración plasmática máxima generalmente ocurre mareos y la somnolencia son los efectos secundarios más
alrededor de 4 a 8 horas (con poca frecuencia hasta 26 horas) comunes. La erupción puede provocar eritema
después de la administración oral. La semivida en estado multiforme o síndrome de Stevens-Johnson.
estacionario en situaciones de dosificación crónica oscila
entre unas 10 y 20 horas, y la biodisponibilidad es
aproximadamente del 75 al 85% [40]. La carbamazepina se Oxcarbazepina
biotransforma predominantemente mediante epoxidación La oxcarbazepina (10, 11 –dihidro-10-oxo-5H-debenz
(alrededor del 40 %), hidroxilación (alrededor del 25 %), (b,f)azepina-5-carboxanida) es un análogo de la carbamazepina
glucuronidación (alrededor del 15 %) y sulfuración (alrededor con un grupo ceto en la posición de 10 carbonos. La
del 5 %) [40]. La carbamazepina se metaboliza oxcarbazepina se une a proteínas en aproximadamente un 50%
predominantemente a través del citocromo p450 3A4 a en el plasma. La oxcarbazepina es un profármaco de la 10-
carbamazepina-10, 11-epóxido (un metabolito con actividad hidroxioxcarbazepina, cuyo metabolito activo tiene una vida
anticonvulsiva equipotente en modelos animales), media de alrededor de 8 a 10 horas. Este derivado
La carbamazepina se usó por primera vez en 1962 después monohidroxilado generalmente se excreta sin cambios en la
de la Lancetapublicación de un informe de Blom que describe orina o como un conjugado de glucurónido. La dosis
debe reducirse al menos a la mitad si el paciente tiene [53]. La oxcarbazepina es un potente inductor de CYP3A4, que provoca
insuficiencia renal significativa [38]. La oxcarbazepina parece un rápido metabolismo de las hormonas esteroides utilizadas en la
tener menos interacciones farmacológicas que la carbamazepina, anticoncepción oral [54].
así como menos unión a proteínas séricas, farmacocinética lineal
y sin autoinducción hepática clínicamente significativa [48]. La
oxcarbazepina está disponible en comprimidos recubiertos con lamotrigina
película de 150 mg, 300 mg y 600 mg, así como en suspensión La lamotrigina, una feniltriazina, no tiene relación química con
oral a 60 mg/ml. otros fármacos antiepilépticos. El fármaco está disponible en
En un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo en pacientes con dolor comprimidos orales estándar (25 a 200 mg) y comprimidos
neuropático de origen diabético, la oxcarbazepina proporcionó un alivio del dolor estadísticamente masticables dispersables (2 a 25 mg), y en algunos países hay
significativo y clínicamente significativo que se mantuvo durante las 16 semanas de duración del disponible un nuevo comprimido de liberación prolongada.
tratamiento en comparación con el placebo [49]. Sin embargo, otro estudio multicéntrico, doble ciego, Lamotrigina es un fármaco antiepiléptico que ejerce su
aleatorizado y controlado con placebo de oxcarbazepina en PDN con un número similar de pacientes efecto antiepiléptico a través de los canales de sodio y parece
reveló que la reducción en la puntuación media de la escala analógica visual (EVA) desde el inicio hasta inhibir la liberación de aminoácidos excitadores. Existe
la última semana del estudio fue similar entre los pacientes que recibieron oxcarbazepina. y grupos alguna evidencia de que los agentes que bloquean los
de placebo [50]. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en el efecto terapéutico canales de sodio son útiles en el tratamiento del dolor
entre la oxcarbazepina (1200 mg/día) y el placebo [50]. Beydoun y sus colegas evaluaron la seguridad neuropático [55]. Hay pruebas de modelos animales que
y la tolerabilidad a largo plazo de la oxcarbazepina en dos estudios que investigaron el tratamiento de respaldan el uso de lamotrigina en el dolor neuropático y de
la neuropatía diabética. El estudio 1 fue un estudio abierto multicéntrico que comprendió una fase de un efecto en modelos experimentales de dolor, como el dolor
detección y tratamiento de 12 meses. El estudio 2 fue una extensión abierta y multicéntrica de un inducido por el frío en humanos [55]. Lamotrigina no tiene
estudio aleatorizado doble ciego. La oxcarbazepina se inició a 300 mg/día y se ajustó durante 4 relación química con los agentes antiepilépticos existentes.
semanas hasta la tolerabilidad o una dosis máxima de 900 mg dos veces al día [51]. Descubrieron que Se ha demostrado que lamotrigina es eficaz en la
el tratamiento a largo plazo con oxcarbazepina generalmente fue bien tolerado en pacientes con NPD neuropatía dolorosa asociada al VIH. simpsony otros.
y que la titulación rápida puede ser responsable de la interrupción de la terapia debido a los efectos demostró que los pacientes que tomaron lamotrigina a 300
adversos durante las primeras etapas del tratamiento. estudio aleatorizado. La oxcarbazepina se mg/día tuvieron una reducción significativa del dolor en
inició a 300 mg/día y se ajustó durante 4 semanas hasta la tolerabilidad o una dosis máxima de 900 comparación con el placebo. Sin embargo, este estudio
mg dos veces al día [51]. Descubrieron que el tratamiento a largo plazo con oxcarbazepina estuvo limitado por la alta tasa de abandono [56]. También se
generalmente fue bien tolerado en pacientes con NPD y que la titulación rápida puede ser ha demostrado que lamotrigina es eficaz en la NPD [57]. En
responsable de la interrupción de la terapia debido a los efectos adversos durante las primeras etapas pacientes con dolor central posterior a un accidente
del tratamiento. estudio aleatorizado. La oxcarbazepina se inició a 300 mg/día y se ajustó durante 4 cerebrovascular, se demostró que la lamotrigina reduce la
semanas hasta la tolerabilidad o una dosis máxima de 900 mg dos veces al día [51]. Descubrieron que mediana final de la puntuación semanal del dolor en
el tratamiento a largo plazo con oxcarbazepina generalmente fue bien tolerado en pacientes con NPD comparación con el placebo en un ensayo de 8 semanas, así
y que la titulación rápida puede ser responsable de la interrupción de la terapia debido a los efectos como la evaluación global del dolor [58]. A pesar de estos
adversos durante las primeras etapas del tratamiento. estudios individuales, en 2011, Wiffeny otros. actualizó su
revisión Cochrane original de 2007 sobre lamotrigina para el
dolor agudo y crónico y nuevamente no encontró pruebas
Varios ensayos abiertos de oxcarbazepina han sugerido convincentes de la eficacia analgésica de lamotrigina en dosis
que puede ser útil y bien tolerado en pacientes refractarios a de alrededor de 200 a 400 mg/día [59].
la carbamazepina [52]. Las dosis generalmente comienzan Lamotrigina generalmente se inicia con 25 mg/día. Aumente a 25
con 150 a 300 mg al acostarse. Las dosis deben aumentarse mg BID durante 2 semanas, luego a 50 mg BID durante 2 semanas y
lenta y gradualmente en 150 a 300 mg cada 3 a 5 días hasta luego a 100 mg/semana. Dosis objetivo de 200 a 500 mg/día
una dosis objetivo de 900 a 1 800 mg/día, utilizando administrada dos veces al día.
dosificación dos veces al día. La oxcarbazepina generalmente La lamotrigina es el único fármaco antiepiléptico que
no presenta ningún riesgo adverso clínicamente importante contiene una advertencia de recuadro negro PDR, que indica una
de hepatotoxicidad o discrasias sanguíneas graves. No se erupción grave en 3 de cada 1000 pacientes adultos expuestos
requiere monitoreo de suero. Los efectos adversos incluyen que puede progresar hacia el síndrome de Stevens-Johnson o la
mareos, somnolencia, ataxia, nistagmo, diplopía, vértigo, necrólisis epidérmica tóxica mortal. La incidencia total de
náuseas, vómitos y fatiga, e hiponatremia (la hiponatremia exantema es de alrededor del 10% [60]. Los cinco efectos
emergente del tratamiento (sodio sérico <125 mEq/L) puede adversos informados con mayor frecuencia fueron náuseas,
ocurrir en el 3 % de los pacientes) ataxia, mareos, diplopía y visión borrosa.
18-24 horas y la eliminación es predominantemente a través de los

Zonisamida
riñones con un pequeño componente hepático [62].
La zonisamida está aprobada como terapia adicional para las
El topiramato está aprobado por la FDA como monoterapia
convulsiones parciales y las convulsiones generalizadas, y se
en pacientes de 10 años o más con convulsiones tónico-clónicas
ha demostrado que es eficaz para la epilepsia mioclónica. Su
generalizadas primarias o de inicio parcial y en la profilaxis de la
método de acción es estabilizar las membranas neuronales y
migraña. También está indicado como complemento para adultos
suprimir la hipersincronización neuronal mediante la acción
y niños de 2 a 16 años con convulsiones de inicio parcial o
en los canales de calcio tipo T y de sodio dependientes de
convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias, y niños de 2
voltaje. También es un análogo de la acetazolamida e inhibe
años o más con síndrome de Lennox-Gastaut.
la anhidrasa carbónica en dosis más altas [38].
El topiramato está disponible en tabletas de 15 mg, 25
Tanabey otros. mostró que cuando la zonisamida se
mg, 100 mg y 200 mg, así como en cápsulas de gelatina con
administró sistémicamente (por vía subcutánea,
“sprinkles” (pequeñas esferas blancas) en dosis de 15 mg y 25
intracerebroventricular (icv) o intratecal) antes de las inyecciones
mg. La dosis inicial habitual es de 25 a 30 mg por la noche,
de formalina en ratones a los que se les indujo la diabetes
que puede aumentarse lentamente durante 8 semanas,
mediante estreptozotocina siguiendo el modelo de formalina
según corresponda, hasta 400 mg/día divididos en dos dosis.
hubo reducciones significativas de las acciones de lamer/morder
El inicio gradual de la terapia con topiramato puede mejorar
[61]. Se reveló que estos efectos analgésicos se producían a
significativamente el cumplimiento del paciente [63]. Los
través de mecanismos tanto centrales como periféricos. La
efectos secundarios del medicamento incluyen exacerbación
zonisamida no se ha evaluado en ningún ensayo controlado
del glaucoma de ángulo cerrado secundario, problemas de
aleatorio (ECA) multicéntrico grande en pacientes con dolor
atención/memoria, acidosis metabólica, hiperamonemia,
neuropático. La zonisamida generalmente se inicia con 100 mg al
hipotermia y anomalías orales congénitas. Las reacciones
acostarse, se aumenta a 200 mg/día después de 2 semanas y
adversas más comunes incluyen parestesias en las
luego, si es necesario, a 300 mg/día. Puede aumentarse si es
extremidades distales, pérdida de peso, fatiga, anorexia,
necesario. La dosis objetivo suele ser de 100 a 500 mg/día en
astenia, mareos, temblores, dolores de cabeza, disfunción
dosis dos veces al día o al acostarse.
cognitiva y promoción de la creación de cálculos renales [64].
Los efectos secundarios comunes incluyen
La pérdida de peso registrada ha sido de hasta el 7 % del
somnolencia, ataxia, anorexia, confusión, pensamiento
peso corporal y parece alcanzar su punto máximo entre los
anormal, nerviosismo, fatiga y mareos; en niños: se han
15 y los 18 meses de tratamiento [62]. El topiramato también
notificado disminución de la sudoración y fiebre [38]. Es
tiene utilidad en la profilaxis de las migrañas. También se ha
una sulfonamida y debe evitarse en pacientes alérgicos a
informado anecdóticamente que el topiramato alivia varios
las sulfonamidas [38].
estados de dolor neuropático (incluida la neuropatía
diabética dolorosa, la neuralgia intercostal y la neuralgia del
trigémino) [65,66]. Los ensayos de topiramato en el dolor
topiramato neuropático han arrojado resultados equívocos [67].
El topiramato, sulfamato de 2,3:4,5-bis-O-(1-metiletilen)-beta-D-
fructopiranosa, es un pariente de la sulfonamida (un Otros anticonvulsivos
monosacárido sustituido con sulfamato) que existe como una
sustancia cristalina blanca con sabor amargo. El topiramato es fenitoína
más adecuado en soluciones alcalinas (pH 9–10). Se han En 1942, la fenitoína fue el primer anticonvulsivo del que se
propuesto múltiples mecanismos de acción postulados para informó que tenía eficacia en el tratamiento del dolor
explicar los efectos del topiramato, entre ellos: la modulación de neuropático de la neuralgia del trigémino (NT) [68]. La
los canales de iones de sodio dependientes de voltaje, la fenitoína bloquea el Na+canales y en alta concentración
potenciación de la inhibición del ácido gamma-aminobutírico, el puede inhibir la liberación presináptica de glutamato. La
bloqueo de la neurotransmisión de glutamato excitatorio, la fenitoína es un ácido débil con solubilidad acuosa limitada. La
modulación de los canales de iones de calcio dependientes de administración enteral produce una absorción lenta, variable
voltaje y la inhibición de la anhidrasa carbónica (aunque inhibe la ya veces parcial. La concentración máxima en plasma puede
anhidrasa carbónica no parece contribuir significativamente a su ocurrir tan pronto como 3 horas o tan tarde como 12 horas
mecanismo de acción) [62]. El topiramato se absorbe bien después de la administración de una dosis única. La fenitoína
después de la administración oral, con una unión a proteínas se une en un 90 % a proteínas (albúmina) y se biotransforma
séricas inferior al 15% [54]. La vida media es principalmente a través del endoplasma hepático.
retículo. Hasta una concentración plasmática de 10 μg/mL, la El nombre genérico actual (ácido valproico)
eliminación se realiza a través de una cinética de primer orden (vida se derivó del nombre más descriptivo ácido 2-
media plasmática, aproximadamente de 6 a 24 horas). A mayor propilvalérico [79].
concentración, predominan los procedimientos de eliminación Los mecanismos de acción del valproato siguen sin estar
dependientes de la dosis (vida media plasmática, aproximadamente 20 claros y podrían implicar varias acciones diferentes. Se ha
a 60 horas). Ataxia, nistagmo y dificultad para hablar pueden ocurrir demostrado que el valproato potencia los efectos inhibidores
en 10% de los pacientes. La terapia con fenitoína también se ha del ácido gamma-aminobutírico en el sistema nervioso
asociado con efectos hematológicos, neurológicos y teratogénicos. La central. Además, el valproato también podría actuar a través
hiperplasia gingival, el engrosamiento del vello facial, una ventana de la atenuación de la excitación mediada por el receptor de
terapéutica estrecha y la interacción con otros medicamentos que N-metil-daspartato [80]. También se ha propuesto que el
requieren un control del nivel sérico siguen siendo las razones valproato ejerce su efecto a través del bloqueo de los canales
probables de su relativa falta de popularidad. de sodio dependientes de voltaje, aunque esto no ha sido
La fenitoína (5,5-difenilhidantoína) se claramente confirmado.
metaboliza a 5-(4'-hidroxifenil)-5-fenilhidantoína La ligadura del nervio espinal L5-L6 (SNL) redujo
(4'-HPPH; un metabolito principal), 5-(3'- significativamente el umbral de retiro mecánico y la
hidroxifenil)-5-fenilhidantoína (3'- HPPH), 5-(3',4'- expresión del transportador de glutamato-1 (GLT-1) y el
dihidroxifenil)-5-fenilhidantoína (3',4'-diHPPH; un transportador de glutamato-aspartato (GLAST) en el asta
segundo metabolito principal) y 5-(3',4'- dorsal de la espina dorsal de la rata. La administración oral
dihidroxi-1',5' -ciclohexadien-1-il)-5-fenilhidantoína repetida de valproato redujo la hipersensibilidad, restableció
(3',4'-dihidrodiol), basado en microsomas hepáticos la expresión regulada a la baja de GLT-1 y GLAST en el asta
de ratas Wistar macho [69]. dorsal de la médula y mejoró la analgesia del activador del
Existen pocos ECA sobre la eficacia analgésica del transportador de glutamato riluzol. Esta analgesia del
fármaco, y se ha informado que un NNT para la NPD está valproato fue bloqueada por el bloqueador selectivo de GLT-1
en el rango de otros anticonvulsivos existentes [70]. ácido dihidrokaínico (DHK), lo que sugiere que los efectos
Existen tres ECA de eficacia analgésica en diversas antihipersensibles del valproato pueden deberse a sus
afecciones de dolor neuropático, dos para neuropatía acciones que restauran la expresión regulada negativamente
diabética [71,72] y uno para diversas neuropatías [73]. de los transportadores de glutamato en la médula espinal
Aunque los resultados fueron algo contradictorios para la [81].
neuropatía diabética, el NNT global se calculó en 2,1 [74]. El ácido valproico es un ácido graso de cadena ramificada
La infusión intravenosa de fenitoína se usó en un estudio altamente ligado a proteínas que experimenta una oxidación beta
cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con la y penetra fácilmente en la barrera hematoencefálica. Divalproex
esperanza de aliviar el dolor neuropático. Se administraron sódico es un complejo coordinado estable de cantidades iguales
infusiones de dos horas y se descubrió que aliviaban los de valproato de sodio y ácido valproico.
componentes del dolor neuropático de los pacientes durante un El ácido valproico se une aproximadamente en un 80 a 95 % a
período de tiempo que superaba con creces la duración de la vida las proteínas plasmáticas, se absorbe rápidamente en el intestino
media conocida de la fenitoína (22 horas) [73]. El estudio concluyó y tiene una gran biodisponibilidad (la ingestión de alimentos
que una infusión intravenosa de 15 mg/kg durante un período de puede retrasar significativamente la aparición de los niveles
2 horas redujo el dolor neuropático, específicamente los efectos máximos después de la administración oral). La vida media es de
de ardor, punzadas, entumecimiento e hipersensibilidad [73]. La aproximadamente 15 horas (rango, 6-16 horas). El ácido valproico
fosfenitoína intravenosa también se ha utilizado para lograr una está disponible en los EE. UU., en cápsulas de 250 mg, como sal
analgesia prolongada del dolor neuropático [75]. Se ha utilizado de sodio en tabletas (125–250 mg), como sal de sodio (valproato
fenitoína o fosfenitoína intravenosa para mejorar las crisis de de sodio) en jarabe (250 mg/5 ml), como recubierto entérico y
dolor refractario de la neuralgia del trigémino [76,77]. retardado. -Comprimidos de liberación de divalproato de sodio
(125 mg, 250 mg, 500 mg), y en presentación particulada
(sprinkles). La dosis inicial de ácido valproico suele ser de 250 mg/
día, y la dosis puede aumentarse lentamente según corresponda
Ácido valproico hasta aproximadamente 1200 mg/día, generalmente
Un químico estadounidense (Burton) sintetizó por primera vez el administrados en dos dosis divididas. El ácido valproico tiene una
valproato; Ácido 2-propilpentanoico como disolvente orgánico en advertencia de recuadro negro PDR para hepatotoxicidad,
1882 [78]. teratogenicidad y pancreatitis.
El ácido valproico tiene múltiples interacciones medicamentosas y la proteína-2 mediadora de la respuesta a la colapsina [96].
reacciones adversas significativas idiosincrásicas, relacionadas con la La lacosamida también afecta los canales de sodio
dosis, así como de hipersensibilidad que requieren el control de dependientes de voltaje (Nav), aunque de una manera
análisis de sangre. Los efectos secundarios incluyen molestias novedosa, ya que mejora el estado de inactivación lenta de
gastrointestinales, náuseas, vómitos, aumento de peso, temblores, estos canales (y no el estado de inactivación rápida que
erupción cutánea, depresión del SNC, teratogenicidad, pérdida de modulan la fenitoína y la carbamazepina) [97]. Los efectos
cabello, pancreatitis, así como aumento del recambio óseo [82] y adversos más comunes, que ocurren en más del 10 % de los
disminución de la densidad mineral ósea [83,84] (que podría aumentar sujetos en los ensayos clínicos, incluyen artralgia, ataxia,
el riesgo de fracturas en usuarios a largo plazo) [85,86] y toxicidad visión borrosa, diplopía, mareos, fatiga, dolor de cabeza,
hepática y hematológica severa. dolor en el lugar de la inyección (solo en estudios
Se observan elevaciones transitorias de las enzimas hepáticas sin intravenosos), náuseas, temblor, infección del tracto
síntomas clínicos en el 15-30% de los pacientes tratados con valproato respiratorio y vómitos [96]. Una variedad de efectos adversos
[87]. Por el contrario, la hepatotoxicidad inducida por valproato es que sugieren disfunción vestibulocerebelosa se asocia
rara, pero a menudo fatal. Las interacciones medicamentosas significativamente con el tratamiento con lacosamida y su
clínicamente significativas que involucran al valproato también son incidencia aumenta con dosis crecientes [98].
poco comunes; la más importante es la inhibición del metabolismo de Wymer y sus colegas evaluaron la eficacia y la seguridad de la
la lamotrigina [88,89] que aumenta el riesgo de erupción cutánea y lacosamida en el dolor neuropático diabético mediante un ensayo
síndrome de Stevens-Johnson [90–92]. doble ciego controlado con placebo de 18 semanas de regímenes
Gill y sus colegas realizaron una revisión Cochrane de de dosis fija [99]. El ensayo consistió en un período de
ECA que fueron doble ciego y de 8 semanas de duración o preinclusión de 2 semanas, una fase de titulación de 6 semanas y
más, informando sobre efectos analgésicos y eventos una fase de mantenimiento de 12 semanas, durante las cuales los
adversos con ácido valproico y valproato de sodio en el pacientes recibieron placebo o dosis fijas de lacosamida de 200,
tratamiento del dolor neuropático crónico y la fibromialgia 400 o 600 mg/día. Los análisis de seguridad y eficacia indicaron
[93]. Incluyeron tres estudios, dos sobre neuropatía diabética que la lacosamida 400 mg/día proporcionó un equilibrio óptimo
(42 participantes tratados con valproato, 42 con placebo) y entre la eficacia y los efectos secundarios en pacientes con
uno sobre NPH (23 tratados con divalproato de sodio, 22 con neuropatía diabética dolorosa [99].
placebo). Llegaron a la conclusión de que no hay pruebas La eficacia y la tolerabilidad de la lacosamida oral
suficientes para respaldar el uso de ácido valproico o (200, 400 y 600 mg/día) se evaluaron en pacientes con
valproato de sodio como tratamiento de primera línea para el NPD en un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado
dolor neuropático [93]. con placebo [100]. Shaibani y sus colegas realizaron un
La American Headache Society (AHS) y la American ensayo de fase 3, doble ciego, controlado con placebo de
Academy of Neurology (AAN) han publicado las directrices lacosamida en pacientes con PDN y encontraron que a
actualizadas de 2012 para el tratamiento preventivo de la una dosis de 400 mg/día lacosamida redujo el dolor
migraña episódica [94]. Loder y sus colegas identificaron dos neuropático diabético con un perfil favorable de
directrices adicionales recientes para la prevención de la seguridad y tolerabilidad que puede ser adecuado para
migraña de la Canadian Headache Society y la European pacientes con diabetes [100].
Federation of Neurological Societies [94]. En general, las tres
guías fueron consistentes en sus recomendaciones de
tratamientos para el uso de primera línea. Todos calificaron Resumen
el topiramato, el divalproex/valproato de sodio, el Los fármacos antiepilépticos se utilizan a menudo para afecciones
propranolol y el metoprolol con el nivel más alto de evidencia no epilépticas tales como el tratamiento del dolor neuropático y/o
[94]. El ácido valproico también se ha utilizado como otras diversas afecciones médicas. Aunque existe una escasez
tratamiento profiláctico para las cefaleas en brotes [95]. relativa de grandes ensayos multicéntricos, aleatorizados, doble
ciego, de AED para el dolor neuropático, uno de los agentes
mejor estudiados son los gabapentinoides. La gabapentina y la
pregabalina se han utilizado "con y sin etiqueta" para una
lacosamida variedad de estados de dolor neuropático que incluyen PHN,
Lacosamida es una molécula de aminoácido funcionalizado neuropatía diabética dolorosa, dolor neuropático periférico
que mejora selectivamente la inactivación lenta de los postraumático, síndrome de dolor regional complejo y dolor
canales de sodio dependientes de voltaje e interactúa con neuropático crónico.
dolor después de una lesión de la médula espinal, así como otros Sin duda, los datos ayudarán al médico a manejar mejor
estados de dolor crónico como la fibromialgia. Dada la realidad a los pacientes con dolor neuropático.
de que muchos pacientes son tratados con regímenes de
múltiples fármacos, es alentador que haya un número cada vez Expresiones de gratitud
mayor de estudios bien realizados centrados en el efecto de Los autores desean agradecer a Pya Seidner por su
combinar los FAE (como la gabapentina) con otros agentes para enorme ayuda en la preparación de este capítulo.
el tratamiento del dolor neuropático. . Tal
de la modulación de la liberación de la farmacocinética y la

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Capítulo
20
opioides
Andrea D. Furlan y Angela Mailis-Gagnon
opioides sería preferible como un paso antes de usar un opioide

Los opioides se han utilizado por sus propiedades fuerte [2].Opiáceos débilesconsisten en codeína,
analgésicas desde aproximadamente el 4000 a. Son dextropropoxifeno, dihidrocodeína y tramadol, mientras que
sustancias químicas que se unen a los receptores opioides en opioides fuertesconsisten en buprenorfina, fentanilo,
el sistema nervioso central y periférico y el tracto hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina,
gastrointestinal.De forma naturalLos opioides (morfina y oxicodona y tapentadol. Cabe señalar que si un opioide débil
codeína) se encuentran en el látex seco obtenido de las se administra en cantidades adecuadas, puede proporcionar
“lágrimas de amapola” del opio. (Papaver somniferum),pero el mismo efecto analgésico que un opioide fuerte [2].
también pueden sintetizarse parcial o totalmente en el Otra forma útil de clasificar los opioides es por su
laboratorio [1].Opiáceos semisintéticosson derivados del opio actividad intrínseca a los receptores opioides porque
como la buprenorfina, la hidrocodona, la hidromorfona, la puede predecir los efectos clínicos. Aagonista opioide
oxicodona y la oximorfona.Opioides sintéticos son purotiene afinidad por los sitios de unión así como
dextropropoxifeno, fentanilo, meperidina, metadona y eficacia (capacidad para producir el efecto). Aantagonista
tapentadol (aunque este último también funciona en otros puro (naloxona y naltrexona) tiene afinidad por unirse,
sistemas de modulación del dolor) [2]. Los más estudiados sin embargo no produce analgesia. Aagonista-
receptores opioidesson mu, kappa, delta y el recién antagonista mixtoproduce un efecto agonista en un
descubierto ORL-1. Todos los receptores tienen algún papel receptor y un efecto antagonista en otro receptor (p. ej.,
en la promoción de la analgesia, pero los efectos específicos buprenoprina, que es un agonista mu parcial y un
de la depresión respiratoria, la euforia, la disforia, el afecto, antagonista kappa parcial, que tiene una gran afinidad
la tolerancia y el potencial de adicción son más específicos por ambos receptores y un agonista delta débil). A
para cada tipo de receptor [1]. Sin embargo, la evidencia agonista parcial (buprenoprina) tiene afinidad por unirse
genética reciente del knockout entra en conflicto con la solo con baja eficacia y muestra un efecto techo porque a
clasificación tradicional de los receptores opioides que dosis altas el efecto antagonista es más pronunciado [5].
establece que cada subtipo de receptor tiene un mecanismo Tramadol y tapentadol son medicamentos con doble
fisiológico específico [3]. El términonarcóticoincluye opioides mecanismo analgésico. Tramadol es un agonista de los
analgésicos y otros derivados de la morfina como la heroína receptores opioides μ muy débil, induce la liberación de
– este término tiene un significado negativo y debe evitarse serotonina e inhibe la recaptación de norepinefrina en las
en el contexto del paciente con dolor [4]. astas dorsales de la médula espinal [6]. Tapentadol es un
La Organización Mundial de la Salud sugirió una clasificación analgésico de acción central con un modo de acción dual
de los opioides en opioides débiles y fuertes. Esta clasificación es como agonista en el receptor opioide μ y como inhibidor de
muy arbitraria y no se basa en ninguna propiedad la recaptación de norepinefrina [7]. La metadona es un
farmacodinámica. Es útil sólo para fines educativos y prácticos. Se analgésico opioide con propiedades antagonistas de NMDA.
basa en la condición de que los opioides débiles pueden tratar el También tiene una biodisponibilidad oral excelente y una
dolor leve, mientras que los opioides fuertes pueden tratar el acción de larga duración de al menos 8 horas con dosis
dolor de moderado a intenso. También implica que los opioides repetitivas. La metadona debe usarse con precaución debido
débiles tienen menos potencial de abuso y, por lo tanto, a la variable vida media de eliminación de 24 a 36 horas [2].
2013.
Capítulo 20: Opioides
El objetivo de este capítulo es presentar una descripción

Revisiones sistemáticas y metanálisis de
general de la evidencia de los ensayos aleatorios de opioides
para el dolor neuropático y brindar un enfoque seguro, opioides para el dolor neuropático
racional y eficaz para el uso de opioides en estas afecciones. La revisión Cochrane de opioides para el dolor neuropático
Dolor neuropáticoincluye afecciones como la neuropatía incluyó 14 ensayos de corta duración (menos de 24 horas) y
diabética dolorosa, la NPH, el dolor del miembro fantasma, el nueve ensayos de duración intermedia entre 8 y 70 días.
dolor central posterior a un accidente cerebrovascular, la Entre los ensayos de corta duración hubo resultados
radiculopatía, la neuropatía periférica y el síndrome de dolor contradictorios, pero entre los ensayos de duración
regional complejo. El dolor neuropático puede variar en intermedia hubo pruebas consistentes de que la intensidad
severidad, pero generalmente conduce a un funcionamiento del dolor espontáneo fue 13 puntos menor (escala de 0 a
y una calidad de vida deficientes, y trastornos del sueño y del 100) con opioides que con placebo. La revisión también
estado de ánimo [6,8,9]. Los síntomas de dolor neuropático encontró una mejoría del dolor evocado con oxicodona en
incluyen entumecimiento, debilidad, dolor espontáneo comparación con placebo. Hubo hallazgos inconsistentes con
(quemazón, disparo o descarga eléctrica) y dolor provocado respecto a los resultados secundarios como la función, el
por estímulos (alodinia e hiperalgesia) [10]. estado de ánimo y el sueño [30].
En 2010, una revisión sistemática de ensayos aleatorizados,
doble ciego y controlados con placebo sobre tratamientos para el
dolor neuropático incluyó 174 estudios [31]. La polineuropatía
Ensayos aleatorios de opiáceos para el dolorosa (principalmente debido a la diabetes) fue la afección
más común estudiada en 69 ensayos y la NPH en 23, seguida de
dolor neuropático
los ensayos de lesión del nervio periférico, dolor central,
Se utilizaron los siguientes criterios de inclusión para neuropatía por VIH y neuralgia del trigémino. Los autores
encontrar ensayos aleatorios (marco PICO): encontraron la mejor evidencia de un efecto clínicamente
- P (población): dolor neuropático crónico relevante para los siguientes fármacos: antidepresivos tricíclicos,
inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina,
- I (intervención): administración oral, transdérmica,
transmucosa o rectal de opioides durante al menos 4 gabapentina, pregabalina y opioides.
semanas. Excluido iv, im o intratecal Un metanálisis reciente de opioides para el dolor crónico no
administración. relacionado con el cáncer incluyó 62 ensayos aleatorizados; de

estos 16 fueron por dolor neuropático crónico [32]. Los autores
- C (grupo control): ensayo aleatorizado comparado con
encontraron un tamaño del efecto moderado significativo (0,56;
placebo u otros analgésicos. Se excluyeron los ensayos que
intervalo de confianza del 95 %: 0,38–0,73) a favor de los opioides
realizaron comparaciones entre diferentes opiáceos.
para el dolor y un tamaño del efecto pequeño significativo (0,24;
IC del 95 %: 0,09–0,39) también a favor de los opioides para la
- O (resultados): dolor y función.
función en 13 ensayos controlados con placebo. Esta revisión
La Tabla 20.1 muestra un resumen de los ensayos incluidos. encontró que los ensayos con un diseño de retiro aleatorio de
Hay 19 ensayos aleatorizados de opioides que incluyeron un inscripción enriquecida (EERW) no sobrestimaron los efectos de
total de 1895 personas con dolor neuropático [11–29]. Las los opiáceos, pero subestimaron los efectos adversos informados.
afecciones de dolor estudiadas en estos ensayos incluyeron En los ensayos con diseño EERW, los posibles participantes
neuropatía diabética dolorosa (siete ensayos, 1133 personas), reciben el fármaco en una fase abierta previa a la aleatorización, y
NPH (seis ensayos, 642 personas) y afecciones examinadas los que toleran el fármaco se aleatorizan para continuar con el
en un solo ensayo: neuropatía periférica, dolor del miembro fármaco o recibir el tratamiento alternativo, normalmente un
fantasma, dolor posterior a la amputación, ciática, dolor de la placebo [32].
médula espinal lesiones y dolor neuropático sin más detalles.
Los opioides orales incluyeron: dihidrocodeína, tramadol,
Guías de práctica clínica de opioides para
oxicodona, morfina y tapentadol. Hubo un ensayo de
comprimidos bucales de fentanilo. Tenga en cuenta que la el dolor neuropático
duración de los ensayos es corta (menos de 3 meses) en la En 2009, O'Connor y Dworkin proporcionaron una comparación
mayoría de los ensayos, y que falta evidencia sobre la de las pautas de tratamiento del dolor neuropático que
efectividad a largo plazo de los opioides para el dolor excluyeron la neuralgia del trigémino [33]. Compararon el Grupo
neuropático. de Interés Especial de Dolor Neuropático de la IASP (NeuPSIG)
Tabla 20.1Resumen de ensayos clínicos aleatorizados de opioides.
Referencia Población Intervenciones Resultados totales
dihidrocodeína
[11] Dolor neuropático (1) máximo de dihidrocodeína 240 mg/día durante La dihidrocodeína proporcionó un mejor
norte¼96 14 semanas. (2) Nabilona máximo 2 mg/día alivio del dolor, pero la nabilona
durante 14 semanas proporcionó una mejoría funcional superior
según lo medido por el rol físico en el SF-36
Tramadol
[17] NPH (1) Tramadol 200–600 mg/día durante 6 semanas. No hubo diferencias significativas entre los
norte¼35 (2) Clomipramina 50–100 mg/día con grupos. Ambos grupos mejoraron durante el
o sin levomepromazina 25–50 mg/día período de tratamiento de 6 semanas.
[15] NPD (1) Tramadol 50–400 mg/día durante 6 semanas. Tramadol fue significativamente más
norte¼131 (2) placebo eficaz que el placebo (dosis media 210
mg/día)
[13] polineuropatía (1) Tramadol 200–400 mg/día durante 4 semanas. El grupo de tramadol tuvo mejores resultados
norte¼45 (2) placebo en dolor, parestesia, dolor provocado por el
tacto y alodinia
[19] NPH (1) Tramadol 100–400 mg/día durante 6 semanas. El grupo de tramadol tuvo una intensidad media del
norte¼127 (2) placebo dolor más baja. No hubo diferencias significativas en
la intensidad del dolor en una escala verbal de 5
puntos o en la medición de la calidad de vida. El
[24] Lesión de la médula espinal (1) Tramadol 400 mg/día durante 4 semanas. (2) grupo de tramadol tuvo mejores resultados en el
con neuropático placebo dolor actual, el dolor general, el peor dolor y la
dolor en o por debajo del subescala de dolor MPI.
nivel n¼35
oxicodona
[dieciséis] NPH (1) Oxicodona CR 20-60 mg/día (media 45 mg/ La oxicodona fue mejor para el alivio del dolor,
norte¼50 día) durante 4 semanas. (2) placebo la reducción del dolor constante, la alodinia, el
dolor espontáneo paroxístico, la eficacia global,
la discapacidad y la preferencia enmascarada
[14] NPD (1) Oxicodona CR 20-80 mg/día (media 40 mg/ La oxicodona es mejor para el dolor diario, el dolor
norte¼45 día) durante 4 semanas. (2) placebo constante, el dolor breve, el dolor de piel, el dolor total y
la discapacidad
[20] NPD (1) Oxicodona CR 20–120 mg/d (media 37 mg/ El grupo de oxicodona tuvo más analgesia
norte¼159 d) durante 6 semanas. (2) placebo en la cohorte con intención de tratar La
[27] NPD (1) Oxicodona + gabapentina durante 12 semanas. oxicodona + gabapentina tuvo mejor
norte¼338 (2) Placebo + gabapentina alivio del dolor, mejoría general y sueño
que placebo + gabapentina No hubo
[28] NPH (n¼32) y (1) Dosis bajas de oxicodona 10 mg/día + diferencias entre los grupos
PDN (n¼30) pregabalina durante 4 semanas. (2) Placebo +
pregabalina
Morfina
[21] dolor del miembro fantasma (1) Morfina SR 70-300 mg/día (media 120 mg/ En el grupo de morfina, el 42 % de los
norte¼12 día) durante 4 semanas. (2) placebo pacientes mostró una reducción del dolor de
más del 50 % en comparación con solo un
paciente en el grupo de placebo Ninguna
[12] Periférico (1) Morfina SR 90 mg/día durante 1 semana. (2) diferencia significativa
neuropatía placebo
norte¼38
Referencia Población Intervenciones Resultados totales
[18] NPH (1) CR morfina 15-240 mg/día (media 91 mg/ La morfina tuvo una menor intensidad del
norte¼76 día) durante 6 semanas o metadona 15 mg/ dolor y un mejor alivio del dolor en
día. (2) Nortriptilina hasta 160 mg/día. (3) comparación con el placebo. No hubo
placebo cambios significativos entre la morfina y los
antidepresivos.
[22] NPD (n¼35) y (1) Dosis máxima tolerada de morfina SR El tratamiento combinado proporcionó la
NPH (n¼22) durante 5 semanas. (2) SR morfina máxima menor intensidad del dolor y puntuaciones
tolerada + gabapentina durante 5 semanas. (3) totales en las medidas del SF-36
Gabapentina máxima tolerada durante 5
semanas
[23] Lumbar crónica (1) Morfina SR 15-90 mg/día. (2) Ninguno de los tratamientos produjo mejoras
radiculopatía Nortriptilina 25–100 mg/día. (3) significativas en el dolor de pierna promedio u
(ciática) Combinación de morfina SR y otras puntuaciones de dolor de pierna o espalda.
norte¼55 nortriptilina
[26] Post-amputación (1) Morfina SR 15-180 mg/día durante 6 La morfina tuvo puntuaciones de dolor más bajas
dolor semanas. (2) Mexiletina. (3) placebo que el placebo y la mexiletina
norte¼60
fentanilo
[25] Agudo sobre crónico (1) Comprimido bucal de fentanilo de 100 a 800 Las tabletas bucales de fentanilo tuvieron mejores
dolor mcg durante 9 episodios o 21 días. (2) placebo puntajes SPID-60
norte¼79
Tapentadol
[29] NPD (1) Tapentadol ER en dosis fija óptima de 200 a Tapentadol fue mejor que el placebo
norte¼395 500 mg/día durante 12 semanas. (2) placebo y mejor tolerado
CR, liberación controlada; SR, liberación lenta; NPD, neuropatía diabética dolorosa; NPH, neuralgia posherpética.
guía, la guía de consenso de la Sociedad Canadiense del Medicina Física y Rehabilitación publicó una guía
Dolor (CPS) y la guía de la Federación Europea de basada en evidencia para el tratamiento de la
Sociedades Neurológicas (EFNS). Tramadol es de segunda neuropatía diabética dolorosa. Según los autores de
línea (excepto en circunstancias seleccionadas) en la guía esta guía, existe una recomendación de “Nivel A” para
NeuPSIG, segunda a tercera línea para polineuropatía pregabalina y una recomendación de “Nivel B” para
dolorosa y PHN en la guía EFNS y tercera línea en la guía venlafaxina, duloxetina, amitriptilina, gabapentina,
CPS. Los analgésicos opioides (distintos del tramadol) valproato, opioides (sulfato de morfina, tramadol y
tienen las mismas indicaciones que el tramadol en las oxicodona de liberación controlada) y capsaicina Se
tres guías; sin embargo, en la guía EFNS, los analgésicos consideró que otros tratamientos tenían evidencia
opioides también son una opción de segunda línea para menos sólida o la evidencia era negativa [34].
el dolor central. En lo que respecta a circunstancias
especiales, la guía NeuPSIG recomienda que el tramadol
y los analgésicos opioides se consideren de primera línea Efectos adversos
para el tratamiento del dolor neuropático agudo, las En un metanálisis de 62 ensayos aleatorios, los efectos
exacerbaciones episódicas del dolor neuropático intenso, adversos más frecuentes de los opioides incluyeron
el dolor neuropático por cáncer, náuseas (28 %), estreñimiento (25 %), somnolencia (24 %),
mareos (18 %), piel seca (15 %) y vómitos (15%) [32].
En 2011, la Academia Estadounidense de Neurología, la La disfunción intestinal inducida por opioides consiste en
Asociación Estadounidense de Medicina Neuromuscular y estreñimiento, distensión abdominal, reflujo gastroesofágico
Electrodiagnóstica y la Academia Estadounidense de y heces duras [35]. Estos son síntomas muy subjetivos.
con variación en la población normal general. Por ejemplo, la

Riesgo de sobredosis
frecuencia de evacuación intestinal normal puede variar de
El riesgo de sobredosis de opioides es mayor en pacientes con las
tres veces al día a una vez cada 3 días. Es más importante
siguientes condiciones:
controlar si las heces son blandas y fáciles de evacuar. La
prevención de la disfunción intestinal inducida por opioides 1. Pacientes de edad avanzada: a pesar de la alta
se puede lograr con una ingesta dietética rica en fibra y prevalencia de dolor crónico en los ancianos, los
líquidos. Sin embargo, en algunos casos son necesarias opioides siguen estando infrautilizados en este grupo
intervenciones farmacológicas. La primera línea de de edad, en parte porque el uso de opioides en los
intervenciones farmacológicas incluye: ablandadores de ancianos se ha asociado con caídas, fracturas [40] y
heces (docusato de sodio) y agentes de carga (psyllium). Si la delirio [41].

persona no defeca después de 2 días, se recomienda agregar 2. Deterioro cognitivo: se deben evitar los opioides en pacientes con
un laxante como laxantes osmóticos (lactulosa), laxante no deterioro cognitivo que viven solos (a menos que se requiera una
reabsorbible (PEG), laxante catártico (ayurvédico, un supervisión continua de la medicación).
medicamento herbal indio tradicional Misrakasneham), o disponibles) [42].
estimulantes (sen). Estos medicamentos se pueden usar 3. Sustancias sedantes (benzodiacepinas y alcohol): el
individualmente o en conjunto, y la dosis se puede ajustar riesgo de muerte por sobredosis intencionada o
cada 2 días hasta que haya suficiente evacuación intestinal. Si accidental aumenta cuando los opioides se recetan
no hay movimiento intestinal a pesar de todas las opciones con otros fármacos sedantes (p. ej., benzodiazepinas)
mencionadas anteriormente, o si hay retención de heces, se o se usan con alcohol.
deben usar intervenciones farmacológicas más fuertes, por Desafortunadamente, a muchos pacientes con dolor crónico no
ejemplo, bisacodilo (tabletas, supositorios), supositorios de relacionado con el cáncer se les recetan medicamentos sedantes para
glicerina o enemas. ayudarlos con sus problemas para dormir.
4. Insuficiencia renal: el fentanilo, el alfentanilo y la metadona

Cabe señalar que, si bien la mayoría de los efectos adversos son los que tienen menos probabilidades de causar daño
de los opioides desaparecen con el tiempo debido al desarrollo cuando se usan adecuadamente [43]. La morfina está
de tolerancia, la tolerancia no se desarrolla con el estreñimiento. contraindicada en la insuficiencia renal [44].
Algunos pacientes, en realidad, pueden necesitar tratamiento con 5. Insuficiencia hepática: los opioides se metabolizan en el hígado y se
metoclopramida para la motilidad gástrica deprimida. excretan a través del sistema renal, por lo que se recomienda
precaución en pacientes con insuficiencia hepática. Un estudio
reciente que utilizó la base de datos del Sistema Nacional de
Datos sobre Intoxicaciones de EE. UU. para 2000–2007 mostró
Complicaciones que las combinaciones de paracetamol y opioides son más
La hiperalgesia inducida por opioides (OIH, por sus siglas en tóxicas para el hígado que
inglés) es una respuesta paradójica a los agonistas opioides que paracetamol solo [45].
produce una mayor percepción del dolor en lugar de un efecto 6. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC): la tolerancia
antinociceptivo [36]. Se caracteriza por hiperalgesia (sensibilidad a los efectos depresores respiratorios de los opioides se
aumentada a los estímulos dolorosos), empeoramiento del dolor desarrolla de forma lenta e incompleta, lo que pone a los
a pesar de dosis crecientes de opioides, dolor que se vuelve más pacientes con EPOC en mayor riesgo de depresión
difuso y dolor que se extiende más allá de la distribución del respiratoria con un mayor aumento de la dosis [44].
dolor preexistente [37]. 7. Apnea del sueño, que es otra complicación del uso
La endocrinopatía inducida por opioides resulta del uso prolongado de opioides: la exposición crónica a los
crónico de opioides que pueden afectar la producción de opioides se asocia con inestabilidad respiratoria durante
hormona de crecimiento, cortisol y hormonas sexuales el sueño que consiste predominantemente en apneas
[38,39]. Clínicamente, la consecuencia más importante es el centrales que ocurren en forma de respiración en
hipogonadismo en hombres (disminución de la libido, racimo o respiración atáxica (respiración de Biot) [46
disfunción sexual, fatiga y aumento del riesgo de osteopenia) ,47].
y mujeres (amenorrea, flujo menstrual alterado, probable 8. Trastornos del sueño, incluidos el insomnio y la
reducción de la fertilidad y posibles contribuciones a la somnolencia diurna: también producen sedación y son
depresión, la osteoporosis y la hiperalgesia asociadas a los muy frecuentes entre los pacientes con dolor crónico
opioides) ). [48].
para apoyar un enfoque universal (donde todos los pacientes se

Adicción a los opioides
someten a pruebas de detección de drogas en orina en todas las
Una revisión sugirió que la incidencia de adicción a los
visitas), o un enfoque selectivo en el que los pacientes (al azar o de alto
opioides en una población con dolor crónico (no maligno)
riesgo) se someten a pruebas de detección de drogas en orina [52].
que recibe terapia crónica con opioides es pequeña (3,29 %),
Las pruebas de detección de drogas en orina se pueden usar para
pero un porcentaje mayor demostrará comportamientos
evaluar el riesgo inicial antes de que se administre la primera
aberrantes relacionados con las drogas (11,5 %) y uso de
prescripción de opioides, y como una herramienta de monitoreo para
drogas ilícitas (14,5%) [49]. Sin embargo, estas cifras son muy
la adherencia al tratamiento [44]. El médico que solicita la prueba debe
variables según la definición del diagnóstico, el uso de
estar familiarizado con los diversos tipos de pruebas (en el lugar de
pruebas de detección y los abandonos. El factor de riesgo
atención, de laboratorio, inmunoensayo y cromatografía, etc.) y
más importante para el desarrollo de la adicción a los
también estar preparado para discutir cualquier resultado inesperado
opioides es el historial previo o actual de adicción.
con el paciente.
Hay muchas herramientas de detección que pueden predecir el
riesgo del paciente de mal uso, abuso y adicción. La herramienta de
riesgo de opioides incluye elementos de antecedentes familiares y Cómo realizar un ensayo con opioides n-de-1
personales de abuso de sustancias, edad, antecedentes de abuso
para pacientes con dolor neuropático
sexual preadolescente, diagnósticos psicológicos y psiquiátricos. Los
Se indica una prueba terapéutica de opioides para
pacientes en la categoría de "bajo riesgo" tenían un riesgo del 6 % de
determinar si son efectivos para la condición de dolor
exhibir comportamientos aberrantes relacionados con las drogas, en
neuropático de un paciente. Este ensayo n-de-1 (no
comparación con el 91 % en la categoría de "alto riesgo" [50]. Este
aleatorizado, no doble ciego) tiene como objetivo determinar
instrumento, sin embargo, está semivalidado y puede no ser aplicable
si un opioide es una buena opción para este paciente y si
a todos los tipos de pacientes con dolor neuropático.
surgen efectos adversos, complicaciones o riesgos
inaceptables. El gerente de opioides™se recomienda como
Un acuerdo de tratamiento entre el médico que prescribe y el
una herramienta para documentar la evaluación inicial, el
paciente tiene como objetivo mejorar la adherencia y minimizar el
ensayo de inicio y el seguimiento de la terapia a largo plazo
uso indebido, el abuso, la adicción y la desviación. Es una
con opioides. La evaluación inicial debe incluir los objetivos
oportunidad para una comunicación abierta sobre los posibles
terapéuticos, el diagnóstico del dolor y la fecha de inicio, la
beneficios y riesgos, y también para reforzar el mensaje de que la
evaluación de los riesgos de sobredosis y adicción, y la
decisión de tomar el opioide debe tomarse con seriedad y
información proporcionada al paciente. Durante el ensayo, es
responsabilidad. Es un compromiso bilateral de acciones y
importante monitorear la dosis diaria en equivalentes de
consecuencias por violar el contrato y debe contener información
morfina, si se han logrado las metas, la intensidad del dolor y
sobre las responsabilidades del paciente y las responsabilidades
el estado funcional, cualquier evento adverso, aparición de
del médico, e identificar un solo prescriptor y una farmacia
complicaciones, conductas aberrantes y otros medicamentos
dispensadora. Los acuerdos de tratamiento con opiáceos son
para el dolor [53].
particularmente relevantes para los pacientes que el médico no
La dosis óptima se puede lograr cuando hay un equilibrio
conoce bien o que tienen un mayor riesgo de uso indebido de
entre estos tres factores: se ha demostrado que el opioide es
opiáceos [44]. Sin embargo, una revisión reciente de la evidencia
efectivo, los beneficios se estabilizan y los eventos adversos/
encontró que el uso indebido de opiáceos se redujo
complicaciones son manejables [44]. Los opiáceos son efectivos
modestamente (7-23 %) después de acuerdos de tratamiento con
cuando hay una función mejorada o al menos una reducción del
o sin análisis de drogas en orina, y la proporción de pacientes con
30% en la intensidad del dolor. Para el dolor crónico no
uso indebido de opiáceos después de acuerdos de tratamiento,
relacionado con el cáncer, un equivalente diario de morfina de
análisis de drogas en orina o ambos varió ampliamente (3 –43%)
200 mg se considera una “dosis de vigilancia”; por encima de
[51]. Se puede obtener un ejemplo de acuerdo de tratamiento en
esto, se recomienda una reevaluación cuidadosa del dolor y del
el sitio web del Centro Nacional del Dolor (http://
riesgo de uso indebido, junto con una monitorización frecuente
nationalpaincentre.mcmaster.ca/opioid/cgop_b_app_b05.html).
con evidencia de mejores resultados para los pacientes [44].
La colaboración y comunicación con otros profesionales

Las opiniones sobre la utilidad de las pruebas de detección de drogas
sanitarios implicados en la atención del paciente es fundamental.
en la orina varían entre los médicos de atención primaria, los especialistas
Esto incluye a todos los demás médicos involucrados en el
en dolor y los especialistas en adicciones. No hay evidencia
cuidado de este paciente y al farmacéutico que está
dispensar el opioide. Los farmacéuticos pueden ser útiles para reforzar

la educación, observar comportamientos aberrantes relacionados con 4. Esté atento a cualquier riesgo o complicación emergente
los medicamentos y alertar a los médicos sobre posibles usos

para evitar resultados no deseados, incluidos el mal
indebidos y sobredosis [44].

uso y la adicción.
5. Suspender la terapia con opioides si no es eficaz o si los
Puntos clave riesgos superan los beneficios.
Siempre se deben realizar cinco acciones al recetar

opioides para el dolor crónico no relacionado con el
cáncer, incluido el dolor neuropático: Conclusión
1. Comenzar con una evaluación integral para garantizar que Los opioides son analgésicos potentes. Los resultados de los ensayos
los opioides sean una opción razonable y para identificar clínicos muestran que los opioides son mejores que el placebo para el
el equilibrio riesgo/beneficio para el paciente. dolor y funcionan para ciertas afecciones de dolor neuropático. Existe
alguna evidencia preliminar que sugiere una mayor eficacia cuando se
2. Establecer objetivos de eficacia con el paciente e combinan opioides con el anticonvulsivo gabapentina, pero no con el
informar al paciente de su papel en el uso seguro antidepresivo nortriptilina o el anticonvulsivo pregabalina. Las dosis
y la eficacia del control. utilizadas para lograr el beneficio en estos ensayos por lo general
3. Iniciar con una dosis baja, aumentar gradualmente y realizar un estaban por debajo de la dosis vigilante de 200 mg de morfina
seguimiento de la dosis diaria de morfina equivalente por día sugerida por las Directrices canadienses para el
equivalentes: use una "dosis de vigilancia" de 200 mg de uso seguro y eficaz de opioides [44]. Los opioides pueden conllevar
morfina equivalente por día como indicador para volver a serios riesgos de sobredosis y abuso, mientras que muchos de sus
evaluar. efectos secundarios comunes generalmente se pueden controlar

adecuadamente.
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Capítulo
21
cannabinoides
Marcos A. Ware
a través de los tribunales de justicia y las agendas políticas que

Introducción
rigen varios estados de EE. UU., la ley constitucional canadiense e
El término "cannabinoide" es una adición relativamente reciente a
incluso la política global de drogas. La frase “marihuana
nuestro léxico farmacológico. Originalmente utilizado para
medicinal” (“marihuana” es la jerga callejera para el cannabis a
referirse a los compuestos únicos que se encuentran en la planta
base de hierbas) ha llegado a simbolizar un movimiento para
Cannabis sativa,una serie de desarrollos importantes han llevado
repensar el cannabis de una droga de abuso a una droga con
a nuevas consideraciones sobre el papel de los cannabinoides en
valor terapéutico. Para algunos, la marihuana medicinal es una
la salud humana. Estos desarrollos incluyen el descubrimiento de
fachada para impulsar la legalización del cannabis; para otros, es
vías de señalización de cannabinoides específicas en especies de
un llamado compasivo para acceder a una terapia altamente
Hidra [1 aHomo sapiens; aumentar la conciencia de la presencia
estigmatizada. De cualquier manera, el debate está fuertemente
ubicua de ligandos endógenos derivados de ácidos grasos para
polarizado y politizado. Este capítulo no profundizará en la
estos receptores, y el descubrimiento farmacológico de nuevos
compleja política social de la marihuana, pero considerará, en
ligandos sintéticos.EndógenoLos cannabinoides se definen como
función de dónde estamos y de lo que sabemos ahora, hacia
ligandos de receptores de cannabinoides que se encuentran
dónde debemos ir y cuál es la mejor manera de llegar allí.
dentro de los tejidos fisiológicos normales, mientras queexógeno
El tratamiento del dolor neuropático ha estado en el
los cannabinoides son aquellos administrados desde fuera de la
centro de la discusión sobre los cannabinoides desde su
fisiología normal; estos pueden subclasificarse como derivados
inicio. El desafío de manejar el dolor neuropático con las
de plantas o sintéticos. Los desarrolladores de fármacos están
opciones farmacológicas y no farmacológicas existentes es el
explorando activamente formas de explotar el sistema de
tema de este libro, y quizás no sea sorprendente que los
cannabinoides endógenos, incluida la restricción de los agonistas
pacientes desesperados, con el tiempo, hayan salido de los
de cannabinoides a objetivos periféricos, la inhibición de la
límites de la medicina recetada para buscar consuelo en otra
absorción y el metabolismo de los cannabinoides endógenos y la
parte. Con el uso social generalizado del cannabis como
antagonización de los receptores de cannabinoides.
droga recreativa, era solo cuestión de tiempo antes de que
alguien con dolor neuropático probara el cannabis.
Este capítulo explorará la historia del uso de
Comenzamos nuestro viaje observando el uso temprano del
cannabinoides para el dolor neuropático, desde evidencia
cannabis de los archivos de la medicina herbal.
anecdótica, pasando por la caracterización del sistema
cannabinoide endógeno, hasta la evidencia preclínica y
clínica de que los cannabinoides son terapéuticamente Historia
activos para el dolor neuropático. El uso del cannabis como fuente de medicina tiene una larga
El desarrollo de los cannabinoides como una clase de y rica historia. Es difícil tener claro el origen preciso de los
compuestos farmacéuticos va acompañado de importantes productos utilizados, y los primeros informes describen el
cambios sociales que no pueden ignorarse en cualquier uso de raíces, semillas, tallos y hojas de cannabis derivadas
discusión sobre este tema. La creciente conciencia sobre el de variedades de cáñamo (el cáñamo es unCanabis
potencial terapéutico de los cannabinoides ha surgido a subespecies criadas por fibra, semilla y aceite, no por sus
partir de la evidencia anecdótica del uso médico de la hierba propiedades psicoactivas) y, por lo tanto, es posible que no
de cannabis. Tales reclamos y casos se han abierto camino se parezcan mucho a las hierbas modernas (tipo droga).
2013.
canabis. El dolor neuropático, tal como lo entendemos hoy, antes de que se conocieran los principios activos del
también estuvo mal definido a lo largo de la historia, pero las cannabis. Los extractos de cáñamo indio fueron estudiados
coloridas descripciones de las condiciones dolorosas para las por primera vez por farmacólogos europeos. El cáñamo indio
que se usaron estos productos de cannabis sugieren que se trajo a Europa desde el sudeste asiático, donde se
hubo una sabiduría colectiva en evolución en torno a los encontró como una versión psicoactiva del cáñamo
tipos de pacientes que podrían responder. industrial, ampliamente utilizado en ese momento para
La primera evidencia documentada del uso de cannabis para el dolor fabricar papel, cuerdas y ropa, que se observó que se usaba
neuropático probablemente se remonta a principios del siglo XIX. en la India con fines médicos.
12% Figura 21.1Estructura de los receptores

cannabinoides CB1 y CB2. Los números
31% representan el porcentaje de homología
58% 8%
entre CB1 (líneas oscuras) y CB2 (líneas
Afuera
pálidas). Adaptado de https://www.
caymanchem.com/app/template/Artículo.
vm/artículo/2113.
50% 66% 76% 39% 34% 64% 81%
En 50% 40%
17% 3%
Distribución de los receptores CB1 Figura 21.2Distribución de los receptores

cannabinoides (CB1) en el cerebro humano.
corteza cerebral Adaptado de www.CCIC.net.
toma de decisiones, cognición
y el comportamiento emocional
núcleo caudado
sistema de aprendizaje y memoria
putamen
regular el movimiento y la influencia
varios tipos de aprendizaje
globo pálido
regular los movimientos voluntarios
amígdala
responsable de la ansiedad y el estrés,
emoción y miedo, dolor
hipotálamo
vagal dorsal
temperatura corporal, alimentación,
complejo
función neuroendocrina
emesis
hipocampo
Memoria y Aprendizaje
sustancia negra
papel importante en la adicción a
la recompensa y el movimiento
cerebelo
control y coordinación motora
Capítulo 21: Cannabinoides
Tabla 21.1Compuestos cannabinoides seleccionados utilizados en estudios

Datos preclínicos farmacológicos de modelos animales de dolor neuropático.
Es dudoso que los informes anecdóticos de los efectos de la
Nombre de la droga/ Propiedades del receptor
hierba de cannabis en el dolor neuropático hubieran tenido
número
alguna vez mucha credibilidad si no hubiera sido por el
descubrimiento de los receptores de cannabinoides y sus HU 211 agonista CB1
ligandos endógenos. Con el desarrollo de agonistas, antagonistas Arizona 11713908 Agonista CB1 restringido
y modelos knock-out de los receptores de cannabinoides periféricamente
sintéticos, comenzó a explicarse el papel neurofisiológico de los
PC 55.940 Agonista CB1/2
cannabinoides en la modulación del dolor.
HU 210 Agonista CB1/2
Receptores de cannabinoides en el sistema nervioso GANA 55,212 Agonista CB1/2
La primera descripción de los receptores de cannabinoides BAHÍA 59–3074 Agonista parcial CB1/CB2
provino de estudios de tejidos de roedores [2] y bovinos, y no
796260 agonista CB2
pasó mucho tiempo antes de que los receptores fueran
836339 agonista CB2
caracterizados, clonados y desarrollados ligandos para identificar
y localizar los receptores. La historia de este proceso ha sido AM 1241 agonista CB2
recientemente descrita en detalle por Pertwee [3]; a continuación
AM 1741 agonista CB2
se incluye un breve resumen de los descubrimientos históricos.
JWH 015 agonista CB2
Los receptores de cannabinoides son proteínas
transmembrana acopladas a proteína G con siete JWH-133 agonista CB2
regiones intramembrana y dominios intracelulares y L768242 agonista CB2
extracelulares (Figura 21.1). Se han localizado en varias
MDA 7 agonista CB2
regiones del sistema nervioso que se sabe que están
implicadas en la generación, transmisión, modulación e NESS400 agonista CB2
interpretación del dolor (tabla 21.1). O 3223 agonista CB2
GW 842166X Agonista parcial CB2

El receptor CB1 GW 405833 Agonista parcial CB2
El primer receptor cannabinoide que se clonó, ahora llamado
AM 251 antagonista CB1
receptor CB1, se encuentra predominantemente asociado
con el tejido neuronal tanto en el sistema nervioso central SR141716A antagonista CB1
como en el periférico. El receptor CB1 es un receptor soy 630 antagonista CB2

acoplado a proteína G. Clases importantes de neuronas que
SR144528 antagonista CB2
expresan altos niveles de receptores CB1 son las
interneuronas GABAérgicas en el hipocampo, la amígdala y la soy 404 Inhibidor de la recaptación de anandamida
corteza cerebral, que también contienen el neuropéptido FP 3845 inhibidor FAAH

colecistoquinina. La activación de los receptores CB1 conduce
ST 4070 inhibidor FAAH
a la inhibición de la liberación de neurotransmisores de
aminoácidos y monoaminas [4]. Los receptores CB1 se han UCM 707 inhibidor FAAH
demostrado en las láminas del asta dorsal íntimamente URB 597 inhibidor FAAH
relacionadas con el procesamiento y la modulación de la
URB 602 inhibidor FAAH
información nociceptiva, y se han demostrado en los cuerpos
celulares de las neuronas aferentes primarias [5]. La JZL 184 inhibidor de MAGL
estimulación del receptor CB1 modula las actividades del FAAh, amida hidrolasa de ácido graso; MAGL, monoacilglicerol lipasa.
receptor potencial transitorio del receptor vaniloide 1 (TRPV1)

en células ganglionares de la raíz dorsal de rata cultivadas mecanismos glucocorticoides [8]. Centralmente, sin embargo, la
[6]. Los receptores CB1 se expresan en el 80% de las expresión de CB1 en la corteza cingulada anterior parece
neuronas nociceptivas y aumentan después de la ligadura del disminuir después de una lesión nerviosa [9]. Se sintetizan en los
nervio espinal [7], posiblemente a través de ganglios de la raíz dorsal de los nervios periféricos.
y se transportan bidireccionalmente a los extremos distales de los [5]. La activación del receptor CB2 estimula la liberación
nociceptores aferentes primarios, así como a los terminales de beta-endorfina de los queratinocitos, que actúa en los
proximales en la columna dorsal de la médula espinal. Los receptores opioides mu neuronales locales para inhibir la
receptores CB1 de localización central parecen actuar como nocicepción [20]. Curiosamente, los ratones knockout
moduladores de la actividad neural (véase más adelante). para CB2 muestran una mayor propagación del dolor
Recientemente, se ha sugerido que los agonistas CB1 restringidos neuropático en modelos de lesión nerviosa más allá de la
periféricamente pueden proporcionar analgesia en modelos de lesión original, posiblemente mediada por IFN-gamma, lo
neuropatía en roedores sin efectos centrales [10]. que sugiere que CB2 juega un papel en la supresión del
Es importante tener en cuenta que los ratones knockout para dolor neuropático a través de la activación de los
CB1 desarrollan comportamientos de dolor neuropático similares astrocitos [21,22]. Es importante señalar que existe cierta
a los animales salvajes [11], y que el knockout para CB1 no influye controversia en la literatura científica con respecto a la
en la expresión de los receptores opioides [12]. La desactivación expresión de CB2 en la médula espinal, y algunos
de CB1 restringida a los nociceptores periféricos reduce la investigadores no logran mostrar la expresión funcional
analgesia cannabinoide en ratones neuropáticos, lo que sugiere de CB2 o la respuesta terapéutica en modelos CCI de
que la actividad de CB1 periférica es importante para los efectos dolor neuropático en ratas [23]. Las ratas con una lesión
de los cannabinoides [13]. nerviosa intacta no mostraron tendencia a
autoadministrarse agonistas CB2,
El receptor CB2
El segundo receptor cannabinoide que se clonará también es un receptor transmembrana acoplado a proteína G
Otros receptores
que comparte cierta homología de secuencia con CB1, pero se expresa predominantemente en tejidos derivados El receptor acoplado a proteína G GPR-55 se ha postulado
del origen de células inmunitarias, como mastocitos, macrófagos, astrocitos y microglía. El CB2 se ha descrito en como un tercer receptor cannabinoide, y los ratones
las células inmunitarias del sistema nervioso, pero su función apenas comienza a identificarse, aunque es posible knockout para GPR 55 no muestran signos de
que desempeñe un papel en la modulación de las interacciones neuroinmunes (ver más abajo). La expresión comportamiento neuropático después de una lesión nerviosa
periférica de CB2 (y CB1) parece co-localizarse con el receptor TRPV1 en los ganglios de la raíz dorsal de las [25]. De hecho, se ha sugerido que GPR-55 puede ser pro-
neuronas aferentes primarias después de una lesión [14]. A nivel de la médula espinal, se ha demostrado que los nociceptivo en modelos de dolor neuropático [26].
receptores CB2 tienen efectos inhibidores en ratas neuropáticas, pero no en ratas simuladas, lo que sugiere que el
CB2 espinal puede ser un objetivo analgésico importante [15]. La expresión espinal de CB2 también aumenta
Efectos de los cannabinoides en modelos animales
después de una lesión del nervio periférico [16,17], probablemente en las terminales proximales de los aferentes
sensoriales e independientemente de los astrocitos y la microglía. Tanto el DRG como la médula espinal son sitios de dolor neuropático
importantes que contribuyen a la analgesia mediada por el receptor CB(2), y los cambios en la expresión del El descubrimiento y la disponibilidad de ligandos específicos de los
receptor CB(2) parecen desempeñar un papel crucial en la regulación de la percepción del dolor [18]. Los receptores CB1 y CB2 llevaron rápidamente a probar estos
receptores supraespinales CB2 también se han implicado en la analgesia cannabinoide a través de la inyección en compuestos en modelos animales de dolor neuropático. Es suficiente
el tálamo posterolateral ventral en ratas neuropáticas (SNL) [19]. Las acciones antiinflamatorias de los afirmar que se encontró que los agonistas de CB1 tienen efectos
endocannabinoides, mediadas a través de los receptores CB2, parecen contribuir a los efectos analgésicos locales analgésicos en todos los modelos de dolor neuropático en los que se
a través de la atenuación de la desgranulación de los mastocitos inducida por NGF y de la acumulación de probaron; los efectos generales de los agonistas de CB1 en animales
neutrófilos. probablemente en terminales proximales de aferentes sensoriales e independiente de astrocitos y se describieron mejor como la tétrada de Hargreaves: movimiento
microglía. Tanto el DRG como la médula espinal son sitios importantes que contribuyen a la analgesia mediada por rápido de la cola, catalepsia, rotarod e hipotermia. Estaba claro que los
el receptor CB(2), y los cambios en la expresión del receptor CB(2) parecen desempeñar un papel crucial en la efectos analgésicos eran independientes de los efectos sobre la
regulación de la percepción del dolor [18]. Los receptores supraespinales CB2 también se han implicado en la función motora y eran distintos de los efectos de los opiáceos.
analgesia cannabinoide a través de la inyección en el tálamo posterolateral ventral en ratas neuropáticas (SNL)
[19]. Las acciones antiinflamatorias de los endocannabinoides, mediadas a través de los receptores CB2, parecen
Modelos de dolor neuropático periférico
contribuir a los efectos analgésicos locales a través de la atenuación de la desgranulación de los mastocitos
inducida por NGF y de la acumulación de neutrófilos. probablemente en terminales proximales de aferentes

Modelos de lesiones nerviosas
sensoriales e independiente de astrocitos y microglía. Tanto el DRG como la médula espinal son sitios importantes La primera descripción de los efectos de los cannabinoides
que contribuyen a la analgesia mediada por el receptor CB(2), y los cambios en la expresión del receptor CB(2) en el comportamiento del dolor neuropático se produjo
parecen desempeñar un papel crucial en la regulación de la percepción del dolor [18]. Los receptores antes de la identificación de los receptores de cannabinoides.
supraespinales CB2 también se han implicado en la analgesia cannabinoide a través de la inyección en el tálamo Se demostró que la administración intraperitoneal de
posterolateral ventral en ratas neuropáticas (SNL) [19]. Las acciones antiinflamatorias de los endocannabinoides, HU-211, un enantiómero de tetrahidrocannabinol (THC)
sintético, suprime la autotomía en ratas con ciática y
mediadas a través de los receptores CB2, parecen contribuir a los efectos analgésicos locales a través de la atenuación de la desgranulación de los mastocitos inducida por NGF y de la acumulación de neutrófilos. y los cambios en la expresión del receptor CB(2
nervios safenos [27]. Se ha demostrado que el agonista Modelos de dolor neuropático del VIH
sintético WIN 55,212 reduce los comportamientos de Un modelo de neuropatía por VIH en el que la glicoproteína
dolor en el modelo de lesión por constricción crónica gp120 del VIH se aplica al nervio ciático también ha mostrado
(CCI) [28,29] y el modelo de ligadura del nervio espinal respuesta al agonista de CB1 WIN 55,212 [49,50].
(SNL) [30]. El agonista parcial CB1/CB2 BAY 59-3074
induce efectos antihiperalgésicos y antialodínicos frente a Desmielinización periférica
estímulos térmicos o mecánicos en modelos de CCI, La desmielinización axonal inducida por
lesión del nervio preservado, lesión del nervio tibial y SNL lisolecitina tópica se acompaña de potenciales
[31]. WIN 55,212 reduce las respuestas neuronales de de acción espontáneos en los aferentes y una
amplio rango dinámico (WDR) en ratas CCI [32]. Tanto los mayor expresión del neuropéptido Y y los
receptores CB1 como los CB2 están implicados en los canales de sodio Na(v)1.3. También se induce la
efectos de los cannabinoides en los modelos SNL [33]. En sensibilización central del procesamiento
un modelo de avulsión del plexo braquial (BPA), el WIN somatosensorial, con un aumento de la
55,212–2 administrado centralmente redujo la alodinia respuesta refleja conductual a los estímulos
mecánica y previno la activación tanto de las células térmicos y mecánicos. Estos cambios se
gliales como de las MAP quinasas, asociado con una revierten con la administración intratecal de un
mejora de la activación de CREB y NF-kappaB [34]. agonista del receptor CB1, pero no con un
agonista del receptor opioide mu [51].
Curiosamente, se ha sugerido que el
Modelos de neuropatía diabética antagonista de CB1 SR141716 es eficaz no solo
Systemic WIN 55,212 produce efectos antinociceptivos y para aliviar el dolor neuropático en el modelo
antialodínicos dependientes de la dosis en ratones diabéticos CCI, sino también para favorecer la reparación
inducidos por estreptozotocina [36–38] y los extractos de de la vaina nerviosa de mielina [52]. Se han
cannabis también muestran eficacia en este modelo a través de la demostrado efectos analgésicos similares en
reducción del glutatión hepático, lo que sugiere protección contra modelos animales de neuropatía diabética [53].
el daño oxidativo y aumento del factor de crecimiento nervioso Los estudios electrofisiológicos en el modelo SNL mostraron que
[39]. El cannabidiol (CBD) también mostró efectos analgésicos en la administración espinal del agonista CB1 HU-210 redujo la actividad
ratones diabéticos con neuropatía [40]. El papel y el potencial de las neuronas espinales mediada por fibra C en animales simulados
terapéutico del sistema endocannabinoide en la diabetes pueden pero no en animales con lesiones nerviosas, mientras que A delta se
extenderse más allá de la analgesia para incluir efectos redujo tanto en animales simulados como lesionados; la
metabólicos y de órganos diana [41]. administración sistémica de HU-210 redujo la actividad de las fibras C y
A delta en animales simulados pero no en animales con lesiones
Modelos de dolor neuropático inducido por quimioterapia nerviosas [54]. Esto sugirió que los receptores CB1 se expresaron de
WIN 55,212–2 reduce la hiperalgesia térmica y la alodinia manera diferente en la médula espinal después de una lesión
táctil en el modelo de dolor neuropático inducido por nerviosa, y más tarde se demostró que los receptores CB1 en la
quimioterapia en ratas con paclitaxel [42], el modelo de médula espinal están regulados al alza en los modelos SNL [55] y CCI
vincristina [43] y el modelo de cisplatino [44]. Se ha [56]. Tanto los receptores CB1 espinales como los periféricos están
demostrado que los agonistas de cannabinoides pueden involucrados en las respuestas conductuales de los modelos de dolor
incluso prevenir el desarrollo de neuropatía inducida por neuropático a los cannabinoides [57].
paclitaxel mediante la inactivación de la reactividad de las Los mecanismos periféricos de CB1 incluyen la inhibición
células gliales [45], y recientemente también se ha de la liberación de neuropéptidos provocada por la
demostrado que la administración de CBD tiene efectos capsaicina [58], la inhibición presináptica de la liberación de
preventivos sobre el desarrollo de neuropatía inducida por neurotransmisores de las neuronas sensoriales aferentes
paclitaxel en ratones hembra [46]. Los agonistas de CB2 primarias [59], la interacción con los receptores espinales
AM1241 y AM1714 han mostrado efectos analgésicos en la mGlu5 [60] y, en el modelo CCI, el papel de los cannabinoides
neuropatía inducida por paclitaxel en ratas [47]. El modelo de endógenos en influir en la producción serotoninérgica del
cisplatino se asocia con niveles reducidos de AEA en la piel de rafe dorsal (DR) [61]; el núcleo reticularis gigantocelularis
la pata plantar, y URB 597 (un inhibidor de la hidrólisis de pars alfa (GiA) [62] también ha sido implicado.
AEA) retrasa y reduce la hiperalgesia mecánica y térmica en El agonista de CB2 AM1241 invierte la
este modelo [48]. hipersensibilidad táctil y térmica en función de la dosis.
Modelo SNL, un efecto bloqueado selectivamente por los expresión de la subunidad 2B del receptor N-metil-D-
antagonistas de CB2 y no afectado por la inactivación de CB1 aspartato (NR2B) en la médula espinal [77].
[63]. La activación de los receptores CB2 periféricos por el
agonista CB2 JHW-133 atenuó las respuestas evocadas
inocuas y nocivas de las neuronas de amplio rango dinámico Cannabinoides endógenos
(WDR) en modelos de dolor agudo, inflamatorio y Los derivados de lípidos anandamida (araquidonil etanolamida;
neuropático [64]. El agonista selectivo de CB2 GW 405833 AEA) y 2-araquidonilglicerol (2AG) actúan como ligandos
muestra respuestas antihiperalgésicas en modelos de endógenos para los receptores CB1 y se denominan
roedores de dolor neuropático [65], mediadas por receptores endocannabinoides. Actúan como mediadores sinápticos
CB2 e independientes de la actividad opioide endógena [66]. retrógrados de la supresión de la inhibición o excitación inducida
El agonista selectivo de CB2 MDA7 ha mostrado propiedades por la despolarización en el hipocampo y el cerebelo [4]. La
analgésicas en SNL y modelos de dolor neuropático con anandamida y la palmitoil etanolamida (PEA) actúan sobre los
paclitaxel [67], mientras que JWH133 mostró efectos receptores CB1 y CB2 periféricos ejercen efectos inhibitorios
analgésicos en ratones con SNL parcial, pero solo cuando se sobre la hiperalgesia mecanonociceptiva y la liberación de
administró por vía intratecal [68]. Los nuevos agonistas neuropéptidos sensorialesen vivo,apoyar su posible uso
selectivos de CB2 como A-796260 [61] y 0–3223 [62] también terapéutico para tratar el dolor neuropático crónico [78]; Se ha
muestran efectos analgésicos en modelos neuropáticos. demostrado que los niveles espinales y supraespinales de AEA y
La administración preventiva de agonistas CB1 antes de la lesión 2-AG aumentan en el modelo de CCI de rata [79]. La restauración
nerviosa también ha demostrado una reducción del comportamiento de los niveles de endocannabinoides por el AINE flurbiprofeno
del dolor en modelos neuropáticos [69]. Además, el tratamiento produce efectos analgésicos que están mediados por los
analgésico con agonistas CB1 también redujo el comportamiento cannabinoides, incluida la liberación de glutamato, el aumento de
similar a la depresión en ratas con CCI [70]. la actividad del factor de transcripción antiinflamatorio PPAR-
gamma y la atenuación de la activación de la microglía [80]. Los
endocannabinoides, producidos en la columna dorsal de la
Modelos de dolor neuropático central médula espinal después de la estimulación de las fibras C, actúan
Los modelos animales de lesión de la médula espinal han sobre los receptores CB1 en las neuronas inhibidoras para
revelado importantes mecanismos centrales potenciales suprimir el GABA y la glicina. La palmitoil etanolamida es un
relacionados con los efectos de los cannabinoides. El mediador endógeno cuyos niveles aumentan después de
trauma por lesión de la médula espinal torácica da como afecciones neuroinflamatorias o neuropáticas tanto en animales
resultado una regulación positiva de la expresión de CB1 como en humanos [81], y muestra una reducción de la
en los núcleos talámicos y las subregiones del hipocampo hiperalgesia térmica y la alodinia mecánica en ratones CCI
(CA3 y giro dentado) y una regulación negativa en los mediante la modulación de los niveles de AEA y los efectos sobre
núcleos amigdalinos, ACC y PAG después de 7 días; en el CB1, PPAR-gamma y TRPV1 [82]. También se ha demostrado que
día 42, CB1 permanece elevado en las áreas HC y la anandamida inhibe el Na+
talámicas, y se indujo en ACC después de 100 kdyn, pero
se reguló a la baja después de lesiones de 200 kdyn. CB1 corrientes en las neuronas sensoriales que pueden
permanece reducido en el PAG de animales gravemente contribuir a la analgesia [83]. Se ha sugerido que la AEA
lesionados [71]. La administración sistémica de WIN actúa a través de los receptores CB1 y TRPV1 en el
55,212 reduce los umbrales de retirada mecánica en ratas modelo CCI [84].
después de la compresión de la médula espinal [72–74], El inhibidor de la captación de anandamida AM404
un modelo de lesión de la médula espinal (SCI). Se ha reduce la expresión de c-fos (un marcador de
sugerido que este efecto está mediado por la actividad de activación neuronal) en modelos SNL [85], y en
CB2 en lugar de CB1 [75], estudios en los que se demostró que reduce el
desarrollo de hiperalgesia térmica y alodinia mecánica
en ratas neuropáticas, previene la sobreproducción de
NO y la sobreexpresión de nNOS, inhibe el aumento
Dolor neuropático asociado al cáncer de TNFα y aumenta la producción de interleucina-10
El agonista de CB2 JWH 015 reduce la alodinia táctil provocada en ratas neuropáticas [86], y disminuye la expresión
por el tumor y la hiperalgesia térmica en un modelo de dolor por de COX-2 y NO sintetasa [87]. Se ha demostrado que
cáncer en ratones, a través de la reducción del ARNm AM404 es analgésico en el modelo SNL parcial pero
no en modelos inflamatorios [88], y para reducir la hiperalgesia mecánica reducida en el modelo SNL a
extravasación de plasma en el modelo CCI, a través través de efectos en CB1 y CB2 [103].
de efectos sobre la sustancia P y CGRP [89]. Se ha CT-3 (ácido ajulémico) es un análogo sintético de un
demostrado que la aplicación local de anandamida metabolito de delta-9-tetrahidrocannabinol [104]; se ha
tiene efectos analgésicos en ratas neuropáticas demostrado que CT-3 es un agonista de los receptores de
[90], similares a los AINE. La inhibición específica cannabinoides y es eficaz en modelos animales de dolor
de FAAH usando URB 597 tópico no aumentó los crónico mediante la activación del receptor CB1 [105].
niveles locales de anandamida ni mostró
propiedades antihiperalgésicas en ratas SNL,
El papel de los cannabinoides en la función
mientras que la administración espinal sí lo hizo
[91]. Oral URB 597 aumenta los niveles de AEA en neuroinmune
la médula espinal y reduce los comportamientos La activación del receptor CB2 es suficiente para inhibir la
de dolor en el modelo CCI [92]. El análogo de la nocicepción aguda, la hiperalgesia inflamatoria y la
AEA N-acetil glicina (NAGly) también ha mostrado alodinia e hiperalgesia en modelos de dolor neuropático
efectos analgésicos en el modelo de nervio ciático al actuar en sitios periféricos [106]. Se ha demostrado
parcial [93]. El metabolismo de 2-AG está mediado que la lesión de los nervios periféricos, pero no la
por la monoacil glicerol lipasa (MAGL) [94], cuya inflamación periférica, induce la expresión del receptor
inhibición (junto con la inhibición de FAAH) también CB2 dentro de la médula espinal lumbar, coincidiendo
ha demostrado reducir los comportamientos con la aparición de microglía activada [107]. Se ha
neuropáticos en ratas CCI [95,96]. demostrado que el cannabidiol aumenta la expresión de
AEA en la médula espinal y modula la homeostasis del
Curiosamente, se ha sugerido que uno de los mecanismos de colesterol en la microglía [108].
acción del paracetamol es a través de su efecto sobre los
endocannabinoides [98]; los efectos analgésicos del paracetamol
Interacciones con otras drogas
parecen estar modulados por la actividad de los cannabinoides
[99], en particular porque el paracetamol se metaboliza a AM404 Se ha demostrado que los efectos de los cannabinoides son
en el hígado y puede actuar de esta manera aumentando los sinérgicos con una variedad de otras moléculas en modelos
niveles de anandamida. de dolor neuropático, incluido un antagonista del receptor

FQ de nociceptina/orfanina [109]. Los mecanismos de los
inhibidores de la COX valdecoxib y parecoxib pueden ser, al
Otros cannabinoides menos parcialmente, a través de la actividad de CB1 [110]. Se
El cannabidiol, un cannabinoide no psicoactivo, también sabe que los opioides activan la microglía espinal, y la
ha mostrado efectos analgésicos en el modelo CCI, a administración sostenida de opioides puede causar un
través de niveles reducidos de prostaglandina E (2) (PGE aumento paradójico de la sensibilidad al dolor; Se ha
(2)), peróxido lipídico y óxido nítrico (NO) a través de la demostrado que el agonista de CB2 AM 1241 reduce esto a
expresión reducida de NO sintasa endotelial constitutiva través de la atenuación de los astrocitos espinales y el
[100]. marcador microglial y el mediador proinflamatorio (IL-1β,
Si bien la atención sobre los cannabinoides derivados de TNFα) en ratas tratadas con morfina [111].
plantas terapéuticas tiende a centrarse casi exclusivamente

en el THC y el CBD, un trabajo reciente ha revelado que otros Datos clinicos
compuestos derivados de plantas tienen efectos en los
Esta sección revisará los principales síndromes de dolor
modelos de dolor neuropático. Se ha demostrado que el
neuropático para los cuales hay datos de estudios
triterpeno derivado de plantas, alfa betaamirina, actúa a
epidemiológicos y clínicos recientes.
través de CB1 y CB2 y reduce los efectos de hiperalgesia
térmica y mecánica en el modelo SNL parcial al inhibir la
producción de citocinas y la expresión de NF-kappaB, CREB y Epidemiología
ciclooxigenasa-2 [101 ] aunque esto puede deberse a la En las encuestas de población, el dolor neuropático parece
inhibición de la degradación de 2-AG en lugar de los efectos ser una de las razones más frecuentes para el uso médico del
directos sobre los receptores CB [102]. Euhol, un triterpeno cannabis [112]. Dicho uso se observa específicamente en
tetracíclico de alcohol, también ha demostrado poblaciones de personas con VIH/SIDA [113],
Tabla 21.2Medicamentos cannabinoides utilizados en ensayos clínicos en humanos.
Droga Indicación* Forma de dosificación y administración

nombre
Dronabinol Náuseas y vómitos inducidos por Cápsulas líquidas de 2,5 a 10 mg

quimioterapia Cápsula oral; comience con 2.5 mg qHS y aumente hasta 5 mg BID
Anorexia asociada con el VIH/SIDA
nabilona Náuseas y vómitos inducidos por Cápsulas de 0,25–1,0 mg

quimioterapia Cápsula oral; comience con 0,5 mg de qHS, titule lentamente hasta ofertar según
lo tolere
La dosis máxima recomendada es de 6 mg/día.
nabiximoles Dolor neuropático y espasticidad en la 2,7 mg THC + 2,5 mg CBD/spray

(THC + CBD) esclerosis múltiple Aerosol oromucoso; empezar con 1 pulverización cada 4 h hasta un máximo de 4
dolor de cáncer pulverizaciones el primer día; aumentar según lo tolerado
La dosis media es de 5 pulverizaciones/día; experiencia limitada con dosis superiores a 12
pulverizaciones/día
Médico Uso autorizado solo a través de regulaciones Uso promedio aproximadamente 2 gramos por día
canabis federales (donde esté permitido) No aprobado Puede fumarse, vaporizarse o consumirse por vía oral en preparaciones
formalmente como medicamento recetado (NOC) comestibles no estandarizadas
* Solo para Canadá; las indicaciones y la disponibilidad varían

internacionalmente. THC, tetrahidrocannabinol; CDB, canabidiol.
esclerosis múltiple [114], lesión de la médula espinal [115] y dolor (EM) [119]. El tetrahidrocannabinol y el CBD, coadministrados en una
crónico no relacionado con el cáncer [116]. Estos datos sugieren proporción de 1:1 en un aerosol bucal (nabiximol), reducen el dolor y
que el cannabis tiene un amplio rango terapéutico y afecta el los trastornos del sueño en la EM [120] y, en una extensión abierta, el
estado de ánimo y el sueño, así como el dolor. 44 % de los sujetos continuaron el tratamiento durante 2 años [121] .
Dada la sólida justificación preclínica del mecanismo de Varios estudios grandes que utilizaron una combinación oral de THC/
la analgesia cannabinoide y la necesidad de nuevos enfoques CBD (2,5 mg y 1,2 mg respectivamente) han mostrado efectos sobre la
analgésicos para el dolor neuropático, no sorprende que la espasticidad asociada a la EM [122–124], mientras que también se han
atención se haya centrado en el desarrollo y la evaluación explorado los efectos sobre la disfunción de la vejiga [125] y el temblor
formal de los medicamentos a base de cannabis. La Tabla [126].
21.2 describe los medicamentos cannabinoides existentes y
sus indicaciones. Lesión de la médula espinal
Ha habido varias revisiones sistemáticas y metanálisis
La administración de THC oral (dronabinol) se comparó con
recientes de ensayos clínicos de cannabinoides en
difenhidramina en un ensayo piloto cruzado en siete sujetos
condiciones de dolor crónico [117] y dolor neuropático [118].
con LME y dolor neuropático; no se observaron diferencias
Los informes de ensayos clínicos han aumentado en los
en las puntuaciones de dolor después de una exposición de
últimos 10 años, y el propósito de este texto no es brindar
28 días a dosis de hasta 20 mg/día [127]. Se descubrió que el
una descripción exhaustiva de todos estos estudios, sino
agonista CB1 nabilona mejora la espasticidad en un ensayo
mostrar ejemplos de la dirección general de esta línea de
cruzado controlado con placebo de 12 sujetos con
investigación.
espasticidad después de una SCI [128].
dolor neuropático central Dolor neuropático periférico

Esclerosis múltiple Neuropatía diabética
Se demostró que el THC oral (dronabinol) en dosis de 10 a 20 mg El primer estudio controlado aleatorizado para examinar los
por vía oral reduce significativamente la intensidad del dolor en efectos de los cannabinoides en la neuropatía periférica diabética
pacientes con dolor central debido a la esclerosis múltiple (DPN) no encontró ningún efecto de los nabiximols en el dolor
intensidad en comparación con el placebo en 30 sujetos [129]. Sin

Dolor neuropático mixto
embargo, un ensayo de inscripción enriquecido reciente que comparó
Se ha demostrado que el análogo de THC CT3 (ácido
la nabilona con el placebo en 37 sujetos con DPN mostró una
ajulemico) reduce la intensidad del dolor neuropático luego
analgesia significativa, ya que el 85 % de los sujetos que recibieron
de una dosis matutina de 20 mg en adultos con condiciones
nabilona lograron un alivio del dolor del 30 % en comparación con el
mixtas de dolor neuropático periférico [137], pero se
38 % de los que recibieron placebo [130].
desconoce el modo de acción de CT3. El THC oral (hasta 25
mg/día) no demostró reducir la intensidad del dolor en un
estudio piloto no controlado de ocho pacientes con dolor
Neuralgia postherpética
neuropático refractario [138]. Se demostró que los
La neuralgia posherpética no ha recibido mucha atención nabiximols reducen la intensidad del dolor y mejoran el
como objetivo de la terapia con cannabinoides; un sueño en un ensayo controlado con placebo de 125 sujetos
estudio piloto sugirió que la administración tópica del con una variedad de síndromes de dolor neuropático
endocannabinoide PEA mostró efectos analgésicos en la periférico con alodinia [139]. El agonista sintético CB1
NPH facial [131], pero esto debe elaborarse más en nabilona se comparó con la dihidrocodeína en un ensayo
estudios controlados más amplios. controlado activo con 96 pacientes con una variedad de
afecciones de dolor neuropático periférico; se encontró que
el efecto analgésico de la dihidrocodeína fue superior al de la
Neuropatía sensorial dolorosa asociada al VIH nabilona en este estudio [140]. Se demostró que el cannabis
El primer estudio publicado de cannabis fumado se fumado tiene efectos analgésicos en un ensayo controlado
realizó en pacientes con VIH/SIDA. En este ensayo con placebo en el que participaron 38 sujetos con dolor
histórico, a los sujetos con neuropatía sensorial neuropático central y periférico [141]. Se descubrió que la
dolorosa asociada al VIH (SN-VIH) se les administró nabilona tiene efectos analgésicos similares a los de la
900 mg de hierba de cannabis que contenía un 3,8 gabapentina en un estudio abierto no controlado [142].
% de THC como un “porro” único tres veces al día
durante 21 días en un laboratorio residencial. La
Otras neuropatías periféricas
condición de control fue un placebo a base de
hierbas (cannabis con cannabinoides extraídos con Si bien no se han realizado ensayos de cannabinoides en
etanol). Los sujetos que usaron el fármaco activo sujetos con síndrome de dolor regional complejo (SDRC),
informaron una reducción del dolor se ha encontrado que los sujetos con SDRC tienen niveles
significativamente mayor que los que recibieron más altos de AEA en comparación con los controles [143],
placebo (34 % frente a 17 %). Además, el cannabis lo que sugiere un papel para el sistema
activo también redujo la alodinia dinámica y endocannabinoide en este mal entendido y Síndrome
mecánica puntiforme inducida experimentalmente, difícil de tratar.
pero no tuvo ningún efecto sobre el dolor térmico
[132]. Un segundo ensayo cruzado controlado con Efectos en las pruebas sensoriales
placebo mostró efectos analgésicos del cannabis
Los estudios de administración de cannabinoides en voluntarios
fumado hasta un 8 % de THC en sujetos con
sanos con dolor experimental que imita la sensibilidad de la piel
polineuropatía sensorial distal asociada al VIH
no han mostrado efectos analgésicos [144]. Varios ensayos
[133].
clínicos han incluido varios componentes de procedimientos de
pruebas sensoriales cuantitativas (QST) administrados a sujetos
antes y después de la terapia con cannabinoides; es de interés
Neuropatía postraumática/postquirúrgica revisar estos resultados para explorar el fenotipo
Se demostró que la combinación de nabiximols en aerosol somatosensorial de los efectos de los cannabinoides. La Tabla
oromucoso de THC/CBD reduce la intensidad del dolor y 21.3 muestra los ECA en los que se aplicó QST a los sujetos del
mejora el sueño en pacientes con avulsión del plexo braquial ensayo y la respuesta. En aquellos ensayos en los que se
[135]. El cannabis fumado con un 9,4 % de THC en una dosis administró QSY de alguna forma, existe cierta coherencia al
de 25 mg tres veces al día durante 5 días fue superior al mostrar un efecto de los cannabinoides en el aumento de los
placebo (0 % de THC) en un ensayo cruzado aleatorizado umbrales táctiles y la reducción de la alodinia táctil. Estos
[136]. resultados deben ser
Tabla 21.3Efectos de los cannabinoides en pruebas sensoriales cuantitativas de ensayos clínicos en humanos.
Población Droga prueba sensorial Resultado Referencia
Unilateral Cannabis oral Umbral de dolor punteado Umbral aumentado [154]

dolor neuropático extracto (té) correlacionado con
con alodinia dolor reducido solo en las
últimas dos semanas del estudio
Dolor neuropático nabiximoles Alodinia mecánica dinámica y Dinámica reducida [139]

con alodinia punteada; umbral de dolor punteado alodinia mecánica
fibromialgia nabilona Umbral de dolor a la presión Ningún cambio [155]
asociado a EM Dronabinol Umbral de detección de frío y calor, Umbral de dolor a la presión [119]
neuropatía umbral de dolor por frío y calor, índice más alto después de dronabinol
de sensibilidad al frío y al calor, umbral
de detección táctil y de dolor, umbral
de dolor por presión, umbral de
vibración, suma temporal, alodinia
mecánica y por frío
SN asociada al VIH Ahumado Calor/capsaicina inducida Área reducida de alodinia [132]

canabis hiperalgesia táctil y dinámica
Periférico Ahumado Alodinia táctil, umbral de dolor Ningún cambio [141]

neuropatía (varios) canabis por calor
interpretado con cautela, ya que las técnicas QST y la Lo que comenzó, por lo tanto, como una extensión del uso
administración de cannabinoides no se estandarizaron entre histórico de las preparaciones de hierbas crudas, se ha
los estudios. Sin embargo, estos datos son intrigantes ya que convertido en una disciplina científica con herramientas
el mecanismo de los efectos de los cannabinoides sobre la farmacológicas específicas. La pregunta sigue siendo:
sensibilidad al dolor táctil puede ser central o periférico, lo ¿estamos mejor ahora que antes?
que sugiere que la restricción periférica de los agonistas CB1 Claramente, desde el punto de vista del mecanismo
debe explorarse más a fondo. de acción, estamos en una mejor posición para explicar
cómo funcionan los medicamentos cannabinoides y, por
lo tanto, la razón de sus efectos beneficiosos y adversos.
Discusión Hemos purificado, estandarizado y controlado la calidad
En la búsqueda de nuevos tratamientos para el dolor de las preparaciones de cannabinoides y las hemos
neuropático, está claro que los cannabinoides están emergiendo puesto a disposición para uso clínico. ¿Pero es esto
como una opción de tratamiento legítima [145–147]. Nuestra suficiente? Los compuestos existentes, todos
comprensión del mecanismo de acción de los cannabinoides, a administrados a través de una vía de administración
través de receptores de cannabinoides específicos y ligandos predominantemente oral, se ven afectados por efectos
endógenos, y del papel que desempeña este sistema endógeno secundarios centrales como somnolencia y mareos en
en la modulación normal de la señalización neurológica, ha dosis más altas que limitan el rango terapéutico de estos
proporcionado una base sólida para el desarrollo de terapias con compuestos [148]. La farmacocinética de los agentes
cannabinoides. En los últimos 10 años se ha visto un aumento en cannabinoides orales no imita la de los cannabinoides
el número de ensayos clínicos de cannabinoides en el tratamiento inhalados administrados a través de formulaciones
de síndromes de dolor intratable, incluido el dolor neuropático. fumadas o vaporizadas [149].
Los medicamentos cannabinoides recetados están disponibles en
muchos formularios de medicamentos en todo el mundo, y la Puede haber razones para esto, incluida la existencia
industria farmacéutica continúa buscando formas novedosas de en compuestos herbales de otros cannabinoides y otros
aprovechar el sistema cannabinoide para el potencial terapéutico. compuestos bioactivos que pueden cambiar la actividad
terapéutica del producto herbal [150]. Ahí
puede haber otras razones más psicosociales, incluida la Finalmente, debemos continuar aprendiendo y aumentar
preferencia de los pacientes de tener más control sobre la el uso de la hierba de cannabis. El desarrollo de extractos
fuente, el suministro y la administración de su medicamento farmacéuticos estandarizados de hierba de cannabis es
[151]. En este sentido, la hierba de cannabis comparte un paso alentador en esta dirección. Sin embargo, no
similitudes con otras preparaciones y prácticas que se será hasta que mejoremos los métodos de inhalación de
encuentran en la medicina complementaria, donde la cannabinoides que seremos capaces de desarrollar y
desconfianza hacia los intereses farmacéuticos lleva a los superar el método de administración fumado muy
consumidores hacia compuestos y enfoques más “naturales”. eficiente y eficaz. Con este fin, la vaporización ofrece un
Sin embargo, el reto al que se enfrenta el futuro de los enorme potencial [152,153]. Los nuevos métodos para
cannabinoides como medicamentos no se encuentra únicamente regular el cultivo, la distribución y la administración de la
en los ojos del consumidor. Los médicos y los profesionales de la hierba de cannabis bajo procedimientos de calidad
salud en general comparten la preocupación por el uso de los controlada y dentro de marcos regulatorios legítimos
cannabinoides como agentes terapéuticos. Tales preocupaciones brindarán opciones adicionales para los pacientes que
incluyen riesgos de abuso, psicosis, el uso de un sistema de deseen explorar este enfoque terapéutico.
administración fumado y preocupaciones legales, pero es la falta
de educación y el estigma y la asociación con el uso recreativo del En resumen, el profesional de la salud en ejercicio
cannabis lo que genera la mayoría de las preocupaciones de los debe conocer el sistema cannabinoide, la caja de
médicos. cuando se trata el tema de los cannabinoides. herramientas terapéuticas de cannabinoides existente y
el potencial de desarrollos futuros (tanto científicos como
¿Cómo, entonces, vamos a avanzar? Necesitamos desarrollar regulatorios) de los medicamentos cannabinoides. Estas
y probar moduladores endocannabinoides selectivos. competencias facilitarán un mejor diálogo con pacientes
Necesitamos explorar el potencial de los agonistas CB1 y compañeros en relación con esta fascinante área
periféricos restringidos y la administración tópica de terapéutica. Si, como resultado de este intercambio de
cannabinoides. Necesitamos caracterizar más completamente el conocimientos, un paciente con dolor neuropático
papel potencial de los agonistas CB2 como agentes terapéuticos intratable puede beneficiarse de un cannabinoide donde
en el dolor y las condiciones inflamatorias. todo lo demás ha fallado, habrá valido la pena.
dolor: analgesia espinal y periférica lesión del nervio periférico en ratas.

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Capítulo
22
Anestésicos locales y otros enfoques
intervencionistas
Ian Carroll, Jennifer Hah, Dontese Nicholson y Stephen Coleman
El bloqueo del ganglio esfenopalatino se ha descrito en el

Introducción
tratamiento de la neuralgia del trigémino, la neuralgia
Las condiciones de dolor neuropático a menudo son difíciles
esfenopalatina, la migraña, la cefalea en racimos y el dolor
de manejar y los enfoques farmacológicos por sí solos
facial atípico. La mayor parte de la evidencia para su uso se
pueden no ser suficientes en muchos casos. Los enfoques
basa en informes de casos, revisiones retrospectivas y
intervencionistas pueden considerarse después del fracaso
algunos estudios doble ciego controlados con placebo [3].
del manejo farmacológico o como parte de un enfoque
El ganglio estrellado, otro objetivo del bloqueo simpático,
integral en la atención multidisciplinaria. Los bloqueos
está formado por una fusión del ganglio paravertebral T1 y el
nerviosos, las inyecciones epidurales de esteroides y otras
ganglio cervical inferior que contiene fibras simpáticas
técnicas intervencionistas pueden ser útiles tanto como
destinadas a la cara y el brazo. El bloqueo del ganglio
maniobras diagnósticas como terapéuticas para tratar
estrellado se ha descrito para el tratamiento de CRPS I y II,
pacientes dentro de un amplio espectro de condiciones de
dolor fantasma, NPH de dermatomas cervicales y torácicos y
dolor. Estas terapias, junto con las tecnologías implantables,
trastornos vasoespásticos en las extremidades superiores. En
deben considerarse en pacientes con dolor continuo y
las extremidades inferiores, la inervación simpática se forma
disfunción que no responden a los enfoques conservadores
a partir de cuerpos celulares en el nivel T10-L2. El bloqueo del
[1]. El siguiente es un breve resumen de las intervenciones
nervio simpático lumbar se ha estudiado en SDRC I y II de las
invasivas utilizadas con frecuencia para el tratamiento del
extremidades inferiores y neuropatías periféricas [3]. Como
dolor neuropático, así como la evidencia disponible que
es el caso de los bloqueos del nervio esfenopalatino, se ha
respalda su uso. El éxito de estos procedimientos se ve muy
formulado la hipótesis de que los bloqueos simpáticos
afectado por la selección adecuada del paciente, así como
estrellados y lumbares interrumpen el acoplamiento
por la afección de dolor neuropático tratada. Los enfoques de
periférico de las señales eferentes simpáticas con las señales
intervención discutidos en esta sección incluyen el uso de
nociceptivas aferentes.
infusiones intravenosas, bloqueos nerviosos simpáticos y
En el abdomen, las fibras aferentes viscerales viajan en
periféricos, bloqueos epidurales, terapias con toxina
los mismos nervios periféricos que las fibras simpáticas
botulínica y dispositivos de neuromodulación implantables.
eferentes. A diferencia de los bloqueos simpáticos en otras
partes del cuerpo, los bloqueos de los nervios esplácnicos y
Bloqueo del nervio simpático los bloqueos del plexo celíaco generalmente se realizan para
El uso de bloqueos nerviosos simpáticos que contienen interrumpir el dolor abdominal transmitido por las fibras
anestésicos en el tratamiento del dolor neuropático se basa aferentes viscerales que solo corren incidentalmente con las
en gran medida en la teoría de que puede interrumpir las fibras simpáticas. En otras palabras, en el abdomen se piensa
contribuciones del acoplamiento simpático-sensorial al dolor que el bloqueo simpático producido por un bloqueo del plexo
mediado por un mecanismo de retroalimentación. celíaco es incidental al objetivo que es anestesiar las fibras
Actualmente, la indicación más común para el bloqueo aferentes viscerales.
simpático es el tratamiento del síndrome de dolor regional Se ha demostrado en ensayos aleatorizados que el bloqueo
complejo (SDRC) [2]. Los ganglios esfenopalatinos contienen neurolítico del plexo celíaco reduce el dolor del cáncer de páncreas
fibras tanto simpáticas como parasimpáticas hacia la cara. desde el momento de la primera ejecución hasta el final.
2013.
la hora de la muerte. Puede realizarse bajo guía visual directa También está bien documentado en la literatura
durante la resección de Whipple, por vía percutánea con TC o que la intervención con inyección epidural de
guía fluoroscópica, o por vía transduodenal a través de un corticosteroides es útil en el tratamiento del dolor en
abordaje endoscópico. Si bien reduce el dolor e incluso la fase aguda del dolor por herpes zóster. El herpes
puede prolongar la supervivencia de un subconjunto de zóster agudo de las regiones torácica, lumbar y sacra
pacientes con cáncer de páncreas, es posible que no reduzca puede tratarse con inyección epidural. Sin embargo,
los requisitos de opioides, las náuseas u otras deficiencias en estas intervenciones no han mostrado una reducción
la calidad de vida. en el riesgo de progresión a NPH [7]. Un ensayo
En 1993, Lillemoe informó sobre el primer gran ensayo controlado aleatorio evaluó la efectividad de una
prospectivo, aleatorizado y doble ciego de bloqueo neurolítico del inyección epidural única de esteroides y anestésicos
plexo celíaco. El bloqueo se realizó intraoperatoriamente con locales para la prevención de la NPH; 598 pacientes
alcohol o placebo salino. Después del alta hospitalaria, las mayores de 50 años con herpes zoster agudo fueron
puntuaciones medias de la EVA aumentaron con el tiempo en aleatorizados a terapia farmacológica con antivirales y
ambos grupos, pero fueron menos notorias en cada momento en analgésicos orales o la misma terapia farmacológica
el grupo que había recibido alcohol en comparación con el grupo con inyección epidural única de 80 mg de acetato de
placebo (PAGS¼0,05). Además, el uso de opiáceos pareció ser metilprednisolona y 10 mg de bupivacaína.
menor en el grupo de bloqueo de alcohol [4]. En 2004, Wonget al.
informaron un ensayo prospectivo, aleatorizado, doble ciego que
comparó el bloqueo neurolítico percutáneo del plexo celíaco
(NCPB) con una terapia analgésica sistémica optimizada en 101 Frecuencia de radio
pacientes con cáncer de páncreas. Los asignados al azar al Una de las aplicaciones iniciales de la radiofrecuencia fue en
placebo recibieron un procedimiento simulado. Se produjeron el tratamiento de la neuralgia del trigémino. Su uso ha
reducciones significativas inmediatas del dolor en ambos grupos, continuado extendiéndose y ahora se usa en un número
pero el alivio fue significativamente mayor con el bloqueo creciente de condiciones de dolor. Los primeros usos
neurolítico del plexo celíaco (PAGS¼0,01). Además, el número que involucraron la colocación de electrodos percutáneos cerca
necesitó rescate también fue menor en el grupo NCPB (tres de 50 de objetivos para producir lesiones térmicas usando
frente a 10 de 51). Además, el tiempo hasta que se requirió radiofrecuencia. Se aplicó la llamada radiofrecuencia
rescate analgésico fue significativamente mayor en aquellos que continua y se produjeron temperaturas de 80 °C y superiores
recibieron NCPB [5]. Si bien el bloqueo simpático neurolítico ha y se creyó que el mecanismo era el resultado de una
demostrado ser beneficioso para los pacientes con cáncer de coagulación local. Se propuso que el resultado de los
páncreas, el uso de soluciones neurolíticas para prolongar los objetivos de las células nerviosas tratadas era una
bloqueos simpáticos en pacientes con dolor no relacionado con el interrupción en la capacidad de transmitir señales de dolor
cáncer se ha abandonado en gran medida debido a la [9]. Estudios posteriores encontraron que la aplicación de
preocupación por los efectos secundarios y la falta de eficacia. radiofrecuencia pulsada a temperaturas más bajas (40-42 °C)
también puede ser efectiva sin causar una lesión destructiva.
El mecanismo exacto de las dos técnicas aún no está
completamente definido y la eficacia comparativa entre las dos
Inyecciones epidurales de esteroides no se ha establecido completamente [9]. En un documento de
Las inyecciones epidurales de esteroides se han utilizado posición de ISIS de 2006, Bogduk abordó muchos de los posibles
ampliamente en el tratamiento del dolor neuropático a problemas al comparar los dos tratamientos. La comparación de
través de los abordajes interlaminar, transforaminal y caudal. radiofrecuencia continua versus pulsada en los datos existentes
Sin embargo, se desconoce el porcentaje de pacientes con adolece de diferencias metodológicas que involucran la selección
dolor lumbar o cervical de origen exclusivamente de pacientes y la técnica de procedimiento. En una revisión de
neuropático. El dolor radicular crónico se desarrolla en más ensayos controlados aleatorios y estudios observacionales, Chua
del 20% de los que requieren cirugía de columna, con una et al.se propusieron aclarar la cuestión de la eficacia comparativa
prevalencia anual de más de 2 millones de casos en los EE. en el uso de radiofrecuencia pulsada [10]. De los seis ECA, cuatro
UU. Los datos disponibles demuestran que los pacientes con compararon PRF versus radiofrecuencia térmica, mientras que los
dolor agudo de cuello o espalda con un patrón radicular otros dos compararon corticosteroides e intervención simulada.
pueden obtener el mayor beneficio de la inyección epidural Los resultados sugieren que la RF pulsada puede ofrecer mejores
de corticosteroides [6]. resultados
Capítulo 22: Anestésicos locales y otros abordajes intervencionistas
en el dolor radicular cervical con menos evidencia de infección. Los dispositivos utilizados en la implantación pueden
eficacia en el tratamiento de las condiciones de dolor no ser adecuados para futuros estudios de resonancia magnética
radicular lumbrosacro y lumbar, y peores resultados en la y esta limitación debe tenerse en cuenta antes de proceder a la
neuralgia del trigémino en comparación con la implantación. A pesar del creciente interés, en este momento
radiofrecuencia continua [10]. sigue faltando evidencia suficiente de la eficacia a largo plazo de
El tratamiento con radiofrecuencia pulsada de las la estimulación nerviosa periférica implantada.
neuralgias periféricas después de la inyección diagnóstica
es cada vez más común. Minimiza el riesgo de dolor por
deaferenciación con RF continua y se ha informado que Toxina botulínica
es bien tolerado y eficaz en el tratamiento de neuralgias El uso de la toxina botulínica en condiciones de
intercostales, pudenda, occipital, ilioinguinal y safena. Su dolor neuropático está aumentando en la
uso en otros síndromes de dolor también está creciendo práctica clínica. Su eficacia en el tratamiento de
[11]. La denervación por radiofrecuencia después de un afecciones como la distonía cervical, las
bloqueo diagnóstico positivo también se ha estudiado en afecciones espásticas, la hiperactividad de la
ensayos prospectivos y retrospectivos en pacientes que vejiga y la hiperhidrosis son familiares para la
padecen SDRC de las extremidades superiores. En una mayoría de los médicos [14]. Las aplicaciones
revisión de CRPS I de la extremidad superior, los autores comunes ahora incluyen su uso en la migraña
encontraron que la radiofrecuencia de los ganglios crónica y la neuralgia occipital. También se han
estrellados producía un alivio significativo del dolor a las estudiado enfermedades como la polineuropatía
8 semanas en 21 de 27 casos seleccionados [12]. La diabética dolorosa, la NPH, el SDRC, la neuralgia
utilidad de las técnicas de radiofrecuencia, tanto continua del trigémino y la lumbalgia neuropática, y
como pulsada, continuamente se están considerando otras
enfermedades [15]. El mecanismo preciso no se
comprende por completo, pero se cree que está
separado de su capacidad para bloquear la
Estimulación de nervios periféricos liberación de acetilcolina [15]. Se postula que los
La estimulación nerviosa periférica (ENP) se ha utilizado en el efectos analgésicos directos de la toxina
tratamiento del dolor neuropático durante más de 40 años [13]. botulínica implican el deterioro de la
La neuromodulación a través de SNP con un dispositivo transmisión simpática y la reducción de la
implantado aplica campos eléctricos a los nervios periféricos para inflamación neurogénica [16].
producir parestesias en áreas dolorosas. La colocación de los El interés en el uso de la toxina botulínica ha dado lugar a
electrodos se puede realizar mediante un procedimiento una serie de estudios en modelos humanos y animales.
quirúrgico abierto o una técnica percutánea, siendo cada vez más Marinelliet al.demostró recientemente los efectos de la
común la ecografía para la colocación de cables percutáneos. Los toxina botulínica en modelos de roedores de dolor
primeros artículos que describen SNP con dispositivos neuropático de lesión por constricción crónica del nervio
implantables se publicaron en 1966 y son anteriores a la ciático. En su estudio, la administración tanto intratecal como
estimulación de la médula espinal. Se ha convertido en una periférica (intraplantar) de la neurotoxina resultó en una
opción cada vez más empleada en el tratamiento del dolor disminución de la lesión del nervio periférico, alodinia
neuropático en el que se implanta un cable estimulante a lo largo mecánica e hiperalgesia térmica cuando los ratones de
del trayecto del nervio para producir parestesias similares a la control inyectados con solución salina se compararon con los
estimulación de la médula espinal. Las indicaciones establecidas ratones inyectados con botulismo. Después de una sola
incluyen neuralgias, neuropatías postraumáticas y inyección, el grupo tratado demostró una mejora rápida
postquirúrgicas, y síndromes de dolor regional complejo. Se (dentro de las 24 horas) en la alodinia mecánica y la
siguen explorando nuevas indicaciones, incluidos los usos hiperalgesia al frío. Estos efectos neuromoduladores fueron
potenciales en los síndromes de cefalea y la fibromialgia [13]. La de larga duración (81 días en ratones) y pueden reflejar la
estimulación de los nervios periféricos se puede utilizar en mejora de los procesos regenerativos en los modelos de
pacientes que pueden no ser adecuados para la estimulación de nervio lesionado [18]. Se han reportado datos prometedores
la médula espinal u otros procedimientos intervencionistas. Las en estudios humanos. Ranoux et al.mostró que la inyección
contraindicaciones incluyen diátesis hemorrágica no controlada, intradérmica de toxina botulínica tipo A demostró eficacia en
anticoagulación continua y condiciones de dolor neuropático crónico focal [14]. En 2006
Wittekindtet al.en un estudio de búsqueda de dosis del uso de

Administración intratecal de fármacos
botulínico después de una disección radical del cuello, se concluyó que
La analgesia intratecal tiene una larga historia con muchos
estos beneficios antineuropáticos podrían lograrse con dosis bajas de
avances en la técnica de administración y con descubrimientos de
la toxina, reduciendo así los efectos adversos como la debilidad. En
nuevas indicaciones. Los primeros estudiados fueron los opioides
una pequeña selección de 23 pacientes, el grupo de dosis más baja
[21], que se convirtieron en una terapia alternativa para los
obtuvo una mejor reducción de la EVA (4,3 a 3,0 a los 28 días) y menos
estados de dolor crónico que de otro modo serían refractarios.
efectos secundarios, como debilidad muscular del cuello [19]. Los
Los pacientes que requieren administración intratecal de
informes de casos sugieren que el dolor intenso de afecciones
fármacos pertenecen a dos amplias categorías: (1) pacientes que
neuropáticas como la PHN puede responder a la toxina botulínica
padecen una enfermedad terminal tal como una neoplasia
tanto por acciones directas sobre las neuronas sensoriales como por
maligna, y (2) dolor crónico no maligno. En general, los sistemas
acciones centrales. Puede ser una herramienta útil en formas de dolor
de administración intratecal de fármacos se implantan cuando
neuropático intratable que no responde a la terapia más convencional
otras terapias más conservadoras han fallado, la cirugía no es
[20]. Los estudios futuros pueden demostrar una eficacia similar.
una opción, no hay preocupaciones con respecto a la adicción, se
ha evaluado la idoneidad de la intervención.
Figura 22.1Catéter bomba intratecal

y accesorios.
Capítulo 22: Anestésicos locales y otros abordajes intervencionistas
demostrado mediante pruebas psicológicas, y las

lidocaína sistémica
contraindicaciones médicas (por ejemplo, coagulopatías,
La administración sistémica de lidocaína se ha utilizado durante
infecciones) no son un obstáculo. Por lo general, una prueba de
muchos años para el tratamiento del dolor crónico. Aunque
fármaco intratecal exitosa se completa antes de que se internalice
nuevamente sufren de la falta de ensayos clínicos apropiados,
el sistema de administración del fármaco [22].
hay muchos médicos que utilizan lidocaína para pacientes
Las bombas intratecales administran dosis muy
refractarios o incluso para pacientes no necesariamente
pequeñas de medicamentos en el líquido cefalorraquídeo. Se
refractarios a medicamentos orales más conservadores.
implanta una pequeña bomba programable alimentada por
Utilizada por primera vez para el tratamiento del dolor
batería en el tejido subcutáneo del abdomen mientras se
posoperatorio agudo [27], la lidocaína sistémica no se ha
conecta a un pequeño catéter tunelizado hasta el sitio de
vuelto ampliamente aceptada para el tratamiento del dolor
entrada espinal (Figura 22.1). Este sistema de bomba
agudo debido a dos razones: (1) potencial significativo de
requiere recarga transitoria cada pocos meses.
efectos adversos cardíacos y del sistema nervioso central, y
Los medicamentos más comunes administrados por sistemas
(2) otras terapias como como anestésico epidural y/o
de administración de fármacos implantables incluyen opioides,
narcótico proporcionan un tratamiento eficaz del dolor
anestésicos locales, agonistas adrenérgicos, agonistas del
agudo con más efectos adversos esperados y manejables. En
receptor de N-metil-D-aspartato y otros agentes [23].
un pequeño estudio, la lidocaína intravenosa proporcionó un
Desafortunadamente, hay estudios clínicos muy limitados
alivio del dolor mayor, pero breve, en comparación con el
disponibles para la revisión de la eficacia de los opioides, a pesar
placebo [28] en pacientes con dolor neuropático periférico.
de que este es el medicamento intratecal más comúnmente
Otro estudio igualmente pequeño también demostró la
administrado.
capacidad de la lidocaína intravenosa para proporcionar un
Se realizó un estudio doble ciego, aleatorizado, cruzado y
mayor alivio del dolor que el placebo para el dolor por lesión
multicéntrico que estudió la administración intratecal de
de la médula espinal [29]. Se requieren estudios futuros para
bupivacaína además de la administración intratecal de
aclarar mejor la seguridad, la dosificación adecuada,
opioides. Aunque esta combinación no produjo una mejoría
significativa en el control del dolor, los pacientes reportaron
mejores puntajes de calidad de vida (QOL) [24]. En otro
estudio retrospectivo, a los pacientes que fallaron en la Conclusiones
administración intratecal de opioides se les agregó La decisión de proporcionar una técnica intervencionista invasiva
bupivacaína para la administración intratecal; aquí, se para el tratamiento del dolor neuropático no debe tomarse a la
observaron puntajes de dolor significativamente más bajos y ligera. Para la mayoría de las poblaciones de pacientes, primero
una reducción de la dosis en los opioides ingeridos [25]. Otro se debe aclarar la refractariedad a otras opciones, y siempre se
estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo debe considerar la determinación de la seguridad potencial en
evaluó la ziconotida intratecal en una gran población de pacientes individuales. Para proporcionar un alivio del dolor muy
pacientes [26]. Esta población de pacientes tuvo un alivio localizado, se pueden usar técnicas intervencionistas para limitar
significativo del dolor con ziconotida en comparación con los efectos adversos posibles con los medicamentos orales, pero
placebo con buena tolerabilidad usando una titulación lenta. el especialista debe considerar muchos factores discutidos
anteriormente antes de continuar.
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Capítulo
23
Estimulación de la médula espinal y otras
neuromodulaciones
Krishna Kumar y Syed Rizvi
Introducción técnicas invasivas y costes de procedimiento reducidos. Los cables de pala

requieren una pequeña laminotomía para su colocación, lo que implica
Identificar un tratamiento efectivo para pacientes con dolor
costos quirúrgicos, pero es menos probable que requieran revisión debido a
intratable es un desafío. La neuromodulación controla el
la reducción de la incidencia de migración del cable [2].
dolor, mejora la calidad de vida y el estado funcional y reduce
El número de puntos de contacto en los cables percutáneos
los gastos sanitarios. Debido a limitaciones de espacio,
ha aumentado progresivamente. Los cables actuales emplean
restringiremos nuestra discusión a la estimulación de la
actualmente cuatro u ocho contactos. La tasa de revisión
médula espinal (SCS), la terapia con medicamentos
quirúrgica para el desplazamiento del cable cilíndrico ha
intratecales (IDT) y la estimulación cerebral profunda (DBS). A
disminuido del 15 al 3,8% con la llegada de ocho cables de punto
diferencia de los procedimientos ablativos, la
de contacto [3]. Con la reciente introducción de un cable de 16
neuromodulación es completamente reversible y utiliza
contactos (Infinion®, Boston Scientific, Natick, MA), las tasas de
dispositivos implantables que emplean electricidad o agentes
revisión quirúrgica pueden caer aún más. De manera similar, los
químicos que inhiben, excitan o modulan la actividad de
cables de paleta que inicialmente contenían cuatro contactos han
grupos y redes neuronales para lograr un efecto terapéutico.
aumentado a ocho (arreglo de dos columnas), 16 (arreglo de tres
columnas) y 20 (arreglo de cinco columnas; Penta®, St. Jude
estimulación de la médula espinal
Medical, Plano, TX). No hay ningún estudio que sugiera si el grado
La creciente popularidad de SCS en el tratamiento del dolor de control del dolor mejora en paralelo con un mayor número de
neuropático está impulsada por la evidencia de eficacia, contactos con el cable (Figura 23.1).
rentabilidad, baja morbilidad, la naturaleza mínimamente
invasiva del procedimiento de implantación y la rápida
innovación tecnológica. Las indicaciones comunes son el Diseño de generador de impulsos implantado
síndrome de cirugía de espalda fallida (FBSS) con dolor En años anteriores, los cables SCS funcionaban con generadores
radicular predominante, el síndrome de dolor regional de impulsos acoplados por radiofrecuencia. Estos sistemas
complejo (CRPS), la enfermedad arterial periférica (PAD) y la consistían en una antena tipo "rosquilla" colocada sobre un
angina de pecho refractaria (RAP) [1]. La estimulación de la receptor implantado subcutáneamente que está conectado a un
médula espinal también se utiliza en el tratamiento del dolor cable. Los pacientes encontraron estos sistemas inconvenientes
del miembro fantasma, la neuropatía periférica, la NPH y los ya que la antena seguía moviéndose durante la estimulación y el
síndromes de dolor pélvico y visceral crónico. adhesivo usado para “pegar” la antena a la piel causaba irritación.
En la década de 1980, estos sistemas fueron reemplazados por
Hardware GII no recargables de una sola celda totalmente implantables. El
El sistema SCS consta de tres componentes: (1) cable(s) con siguiente avance involucró la llegada del GII recargable (RIPG) en
múltiples puntos de contacto eléctrico; (2) fuente de alimentación 2004. Desde entonces, el tamaño del GII continúa
(generador de impulsos implantable (IPG)); y (3) dispositivo de miniaturizándose para lograr la máxima comodidad del paciente.
programación. Los cables percutáneos son cilíndricos con cuatro Los GII recargables se han convertido en el segmento dominante
o más contactos circunferenciales espaciados uniformemente en del mercado, pero son más costosos. Sin embargo, los RIPG son
el extremo proximal. Las ventajas de los cables cilíndricos rentables si la vida útil del GII no recargable es inferior a 4 años.
incluyen la colocación percutánea usando mínimamente
2013.
Figura 23.1Varios tipos de cables utilizados para la estimulación de la médula espinal (percutánea o quirúrgica). Reproducido con permiso del fabricante. (A) Medtronic Inc.
©2012. (B) Imagen proporcionada por cortesía de Boston Scientific. ©2012 Boston Scientific Corporation o sus filiales. Reservados todos los derechos. (c) Derechos de autor
de la imagen St. Jude Medical. Inc. Todos los derechos reservados.
[4]. Hornbergeret al.ahorros calculados de $104,000–

Procedimiento de implantación
168.833 con un RIPG durante la vida de un paciente [5]. Los
generadores de impulsos implantables con acelerómetros Estimulación de prueba
han sido aprobados para su uso en Canadá (2010) y EE. UU. Antes de la implantación de un sistema SCS permanente, se
(2011). Mejora la comodidad del paciente al eliminar los picos acostumbra realizar una estimulación de prueba durante un
de corriente inducidos por el cambio de posición [6]. período de 1 a 2 semanas. Esto excluye el 15-18% de los pacientes
Capítulo 23: Estimulación de la médula espinal y otras neuromodulaciones
que fallan en la estimulación de prueba, mejorando así las cables de extensión El IPG generalmente se coloca en la
tasas de éxito a largo plazo. La prueba se puede realizar con pared abdominal anterior o en la región de los glúteos, justo
un cable percutáneo temporal o regular (permanente). Un debajo de la cresta ilíaca. Una vez que se completa la
ensayo se considera exitoso si: - Se logra una reducción del implantación, sigue la programación y los parámetros de
50% en los niveles de dolor de referencia. estimulación, como el ancho de pulso, la frecuencia, la
Los cables cilíndricos se implantan en el espacio epidural configuración de contacto de ánodo/cátodo y la amplitud, se
posterior con una aguja tipo Tuohy. Este procedimiento se ajustan para optimizar el control del dolor [2].
realiza bajo anestesia local complementada con sedación
consciente y bajo guía fluoroscópica. Los electrodos se
colocan a ambos lados de la línea media según el lado del Mecanismo de acción
dolor, entre T8 y T10 para el dolor en las extremidades El mecanismo por el cual SCS ejerce sus efectos analgésicos
inferiores y entre C4 y C7 para el dolor en las extremidades es probablemente multifactorial y no se comprende
superiores. Durante las pruebas intraoperatorias, el paciente completamente. La Teoría del control del dolor de la puerta
debe experimentar parestesias superpuestas (hormigueo, de Melzack y Wall, propuesta en 1965, estipulaba la
vibración, zumbido) en la distribución del dolor. El objetivo es existencia de una “puerta” en el asta dorsal de la médula
estimular las columnas dorsales de la médula espinal espinal que se abre cuando hay abundancia de fibras
evitando la estimulación de la zona de entrada de la raíz pequeñas (fibras A-δ y C) nociceptivas. entrada sobre la
dorsal, que provoca parestesias indeseables a lo largo de la actividad de fibra grande (A-alfa y A-beta). Por el contrario, se
distribución de la raíz nerviosa. Se debe tratar de obtener al postuló que el exceso de estimulación de las fibras aferentes
menos un 80% de cobertura de parestesia del área dolorosa; de gran diámetro cerraría la "puerta" y reduciría o eliminaría
de lo contrario, los resultados son menos que satisfactorios. las entradas dolorosas a la médula espinal [8]. Sin embargo,
Una vez que se logra la colocación satisfactoria de los la teoría del control de puerta no aborda las observaciones
electrodos, los cables temporales se pueden exteriorizar y clínicas clave que incluyen: (1) el éxito diferencial de SCS en el
asegurar a la piel. Si se utilizan cables regulares para la tratamiento de varios tipos de dolor neuropático; (2) la
prueba, los cables de extensión se conectan y externalizan. capacidad del alivio del dolor para durar más que la
Esto sigue a un período de autoestimulación utilizando un estimulación; (3) por qué la activación de fibras aferentes
programador externo de mano. grandes a veces puede producir dolor; y (4) falta de eficacia
La implantación de cables quirúrgicos se puede realizar con de la SCS en el dolor agudo frente al crónico [2,9].
anestesia local, raquídea o general. La anestesia local tiene la Las explicaciones actuales que intentan explicar
desventaja de la incomodidad del paciente durante el la eficacia de SCS incluyen: (1) supresión de la
procedimiento de laminotomía. Preferimos la anestesia espinal hiperexcitabilidad de las neuronas de amplio rango
que supera el problema de la incomodidad del paciente al tiempo dinámico en el asta dorsal; (2) la inhibición de las
que permite la prueba intraoperatoria. Contrariamente a la neuronas espinotalámicas nociceptivas específicas
creencia de que la anestesia espinal produce un bloqueo motor y de alto umbral y la activación de redes
sensorial completo, hemos encontrado que no inhibe toda la interneuronales cerca o en la sustancia gelatinosa,
transmisión sensorial en las capas superficiales de las columnas que a su vez inhiben la lámina III-V más profunda
dorsales espinales, pero requiere una estimulación de mayor en el asta dorsal; (3) activación del núcleo pretectal
amplitud para producir parestesia [7]. La anestesia general anterior, que a su vez produce una analgesia
requiere el uso de potenciales evocados somatosensoriales para profunda al inhibir las neuronas nociceptivas del
determinar la ubicación adecuada. asta dorsal. Se cree que el efecto duradero de SCS
está mediado por el funículo dorsolateral. La
estimulación de la médula espinal también activa
Implantación permanente los receptores B del ácido gammaaminobutírico,
Si se usaron cables temporales para la prueba, deben retirarse y que suprimen los aminoácidos excitadores
reemplazarse por cables "permanentes" (normales) que luego se exagerados en las células del asta dorsal.
implantan y conectan a un GII. Sin embargo, si se usaron cables
regulares para la prueba, después de abrir la incisión, los cables Para el dolor isquémico, el mecanismo de acción del SCS es
de extensión usados para la externalización se desconectan y diferente. La estimulación de la médula espinal modula la
desechan y los cables se conectan al GII usando cables nuevos. actividad autonómica al reequilibrar la demanda y el suministro
de oxígeno. La eficacia de SCS en el dolor isquémico se basa en su
efecto simpaticolítico, que está mediado por los receptores mejora sostenida del dolor, el estado funcional, la calidad de vida
ganglionares nicotínicos y los adrenorreceptores alfa-1 y los niveles de depresión. Las mayores mejoras en las medidas
periféricos, y da como resultado una vasoconstricción periférica de resultado se demostraron en pacientes menores de 40 años,
disminuida. La evidencia reciente indica que los mecanismos aquellos que recibieron SCS dentro del primer año del inicio de
antidrómicos también pueden ser activados por intensidades de los síntomas y tenían enfermedad en estadio I [16].
SCS muy por debajo del umbral motor y que esto puede inducir la tayloret al.realizó una revisión sistémica de 500 pacientes en
liberación de óxido nítrico y péptido relacionado con el gen de la 25 series de casos seguidos durante una media de 33 meses.
calcitonina periférica con la vasodilatación periférica posterior Sesenta y siete por ciento de los pacientes reportaron > 50% de
[10,11]. alivio del dolor con mejoras significativas en la capacidad
funcional y la calidad de vida [17]. Harké et al.en un ensayo
prospectivo de 16 pacientes con CRPS I, registró una
Indicaciones
impresionante tasa de regreso al trabajo del 70 % y ninguna
Síndrome de cirugía fallida de espalda
regresión en el alivio del dolor al año de seguimiento. Tanto el
La incidencia del síndrome de cirugía de espalda fallida (FBSS, dolor profundo como la alodinia se redujeron de 10 a 0-2 en una
por sus siglas en inglés) varía de 10 a 40 % después de una escala analógica visual (EVA) de 10 cm (P < 0,01) [18].
cirugía de columna lumbosacra. El síndrome de cirugía fallida
de espalda constituye la indicación más común para SCS [12]. Angina de pecho refractaria
A los 24 meses de seguimiento del estudio PROCESS mannheimeret al.aleatorizó a 104 pacientes aceptados para un
(Prospective Randomized Controlled Multicenter Trial of the injerto de derivación de la arteria coronaria (CABG) para recibir
Effectiveness of Spinal Cord Stimulation), el resultado cualquiera de las cirugías (n¼53) o SCS (n¼51) [19]. Ambos grupos
primario de > 50 % de alivio del dolor de piernas se logró en experimentaron una reducción significativa en los ataques de
el 47 % de los pacientes que recibieron SCS como tratamiento angina y el uso de nitratos. Específicamente, la duración del
final frente a 7% de los pacientes en el grupo de manejo ejercicio y el tiempo hasta la angina aumentaron en el grupo SCS
médico convencional (CMM) (P¼0,02). Además del control del en comparación con los controles. La capacidad máxima de carga
dolor, el grupo SCS también experimentó una mejor calidad de trabajo fue menor y la depresión del segmento ST en la carga
de vida, capacidad funcional y mayor satisfacción con el máxima de trabajo fue mayor en el grupo SCS. Sin embargo,
tratamiento que el grupo CMM [13]. hubo una mayor tasa de eventos cerebrovasculares en el grupo
Norteet al.realizó un ensayo controlado aleatorizado quirúrgico [19,20]. Los investigadores concluyeron que CABG y
(RCT) de 50 pacientes comparando SCS vs reoperación. Los SCS parecen ser equivalentes en términos de alivio de los
pacientes fueron seguidos durante un promedio de 3 años. síntomas. La estimulación de la médula espinal se favorece en
Cuarenta y siete por ciento de los pacientes SCS frente al 12% pacientes con un mayor riesgo de complicaciones quirúrgicas. La
de los pacientes de reoperación informó - 50% de alivio del estimulación de la médula espinal también demostró ser rentable
dolor radicular (P <0,01). Los pacientes en el grupo SCS (P < 0,01) [20]. No hubo diferencia significativa en la mortalidad
tenían una ingesta reducida de opioides y tasas de entre los dos grupos [21].
satisfacción más altas. Los autores concluyeron que la SCS La estimulación de la médula espinal permanece
fue más efectiva que la reoperación y en la gran mayoría de infrautilizada para esta indicación clínica. Esto puede atribuirse en
los pacientes evitó la necesidad de cirugía [14]. parte a la idea errónea persistente de que el SCS enmascara el
dolor anginoso o los signos de infarto de miocardio inminente y
Síndrome de dolor regional complejo aumenta la incidencia de arritmias ventriculares, a pesar de la
El síndrome de dolor regional complejo se caracteriza por clara evidencia de lo contrario [22,23].
un intenso dolor quemante, hiperalgesia, alodinia y
profunda disfunción sudomotora y vasomotora. En su
Enfermedad arterial periférica e isquemia crítica de
ECA, Kemleret al.informaron que SCS + fisioterapia (PT)
fue más eficaz que PT solo (control) para reducir el dolor extremidades
a los 6 meses y a los 2 años. A los 5 años, no hubo Mejora en el control del dolor y aumento de TcPO2
diferencia en el alivio del dolor entre los grupos SCS+PT y los valores >10 mmHg desde el inicio son predictores tempranos
PT solo. No se observó ninguna mejora en la capacidad de éxito a largo plazo con SCS [24]. Pacientes con un TcPO2
funcional entre los dos grupos de tratamiento [15]. <10 mmHg después de la estimulación tienden a sufrir
Sin embargo, Kumaret al.informó una serie de casos de 25 amputación dentro de los primeros 3 meses. Jivegardet
pacientes con un seguimiento medio de 88 meses y encontró al. realizó un ECA con 25 pacientes aleatorizados a SCS
y 26 al tratamiento analgésico (control). Los parámetros relaciones de costo-efectividad de £ 5624 y £ 6392 por año de vida
macrocirculatorios no fueron diferentes en los dos grupos. El alivio del ajustado por calidad, respectivamente [4].
dolor a largo plazo se observó solo en el grupo SCS. A los 18 meses, las
tasas de salvamento de la extremidad en los grupos SCS y de control
Direcciones futuras
fueron del 62 % y el 45 %, respectivamente. Un análisis de subgrupos
de pacientes sin hipertensión arterial mostró una tasa de amputación
dolor axial
significativamente más baja en el SCS que en el grupo de control. Los Aprovechar el dolor de espalda axial puede volverse factible con el
autores sugirieron que la SCS puede reducir los niveles de amputación desarrollo de nuevos tipos de cables y configuraciones novedosas de
en pacientes con isquemia grave de la pierna inoperable y es más cables múltiples. Un ECA multinacional del Specific®Se está
eficaz en pacientes sin hipertensión arterial [25]. Una revisión organizando la derivación 5–6–5 (Medtronic Inc, St. Paul, MN) para
Cochrane que comparó SCS versus tratamiento conservador evaluar su eficacia en el dolor de espalda predominantemente axial.
determinó que la recuperación de la extremidad mejoró Los resultados preliminares de nuestro centro (no publicados) indican
significativamente con SCS después de 12 meses (riesgo relativo: 0,74). que el Especificar®El cable 5–6–5 en una configuración tripolar es
El alivio del dolor fue significativamente mejor con SCS sin diferencias eficaz para reducir el dolor lumbar axial inferior (desde la cresta ilíaca
significativas en la cicatrización de la úlcera [26] (Tabla 23.1). hasta los pliegues glúteos) en el 50 % de los casos y el dolor lumbar
superior (región que se extiende desde el borde costal inferior hasta la
cresta ilíaca) en el 12 %. Los resultados de este ECA determinarán el
papel de SCS en el tratamiento del dolor de espalda
Selección de pacientes
predominantemente axial.
La selección cuidadosa de los pacientes mejora las tasas de éxito
a largo plazo. Los factores que promueven una mayor tasa de
Dianas intraespinales y nuevos dispositivos
éxito son: etiología orgánica del dolor claramente definida;
El ganglio de la raíz dorsal (GRD) es un actor clave en la
fracaso de al menos 6 meses de CMM preferiblemente en una
cascada neurofisiopatológica del dolor neuropático [29].
clínica de dolor multidisciplinaria; cirugía reparadora no indicada/
Situado entre los aspectos medial y lateral del pedículo, se
aconsejable; ningún trastorno psiquiátrico importante, incluida la
puede acceder fácilmente a él a través del espacio epidural.
somatización; voluntad de detener el uso inapropiado de drogas;
Debido a que el DRG no está envuelto en LCR, los requisitos
falta de ganancia secundaria o litigio; y habilidad para operar el
de energía para parestesias efectivas son solo alrededor del
equipo. Una vez que se considera que el paciente es un candidato
5% de los requeridos para SCS convencional [30]. Un
adecuado, se recomiendan pruebas psicológicas [1]. Los
neuroestimulador dirigido al DRG se encuentra actualmente
pacientes deben llegar a aceptar que la terapia SCS ofrece una
en ensayos clínicos en Europa y Australia (Spinal Modulation
mejoría sintomática ya que los generadores de dolor (si existen)
Inc., Menlo Park, CA). Los resultados preliminares son
no se eliminan y cualquier déficit neurológico subyacente
prometedores [30].
permanece sin corregir.
Otro dispositivo novedoso (Nevro Corporation, Menlo
Park, CA) actualmente en investigación utiliza estimulación de
Costos y efectividad muy alta frecuencia de hasta 10 kHz para reducir
Los costos relacionados con SCS se refieren a la implantación significativamente el dolor sin inducir parestesia [31]. Un
inicial, el mantenimiento y el tratamiento de las complicaciones. A estudio piloto indicó que los pacientes tenían una EVA
efectos presupuestarios, un centro debe sumar el 18 % del coste promedio de dolor de espalda de 8 (de 10) y una EVA de dolor
inicial del implante para cubrir los costes relacionados con el de pierna promedio de 6. A los 6 meses, la EVA de dolor de
mantenimiento anual y el tratamiento de las complicaciones [27]. espalda y pierna promedio se redujo a 1,6 [31].
Aunque SCS se ve afectado por los costos iniciales del hardware,
estos costos se recuperan con 2,5 años de uso, después de lo cual
Terapia de optimización
SCS se vuelve más económico que CMM (Figura 23.2) [28]. Kumar
et al.calculó un costo acumulativo de 5 años de $25 000 para el Resultados y tiempos de espera
grupo SCS en comparación con $34 000 para el grupo CMM. El Muchos pacientes no pueden obtener todos los beneficios de la
quince por ciento de los pacientes en el grupo SCS volvió a terapia SCS porque soportan largos tiempos de espera. En
trabajar mientras que ningún paciente en el grupo CMM lo hizo nuestra experiencia, los pacientes con FBSS se sometieron a un
[28]. tayloret al.han demostrado que el SCS es rentable para CMM promedio de 2,9 operaciones y en la última década esperaron
y la reoperación en el tratamiento de FBSS, con incrementos una media de 9,8 años desde el momento del inicio de los
síntomas para un implante [1]. La tasa de éxito disminuye de
Cuadro 23.1Estudios que respaldan la utilización de la estimulación de la médula espinal (SCS) en el tratamiento del dolor isquémico y neuropático crónico.
Referencia Escribe Población Seguimiento medio Resultados
[13] ECA SFB: 6 meses Resultado primario de > 50 % de alivio del dolor inicial en la pierna logrado
SCS + MMC mediante:
(71) 48% en SCS y 9% del grupo CMM (pag <0,001) El grupo SCS
MMC (17) experimentó una mejor calidad de vida, capacidad funcional y mayor
satisfacción con el tratamiento El 32 % de los pacientes SCS
experimentaron complicaciones relacionadas con el dispositivo
SCS + MMC 24 meses Resultado primario logrado por el 37 % asignado al azar a SCS
(42) frente al 2 % a CMM (PAGS¼0.003) y 47% de pacientes que
MMC (10) recibieron SCS como tratamiento final vs. 7% para CMM (PAGS
¼0.02)
[1] Series de casos 410 pacientes: 97,6 meses Tasa de éxito a largo plazo: 74,1%
(54% SFSS; Edad, sexo, lateralidad del dolor o número de cirugías antes del
13% implante sin importancia pronóstica Eficacia del SCS
ALMOHADILLA; 8% SDRC; dependiente del tiempo: el implante a los 2 años del inicio de los
2% RAP) síntomas asegura una tasa de éxito del 85 % que desciende al 9
% si se retrasa el implante - 15 años
[14] ECA SFB: 36 meses 47% de los pacientes aleatorizados a SCS y 12%
SCS (24) aleatorizados a reoperación lograda - 50% de alivio del
Reoperación dolor
(26) No hay diferencia en las medidas de las actividades de la vida
diaria y el estado laboral
[15] ECA SDRC-I: 60 meses A pesar del alivio superior del dolor a los 2 años en el grupo SCS+PT,
SCS + PT (36) no hubo diferencias en el alivio del dolor entre los grupos a los 5
PT solo (18) años
Tasa de satisfacción del 95% entre pacientes con SCS
[19] ECA RAP: SCS (53) 6 meses No hubo diferencia en el alivio de los síntomas entre los dos grupos
CABG (51) El grupo CABG tuvo un aumento en la capacidad de ejercicio (PAGS¼
0,02), menor depresión del segmento ST en el máximo (PAGS¼0,005)
y comparables (PAGS¼0,0009) cargas de trabajo La tasa de
mortalidad fue menor en el grupo SCS (PAGS¼0,02) La morbilidad
cerebrovascular fue menor en el grupo SCS (PAGS¼0.03)
[20] 2 años SCS demostró ser una modalidad de tratamiento

sintomático menos costosa de angina de pecho que CABG
(P <0.01)
El grupo SCS tuvo menos días de hospitalización
relacionados con la intervención primaria (pag <0,0001) y
menos días de hospitalización por eventos cardíacos (pag
<0,05). No hubo complicaciones graves relacionadas con el
tratamiento SCS
[21] 60 meses En el seguimiento a largo plazo del estudio ESBY, CABG y SCS
igualmente efectivos
Sin diferencia de mortalidad
[25] ECA no operable 18 meses Alivio del dolor a largo plazo observado solo en el grupo SCS No hay diferencia en
pierna crítica las tasas de salvamento de la extremidad
isquemia (CLI):
SCS (25)
MMC (26)
[26] Cochrane ALMOHADILLA + CLI: Salvamento de la extremidad después de 12 meses significativamente

Revisar 6 estudios; 450 mayor en el grupo SCS (razón de riesgo 0,71, IC del 95 %: 0,56–0,90)
pacientes Alivio significativo del dolor más prominente en el grupo SCS En el
grupo SCS, significativamente más pacientes alcanzaron el estadio II
de Fontaine que en CMM
Sin diferencia significativa en la cicatrización de úlceras
ECA, ensayo controlado aleatorio; CMM, manejo médico convencional; FBSS, síndrome de cirugía fallida de espalda; PAD, enfermedad arterial periférica;
CRPS, síndrome de dolor regional complejo; DAR, angina de pecho refractaria.
Figura 23.2Gráfico que ilustra los costos

acumulados de la estimulación de la médula
espinal (SCS) frente al tratamiento médico
convencional (CMM) durante un período de 5 años.
Debe tenerse en cuenta el período de amortización
de 2,5 años. Reproducido con permiso de Kumar K,
Malik S, Demeria
D. Tratamiento del dolor crónico con
estimulación medular versus terapias
alternativas: análisis de coste-efectividad.
Neurocirugía2002;51(1):106–16.
aproximadamente el 85 % para un retraso de menos de 2 años hasta las complicaciones relacionadas con el desplazamiento del
aproximadamente el 9 % si el retraso desde el inicio de los síntomas cable que requieren reposicionamiento quirúrgico han
hasta la implantación es de 15 años o más [1]. El Grupo de Expertos de disminuido del 15% al 3,8% [3]. Novedosos dispositivos de
la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor recomienda la fijación como el Titan®(Medtronic Inc, Minneapolis, MN), Clik®
institución de SCS dentro de las 12 a 16 semanas si la CMM falla [32]. (Boston Scientific, Natick, MA) y Swift-Lock®
En la actualidad, la tasa de éxito a largo plazo para SCS ronda el 50 %, (St. Jude Medical, Plano, TX) también se han
ya que el tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la implantación comercializado anclajes para reducir la incidencia de
es de aproximadamente 4,5 años (Figura 23.3). Para reforzar las tasas migración de plomo (Tabla 23.2).
de éxito, tanto los médicos especialistas en dolor como la población de
pacientes deben ser educados sobre la importancia de la implantación
temprana. Desafíos
Una desventaja significativa es la incompatibilidad de los cables de
Complicaciones resonancia magnética nuclear (RMN). El campo magnético puede producir el
La tasa de complicaciones a largo plazo ronda el 18% movimiento del cable y el calentamiento de los componentes, lo que da
y puede llegar al 32% en los primeros 6 meses [13,27]. como resultado molestias y daños en los tejidos. La ubicación del cliente
Con mayores puntos de contacto de plomo, potencial en relación con el sitio de interés puede
contribuyen a la corrupción de la imagen. El desarrollo de cables tensión constante frente a corriente constante; (4) si el modelado por
compatibles con MRI está en curso. computadora de la configuración de los cables es válido en la práctica.
La literatura aún tiene que abordar varios aspectos técnicos
de SCS, incluidos: (1) la cantidad óptima de puntos de contacto
necesarios para maximizar el resultado clínico; (2) la relevancia Tratamiento farmacológico intratecal
del espaciado de los electrodos; (3) utilidad de La terapia con fármacos intratecales (IDT) ha surgido como una opción
terapéutica viable para el tratamiento de estados de dolor crónico
maligno y no maligno que han demostrado ser refractarios a la CMM.
La terapia farmacológica intratecal permite la administración del
Cuadro 23.2Tasas de complicaciones de la estimulación de la médula espinal (SCS).
fármaco directamente en el líquido cefalorraquídeo (LCR), lo que
ferretería [1] reduce los requisitos de dosis y los efectos secundarios sistémicos
Complicaciones del plomo concomitantes. Por ejemplo, la administración subaracnoidea tiene
Desplazamiento (21%) una ventaja de dosis de 100 a 300 veces mayor que la administración
Fractura (6%)
oral [33].
Fallo del sistema SCS (5%)
Un RCT de 202 pacientes con dolor oncológico refractario
Quirúrgico/posquirúrgico [1] concluyó que la IDT en combinación con CMM fue superior a la
Hematoma (subcutáneo) (4%) CMM sola y disminuyó la incidencia de toxicidades
Requiere aspiración/cirugía (1,76 %) Resolución farmacológicas, fatiga y depresión de los niveles de conciencia.
espontánea (2,24 %) Fuga de líquido
También hubo una tendencia hacia una mayor supervivencia
cefalorraquídeo (0,5 %) Rotación del generador de
entre los pacientes que recibieron IDT [34]. Una revisión
impulsos implantable (0,7 %) Daño del aislamiento
Cochrane de 2010 de opioides intratecales para el dolor no
(2 %)
relacionado con el cáncer indicó que el 44 % (rango: 27–63 %) de
Molestias en el sitio del generador de impulsos implantable (5 %)
los pacientes lograron un alivio del dolor > 50 % en todos los
biológico [1] estudios. Sin embargo, las mejoras en el estado funcional y la
Tasa general de infección (4%)
calidad de vida fueron marginales [35].
Necesidad de cirugía (2,8%)
En resumen, la evidencia de la IDT es más fuerte para la
Resuelto con antibióticos (1,2%)
mejoría a corto plazo en el dolor neuropático y relacionado con el
Coste anual por paciente de las complicaciones [27] cáncer y moderada para el tratamiento a largo plazo del dolor
Canadá: $556 persistente. El tratamiento farmacológico intratecal con una
EE.UU:
bomba totalmente implantable es más rentable que la
(Medicare) $1,034
medicación sistémica cuando la duración del tratamiento supera
(Escudo azul) $ 2,293
los 3-6 meses para el dolor oncológico y los 11-22 meses para el
dolor no oncológico [36].
100% Figura 23.3La tasa de éxito de la estimulación de la

Tasas de éxito en función de la implantación médula espinal (SCS) está inversamente
90% demora relacionada con el intervalo de tiempo entre el
comienzo del síndrome de dolor crónico y el
80%
momento de la implantación. La tasa de éxito
Tasa de éxito a largo plazo
70% disminuye del 85 % con un retraso de < 2 años a

aproximadamente el 9 % si el retraso es de - 15
60% años. Adaptado con permiso de Kumar K, Hunter
50% G, Demeria D. La estimulación de la médula espinal
en el tratamiento del dolor benigno crónico:
40% desafíos en la planificación del tratamiento y
estado actual, una experiencia de 22 años.
30%
Neurocirugía2006;58:481–96.
20%
10%
0%
<2 2a5 5a8 8 a 11 11 a 15 > 15
Retraso de implantación SCS (años)
determinar la respuesta del paciente a la medicación y el

Hardware
desarrollo de efectos secundarios. El ensayo consiste en la
En los casos en que la esperanza de vida sea inferior a 3
implantación de un catéter temporal o permanente colocado
meses, se puede preferir instalar un catéter intratecal de
en el espacio intratecal o epidural y exteriorizado. El ensayo
forma percutánea, que puede tunelizarse y conectarse a la
se puede realizar mediante infusión continua o dosificación
bomba externa. Alternativamente, el catéter intratecal se
en bolo. La duración del juicio es controvertida; preferimos
puede conectar a un puerto subcutáneo para la inyección de
una prueba de 1 semana de duración.
opioides. Sin embargo, los catéteres percutáneos requieren
Se recomienda una consideración psicológica previa al
un control frecuente de infección y migración.
implante, ya que casi el 73% de los pacientes informan una
El sistema IDT consta de una bomba con un reservorio que
asociación entre el dolor y la enfermedad psicológica [38]. Los
almacena el medicamento, que se puede rellenar por vía
pacientes deben ser supervisados por un equipo de control del
percutánea y se conecta a un catéter intratecal. Esto tiene la
dolor para un seguimiento regular e intervalos de recarga para
ventaja de conservar la movilidad y la actividad funcional. Los
optimizar la terapia.
sistemas de entrega de tarifa fija son menos costosos, tienen una
vida útil más larga ya que no hay baterías y no tienen errores de
programación. En estas bombas, la velocidad de administración Farmacoterapia
del fármaco es fija, solo se puede ajustar la concentración. Esto La disponibilidad de agentes intratecales para tratar pacientes con
requiere una recarga adicional de la bomba cuando se modifica la dolor refractario crónico sigue aumentando. Sin embargo, solo la
dosis diaria. Un sistema completamente programable permite morfina, la ziconotida y el baclofeno están aprobados por la FDA para
una fácil alteración de la dosis y una infusión compleja y continua. uso intratecal. Otros medicamentos se usan fuera de etiqueta. Por lo
Además, se puede administrar un bolo para tratar el dolor general, la morfina, la hidromorfona o la ziconotida constituyen el
irruptivo utilizando un programador de mano controlado por el tratamiento de primera línea. Las pautas de la Conferencia de
paciente [37] (Figura 23.4). Consenso sobre Polianalgésicos promueven el uso racional de la
combinación de opioides, anestésicos locales y agentes antiespásticos
mediante la incorporación de experiencia clínica, nueva evidencia y
Prueba de detección advertencias de seguridad [39].
Para uso a largo plazo, se prefiere un sistema totalmente En nuestra experiencia, la monoterapia es adecuada en el
implantable. Antes de implantar una bomba, se recomienda 57% de los casos, mientras que en el resto de los casos es
realizar una prueba con una bomba de dispositivo de suministro necesaria la polianalgesia. La base para la terapia polianalgésica
ambulatorio continuo (CADD). Un ensayo de detección es útil para incluye: (1) múltiples agentes con diferentes mecanismos
B
A
Figura 23.4 (A) IsoMed de Medtronic®bomba de suministro de tasa fija; (B) SynchroMed II de Medtronic®bomba de suministro programable. Reproducido
con autorización de Medtronic Inc. ©2012.
Tabla 23.3Agentes intratecales de uso común: mecanismo de acción, dosis diarias recomendadas y concentraciones [39].
Agente Mecanismo de acción Concentración máxima Dosis máxima diaria
Morfina agonista del receptor opioide μ 20 mg/ml 15 miligramos
hidromorfona agonista del receptor opioide μ 15 mg/ml 10 miligramos
fentanilo agonista del receptor opioide μ 10 mg/ml Sin límite superior
bupivacaína N / A+bloqueo de canales 30 mg/ml 10 miligramos
Se une a PGE2EP1receptor, que inhibe la

producción de prostaglandinas
clonidina Agonista de los receptores alfa-2- 1000 microgramos/ml 40–600 microgramos
adrenérgicos de acción central
ziconotida Ca dependiente de voltaje de tipo N selectivo2+ 100 microgramos/ml 19,2 microgramos
bloqueador de canales
baclofeno GABABagonista 2000 microgramos/ml 1200 microgramos
de acción puede modular diferentes componentes del estado

Desafíos
de dolor clínico que implica múltiples circuitos neuronales
El potencial completo de la IDT está limitado por la falta de
centrales y periféricos; (2) la polianalgesia puede atenuar la
investigación clínica de los agentes disponibles. El estudio de la
tolerancia asociada de otro modo con una dosis equipotente
estabilidad y compatibilidad de agentes únicos y combinaciones
de un régimen de monofármaco; (3) incluso si varios estados
de múltiples agentes debe estar en sintonía con las condiciones
de dolor son producidos por un solo mecanismo subyacente,
fisiológicas que existen en el entorno de la bomba.
los agentes que actúan sobre diferentes elementos del
Uno de los argumentos a favor de los opioides intratecales
sistema pueden exhibir una interacción sinérgica [37] (Tablas
ha sido la reducción del consumo oral; sin embargo, el cese de la
23.3 y 23.4).
ingesta de opioides orales es difícil de lograr en la práctica,
incluso con la bomba colocada. La cuestión del desarrollo de
Indicaciones tolerancia es un tema importante en el uso de opioides
El tratamiento farmacológico intratecal está indicado para intratecales. Varias series de casos han sugerido un aumento
pacientes en los que ha fracasado el CMM o aquellos que sufren progresivo de la dosificación intratecal con el tiempo. En un
efectos secundarios intolerables relacionados con altas dosis de estudio, la dosis más alta de morfina utilizada por vía intratecal
tratamiento oral o parenteral. Las condiciones que responden a la fue de 50 mg/día [42]. El aumento de la dosis conduce
IDT incluyen dolor relacionado con el cáncer, dolor nociceptivo, invariablemente a efectos secundarios y pérdida de eficacia. Para
FBSS, CRPS, radiculopatía, neuropatía periférica, PHN, dolor contrarrestar este problema se hace necesaria la institución de
pélvico, miembro fantasma, neuroma y dolor después de una regímenes polianalgésicos. Determinar la combinación y la dosis
lesión incompleta de la médula espinal [34,38]. correctas de los medicamentos componentes es un desafío para
La farmacoterapia intratecal también se utiliza para el médico tratante.
controlar el dolor nociceptivo visceral por pancreatitis El objetivo final es una tecnología que pueda tratar de
crónica, endometriosis, carcinoma de páncreas, hígado y forma eficaz y segura el dolor irruptivo. El Gerente de Terapia
estómago y dolor nociceptivo somático por metástasis óseas Personal®(Medtronic Inc., Minneapolis, MN) es un dispositivo
[38–41]. Si el paciente es apto quirúrgicamente para el portátil diseñado para tratar el dolor irruptivo al permitir que
implante de la bomba IDT, se puede realizar quimioterapia o los pacientes se autoadministren una dosis en bolo de
radioterapia concurrentes si está indicado. Si se busca infusión. Según los informes, los pacientes que utilizan el
radioterapia, la bomba debe protegerse de la exposición dispositivo experimentaron una reducción del dolor del 29 %,
directa al haz de radiación, ya que puede provocar fallas en la una mejor calidad de vida y una menor necesidad de
bomba, mal funcionamiento de la programación y descarga analgésicos complementarios [37].
de la batería. Ocasionalmente, puede ser necesaria la A pesar de los avances significativos en el lado terapéutico, los
reubicación de la bomba (Tabla 23.5). resultados de una encuesta reciente sugieren que la economía
Tabla 23.4Evidencia de la eficacia de la terapia farmacológica intratecal (IDT) en el dolor maligno y no maligno.
[40] ECA pacientes con FBSS 5 años El grupo IDT experimentó una mejora del 27 % en
quien falló SCS Oswestry Disability frente al 12 % para el grupo CMM IDT
terapia: más barato que CMM (costo acumulativo de 5 años: $29
IDT + MMC (44) 410 frente a $38 000 para CMM)
MMC (44)
[34] ECA Refractario 4 semanas Los pacientes con IDT lograron con mayor frecuencia: reducción del
Dolor por cáncer: 20 % en la EVA del dolor y la toxicidad (57,7 % frente a 37,5 %,PAGS¼
IDT + MMC (71) 0.02)
MMC (72) El grupo IDT tuvo reducciones significativas en la

fatiga y el nivel de conciencia deprimido (P <
0.005)
El 53,9 % de los pacientes con IDT estaban vivos a los 6
meses en comparación con el 37,2 % del grupo CMM
(PAGS¼0,06).
[35] Revisión Cochrane Alivio del dolor clínicamente significativo con la

administración intratecal prolongada de opioides
Evidencia insuficiente para determinar si los opioides
intratecales mejoran la función o la calidad de vida
[41] Costo- FBSS 10 años Durante 10 años, los costos totales fueron de $61 442
eficacia proyección para IDT y $48 408 para CMM
análisis Relación costo-efectividad incremental de
$11,326/QALY
IDT es rentable en comparación con CMM en
el tratamiento del dolor crónico no maligno
ECA, ensayo controlado aleatorio; CMM, manejo médico convencional; FBSS, síndrome de cirugía fallida de espalda; EVA, escala analógica visual; QALY,
años de vida ajustados por calidad.
y las dificultades de reembolso han limitado el uso de

IDT [43,44]. Estimulación cerebral profunda
El interés actual en DBS se origina en estudios con animales
realizados por Reynolds en 1969 y Mayer en 1971. Estos
Direcciones futuras descubrimientos condujeron a estudios de estimulación
Las nuevas tecnologías IDT tienen como objetivo mejorar la sistemática por parte de Richardson, Adams y Hosobuchi. En
seguridad, la eficacia y la longevidad de la bomba. Las bombas las décadas de 1970 y 1980, la estimulación gris talámica y
que requieren menos energía y el desarrollo de sistemas periacueductal/periventricular (PAG/PVG) se usaba
recargables pueden ofrecer una solución. Un ensayo clínico de comúnmente para el tratamiento del dolor crónico
Prometra®pump (Medasys, Mount Olive, NJ) realizado en refractario. En las siguientes décadas ha habido una
personas con dolor crónico por cáncer intratable o dolor crónico disminución progresiva en el número de estudios publicados
no maligno demostró una tasa de precisión de dosis general del y pacientes tratados por dolor con DBS. Esto es atribuible al
97,5 % que mejoró las evaluaciones del índice de discapacidad de desarrollo de alternativas menos invasivas para el
Oswestry y VAS [37]. El MedStream®El mecanismo cerámico del tratamiento del dolor, por ejemplo SCS, IDT y nuevos agentes
sistema de infusión programable (Depuy, Varsovia, IN) mantiene farmacológicos [45].
la tasa de infusión sin motores, engranajes ni piezas giratorias. En 1989, la FDA solicitó más estudios para validar DBS
También tiene un catéter diseñado para resistir torceduras y para el dolor. Dos ensayos multicéntricos abiertos
rasgaduras [37]. patrocinados por la industria de 246 inscritos de
Tabla 23.5Complicaciones asociadas con el uso y la implantación de la

terapia con medicamentos intratecales (IDT).
Indicaciones
El papel de DBS en el dolor ha evolucionado a lo largo de dos
Complicación [44] Incidencia
vías: estimulación de PAG/PVG para el alivio del dolor
Quirúrgico nociceptivo y del núcleo VPL del tálamo para el dolor
lesión neurológica 0,4% neuropático. La cápsula interna ha sido estimulada en el
Infección de la herida superficial 12% dolor por desaferenciación de los síndromes de dolor
Infección del bolsillo de la bomba 1% talámico después de un infarto talámico en el que queda
Fuga de LCR con seroma Cefalea 1% poco tejido talámico viable [47]. Las indicaciones comunes
raquídea post-implante 3%
para DBS son FBSS, dolor talámico, CRPS, dolor de miembro
Meningitis 2%
fantasma, dolor de muñón, dolor posherpético, neuralgia del
Mala posición de la bomba 17%
trigémino, anestesia dolorosa y lesiones del plexo lumbar y
Hardware braquial. En estas series de casos no enmascaradas, las tasas
Catéter de éxito varían del 74 al 81% para el dolor nociceptivo y del
Una o más complicaciones 18%
50 al 85% para el dolor por desaferentización [46-49].
relacionadas con el catéter
Migración/desalojo 12%
torcedura 11%
Rotura 4%
Fibrosis de la punta 0,1% técnica de implantación
Obstrucción/oclusión 19% La estimulación cerebral profunda beneficia a pacientes selectos con dolor crónico refractario a
Agotamiento prematuro de la batería 5%
tratamientos más conservadores como farmacoterapia, fisioterapia, intervención psiquiátrica o SCS.
Torsión de la bomba 1%
La estimulación se logra mediante la implantación estereotáctica de un electrodo DBS cuadripolar,
Reoperación (revisiones de equipos) 27%
Explantación 5% que luego se conecta a un IPG colocado en la región infraclavicular. La localización de los objetivos
para la implantación de electrodos DBS se logra mediante una resonancia magnética preoperatoria
Farmacológico que visualiza las comisuras anterior y posterior (AC-PC). El objetivo para el tálamo sensorial es
Programación incorrecta de la bomba 2%
aproximadamente 2 a 3 mm anterior a PC (coordenada y) y 12 a 13 mm desde la línea media
Médico (coordenada x) para el dolor facial, 14 a 15 mm para el dolor en las extremidades superiores y 16 a 17
Náuseas vómitos 33% mm para el inferior. dolor de extremidades La coordenada z está al nivel del plano AC-PC. El objetivo
Sedación 2% para PVG es de 2 a 3 mm anterior a PC (coordenada y), 2 mm lateral a la pared medial del tercer
Retención urinaria 24% ventrículo (coordenada x), a nivel del plano AC-PC (coordenada z). Durante la cirugía, la confirmación
Prurito 26%
fisiológica se logra mediante el uso de registros de microelectrodos para verificar la trayectoria y la
Disfunción sexual 25%
profundidad elegidas para alcanzar el objetivo. Finalmente, la confirmación se logra mediante la
Estreñimiento 38%
Edema 17% estimulación utilizando el extremo de la cánula del electrodo DBS. Durante la implantación del
diaforesis 4% electrodo, el paciente está despierto para que el implantador pueda evaluar el efecto de la
Granuloma 1-3% estimulación sobre el dolor. Si se observan efectos adversos, como ansiedad, miedo, náuseas, vértigo,
respuestas visuales, motoras o sensoriales anormales, sensación de ahogo, dificultad para respirar y
dolor torácico, en el período intraoperatorio la confirmación fisiológica se logra mediante el uso de
grabaciones de microelectrodos para verificar la trayectoria y la profundidad elegida para alcanzar el
1989 a 1995, en el que los investigadores implantaron objetivo. Finalmente, la confirmación se logra mediante la estimulación utilizando el extremo de la
electrodos dentro del sistema somestésico (núcleos talámicos cánula del electrodo DBS. Durante la implantación del electrodo, el paciente está despierto para que el
ventral posterior medial o ventral posterior lateral o cápsula implantador pueda evaluar el efecto de la estimulación sobre el dolor. Si se observan efectos
interna) y/o la región PAG/PVG, no lograron sus criterios de adversos, como ansiedad, miedo, náuseas, vértigo, respuestas visuales, motoras o sensoriales
valoración primarios de > 50 % de alivio del dolor en 50 % de anormales, sensación de ahogo, dificultad para respirar y dolor torácico, en el período intraoperatorio
pacientes. Estos ensayos estaban mal diseñados y carecían la confirmación fisiológica se logra mediante el uso de grabaciones de microelectrodos para verificar
de un seguimiento adecuado. Sin embargo, la FDA asignó el la trayectoria y la profundidad elegida para alcanzar el objetivo. Finalmente, la confirmación se logra
estado "fuera de etiqueta" a DBS para el dolor, lo que resultó mediante la estimulación utilizando el extremo de la cánula del electrodo DBS. Durante la
en la falta de aprobación por parte de las aseguradoras implantación del electrodo, el paciente está despierto para que el implantador pueda evaluar el efecto
médicas. En la actualidad, la estimulación cerebral profunda de la estimulación sobre el dolor. Si se observan efectos adversos, como ansiedad, miedo, náuseas,
se utiliza de forma no autorizada para el dolor refractario vértigo, respuestas visuales, motoras o sensoriales anormales, sensación de ahogo, dificultad para
crónico [45,46]. respirar y dolor torácico, en el período intraoperatorio
A B
Figura 23.5Ubicación de los contactos de los electrodos en un paciente con dolor crónico. (A) Resonancia magnética posoperatoria que muestra artefactos de
contacto de electrodos en el núcleo ventralis caudalis (flecha) y la región periventricular (puntas de flecha). Reproducido con autorización de Springer
Science+Business Media, de Hammani C, Fontaine D, Lozano A. DBS para el dolor persistente no relacionado con el cáncer. EnLibro de texto de neurocirugía
estereotáctica y funcional,vol. 2. Nueva York, NY: Springer Science+Business Media; 2009, p 2231. (B) Representación esquemática de los mismos contactos
(puntos negros) sobre una sección del atlas de Schaltenbrand y Wahren. Reimpreso con permiso de Schaltenbrand G, Wahren W.Atlas de estereotaxia del
cerebro humano.Nueva York, NY: Thieme; 1977.
estimulación, será necesario mover el electrodo También se ha demostrado que la estimulación cerebral
[47] (Figura 23.5). profunda induce un bloqueo químico reversible en el área
objetivo a través de la liberación de ATP y la acumulación de
adenosina, que se une a los receptores A1 y suprime la
Mecanismo de acción transmisión excitatoria. Los pacientes tratados con
Los mecanismos por los cuales DBS produce control del dolor estimulación con PAG/PVG han mostrado niveles elevados de
no se comprenden completamente. Han surgido cinco opioides endógenos en el LCR con el consiguiente alivio del
hipótesis: (1) bloqueo de despolarización: inactivación de la dolor que se demostró que se revierte con la administración
generación de potencial de acción en salidas eferentes; (2) de naloxona. Sin embargo, estudios posteriores realizados en
modulación sináptica: activación de terminales neuronales forma doble ciego no pudieron corroborar estos hallazgos.
que inhiben o excitan salidas eferentes; (3) depresión La estimulación de PAG/PVG también activa la corteza
sináptica: agotamiento de neurotransmisores en terminales cingulada anterior, que modula la respuesta emocional al
de salida eferentes; (4) modulación de la red: acción dolor. Se desconocen los mecanismos a través de los cuales
antioscilatoria sobre los núcleos basales; y (5) facilitación la estimulación talámica induce la analgesia. Se postula que
sináptica: mejora de la liberación de neurotransmisores [9]. la estimulación DBS modula talámico
Tabla 23.6Eficacia de la estimulación cerebral profunda (DBS) en el dolor.
Estudiar Escribe Población Seguimiento medio Resultados
[48] Series de casos desaferentación 80 meses El 31% de los pacientes obtuvo un alivio significativo del dolor con
dolor (84) DBS
nociceptivo La anestesia dolorosa y el dolor de la paraplejía no
dolor (57) respondieron a la DBS
[47] Series de casos SFB (43) 78 meses - Tasa de éxito a largo plazo: 62%
Periférico - A los pacientes con FBSS, neuropatía del
neuropatía/ trigémino y neuropatía periférica les fue bien
radiculopatía (11) - Los pacientes con dolor talámico, lesión de la médula
Dolor talámico (5) espinal y NPH respondieron mal
trigémino
neuropatía (3)
[46] Estructurado dolor mixto 24 meses Medida de resultado primaria (> 50 % de alivio del dolor desde el inicio)
repaso de síndromes
dos ECA
3380 juicio (1993):
- Conseguido por el 17,8% de los pacientes a los 24 meses
187 pacientes
3387 juicio (1998):
- Logrado por el 13,5% de los pacientes a los 24 meses
50 pacientes
[49] Metanálisis 6 estudios; 424 N/A

- Tasa de alivio del dolor a largo plazo más alta
pacientes
con estimulación PAG/PVG (79 %) o PAG/PVG +
tálamo sensorial/cápsula interna (87 %)
- DBS más eficaz para el dolor nociceptivo que para el dolor por
desaferentización (63 % frente a 47 % de éxito a largo plazo;
pag <0.01)
- Se logró el éxito a largo plazo en más del 80 % de los

pacientes con FBSS
ECA, ensayo controlado aleatorio; FBSS, síndrome de cirugía fallida de espalda; PAG/PVG, gris periacueductal/periventricular.
patrones de disparo y que la estimulación talámica influye en la el dolor crónico por lesión de la médula espinal
antinocicepción en otras áreas del cerebro [9,45]. respondió a DBS. Kumaret al.observó una tasa de
respuesta del 62% a DBS con los mejores resultados
logrados por pacientes con dolor debido a FBSS,
Estado actual neuropatía del trigémino y neuropatía periférica [47]. El
papel futuro de DBS en el manejo del dolor depende de la
Los estudios informan una tasa de respuesta variable del 25 al
identificación de nuevos objetivos de estimulación y el
60% entre los pacientes [49]. Tal variabilidad se deriva de la
diseño de ECA sólidos (Tabla 23.6).
heterogeneidad de las condiciones de dolor tratadas por DBS, la
inconsistencia en los criterios de selección y detección de
pacientes, y la elección de las medidas de resultado. Exacción et
al.evaluó a 141 pacientes con dolor refractario y encontró que el Complicaciones
59 % experimentó un alivio del dolor inicial suficiente para La estimulación cerebral profunda conlleva una tasa relativamente
justificar la DBS permanente. Sin embargo, solo el 31% de los baja de complicaciones perioperatorias. La complicación más temida
pacientes mantuvieron el alivio del dolor durante un período de es el sangrado intracraneal que ocurre en el 2-2,5% de los casos. Las
seguimiento medio de 6,8 años [48]. Los pacientes con complicaciones relacionadas con el hardware incluyen el
neuropatías periféricas respondieron mejor con una tasa de éxito desplazamiento del cable, la fractura del cable y la infección (que
a largo plazo de más del 50 %. Ningún paciente con puede requerir la explantación). Con colocación errada o
lesión tisular existe la posibilidad de parálisis y déficits simulando la migraña se informó en 15 pacientes. Se produjo
neurológicos transitorios o permanentes. Los efectos visión borrosa en dos pacientes debido a la propagación de
secundarios más comunes se relacionan con la estimulación la estimulación al núcleo del NC III [47].
en sí. Los efectos secundarios de la estimulación talámica
incluyen disminución del movimiento motor fino, parestesias,
alteración de la propiocepción y distonía. Los efectos Conclusión
secundarios relacionados con la estimulación son reversibles La neuromodulación ofrece una alternativa eficaz para el
con ajustes de programación [50]. manejo del dolor crónico. El campo de la neuroestimulación
Kumaret al.en 68 pacientes implantados con DBS encontró está preparado para un rápido crecimiento. La innovación
que las infecciones de la herida ocurrieron en cuatro casos, tres tecnológica en SCS, el desarrollo de nuevos agentes
de los cuales se resolvieron con una terapia antibiótica adecuada farmacológicos en IDT y la investigación de nuevos objetivos
y uno que requirió la extracción del hardware. Se produjo un de estimulación para DBS y una mejor comprensión de la
hematoma intracerebral en un paciente y se produjeron neurofisiología de los estados de dolor reforzarán las tasas
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de texto de estereotáctica y Tratamiento del dolor crónico por

Capítulo
24
Sinergia farmacológica y combinaciones terapéuticas
Stephan A. Schug
guía, muchos médicos en su práctica diaria combinan

Introducción
agentes para proporcionar alivio del dolor a pacientes con
Es una práctica común en medicina combinar múltiples fármacos
dolor neuropático. Eligen estas combinaciones
con efectos similares pero diferentes mecanismos de acción para
empíricamente bajo el supuesto de efecto sinérgico de
explotar el efecto aditivo o sinérgico. Esto también se hace
agentes con diferentes mecanismos de acción [9]. Con ello
ampliamente en el área de la medicina para el dolor. En el manejo
esperan abordar las deficiencias de la monoterapia actual
del dolor oncológico con analgésicos sistémicos, la Organización
descrita en otro lugar, tratar de reducir los efectos adversos
Mundial de la Salud (OMS) recomienda la combinación de
reduciendo las dosis de los medicamentos utilizados y, a
fármacos no opioides, opioides y adyuvantes para lograr un buen
veces, también reducir el costo del tratamiento, por ejemplo
control del dolor [1]. En el manejo del dolor agudo, en particular
en países en los que medicamentos como la pregabalina no
en el postoperatorio, Kehlet y Dahl han formulado el concepto de
son reembolsados por el gobierno. sistema de salud
analgesia multimodal o balanceada [2]. Este término se utiliza
pública. Aunque existe literatura bastante extensa sobre los
para describir la administración de múltiples fármacos
efectos sinérgicos de los medicamentos antineuropáticos en
analgésicos con diferentes mecanismos o sitios de acción con el
el marco de modelos experimentales de dolor neuropático en
objetivo de lograr un mejor control del dolor, reducir el consumo
animales, solo hay datos limitados para respaldar dicho
de opioides ("ahorrador de morfina") y, por lo tanto, reducir los
enfoque en humanos. Sin embargo, En los últimos años han
efectos adversos relacionados con los opioides. Se ha
aparecido varios estudios de apoyo y las revisiones recientes
demostrado que la analgesia multimodal brinda los resultados
de la evidencia indican que es posible que las futuras guías
deseados en varios ensayos controlados aleatorios; por ejemplo,
sobre el dolor neuropático deban recomendar nuevos
se ha demostrado que tanto la combinación de un fármaco
paradigmas de tratamiento combinado y multimodal [4,10–
antiinflamatorio no esteroideo (AINE) con un opioide como la
12]. Este capítulo evalúa la evidencia actual de los efectos
combinación de un ligando alfa-2-delta con un opioide
sinérgicos de los medicamentos en el tratamiento del dolor
proporcionan una analgesia superior, reducen el consumo de
neuropático y las opciones de combinaciones terapéuticas.
opioides y reducen la incidencia y la gravedad de los efectos
adversos de los opioides [3].
Es probable que ocurra lo mismo con respecto al modelos animales

tratamiento del dolor neuropático [4]. Sin embargo, las guías Actualmente hay una serie de modelos animales que se utilizan
actualmente más citadas, una europea [5], una canadiense ampliamente para evaluar la eficacia de los tratamientos del
[6], una latinoamericana [7], una asiática del Pacífico [8] y una dolor neuropático. Dichos modelos animales incluyen la
internacional, guiadas por el Grupo de Interés Especial de neuropatía por estreptozocina como modelo potencial de
Dolor Neuropático de la Asociación Internacional para el neuropatía periférica y la ligadura del nervio ciático descrita en
Estudio del dolor (IASP) [9], describen tratamientos de varios modelos diferentes como modelo de lesión nerviosa. En
primera, segunda y tercera línea, pero no abordan la tales condiciones de dolor neuropático experimental, se han
cuestión de la eficacia de la combinación de agentes o qué probado varias combinaciones de analgésicos y se han mostrado
agentes deben combinarse y cómo. A pesar de esta falta de efectos sinérgicos. Estos incluyen combinaciones de un opioide
evidencia basada (morfina) y el alfa-2-delta
2013.
Capítulo 24: Sinergia de fármacos y combinaciones terapéuticas
Figura 24.1Un isobolograma. Trazar la dosis

efectiva ED50 de un fármaco en el eje x y el
otro fármaco en el eje y y trazar una línea que
Concentración fármaco B
une estas dos estimaciones puntuales da como
resultado la isóbola de la aditividad.
Antagonismo
Aditividad
Sin ergismo
Concentración droga A
ligando gabapentina [13], gabapentina con un antagonista (1 + 1<2). La técnica más común para identificar
antagonista de NK-1 [14] y el antagonista la interacción farmacológica de dos fármacos específicos es
experimental de NMDA MK-801 junto con el el análisis isobolográfico [19]. Esto da como resultado un
agonista adrenérgico alfa-2 clonidina [15]. Otros isobolograma como se muestra en la Figura 24.1. Trazar la
tratamientos combinados que se han probado en dosis efectiva ED50 de un fármaco en el eje X y el otro
animales incluyen la combinación de un fármaco en el eje Y y trazar una línea que une estas dos
antidepresivo y estimulación de la médula espinal estimaciones puntuales da como resultado la isóbola de la
en un modelo de lesión nerviosa en ratas [16]; el aditividad. Posteriormente, la potencia analgésica de una
antidepresivo tricíclico (TCA) amitriptilina y el combinación fija de los dos fármacos se prueba y representa
inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina en este gráfico. Si la potencia de la combinación se encuentra
y norepinefrina (SSNRI) milnacipran, pero no el en la isóbola de la aditividad, los dos fármacos tienen una
inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina interacción aditiva. Si la potencia de combinación se
(ISRS) fluoxetina, aumentaron el efecto de la encuentra por debajo de la línea de aditividad, esto sugeriría
estimulación de la médula espinal sobre la una interacción sinérgica o supra-aditiva. Si la potencia de
hiperalgesia mecánica. Además, se demostró combinación se encuentra por encima de la línea de
sinergismo para la combinación del ligando alfa-2- aditividad, entonces esto sugeriría una interacción subaditiva
delta pregabalina y tapentadol, un nuevo agonista o antagónica. Otras alternativas analíticas más simples al
opioide μ con fuertes efectos de inhibición de la enfoque isobolográfico se han utilizado en el entorno clínico
recaptación noradrenérgica [17], para identificar la sinergia [20,21].
Estos y muchos otros estudios han demostrado
consistentemente los efectos beneficiosos de la combinación de Si bien la cuestión de un efecto aditivo o sinérgico de una
dos agentes para el tratamiento del dolor neuropático, lo que combinación es de gran interés teórico, podría no ser tan
respalda la justificación del tratamiento combinado en humanos. relevante para ayudar a los médicos a elegir las
combinaciones adecuadas. Desde un punto de vista práctico,
no es necesario que una combinación sea sinérgica; podría
Principales consideraciones sobre sinergia
ser suficiente que sea aditivo siempre que los efectos
farmacológica y terapia combinada adversos no sean aditivos y, por lo tanto, el perfil general de
La combinación de dos medicamentos puede dar lugar a tres riesgo/beneficio de la combinación elegida sea mejor que el
resultados; el efecto de combinación puede ser aditivo (1 + 1 de los dos fármacos individuales [22]. Por lo tanto, en un
¼2), supraaditivo o sinérgico (1 + 1>2), o subaditivo o entorno clínico, la sinergia es deseable pero
la aditividad, o en algunos casos incluso solo algunos efectos Combinaciones de agentes sistémicos de primera línea
aditivos, puede ser suficiente para justificar un enfoque Dado que la combinación de dos fármacos con diferentes
combinado siempre que haya diferentes efectos tóxicos o mecanismos de acción es muy prometedora, es
adversos. interesante observar aquellos ensayos que combinaron
un ligando alfa-2-delta con un antidepresivo. En este
contexto, el más antiguo de los dos ligandos alfa-2-delta,
Estudios de combinación humana
la gabapentina, se ha combinado con el TCA nortriptilina
Combinaciones entre tratamientos de y con el SSNRI venlafaxina.
Un ensayo cruzado aleatorizado, doble ciego y doble
primera línea
simulación de 6 semanas de duración comparó la
La mayoría de las guías internacionales de tratamiento del gabapentina con la nortriptilina y su combinación en
dolor neuropático acuerdan un conjunto de tratamientos de pacientes con polineuropatía diabética y NPH [25]. El
primera línea. Estos incluyen lidocaína tópica para el dolor estudio inscribió a 56 pacientes y mostró que la terapia
neuropático periférico localizado, antidepresivos (TCA y combinada proporcionó un alivio del dolor superior a la
SSNRI) y ligandos alfa-2-delta de los canales de calcio monoterapia con menos efectos adversos. Este es un
(gabapentina y pregabalina). Por lo tanto, vale la pena estudio con un diseño de estudio excelente y datos de
examinar primero los ensayos que combinan dos de estos alta calidad. Los resultados están en línea con las
tratamientos de primera línea.
expectativas y la experiencia de muchos médicos que
combinan con éxito antidepresivos tricíclicos en dosis
Combinaciones que incluyen parches de lidocaína tópica muy bajas con ligandos alfa-2-delta como la gabapentina.
El parche tópico de lidocaína al 5% es un tratamiento de primera línea recomendado para el Otro ensayo controlado aleatorizado comparó pacientes que
dolor neuropático periférico localizado, por ejemplo, causado por NPH y polineuropatía recibieron gabapentina más venlafaxina con pacientes tratados
diabética. En un excelente ensayo controlado aleatorio, que simuló de cerca la práctica con gabapentina más placebo y mostró una mejoría en el dolor,
clínica, el grupo de Baron comparó el parche de lidocaína tópica con la pregabalina en estas la alteración del estado de ánimo y la calidad de vida con la
dos condiciones [23]. Los respondedores en la semana 4 se definieron como aquellos que terapia combinada [26]. En una extensión no controlada de este
tenían una reducción de sus puntajes de dolor en más de 2 puntos en la escala de ensayo, los pacientes que no mejoraron con la monoterapia con
calificación numérica o habían alcanzado un dolor promedio de menos de 4 en la escala. gabapentina recibieron venlafaxina como complemento y
Ambos fármacos fueron igualmente efectivos en estas condiciones con tasas de respuesta nuevamente mostraron un mejor control del dolor, alteración del
en el rango de 62 a 65 %; sin embargo, como era de esperar, apenas hubo pacientes que estado de ánimo y calidad de vida con la combinación. Por lo
interrumpieron el tratamiento con el parche de lidocaína, mientras que el 24 % de los tanto, este estudio respalda tanto la noción de superioridad de
pacientes interrumpieron la pregabalina debido a eventos adversos. En una segunda fase una terapia de combinación de gabapentina con venlafaxina
del estudio, A los pacientes que no respondieron a un tratamiento se les ofreció la adición como los datos clínicamente relevantes de que la venlafaxina
del otro tratamiento, es decir, los pacientes con pregabalina que no respondieron puede ser un complemento útil de la gabapentina si esta última
recibieron un parche de lidocaína, mientras que los pacientes con parche de lidocaína tiene una eficacia limitada.
recibieron pregabalina [24]. Este enfoque es muy similar a lo que la mayoría de nosotros El ligando alfa-2-delta más nuevo, la pregabalina, que
haríamos en la práctica clínica. Esta combinación dio como resultado una mayor reducción muestra propiedades farmacocinéticas superiores con
en las puntuaciones de dolor y una mayor satisfacción del paciente en comparación con la respecto a la biodisponibilidad y la duración de la acción, solo
monoterapia. Estos resultados de un excelente ensayo sugieren fuertemente que, si falla la se ha evaluado como un brazo de un ensayo de comparación
monoterapia con un parche tópico, la adición de pregabalina puede ser efectiva y viceversa. de no inferioridad con duloxetina [27]. Este ensayo se realizó
Este enfoque es muy similar a lo que la mayoría de nosotros haríamos en la práctica clínica. en pacientes con neuropatía diabética periférica, una
Esta combinación dio como resultado una mayor reducción en las puntuaciones de dolor y condición para la cual tanto la pregabalina como la
una mayor satisfacción del paciente en comparación con la monoterapia. Estos resultados duloxetina están aprobadas por la FDA. El objetivo principal
de un excelente ensayo sugieren fuertemente que, si falla la monoterapia con un parche del ensayo fue una comparación directa entre duloxetina y
tópico, la adición de pregabalina puede ser efectiva y viceversa. Este enfoque es muy similar pregabalina en esta indicación con el diseño del estudio
a lo que la mayoría de nosotros haríamos en la práctica clínica. Esta combinación dio como basado en una suposición de no inferioridad para reducir el
resultado una mayor reducción en las puntuaciones de dolor y una mayor satisfacción del número de sujetos necesarios. Sin embargo, además de los
paciente en comparación con la monoterapia. Estos resultados de un excelente ensayo dos brazos de monoterapia, también había un brazo de
sugieren fuertemente que, si falla la monoterapia con un parche tópico, la adición de combinación con duloxetina y gabapentina. El resultado
pregabalina puede ser efectiva y viceversa. principal del ensayo fue que la duloxetina no fue inferior a la
pregabalina para el tratamiento de la diabetes periférica.
neuropatía. Un resultado secundario fue la no inferioridad La combinación y la oxicodona sola fueron superiores a la
entre la monoterapia con duloxetina y la duloxetina más monoterapia con pregabalina, pero la combinación resultó
gabapentina. Los efectos adversos fueron similares con la en mayores mejoras en la calidad de vida y permitió
excepción de una cantidad significativamente mayor de reducciones de la dosis de ambos agentes con una reducción
insomnio en el grupo de monoterapia con duloxetina. Es promedio de la dosis de oxicodona en un 22 % y la dosis de
difícil sacar conclusiones significativas de este estudio, ya que pregabalina en un 51 % en comparación con el
no hay un grupo de control de monoterapia con monoterapias. Además, el grupo de terapia combinada tuvo
gabapentina. Los autores concluyen que agregar duloxetina la tasa más baja de eventos adversos. El mismo grupo
a la gabapentina fue eficaz y los pacientes experimentaron también ha informado de la observación a largo plazo (12
una reducción del dolor similar a la que se logró con la meses) de pacientes con esta combinación con resultados
monoterapia con duloxetina o pregabalina. Por lo tanto, el interesantes [31]; a lo largo del año se observaron
estudio debe considerarse no concluyente con respecto al reducciones de la dosis de pregabalina y aún más de
apoyo a la terapia de combinación. oxicodona y casi el 20% de los pacientes abandonaron el
estudio debido a la resolución completa de su dolor. Cabe
señalar, sin embargo, que un número similar se retiró,
Terapias combinadas con opioides principalmente debido a eventos adversos.
La mayoría de las guías internacionales actuales consideran a Si bien los ensayos anteriores habían confirmado
los opioides como opciones de segunda o incluso tercera consistentemente los beneficios de una combinación de
línea para el tratamiento del dolor neuropático, no por su opioides con ligandos alfa-2-delta, este no ha sido el caso en
eficacia, que suele ser buena, sino por las preocupaciones un ensayo controlado aleatorizado más reciente, que
sobre la seguridad a largo plazo y los problemas generales comparó el placebo de pregabalina con pregabalina y
con el aumento uso de opioides en nuestra comunidad, por oxicodona en la neuropatía diabética y la NPH. 32]. El diseño
ejemplo, abuso, desviación y sobredosis con desenlace del estudio es bastante inusual ya que los pacientes
potencialmente fatal [28]. Sin embargo, varios ensayos comenzaron inicialmente con 10 mg de oxicodona por día o
controlados compararon la monoterapia con un agente de placebo. Después de una semana, se aumentó la titulación
primera línea con una combinación de este agente de de pregabalina de etiqueta abierta, mientras que se continuó
primera línea con un opioide. con oxicodona o placebo. Los resultados mostraron una
Uno de los primeros y mejores ensayos aquí fue un eficacia general similar en ambos grupos. Bien podría ser
ensayo controlado aleatorio que comparó la eficacia de la que este resultado negativo sea la consecuencia de la dosis
gabapentina con la eficacia de la morfina de liberación diaria más bien baja de 10 mg de oxicodona.
sostenida y su combinación [29]. Los pacientes tratados Sin embargo, existe otro ensayo negativo que
padecían polineuropatía diabética o NPH. El diseño del combina el antidepresivo tricíclico de primera línea
estudio fue bastante sofisticado, comparando la terapia nortriptilina con morfina en el dolor radicular lumbar
combinada con monoterapia con cualquiera de los [33]. Los pacientes fueron aleatorizados en bloques de
medicamentos y la monoterapia con un placebo activo 9 semanas para recibir morfina (15 a 90 mg),
que imitaba el perfil de efectos secundarios de las dos nortriptilina (25 a 100 mg), la combinación de ambos y
monoterapias. Además, el diseño fue un diseño cruzado un grupo de placebo activo que recibió benztropina.
de cuatro períodos. Esto permitió que todos los pacientes Solo 28 de los 61 pacientes inscritos completaron los
participaran en los cuatro brazos de tratamiento, lo que cuatro períodos de tratamiento. Es notable que los
redujo aún más la influencia de los factores de confusión. cuatro tratamientos fueron ineficaces y no dieron
El resultado general del ensayo fue que los mejores como resultado reducciones significativas ni en el
efectos del tratamiento se lograron con la combinación dolor de piernas ni en las puntuaciones de dolor de
de gabapentina con morfina de liberación sostenida. Sin piernas o de espalda; sin embargo, la indicación fue
embargo, “ciática crónica”, una condición intrínsecamente difícil
Se ha realizado otro estudio con pregabalina en de tratar. No se puede considerar que este ensayo
combinación con oxicodona de liberación lenta [30]. Este fue contradiga el concepto de terapia combinada, ya que
un estudio prospectivo de etiqueta abierta que inscribió a ambas monoterapias tampoco fueron efectivas;
409 pacientes con una variedad de estados de dolor Además de la combinación de opioides con tratamientos
neuropático y tratados con pregabalina sola, oxicodona de de primera línea, también hay un único ensayo en el que se
liberación lenta sola y una combinación de ambos. combinó morfina con el receptor NMDA
antagonista de la memantina en el síndrome de dolor superior a la ketamina sola. Esto demuestra que los estudios
regional complejo (SDRC)[34]. Este fue un ensayo que combinan un compuesto ineficaz con un compuesto
aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 20 eficaz no deben utilizarse como argumento en contra de la
pacientes durante 49 días. Los pacientes recibían morfina y terapia de combinación.
placebo o morfina y el antagonista del receptor NMDA
memantina. La combinación no solo fue el único tratamiento
terapias complementarias
eficaz del dolor en reposo y durante el movimiento, sino que
también redujo la discapacidad y modificó el procesamiento Una serie de ensayos aleatorizados han agregado un
cerebral. El inconveniente de este estudio es claramente la tratamiento probado adicional del dolor neuropático en
falta de un grupo de memantina sola; esto es comparación con el placebo a los pacientes con terapia
particularmente cierto ya que la memantina por sí misma existente. Un diseño típico sería que los pacientes que ya
tiene, al igual que otros antagonistas de los receptores están tomando su TCA previo al estudio y/o el analgésico
NMDA, un efecto específico en el SDRC. opioide reciban gabapentina o placebo como complemento.
Esto se probó en la NPH y aquí la adición de gabapentina a
En general, la mayoría de los estudios bien diseñados con
los tricíclicos u opioides concomitantes mejoró el alivio del dolor y
cantidades adecuadas de opioides en el grupo de combinación
el sueño, así como el estado de ánimo y la calidad de vida, sin
sugieren que la combinación de tratamientos de primera línea para el
embargo, con un aumento de los efectos adversos [38]. De
dolor neuropático con un opioide da como resultado una analgesia
manera similar, se agregó pregabalina o placebo al tratamiento
superior con una reducción de los efectos adversos.
preexistente con una variedad de compuestos en dos ensayos en
NPH [39,40]. Una vez más, el control del dolor fue mejor en los
Otras combinaciones grupos de tratamiento combinado con pregabalina; sin embargo,
Varios ensayos han analizado terapias de combinación en ambos ensayos esto también provocó más efectos adversos.
bastante inusuales, a menudo combinando tratamientos El parche de capsaicina al ocho por ciento se ha
poco convencionales. registrado para el tratamiento del dolor neuropático
Aquí vale la pena mencionar un ensayo de la localizado. En dos ensayos, agregar esta preparación tópica a
aplicación tópica de crema de doxepina al 3,3 %, crema la terapia preexistente en pacientes con PHN [41] y con
de capsaicina al 0,025 % o una combinación de ambas en neuropatía por VIH [42] resultó en un mejor control del dolor.
comparación con el placebo [35]. No se describe el En otro ensayo complementario, se agregó lamotrigina,
diagnóstico de dolor neuropático de los 200 pacientes considerada como un alivio inconsistente del dolor
incluidos. Las tres terapias activas proporcionaron un neuropático, a la terapia preexistente (gabapentina,
alivio del dolor similar; el inicio de la analgesia fue mejor antidepresivo tricíclico o analgésico no opioide) en pacientes
con la terapia combinada. Otro ensayo prospectivo, con una amplia variedad de síndromes de dolor neuropático
aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo evaluó [43]. Lamotrigina en dosis de hasta 400 mg no fue superior al
la combinación de valproato de sodio más spray de placebo en este ensayo complementario. Esto confirma la
trinitrato de glicerilo frente a cada agente individual y un afirmación anterior de que agregar un tratamiento ineficaz a
grupo doble de placebo [36]. Los tres tratamientos otros tratamientos no mejorará necesariamente el efecto,
fueron efectivos; el número necesario a tratar (NNT) para pero no debe verse como un argumento en contra de la
la combinación fue de 4 y superior a las dos terapia combinada.
monoterapias con NNT de 7 y 5; sin embargo, los autores
no proporcionan estadísticas sobre los NNT. Tratamiento combinado en indicaciones
Otro ensayo comparó los efectos de la calcitonina, la
ketamina y su combinación en el dolor crónico del miembro específicas
fantasma [37]. Este es un enfoque bastante inusual ya que se ha Tratamiento del dolor mixto nociceptivo y neuropático
demostrado que la calcitonina solo funciona temprano en el dolor Hay un pequeño estudio interesante que analizó a pacientes
del miembro fantasma y no tiene ningún beneficio en el dolor con dolor lumbar crónico debido a prolapso de disco,
crónico del miembro fantasma. Por lo tanto, los resultados de espondilosis lumbar y/o estenosis espinal. Estos diagnósticos
este ensayo aleatorizado, doble ciego y de diseño cruzado no son hacen probable que estos pacientes tengan dolor nociceptivo
sorprendentes. La ketamina, pero no la calcitonina, fue eficaz y neuropático mixto. No es sorprendente que los pacientes
para reducir el dolor crónico del miembro fantasma. Por lo tanto, con un componente neuropático menor, es decir, con un
tampoco fue sorprendente que la combinación no fuera LANSS (Leeds Assessment of
Síntomas y signos neuropáticos) con una puntuación inferior a 12 los ensayos mostraron un mejor control del dolor con la adición de
se beneficiaron más con celecoxib, mientras que los pacientes gabapentina, sin embargo, en uno esto solo fue estadísticamente
con un componente neuropático mayor con una puntuación significativo, pero no clínicamente relevante [50].
LANSS superior a 12 se beneficiaron más con pregabalina. Sin
embargo, la combinación de ambos fármacos fue más eficaz y así
fue en particular en aquellos pacientes con un componente Conclusión
neuropático importante (puntuación LANSS superior a 12). En general, los datos presentados aquí sugieren que la
combinación de tratamientos para el dolor neuropático
conduce a menudo a una mejoría en el control del dolor con
dolor de cáncer efectos adversos reducidos. Cuanto mejor sea la calidad del
Los resultados en los estudios de dolor por cáncer son ensayo y más apropiada la selección de los agentes a
mixtos, pero muchos de los estudios no están bien combinar, más eficacia podrá demostrarse para la terapia de
diseñados. Por ejemplo, en un estudio aleatorizado, combinación. Esto parece ser particularmente cierto para las
cruzado, doble ciego, controlado con placebo, los combinaciones de tratamientos de primera línea,
pacientes con cáncer avanzado y dolor neuropático en combinaciones con opioides y con agentes de acción tópica.
tratamiento con morfina sistémica se aleatorizaron para Es tranquilizador que el número de estudios clínicos que
recibir amitriptilina durante una semana y placebo evalúan la terapia combinada esté aumentando, aunque la
durante otra semana [44]. El estudio identificó solo calidad de muchos ensayos, en particular en el contexto del
beneficios mínimos de la amitriptilina en comparación dolor neuropático por cáncer, es decepcionante. También es
con el placebo con una reducción significativa solo del obvio a partir de los datos disponibles que, en particular, los
peor dolor. No fue posible reducir la dosis de opiáceos y ligandos alfa-2-delta son buenos compuestos para uso en
hubo un aumento de la tasa de efectos secundarios con terapia de combinación. Los datos presentados aquí
una titulación bastante rápida de amitriptilina. No se respaldan la experiencia clínica y el uso clínico de los
pudieron identificar otras ventajas de la terapia medicamentos para el dolor neuropático, ya que aquí a
combinada. Sin embargo, el estudio solo se realizó en 16 menudo se usan dos o más medicamentos en combinación.
pacientes y, lo que es más importante, el período de El número de estudios publicados ha llegado a un punto en el
tratamiento con amitriptilina fue de solo una semana. que es probable que las guías futuras deban considerar las
terapias combinadas como uno de los enfoques basados en
Otro estudio mostró los beneficios de la adición del la evidencia para el tratamiento del dolor neuropático.
analgésico de acción central no opioide flupirtina con efectos
antagonistas del receptor NMDA a los opioides de base, con No obstante, quedan muchas preguntas abiertas. Esto
una mejora en la calidad de la analgesia y la calidad de vida incluye la falta de conocimiento sobre la relación de dosis
con una ligera disminución de los efectos adversos [45]. Sin óptima para cualquier combinación, así como el problema de
embargo, el estudio fue una serie de casos de etiqueta las combinaciones de dosis fijas frente a las flexibles. Con
abierta, lo que limita el valor de las conclusiones a extraer. respecto a la introducción de la terapia combinada, podría
Se realizó un estudio abierto similar en nueve pacientes valer la pena evaluar la respuesta del paciente a un único
añadiendo ketamina por vía oral a una dosis de 0,5 mg/kg tres tratamiento de primera línea y luego agregar el segundo
veces al día a un régimen de tratamiento preexistente para el fármaco solo si la analgesia lograda es insuficiente. Tal
dolor neuropático por cáncer [46]. La ketamina resultó en una enfoque requeriría la titulación del primer fármaco a la dosis
mejoría del dolor pero aumentó la tasa de efectos secundarios y máxima tolerada, y la elección del orden de tratamiento
no permitió una reducción de la dosis de morfina. Otros estudios también sería importante aquí. Tampoco hay datos
de baja calidad aquí incluyen un estudio retrospectivo en el que disponibles sobre una combinación de más de dos
se agregó baclofeno a la terapia con opioides preexistente, lo que analgésicos en este contexto.
resultó en un mejor control del dolor con un aumento de los Todos los datos disponibles sugieren que el tratamiento del
efectos adversos [47]. dolor neuropático con cualquier agente único, incluso en el grupo
En general, el valor de los estudios anteriores es bastante de tratamientos de primera línea, rara vez produce un alivio
limitado en vista de los bajos números y la calidad del diseño completo del dolor y el aumento de la dosis a menudo se ve
del estudio. En tres estudios complementarios, se agregó limitado por los efectos adversos. La justificación farmacológica,
gabapentina a regímenes preexistentes de dolor por cáncer los datos de experimentos con animales y un número cada vez
con un componente neuropático [48–50]. Los tres mayor de datos de estudios clínicos confirman que
la farmacoterapia combinada para el dolor neuropático

Divulgación
puede ser útil y podría resultar en una mejor analgesia,
La Unidad de Anestesiología de la Universidad de
requisitos de dosis más bajos y menos eventos adversos.
Australia Occidental, pero no el profesor Schug
Tal enfoque de combinación no debe ser el uso irracional
personalmente, ha recibido fondos para investigación y
de la polifarmacia, sino la selección racional guiada por la
viajes y honorarios por conferencias y consultoría de CSL,
evidencia de combinaciones útiles de varios tratamientos
Gruenenthal, Janssen Pharmaceuticals, Mundipharma,
de primera y segunda línea para el tratamiento.
Pfizer e iX Biopharma en los últimos 2 años.
tratamiento del dolor neuropático.
directrices de tratamiento para modelo.anestesiología

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Oxicodona de liberación controlada y B, Bernstein P, Magnus-Miller L. el dolor 2008;9:939–49.
pregabalina en el tratamiento del dolor Gabapentina para el tratamiento de la
neuropático: resultados de un estudio neuralgia posherpética: una
46. Kannan TR, Saxena A, Bhatnagar
italiano multicéntrico.Eur Neurol2009;61: ensayo controlado aleatorizado.J Am
S, Barry A. Ketamina oral como
129–37. Med Assoc1998;280:1837-1842.
adyuvante de la morfina oral para el
31. Gatti A, Longo G, Sabato E, Sabato AF. 39. Dworkin RH, Corbin AE, Young JP, dolor neuropático en pacientes con
Oxicodona y pregabalina de Jr.,et al.Pregabalina para el cáncer.J Control de síntomas de dolor
liberación controlada a largo plazo tratamiento de la postherpetic 2002;23:60–5.
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Baclofeno como analgésico adyuvante ensayo abierto aleatorizado. 2010;24:407–10.
para el dolor oncológico. Am J Hosp J Control de síntomas de
50. Takahashi H, Shimoyama N. Un ensayo
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48. Keskinbora K, Pekel AF, Aydinli I. Gabapentina en dosis bajas como analgésico con opioides para
Gabapentina y un opioide adyuvante útil de los opiáceos para el pacientes japoneses con
combinación versus opioide solo dolor por cáncer neuropático cuando se dolor neuropático por cáncer.Int J Clin
para el tratamiento de combina con dosis bajas Oncol2010;15:46–51.

Capítulo
25
La perspectiva y participación de la
persona con dolor: un componente
esencial para manejar con éxito el dolor
Lynn Kerene Cooper

y científicos; ayudando a establecer la Coalición
Introducción
Canadiense del Dolor, una fuente de información,
Al comenzar este capítulo, le agradezco por tomarse el
recursos y apoyo médicamente examinados para
tiempo para aprender y considerar las perspectivas de la
personas con dolor; y convertirse en un vocero y
persona que vive con dolor neuropático crónico, su paciente.
defensor provincial, nacional e internacional para
Este capitulo esnolleno de quejas sobre lo horrible que puede
mejorar el acceso al manejo del dolor. A través del
ser el dolor, que por cierto es cuando no se maneja de
trabajo con otros, aspiro a actualizar la Declaración de
manera efectiva. Ha sido incluido por los editores para
Montreal de 2010 que establece: "El acceso al tratamiento
ayudarlo en su búsqueda para obtener una comprensión
del dolor es un derecho humano fundamental".
más profunda de los mecanismos y el tratamiento efectivo
del dolor neuropático. Estoy arrojando luz sobre una pieza
necesaria del rompecabezas que, en su mayor parte, ha
Contenido y objetivos del capítulo
estado faltando en el manejo del dolor crónico. . . esa es la
experiencia, el aporte y la participación activa de la persona A medida que avanzamos hacia el manejo del dolor
que vive con el dolor. crónico centrado en el paciente, confío en que brindar
Mis credenciales para escribir este capítulo se basan en información sobre los desafíos y la experiencia de vivir
un viaje de 25 años de aprender a vivir una vida saludable, con dolor crónico de moderado a severo lo ayudará a
productiva e inspirada, a pesar de los desafíos del dolor desarrollar una comprensión más profunda del enigma
neuropático diario. he llegado a entender queVivir bien con que es el dolor crónico, lo que sus pacientes están
dolor crónico, sin importar cuál sea la causa, requiere un atravesando, enfoques de manejo más efectivos y una
cambio de actitud y un estilo de vida adaptable que mejor relación de trabajo con sus pacientes. Destacaré
reconozca el dolor pero que no se deje dominar por el dolor. las barreras que afectan el manejo del dolor, los efectos
una realización que transmito a mis compañeros tan a globales del dolor a largo plazo y los enfoques novedosos
menudo como sea posible. para lograr la participación necesaria de sus pacientes en
Mi viaje ha implicado un aprendizaje dedicado sobre el el cuidado del dolor, e identificaré herramientas y
dolor en general y específicamente sobre mis condiciones, recursos que puede utilizar y compartir con sus clientes.
dolor neuropático en la espalda y las piernas, fibromialgia y Mi intención es que estas páginas le ofrezcan la
migrañas que resultaron de un accidente de oficina; aceptar oportunidad de:
la responsabilidad de participar activamente en mi atención - Desarrollar una mayor comprensión de las barreras y los
de la salud y el dolor; y crear un plan personal de manejo del desafíos que enfrentan las personas que viven con dolor.
dolor y trabajar ese plan todos los días. También elegí ser - Siéntase mejor equipado para promover y brindar apoyo
parte de la solución para mejorar el manejo del dolor al y atención eficaz del dolor a sus pacientes.
compartir mis conocimientos y perspectivas con colegas y - Tenga las herramientas y los recursos para usar personalmente y para
proveedores de atención médica. dárselos a sus pacientes para fomentar un mejor dolor en general
2013.
gestión, el éxito del paciente y un uso más eficiente experiencia del dolor se desvaneció de mi enfoque diario.
de su tiempo de oficina. Cuando reconocí que alguien tenía dolor, compadecí pero
- Establezca una relación de trabajo productiva con sus asumí que había una solución médica para su problema. Si el
pacientes en torno a su atención del dolor. dolor de esa persona no desaparecía, esperaba que
- Actúe como un catalizador para que sus pacientes o aquellos necesitara seguir buscando la ayuda adecuada y
que ayudan con su cuidado asuman un papel activo en el amablemente le ofrecí sugerencias basadas en tratamientos
manejo del dolor. que funcionaron con éxito para mi dolor temporal. Estos
- Involucrarse con movimientos nacionales e podrían no haber sido bien recibidos, sin embargo, al menos
internacionales para mejorar el acceso al dolor. sentí que había ayudado y seguí adelante.
gestión para detener el sufrimiento Varios de mis parientes mayores sufrían en silencio el dolor
innecesario. diario. Lo explicaron como una parte natural del envejecimiento o

un síntoma de una enfermedad crónica como la diabetes. “No hay
nada que se pueda hacer por eso, así que tengo que vivir con
Obstáculos para acceder a un eso”, me dijeron. Acepté a regañadientes lo que dijeron y los dejé
para que lidiaran con su dolor. Seguí con mi vida, sin comprender
tratamiento eficaz del dolor
cuán verdaderamente horrible y alterador de mi vida era ese
Las barreras conceptuales, del sistema de salud y educativas
dolor. Lamentablemente, este escenario y los conceptos erróneos
que son evidentes y pueden ser consideradas recientemente
descritos anteriormente son demasiado comunes, incluso en
en este capítulo tienen un efecto acumulativo asombroso en
2013.
la falta de acceso y aceptación con respecto a las mejores
El problema es que las personas que no viven con dolor
prácticas de manejo del dolor neuropático crónico. Para la
crónico solo pueden conceptualizar la experiencia del dolor a
persona con dolor, estas barreras influyen profundamente
largo plazo utilizando episodios de dolor agudo de diversa
en su percepción de sí mismo y de su situación de vida, su
gravedad y duración como punto de referencia. Esto hace que un
capacidad para involucrarse activamente en el cuidado del
molesto dolor de cabeza se compare con las migrañas
dolor y su capacidad para realizar con éxito los cambios de
intratables. El dolor de espalda neuropático crónico se considera
vida necesarios para esta condición crónica.
insignificante o fácil de soportar por alguien que alguna vez se
lastimó la espalda. Las afirmaciones de un hombre con síndrome
de dolor regional complejo de que cada movimiento es
Barreras conceptuales
terriblemente doloroso pueden no creerse y malinterpretarse
Después de años de observación y trabajo con aquellos que se
como un comportamiento de evitación de responsabilidad o de
esfuerzan por mejorar el tratamiento del dolor, se me ha hecho
búsqueda de atención exagerada.
evidente que la causa raíz de la mayoría de las barreras para la
Con la falta de conciencia sobre el dolor en general y
aceptación y el tratamiento efectivo es el hecho de que el dolor es
específicamente sobre el dolor causado por daño a los nervios, la
ampliamente malinterpretado. Las actitudes y percepciones
persona promedio, incluida la mayoría que vive con dolor, no
erróneas perpetuadas por esta falta de comprensión son las
puede comprender que alguien con una extremidad perdida o
razones por las que el impacto del dolor generalmente se
tetrapléjico pueda sentir un dolor punzante y ardiente como si la
minimiza, el dolor crónico aún no se reconoce como una
extremidad lesionada fuera todavía funcionando. Es posible que
prioridad de salud en Canadá y en todo el mundo, y ha habido
no puedan entender por qué una persona que se recuperó de la
una voluntad política limitada para reconocer y tratar el dolor
culebrilla o del cáncer ahora se queja de un dolor incontrolable.
crónico. El dolor como enfermedad crónica. Como resultado, las
personas que viven con dolor sufren innecesariamente cuando
por lo menos su dolor puede ser manejado.
Las actitudes desdeñosas influyen en el tratamiento y el estigma
Los malentendidos, los conceptos erróneos y la falta de

El dolor es mal entendido conciencia, junto con el hecho de que en la mayoría de los casos
Antes de que el dolor se convirtiera en una constante para el dolor es invisible, perpetúan una actitud social desdeñosa que
mí, como casi todos los demás, no pensaba mucho en el minimiza la gravedad y el impacto del dolor crónico. Las
dolor excepto cuando incidía temporalmente en mi vida. El consecuencias son dobles. Primero, la prevención, el tratamiento
dolor agudo pudo haber parecido horrible en ese momento y y el manejo del dolor no son una prioridad de salud. La epidemia
siempre estuve agradecido cuando terminó. Rápidamente silenciosa sigue creciendo, mermando la vida de
volví a mi apretada agenda y de la misma manera, el aproximadamente 1 de cada 5 o 6,8 millones
Capítulo 25: La persona con dolor perspectiva y participación
Adultos canadienses [1,2], 5–8% de los niños [3] y “. . . Figura 25.1buscando

para el dolor efectivo
aproximadamente del 25 % al 65 % de las personas mayores que
la gestión parece
viven en la comunidad y hasta el 80 % de los adultos mayores que este.
viven en centros de atención a largo plazo . . . . Las tendencias
demográficas muestran que el 20 % de la población canadiense
tendrá 65 años o más para 2026”[4].
En segundo lugar, las personas con dolor sufren la
vergüenza del dolor cuando otros las juzgan como quejosas,
simuladoras y buscadoras de drogas. El estigma que
impregna los sistemas laborales, domésticos, sociales,
comunitarios y de salud está dañando psicológicamente a
quienes están desgastados por el dolor. El estigma promueve
el miedo a la divulgación a los empleadores, cuidadores y
otros, impide la defensa personal de los servicios y silencia la
discusión necesaria sobre el manejo del dolor.
Lamentablemente, los efectos inconsistentes del dolor
crónico, donde un día un individuo puede completar una
tarea y al día siguiente no, junto con reacciones En Canadá, existe una falta preocupante de práctica nacional
desinformadas y desadaptativas al dolor, dan forma negativa estandarizada y capacitación de profesionales de la salud
a las percepciones sobre la persona y alimentan el estigma. relacionada con el manejo del dolor a largo plazo (Figura 25.1). El
establecimiento de especialidades profesionales del dolor está en
Controversias sobre la prescripción de opioides para el dolor crónico

pañales. Por lo tanto, las personas con dolor dependen de los
muy pocos profesionales de la salud interesados en el manejo
Las personas se ven gravemente afectadas por las controversias
del dolor para su atención y deben tener cuidado con las
asociadas con la prescripción de opioides en el tratamiento del
personas sin capacitación o sin escrúpulos que ofrecen promesas
dolor crónico no relacionado con el cáncer. La eficacia a largo
de cura. Incluyendo las diferencias en las listas del formulario de
plazo y los riesgos de utilizar este nivel de medicación están en
medicamentos, los servicios para el dolor varían entre provincias,
debate y requieren más investigación. La falta de comprensión
territorios y jurisdicciones de las Primeras Naciones.
acerca de la diferencia entre adicción y dependencia, así como el
Las clínicas multidisciplinarias del dolor, el paradigma
riesgo muy real de que algunas personas desarrollen una
de tratamiento óptimo reconocido, son limitadas en
adicción, hace que los prescriptores y los pacientes no consideren
número y tienen listas de espera de 6 meses o más [6]. El
los opioides como una opción de tratamiento. Aquellos que
acceso a estas clínicas está influenciado por la geografía y
manipulan el sistema para apoyar una adicción devastadora o
la mayoría de los fondos provienen de seguros y
una distracción denigran la integridad de las personas honestas
compensación laboral.
que piden medicamentos más fuertes como la única opción que
Los códigos de facturación no admiten el tiempo necesario
conocen para aliviar su dolor. La etiqueta de “buscador de
para tratar las complejas necesidades de los pacientes con dolor
drogas” se solidifica y quienes toman opioides guardan su
crónico. Además de una visita al médico de familia o a un
vergonzoso secreto.
especialista, el acceso a los servicios multidisciplinarios
necesarios, como fisioterapia, asesoramiento y medicamentos,
Insuficiencias del sistema de salud requiere que las personas tengan una cobertura de beneficios de
Si bien los enfoques multidisciplinarios se reconocen como el estándar salud extendida o la capacidad de pago, lo que deja a muchos sin
de oro actual para el manejo del dolor crónico, la prestación de la atención que promovería una buena calidad de vida y
servicios y el acceso de los pacientes se ven obstaculizados por bienestar. -siendo.
sistemas de atención médica que no están configurados para

proporcionar un tratamiento eficiente. Los resultados superficiales de Expectativas poco realistas de la medicina y la tecnología
una encuesta de 2010 revelan que el 21 % de los canadienses que La mayoría de las personas, si fueran muy honestas,
experimentan dolor crónico informaron que tuvieron que esperar más dirían que cuando tienen un problema de salud esperan
de 2 años para obtener un diagnóstico de su afección [5]. En este o al menos esperan que el problema se solucione con
momento, los mecanismos y comportamientos del dolor crónico están una intervención médica y que puedan volver a sus vidas
bien arraigados. normales. Para problemas agudos, este
La mentalidad del consumidor y el escenario del paciente pasivo a Australia está trabajando para establecer información y recursos
menudo funcionan, sin embargo, para las personas que viven con basados en evidencia y examinados médicamente.
dolor neuropático crónico, la "solución rápida" no existe. Las normas culturales moldean la percepción y la reacción al
Para complicar aún más la situación, los consumidores dolor, así como la elección del tratamiento. Los antecedentes
han sido condicionados a través de la publicidad en los educativos afectan la comprensión y la capacidad para investigar y
medios para creer que el medicamento correcto eliminará el seguir las opciones de tratamiento. Las barreras del idioma ocurren
dolor por completo. Además, tienen expectativas poco cuando la mayoría de los materiales para los profesionales de la salud
realistas sobre la capacidad de las imágenes de diagnóstico y y los consumidores están escritos en inglés.
la tecnología médica para detectar y solucionar el problema. El bombardeo constante del dolor impacta en los niveles de
Cuando en su opinión no se intenta todo para aliviar el dolor, energía física y psicológica. Nubla la memoria y el pensamiento.
la satisfacción del paciente se desvanece. Luego, aferrándose El dolor implacable reduce la confianza en uno mismo, excluye la
a falsas expectativas, los individuos se embarcan en una creencia de que una persona puede controlar su situación de
búsqueda frenética de la prueba definitiva, la intervención y dolor y disminuye la capacidad de abogar por las necesidades
la cura definitiva. La frustración resultante y las relaciones relacionadas con el tratamiento del dolor.
tensas entre los profesionales de la salud y los clientes son
comunes. El viaje hacia la aceptación y el manejo de su dolor
Dolor neuropático crónico gestionado por
se retrasa notablemente por este curso de acción.
Global Impactfunder
Quema . . . apuñala . . palpita . . nunca se detiene . . me esta
Deficiencias en la educación sobre el dolor y el arruinando la vida. . .
manejo del dolor.

Lo que se necesita para cambiar a una persona es cambiar Impacto en la persona con dolor
su conciencia de sí mismo. (Abraham Maslow) Millones de personas de todas las edades padecen dolor
Existen importantes barreras educativas para el acceso, neuropático crónico mal manejado o mal manejado, desde el
la aceptación y la implementación de la gestión. En bebé más pequeño hasta la persona que experimenta dolor
primer lugar, las personas no entienden que el dolor al final de la vida. El dolor afecta todos los aspectos de la vida
crónico se trata a largo plazo y que deben informarse e que ya están llenos e influenciados por experiencias de vida
involucrarse. La aceptación de la naturaleza crónica de su positivas y negativas, responsabilidades personales y
dolor dicta la preparación y la voluntad de continuar con laborales, fortalezas y debilidades de la personalidad,
la exploración de las opciones de manejo. Por ejemplo, esperanzas y sueños y, a menudo, condiciones de salud
mi cuerpo vivió con dolor crónico durante 3 años adicionales. Si no se diagnostica ni se controla, puede
mientras mi pensamiento estaba en “modo agudo” en el destruir vidas y familias. Ataca nuestra dignidad. Como
que todavía estaba buscando a alguien o algo que me mínimo, el dolor es perturbador y desmoralizador. En el peor
arreglara la espalda y me quitara el dolor. Cuando de los casos, el dolor mal manejado se siente
finalmente compaginé mi forma de pensar con la deshumanizante e incapacitante.Esopuede volverse mortal.
realidad a largo plazo, pude avanzar a lo largo del El dolor crónico se asocia con la peor calidad de vida en
continuo hacia el afrontamiento y la adaptación. comparación con otras enfermedades crónicas como la
Las oportunidades educativas no están ampliamente enfermedad pulmonar o cardíaca crónica [6].
disponibles. Las personas con dolor reciben mensajes mixtos Las personas con dolor crónico hablan de nuestro dolor así:
sobre el manejo del dolor de parte de los profesionales de la “Quema, apuñala, palpita y pica. Nunca se detiene. Me duele
salud según el nivel de conocimiento y experiencia del proveedor tanto que apenas puedo funcionar. Mi dolor me está matando.
en relación con el manejo del dolor. Los espacios de las clínicas No puedo sostener a mi bebé debido a mi dolor. No puedo
del dolor y los recursos comunitarios son limitados. mantener a mi familia. No puedo vivir más con este dolor. Mi
Las redes sociales están peligrosamente llenas de dolor es malvado. ¿Por qué alguien no puede hacer que se
información errónea y opiniones poco fiables, así como de detenga, por favor? . . ?” Extrañamente, la naturaleza abrumadora
publicidad engañosa y costosa de productos. Para reducir la del dolor y sus efectos casi otorgan al dolor crónico un estatus de
brecha de conocimiento, organizaciones nacionales como la entidad enigmática como “eso."
Asociación Estadounidense del Dolor Crónico, la Coalición El dolor crónico moderado a severo altera la vida.
Canadiense del Dolor con sus grupos miembros y Pain Puede reducir drásticamente el estado físico, cognitivo,
y habilidades psicológicas para funcionar y participar en

el cuidado personal básico, la vida diaria, el trabajo y las
interacciones con nuestras familias y redes sociales. Las
relaciones con los empleadores, colegas, familiares y
amigos se ven desafiadas debido a la falta de
comprensión de todos sobre los mecanismos del dolor
crónico y cómo afecta a la persona que lo sufre. Las
pérdidas resultantes de independencia y un sentido de
logro personal disminuyen en gran medida el concepto
de valor personal y confianza en sí mismo del individuo.
La soledad, el aislamiento y la duda son devastadores.
La carga financiera del dolor crónico genera un estrés
inimaginable. Los problemas de dolor pueden afectar la
capacidad de un individuo para trabajar al mismo nivel que
antes del inicio del dolor. Una encuesta canadiense realizada
en 2008 de 800 personas con dolor crónico de moderado a
intenso reveló que el 60 % había perdido su trabajo, sufrido
pérdida de ingresos o tenía una reducción de Figura 25.2El ciclo del dolor.
responsabilidades como resultado de su dolor [2]. En
Canadá, la investigación ha revelado que el costo medio concepto del ciclo del dolor ni tienen acceso a la formación en estrategias de
mensual por persona para controlar el dolor crónico, gran afrontamiento que pueden utilizar para romper su dominio.
parte del cual son gastos de bolsillo, es de $1462 [7].
El dolor mal manejado crea un ciclo de dolor complicado que, sin interrupciones, desciende en
Impacto en la familia
espiral hacia una experiencia de vida en la que las personas realmente sufren física, psicológica y
emocionalmente (Figura 25.2). El foco principal de la persona se convierte en el dolor. El ciclo La persona con dolor no lidia con su dolor de forma aislada.
comienza cuando el dolor provoca tensión física y psíquica e impide o interrumpe el sueño. La falta de Las familias se ven profundamente afectadas por el impacto
sueño y la fatiga inducida por el dolor aumentan la experiencia del dolor, lo que a su vez promueve global del dolor crónico. Los factores de estrés financiero
respuestas emocionalmente angustiosas de miedo, ira, ansiedad y estrés. Los componentes del ciclo ocurren cuando la situación laboral de un adulto cambia
se “polinizan de forma cruzada” de forma comórbida y el ciclo comienza de nuevo. Si el ciclo del dolor debido a su dolor o cuando el sostén de la familia debe
continúa sin interrupciones y sus mecanismos se ven agravados por el aislamiento, los factores quedarse en casa para cuidar a un niño oa una persona
estresantes generales de la vida y la falta de atención eficaz del dolor, la verdadera capacidad de la mayor que sufre de dolor. Cambio de roles en la familia.
persona y la capacidad percibida para hacerle frente se deterioran notablemente. El estado de ánimo Como un adulto con dolor diario lucha por modificar o
se ve gravemente afectado. La persona sufre pérdidas significativas, incluida la vida que había renunciar a las responsabilidades, los demás se sienten
planeado y con la que contaba. El individuo puede experimentar depresión por primera vez en su agobiados cuando deben apoyar a la persona que sufre y
vida, lo que se atribuye directamente al ataque de dolor. Para algunos, el mundo se convierte en un tomar el relevo. Los miembros de la familia se afligen por sus
lugar aterrador, desesperado y oscuro donde reinan la desesperanza y la impotencia. Para otros que propias pérdidas y experimentan ira relacionada con el dolor.
ya no pueden soportar el asalto del dolor que les cambia la vida, el suicidio se convierte en una Los niños sienten profundamente la "ausencia" de un padre
opción. Las personas que viven con dolor tienen el doble de riesgo de suicidio en comparación con las que ya no puede sostenerlos o jugar con ellos. Se requiere
personas sin dolor crónico [8]. La mayoría de los canadienses que viven con dolor no están mucho trabajo interpersonal y comunicación para encontrar
familiarizados con el Para algunos, el mundo se convierte en un lugar aterrador, desesperado y un nuevo equilibrio en una familia afectada por un dolor
oscuro donde reinan la desesperanza y la impotencia. Para otros que ya no pueden soportar el asalto prolongado. Algunas familias se adaptan; Otros no lo hacen.
del dolor que les cambia la vida, el suicidio se convierte en una opción. Las personas que viven con
Creación de capacidad para el tratamiento

dolor tienen el doble de riesgo de suicidio en comparación con las personas sin dolor crónico [8]. La
mayoría de los canadienses que viven con dolor no están familiarizados con el Para algunos, el mundo
se convierte en un lugar aterrador, desesperado y oscuro donde reinan la desesperanza y la eficaz del dolor
impotencia. Para otros que ya no pueden soportar el asalto del dolor que les cambia la vida, el suicidio El verdadero manejo del dolor ocurre cuando el arte
se convierte en una opción. Las personas que viven con dolor tienen el doble de riesgo de suicidio en de la ciencia y la medicina, medido con compasión,
comparación con las personas sin dolor crónico [8]. La mayoría de los canadienses que viven con dolor estimula y apoya los esfuerzos valientes y decididos
no están familiarizados con el de las personas que viven con dolor para reducir los
efectos del dolor en sus vidas y vivir bien.
Es mucho lo que se puede hacer a pesar de los sistemas de salud que empoderada para tomar decisiones cuidadosamente
no brindan apoyo. consideradas e informadas sobre el tratamiento de su dolor.
Saber no es suficiente; debemos aplicar. El querer no es La persona informaría que el dolor no es el foco principal de
suficiente; debemos hacer . . . . (Johann Wolfgang van su vida y que tiene una buena calidad de vida a pesar del
Goethe) dolor a través del trabajo arduo continuo, la consulta, la
colaboración y la adaptación.
El profesional de la salud como catalizador

Herramientas para pacientes
para el manejo exitoso del dolor Oigo y olvido, veo y recuerdo, hago y entiendo.
Los profesionales de la salud, en particular los médicos, son (Proverbio chino)
el primer punto de contacto para alguien que se enfrenta al Trabajar con herramientas de autoinforme y planificación es
dolor y es probable que tengan la poco envidiable tarea de valioso por varias razones. Las personas obtienen una mayor
informar a la persona que ahora vive con dolor crónico. comprensión de su condición de dolor, cómo afecta sus vidas y
Tiene, en ese momento, la oportunidad única de ser un las estrategias de afrontamiento que son efectivas para ellos. A
catalizador importante hacia resultados positivos para sus medida que evalúan lo que funciona, lo que no funciona y/o
pacientes al infundir esperanza a través de la acción. Hágales puede modificarse y toman decisiones sobre las modalidades que
saber que no "solo tienen que vivir coneso."Hay opciones y utilizarán, las personas comienzan a involucrarse en el manejo del
deben involucrarse mucho para tener éxito. Además, hágales dolor. Gradualmente recuperan una sensación de control y sus
saber que realmente cree que tienen el dolor que dicen actitudes hacia la vida con dolor se vuelven más autosuficientes y
tener: la validación del dolor y el sufrimiento es importante positivas. A medida que reconocen y aceptan el progreso y el
para los pacientes. éxito, su enfoque puede convertirse en las actividades que
Su viaje comienza con la atención de la salud y el dolor que puedenhacer yplanque hacer. Hay más enfoque en su
usted continúa brindando y revisando de forma regular, que se funcionamiento que en el dolor.
ve aumentada por sus remisiones para obtener las mejores El conocimiento obtenido al trabajar con las
opciones aplicables para su atención multidisciplinaria. herramientas mejora la comunicación y la interacción más
Imperativo es una referencia de asistencia psicológica que facilita efectivas con los proveedores de atención médica y otras
el enfrentamiento de las reacciones emocionales ante la situación personas importantes que pueden mejorar, mejorar y
de dolor, pérdidas y estrés. solidificar relaciones que son de apoyo y saludables.
Un próximo paso vital y fortalecedor para usted es A medida que las personas comienzan a usar las herramientas, es
proporcionar información sobre recursos y herramientas a los posible que necesiten un poco más de tiempo y una posible
que sus pacientes puedan acceder fácilmente. La incorporación capacitación para familiarizarse y sentirse cómodos con el proceso.
del uso de herramientas en las visitas de sus pacientes tiene el Muy rápidamente, sin embargo, cada persona desarrolla su propio
potencial de construir relaciones más eficientes y basadas en la conjunto de atajos que reducen el tiempo invertido.
confianza con sus pacientes. Su último paso sería animar a su
paciente a crear un Plan personal de control del dolor. Esto puede
Inventario Breve del Dolor
parecer mucho pedir. Sin embargo, estas acciones comenzarán a
Los profesionales de la salud utilizan ampliamente el formulario breve
derribar las barreras del conocimiento para sus pacientes y usted
de dos páginas del Inventario breve del dolor (BPI) para facilitar la
puede jugar un papel fundamental en preparar el escenario, para
notificación del paciente utilizando principalmente escalas analógicas
aquellos que son capaces, para comenzar el viaje de aprendizaje,
visuales. Los pacientes completan el formulario al llegar a la oficina. El
comprensión y adaptación hacia el manejo efectivo del dolor y la
formulario proporciona una instantánea del último período de 24
buena calidad. de vida.
horas con respecto a: los peores y menores niveles de dolor de un
paciente; su funcionalidad, incluida la actividad general, caminar, el
Personas con dolor como parte de la solución estado de ánimo y el disfrute; y medicamentos tomados y alivio
Sé por experiencia de vida que las personas con dolor proporcionado. Una característica particularmente productiva del BPI
deben ser parte de la solución al participar activamente para el profesional de la salud y el paciente es el uso de un diagrama
en el cuidado de su dolor. Adquirir conocimientos sobre corporal que se puede marcar o sombrear para indicar dónde siente
lo necesario para el manejo del dolor crónico y ponerlos dolor la persona. Los derechos de autor existen en este formulario, sin
en práctica son claves para pasar de un paciente pasivo a embargo, se puede obtener permiso para su uso.
una persona que vive con dolor y se siente
DIARIO DEL DOLOR

Semana________
Llevar un diario sobre cómo se siente puede brindarle información sobre los factores que aumentan y reducen su dolor. En un momento de su elección en su
día, tómese unos momentos para responder a estas preguntas. Asegúrese de llevar su diario a su próxima cita con el médico, para que puedan revisarlo
juntos.
Hay muchos factores que pueden tener un impacto en su dolor.

Realice un seguimiento de los elementos a continuación ya lo largo del tiempo. Es posible que vea patrones y progresos en su manejo del dolor específicos para usted.
NIVEL DE DOLOR Encierre en un círculo el número apropiado para cada día. 0

¿Cuál es su nivel de dolor hoy? = sin dolor
10 = peor dolor imaginable
NIVEL DE DOLOR COMENTARIOS
LUNES 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
MARTES 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
MIÉRCOLES 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
JUEVES 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
VIERNES 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
SÁBADO 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
DOMINGO 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
CALIDAD DE SUEÑO Encierre en un círculo el número apropiado para cada día.

¿Cómo evaluaría la calidad de su sueño en las últimas 24 horas? 0 = sin dormir
10 = noche de sueño reparador
CALIDAD DE SUEÑO COMENTARIOS
LUNES 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
MARTES 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
MIÉRCOLES 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
JUEVES 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
VIERNES 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
SÁBADO 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
DOMINGO 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
NIVEL DE ESTRÉS Encierre en un círculo el número apropiado para cada día.

¿Qué tan bien pudiste manejar tu nivel de estrés hoy? 0 = no muy bien, estaba muy estresado
10 = muy bien, no estaba estresado
NIVEL DE ESTRÉS COMENTARIOS
LUNES 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
MARTES 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
MIÉRCOLES 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
JUEVES 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
VIERNES 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
SÁBADO 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
DOMINGO 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Figura 25.3Un ejemplo de un diario de dolor.
diario del dolor La sección de comentarios permite anotaciones útiles sobre las
El diario o diario del dolor, como se muestra en la Figura 25.3, es circunstancias que pueden haber afectado la calificación. Usados
un ejemplo de una herramienta de autoinforme y análisis para con el tiempo, los diarios de dolor pueden ayudar a sus pacientes
personas con dolor. El uso de la escala analógica visual hace que a reconocer patrones de niveles de dolor y funcionamiento
los informes sean simples y eficientes en el tiempo. los relacionados con la hora del día, actividades y antes y después.
ALIMENTACIÓN SALUDABLE Encierre en un círculo el número apropiado para cada día.
¿Qué tan bien comiste hoy? 0 = comió mal por no comer nada y/o comer de manera poco saludable 10 =
comió comidas saludables y bien balanceadas
ALIMENTACIÓN SALUDABLE COMENTARIOS
LUNES 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
MARTES 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
MIÉRCOLES 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
JUEVES 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
VIERNES 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
SÁBADO 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
DOMINGO 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
NIVEL DE ACTIVIDAD Encierre en un círculo el número apropiado para

¿Cuál fue su nivel de ac-vidad física hoy? cada día. 0 = ninguno, no me moví mucho hoy 10 =
alto, estuve muy ac-vo hoy
NIVEL DE ACTIVIDAD COMENTARIOS
LUNES 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
MARTES 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
MIÉRCOLES 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
JUEVES 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
VIERNES 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
SÁBADO 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
DOMINGO 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
CLIMA
¿Cómo te afectó el clima? Encierre en un círculo el número apropiado para
cada día. 0 = no me afectó
10 = realmente afectó cómo me sentía
CLIMA COMENTARIOS
LUNES 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
MARTES 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
MIÉRCOLES 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
JUEVES 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
VIERNES 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
SÁBADO 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
DOMINGO 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Proporcionado por L. Cooper y S. Gartz, julio de 2012
Figura 25.3 (continuación)
utilizando una estrategia de afrontamiento o modalidad de el foco primario del funcionamiento y de la vida. Los diarios
tratamiento. Esto les permite tomar decisiones informadas se pueden simplificar para adaptarse a varios propósitos. Los
para modificar, continuar o interrumpir un curso de acción. El usos del diario cambian con el tiempo. Por ejemplo, ahora
diario también puede facilitar una discusión histórica con los que he desarrollado una mayor comprensión de mis
proveedores de atención médica sobre el progreso en el tendencias de dolor, solo usaría un diario para determinar la
manejo general del dolor y la eficacia de un tratamiento en eficacia de una nueva intervención que estoy probando.
particular. Además, aunque llevar un diario junto con el diario básico
Llenar un diario no está destinado a ser un trabajo de tiempo puede ayudar a las personas a resolver problemas
completo. Es importante monitorear constructivamente el dolor y emocionales, es productivo limitar el tiempo de esta práctica.
la efectividad de las estrategias de afrontamiento dentro
Miembros del equipo de mi vida
El dolor crónico afecta todos los aspectos de nuestras vidas. Necesitamos un equipo que nos ayude a manejar nuestro dolor. Dado que las elecciones que hacemos para el
cuidado de nuestro dolor nos afectan, somos el líder del equipo que trabaja con otros para manejar nuestro dolor de manera más eficaz. Complete los nombres o
profesiones de las personas que están en su equipo o que cree que deberían incluirse en la lista. Aquí hay un ejemplo de una lista.
Nombre Teléfono Correo electrónico
Capitan del equipo=lynn
Familiares y amigos
hermanas _____________________________________
Amigos íntimos _____________________________________
amigos sociales _____________________________________
Profesionales de la salud
Médico de cabecera _____________________________________

Fisioterapeuta _____________________________________
Den-st _____________________________________
Entrenador de ejercicios
Entrenador personal _____________________________________

Compañeros de caminata _____________________________________
Luci mi perro _____________________________________
Colegas
Personal y voluntarios del proyecto _____________________________________
Necesidades Espirituales
Autores inspiradores _____________________________________

clero, maestros _____________________________________
Finanzas
Asesor financiero _____________________________________
Otro _____________________________________
Personas a considerar para mi equipo notas
especialista en ortodoncia Obtenga una referencia del fisio
Die-cian Hable con el médico de cabecera
Contactos de la comunidad Llame al grupo de apoyo de fibro para obtener información de
contacto Ejercicios en piscinas de agua tibia
Creado por LK Cooper 2007
Figura 25.4a (continuación)
Mis estrategias para ir más allá del dolor
Diario - Adapt-ve Ru-ne
Identifique las estrategias que usa todos los días que lo ayudan a manejar su dolor. Complete otras estrategias que le gustaría probar.
Guarde esta lista en un lugar donde la vea con frecuencia para que le recuerde las formas en que puede ayudar a reducir los efectos del
dolor en su vida.
Mi lista de estrategias de afrontamiento Lo que hago
Nutri-on: Haga tres comidas saludables, tome multivitaminas,

reduzca la cafeína y el azúcar
Ejercicio: Sacar a pasear a mi perra Luci todas las noches, hacer ejercicios con
agua tibia
Dormir: Ir a la cama a la misma hora todas las noches y levantarme todas las
mañanas aunque no haya dormido mucho
Planificación, priorización y ritmo: Planifique salidas sociales y, si es necesario, vaya a la parte

más importante. Descanso antes del evento
Elige la tarea más importante cada día y hazla primero
Hacer algo que disfrute cada día: Toca el piano por un tiempo corto.
Paseo Luci con mi amigo Pat
Revisa mi pensamiento: ¿Me estoy apoyando a mí mismo?
Otro:
Estrategias para probar notas
Trabaja en la meditación Escuche el CD "Ge ng in the Gap" del Dr. Wayne Dyer
___________________________ ___________________________
___________________________ ___________________________
Figura 25.4b “Hojas de trabajo “Moviéndose más allá del dolor”.
Mis estrategias para ir más allá del dolor
Rutina de día difícil
Mi lista de estrategias de afrontamiento Personas que pueden ayudar
Nombre Teléfono
________________________________ ________________________________
________________________________ ________________________________
________________________________ ________________________________
________________________________ ________________________________
________________________________ ________________________________
________________________________ ________________________________
________________________________ ________________________________
________________________________ ________________________________
________________________________ ________________________________
________________________________ ________________________________
________________________________ ________________________________
________________________________ ________________________________
________________________________ ________________________________
________________________________ ________________________________
________________________________ ________________________________
Estrategias para probar notas
___________________________ ___________________________
___________________________ ___________________________
___________________________ ___________________________
Figura 25.4c (continuación)

Tres hojas de trabajo de Más allá del dolor Mis estrategias de afrontamiento: día difícil
La hoja de trabajo de estrategias de afrontamiento de días difíciles se

Desarrollé las tres hojas de trabajo Más allá del dolor
completa con anticipación a los días en los que prevalecen los problemas de
(Figura 25.4) para ayudar a mis compañeros a comenzar
dolor intenso. Las estrategias podrían incluir buscar ayuda médica o llamar a
el proceso de pensar de manera diferente sobre sus vidas
un familiar, tomar medicamentos innovadores recetados y modificar los
con dolor y asumir una mayor responsabilidad para
métodos diarios de control del dolor. La creación de esta lista es una
buscar ayuda de manera proactiva, así como incorporar
estrategia proactiva en sí misma. Dado que nuestro enfoque es vivir bien,
estrategias y modalidades de afrontamiento
esta lista se mantendrá en un lugar seguro fuera de la vista para que sirva
médicamente aprobadas en sus vidas. Los objetivos de
como referencia solo cuando sea necesario. En la figura 25.4c se
las hojas de trabajo son mejorar la autoestima, dar una
proporciona una plantilla en blanco.
sensación de control y promover una gestión exitosa y un
cambio de actitud positivo. Completar estos formularios
es un método clasificado para compilar la información Plantilla de plan de dolor
que se utiliza en el Plan del dolor.
El plan personalizado de manejo del dolor es esencial para vivir
bien con el dolor crónico. Para crear su plan, una persona
Lista de mi equipo de vida combinaría tratamientos multidisciplinarios relevantes con el
conocimiento de su condición de dolor y estrategias de
Esta hoja de trabajo ayuda en las primeras etapas de aprender a
afrontamiento. El plan se moldearía, en consulta con los
vivir con dolor crónico cuando una persona se siente perdida,
profesionales de la salud y otros miembros del Life Team, para
sola y sin ayuda. El ejercicio introduce dos conceptos. En primer
lograr los objetivos de manejo del dolor de la persona. Cada plan
lugar, el dolor crónico afecta todos los aspectos de la vida de una
de dolor es único y cambia con el tiempo.
persona y, en la medida en que seamos capaces, finalmente
La figura 25.5 contiene un plan de dolor de muestra que
tomamos las decisiones y vivimos con las consecuencias de lo que
utiliza los principios de establecimiento de objetivos SMART y se
hacemos o dejamos de hacer para aliviar el dolor. En segundo
basa en la información de las tres hojas de trabajo de "superar el
lugar, no podemos hacer frente al dolor solos. Necesitamos un
dolor" y el conocimiento obtenido de herramientas como el diario
equipo que nos ayude, compuesto por personas de diversas
del dolor o el Inventario breve del dolor.
áreas de nuestras vidas y para cumplir con los requisitos médicos.
Decidimos quién está en nuestro equipo y asumimos la
responsabilidad como líder del Life Team. Los individuos se Recursos para profesionales de la salud
clasifican en orden de importancia percibida donde los miembros
del equipo aparecen en su lista dando una mayor sensación de
y pacientes
control. Cada lista de equipos es fluida con individuos que entran Identificar recursos confiables, basados en evidencia y de
y salen según sea necesario. Existe la opción de publicar nombres fácil acceso es esencial para empoderar a todos los
o profesiones de los que estamos considerando para nuestro participantes que se esfuerzan por lograr un manejo exitoso
equipo. En la Figura 25.4a se incluye un breve ejemplo de mi lista del dolor. En esta sección se incluye una breve lista de guías
de Life Team. de práctica y organizaciones profesionales que brindarán
apoyo a los profesionales de la salud.
Proporcionar una hoja de recursos a sus pacientes los
Mis estrategias de afrontamiento: día de adaptación
ayudará a utilizar programas y servicios que de otro
La Figura 25.4b proporciona ejemplos de estrategias de modo no tendrían la energía o el enfoque para buscar.
afrontamiento que las personas con dolor pueden utilizar en Los recursos sugeridos incluidos son cursos sobre el
su manejo diario del dolor para tener la mejor calidad de vida dolor, organizaciones nacionales de consumidores y
y disfrute posible cada día. Las personas pueden crear y programas comunitarios.
formatear sus propias listas, destacando lo que hacen cada
día y las estrategias que les gustaría probar. Los contactos de
Recursos para profesionales de la salud
mi lista de Life Team pueden tener referencias cruzadas en la
hoja de trabajo. Mantener esta lista visible ayuda a las Pautas de tratamiento
personas a recordar las opciones de afrontamiento que han - Manejo farmacológico del dolor neuropático
elegido para manejar su día. Las estrategias se convierten crónico: declaración de consenso y pautas de la
rápidamente en una segunda naturaleza y se produce la Sociedad Canadiense del Dolor www.
adaptación. ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2670721
Plan de dolor
El dolor crónico afecta todas las áreas de la vida de una persona. Esta plantilla de Plan para el dolor está diseñada para ayudar a las personas con dolor a
desarrollar un plan general para reducir el impacto del dolor en sus vidas. Cuando tenemos un plan y trabajamos nuestro plan, podemos vivir bien con
dolor crónico y sentir una sensación de control sobre nuestras vidas. El plan de dolor de cada persona será único porque el dolor afecta a cada persona de
manera diferente. El plan de cada persona cambiará a medida que cambien las circunstancias de la vida. El Plan del dolor puede ayudar a cada persona a
guiar y estructurar sus días cuando tenga un dolor manejable y un dolor más extremo.
TEMA EFECTO PLAN CADA DÍA PLAN DE DÍA DIFÍCIL
FÍSICO Higiene del sueño Me acuesto a las ____ de la tarde todas las noches. Mi Me acostaré más temprano de lo habitual si es necesario.
rutina de sueño implica cosas como: relajarme media Descansaré por ____ minutos ____ -mes hoy según sea
hora antes de acostarme y escuchar música relajante. necesario.
Haré ejercicio regular, médicamente Haré ejercicio por períodos cortos como puedo hoy.
Régimen Físico aprobado, ____ veces por semana,
comenzando lentamente y aumentando
gradualmente en mí, intensidad y duración.
Alimentación saludable Beberé ____ vasos de agua al día. Prepararé la Comeré alimentos bien balanceados que he
comida con anticipación en base a una dieta bien preparado antes de mí.
balanceada para mí. Evitaré beber alcohol hoy.
EMOCIONAL Estrategias de afrontamiento Estableceré objetivos SMART para mí mismo. Reconozco que estoy haciendo lo mejor que puedo
Haz una lista de tus emociones
Meditaré durante ____ minutos al día. hoy. Me alejaré de las áreas de conflicto si es
(como la ira, el miedo, necesario.
tristeza)
tratar con su Haré algo de ejercicio. Obtendré el apoyo de amigos de la familia y

emociones un consejero.
Estrés Aprenderé a respirar profundamente para Me ocuparé del estrés de hoy solamente. Llamaré a
reducir el estrés. ____________ para que me ayude con este problema.
Me concentraré en cosas positivas como ver una
película divertida para reducir mi estrés.
SOCIAL equipo de vida, familia, mi equipo es: Llamaré a ________________ para conectarme con
amigos, comunidad Planificaré -me para mis amigos dos -mes por alguien fuera de mi casa.
semana: Iré a parte del evento esta noche en lugar de
Participo en _______________ (clase perderme todo.
de su elección)
OCUPACIONAL Intelectual Seré voluntario ____ -mes por semana. Mantendré mis compromisos.
S-mula-en Semanalmente, hablaré sobre un tema de noticias Reduciré lo que hago, pero mantendré mi horario.
con ________________
Figura 25.5Un ejemplo de Plan para el dolor.
AMBIENTAL Espacio en casa Reduciré los olores en mi hogar (aromas). Tengo una Administraré mi espacio hoy.
lista en el refrigerador de cosas con las que necesito Comunicaré mis necesidades de manera justa y abierta.
ayuda: las personas pueden ofrecerse para ayudar
con ciertas tareas en esa lista.
Espacio de trabajo Obtendré ayuda para configurar mi espacio de Ajustaré mi horario para acomodar este día
trabajo de modo que sea cómodo para mí. difícil.
ESPIRITUAL Meditación y Me conectaré con mi asesor espiritual ____ Llamaré a alguien que me inspire.
Valor propio personal -mes por semana. Leeré un pasaje espiritual, oraré o meditaré
Me recordaré a mí mismo que soy una hoy.
persona valiosa y que soy amado.
YO, YO MISMO Y YO ¡Tiempo para mi! Encontraré quince minutos para mí todos los días. Encontraré quince minutos cuatro veces hoy. Seré
_______________ Voy a hacer ____________________ amable conmigo mismo hoy.
(Su nombre) (acvidad favorita) durante ____ minutos tres
- mes cada semana.
EQUIPO DE VIDA Salud Mantendré una lista de mi equipo de atención Llamaré a mi equipo de atención médica en una crisis, si es
profesionales, médica con su información de contacto. necesario (es decir, visita adicional al quiropráctico hoy)
familia, compañeros de trabajo Veré a mi psicólogo cada semana o
mes.
Proporcionado por L. Cooper y S. Gartz, julio de 2012
Figura 25.5 (continuación)
- Directrices canadienses para el uso seguro y eficaz de Recursos de la comunidad

opioides en el tratamiento del dolor crónico no relacionado En el espíritu de organización comunitaria y parafraseando la
con el cáncer http://nationalpaincentre.mcmaster. ca/opioide famosa cita de la películaCampo de sueños, “Si lo construyes
(él) vendrán”, puede que le resulte útil colaborar con los
- Pautas canadienses para el dolor lumbar www.ihe.ca/research/ profesionales de la salud de su región para crear un grupo
health-technology-assessment/–ambassadorprogram/–low-back- multidisciplinario de interés especial en el manejo del dolor.
pain-1/low-back-pain-guideline Los beneficios para usted incluyen conocimientos y recursos
- 1/documentos-directrices-dolor-lumbalgia compartidos, posibles oportunidades de tutoría, opciones de
derivación y, en última instancia, una mejor atención al
Asociaciones profesionales del dolor paciente. Si organiza un seminario educativo, una charla de
Muchas de las asociaciones profesionales que se enumeran a continuación una persona que afronta bien el dolor puede ser muy
tienen grupos de interés especial para el dolor neuropático y la educación informativa, alentadora e inspiradora para sus compañeros.
sobre el dolor. A través de sus conferencias, cursos y sitios web, ofrecen
oportunidades educativas superiores y exposición a los últimos hallazgos de
investigación sobre el dolor. Recursos para personas con dolor
- Asociación Internacional para el Estudio del Dolor cursos de manejo del dolor
(www.iasp-pain.org) - Programa de autocontrol del dolor crónico, licencias a
- Sociedad Canadiense del Dolor (www.canadianpainsociety.ca) través de la Escuela de Medicina de Stanford (http://
patienteducation.stanford.edu/programs/ cpsmp.html)
- Sociedad Americana del Dolor (www.ampainsoc.org)
- Sociedad Británica del Dolor (www.britishpainsociety.org) - Taller de Manejo del Dolor Crónico
- Sociedad Australiana del Dolor (www.apsoc.org.au) (www.artritis.ca)
la participación los ayudará a comenzar adecuadamente y

Sitios web de información sobre el dolor para pacientes
potencialmente abrirá oportunidades para la participación social
El Centro de Recursos para el Dolor (PRC) (http://prc.
y el crecimiento personal. Por ejemplo, en ausencia de un
canadianpaincoalition.ca/en) organizado por la Coalición
programa de ejercicios acuáticos dedicado al dolor crónico,
Canadiense para el Dolor (CPC) y cocreado por la CPC y la
originalmente asistí a un programa de agua tibia para la artritis
Sociedad Canadiense del Dolor es un sitio canadiense
en una piscina local. Allí mejoré mi resistencia, fuerza muscular y
dedicado que ofrece información sobre condiciones de dolor
estado físico general, lo que me permitió pasar a otras
y manejo del dolor para personas que viven con dolor y otras
actividades. Aunque no vivo con artritis, aprendí un régimen de
personas interesadas en el dolor. Predominantemente en
ejercicios que sigo usando, según sea necesario, en mi programa
inglés con traducción al francés por etapas, el PRC es
de ejercicios personal.
relevante para uso internacional. El sitio también destaca los
Los beneficios terapéuticos importantes de involucrarse
recursos canadienses integrales aplicables al manejo del
en actividades comunitarias como programas de ejercicio,
dolor, incluidas las organizaciones de consumidores, los
clubes de servicio voluntario y grupos de autoayuda son una
grupos de autoayuda, las listas de clínicas del dolor y las
reducción del aislamiento, un renovado sentido de propósito
conexiones con el curso de autocontrol del dolor crónico que
y un enfoque en vivir en lugar del dolor.
se ofrece actualmente en Canadá.
Los recursos locales, como grupos de autoayuda basados en
L'Association québécoise de la douleur chronique
evidencia, ejercicios ligeros, yoga, tai chi, clubes de caminata,
(www.douleurchronique.org) proporciona información en
oportunidades de voluntariado, amigos mayores y programas de
francés, así como recursos específicos de Quebec. La
paseos, pueden ser utilizados por sus pacientes de manera adaptativa
Asociación Estadounidense del Dolor Crónico
para respaldar sus objetivos de control del dolor. Los municipios a
(www.theacpa.org) ofrece recursos para el manejo del
menudo están dispuestos a modificar los programas para requisitos
dolor en varios idiomas, incluidos inglés y español.
especiales si se demuestra la necesidad y el interés. Las fuentes de
programas comunitarios aplicables incluyen oficinas/sitios web
Organizaciones nacionales de persona con dolor
municipales, revistas de parques y recreación, centros de recursos
Las siguientes organizaciones nacionales bien establecidas
comunitarios, servicios de crisis, colegas profesionales de la salud,
promueven oportunidades educativas para las personas que
oficinas locales de organizaciones benéficas de salud como la
viven con dolor a través de eventos especiales, seminarios
Asociación Canadiense de Diabetes y pacientes que han
web, sitios web, oportunidades de voluntariado y trabajo en
experimentado personalmente los beneficios del programa.
red con otras organizaciones comunitarias del dolor.
Aumentan la conciencia sobre los problemas del dolor en sus
respectivos países e internacionalmente. Cada organización Conclusión
aboga por un mejor acceso al manejo del dolor. Vivir bien con dolor crónico, sin importar cuál sea la causa,
- Coalición Canadiense contra el Dolor requiere un cambio de actitud y un estilo de vida adaptable que
(www.canadianpaincoalition.ca) reconoce el dolor pero no se rige por el dolor.
- L'Association québécoise de la douleur chronique (Lyn Cooper)
(www.douleurchronique.org) El manejo efectivo del dolor es necesario para brindar calidad de
- Asociación Estadounidense del Dolor Crónico vida a millones de personas que viven con dolor. Los
(www.theacpa.org) malentendidos actuales sobre el dolor, la apatía social, los
- Pain Australia, Sección de Consumidores servicios de salud limitados y las oportunidades educativas crean
(www.painaustralia.org.au) barreras para lograr suficiente atención del dolor para reducir el
sufrimiento innecesario. Estas barreras se pueden reducir o
Recursos de la comunidad eludir. Esto requiere que los profesionales de la salud y las
Los recursos comunitarios específicos para el manejo del dolor personas con dolor combinen sus experiencias profesionales y de
crónico son escasos. Acceder a grupos y programas en la vida relacionadas con el manejo del dolor y trabajen juntos para
comunidad que promuevan la salud y el bienestar ayudará a sus crear un nuevo paradigma de manejo del dolor centrado en el
pacientes a medida que trabajan para lograr sus objetivos de paciente que apoye a las personas que viven con dolor diario para
control del dolor y cambios en el estilo de vida. Proporcionar una que asuman un papel activo en su atención y vivan de manera
lista de opciones disponibles y una prescripción suave saludable. , vidas con propósito. Juntos podemos crear una
(recomendación + aliento) acompañada de una breve discusión sinergia para la mejora sostenida en la prevención, el tratamiento
sobre el valor de "comenzar bajo y avanzar lento", adaptativo y el control del dolor crónico, incluido el dolor neuropático.
viaje para vivir una vida saludable, productiva e inspirada

dedicatorias
a pesar del dolor diario persistente.
Dedico este capítulo a mi familia, queridos amigos,
Agradezco a los editores por su previsión de incluir la
profesionales de la salud y colegas que me han
voz y las perspectivas de una persona con dolor como
apoyado, desafiado e iluminado durante mi
componente educativo en este libro.
estudio epidemiológico.j dolor ¿instalaciones de tratamiento?Can J Anesth

Referencias
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fino,et al.Transformando el manejo del Proyecto canadiense STOP-PAIN - Parte
prevalencia, tratamiento, impacto y
dolor en la atención a largo plazo en 2: ¿cuál es el costo del dolor para los
función de los opioides
América del Norte: la interfaz clínica de pacientes en las listas de espera de los
analgesia.Manejo de la resolución del
políticas.Medicina para el dolor 2009;10: centros multidisciplinarios de
dolor 2002;7:179–84.
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Gestión de la resolución del dolor2011;
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dieciséis:445–50.
Proyecto STOP-PAIN-Parte 1: quiénes prevalencia, factores de riesgo y
3. Huguet A, Miro J. La severidad del son los pacientes en las listas de vínculos psicológicos.Psicología Med
dolor crónico pediátrico: una espera del dolor multidisciplinar 2006;36:575–86.
Sección 7 El pronóstico del dolor neuropático
Capítulo
26
Medición de los resultados en el dolor
nadine attal
el contexto de las pruebas sensoriales cuantitativas). Finalmente,

Introducción
aunque la calidad de vida y las comorbilidades también se
El dolor neuropático (DN) puede resultar de una lesión o una
evalúan cada vez más en los ensayos clínicos de dolor
enfermedad que afecta el sistema somatosensorial [1] y
neuropático, generalmente no son específicos para DN; por lo
abarca una amplia variedad de condiciones que involucran el
tanto, enfatizaremos aquí solo aquellas medidas relacionadas con
cerebro, la médula espinal o los nervios periféricos. Ejemplos
la sensación o el dolor (ver [4] para una revisión extensa).
de condiciones NP comunes y bien caracterizadas incluyen
radiculopatía cervical/lumbar, neuropatía diabética dolorosa,
Características del dolor neuropático
neuropatías posquirúrgicas/postraumáticas, PHN, neuropatía
Los pacientes con dolor neuropático generalmente exhiben
dolorosa inducida por quimioterapia, neuropatía por VIH,
componentes "espontáneos" (o independientes del estímulo)
dolor por lesión de la médula espinal y dolor relacionado con
versus "evocados" (o dependientes del estímulo) que a menudo
la esclerosis múltiple . Aunque se necesitan más estudios
pueden coexistir. El dolor neuropático espontáneo puede ser
epidemiológicos, se ha estimado que la prevalencia del dolor
continuo (p. ej., dolor de pie en la neuropatía diabética) o
de origen neuropático en la población general oscila entre el
intermitente (p. ej., paroxismos de dolor espontáneo en la
7% y el 8% [2,3], lo que sugiere que se trata de un problema
neuralgia del trigémino). Además de las variaciones temporales
de salud importante.
en la intensidad del dolor, las personas con NP a menudo
La evaluación óptima de la NP es crucial para
también informan dolor variable.cualidadescomo ardor, frío,
el diseño y la realización de ensayos clínicos (ver
punzante y opresivo [4–6]. Dolores neuropáticos intermitentes, a
[4,5] para revisiones). En los últimos años, la
menudo denominados dolor.paroxismos,a menudo se describen
evaluación de la NP en los ensayos clínicos ha
como "disparos", "apuñalamientos" o "como una descarga
evolucionado desde evaluaciones crudas de la
eléctrica" [4–6]. La NP evocada (hiperalgesia o alodinia)
intensidad general del dolor hasta una
generalmente se define con referencia al estímulo evocador y
evaluación más específica de la calidad del dolor
puede ser provocada por el roce, la presión, el frío o el calor [7].
y la función sensorial [4]. Tal evaluación
Es importante destacar que estas características neuropáticas son
específica puede ser relevante para determinar
compartidas por la mayoría de las etiologías de NP, lo que
los perfiles sensoriales de los respondedores a
muestra que, a pesar de las diferencias obvias en la etiología, la
tratamientos farmacológicos o no
entidad clínica de NP tiene una fuerte consistencia clínica [6].
farmacológicos. Aquí, describiremos las formas
de evaluación del dolor neuropático que se
utilizan actualmente en los ensayos terapéuticos
del dolor neuropático, incluidas las escalas de Detección del dolor neuropático
intensidad, los cuestionarios de medición del En los últimos años se han desarrollado varias herramientas de
dolor específicos y no específicos y las pruebas detección para la identificación del dolor neuropático. Una
sensoriales cuantitativas, con énfasis en sus característica común a todas estas herramientas es la confianza
ventajas y limitaciones. También resumiremos y principalmente en informes verbales de las cualidades del dolor
discutiremos recomendaciones previas sobre el (es decir, descriptores del dolor). Dos de las cinco herramientas
uso de estas medidas en ensayos clínicos. de detección: la Evaluación de síntomas neuropáticos de Leeds y
2013.
Sección 7: El pronóstico del dolor neuropático
Los cuestionarios Signs (LANSS) y “Douleur Neuropathique en para evaluar la calidad del dolor, se han utilizado
4 questiones” (DN4) son cuestionarios administrados por ampliamente para evaluar la eficacia de los tratamientos en
médicos que incluyen elementos relacionados con la NP [20,21]. Estas escalas no son específicas para NP y, en
entrevista (es decir, síntomas) y elementos relacionados con ocasiones, se ha encontrado que el SF-MPQ es débilmente
el examen sensorial (es decir, signos) [4,8]. Las otras tres sensible a los tratamientos en ensayos de NP [22–24]. El
herramientas de detección son cuestionarios objetivo principal del MPQ original era diferenciar muchos
autoadministrados que incluyen solo elementos relacionados aspectos cualitativos del dolor, con el supuesto de que
con los síntomas del dolor neuropático: el Cuestionario de representan diferentes mecanismos. La escala abreviada
dolor neuropático (NPQ), ID Pain y PainDetect [4,8]. Estas también se ha utilizado para discriminar entre las
herramientas no han sido validadas para medir los síntomas dimensiones sensorial y afectiva del dolor, no siendo esta
de dolor neuropático para la intervención terapéutica [4]. Su última evaluada por otros cuestionarios de dolor. Queda por
principal relevancia con respecto a los ensayos clínicos sería determinar si tal diferenciación puede ser relevante en la
aumentar la precisión diagnóstica del dolor neuropático para evaluación de NP, particularmente con respecto al resultado
la selección de pacientes. De hecho, algunas de estas terapéutico. En realidad, Los ensayos terapéuticos que
herramientas se han incluido en los criterios diagnósticos del utilizan este cuestionario en NP han encontrado
dolor neuropático en varios ensayos clínicos [9,10], invariablemente un impacto similar de las drogas en los
componentes del dolor sensorial y afectivo (ver por ejemplo
[25]). Recientemente, se ha propuesto una versión revisada
Medición del resultado de NP con escalas de dolor del SF-MPQ, el SF-MPQ-2, que agrega síntomas más
relevantes para el dolor neuropático [26] y se ha encontrado
o cuestionarios que es sensible al cambio en el dolor neuropático diabético.
Intensidad del dolor Sin embargo, la validación de esta escala puede considerarse
La intensidad del dolor, incluido el dolor promedio, el dolor en su preliminar [27].
peor momento y en su mejor momento, es la medida de
resultado primaria más común utilizada para evaluar la eficacia Cuestionarios específicos de medición de NP
de los tratamientos para el dolor crónico [11–13] y actualmente se La falta de especificidad del MPQ y SF-MPQ para el dolor
recomienda como resultado primario en los ensayos de dolor neuropático ha llevado al desarrollo de varias escalas de
neuropático [4 ]. La escala de calificación numérica (NRS) de 11 medición de NP, que han sido diseñadas para evaluar por
puntos y la escala analógica visual (VAS) parecen igualmente separado los diversos síntomas del dolor neuropático. La
sensibles al cambio en NP. Sin embargo, el NRS puede tener ventaja de las escalas específicas de NP sobre la
menos fallas que el VAS en pacientes de edad avanzada y evaluación más convencional es que pueden capturar
actualmente se considera como el más confiable para evaluar el distintas dimensiones de la experiencia de NP que
efecto del tratamiento [11]. Se recomienda una medida adicional pueden ser diferencialmente sensibles a los tratamientos.
de la intensidad del dolor utilizando escalas categóricas del dolor También pueden utilizarse para determinar perfiles de
(en las que los pacientes eligen uno de los descriptores verbales pacientes susceptibles de responder a intervenciones
dados de la intensidad del dolor que sienten) como resultado terapéuticas en función de síntomas específicos o sus
secundario [11], porque a veces es menos sensible al cambio que combinaciones. Dos de ellos han sido validados en dolor
el numérico. escamas [14,15]. Las fluctuaciones del dolor neuropático en general y serán discutidos aquí. Otras
neuropático a lo largo del tiempo se pueden evaluar midiendo el escalas NP se han diseñado específicamente para
dolor promedio, "dolor en su peor momento", "dolor en su discriminar el dolor neuropático del no neuropático (ver
mínimo" y "dolor en este momento", como en el Brief Pain párrafo anterior).
Inventory [16] que ha sido validado para dolor neuropático. dolor La Escala de dolor neuropático (NPS) incluye 10 ítems de
[17]. Los diferentes componentes del dolor neuropático deben calidad del dolor calificados en escalas de Likert y una
medirse por separado (por ejemplo, dolor espontáneo, continuo y evaluación temporal del dolor [28]. Se han propuesto varios
evocado) [4]. puntajes compuestos aunque no validados formalmente,
mientras que un estudio de validación reciente en esclerosis
Cuestionarios multidimensionales no específicos múltiple identificó tres factores para los ítems de NPS (“
El Cuestionario de dolor de McGill (MPQ) [18] y el formulario percepción familiar”, “superficial” y “ajena”) [29]. El NPS se ha
breve de 15 ítems (SF-MPQ) [19], los instrumentos utilizado en varios ensayos doble ciego de dolor neuropático,
multidimensionales de autoevaluación más utilizados más comúnmente como un secundario
Capítulo 26: Medición de los resultados en el dolor neuropático crónico
medida de resultado. Algunos ensayos informaron efectos En un ensayo controlado con placebo de imipramina y venlafaxina en
diferenciales de los tratamientos en elementos específicos [30]. la PN diabética, ambos fármacos activos fueron igualmente efectivos
Ha sido traducido a varios idiomas y se ha publicado una versión en la intensidad del dolor, pero la imipramina tuvo un efecto mucho
en italiano. Una versión derivada que tiene como objetivo evaluar mejor en el alivio categórico del dolor [39]. En dos ensayos que
las condiciones de dolor neuropático y no neuropático, la Escala utilizaron gabapentina o topiramato con efectos negativos o
de evaluación de la calidad del dolor, incluye cualidades marginales sobre la intensidad del dolor, el alivio del dolor fue
adicionales del dolor neuropático (p. ej., dolor paroxístico) [31] significativo con los fármacos activos [40,41].
pero se ha validado solo en el síndrome del túnel carpiano y su La Impresión Global de Cambio (GIC), que consta de siete
sensibilidad al cambio no ha sido confirmada. evaluado hasta la descriptores verbales desde “muy mejorado” hasta “mucho
fecha en ensayos doble ciego. peor”, ya sea informada por el paciente (PGIC) o evaluada por
El Inventario de Síntomas de Dolor Neuropático (NPSI) el médico (CGIC), es muy sensible al cambio. .
contiene 10 descriptores agrupados en cinco dimensiones Ocasionalmente se ha encontrado que es más sensible a los
distintas (quemante, paroxística, profunda, provocada, tratamientos NP que a la intensidad del dolor,
parestesia) y dos ítems temporales que evalúan la duración probablemente porque puede evaluar varios aspectos
del dolor y el número de paroxismos de dolor [32]. Los ítems relacionados con la calidad de vida más allá del dolor [40,42].
utilizados para evaluar el dolor evocado han sido validados Otras medidas de resultado globales de eficacia incluyen la
contra el examen clínico y el QST, lo que los hace adecuados preferencia del paciente por el tratamiento, la satisfacción
para la evaluación de la alodinia y la hiperalgesia [6]. El NPSI con el tratamiento o con el alivio del dolor o medidas
francés original validado ha sido traducido y validado compuestas de eficacia del tratamiento [5].
lingüísticamente en otros 50 idiomas; se ha confirmado su La proporción de respondedores se usa ampliamente en los
adecuación conceptual en seis idiomas y se ha revalidado en estudios de NP [20,40]. Los respondedores generalmente se definen
italiano y en alemán (referencias en [4]). Su estructura sobre la base de un alivio del dolor del 50%. Este ha sido el criterio
factorial lo hace adecuado para capturar diferentes aspectos "estándar de oro" utilizado en los metanálisis para calcular el "número
del dolor neuropático que pueden tener distintos necesario a tratar" (NNT) [43]. Sin embargo, se ha demostrado que una
mecanismos fisiopatológicos. Por lo tanto, se ha encontrado reducción del -30 % en el NRS de la intensidad del dolor también fue
que las diversas cualidades del dolor neuropático evaluadas clínicamente importante [43] y puede proporcionar información
con el NPSI estaban claramente correlacionadas con datos complementaria importante [40,44–46]. Es importante destacar que el
neurofisiológicos en pacientes con síndrome del túnel NNT puede variar según el método de cálculo. Por lo tanto, en un
carpiano [33] o con investigaciones estructurales de la ensayo reciente de gabapentina sobre el dolor por lesión traumática
médula espinal en siringomielia [34]. El NPSI se ha utilizado del nervio, el NNT para una mejoría marcada usando el alivio
en varios ensayos doble ciego como resultado secundario categórico del dolor fue de 7,7, mientras que el NNT para una mejoría
con algunas dimensiones diferencialmente sensibles a los del 50 % en la intensidad promedio del dolor de los diarios de dolor
efectos del tratamiento [35,36]. fue de 28 [40].
Varios ensayos de PN han evaluado el uso de medicación
de rescate (generalmente con analgésicos débiles, a veces
Aspectos temporales del dolor con opiáceos) como resultado secundario de la eficacia de los
Los aspectos temporales representan una dimensión distinta de tratamientos. Se han observado hallazgos discrepantes con el
NP [8]. Sin embargo, pocos ensayos en NP, excepto los que se uso de esta medida en PN con buena sensibilidad [21,39,47]
ocupan de la neuralgia del trigémino [37], los han evaluado o sin sensibilidad al cambio [46], probablemente porque la
específicamente, aunque estos aspectos pueden ser muy PN es poco sensible a los analgésicos débiles.
sensibles a los cambios en la NP (p. ej., tiempo hasta el inicio del
alivio del dolor, proporción de días sin dolor y número de
paroxismos de dolor) [35,38]. Pruebas sensoriales cuantitativas para medir el
resultado de NP
Otras medidas diseñadas para evaluar la eficacia del tratamiento
Principios generales y datos normativos de las pruebas sensoriales
Se han concebido específicamente varios métodos
adicionales para evaluar la eficacia del tratamiento [8]. Se ha cuantitativas
encontrado que las escalas de alivio del dolor numéricas Las pruebas sensoriales cuantitativas (QST) permiten el análisis
(VAS, NRS) (0-100%) o categóricas son muy sensibles al de la percepción en respuesta a estímulos externos de intensidad
cambio en varios ensayos de NP. Así en una comparativa controlada [48]. Las pruebas sensoriales cuantitativas son
considerado como un método semi-objetivo, porque el estímulo es controlado (intensidad o área) [53], hiperalgesia a estímulos mecánicos
mientras que la respuesta depende de calificaciones subjetivas por parte del estáticos o fríos [35,54] y otros componentes menos
individuo evaluado. Los estímulos térmicos y mecánicos pueden evaluar las comunes de la NP (como suma temporal, sensación posterior
diferentes modalidades sensoriales correspondientes a diferentes tipos de y dolor irradiado) [55]. Algunos estudios han sugerido que
receptores, fibras nerviosas periféricas o vías del SNC, sin permitir determinar el fármacos como la morfina, la lidocaína o los antagonistas de
nivel exacto de deterioro. La sensibilidad mecánica para los estímulos táctiles NMDA pueden no actuar de manera uniforme sobre los
generalmente se mide utilizando filamentos de Von Frey, un cepillo estandarizado diferentes componentes de la NP [35,53,55]. En particular, el
para mover la estimulación táctil, la sensación de pinchazo con agujas ponderadas perfil clínico de estos agentes podría relacionarse con su
y la sensibilidad a la vibración con un vibrámetro electrónico [48]. La percepción acción preferencial antihiperalgésica y antialodínico. Sin
térmica y el dolor térmico se miden con una sonda que funciona según el principio embargo, se sabe poco sobre los efectos de los tratamientos
de Peltier. Las pruebas sensoriales cuantitativas permiten una evaluación de los farmacológicos de primera línea (p. ej., antiepilépticos,
umbrales de detección sensorial para estímulos inocuos y umbrales de dolor, antidepresivos) sobre estos resultados.
generalmente utilizando el método de límites, menos comúnmente el método de Estas técnicas también se han utilizado para predecir la respuesta a las intervenciones de
niveles [48]. Tal determinación permite una evaluación más precisa de la magnitud tratamiento. Por lo tanto, se ha demostrado que una anomalía sensorial seleccionada, es decir,
de los déficits sensoriales y una cuantificación de la alodinia térmica y mecánica. detección térmica alterada en los dermatomas afectados, puede predecir el resultado de la
Generalmente, el lado homólogo contralateral se utiliza como control, pero se han estimulación de la corteza motora en el dolor central [56] o de la inyección epidural de esteroides en
propuesto datos normativos para la detección térmica y mecánica y los umbrales pacientes con ciática [57]. De manera similar, un estudio mostró que los umbrales de dolor por calor
de dolor para la mano, el pie y la cara en base a un gran grupo de voluntarios sanos más altos al inicio del estudio en el área afectada podrían predecir la respuesta a los opioides en la
[49,50]. Sin embargo la gama de temperaturas térmicas, particularmente frías, NPH [58]. Por el contrario, la preservación de la sensación térmica se ha asociado con una mejor
umbrales de dolor es muy grande dentro de los individuos y la repetibilidad no es respuesta a la toxina botulínica tipo A, lo que sugiere que este tratamiento puede tener un impacto
óptima para los umbrales de dolor por frío [51], lo que ilustra la dificultad de sobre las fibras nociceptivas sensibilizadas preservadas para inducir su efecto analgésico [35].
interpretar los resultados obtenidos con respecto a los umbrales de dolor en Finalmente, también se informó que la presencia de alodinia mecánica podría predecir el resultado
pacientes individuales y hace que QST sea más apropiado para la comparación de del tratamiento con los bloqueadores de los canales de sodio lamotrigina o lidocaína iv [53,59]. Sin
datos grupales [48]. Las pruebas sensoriales cuantitativas también incluyen la embargo, un estudio que usó lidocaína iv en pacientes con dolor central estratificado en función de la
evaluación de las sensaciones inducidas por estímulos subliminales [49] o presencia o ausencia de alodinia mecánica no pudo confirmar estos resultados [60]. De manera
supraumbrales [52], que pueden contribuir a la identificación y cuantificación de la similar, QST no fue útil para predecir qué pacientes con neuropatía periférica o PHN se beneficiarían
hiperalgesia. Sin embargo, no existe un consenso ampliamente aceptado con de los parches de lidocaína [61] y produjo resultados inesperados con el mismo tratamiento en
respecto a un algoritmo específico para la evaluación de la alodinia e hiperalgesia pacientes con PHN clasificados sobre la base de sus supuestos mecanismos subyacentes (ver arriba)
térmica o mecánica. Las pruebas sensoriales cuantitativas también incluyen la [62]. La lidocaína en pacientes con dolor central estratificados sobre la base de la presencia o ausencia
evaluación de las sensaciones inducidas por estímulos subliminales [49] o de alodinia mecánica no pudo confirmar estos resultados [60]. De manera similar, QST no fue útil para
supraumbrales [52], que pueden contribuir a la identificación y cuantificación de la predecir qué pacientes con neuropatía periférica o PHN se beneficiarían de los parches de lidocaína
hiperalgesia. Sin embargo, no existe un consenso ampliamente aceptado con [61] y produjo resultados inesperados con el mismo tratamiento en pacientes con PHN clasificados
respecto a un algoritmo específico para la evaluación de la alodinia e hiperalgesia sobre la base de sus supuestos mecanismos subyacentes (ver arriba) [62]. La lidocaína en pacientes
térmica o mecánica. Las pruebas sensoriales cuantitativas también incluyen la con dolor central estratificados sobre la base de la presencia o ausencia de alodinia mecánica no pudo
evaluación de las sensaciones inducidas por estímulos subliminales [49] o confirmar estos resultados [60]. De manera similar, QST no fue útil para predecir qué pacientes con
supraumbrales [52], que pueden contribuir a la identificación y cuantificación de la neuropatía periférica o PHN se beneficiarían de los parches de lidocaína [61] y produjo resultados
hiperalgesia. Sin embargo, no existe un consenso ampliamente aceptado con inesperados con el mismo tratamiento en pacientes con PHN clasificados sobre la base de sus
respecto a un algoritmo específico para la evaluación de la alodinia e hiperalgesia supuestos mecanismos subyacentes (ver arriba) [62].
térmica o mecánica.
Por lo tanto, el papel esperado de QST en la definición de un

tratamiento basado en el mecanismo de la PN, aunque prometedor [63-65],
aún no se ha cumplido por completo [66]. Esto puede deberse a varias
Pruebas sensoriales cuantitativas en el marco de
razones. Uno es el hecho de que la mayoría de los estudios terapéuticos que
ensayos de intervención utilizan QST no utilizaron una evaluación estandarizada. También se debe
Las pruebas sensoriales cuantitativas se han utilizado en varios tener en cuenta que los cambios sensoriales medidos por QST en estos
ensayos terapéuticos para medir los efectos de los tratamientos en los ensayos fueron en su mayoría un resultado secundario. Por lo tanto,
dolores evocados. Mientras que la mayoría de los estudios no algunos estudios probablemente no tuvieron suficiente poder para detectar
detectaron los efectos del tratamiento en los umbrales del dolor en cambios en los perfiles sensoriales. Finalmente, la mayoría de los estudios
respuesta a estímulos mecánicos o térmicos, los tratamientos que intentaron encontrar predictores de la respuesta al tratamiento se
modularon significativamente la alodinia inducida por el cepillo. basaron en
análisis post-hoc. Dada la heterogeneidad de los perfiles criterios diagnósticos de dolor neuropático en ensayos clínicos.
sensoriales dentro de una misma condición neuropática, Las escalas de medición validadas específicas basadas en
se necesitan ensayos farmacológicos que incluyan una descriptores del dolor son relevantes para caracterizar los efectos
estratificación de los pacientes según los perfiles de los tratamientos sobre distintos síntomas o dimensiones del
sensoriales. dolor (es decir, una combinación de síntomas) y también deben
usarse en ensayos futuros para intentar predecir el resultado del
Conclusión y Recomendaciones tratamiento. El desarrollo adicional de QST para caracterizar los
El avance reciente en los métodos utilizados para evaluar la NP ha déficits sensoriales y la hiperalgesia, la alodinia u otras
mejorado mucho la investigación sobre la respuesta al alteraciones que se encuentran comúnmente en las condiciones
tratamiento de la NP. Aunque la evaluación de la intensidad y el de NP, también puede proporcionar una evaluación integral de la
alivio del dolor sigue siendo esencial, la caracterización de los respuesta al tratamiento en los signos sensoriales. Sin embargo,
descriptores de la calidad del dolor y los signos sensoriales aunque QST también se ha encontrado útil para predecir la
autoinformados que se asocian con frecuencia con la NP es respuesta a la terapia en algunos estudios de prueba de
relevante para los ensayos clínicos, porque el dolor asociado con concepto, se han informado muchos resultados decepcionantes.
una lesión nerviosa tiene una sintomatología dolorosa y síntomas El uso de QST combinado con otras técnicas como la resonancia
y signos distintos del dolor neuropático. puede proporcionar magnética funcional también sería sin duda más valioso para
algunas indicaciones sobre los mecanismos subyacentes. Por lo aumentar la predicción terapéutica. También se justifican
tanto, las herramientas de detección para identificar el dolor estudios que utilicen métodos de evaluación QST estandarizados
neuropático pueden ser útiles en los ensayos clínicos de PN para en grandes cohortes e incluyan una estratificación de los
aumentar la precisión diagnóstica del dolor neuropático para la pacientes de acuerdo con los perfiles sensoriales [52].
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Datos de referencia para pruebas pruebas sensoriales cuantitativas Neuropático (DFNS):
sensoriales cuantitativas (QST): predecir el resultado de las inyecciones anormalidades somatosensoriales en
estratificación refinada por edad y un epidurales de esteroides en la ciática? 1236 pacientes con diferentes síndromes
método novedoso para la comparación Un estudio preliminar.anesth analg de dolor neuropático.Dolor 2010;150;
estadística de datos grupales.Dolor2010; 2003;97:828–32. 439–50.
151:598–605.
58. Edwards RR, Haythornthwaite JA, 66. Finnerup NB, Jensen TS.
51. Agostinho CM, Scherens A, Richter Tella P, Max MB, Raja S. Basal Mecanismos de la enfermedad:
H,et al.Habituación y repetibilidad Los umbrales de dolor por calor predicen Clasificación del dolor neuropático
a corto plazo de la analgesia opioide en pacientes con basada en mecanismos: un análisis
pruebas térmicas en sujetos humanos sanos y neuralgia posherpética. crítico.Nature Clin Práctica Neurol
pacientes con enfermedades crónicas anestesiología2006;104:1243–8. 2006;2:107–15.
Capítulo
27
Impacto del dolor crónico en las dimensiones de la ansiedad,
el sueño y el estado de ánimo
Scott Jarvis y Cory Toth
Mientras que el dolor agudo dura de días a semanas, el dolor Quizás la comorbilidad más importante para el dolor
crónico dura más de 3 (o 6) meses sin cesar. Mientras que el crónico puede ser el deterioro del sueño [2–4], que conduce a
dolor agudo es transitorio y, a menudo, desempeña un papel un promedio de más de 1,5 horas menos de sueño por noche
importante en el reconocimiento de una condición y afecta la eficacia del sueño matutino y la vigilia diurna [5,6].
transitoria, la persistencia del dolor crónico es la causa de La presencia de síntomas de ansiedad y/o depresión mayor
dificultades financieras, mayor utilización del sistema médico, es igualmente frecuente [5,7].
pérdida de trabajo y funcionalidad, y disolución doméstica. El La presencia de múltiples comorbilidades contribuye a un
tratamiento del dolor agudo es relativamente sencillo, ya que mayor uso de la atención médica entre las cohortes de pacientes
la determinación de la causa del dolor agudo suele ir seguida con dolor crónico [5,8–10] debido a la percepción de mayores
de su tratamiento directo. Es para el 15% de los pacientes necesidades de atención médica [11,12]. El gran número de
con dolor agudo cuyo dolor se vuelve crónico que el manejo comorbilidades también puede contribuir a una mayor
se vuelve complicado y, a menudo, no responde a los probabilidad de incumplimiento de los medicamentos
tratamientos estándar. A medida que se desarrolla la relacionados con la polifarmacia inadecuada [13] y el mal uso de
condición del paciente con dolor crónico, se vuelve de los medicamentos prescritos.
naturaleza biológica, psicológica y sociológica. Si bien se Estas comorbilidades conducen con frecuencia a restricciones
intentan terapias farmacológicas y no farmacológicas, a en la función normal durante las actividades diarias y el trabajo
menudo estos son insuficientes para el manejo razonable de [14,15]. El impacto del dolor crónico en todos estos dominios
la condición de dolor crónico. En muchos casos, esto se debe interrelacionados es probablemente responsable del efecto del
a la presencia de condiciones comórbidas asociadas con el dolor crónico sobre la calidad de vida (CdV) [9,16,17]. Entre todas
dolor crónico, como trastornos del estado de ánimo, estados las causas de dolor crónico, el dolor neuropático es
de ansiedad y trastornos del sueño. particularmente molesto [17-20] por su impacto en la CdV
El dolor crónico a menudo se considera solo dolor. Esto es [4,21,22]. Además, la calidad de vida está inversamente asociada
problemático, ya que el dolor crónico a menudo no viaja solo. En con la gravedad del dolor neuropático [4].
cambio, el dolor crónico puede verse como una experiencia Nuestra incapacidad para determinar la presencia de estas
subjetiva que afecta la eficacia del sueño, el estado de ánimo, la comorbilidades frecuentes puede contribuir a las altas tasas de
ansiedad, la cognición y el funcionamiento emocional [1]. Para manejo insatisfactorio del dolor, altos niveles de dolor no
tratar solo un aspecto del problema de un paciente con dolor controlado y efectos secundarios de los medicamentos que
crónico, como una intervención farmacológica y fisioterapia para limitan la dosis [4,23]. Este capítulo describirá la influencia de los
una lesión crónica de los tejidos blandos (músculos), ignorando la trastornos del sueño, la depresión y las condiciones de ansiedad
depresión, la ansiedad, la pérdida de autoestima y la incapacidad en los pacientes con dolor crónico.
del paciente para volver a la normalidad. el trabajo o la vida
anterior, puede ser más perjudicial que beneficioso. Tal desprecio
por las importantes comorbilidades del dolor crónico potenciará Trastornos del sueño en el dolor crónico
el problema, haciendo que la condición del paciente sea más Los trastornos del sueño son comunes en pacientes con dolor crónico
difícil de tratar. [24]. Alrededor del 25% de la población adulta experimenta
interrupciones en el sueño durante al menos 10 noches al día.
2013.
Capítulo 27: Impacto del dolor crónico en las dimensiones de la ansiedad, el sueño y el estado de ánimo
mes debido al dolor [25]. En pacientes con dolor crónico, el Los experimentos de privación del sueño en sujetos sanos
sueño deficiente se informa en el 42-88% [15,26-28]. A también han arrojado luz sobre el desarrollo del dolor. En
medida que la alteración del sueño, o insomnio, se arraiga, voluntarios sanos, la privación del sueño conduce a una mayor
pueden surgir múltiples factores psicosociales y sensibilidad a los estímulos dolorosos, particularmente cuando se
conductuales, lo que empeora aún más las alteraciones del aplica dolor por presión como método experimental de dolor [6].
sueño [29]. Los factores relacionados pueden incluir ansiedad Es posible que tanto la interrupción del sueño total como la
de desempeño relacionada con el sueño, hiperexcitación, interrupción de solo ciertas etapas del sueño sean críticas para
horarios irregulares de sueño y vigilia y creencias y actitudes que se desarrolle el dolor [6]. Se postula que la privación del
desadaptativas sobre el sueño; estos pueden requerir sueño en general modula el procesamiento del dolor endógeno
intervenciones terapéuticas directas, así como el manejo de inhibitorio descendente [38]. En mujeres sanas que se
la condición de dolor crónico. despertaron a la fuerza durante tres noches consecutivas o
Los síntomas que sugieren insomnio incluyen dificultad para mujeres sanas que se retrasaron en la hora de acostarse con
conciliar el sueño (insomnio inicial), dificultad para permanecer ambas condiciones combinadas para la reducción general (50 %)
dormido (insomnio medio) y despertarse antes de lo deseado de las horas de sueño, ambos grupos presentaron un aumento
(insomnio terminal). Los pacientes con dolor crónico tienen de los síntomas somáticos no dolorosos. Sin embargo, la
principalmente alteraciones en la calidad del sueño, el inicio del privación del sueño no afectó los umbrales del dolor. Cuando se
sueño y la cantidad total de sueño [30], pero también se midió la inhibición del dolor mediante la prueba de controles
producen sueño fragmentado y deterioro del mantenimiento del inhibitorios nocivos difusos, hubo una reducción significativa que
sueño [24]. Los patrones interrumpidos en la arquitectura del acompañó a mayores informes de dolor espontáneo, pero solo en
sueño también pueden detectarse mediante polisomnografía. Los la condición en la que los sujetos se despertaban con frecuencia
pacientes con dolor crónico tienen un sueño más ligero, un sueño durante la noche. Este efecto parece estabilizarse, ya que
de ondas lentas menos profundo, más intrusión alfa en el sueño después de tres noches consecutivas de privación total, no parece
sin movimientos oculares rápidos (NREM) y frecuentes que se produzcan más efectos sobre los niveles de dolor [38]. La
despertares breves del sueño [25,31]. privación sostenida del sueño en sujetos voluntarios sanos
La asociación entre el dolor y el sueño es poco conocida y es contribuye tanto al inicio como a la amplificación del dolor [39]. El
multifactorial. Los trastornos del sueño pueden ocurrir antes, dolor consistía en dolor generalizado y localizado, incluido el
durante o después del diagnóstico de la condición de dolor dolor de espalda y el dolor de estómago [39]. Los efectos sobre el
crónico. Independientemente de la causa, existe una relación dolor se hacen evidentes después de una segunda noche de
bidireccional entre el dolor y las alteraciones del sueño. La sueño restringido y los problemas de dolor continúan
intensidad del dolor se correlaciona con la alteración del sueño aumentando hasta cinco noches de sueño restringido, después
[32], con un dolor más intenso relacionado con una mayor de lo cual parece que se alcanza una meseta.
alteración del sueño. Por el contrario, la ineficacia del sueño
aumenta los niveles de dolor, y el sueño no reparador aumenta la También existe una gran variación individual en la
sensibilidad al dolor, tal vez al influir en los umbrales nociceptivos arquitectura del sueño; esto también puede modular la
[33,34]. La mejora en la calidad del sueño en pacientes con percepción del dolor. La suma temporal fue provocada por
fibromialgia se asocia con mejoras en el estado de ánimo y estímulos térmicos dolorosos repetidos en mujeres sanas
reducción de la intensidad del dolor [35]. Por lo tanto, una cuando dormían en condiciones normales; hubo relaciones
relación bidireccional puede conducir al empeoramiento de los significativas entre la latencia REM y el porcentaje de sueño
síntomas del sueño y del dolor con el tiempo. REM y las calificaciones de dolor supraumbral [40]. Cuando el
Es difícil determinar una relación causal entre el dolor y el sueño REM se inició antes y/o cuando los sujetos tenían un
sueño. Hay algunas características premórbidas en pacientes mayor porcentaje de sueño REM, se observaron índices de
con dolor crónico que pueden dilucidar algunas asociaciones dolor más altos y más sensaciones posteriores dolorosas
potenciales [36]. Tres factores de riesgo predisponen al [40]. Esto indica que las variaciones en el sueño REM pueden
desarrollo de dolor crónico generalizado: presencia de ser un factor de riesgo potencial para el desarrollo de dolor
comportamiento de enfermedad, síntomas somáticos y crónico.
dificultades para dormir [36]. Además, estos factores tienen Aunque se ha demostrado una relación directa entre la
un efecto aditivo. Los trastornos del sueño y la depresión intensidad del dolor y la falta de sueño, los factores cognitivos
autoinformados también predicen la propagación del dolor también juegan un papel en las alteraciones del sueño en
de cuello regional a un síndrome de dolor más generalizado pacientes con dolor crónico. Por ejemplo, en pacientes con
en los niños [37]. fibromialgia, los trastornos del sueño predijeron dolor
al día siguiente; a su vez, el dolor predijo alteraciones en el ocurrir con la pérdida de sueño. Además, los niveles de
sueño la noche siguiente. Esta relación aparentemente serotonina disminuyen cuando se priva del sueño REM, lo
bidireccional en realidad puede relacionarse con la atención que podría contribuir a la alteración de las vías inhibitorias
al dolor, ya que la falta de sueño predijo grados de atención descendentes centrales [53]. El sueño REM está regulado por
al dolor al día siguiente, mientras que esto nuevamente núcleos monoaminérgicos y colinérgicos en el tronco
predijo trastornos del sueño la noche siguiente [41]. Esta encefálico, como la formación reticular pontina medial y el
hipervigilancia hacia el dolor crónico surge de forma no núcleo del rafe. Éstos tienen un papel en la antinocicepción
intencionada, ya que la “amenaza” del dolor lleva a los colinérgica durante el sueño, especialmente durante el sueño
pacientes con dolor crónico a ser más conscientes del dolor y REM [54,55]; sin embargo, estos núcleos colinérgicos también
les produce una mayor distracción [42]. parecen estar involucrados en el procesamiento del dolor.
Otro factor es el catastrofismo del dolor, que media en En el núcleo del rafe, en presencia de dolor crónico, aumento
las dificultades para desconectarse del dolor experimental de la actividad de las células activas durante la vigilia (“"ON"
creado en controles sanos [43–45]. El catastrofismo es un células), así como las células que son más activas durante el
mecanismo de afrontamiento desadaptativo que abarca una sueño (células "OFF"). Es el aumento de la actividad de las células
orientación negativa exagerada hacia los estímulos y la "ON" lo que puede contribuir a una mayor vigilancia del dolor. En
experiencia del dolor [46] y predice malos resultados en individuos sanos, los estímulos dolorosos presentados durante el
muchos aspectos del dolor [47]. Otros factores que predicen sueño cambiarán el patrón de sueño con el despertar, pero por lo
una mala calidad del sueño son la hiperexcitación cognitiva y general no provocan el despertar. Sin embargo, el aumento de la
la rumiación [28]. Los síntomas de excitación pueden incluir actividad de las células "ON" puede relacionarse potencialmente
pensamientos intrusivos y preocupaciones, que ocurren con la dificultad para inhibir el dolor durante el sueño en
antes del inicio del sueño. Un estudio usó un procedimiento pacientes con dolor crónico [55]. Por último, los pacientes con
de muestreo de pensamientos in vivo y encontró que los dolor crónico también tienen una disminución de la actividad del
pacientes con dolor crónico que reportaron una mayor huso del sueño, un proceso de activación generado por el tálamo
proporción de pensamientos previos al sueño relacionados que bloquea la entrada sensorial aferente durante el sueño
con el dolor y las condiciones ambientales, como el ruido y la [56,57].
temperatura, experimentaron una latencia prolongada del
sueño y despertares a mitad de la noche .
Consideraciones terapéuticas para pacientes con
Al igual que con otros aspectos del dolor crónico, la dolor neuropático e insomnio comórbido
intercomunicación entre otras comorbilidades también juega un papel El objetivo principal del tratamiento siempre debe ser el bienestar
importante [49]: las puntuaciones de dolor más altas, pero no las general de los pacientes. Primero, todos los síntomas deben
puntuaciones de dolor cotidiano, fueron predictores independientes evaluarse en detalle. Hay una serie de herramientas que se
de una mala calidad general del sueño y una mayor latencia del sueño. pueden administrar para evaluar los trastornos del sueño y los
Además, una mayor duración del dolor crónico se asocia con una peor síntomas psiquiátricos (Tabla 27.1). Los problemas del sueño a
calidad del sueño. Sin embargo, la intensidad del dolor en sí no se menudo no se informan o no se informan [58]; sin embargo, un
correlacionó con la somnolencia diurna o el funcionamiento mental. examen detallado de los problemas del sueño asociados con el
Más que el dolor diario y la depresión, la funcionalidad física es un dolor es esencial para la selección terapéutica, ya que los
fuerte predictor de la calidad del sueño [49]. Sin embargo, la fármacos analgésicos afectan la arquitectura del sueño. Si bien
intensidad moderada del dolor y las puntuaciones de depresión algunos agentes utilizados para el tratamiento del dolor pueden
particularmente leves siguen siendo mediadores importantes de la promover el sueño, incluidos los antidepresivos tricíclicos, otros
calidad del sueño y la discapacidad relacionada con el dolor [50]. agentes pueden empeorar o incluso contribuir a los problemas
Todos estos estudios enfatizan la complejidad de las relaciones entre del sueño, como los opioides [59] o los AINE [25,60]. Sin embargo,
el dolor crónico, sus comorbilidades y la eficacia del sueño. hay muy pocos estudios que evalúen los efectos de los
analgésicos de uso común sobre el sueño. Cuando se selecciona
La etiología de la inducción del dolor por pérdida de sueño no el medicamento incorrecto, los síntomas del insomnio pueden
está clara, pero puede depender de mecanismos inflamatorios. La empeorar [61].
pérdida de sueño induce una mayor producción de interleucina (IL)-6 y En algunos casos, puede ser necesario un tratamiento
factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) [51], citoquinas relacionadas con específico del insomnio. Además de la interrupción del sueño, la
el dolor [52]. Los cambios simultáneos en las vías de las hormonas y presencia de ansiedad y depresión a menudo coexisten,
los factores de crecimiento también proporcionando efectos aditivos sobre el estado general.
Cuadro 27.1Encuestas y cuestionarios comúnmente utilizados y sugeridos para la evaluación del estado de ánimo, el sueño y la calidad de vida en pacientes con dolor
crónico.
Cuestionarios Elementos Medición Componentes
Dormir
Índice de calidad del sueño de Pittsburgh 19 Calidad subjetiva del sueño durante un Calidad de sueño
(PSQI) [103] intervalo de tiempo de 1 mes Latencia del sueño
Duración del sueño

Eficacia del sueño
Alteración del sueño
Uso de medicamentos para
dormir Disfunción diurna
Puntuación global
Escala de somnolencia de Epworth (ESS) [104] 8 Nivel de somnolencia diurna Puntuación global
Estado de ánimo y ansiedad
Inventario de depresión de Beck 21 Existencia y gravedad de los Puntuación global de depresión

(BDI) [105] síntomas.
Centro de Estudios Epidemiológicos – 20 Sintomatología depresiva Puntuación global
Depresión (CES-D) [106]
Perfil de Estados de sesenta y cinco Estados de ánimo afectivos Tensión-ansiedad

Ánimo (POMS) [107] transitorios y fluctuantes Depresión-desánimo
Ira-hostilidad
Vigor-actividad
Fatiga-inercia
Confusión-desconcierto
Inventario de Ansiedad Estado- 20 + sintomatología de ansiedad estado de ansiedad
Rasgo (STAI) [108] 20 Rasgo de ansiedad
Escala de valoración de la depresión de 17 Sintomatología depresiva

Hamilton (HAM-D) [109]
Detección de trastornos de ansiedad 7 Trastorno de ansiedad generalizada Siete síntomas centrales del
generalizada (GAD-7) [110] trastorno de ansiedad generalizada
marcha. La evaluación de estos trastornos comórbidos debe La TCC se utiliza para el insomnio crónico, se centra en el control
ser un componente de rutina de la evaluación clínica, y las de estímulos y las terapias de restricción del sueño [63]. La
mismas consideraciones de tratamiento también se aplican a terapia cognitiva conductual dirigida al sueño disfuncional y las
estos trastornos comórbidos y la selección de terapias creencias relacionadas con el sueño y el dolor han determinado
razonables para manejar todas las comorbilidades en que una mejor calidad del sueño conduce a una mejora de los
conjunto como sea posible. síntomas depresivos y a una reducción de la discapacidad
Se pueden realizar varias intervenciones psicológicas y relacionada con el dolor [64].
conductuales para los trastornos del sueño y las afecciones
dolorosas, como la hipnosis, la psicoterapia, la terapia de
relajación, el ejercicio, la biorretroalimentación y la terapia Depresión
cognitiva conductual (TCC) multicomponente [62]. La terapia La depresión y el dolor neuropático a menudo se consideran
cognitiva conductual es eficaz en el tratamiento del insomnio condiciones comórbidas. De hecho, la Asociación
en presencia de dolor crónico [29]. Una clara ventaja de la Internacional para el Estudio del Dolor reconoce esto en la
TCC es su baja prevalencia de efectos secundarios, definición del dolor como “una sensación o sensación
importante para pacientes de edad avanzada y para desagradable”.emocionalexperiencia asociada con daño
pacientes que ya experimentan polifarmacia. Cuando tisular real o potencial odescrito en términos de tal daño.”
Múltiples estudios han encontrado que la comorbilidad reconocer y tratar la depresión no solo es importante
de la depresión en condiciones de dolor neuropático en sí mismo, sino que la depresión no tratada puede
crónico oscila entre el 34 % y el 60 % [60, 65–68], lo que provocar dolor refractario y mayores niveles de
sugiere que todos los pacientes con dolor crónico deben discapacidad [74]. En los casos en que un paciente
someterse a pruebas de detección de depresión. El dolor presente síntomas de dolor neuropático y las
neuropático y la depresión son procesos bidireccionales, investigaciones no hayan revelado una patología
donde el dolor crónico puede conducir al desarrollo de subyacente, se debe considerar un trastorno
depresión, y la depresión predispone al desarrollo de depresivo primario y se debe considerar una
dolor [69]. De acuerdo con esta noción, se observa que derivación psiquiátrica [76].
dos procesos fisiológicos clave subyacen al desarrollo
tanto del dolor como de la depresión: alteración de la
Bidireccionalidad: el dolor neuropático crónico
señalización de monoaminas del SNC y alteración de la
estructura y función de las redes del SNC [70,71]. y la depresión se exacerban entre sí.
Comprender y reconocer que el dolor y la depresión son El hallazgo de que las características del dolor neuropático
comorbilidades comunes es esencial para su tratamiento; pueden surgirde novoen pacientes deprimidos [69,76,77] es un
se sabe que abordar uno en ausencia del otro tiene como hallazgo en un extremo del espectro que considera la depresión
resultado un mal pronóstico [72], como un factor de riesgo significativo para el desarrollo de dolor
neuropático [60,69,78]. De hecho, un estudio de Delphi que
analizó los predictores de dolor neuropático persistente concluyó
que la depresión, junto con el catastrofismo del dolor, era el
Detección de depresión factor más importante [78]. Los estudios que han examinado el
Dada la frecuente comorbilidad de la depresión en el dolor neuropático, siempre se debe impacto del dolor y la depresión entre sí en varias poblaciones de
realizar una evaluación de un trastorno del estado de ánimo subyacente, y se emplean pacientes han informado que a medida que empeora el dolor,
comúnmente numerosas escalas para los trastornos del estado de ánimo (ver Tabla 27.1). también lo hace la depresión, y viceversa [14,77]. En comparación
Una pantalla rápida para la depresión consta de dos preguntas: (1) Durante el último mes, con los pacientes con dolor sin depresión comórbida, los
¿se ha sentido a menudo molesto por sentirse decaído, deprimido o sin esperanza?; y (2) pacientes con depresión experimentan un dolor más intenso,
Durante el último mes, ¿le ha molestado a menudo tener poco interés o placer en hacer las más discapacidad, una mayor duración del dolor, un mayor
cosas? La sensibilidad y especificidad de estas dos preguntas es del 96% y 57% desempleo y una mayor utilización de la atención médica [60,77].
respectivamente [73]. Incluso si una prueba inicial de depresión es negativa, aún debe Más lejos, los pacientes con dolor y depresión comórbidos tienen
considerarse en las visitas de seguimiento, ya que puede evolucionar con el tiempo. Cuando más probabilidades de tener dolor persistente y falta de
un paciente se presenta con un cambio en el dolor, empeoramiento del deterioro o recuperación [77,79]. Las comorbilidades comúnmente
discapacidad, ciertamente está indicada una evaluación de la depresión [60]. La depresión observadas de depresión y dolor neuropático (y, de hecho,
además de una condición de dolor crónico pone al paciente en un riesgo particularmente muchos otros tipos de dolor) llevaron a la noción de que los
alto de tendencias suicidas [69,74]; una detección rápida de tendencias suicidas incluye mecanismos fisiológicos subyacentes deben superponerse, lo que
preguntar sobre: (1) ideación, (2) tener un plan, (3) tener medios disponibles, (4) ha resultado en el descubrimiento de múltiples vías comunes,
impulsividad y (5) intentos previos o miembros de la familia que se hayan suicidado [75]. Si como se analiza a continuación. Esta comprensión también
bien la depresión y el dolor crónico son dos factores de riesgo importantes para el suicidio, enfatiza el punto de que el tratamiento efectivo del dolor
otros factores de riesgo incluyen tener más de 60 años, ser hombre, soltero/divorciado, neuropático también requiere un tratamiento efectivo de la
desempleado/pérdida reciente del trabajo y tener problemas financieros, muchos de los depresión comórbida frecuente.
cuales se observan comúnmente en el dolor crónico pacientes [75]. La importancia de y (5)
intentos previos o miembros de la familia que se han suicidado [75]. Si bien la depresión y el
dolor crónico son dos factores de riesgo importantes para el suicidio, otros factores de
El dolor neuropático y la depresión comparten
riesgo incluyen tener más de 60 años, ser hombre, soltero/divorciado, desempleado/
pérdida reciente del trabajo y tener problemas financieros, muchos de los cuales se mecanismos fisiológicos comunes
observan comúnmente en el dolor crónico pacientes [75]. La importancia de y (5) intentos Para apreciar el alcance de la superposición entre el dolor y
previos o miembros de la familia que se han suicidado [75]. Si bien la depresión y el dolor la depresión, es útil comprender el alcance de su terreno
crónico son dos factores de riesgo importantes para el suicidio, otros factores de riesgo común fisiológico. Dos mecanismos fisiopatológicos bien
incluyen tener más de 60 años, ser hombre, soltero/divorciado, desempleado/pérdida estudiados incluyen la desregulación de los transmisores de
reciente del trabajo y tener problemas financieros, muchos de los cuales se observan monoaminas del SNC y la estructura y función alteradas de
comúnmente en el dolor crónico pacientes [75]. La importancia de las vías del SNC. En
reconocimiento de su fisiopatología compartida, algunos corteza prefrontal [74]. Los estudios de

autores han utilizado términos como “síndrome de neuroimagen han identificado múltiples sitios
depresión-dolor” o “díada depresión-dolor” [77], lo que del SNC superpuestos que son estructural y/o
implica mecanismos clínicos y fisiopatológicos compartidos. funcionalmente anormales tanto en el dolor
Si bien una revisión exhaustiva de estos mecanismos está neuropático como en la depresión, y estas áreas
más allá del alcance de este texto, los lectores interesados incluyen la mayor parte del sistema de dolor
pueden consultar revisiones recientes [65,70]. medial: el tálamo, la corteza cingulada anterior,
Los neurotransmisores de monoamina (serotonina (5- la ínsula, la amígdala, el hipocampo y la corteza
HT), norepinefrina y dopamina (DA)) desempeñan un papel prefrontal. [70,83–86]. Hay dos sugerencias para
central tanto en la depresión como en el dolor. La “hipótesis tomar de estos hallazgos: (1) la existencia de
de las monoaminas” [80] postula que la disminución de los patología debido al dolor crónico predispone al
niveles de monoaminas es la base del desarrollo de la desarrollo de depresión (y viceversa), y (2) la
depresión, lo que explica la eficacia de los antidepresivos que coexistencia de dolor y depresión amplifica los
actúan para aumentar sus niveles. Esta es una teoría cambios fisiopatológicos. así como la
simplista que da cuenta de algunos datos, pero no está presentación clínica. Un corolario clínico final de
respaldada por numerosos estudios [70]. Lo que es justo la remodelación del SNC proviene de estudios
decir es que hay una desregulación de la señalización de sobre la historia natural del dolor y los
monoaminas del SNC en la depresión [70,77]. La 5-HT y la trastornos del estado de ánimo: si se detectan
noradrenalina también son los principales temprano y se tratan de manera efectiva, tienen
neurotransmisores de las vías descendentes de modulación resultados más favorables;
del dolor del SNC [77,81,82]. Las vías descendentes del dolor
incluyen las neuronas serotoninérgicas de la médula
ventromedial rostral (RVM) y las neuronas noradrenérgicas
del tegmento pontino dorsolateral (DLPT). Estas neuronas
reciben información de la sustancia gris periacueductal (que dolor neuropático y depresión comórbida
a su vez recibe información del sistema límbico), varias áreas Para un paciente con dolor neuropático y
corticales y el tálamo [81]. El RVM y el DLPT se proyectan a depresión, el primer paso en el tratamiento es el
varias láminas del asta dorsal de la médula espinal y pueden uso, si está disponible, de un equipo
inhibir la información nociceptiva aferente. El agotamiento o multidisciplinario. Un metanálisis de un enfoque
la desregulación de 5-HT y norepinefrina en un entorno de multidisciplinario encontró que, después de 6
depresión afectaría la capacidad moduladora de este meses de intervención, los pacientes tratados
sistema, lo que permitiría aumentar la señal de dolor por un equipo multidisciplinario no solo tenían
aferente y probablemente exacerbaría el dolor neuropático menos dolor y mejor estado de ánimo, sino que
preexistente. también tenían más probabilidades de regresar
al trabajo y usar menos recursos de atención
Independientemente de la etiología del dolor neuropático, ya médica que los pacientes tratados por médicos
sea central o periférico, nuestro conocimiento actual es que el individuales [60,90]. Ya sea que forme parte de
dolor neuropático crónico a menudo se convierte en un proceso una clínica multidisciplinaria o no, parte de una
centralizado, luego de alteraciones en las vías de procesamiento evaluación integral debe incluir instrumentos de
del dolor del SNC [65,70,74]. Las vías de procesamiento del dolor evaluación del dolor y la depresión, como se
del SNC se pueden dividir en sistemas medial y lateral [83,84]. El enumeran en la Tabla 27.1. Estos permiten al
sistema del dolor lateral se ocupa casi exclusivamente de la médico identificar y determinar el grado en que
discriminación y está compuesto por los tractos espinotalámicos, el dolor y la depresión afectan el estado
el tálamo y las cortezas sensoriales primaria y secundaria. El psicosocial del paciente.
sistema medial se ocupa de los aspectos emocionales y cognitivos
del dolor y está compuesto por núcleos del tronco encefálico Los tratamientos psicológicos, más notablemente la
(locus coeruleus, sustancia gris periacueductal, núcleo TCC, han demostrado mejoras modestas en el dolor, la
parabraquial), múltiples núcleos talámicos, corteza cingulada función física y emocional [91,92] aunque un metanálisis
anterior, ínsula, amígdala, hipocampo, hipotálamo y reciente que evaluó el uso de la TCC en el tratamiento del
dolor crónico no encontró resultados consistentes.
beneficio [93]. Para mejorar la función física, los deben examinarse en fechas posteriores, ya que la ansiedad puede
tratamientos psicológicos pueden ser superiores a la desarrollarse insidiosamente en pacientes con dolor crónico.
intervención farmacológica y quirúrgica [90]. El
tratamiento farmacológico se cubre en otra parte de
Bidireccionalidad: el dolor neuropático crónico
este texto, pero el conocimiento de la depresión
comórbida recomendaría el uso de primera línea de y la ansiedad se exacerban entre sí
un inhibidor de la recaptación de serotonina y Un paciente con dolor neuropático crónico puede desarrollar ansiedad (y/o pánico) a través de varios mecanismos.
norepinefrina (IRSN) o un antidepresivo tricíclico Primero, la incertidumbre de la causa subyacente, también conocida como "ansiedad por la salud", ocurre cuando
(TCA). Los antidepresivos tricíclicos pueden ser un paciente se enfoca, se preocupa y amplifica las percepciones somáticas como el dolor [97]. La anticipación del
agentes analgésicos más fuertes, pero también tienen dolor es un proceso adaptativo que normalmente sirve para prevenir la exposición a situaciones dolorosas, por
perfiles de efectos adversos significativos [69], ejemplo, no tocar un quemador caliente en una estufa, pero esta anticipación se vuelve patológica en pacientes
incluido un riesgo mucho mayor de letalidad en caso con dolor crónico [82]. En segundo lugar, tener una condición dolorosa crónica que puede no tener tratamiento o
de sobredosis, para aquellos pacientes con riesgo de es poco probable que se recupere, como la esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal o síndrome de dolor
suicidio [60]. En general, los médicos más regional complejo, causa estrés crónico que se sabe que altera el sistema noradrenérgico que contribuye al miedo.
experimentados utilizarán los IRSN como tratamiento y ansiedad [60]. Tercero, la ansiedad puede surgir del reconocimiento de que una discapacidad que surge de la
de primera línea para aquellos pacientes con dolor y condición subyacente que causa el dolor los dejará incapaces de cumplir con sus obligaciones o se volverán
depresión comórbidos [60]. Finalmente, dependientes [94]. En cuarto lugar, los efectos iatrogénicos, como las consultas médicas, las investigaciones y el
uso de medicamentos (p. ej., esteroides), pueden generar ansiedad, vista como parte de un difícil proceso de
ajuste [98]. En quinto lugar, la ansiedad puede surgir de la misma fisiopatología que subyace al propio proceso del
Ansiedad dolor, es decir, niveles alterados de monoaminas y remodelación del SNC en el dolor centralizado, como se
La asociación entre la ansiedad y el dolor neuropático crónico observa en la depresión [94,99]. Por ejemplo, los pacientes con dolor neuropático crónico desarrollan
no se ha estudiado tan bien como la de la depresión, y pocos hiperactividad de la amígdala, lo que puede traducirse en un aumento de la ansiedad. los efectos iatrogénicos
estudios se han centrado específicamente en pacientes con como las consultas médicas, las investigaciones y el uso de medicamentos (p. ej., esteroides) pueden generar
dolor neuropático, pero las tasas de prevalencia de la ansiedad, vista como parte de un difícil proceso de ajuste [98]. En quinto lugar, la ansiedad puede surgir de la
ansiedad en pacientes con dolor crónico parecen ser misma fisiopatología que subyace al propio proceso del dolor, es decir, niveles alterados de monoaminas y
similares a las de depresión [66, 94]. Los estudios sugieren remodelación del SNC en el dolor centralizado, como se observa en la depresión [94,99]. Por ejemplo, los pacientes
que las tasas de ansiedad en las personas con dolor crónico con dolor neuropático crónico desarrollan hiperactividad de la amígdala, lo que puede traducirse en un aumento
son generalmente de 2 a 3 veces más altas que en las de la ansiedad. los efectos iatrogénicos como las consultas médicas, las investigaciones y el uso de medicamentos
personas que no lo tienen [72, 94, 95], con un gran estudio (p. ej., esteroides) pueden generar ansiedad, vista como parte de un difícil proceso de ajuste [98]. En quinto lugar,
basado en EE. UU. que encontró que la prevalencia de por la ansiedad puede surgir de la misma fisiopatología que subyace al propio proceso del dolor, es decir, niveles
vida de cualquier trastorno de ansiedad es 19.2 % [96]. Otra alterados de monoaminas y remodelación del SNC en el dolor centralizado, como se observa en la depresión
gran encuesta austriaca encontró que en un grupo de [94,99]. Por ejemplo, los pacientes con dolor neuropático crónico desarrollan hiperactividad de la amígdala, lo que
personas con dolor neuropático, mientras que el 34 % tenía puede traducirse en un aumento de la ansiedad. niveles alterados de monoaminas y remodelación del SNC en el
depresión, el 25 % tenía ansiedad [66]. Al igual que con la dolor centralizado, como se observa con la depresión [94,99]. Por ejemplo, los pacientes con dolor neuropático
depresión, el dolor y la ansiedad también son procesos crónico desarrollan hiperactividad de la amígdala, lo que puede traducirse en un aumento de la ansiedad. niveles alterados de monoam
bidireccionales: la presencia de ansiedad se correlaciona con Un ejemplo clásico de ansiedad que causa dolor es el
un dolor más intenso, y las personas con ansiedad tienen un desarrollo de dolor torácico no cardíaco en los ataques de pánico,
mayor riesgo de desarrollar dolor [72]. También se debe que son una presentación común en los servicios de urgencias
reconocer que la depresión y la ansiedad a menudo [60]. Con respecto al dolor neuropático crónico, es más probable
coexisten, especialmente en un entorno de dolor crónico, lo que los trastornos de ansiedad causen o exacerben el dolor
que agrega otra dimensión a la evaluación y el tratamiento cuando se presentan como comorbilidades con la depresión. De
de un paciente con dolor neuropático crónico [94]. hecho, el análisis de la Encuesta Mundial de Salud Mental reveló
que la ansiedad y la depresión comórbidas tienen una asociación
más fuerte con los trastornos de dolor crónico que cualquiera de
Detección de ansiedad los trastornos del estado de ánimo por sí solos [100]. Los
Varias escalas, como se enumeran en la Tabla 27.1, son herramientas mecanismos propuestos por los cuales los trastornos de ansiedad
de detección útiles para detectar la ansiedad. Si existe sospecha podrían contribuir o coexistir con el dolor neuropático incluyen
clínica, los pacientes siempre se beneficiarán de una derivación a un factores genéticos y abuso en la primera infancia y experiencias
colega psiquiátrico. Al igual que con la depresión, incluso si un traumáticas [94]. Independientemente del mecanismo, un
paciente inicialmente da negativo para la ansiedad, estudio de Delphi que analizó
predictores para el desarrollo de dolor neuropático

Conclusiones
persistente encontraron que la ansiedad era uno de los
Los trastornos del estado de ánimo, la ansiedad y el sueño
predictores más fuertes [78].
ocurren en la mayoría de los pacientes con dolor crónico, todos
con relaciones bidireccionales entre el dolor crónico. Estas
comorbilidades impactan severamente en la calidad de vida en
dolor neuropático y ansiedad comórbida pacientes con dolor crónico. Estas comorbilidades son una de las
Al igual que con la depresión, el tratamiento de un paciente con dolor principales razones por las que la CdV es muy baja en pacientes
crónico y un trastorno de ansiedad consiste primero en detectar el con dolor crónico en comparación con grupos de pacientes con
trastorno y luego involucrar a un equipo multidisciplinario. En ausencia otras afecciones. Es fundamental que la presencia de trastornos
de un equipo multidisciplinario, la consulta con un psiquiatra debe comórbidos se evalúe mediante consultas de rutina y
considerarse como un primer paso. Además de los antidepresivos, cuestionarios estandarizados en la población con dolor crónico. El
algunos anticonvulsivos también son efectivos para tratar la ansiedad. tratamiento del dolor sin el reconocimiento de estas
Tanto la gabapentina como la pregabalina han demostrado eficacia en comorbilidades es a menudo un callejón sin salida y puede ser
ensayos clínicos [76]. Se demostró que 600 mg de pregabalina al día análogo a llevar anteojeras. En el futuro, se espera que una
en dos ensayos doble ciego controlados con placebo mejoraban mayor comprensión de las asociaciones entre el dolor crónico y el
significativamente las puntuaciones de ansiedad de la HAM-A en estado de ánimo, la ansiedad y el sueño conduzca a un mejor y
comparación con el placebo, y fue tan eficaz como 6 mg de lorazepam más frecuente manejo de estas comorbilidades complejas.
al día [101,102].
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Capítulo
28
Impacto sobre las condiciones relacionadas y la
calidad de vida.
Bharati Vyawahare y John Hughes
persona. La salud es uno de los dominios importantes que

Introducción
contribuyen a la CdV.
El dolor neuropático tiene efectos significativos en la calidad
de vida de los pacientes. El impacto sobre la calidad de vida
Calidad de vida relacionada con la salud
relacionada con la salud en estos pacientes es mayor que en
los que padecen enfermedades crónicas como insuficiencia La enfermedad en sí, así como los efectos secundarios
cardíaca, cáncer, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y del tratamiento, afectan la calidad de vida. La calidad de
enfermedad de la motoneurona. Esto indica una carga de vida relacionada con la salud (CVRS) es la evaluación de la
salud significativa para los pacientes que padecen dolor calidad de vida en el contexto de la medicina clínica y la
neuropático [1] y para la sociedad que los apoya. investigación [5]. Esto abarca la salud física y mental
junto con los otros aspectos de la vida que afectan la
salud en su sentido más amplio. A nivel de la población,
se deben considerar las normas y prácticas sociales, y las
instituciones y políticas que influyen en las percepciones
Definiciones de salud y bienestar de la población.
Calidad de vida y salud

La calidad de vida (QoL, por sus siglas en inglés) se puede definir
Impacto del dolor neuropático crónico en
como el contento y la satisfacción con varios aspectos de la vida
de uno [2], o "El grado en que una persona disfruta de las la calidad de vida
posibilidades importantes de su vida" (definición de la Unidad de El dolor es una experiencia individual, un sentimiento
Investigación de Calidad de Vida de Toronto) [3]. subjetivo difícil de medir. La evidencia sugiere que el
La Organización Mundial de la Salud (OMS) define la dolor crónico tiene un impacto en el bienestar físico,
salud como “un estado de completo bienestar físico, mental y mental y social de un individuo. Una extensa encuesta
social, y no solamente la ausencia de afecciones o transversal de adultos finlandeses reveló que el dolor
enfermedades” [4]. crónico es un predictor independiente de la mala salud
La calidad de vida se compone de aspectos positivos y autoevaluada [6].
negativos de la vida de un individuo. Cada persona tiene una A veces, los síntomas se curan, pero los efectos
percepción diferente de lo que es importante para ella en la secundarios del tratamiento afectan significativamente la
vida y, por lo tanto, define la calidad de vida de manera CdV. Por lo tanto, es importante monitorear los eventos
diferente. No debe confundirse con el nivel de vida de los adversos asociados con cualquier terapia. Por ejemplo, las
individuos. Un alto nivel de vida no es igual a una buena intervenciones para el alivio del dolor pueden producir
calidad de vida. La calidad de vida es un constructo somnolencia, náuseas o deterioro de la memoria que pueden
multidimensional que incluye dominios biológicos, afectar potencialmente la función física y emocional y
psicológicos y sociales. La calidad de vida en general exacerbar los síntomas comórbidos, lo que contrarresta el
depende de varios aspectos, incluidos el empleo, la vivienda, beneficio terapéutico. Los aspectos negativos del tratamiento
el vecindario, los valores culturales y espirituales de la pueden causar el incumplimiento de la terapia.
Cambridge 2013.
Capítulo 28: Impacto sobre las condiciones relacionadas y la calidad de vida
Tabla 28.1Dominios centrales recomendados para medir la efectividad Tabla 28.2Dominios de resultados adicionales recomendados desde la
y eficacia del tratamiento en ensayos clínicos de dolor crónico [7]. perspectiva del paciente al evaluar la efectividad del tratamiento [12].
Dolor Disfrutar de la vida en general
Funcionamiento físico Fatiga

funcionamiento emocional El bienestar emocional
Calificaciones de los participantes de la mejora global Debilidad
Síntomas y eventos adversos Quedarse dormido por la noche
Disposición del participante Otros aspectos de la vida diaria, como viajar y moverse
en la comunidad (es decir, conducir, ir al trabajo),
actividades de la vida diaria (es decir, bañarse, arreglarse)
y problemas con la autoestima.
Por lo tanto, cuando se tratan condiciones crónicas, es muy

importante evaluar los beneficios de la reducción de los síntomas La Fase 1 del estudio identificó 19 dominios de resultados
frente a los efectos adversos que comprometen la CdV. con un impacto significativo en las condiciones de dolor crónico
Estos fueron los antecedentes del estudio IMMPACT que los pacientes consideraron más importantes al evaluar la
de 2003 (Iniciativa sobre métodos, medición y evaluación efectividad del tratamiento. La Fase 2 se llevó a cabo para
del dolor en ensayos clínicos) [7]. examinar la importancia y relevancia de los dominios
El objetivo de la iniciativa era identificados. Los dominios que se calificaron como muy
1. Estandarizar los dominios de resultados y fomentar la importantes para los pacientes se enumeran en la Tabla 28.2.
consideración de múltiples resultados relevantes en lugar Esto enfatiza la importancia de evaluar al paciente
de resultados únicos en los ensayos clínicos. con dolor crónico y no el dolor de forma aislada.
2. Simplificar el proceso de diseño y revisión de
propuestas de investigación, manuscritos y Dominios de resultados específicos del dolor neuropático
artículos publicados.
Ha pasado más de una década desde que la investigación
3. Permitir que los médicos tomen decisiones clínicas más
sugirió que el dolor neuropático afecta la calidad de vida.
informadas para pacientes individuales con respecto a
Solo recientemente se ha establecido una evaluación basada
los riesgos y beneficios.
en la evidencia del impacto del dolor neuropático en la CVRS.
Recomendaron seis dominios de resultados centrales Varias etiologías pueden causar dolor neuropático (p. ej.,
para medir la efectividad y eficacia del tratamiento en traumatismos, lesiones del sistema nervioso central o
ensayos clínicos de dolor crónico (Tabla 28.1). enfermedades como la neuropatía diabética periférica, la
Los dominios de resultados principales de IMMPACT de NPH o la esclerosis múltiple) y cada una tiene implicaciones
2003 se basan en la perspectiva de los médicos. Varios diferentes con respecto a la evaluación y el tratamiento. Los
estudios han confirmado las discrepancias entre las dominios de resultados importantes para estos pacientes
percepciones de los pacientes y los médicos sobre el estado difieren según la condición de dolor que padecen. La
de salud, el impacto de la enfermedad y las prioridades de siguiente discusión se enfoca en la CVRS en diferentes
los resultados del tratamiento [8-11]. La medición de la condiciones de dolor neuropático y analiza los dominios con
calidad de vida relacionada con la salud evalúa la perspectiva puntajes altos evaluados por el paciente y recomendados por
subjetiva de los pacientes sobre su experiencia de dolor IMMPACT [12].
crónico y su efecto adverso en sus vidas. Esto da cuenta de Los dominios de la CVRS se pueden clasificar
los aspectos de la salud y el bienestar que el paciente valora, (según IMMPACT) en:
incluidas la función física, emocional y cognitiva, y su 1. Dominios primarios (funcionamiento físico, calidad
capacidad para participar en actividades significativas con su del sueño o interferencia y emocional
familia. Una recomendación posterior de IMMPACT (2008) marcha).
[12], Turky otros. realizó un ensayo clínico de dos fases para 2. Dominios complementarios (funcionamiento de roles, incluido el
identificar dominios de resultados importantes para trabajo, las actividades educativas y el funcionamiento social).
pacientes con dolor crónico.
Funcionamiento físico dolor moderadamente intenso que interfiere poco con las actividades
El dolor crónico afecta significativamente el funcionamiento físico, diarias, el estado de ánimo, el sueño y el disfrute de la vida. Otros
sin embargo, no todos los individuos están discapacitados por el estudios que analizaron la enfermedad más grave y el CPSP
dolor, ni existe consistencia en el aumento de la discapacidad con informaron una intensidad del dolor de moderada a intensa [29–31],
el aumento del dolor [13]. con el dolor como una gran carga para la CdV. En CPSP, la gravedad de
Los estudios relacionados con la neuropatía periférica la enfermedad está relacionada con la intensidad del dolor y la
diabética (DPN) sugieren que la discapacidad es proporcional a la interferencia con la calidad de vida. Cuando se comparan los tipos de
intensidad del dolor. Las funciones más significativas son la dolor (central postictus versus nociceptivo versus cefalea tensional),
capacidad para caminar, la actividad general y el trabajo normal los pacientes con dolor central y nociceptivo informan más disfunción
[14-17]. física que los pacientes con cefaleas [32]. La situación económica tiene
En pacientes con neuralgia del trigémino existe un deterioro un impacto en la calidad de vida de los pacientes con accidente
significativo de la vida diaria y el estado de salud, especialmente la cerebrovascular con puntuaciones bajas de calidad de vida que se
actividad general y el estado de ánimo. La severidad del dolor está observan con mayor frecuencia en los grupos económicos bajos en
directamente asociada con una mayor interferencia en la actividad comparación con los altos [33].
diaria [18].
En pacientes con lesión de la médula espinal (SCI) existe Habilidades de afrontamiento
una fuerte asociación entre los factores psicológicos y el
Las habilidades de afrontamiento son las respuestas de una
impacto del dolor [19]. Se observa mayor discapacidad en
persona a los eventos estresantes, independientemente de su
personas que se perciben a sí mismas como discapacitadas,
eficacia para aliviar el estrés asociado con el evento. Cada vez que
dependientes de medicamentos, del sistema de salud y de
un individuo enfrenta dolor o miedo al dolor, responde de
otros factores externos para el control del dolor. Aquellos
manera positiva o negativa. Como el dolor es una experiencia
que tienen una tendencia a catastrofizar el dolor se asociaron
subjetiva, esta respuesta varía con la personalidad. Cuando una
con un mayor deterioro relacionado con el dolor y el
amenaza percibida está más allá de la capacidad de un individuo
catastrofismo es un predictor independiente de una mayor
para hacer frente, crea ansiedad y su respuesta puede ser pasiva
intensidad del dolor y discapacidad [20-22].
o activa [34]. Los respondedores pasivos se sienten
La discapacidad física y la angustia emocional se observan
desesperanzados y vulnerables debido a la falta de control sobre
comúnmente en pacientes con NPH [23]. Algunos pacientes
la amenaza y presentan una mayor discapacidad y angustia. Los
desarrollan prurito posherpético crónico, junto con la NPH o de
respondedores activos sienten más control sobre la situación, se
forma independiente. El picor posherpético provoca sensaciones
ajustan más eficazmente y muestran una mejor condición física y
desagradables y la necesidad perturbadora de rascarse, lo que
funcional. Los pacientes con lesión de la médula espinal que
conduce a una discapacidad sustancial. En casos raros, la
responden con “protección” (limitando la actividad en las partes
combinación de prurito crónico y pérdida sensorial profunda
del cuerpo que duelen) y dependen de la asistencia en respuesta
después del herpes zóster (culebrilla) conduce a autolesiones
al dolor sufren una mayor intensidad del dolor, interferencia del
graves [24].
dolor y discapacidad. Las respuestas de afrontamiento positivas,
En los pacientes con accidente cerebrovascular, la dependencia de
como la persistencia en la tarea, la distracción y el diálogo interno
otros para las actividades de la vida diaria y el dolor central posterior al
positivo, dan como resultado mejores resultados funcionales y
accidente cerebrovascular (CPSP) se asocian con una baja calidad de vida
una menor intensidad del dolor [19].
[25]. El dolor experimentado por estos pacientes es un dolor neuropático o
nociceptivo central [26] y se asocia con disfunción motora y sensorial. La
evidencia sugiere que cuando este dolor se vuelve persistente o intenso, catastrofismo
puede producir agotamiento y fatiga. naessy otros. [27] evaluaron a 408 El catastrofismo es un pensamiento irracional de creencias de
pacientes con accidente cerebrovascular crónico (46 meses) y concluyeron que algo es mucho peor de lo que realmente es [35]. Los
que el dolor posterior al accidente cerebrovascular está estrechamente catastrofistas a menudo se concentran en el peor resultado
relacionado con la fatiga posterior al accidente cerebrovascular. La fatiga posible de cualquier situación. Un ejemplo podría ser que un
posterior al ictus es un problema incapacitante de etiología compleja y tiene estudiante que realiza un examen se preocupe con pensamientos
efectos adversos sobre la recuperación neurológica, la calidad de vida y la de reprobar y, en consecuencia, reproba el examen. Los
mortalidad de los pacientes [26]. Un estudio de accidente cerebrovascular escenarios de casos en pacientes con dolor crónico incluyen
basado en la población de pacientes con enfermedad menos grave y CPSP pensamientos como "Puedo terminar paralizado" o "Puedo
[28] informó quedar completamente discapacitado". catastrofizar es
Figura 28.1Un modelo de miedo-evitación del

dolor crónico. Basado en el modelo de
evitación del miedo en Vlaeyen JW, Linton SJ.
La evitación del miedo y sus consecuencias en
el dolor musculoesquelético crónico: un estado
del arte.Dolor2000;85:317–32; y el modelo
miedo-ansiedad-evitación en Asmundson GJG,
Vlaeyen JWS, Crombez G, eds. Comprender y
tratar el miedo al dolor. Nueva York, Nueva
York: Oxford University Press; 2004.
relacionado con la ansiedad [35] y se debe a la tendencia a enfatizar demasiado la probabilidad del peor resultado Los estudios de imágenes de resonancia magnética funcional
posible y sus consecuencias. Los catastrofistas se concentran en las consecuencias negativas más extremas del (fMRI) de catastrofizadores altos muestran una mayor actividad
dolor e interpretan el dolor como extremadamente amenazante. La catastrofización del dolor inicial se asocia con en la circunvolución cingulada anterior dorsal, la corteza
una mayor intensidad del dolor. Esta intensa experiencia de dolor se percibe entonces como dañina y dañina para prefrontal dorsolateral, la corteza frontal medial, el cerebelo y el
el cuerpo. Toda la atención se dirige al dolor, lo que provoca interrupciones en las actividades en curso, lo que da claustro [36].
como resultado una intolerancia a la actividad posterior y una discapacidad creciente. A los catastrofistas les El catastrofismo influye en la percepción del dolor al
resulta difícil desconectarse de las señales de dolor, lo que lleva a la hipervigilancia. Las imágenes cerebrales de alterar:
catastrofistas de alto nivel mostraron una disminución de la actividad en la región cortical prefrontal que está
1. Atención, involucrando la corteza frontal medial y el
involucrada en la modulación de arriba hacia abajo del dolor [36], lo que ayuda a explicar por qué estas personas
cerebelo.
se obsesionan con su experiencia de dolor y les resulta difícil desconectarse de ella. El compromiso de la atención
2. Anticipación, que involucra la circunvolución
puede verse facilitado por la anticipación del dolor. Esto sugiere que la vigilancia del dolor es independiente de la
cingulada anterior dorsal y la corteza prefrontal
experiencia del dolor. La evidencia sugiere que cuando el dolor se percibe como dañino, modifica la gravedad de la
dorsolateral.
experiencia del dolor [37-39]. Un estudio voluntario de la intensidad del dolor implicó probar una barra de metal
3. Aumento de la respuesta emocional al dolor que involucra el
frío en el cuello [40]. A un grupo se le hizo creer que una barra de metal fría estaba caliente, el otro grupo creía que
claustram, que está estrechamente relacionado con la
la misma barra de metal estaba fría. El grupo que creía que la barra estaba caliente la calificó como más dolorosa
amígdala.
que el grupo que creía que estaba fría. Varios estudios han demostrado la asociación de niveles más altos de
catastrofismo con tolerancia reducida y índices de dolor más altos [37,38]. pavlin El compromiso de la atención Una implicación clínica importante de esta relación entre el
puede verse facilitado por la anticipación del dolor. Esto sugiere que la vigilancia del dolor es independiente de la dolor y el catastrofismo radica en la comprensión de que
experiencia del dolor. La evidencia sugiere que cuando el dolor se percibe como dañino, modifica la gravedad de la existen factores distintos al daño tisular o la nocicepción que
experiencia del dolor [37-39]. Un estudio voluntario de la intensidad del dolor implicó probar una barra de metal pueden contribuir a calificaciones más altas de la intensidad
frío en el cuello [40]. A un grupo se le hizo creer que una barra de metal fría estaba caliente, el otro grupo creía que del dolor.
la misma barra de metal estaba fría. El grupo que creía que la barra estaba caliente la calificó como más dolorosa Un modelo de evitación del miedo en la Figura 28.1
que el grupo que creía que estaba fría. Varios estudios han demostrado la asociación de niveles más altos de ilustra la relación viciosa entre el dolor crónico, el
catastrofismo con tolerancia reducida y índices de dolor más altos [37,38]. pavlin El compromiso de la atención catastrofismo y la experiencia del dolor, junto con
puede verse facilitado por la anticipación del dolor. Esto sugiere que la vigilancia del dolor es independiente de la condiciones concurrentes como la ansiedad y la
experiencia del dolor. La evidencia sugiere que cuando el dolor se percibe como dañino, modifica la gravedad de la depresión [42]. Cuando el dolor agudo se percibe como
experiencia del dolor [37-39]. Un estudio voluntario de la intensidad del dolor implicó probar una barra de metal no amenazante, el paciente continúa con sus actividades
frío en el cuello [40]. A un grupo se le hizo creer que una barra de metal fría estaba caliente, el otro grupo creía que diarias. Esto favorece la recuperación funcional. En
la misma barra de metal estaba fría. El grupo que creía que la barra estaba caliente la calificó como más dolorosa catastrofistas, el dolor es percibido como amenazante,
que el grupo que creía que estaba fría. Varios estudios han demostrado la asociación de niveles más altos de dañino y dañino. Esto conduce a la hipervigilancia y la
catastrofismo con tolerancia reducida y índices de dolor más altos [37,38]. pavlin La evidencia sugiere que cuando evitación de actividades. A largo plazo, el desuso crónico
el dolor se percibe como dañino, modifica la gravedad de la experiencia del dolor [37-39]. Un estudio voluntario de conduce a la discapacidad y, a su vez, a la depresión. El
la intensidad del dolor implicó probar una barra de metal frío en el cuello [40]. A un grupo se le hizo creer que una estado de ánimo deprimido aumenta el desagrado del
barra de metal fría estaba caliente, el otro grupo creía que la misma barra de metal estaba fría. El grupo que creía dolor y el catastrofismo y se convierte en un círculo
que la barra estaba caliente la calificó como más dolorosa que el grupo que creía que estaba fría. Varios estudios vicioso. Esto enfatiza la necesidad de evaluar todos los
han demostrado la asociación de niveles más altos de catastrofismo con tolerancia reducida y índices de dolor más aspectos del dolor y su efecto sobre la calidad de vida si
altos [37,38]. pavlin La evidencia sugiere que cuando el dolor se percibe como dañino, modifica la gravedad de la experienciase va [37-39].
del dolor a formular un plan
Un estudio voluntario de manejo
de la intensidad efectivo.
del dolor implicó probar una barra de metal frío en el cuello [40]. A un grupo se le hiz
Rol y funcionamiento social Implicación clínica del impacto sobre la CVRS

Los pacientes informan que el dolor neuropático tiene un impacto La implicación clínica de identificar la carga relacionada con
negativo significativo en el funcionamiento diario y afecta gravemente la salud del dolor neuropático crónico radica en la prevención
su capacidad para participar en roles importantes. Por lo tanto, la y el tratamiento eficaz de estas afecciones. El dolor
intensidad del dolor se asocia con la disfunción del rol [13]. Los neuropático crónico se asocia con alteraciones en el
pacientes con neuralgia del trigémino informaron un impacto funcionamiento físico y psicológico [6]. Se asocia con un dolor
relacionado con el dolor en el empleo en el 34 % de los casos. Esto más intenso en comparación con otros tipos de dolor y tiene
tomó la forma de una reducción del tiempo de trabajo programado un impacto significativo en la CdV. Con el envejecimiento de
(días perdidos), discapacidad, desempleo o jubilación anticipada. Se la población, se supone que la prevalencia del dolor
observó una reducción del 35% en la productividad de los empleados a neuropático crónico aumentará en el futuro. Se espera que la
tiempo parcial [18]. prevalencia de la diabetes se duplique en las próximas dos
En pacientes con neuropatía periférica diabética en una clínica décadas y, por lo tanto, se espera que aumente la
comunitaria, más del 60% informaron interferencia moderada o severa prevalencia de la neuropatía periférica diabética [44]. Como
en la realización de todas las actividades excepto sus relaciones con los se discutió anteriormente, la depresión, el catastrofismo, las
demás [14]. En términos de funcionamiento social, estos pacientes habilidades de afrontamiento deficientes y la ansiedad
reportan menos impacto en las relaciones con los demás en juegan un papel en el desarrollo y mantenimiento del dolor
comparación con otros dominios de la CVRS. Sin embargo, el dolor neuropático crónico. Es importante comprender los
tuvo un mayor impacto en las actividades sociales en comparación con predictores del dolor neuropático crónico y su evaluación
otros dominios de la CVRS. además del alivio del dolor. Esto mejorará la identificación
oportuna de pacientes en riesgo, promoviendo medidas
preventivas rápidas y un manejo intensivo de estos pacientes
CV relacionada con la salud en pacientes con cáncer para reducir su carga de dolor neuropático crónico. El
En comparación con otras afecciones de dolor neuropático, los pacientes de cáncer con tratamiento para la reducción del dolor no siempre se asocia
dolor neuropático se encuentran en una categoría diferente. Los pacientes con cáncer con una mejora en la función o la satisfacción. La relación
agresivo (p. ej., de páncreas) tienen una esperanza de vida reducida y desean estar entre la reducción del dolor y el funcionamiento es modesta.
cognitivamente intactos durante el mayor tiempo posible. En otros grupos de pacientes con Teniendo en cuenta el impacto del dolor neuropático crónico
cáncer que pueden vivir décadas (p. ej., mama, próstata), la calidad de vida es motivo de en la CVRS, es importante evaluar a los pacientes con todos
preocupación. Los efectos secundarios del tratamiento (p. ej., sedación, náuseas, alteración los tipos de dolor neuropático para identificar si los
de la memoria) afectan significativamente la calidad de vida y la capacidad funcional. Los tratamientos que reducen el dolor también tienen beneficios
cánceres más comúnmente diagnosticados son los de mama, próstata y pulmón. La adicionales para la calidad de vida. Es importante considerar
metástasis ósea es frecuente y puede provocar invasión y fractura ósea o invasión directa el tratamiento psicosocial orientado al funcionamiento físico,
de los tejidos locales, incluido el tejido nervioso periférico o central. Es muy debilitante y el emocional y social. Tales intervenciones brindan a los
dolor asociado es difícil de manejar y limita la actividad diaria con un impacto significativo pacientes una sensación de control sobre su dolor y abordan
en la CdV. Los pacientes con cáncer con dolor neuropático muestran niveles más altos de la sensación de impotencia. Las estrategias de manejo que
dolor e interferencia del dolor y una CVRS más baja que los pacientes con cáncer sin dolor disminuyen el sufrimiento y el impacto negativo del dolor
neuropático [43]. La pérdida de independencia, las presiones financieras y las relaciones neuropático en la CVRS son de gran valor. Debido a que los
tensas contribuyen a los síntomas depresivos en los pacientes con cáncer. No existe dominios de la CVRS no solo están asociados con el dolor
diferencia en la sintomatología depresiva que sufren los pacientes oncológicos con o sin neuropático, sino también entre sí, es probable que cualquier
dolor neuropático. Se ha informado que el dolor del cáncer neuropático causa más impacto beneficioso del tratamiento en un dominio produzca
interferencia del dolor con la actividad general, la capacidad para caminar, el trabajo mejoras en los demás. Por ejemplo, mejorar el sueño o el
normal, el sueño, las relaciones y el estado de ánimo. No existe diferencia en la funcionamiento emocional en pacientes con dolor
sintomatología depresiva que sufren los pacientes oncológicos con o sin dolor neuropático. neuropático puede beneficiar o mejorar el funcionamiento
Se ha informado que el dolor del cáncer neuropático causa más interferencia del dolor con físico, siendo el tema central la identificación de dominios de
la actividad general, la capacidad para caminar, el trabajo normal, el sueño, las relaciones y resultados que son clínicamente significativos para los
el estado de ánimo. No existe diferencia en la sintomatología depresiva que sufren los pacientes, proporcionando una evaluación integral y eficiente
pacientes oncológicos con o sin dolor neuropático. Se ha informado que el dolor del cáncer de la respuesta al tratamiento. Esto destaca la importancia de
neuropático causa más interferencia del dolor con la actividad general, la capacidad para los factores psicológicos en la comprensión del dolor
caminar, el trabajo normal, el sueño, las relaciones y el estado de ánimo. neuropático crónico y
apoya el modelo bio-psico-social en el manejo de aspectos del dolor. En los pacientes oncológicos es
estas condiciones. Implica evaluar y enfocarse en importante la valoración del aspecto espiritual con la
aspectos biológicos, psicológicos y sociales. valoración biopsicosocial.
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Sección 1 La presentación clínica del dolor neuropático

Historia y examen físico

1 Pam Squire y John Xavier Pereira

En la práctica, el diagnóstico de dolor neuropático se

por ejemplo, antecedentes de trauma o cirugía

P:Calidad del dolor: descriptores como agudo o sordo,

R:Región donde se siente principalmente el dolor y

S:Severidad del dolor en una escala analógica visual de 0 a 10,

T:Tiempo de duración del dolor, especialmente cuánto tiempo ha estado el

poblaciones y recomendado como preferido a NRS tanto en

forma gratuita desde http://dn4.ca/en/splash/.

Historia médica pasada

La constelación de síndromes de dolor crónico Mecanismos de afrontamiento del dolor crónico

dirigido. El Inventario de Depresión de Beck (BDI-II) es más Mecanismos de afrontamiento

miembros de la familia y falta de sueños y metas para el Unirse a un grupo de apoyo

ocurrir en el contexto del dolor crónico y se debe Negación

documentar la respuesta de los pacientes al interrogatorio. Disociación de uno mismo

El dolor puede interferir con el sueño de muchas maneras, desde Evasión

35–75 m/seg. Utilizan terminaciones nerviosas u órganos sensoriales

La historia debe revisarse junto con el diagrama

Nombre Fecha Figura 1.2El diagrama de dolor para el paciente

Derecha Izquierda Izquierda Derecha

Viñeta clínica 2. El valor del examen neurológico adicional

Un bloqueo ecoguiado del nervio cutáneo femoral lateral

Figura 1.3Una resonancia magnética ponderada por difusión demuestra una

Viñeta de caso 3. Mapeo sensorial

Tabla 1.5Documentación e interpretación de resultados. Adaptado y modificado de la Tabla 1 en la referencia [22].

Modalidad axón aumentado y no Anormalmente doloroso Suma y después

Luz Una beta y algo de C disestesia alodinia CS

Enfriar un delta disestesia alodinia

Cálido fibra C disestesia alodinia

5. Bouhassira D, Attal N, Alchaar H, et al.

htm#Dolor neuropático. Comparación de síndromes dolorosos

Diabetes Res Clin Pract dolor.Arco Dermatol revisión de no automatizado

Sección 1 La presentación clínica del dolor neuropático

requiere ambas características. Las dos últimas

Prueba Recomendado No recomendado

Herramientas de detección y evaluación

- Evaluaciones de la calidad del dolor para evaluar el tratamiento Grado A

Prueba sensorial cuantitativa (QST)

queja principal Dolor

Historia Distribución del dolor neuroanatómicamente plausible

Examen Pruebas confirmatorias:

Ambas cosas Una

Límites nervio que lo inerva, o debido a una patología muscular

dorsales de la médula espinal para generar potenciales en la

dispositivos implantados, como un marcapasos permanente

Fibra Sensación Instrumento de prueba clínica QST Laboratorio

Objeto frío (20 °C), Thermoroller Termoensayo

C Calor Objeto caliente (40 °C), Thermoroller Termoensayo LEP, IENFD

pasos de intensidad por un factor de 2

norte norte norte norte norte norte

~8 minutos ~4 minutos ~4 minutos

MPS TODOS WUR VDT ppt

abdominales Diapasón algometro

8 dieciséis 32 64 128 256 512 CW QT BR trenes 1 a 5 6 400

~8 minutos ~2 minutos ~2 minutos ~2 minutos

Neuroimagen estructural [30]. En comparación con fMRI, la resolución temporal es menor

miembro fantasma y el dolor, ya que se observó la (RSO)* vasomotor

La evaluación indirecta de la función vasomotora porcentaje de superficie corporal. La hipohidrosis o

Recomendaciones para el uso clínico neuralgia.Dolor2000;88:125–33.

2003,60:465–70. Microneurografía en la 29. Bendszus M, Wessing C, Solymosi

sensoriales cuantitativas en la Red