MONOGRAFIA

DOLOR NEUROPATICO
CRONICO
DIAGNOSTICO Y
TRATAMIENTO

PROFESOR KLGO.FTRA.
MAUBECIN DANIEL ALEJANDRO

1
 INTRODUCCIÓN

El dolor ha sido desde siempre objeto de investigación, dada su heterogeneidad, su

etiología, mecanismo y curso evolutivo ha llevado a que los científicos sean más

innovadores en sus enfoques terapéuticos.

El presente trabajo pretende informar sobre el concepto del dolor neuropático y crónico,

específicamente en aquellos provocados por el virus de la varicela-zóster y la neuropatía

diabética.

Se tratará de resumir la información actual sobre la fisiopatología, evaluación clínica, los

factores psicológicos implicados, la farmacología del dolor y los mecanismos

neurobiológicos que intervienen en el tratamiento.

Se expondrá los efectos de la pregabalina como un elemento más en la búsqueda de la

terapia para el dolor neuropático.

2
 EXPOSICIÓN

DOLOR: DEFINICIÓN

El dolor ó percepción dolorosa se ha definido como una: "Experiencia sensorial y

emocional desagradable relacionada con daño a los tejidos, real o potencial, descrita

por el paciente como relacionada con dicho daño".(International Association for the

Study of Pain).(1)

“Una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con una lesión presente o

potencial o descrita en términos de la misma, y si persiste, sin remedio disponible para

alterar su causa o manifestaciones, una enfermedad por si misma.”(2)

David Niv correctamente puntualiza: “El dolor crónico no de deberá de ser considerado

como un simple síntoma, como es el caso cuando se habla de dolor agudo, debido a que en

contraste con éste último, el dolor crónico se debe a mecanismos fisiológicos diferentes,

crea las bases para que aparezca un conjunto complejo de cambios fisiológicos y

psicológicos los cuales son una parte integral del problema y que potencian grandemente el

sufrimiento del paciente con dolor”

Por lo tanto si una persona es víctima del dolor crónico no tiene “un estado de completo

bienestar físico, mental y social”, teniendo consecuentemente él o ella “un deterioro de la

salud” lo cual se define como enfermedad. Así pues, adhiriéndonos en forma estricta a

los términos definidos por la Organización Mundial de la Salud(26) (OMS), se llega a

la conclusión de que el dolor crónico constituye una enfermedad “per se”.(3)

3
DOLOR CRÓNICO

Existen dos enfoques para definir el dolor crónico: dolor que persiste por tres meses o más,

o el dolor que persiste aun después de haber cicatrizado la lesión.

Suele ser disfuncional, incapacitante y se asocia a cambios comportamentales. El dolor

puede ser clasificado de acuerdo con los mecanismos patogénicos:(12)

Dolor nociceptivo

Dolor neuropático

Dolor central

Dolor psicógeno

Características que nos permiten definir un dolor como neuropático

La calidad es útil para determinar la naturaleza del dolor. Usualmente, es descrito como una

sensación lancinante, quemante, de presión, eléctrica, de punzada o de hormigueo. Así

mismo, puede haber paroxismos de dolor que se suman al dolor de base. La localización del

dolor debe ser descrita de la manera más precisa, teniendo presente la distribución para

tratar de establecer el compromiso de nervio periférico, raíz nerviosa (dermatomérica) o de

múltiples raíces. Así mismo, debe establecerse si el dolor es simétrico o asimétrico o si

puede corresponder a un área inervada por cierta región del sistema nervioso central. Datos

clave en la precisión del dolor neuropático:

1. Dolor en ausencia de lesión concurrente o daño

tisular agudo.

2. Inicio tardío después de la lesión.

3. Disestésico quemante o urente.

4. Paroxístico (fulgurante o punzante).

5. Se puede acompañar de déficit sensorial.

4
6.Respuesta anormal a estímulos (alodínea, hiperpatía)*

Alodínea*. Dolor en respuesta a un estímulo que normalmente no despierta dolor

Hiperpatía*. Síndrome doloroso caracterizado por una anormal reacción al dolor frente a

un estímulo.

Desde el punto de vista pedagógico, las neuropatías han sido clasificadas de acuerdo con su

evolución en agudas, subagudas y crónicas y, de acuerdo con el sitio de compromiso del

nervio, en axonales y desmielinizantes. Sin embargo, esta distinción puede ser arbitraria

teniendo en cuenta que en la mayoría de los casos el compromiso es mixto (tanto axonal

como mielínico) y el tiempo de evolución puede ser intermedio entre las diferentes clases.

Si se tiene en cuenta la afección funcional, las neuropatías pueden ser de predominio motor,

sensitivo o mixtas. Existen neuropatías sensitivas puras, pero no son los casos más

frecuentes. La mayor parte de las neuropatías comprometen tanto fibras sensitivas como

motoras.(11)

Se han estudiado intensamente modelos en los cuales el trauma mecánico es producido

sobre un nervio periférico. Esta lesión lleva a una interrupción inmediata e irreversible de la

conducción eléctrica nerviosa seguida por degeneración Walleriana de la porción distal del

axón y de la formación en el axón proximal de un neuroma en el intento de regenerar la

fibra nerviosa. Trazados electrofisiológicos muestran actividad, excitabilidad y descargas

características, particularmente en las fibras C; es probable que estos impulsos

fisiopatológicamente se originen de los vástagos del neuroma. Recientes estudios se han

focalizado en el papel que cumplen las citoquinas en la fisiopatología del dolor neuropático,

la actual evidencia sugiere que la interleukina–1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral –

alfa (FNT- alfa) pueden estar relacionados.(11)

5
Las terminaciones nerviosas contienen sustancias que actúan como señaladoras (el factor de

crecimiento neuronal FCN, y otros factores de crecimiento) de sus células target, las cuales

son transmitidas por transporte axonal hacia el cuerpo celular ubicado en el ganglio

posterior dorsal, modificando la trascripción de los genes y la síntesis de proteínas. Después

de una transección nerviosa, los vástagos no contienen estas moléculas señaladoras. La

deprivación de estos factores probablemente sea parte de la profunda respuesta en el cuerpo

celular de la célula nerviosa que ha sido descrita desde largo tiempo atrás como la respuesta

distante a una axotomía.

En base a los estudios de investigación surge una clasificación del dolor, no basada en la

enfermedad sino en los mecanismos que lo producen. El objetivo de este enfoque es

encontrar el mecanismo fisiopatológico del dolor en el paciente y a partir de ahí, identificar

un tratamiento específico orientado a este mecanismo.

CLASIFICACION FENOMENÓLOGICA

* Injuria mecánica:

Síndrome túnel del carpo, hernia discal

* Enfermedad metabólica:

Neuropatía diabética

* Enfermedad viral neurotrópica:

Herpes, virus HIV

* Neurotoxicidad:

Quimioterapia para cáncer o TBC

* Inflamatorio / Inmunológico:

Esclerosis múltiple.

* Isquemia focal del sistema nervioso:

6
Síndrome talámico.

* Disfunción múltiple del sistema de neurotrasmisores:

Síndrome de dolor regional complejo.

Rowbotham en 1998 publica un interesante artículo relacionado a dolor neuropático por

neuralgia posherpética (NPH) y las distintas subpoblaciones de pacientes según los

síntomas y signos que manifiestan que tienen diferentes mecanismos de producción de

dolor.El tratamiento para dos pacientes con la misma enfermedad puede ser diferente

dependiendo del mecanismo fisiopatológico prominente en cada uno de ellos. Esta

heterogeneidad puede ser conceptualizada como subtipos de pacientes dentro de una misma

enfermedad.

Pacientes con distintas enfermedades, pueden por consiguiente ser más similares a partir

del mecanismo fisiopatológico responsable del dolor de lo que puede ser otro paciente que

sufre la misma enfermedad.

ETIOLOGÍA

Como es de esperarse existen múltiples causas atribuibles a la génesis del dolor neuropático

dentro de una amplia gama de padecimientos; las polineuropatías de predominio sensitivo

que se observan con mayor frecuencia en la práctica clínica están relacionadas con

enfermedades metabólicas como la diabetes mellitus. Sin embargo, es cada vez más

probable encontrar pacientes con enfermedades infecciosas como VIH, o luego de la

infección por Herpes Zoster, afectados por neuropatías sensitivas con un elevado

componente doloroso. Asimismo, los pacientes afectados por enfermedades malignas

pueden desarrollar dolor neuropático por diversos mecanismos, incluido la afección directa

de los nervios o los síndromes paraneoplásicos.(11)

Los agentes que modifican la percepción del dolor pueden actuar reduciendo la inflamación

7
tisular (glucocorticoides, AINE, inhibidores de la síntesis de prostaglandinas), interfiriendo

con la transmisión del dolor (narcóticos) o aumentando su regulación descendente

(antidepresivos tricíclicos). Los anticonvulsivantes (fenitoína, carbamacepina) pueden

modificar las sensaciones de dolor aberrante procedentes de fuentes neurógenas, p. ej.,

desmielinización de nervios periféricos.

EVALUACIÓN.

El dolor puede ser de origen somático (piel, tejidos profundos, articulaciones, músculos) o

neuropático (lesiones de nervios, vías medulares o tálamo). Los síntomas y signos

sensitivos en el dolor neuropático se describen mediante las siguientes definiciones:

neuralgia: dolor en la distribución de un solo nervio, como en la neuralgia del trigémino;

disestesia dolor espontáneo de carácter sordo, urente; hiperalgesia e hiperestesia:

respuestas exageradas a estímulos nociceptivos o táctiles, respectivamente; alodinia

percepción como dolorosos de estímulos no nociceptivos, como ocurre cuando la vibración

evoca una sensación dolorosa. La percepción dolorosa reducida se denomina hipoalgesia o,

cuando está ausente, analgesia. La causalgia es un dolor urente, continuo e intenso, de

límites imprecisos y acompañado de disfunción del sistema nervioso simpático

(alteraciones de la sudoración, cutáneas, vasculares y del pelodistrofia simpática) que

aparece tras la lesión de un nervio periférico” (4).

CONSIDERACIONES FISIOLÓGICAS

El dolor puede ser generado en tres sitios a lo largo del neuroeje y la identificación del

generador del dolor brinda una razón importante para el enfoque del tratamiento. El dolor

nociceptivo que surge de las estructuras somáticas y viscerales, es producido por la

activación de los receptores terminales de los aferentes primarios nociceptivos. El dolor

agudo y el crónico producidos por enfermedad estructural progresiva (por ej. El dolor

8
oncológico) generalmente responde bien a las drogas antiinflamatorias no esteroideas y a

los analgésicos narcóticos.. El dolor secundario a lesión del nervio periférico denominado

DOLOR NEUROPATICO, puede dividirse en un componente disestésico y en un

componente del tronco nervioso. El dolor disestésico presenta una cualidad urente con

dolor lancinante sobreagregado que se ha relacionado con la mayor descarga de las neuritis

en regeneración y con la formación de impulsos ectópicos en sitios de desmielinización. El

dolor del tronco nervioso es sordo y se puede deberá la mayor descarga de las aferentes

nociceptivas que inervan las propias vainas nerviosas. El dolor responde parcialmente a los

analgésicos narcóticos, las mejores respuestas se obtienen con fármacos anticonvulsivantes

y antidepresivos. La tercera categoría, el dolor central o dolor de desaferentación (anestesia

dolorosa) es generado por el sistema nervioso central por transección nerviosa periférica o

central de la vía somatosensitiva. Este tipo de lesión nerviosa puede conducir a la

supersensibilidad por denervación en la siguiente neurona de orden superior, con frecuencia

se manifiesta como una sensación muy desagradable, urente o reptante asociada con

fenómenos hipepáticos, una respuesta exagerada al estímulo nociceptivo (hiperalgesia) una

sensación de dolor de un estímulo normalmente no nicivo (alodinia), y mala localización y

malestar prolongado que irradia mas alla del area de déficit sensitivo. El dolor por

desaferentacion responde mal a los analgésicos opiáceos y a la mayoria de las otras

medicaciones, los fármacos antidepresivos a veces brindan un alivio parcial. Comunmente,

la lesion del nervio periférico produce tanto dolor neuropático como dolor por

desaferentación.(16)

DIAGNÓSTICO DEL DOLOR CRÓNICO EN NEUROLOGÍA

Historia clínica

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La anamnesis incluye elementos importantes como el inicio del dolor y el tiempo de

evolución incluyendo su frecuencia. Es útil utilizar un dibujo (por ejemplo una silueta

corporal) para consignar claramente la extensión de cada tipo de dolor.

Los factores desencadenantes ambientales (físicos y psíquicos). Para describir la severidad

se usan las escalas de medición del dolor que generalmente van de uno a diez. La calidad

del dolor determina el origen (neuropático, osteomuscular).

Son importantes los tratamientos recibido, dosis, duración, frecuencia, efectividad y actitud

del paciente hacia ellos. La repercusión del dolor sobre la vida laboral, social, la actividad

sexual, dependencia de drogas o alcohol, etc. También los elementos psicológicos

predominantes. Modelos familiares en relación con el dolor, alteraciones como depresión o

ansiedad, se evidencian durante toda la anamnesis pero es importante anotarlos

específicamente.

En el examen osteomuscular el análisis del conjunto articular es fundamental,

prácticamente no hay dolor neuropático que no tenga una repercusión directa o indirecta

sobre el sistema osteomuscular (trauma por pérdida de propiocepción, imbalance postural

crónico, sobreuso, etc.). Los trastornos de postura secundarios al dolor o a la inactividad

usualmente agravan el cuadro original. Por otro lado, es fundamental una palpación

muscular exhaustiva en busca de espasmos, puntos gatillo de síndromes miofasciales, o

puntos diagnósticos para fibromialgia. Estos últimos trastornos tienen elementos

desencadenantes o perpetuadores en el sistema nervioso central.(14)

10
FISIOPATOLOGÍA

“El daño tisular real o inminente activa las terminaciones nerviosas libres de la piel, el

tejido blando subyacente el hueso y las visceras. Esta información nociceptiva se transmite

al asta dorsal de la medula espinal a través de dos conglomerados distintos de neuronas

aferentes primarias. Un grupo consiste en pequeñas fibras A delta con mielina delgada

responsables del dolor agudo y bien localizado, estas fibras son activadas por los estímulos

térmicos y mecánicos. El otro conglomerado consiste en fibras C amielínicas que

responden a la estimulación térmica, mecánica y química. Los nociceptores polimodales de

éstas ultimas fibras median el dolor urente, mal localizado. Este conjunto dual de aferentes

que transmiten el dolor es responsable tanto del dolor brusco y rápido, como del persistente

y lento.

Los axones centrales de las fibras A delta y C se extienden desde los ganglios de la raíz

dorsal para ingresar a la médula espinal en la división externa de la raíz dorsal. Ambos

tipos de fibra hacen sinapsis primariamente sobre las neuronas superficiales del asta dorsal

en la zona marginal (lámina I) y en la sustancia gelatinosa (láminas II y III). Los

neurotransmisores liberados en las sinapsis centrales de las fibras A delta incluyen los

aminoácidos glutamato y aspartato, mientras que las fibras C liberan algunos

neuropéptidos, incluyendo sustancia P y somatostatina. La mayoría de las neuronas del asta

dorsal que se proyectan hacia la médula espinal surgen de las láminas Y y II. Los axones de

estas células de relevo ascienden en su mayor parte desde el cuadrante anterolateral opuesto

de la medula espinal. Los axones de la lámina I proyectan directamente hacia el núcleo

ventral posterior del tálamo a través del tracto neoespinotalámico. El relevo final de esta

porción del talamo es a las areas somatosensitivas I y II de la corteza sensorial somática.

Los axones provenientes de la lámina V reciben la mayor parte de las aferencias de

11
interneuronas en la medula espinal y proyectan al tracto paleoespinotalámico,

filogenéticamente mas antiguo. Este tracto se denomina en forma mas correcta tracto

respinorreticular, porque la mayoría de las fibras terminan en los núcleos talamicos internos

inespecíficos. El sistema espinorreticulotalámico proyecta en forma difusa a la corteza y

puede ser responsable de los componentes de aparición y de afectividad del dolor.

El encéfalo contiene poderosas vías descendentes que modulan la información nociceptiva.

La región gris periacueductal del mesencéfalo proyecta a los núcleos del rafe de la línea

media del bulbo. Estos núcleos son serotoninérgicos y a su vez proyectan al asta dorsal de

la médula espinal donde suprimen la transmisión nociceptiva. Los receptores opiodes en la

región de éstos núcleos del tronco encefálico permiten la acción de analgésicos narcóticos a

través de esta vía inhibitoria descendente además de su acción directa sobre los receptores

opiodes en el asta dorsal.

Otra vía inhibitoria importante es noradrenérgica y se origina en la protuberancia. En

combinación con la proyección serotoninérgica desde el bulbo, estas vías monoaminérgicas

brindan una razón para los efectos analgésicos de los antidepresivos triciclicos que inhiben

la recaptación de serotonina y noradrenalina.(6)

La existencia de un papel inhibitorio, de algunos estímulos sensitivos no dolorosos

actuando sobre los circuitos del asta posterior permitió a Melzack y Wall plantear en 1965

su teoría de la compuerta (gate control), y nos permite a nosotros plantear una hipótesis

sobre el origen de lo que se ha denominado dolor por desaferentación, es decir por pérdida

de estímulos aferentes. Por otro lado, nos permite también entender el porqué estimulando

las fibras sensoriales largas de tipo A beta en los receptores táctiles periféricos, se pueden

disminuir las señales de transmisión del dolor, posiblemente, por una acción de inhibición

local lateral. En este mecanismo y en la excitación del sistema de la analgesia central se

12
basa probablemente parte del alivio del dolor que se obtiene con la acupuntura, con los

TENS (estimulación eléctrica transcutánea) y con otras formas de estimulación periférica.

El sistema endógeno de analgesia es el más potente inhibidor de la transmisión medular de

estímulos dolorosos. Está constituido por un circuito neuronal complejo que se extiende

desde el hipotálamo y la sustancia gris periacueductal, pasando por el sistema límbico, el

núcleo magno del rafé y la sustancia reticular, llegando al asta posterior en donde actúa con

mayor intensidad. Los neurotransmisores mediadores de esta respuesta analgésica son la

serotonina y la norepinefrina, que activan la producción y sensibilización de los receptores

para opiáceos endógenos (beta-endorfina, met-encefalina y leu-encefalina). El sistema

endógeno de analgesia modula su actividad de acuerdo con factores genéticos (herencia) y

ambientales (afecto, aprendizaje, cultura).

Como se puede ver, el sistema de compuerta es complejo y está localizado en el asta

posterior de la médula espinal. La compuerta obedece a un delicado balance entre estímulos

inhibitorios y excitatorios. Las sustancias que actúan en este balance se exponen en la Tabla

1.(15)

Los más recientes trabajos se están desarrollando en áreas como los factores de crecimiento

y las citocinas, que están dinámicamente implicados en el estado adaptativo que aparece

13
con el dolor crónico. Otras líneas de investigación han optado por los tradicionales lugares,

como los receptores periféricos, las vías de transmisión por la medula espinal y moléculas

diana en los centros cerebrales del dolor.

Adaptación al dolor

El dolor crónico sigue siendo un gran problema, que afecta a una de cada cinco personas.

Cuando el dolor es persistente, ocurren numerosas adaptaciones en cada nivel de la vía del

dolor: periferia-medula espinal-cerebro. Estos cambios son prolongados y se mantienen

incluso después de la curación del acontecimiento que lo ha iniciado, pudiendo persistir

durante año. A causa de esto, los investigadores y los clínicos consideran el dolor crónico

un estado más que un síntoma. El dolor neuropático, resultante de la lesión de un nervio, es

de particular interés, porque es el más resistente al tratamiento, el gran misterio.

El mensaje del dolor comienza en los nociceptores, nervios sensoriales aferentes (van hacia

el cerebro) con receptores especializados que se activan solamente por estímulo de elevada

intensidad (estímulos dolorosos). La morfología y la función de los nervios cambian

radicalmente en respuesta a la lesión nerviosa. Además de los cambios en la sensibilidad

del receptor, aumenta la excitabilidad e la membrana nerviosa, en ocasiones hasta el punto

de descargarse espontáneamente. El resultado es la aparición de dolor e hipersensibilidad

espontáneos por estímulos tanto dolorosos como inofensivos.

El bloqueo de los canales de sodio con agentes como la lidocaína, un anestésico local,

previene la descarga anormal de los nervios aferentes lesionados. Aunque no se puede

emplear este tratamiento porque las dosis del fármaco necesarias serían tóxicas, los canales

de sodio siguen siendo un objetivo de interés a causa de su heterogeneidad. Las neuronas

nociceptoras expresan canales de sodio resistentes a la tetrodotoxina de forma selectiva.

Si el objetivo es la fuente, es decir, el estado de sensibilización dolorosa activamente

14
mantenida, más que el síntoma, es decir, el dolor, es preciso un cambio de estrategia. Los

cambios morfológicos del dolor neuropático pueden implicar a los factores de crecimiento.

El objetivo actual es la artermina, una proteína endógena de la familia de los factores

neurotóficos derivados de las células de la glía (GDNF). Los nociceptores expresan

selectivamente receptores para la artermina.(7)

DE LA MEDULA ESPINAL AL CEREBRO

Neuromoduladores- . Neuromediadores -: Participación Funcional

Los neuromoduladores son sustancias secretadas de manera natural que actúa de manera

similar a un neurotransmisor, con la diferencia de que no queda restringido al espacio

sináptico sino que se difunde por el fluido extracelular. Un neuromodulador es un producto

liberado en una sinapsis que influye directamente en las consecuencias postsinápticas de la

neurotransmisión, por ejemplo, el ATP, la adenosina, el GTP, la feniletilamina, etc.

Un neuromediador es una proteína de membrana que, específicamente, es un ligando que

media la acción de una sustancia sobre un determinado receptor. Por ejemplo, el ligando

endógeno para las benzodiacepinas o los barbitúricos en el receptor GABA. Y la familia de

proteínas G. No es exactamente lo mismo que un neuromodulador ya que el segundo

mensajero es habitualmente el AMPc.

NEUROTRANSMISORES Y NEUROMODULADORES

Siempre interviene una célula presináptica y otra postsináptica.

A la presináptica llega un impulso nervioso y abre los canales de Ca2+. El Ca2+ entra y el

neurotransmisor es vertido en el espacio sináptico. El neurotransmisor se engancha al

neuroreceptor. El receptor de la neurona postsináptica envía unas respuestas intracelulares

que pueden desencadenar diferentes respuestas.

15
El neurotransmisor tiene que desaparecer por: la presencia de un enzima específico que

inactive el neurotransmisor o a través de la recaptación (proceso mediante el que la célula

presináptica vuelve a coger el neurotransmisor y lo guarda en su interior (implica un

ahorro)).

El neuroreceptor es una estructura proteica que desencadena una respuesta.

En la neurona presináptica tiene que haber unos enzimas específicos para producir una

neurotransmisión. Si se estimula la neurona presináptica y se libera algo ( es un

neurotransmisor). En concentraciones fisiológicas, el neurotransmisor tiene que ser capaz

de modificar la actividad de la neurona postsináptica.

NEUROTRANSMISOR NEURONAS QUE LA PRODUCEN

Acetilcolina Colinérgicas
Dopamina Dopaminérgicas
Noradrenalina Noradrenérgicas
Adrenalina Adrenérgicas
Serotonina Serotonérgicas
Histamina Histaminérgicas
Aminoácidos GABA, Glicina, Glutamato, Aspartato,

Taurina
Otras sustancias neuroactivas Purinas, prostaglandinas, leucotreínas

Péptidos neurohipofisarios, péptidos

Neuropéptidos hipotalámicos, péptidos gastrointestinales,

taquinina, secretina, opiáceos endógenos...

Neuroesteroides Polipéptidos pancreáticos.

En una misma neurona pueden existir diferentes tipos de neurotransmisores:

-Aminoácidos y aminas.

-Aminoácidos y péptidos.

16
 -Aminas y péptidos.

-Péptidos.

-Purinas y aminas.

-Aminas.

Normalmente hay coexistencia entre neurotransmisores. Es extraño que haya neuronas que

sólo eliminen 1 único neurotransmisor.

Los neuromoduladores son neuronas presinápticas que modifican la acción del

neurotransmisor.(28)

Los nociceptores, entregan su mensaje a neuronas de segundo orden en el asta dorsal de le

medula espinal. En el dolor neuropático, las conexiones entre las neuronas nociceptivas y

las no nociceptivas transforman la percepción de un estímulo inocuo en uno doloroso.

Además, la pérdida de interneuronas inhibidoras conduce a una transmisión aumentada de

las señales de dolor.

En la medula espinal se está investigando el papel de la glía, más que de las propias

neuronas. La glía, o las células de soporte de las neuronas, no envía señales hacia el

cerebro, ya que no tienen axones, pero, liberan sustancias que modulan el mensaje del

dolor. Actúan como un instigador externo, como una multitud que anima al boxeador. En

este nivel, las citocinas proinflamatorias parecen ser los mediadores clave de los cambios

en el dolor inducidos por la glía y las citocinas antiinflamatorias, como la interleucina-10

(IL-10) modulan estos cambios.

Las adaptaciones en el cerebro contribuyen a la sensibilización en los estados de dolor

crónico por medio de un “sistema de facilitación descendente”. Siguiendo esta tendencia

hacia el reduccionismo en la investigación del dolor, la investigación se centra en

moléculas diana en regiones corticales específicas. Esta estrategia “de arriba abajo” puede

17
proporcionar nuevas terapia para estados de sensibilización dolorosa, independientemente

de su fuente periférica.

El neurotransmisor N-metil-D-aspartato (NMDA) está implicado en la sensibilización

centralmente mediada. Recientes investigaciones han demostrado que la inhibición de la

enzima adenilciclasa (AC), que enlaza los receptores del NMDA al AMP cíclico, alivia los

síntomas del dolor crónico, aunque no los del dolor agudo. Este puede querer decir que la

AC es un parte crítica del proceso de sensibilización dolorosa.

Funciones cerebrales superiores, como el estado de ánimo y la atención pueden influenciar

la percepción del dolor. Tanto el córtex cingulado anterior como el córtex insular reciben

los mensajes del dolor y se cree que procesan las respuestas motoras y emocionales al

dolor. Aumentando los niveles locales de ácido gamma aminobutírico (GABA), por

inhibición de s degradación o por implantación de un vector vírico, se induce analgesia en

animales de experimentación. Además, un bloqueante adrenérgico revierte el efecto, lo que

indica un papel para las vías descendentes de noradrenalina.(8)

El GABA es el más estudiado de aminoácidos neuroinhibitorios. Se han descrito dos tipos

de receptores para el GABA:

- GABA A : Se trata de un receptor postsináptico. Su estímulo por el GABA conduce

a una hiperpolarización de la membrana neuronal, que impide a la neurona excitarse.

Está acoplado a un canal iónico de cloruro (Cl - ), cuya apertura regula, tanto en tiempo

como en amplitud. A este canal de cloruro están acopladas, en asociación al receptor del

GABA, otras estructuras receptoras de diversas sustancias, algunas de ellas fármacos

(ignorándose hasta el momento cuál será el ligando endógeno). Entre ellas, se han

descrito los receptores de benzodiazepinas y de barbitúricos, ambos diferenciables entre

sí. Posiblemente, el receptor de barbitúricos lo sea también de otras productos con

18
 estructura ureídica o carbámica, aunque esto último está por confirmar. Otras sustancias

que se fijan sobre receptores más o menos específicos acoplados a los canales de

cloruro neuronales son la avermectina y la picrotoxina.

La activación de estos receptores "adicionales" es capaz de amplificar la respuesta del

canal de cloruro a la acción agonista del GABA sobre el receptor GABA A ,

magnificando la hiperpolarización de la membrana neuronal y con ello, su

insensibilidad a los estímulos externos.

- GABA B : Es un receptor presináptico. Actúa facilitando la liberación de GABA. Se

conoce mucho menos acerca de la bioquímica de este receptor, aunque se sabe que sobre él

actúa el baclofeno (un miorrelajante de acción central).

“El dolor neuropático es una expresión de la plasticidad del sistema

somatosensorial, definida como la capacidad de estas neuronas de cambiar sus funciones,

perfil bioquímico o su estructura. Estos cambios operan en múltiples sitios y se producen

por diversos mecanismos. La hipersensibilidad que acompaña al dolor

inflamatorio usualmente retorna a lo normal si el proceso o enfermedad causante es

controlado, mientras que el dolor neuropático persiste por tiempo prolongado, aún

cuando haya ocurrido un proceso de cicatrización.”(13)

SENSIBILIZACION PERIFERICA

La presencia de material extraño o de una lesión tisular induce la activación de los

macrófagos residentes, los cuales cumplen un papel decisivo en el desarrollo de la

inflamación aguda.3 A partir de este evento inicial, se desencadenan una serie de

procesos que incluyen el reclutamiento de leucocitos (neutrófilos, basófilos y

19
eosinófilos) - los cuales ejercen un papel amplificador - y una cascada de activación y

liberación de mediadores de diferentes orígenes: algunos generados por la lesión tisular

(bradiquinina, factores de la coagulación, serotonina,

histamina, potasio, ATP, prostanoides, etc), productos de las células del sistema

inmune o de las plaquetas (interleuquinas, factores del complemento, histamina,

serotonina, etc), factores neurogénicos (sustancia P, péptido relacionado con el gen de la

calcitonina, aminoácidos excitatorios, catecolaminas) y finalmente factores de crecimiento

(factor de crecimiento nervioso)

Así, en condiciones de inflamación, los nociceptores se rodean de lo que se ha

denominado la sopa o jungla inflamatoria,4 que produce de una manera orquestada la

alteración de las propiedades funcionales intrínsecas de las membranas de estas

neuronas nociceptoras. Algunos de los mediadores químicos producen su activación

generando potenciales de acción y otros los sensibilizan, es decir, ocurre una

disminución en su umbral de respuesta, de manera que estímulos mecánicos o

térmicos de menor intensidad logran activarlos Esta sensibilización periférica puede ser

detectada rápidamente después de la lesión tisular y es el resultado de cambios en

moléculas receptoras o en los canales de sodio en el terminal axónico. Un ejemplo de

estos cambios es el receptor VR1 para la capsaicina (receptor vainilloide), el cual responde

a la estimulación térmica dolorosa. Cuando este receptor es estimulado repetidamente,

la corriente iónica a través del canal al cual está acoplado, aumenta progresivamente.

Muchos mediadores inflamatorios, al unirse a sus receptores, activan cascadas de

señalización mediadas por tirosinkinasas y proteínkinasas (A y C). Éstas pueden

desencadenar la fosforilación de estructuras específicas de los nociceptores, como por

20
ejemplo canales de sodio resistentes a la tetradotoxina denominados SNS/SNS2

(specific sensorial neurons), cuya modificación puede variar el umbral de activación,

así como la tasa de activación e inactivación, e incrementar la magnitud de

corrientes de sodio despolarizantes.

Los cambios mencionados ocurren localmente en el terminal axónico de los

nociceptores, pero la inflamación puede igualmente inducir cambios

transcripcionales en el soma de estas neuronas. Es así como aumenta la expresión de los

receptores VR1 y de los canales SNS/SNS2, los cuales son transportados

retrógradamente al terminal axónico. De igual foma, aumenta la expresión de sustancia P y

del factor neurotrópico derivado del cerebro (FNDC), los cuales van a contribuir a

modular los cambios periféricos (cuando se conducen retrógra- damente) y en las astas

posteriores de la médula (cuando se conducen anterógradamente). Varios factores

parecen contribuir en la aparición de estas modificaciones en el soma de las

neuronas nociceptivas: el aumento en la actividad eléctrica en los ganglios de la raíz

dorsal, la activación de canales de calcio dependientes de voltaje, así como el transporte

retrógrado de sustancias como el factor de crecimiento nervioso (FCN), Además, estos

cambios se evidencian varias horas después del inicio de la inflamación, que es el tiempo

requerido para la expresión y el transporte de estas sustancias.

Por otro lado, un tipo particular de nociceptores denominados “latentes” o

“silenciosos”, pueden ser activados en los tejidos periféricos inflamados. Éstos han sido

descritos en articulaciones, vísceras y piel, y se estima que corresponden al 40% de las

fibras C y al 30% de las Add. De esta manera, siguiendo a la liberación de mediadores

inflamatorios estos receptores, previamente silenciosos, son activados por un amplio

rango de estímulos mecánicos y térmicos, y representan una fuente extra de

21
entradas nociceptivas al Sistema Nervioso Central.

A continuación se enumeran los principales mediadores inflamatorios que actúan sobre

los nociceptores.:

Kininas. Las kininas son una familia de péptidos, producidos de novo en fluidos

corporales y tejidos durante la inflamación. Las dos más estudiadas son la bradiquinina y

kalidina se han considerado los más potentes mediadores algogénicos endógenos,

por la capacidad que tienen de activar las fibras sensoriales primarias tipo C y A d .

La mayor parte de los efectos de las kininas son mediados por la activación de

al menos dos receptores, los cuales se han denominado B1 y B2; El mecanismo de

activación de las neuronas sensoriales modifica las corrientes iónicas de Na y Ca

interviene en la liberación de neuropéptidos y en la activación de las enzimas óxido nítrico

sintasa neuronal y endotelial.

Prostaglandinas y otros derivados del ácido araquidónico . Durante los

procesos inflamatorios, diversas citocinas como la IL-1b y el TNFa, entre otros,

inducen la producción de la enzima ciclooxigenasa 2 (COX-2), con una

subsecuente liberación de eicosanoides entre los que se encuentran las PGE2,

la PGI2 y el leucotrieno B4 (LTB4), los cuales participan de manera importante en la

sensibilización de las terminaciones nociceptivas ante estímulos dolorosos.

Serotonina . Esta sustancia es liberada por las plaquetas y células mastoides

durante la inflamación. Uno de los estímulos para su liberación es la producción de

FCN. Los efectos fisiológicos de esta sustancia en los tejidos son mediados por una familia

de receptores, los cuales están divididos en tres grandes grupos designados como: 5HT1,

22
 .
5HT2 e 5HT3 Varios tipos de receptores se ubican en las termina ciones nerviosas libres y

median los efectos de la serotonina sobre estas neuronas.

Histamina. El mayor reservorio de esta sustancia se encuentra en las células

mastoides, de donde puede ser liberada por estímulos como la sustancia P, el péptido

relacionado con el gen de la calcitonina, la IL1 y el FCN, los cuales inducen la

degranulación de estas células.

Algunas neuronas sensoriales ubicadas en ganglios de la raíz dorsal y trigeminale

expresan en su membrana receptores H1, a través de los cuales esta sustancia incrementa

la permeabilidad para el Ca ++ y estimula la liberación de taquiquininas y

péptido relacionado con el gen de la calcitonina.

Mediadore s inflamatorio s de las células inmunes . Durante un proceso

inflamatorio, las células del sistema inmune liberan una variedad de interleuquinas; de

ellas, las IL1b, la IL6, la IL8 y FNTa participan en la hiperalgesia inflamatoria, en tanto

que otras como la IL-10 parecen tener un efecto contrario.

El FNT a parece tener un papel muy importante en la hiperalgesia inflamatoria.

Durante la respuesta inmune puede ser expresado en mastocitos, queratinocitos,

fibroblastos, macrófagos, neutrófilos, así como también en células de Schwann de nervios

periféricos lesionados. Este factor favorece la liberación de IL1, IL6 e IL8,8

reduce el umbral de activación de las fibras tipo C, induce la liberación de neuropéptidos

como la sustancia P y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina, y

desencadena las vías dependientes de la COX, para la formación de prostaglandinas.

Facto r de crecimient o nervioso Esta neurotropina es producida por los

tejidos periféricos inervados y por células de soporte, incluyendo fibroblastos, células

23
de Schwann y queratinocitos; se asocia con la activación y sensibilización de fibras

sensoriales de pequeño calibre.

El FCN puede alterar la excitabilidad de los nociceptores de manera indirecta,

actuando sobre sus receptores en células inflamatorias y neuronas simpáticas

postganglionares, a través de los cuales estimula la liberación de otros mediadores

sensibilizadores, como neuropéptidos y citoquinas

Óxid o nítrico . Múltiples sustancias liberadas durante procesos inflamatorios, tales

como la IL1, IL6, FNT a y el interferon g (INFg), tienen la capacidad de aumentar

la actividad de la enzima oxido nítrico sintasa inducible (ONSi), ubicada en los

macrófagos y por ende, elevar los niveles locales de óxido nítrico. No obstante las otras

dos isoformas de esta enzima, expresadas constitutivamente en las neuronas y en el

endotelio (ONSn y ONSe) también son activadas en estos estados.19, 49 Una evidencia

de esto se observó al utilizar un antagonista de los receptores N-metil-D-aspartato

(NMDA) ubicados en neuronas periféricas, lo cual impidió la síntesis de ON,

disminuyendo los niveles propios de esta sustancia en los estados de lesión tisular.19

Así, el ON producido a partir de las ONS constitutivas parece intervenir en el

desarrollo de la inflamación durante las primeras 4 horas, y el producido a partir de la

ONS inducible se relaciona con el mantenimiento de la respuesta

inflamatoria después de 5 horas de aplicado el estímulo.

Un factor que parece modificar las acciones de este gas, es su concentración

en el sitio de inflamación. Algunos autores sugieren que participa como analgésico

cuando es producido en grandes cantidades y como hiperalgésico cuando sus niveles son

bajos.

24
Así, la acción del ON parece depender del sitio y mecanismos que aumentan su

producción.

Sustancia s neurogénicas . Normalmente los neuropéptidos, liberados de las

terminaciones nerviosas sensoriales, ejercen un efecto eferente y trófico en los tejidos

diana Durante la inflamación las neuroquininas, sustancia P, neuroquinina A y el

péptido relacionado con el gen de la calcitonina, contribuyen directamente a la

inflamación neurogénica y a la hiperalgesia del sitio lesionado.

La sustancia P estimula la síntesis de ON en el endotelio vascular, causando

vasodilatación y estimula la contracción de las células endoteliales produciendo

extravasación de plasma, lo cual facilita el paso de mediadores inflamatorios y células del

sistema inmune al sitio de la lesión. Este neuropéptido induce además la

degranulación de células mastoides permitiendo la liberación de otros mediadores

inflamatorios,principalmente histamina y enzimas proteolíticas, las cuales

catalizan la producción de bradiquinina. A su vez, la estimulación de la producción de

citoquinas lleva a la activación de moléculas de adhesión necesarias para la interacción de

los leucocitos con el endotelio vascular. Estos mecanismos se han involucrado en

patologías como artritis, asma, enfermedad inflamatoria intestinal o migraña etc, en las

cuales el uso de los antagonistas de las neuroquininas podrían ser de utilidad clínica.

Por su parte, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina es un potente vasodilatador

arteriolar y actúa sinérgicamente con la sustancia P, incrementando el flujo

sanguíneo. Algunos estudios indican que este péptido juega un papel importante en los

cambios de plasticidad neuronal que ocurren en respuesta a eventos inflamatorios

periféricos, incluyendo el desarrollo de respuestas nociceptivas. Los terminales simpáticos

también intervienen en la hiperalgesia e inflamación que sigue al trauma tisular sin lesión

25
nerviosa. Este efecto parece ser mediado por la liberación de otros mediadores

químicos como prostanoides o posiblemente sustancia P de las fibras simpáticas

activadas (17)

SENSIBILIZACION CENTRAL

La presencia de un proceso inflamatorio afecta no sólo a los nociceptores, el SNC

manifiesta igualmente una serie de cambios que van a participar de manera

importante en la generación de este tipo de dolor.El sitio donde mayoritariamente se han

descrito estos procesos es la médula espinal; allí se produce un estado de sensibilidad

alterada con un incremento en la excitabilidad de estas neuronas, caracterizado por:

1) Reducción en los umbrales de activación de estas neuronas, las cuales pueden ser

activadas con estímulos considerados no dolorosos, 2) Alteración en el patrón temporal

de respuesta, de tal manera que estímulos breves pueden evocar una actividad sostenida

de las neuronas, 3) Incremento en la respuesta de las neuronas, de forma que estímulos

dolorosos producen un mayor efecto en ellas y 4) Expansión de los campos receptivos,

lo que permite que las respuestas sean evocadas, estimulando una mayor área.

Estos cambios dependen fundamentalmente de la actividad de las fibras C y de la

liberación de diferentes moléculas e involucran tanto a las neuronas primarias como

a las neuronas del asta dorsal de la medula. Es posible que los mecanismos periféricos

sean preponderantes en las fases tempranas después de un daño tisular y que sean

estas entradas las responsables de generar los cambios centrales que explican las

características que causan el dolor, aun en ausencia de inflamación.

Desde el punto de vista psicofisiológico, el término hiperalgesia se refiere a un

desplazamiento hacia la izquierda en la curva que relaciona la intensidad del estímulo con

la sensación dolorosa percibida e incluye la alodinia cuando el estímulo es de baja

26
intensidad (Figura 3).59 Se han descrito dos tipos de hiperalgesia: la primaria involucra

el área de la lesión y la secundaria representa la extensión del dolor más allá del sitio

del daño y en algunas ocasiones a sitios distantes. La hiperalgesia primaria se

puede explicar por los mecanismos periféricos mencionados anteriormente y la

secundaria por mecanismos centrales.

TRANSMISIÓN DE LA INFORMACIÓN NOCICEPTIVA AL NIVEL

ESPINAL .

Los cambios en la excitabilidad que caracterizan la sensibilización central se han

descrito en las neuronas de amplio rango dinámico (NAD), en las nociceptivas

específicas y en las neuronas motoras que median las respuestas reflejas de

retirada. Las NAD se han considerado como las responsables de señalizar la intensidad del

dolor.

La transmisión sináptica en las astas dorsales de la medula espinal es mediada por la

liberación tanto de glutamato como de neuropéptidos, principalmente sustancia

P. El primero de estos neurotransmisores actúa sobre diferentes tipos de receptores:

AMPA y NMDA, asociados a un canal iónico y los metabotrópicos, asociados a

segundos mensajeros. Su unión a receptores AMPA (a-amino 3-hidroxi-5-metil-4-isoxasol-

propiónico) y kainato produce en las neuronas espinales potenciales postsinápticos

excitatorios rápidos; por el contrario,

la activación de los receptores NMDA y de los receptores metabotrópicos (mGlu)

induce respuestas más prolongadas. De otra parte, la unión de la sustancia P a su

receptor NK1 (neuroquinina 1), produce igualmente respuestas prolongadas. Mientras que

el receptor AMPA parece establecer el nivel basal de la nocicepción y transmitir fielmente

27
 la intensidad y duración de los estímulos periféricos, los receptores NMDA, mGlu y NK1

juegan un papel clave en la iniciación y mantenimiento de los cambios en la transmisión

sináptica que constituyen la sensibilización central, debido a la capacidad que tienen

de alterar, prolongar e incrementar la actividad de los circuitos nociceptivos espinales.

El receptor NMDA ha sido ampliamente estudiado en los procesos de dolor por su

determinante participación en los mecanismos de sensibilización central. Este receptor

tiene cuatro propiedades principales: La primera es que controla un canal catiónico

de alta conductancia que es muy permeable al calcio, así como al sodio y al potasio. En

segundo lugar, el calcio que ingresa a través del canal activa una cascada de segundos

mensajeros dependientes de calcio. Tercero, el canal sólo funciona en presencia de glicina,

por lo que existe un sitio de unión para este aminoácido en el receptor NMDA. Por último,

en reposo la entrada del canal está bloqueada por el ion Mg sin embargo, este bloqueo es

dependiente de voltaje de tal manera que cuando la membrana se despolariza en presencia

de glutamato, el Mg es expulsado del canal por rechazo electrostático, lo que permite la

entrada de Ca++ y de Na+, aumentando así la magnitud de la despolarización.

Por su parte, el receptor NK1 para la sustancia P está asociado a una proteína G, a través

de la cual desencadena la síntesis de IP3 y de DAG, con el subsecuente aumento

de la concentración intracelular de calcio.

Existe una interacción entre los receptores para la sustancia P y para el glutamato; se ha

observado que la unión de la sustancia P al receptor NK1 puede ayudar a liberar el bloqueo

por Mg++ de los receptores NMDA a través de dos posibles mecanismos: la

despolarización inducida por esta interacción o a través de la activación de una cascada

28
de segundos mensajeros.65 Así, la sustancia P contribuye en la generación de la

hiperexcitabilidad central.

FENÓMENO DE WIND UP

Este fenómeno se caracteriza por un incremento progresivo en el número de

potenciales de acción en las neuronas espinales, cuando un nervio periférico es estimulado

eléctricamente con suficiente intensidad para activar las fibras C y con bajas

frecuencias.

Este fenómeno corresponde a un proceso de facilitación homosináptica

dependiente de la actividad de las neuronas aferentes. Es una manifestación de

la remoción, mediante una despolarización sináptica sucesiva, del bloqueo de los

receptores NMDA, el cual es dependiente de voltaje y ejercido por magnesio. Así, con

cada entrada

sucesiva se logra amplificar la respuesta. Antagonistas de este receptor eliminan

o reducen el fenómeno de wind up y respuestas similares se han observado con el uso

de antagonistas de los receptores de neuroquininas y con la morfina

Los procesos sinápticos que generan wind up son rápidamente reversibles y no

explican la sensibilización central; este último fenómeno es más complejo y requiere de

la participación de otros neurotransmisores, receptores y cascadas de señalización

intracelular, así como de entradas provenientes de varias neuronas, es decir, es un

proceso de facilitación heterosináptica.

MECANISMOS CELULARES EN LA SENSIBILIZACIÓN CENTRAL .

Los mecanismos celulares que subyacen a la sensibilización sugiere que existe una

importante contribución del Ca intracelular, de sistemas de segundos mensajeros y de

29
proteínkinasas. central e hiperalgesia.

Calcio intracelular. Los neurotransmisores liberados por las neuronas aferentes primarias

nociceptivas pueden afectar los niveles de Ca++ intracelular. La activación de los

receptores NMDA, AMPA/kainato y metabotrópicos y NK1, así como la presencia de

canales de Ca ++ dependientes de voltaje en las neuronas espinales, son factores que

se han asociado con un aumento en los niveles intracelulares de Ca++

La importancia del Ca++ parece variar en diferentes estados de dolor. De otra parte, la

hiperalgesia primaria o secundaria y la alodinia son sensibles al bloqueo de los canales de

calcio dependientes de voltaje (principalmente los N y en menor medida los L y P/Q). No

obstante el uso de estos bloqueadores en la practica clínica tiene serios inconvenientes,

debido a su participación en otros procesos somatoestésicos normales y a sus efectos

secundarios.

CANALES DE CALCIO VOLTAJES DEPENDIENTES

La vía más importante para la entrada de Ca2+ en las células excitables (Células musculares,

neuronas y células de glándulas neuroendocrinas) son los canales de Ca2+ voltajes

dependientes. Al abrirse, permiten el flujo selectivo de iones Ca2+ a través del poro del

canal, iniciándose una variedad de procesos intracelulares entre los que se incluyen la

contracción muscular, la secreción de neurotransmisores, la expresión génica, la

modulación de la excitabilidad de la membrana, el crecimiento de neuritas, etc. De esta

forma, los canales de Ca2+ constituyen el enlace fundamental entre las señales eléctricas de

la superficie de la membrana y las respuestas bioquímicas intracelulares.

30
ESTRUCTURA

Los canales de calcio son proteínas oligoméricas, constituidos por una subunidad principal,

 1, que sirve como poro y sensor del cambio de potencial (Catterrall, 1991) y diversas

subunidades reguladoras o auxiliares tales como la subunidad  , las subunidades  2

(unidas por puentes disulfuro) y dependiendo del tejido, una quinta subunidad, la subunidad

y del músculo esquelético o la subunidad neuronal p95 pueden también formar parte del

canal (Birnbaumer y col., 1994). con un tamaño aproximado de 2000 aminoácidos, la

subunidad al tiene la misma estructura general que los canales de Na+ dependientes de

voltaje (Tsien y col., 1991); está constituida por 4 dominios, los que a su vez están

formados por 6 segmentos transmembrana. El cuarto de estos segmentos, S4, está altamente

cargado y se considera que es la zona que actúa como sensor de los cambios de potencial de

la membrana. El asa ("loop") que une el quinto y sexto segmento. formaría también parte

del poro del canal (McCleskey, 1994).

CLASIFICACIÓN

Se han descrito seis tipos funcionales de canales de Ca2+ (Zhang y col., 1993), denominados

T, L, N, P, Q y R. Estos canales se pueden clasificar atendiendo a sus propiedades

biofísicas y farmacológicas; sin embargo, la clasificación más utilizada se basa en el rango

de voltaje necesario para su activación, clasificándolos en dos categorías: canales de Ca2+

de bajo y de alto umbral. El canal de tipo T es el único canal de Ca 2+ de bajo umbral

descrito hasta la actualidad, mientras que los canales de tipo L, N, P, Q y R han sido

caracterizados como canales de Ca2+ de alto umbral debido a que se requieren grandes

despolarizaciones para su activación(20)

31
Activación de la vía L-Arginina-óxido nítrico. El aumento los niveles de Ca++

intracelular, dispara la cascada ON/GMPc a través de la activación de la ONSn. Puede

alterar la excitabilidad de las neuronas espinales, reduciendo la inhibición tónica dada

por las neuronas descendentes y por las neuronas glicinérgicas y gabaérgicas de

la médula espinal.

Prostaglandinas y sensibilización central. La elevación en los niveles de PGD2,

PGE , PGF2aa, de la COX2 y del ácido araquidónico en e l SNC, se ha demostrado

en respuesta a estímulos inflamatorios han confirmado los efectos centrales de

los AINES para reducir las respuestas hiperalgésicas centrales producidas por inflamación

o daño de los tejidos y se han propuesto varios mecanismos de acción y estructuras

afectadas, tales como la inhibición de la COX (con AINES como la

indometacina, diclofenaco y naproxen por ejemplo), u otros mecanismos espinales o

supraespinales, que pueden involucrar sistemas descendentes de modulación del

dolor y que pueden explicar la acción analgésica de fármacos como la dipirona y el

acetaminofen, los cuales administrados sistémica o centralmente son débiles inhibidores de

la COX pero potentes antihiperalgésicos.

La proteínkinasa C parece ser el punto de convergencia de la activación de

varios receptores presentes en las astas superficiales dorsales de la medula espinal, como

los receptores NK1, mGlu o los EP, los cuales están acoplados a proteínas G, así como de

receptores acoplados a tirosinkinasa como el trk B. Un hallazgo importante es que la

PKC fosforila los receptores NMDA, lo cual induce una remoción parcial del Mg++, e

incrementa la actividad

del receptor NMDA, lo que a su vez aumenta la entrada de Ca++, produciéndose de

32
esta manera un mayor incremento en la actividad de esta enzima

PARTICIPACIÒN DE LAS FIBRAS Ab EN LA SENSIBILIZACIÒN

CENTRAL

Las alteraciones responsables de la hiperalgesia secundaria incluyen, en primer lugar, un

aumento en la magnitud de la sensación evocada por los nociceptores sensibles a estímulos

mecánicos y térmicos, y en segundo lugar también produce un cambio en la modalidad de la

sensación evocada por los receptores mecánicos de bajo umbral y cuya información se

conduce por las fibras Ab.

Una hipótesis propuesta, es un cambio en el fenotipo de las fibras Ab que están

inervando el área inflamada.

Se observa un incremento en la producción del FCN, el cual puede inducir cambios

en la expresión genética de factores asociados al crecimiento neuronal y de

neuropéptidos, en fibras de pequeño calibre y en las fibras Abb.81 Estas últimas

normalmente conducen información táctil y este cambio fenotípico induciría también un

cambio cualitativo en su función, haciéndolas más parecidas a las fibras de dolor.

Así, la presencia de una mayor sensibilidad táctil puede indicar un proceso progresivo de la

alodinia táctil (hipersensibilidad táctil progresiva), lo que implica la necesidad de tratar el

síntoma de alodinia, para prevenir una mayor sensibilización y dolor(21)

VÍAS DESCENDENTES EN EL CONTROL DEL DOLOR

La relación entre el tejido dañado y la experiencia subjetiva del dolor, no es una relación

simple. la evidencia nos dice, que métodos cognitivo conductuales (como la hipnosis,

33
biofeedback, imágenes guiadas y la psicoterapia) pueden aliviar el dolor. La explicación de

que técnicas psicológicas pueden producir alivio del dolor, no solo se refieren a la

disminución de de los componentes afectivos del dolor (miedo, ansiedad, depresión) y a su

evaluación (significado del dolor), sino que el mensaje de dolor es alterado en su trayecto por

circuitos moduladores que son activados por factores psicológicos. Existen múltiples factores

psicológicos que pueden alterar la percepción del dolor. La atención puede modular el dolor

de forma importante. Estudios psicológicos han confirmado que distrayendo la atención, un

estimulo nocivo aumenta su umbral perceptual. También conocemos que en la noche, cuando

los estímulos externos disminuyen, la atención se centra en el dolor y su nivel es mayor. Un

importante estudio demostró que la expectación, la atención o la sugestión pueden inducir

dolor. Observaron que colocando electrodos placebo en la cabeza de voluntarios sanos, se

podía inducir dolor mientras pensaban que iban a ser estimulados eléctricamente (9).Otros

factores que pueden modular el dolor son el estrés emocional, la ansiedad o la afectividad

negativa. La variable afectiva más estudiada es la depresión. Los pacientes con dolor crónico,

es fácil que tengan depresión y los depresivos suelen quejarse de dolores somáticos. En un

estudio, induciendo tristeza a voluntarios sanos se redujo la tolerancia al dolor. Otros factores

como el estrés y la ansiedad pueden inducir o empeorar el dolor. Bajo condiciones de fuerte

emoción (miedo, cólera o alegría), importantes lesiones pueden ser poco dolorosas. Por otro

lado, el aprendizaje puede modular también el dolor.

Por tanto, el punto en el que un estimulo nocivo produce un dolor severo o no depende tanto

de la calidad de estímulo como del estado del sujeto. Los factores psicológicos pueden

aumentar o disminuir el dolor y una posibilidad de su mecanismo de acción sería a través de

la modulación de los circuitos moduladores del dolor que ejercen un control bidireccional

34
sobre la transmisión del dolor y cuyas neuronas liberan opioides o aminas biogenas

neurotransmisoras.

CIRCUITO MODULAR DEL DOLOR

Drogas como los fármacos antiepilepticos (FAEs: gabapentina, pregabalina...) o los

antidepresivos tricíclicos (ADT) con su actividad analgésica con acción central, han puesto

de manifiesto la importancia del control central del proceso del dolor, en particular, la

influencia sobre las vías descendentes que modulan las señales nociceptivas que pasan a

través de las astas dorsales medulares. Estas influencias descendentes, pueden ser

facilitatorias o inhibitorias.

Múltiples trabajos han establecido que la Sustancia Gris Periacueductal (PAG) es parte de un

circuito que controla las neuronas nociceptivas en el asta dorsal medular. La estimulación

eléctrica de la PAG suprime las respuestas a estímulos dolorosos mientras que las respuestas

a estímulos inocuos se mantienen (motoras o sensoriales). Este centro, proyecta

fundamentalmente hacia centros de Bulbo Superior Ventral y Medial de la Formación

Reticular (RVM) que a su vez lo hace masivamente y casi selectivamente a las neuronas de

transmisión del dolor del asta dorsal medular. Otra región envuelta en la modulación del

dolor es el Tegmento Pontino Dorso Lateral (DLTP). Este área, esta conectado directamente

a la PGA y a la RVM y proyecta directamente a las neuronas del asta dorsal medular .

Cuando se inyectan agonistas opioides dentro de la PAG o RVM o bien se administran por

vía sistémica, se produce un efecto analgésico. Si se administra antagonista opioide por

microinyección, este efecto analgésico se bloquea lo que significa que los analgésicos

opioides funcionan, en parte, a través de la activación de estos lugares de modulación.

35
La PAG, la RVM y la DLPT, contienen receptores opioides y altas concentraciones de

péptidos endógenos. Existen tres tipos de receptores y aunque los tres (mu, sigma y kappa)

contribuyen a la modulación del dolor. Los mu receptores, producen el más consistente

efecto analgésico en modelos animales y humanos. Cuando un péptido endógeno o exógeno

se une a un ligando produce dos acciones; reducen la transmisión por cierre de los canales del

Calcio (lugar presináptico) y aumentan la permeabilidad al Potasio en el lado postsináptico,

lo que causa una hiperpolarización celular. Existen tres tipos de péptidos endógenos:

encefalinas, endorfinas y dinorfinas. La PAG, RVM, y DLPT contiene altos niveles de estos

péptidos y además están interconectados entre si (por ejemplo, cuando se inyectan opioides

en la PAG, se liberan encefalinas en la RVM). Los péptidos exógenos, no solo mimetizan la

acción de los péptidos endógenos, sino que inducen la liberación de estos y modulan el dolor.

Alrededor de un 30% de las neuronas de la RVM contienen serotonina. Este centro es el

principal y casi exclusivo localización de neuronas de serotonina que proyectan al asta dorsal

medular. La RVM recibe importantes proyecciones desde neuronas serotoninérgicas desde el

cerebro medio.

El DLPT es la mayor fuente de proyecciones noradrenérgicas. Estas proyecciones son

activadas, produciendo analgesia cuando se estimula eléctricamente la RVM. Este efecto

analgésico esta mediado por receptores alfa 2 adrenérgicos. Los agonistas alfa 2 (clonidina),

producen un efecto analgésico muy efectivo y conocido cuando se aplica en la médula.

Así, la serotonina y la noradrenalina contribuyen a la analgesia tras la estimulación eléctrica

de la RVM y ambas neurotransmisores inhiben las neuronas nociceptivas del asta dorsal. Los

antidepresivos más efectivos para el tratamiento del dolor inhiben la recaptación de

36
noradrenalina y serotonina sugiriendo que estos dos neurotransmisores actúan

sinérgicamente. Parece que actúan en las astas dorsales pues se han inyectado en la médula y

mejoran la analgesia inducida por opioides sistémicos.

Las proyecciones de la RVM hacia las astas dorsales medulares contiene tres tipos de células:

Células on:

Proyectan a las astas dorsales del cordón espinal.

Aumenta la actividad después de un estímulo nocivo.

Reciben estímulos encefalinérgicos.

Inhibidas por opioides (mu receptores)

Favorecen la transmisión del dolor

Las células on, además de favorecer la transmisión del dolor, presentan un rebote de

hiperactividad cuando cesa la administración de opioides directamente relacionado con la

dosis precedente de morfina que desaparece cuando se inactiva la RVM. Esto indica que los

analgésicos producen dos efectos: Analgesia inhibiendo las células on y una larga y duradera

hiperalgesia compensatoria, efecto de rebote de excitación de las células on que aparece

cuando el efecto del opioide ha terminado. Por tanto en algunos individuos, el uso frecuente

de opioides puede inducir este efecto rebote con empeoramiento del dolor. Sería como una

dependencia física.

Células off:

Proyectan a las astas dorsales del cordón espinal.

Inhibidas por células on activadas

Indirectamente activadas (desinhibidas) por opioides.

37
Inhiben la transmisión del dolor.

Algunas de estas neuronas son serotoninérgicas.

Además del circuito PGA-RVM-DLPT, existen otras vías descendentes que proyectan a las

astas dorsales y que contribuyen a la modulación del dolor. Proyecciones directas desde

Corteza somato-sensorial, el hipotálamo y el subnúcleo reticular dorsal del bulbo. Estas vías

contribuyen a la variabilidad clínica del dolor y al efecto modulador del humor, la

expectación y la atención en la intensidad y tolerancia al dolor. Además las vías ascendentes

también pueden modular las neuronas nociceptivas talámicas.

En resumen, si bien las vías del dolor pueden ser moduladas en múltiples lugares, el circuito

mas importante descrito incluye la PAG, DLPT y RVM en el tallo cerebral que proyectan

sobre las astas dorsales y contribuyen al efecto analgésico de los opioides exógenos, por

activación de células on y off mediante los neurotransmisores endógenos (aminas y

opioides).

ACTIVACIÓN DEL CIRCUITO MODULADOR

Existe una fuerte evidencia de que una de las principales vías a través de las cuales el cerebro

modula la transmisión de dolor, se realiza mediante la activación de vías descendentes que

viajan desde el tallo cerebral hasta las astas dorsales de la médula espinal. Cuando se

descubrió el circuito de modulación de dolor y sus neurotransmisores, la cuestión era

determinar cual era el estímulo que lo pone en funcionamiento fisiológicamente. Por un lado

se observó que administrando antagonistas (Naloxona-opioides, Methisergida-serotonina,

Yohimbina-alfa2 adrenergicos), como naloxona ,en ausencia de estimulo doloroso, no

producen dolor, pero si es capaz de empeorarlo de forma significativa en presencia de dolor

tanto en animales como en humanos. Por otro lado, los estudios indican que existe una gran

38
variedad de estresantes que modulan el circuito de modulación del dolor. Uno de los más

potentes activadores del circuito PGA-RVM mediado por opioides es el miedo. Los

comportamientos de lucha o huida están pensados para ser acompañados por un periodo

temporal de analgesia inducida por el estrés. Esta analgesia, generada intrínsecamente en los

momentos críticos de supervivencia permite al animal escapar del ataque de un depredador

sin distracción por el dolor o posible dolor inducido. En humanos, curiosamente, salvo en

situaciones de estrés brutal (nuestro comportamientos sería el de una rata), y

paradójicamente, el estrés emocional, la tristeza y la ansiedad producen generalmente

aumento del dolor.

Las variables asociadas a la modulación del dolor en el humano son muy complejas. Salvo en

casos extremos como hemos mencionado antes, una variable relacionada con miedo y dolor,

altera poderosamente el dolor referido. La expectación o sugestión. La sugestión de la

administración de un analgésico puede inducir analgesia (efecto placebo) y puede ser

revertido por naloxona. . Parece que este efecto placebo solo puede ser alcanzado cuando el

estímulo doloroso ha alcanzado un nivel mínimo de intensidad. También un incremento en

los impulsos motivacionales (que utiliza dopamina como neurotransmisor) puede también

aumentar la analgesia. La ansiedad también modula la sensación dolorosa. La amígdala es la

estructura subcortical más importante interconectada con la mayoría de las áreas corticales

límbicas. El lóbulo frontal medial y el lóbulo temporal anterior, son activadas por estímulos

que producen disforia (sensación de desagrado). Estas áreas corticales están relacionadas con

estructuras subcorticales del sistema límbico como la amígdala, el hipocampo y el tálamo.

Intensos y persistentes estímulos nocivos producen ansiedad, depresión y sentimientos

desagradables (disforia) que es una parte esencial de la experiencia dolorosa.

39
El estimulo nocivo, activa numerosas vías ascendentes, los cuales median el aspecto

discriminativo del dolor proyectando hacia los núcleos ventrobasal del Tálamo y a la corteza

sensorial. Lesiones de estas vías bloquean las sensaciones normales de dolor (intensidad y

localización). El tracto espinotalamico no solo proyecta a estas áreas corticales sino también

a núcleos dorsomediales y ventrocauddales talamicas con proyecciones al área cingular

anterior a la corteza orbito frontal y al Area insular anterior (lóbulo frontal medial).

Estímulos nocivos activan el tálamo y la corteza sensorial además de la ínsula y la corteza

anterior. En suma estas últimas áreas pueden ser activadas por estímulos dolorosos o en

respuesta a un potente estímulo emocional como miedo o tristeza.

Además de la vía espino-talamica, estímulos nocivos pueden activar estructuras límbicas

baypaseando el tálamo. Una gran proyección de neuronas nociceptivas, terminan en el núcleo

parabraquial del cerebro medio que esta relacionado con la amígdala. (10)

En resumen: el dolor inducido somáticamente y el miedo inducido (anticipación del dolor),

activan estructuras del cerebro anterior (sistema límbico) incluyendo: el área cingular

anterior, lóbulo frontal medial y la amígdala.

Una vez demostrado que las emociones fuertes tienen un poderoso efecto en la percepción de

estímulos nociceptivos, es razonable pensar que estas estructuras límbicas proyectan al

circuito de modulación del dolor. En efecto la PAG recibe proyecciones directas desde el

núcleo central de la amígdala y desde la corteza orbitofrontal insular.

En resumen, es que a través de estas proyecciones a la PAG, estructuras cerebrales límbicas

activadas por estimulaos dolorosos o por estrés emocional, (en otras vías), son posicionadas

para modular la transmisión del dolor a través de un bien establecido circuito en el tallo

40
cerebral que ejerce un control bidireccional. Por otro lado, se podría decir que el dolor podría

ser iniciado o exacerbado por una disfunción o mal funcionamiento de las neuronas del

circuito modulador. Experimentalmente se ha comprobado en migrañosos que aparece una

depleción de niveles de serotonina en plasma, previo a un ataque de migraña. La depleción

de serotonina puede inducir o empeorar el dolor. Algunos autores proponen que el

mantenimiento del dolor puede ser secundario a la disfunción de neuronas o receptores

serotoninérgicos, desde el cerebro medio al bulbo y desde el bulbo a la medula espinal y a las

neuronas transmisores del dolor. Cada clase de neuronas moduladoras del dolor de la RVM

recibe imputs serotoninérgicos desde el cerebro medio. Por otro lado las conexiones de las

proyecciones serotoninérgicas de la RVM al asta dorsal medulas poseen un efecto inhibidor

del dolor. Por tanto una deficiencia en la función serotoninérgica de las proyecciones de la

RVM podría tener dos diferentes acciones pronociceptivas:

Reduciendo la inhibición serotoninérgica de la transmisión del dolor.

Aumentando la facilitación del dolor de las célula on por no inhibir dichas células.

Esta idea de alteración de los circuitos que conducen a la facilitación del dolor, se basa en la

observación de que pacientes con dolor crónico presentan umbrales y tolerancia disminuida a

dolor en todo el cuerpo. Existen alguna evidencia en alteraciones entre las conexiones del

circuito PGA y RVM. (9)

NEUROPATÍA DIABÉTICA

El término neuropatía diabética agrupa a un colectivo diverso de síndromes de alta

prevalencia entre los pacientes diabéticos. (22). Se espera a nivel mundial que la diabetes se

41
incremente, estimándose para el año 2025 trescientos millones de personas con esta

enfermedad (McKinlay Marceau, 2000). Los factores relacionados son edad, tiempo de

evolución y niveles de hemoglobina glicosilada (la prevalencia de neuropatía es cercana a

50% en aquellos pacientes con más de 25 años de enfermedad, Pirart 1977). En los diferentes

estudios, alrededor del 30% de los pacientes diabéticos presentaron neuropatía periférica.

(23). La forma más común es la polineuropatía simétrica distal , una neuropatía sensorial

y motora de distribución “en guante y calcetín” (por la percepción limitada en las partes

distales de las extremidades), con manifestaciones sensoriales como adormecimiento y

disestesia, pero también con manifestaciones dolorosas o “positivas”.(24). Existen distintas

hipótesis que intentan explicar la forma cómo se produce esta complicación crónica de la

diabetes mellitus; sin embargo, hay acuerdo general en la responsabilidad que tiene la

hiperglicemia crónica. En la génesis de esta entidad destaca la glucotoxicidad directa con la

formación de productos avanzados de la glicosilación no enzimática (conocidos como AGES,

Advanced Glycation end Products) que conducen a alteraciones en las proteínas de las

estructuras que envuelven el nervio, así como, los vasa vasorum que les proporcionan

nutrición.

Específicamente, el dolor neuropático es aquel causado o iniciado por una lesión primaria o

disfunción del sistema nervioso. Su percepción varía sustancialmente de un paciente a otro,

aunque en cualquier caso supone un sufrimiento importante para todos ellos. La neuropatía

diabética supone un importante problema de salud pública, dado que supone la complicación

microvascular más común de la diabetes mellitus. Se han descrito prevalencias desde un 10%

hasta un 90% de los pacientes, habiéndosela implicado como causa directa del 50-70% de las

42
amputaciones no traumáticas realizadas en ellos. A medida que evoluciona el cuadro, el

componente autonómico acaba provocando también hipotensión postural, alteraciones de la

motilidad intestinal y disfunción eréctil (en varones). En lo referente específicamente al dolor

neuropático, se ha estimado en un 1% su prevalencia general, afectando al 10% del conjunto

de los pacientes diabéticos y al 50% de aquellos con más de 25 años de diabetes.

Es posible que se expresen como mononeuropatías únicas y múltiples que tienden a dañar los

pares craneanos con mayor frecuencia y cuya etiología más probable es isquémica por el

compromiso concomitante de la irrigación neurológica local. En estos casos, el compromiso

del sistema nervioso autónomo tiene una elevada frecuencia en pacientes diabéticos que han

sufrido la enfermedad por más de diez años.

Aunque un control estricto de la hiperglucemia permite controlar el desarrollo de

complicaciones microvasculares en el diabético, esta estrategia terapéutica no permite

prevenir por completo la aparición de la neuropatía, lo que sugiere la implicación de otros

mecanismos metabólicos en la patogénesis, entre los que cabría ciertos componentes

genéticos. La neuropatía periférica puede presentarse bajo formas subclínicas, formas

clínicas difusas y formas focales. Entre estas últimas, las más frecuentes son las mononeuritis

común en ancianos, de inicio rápido, asociada a dolor y autolimitada, con resolución en

semanas. Entre las formas clínicas difusas, generalmente con manifestaciones sensoriales y

motrices simétricas distales (afectan mayoritariamente a ambas piernas, especialmente en su

tramo inferior), la más común es la mencionada polineuropatía simética distal, entre sus

características clínicas destaca un inicio muy lento y una afectación tanto sensitiva como

motriz, involucrando a fibras grandes y pequeñas. Los pacientes pueden experimentar dolor e

hiperalgesia en miembros inferiores, seguido de pérdida de sensibilidad térmica y al tacto o a

43
estímulos dolorosos. Otras formas de neuropatía difusa son las neuropatías motoras

proximales (amiotrofia diabética), que afectan principalmente a ancianos, tienen inicio

gradual o abrupto, con dolor en muslos, caderas o glúteos, seguido de debilidad en los

músculos proximales de los miembros inferiores con incapacidad para levantarse desde la

posición sedente, inicialmente es unilateral y se disemina bilateralmente.

En la neuropatía de fibras pequeñas la manifestación prominente en algunos pacientes es el

dolor de inicio súbito, aunque también pueden aparecer parestesias. Las molestias suelen ser

más intensas durante la noche y el dolor es especialmente intenso en los pies. La neuropatía

de fibras largas afecta por igual fibras motoras y sensitivas. Las fibras largas desempeñan

función motora, permitiendo percibir vibración (palestesia), sensación de posición

(propiocepción), y termoalgesia. Por ello, los pacientes afectados pueden describir

sensaciones como “caminar sobre algodón”, “sentir el piso extraño” o incapacidad para

ejecutar movimientos finos o para discriminar características de objetos (por ejemplo

distinguir monedas). Otras manifestaciones objetivas son reflejos tendinosos deprimidos,

ataxia sensorial (“marcha de pato”), hipotrofia de músculos de los pies y manos con

debilidad distal de las extremidades, así como acortamiento del tendón de Aquiles que

provoca “pie equino”. En las neuropatías autonómicas las principales manifestaciones son

cardiacas, gastrointestinales y genitourinarias.

Aunque la hiperglucemia y la deficiencia de insulina son consideradas elementos

importantes en la etiología de la neuropatía periférica, probablemente ésta es el resultado de

una serie compleja de interacciones metabólicas, vasculares y neurotróficas. Los

mecanismos patogénicos más importantes implicados en la neuropatía diabética son:

44
 • Glucosilación de proteínas y lípidos.

• Incremento en la actividad de la vía de polioles y alteración funcional de la ATPasa

de Na+/K+.

• Alteraciones hemodinámicas.

• Estrés oxidativo.

El proceso de formación de productos protéicos y lipídicos de glucosilación avanzada tiene

un carácter no enzimático y conduce a la asociación de azúcares de tipo reductor (glucosa,

fructosa o galactosa) con grupos amino libres de proteínas, lípidos o ácidos nucleicos para

formar productos como bases de Schiff y iminas, que a su vez experimentan reacciones de

deshidratación, fragmentación y entrecruzamiento, dando lugar de forma irreversible a

otros productos que se depositan en tejidos periféricos, incluidos los sistemas nerviosos

central y periférico.

El proceso de glucosilación avanzada afecta, entre otras a los constituyentes proteicos de la

mielina, provocando modificaciones en su composición. Esta mielina modificada es

identificada por los macrófagos, que actúan atacándola y provocando la desmielinización

segmentaria, mediante un proceso de digestión. La glucosilación también afecta a otras

proteínas del citoesqueleto axonal, como la tubulina, los neurofilamentos y la actina, que

una vez alteradas conducen a un enlentecimiento de conducción axonal, así como a la

atrofia y a la degeneración axonal La depleción del mioinositol se asocia con alteraciones

del potencial redox celular, provocando a su vez la reducción concomitante de la actividad

de la ATPasa de Na + /K , que explica en parte las alteraciones de velocidad de conducción

nerviosa.

45
 Ciertas isoformas de la proteincinasa C (PKC) han sido implicadas como mediadores de

la disfunción vascular inducida por diabetes. En este sentido, el daño tisular podría ser

reproducido con activadores de PKC.

La asociación del estrés oxidativo con activación de la vía de los polioles resulta de la

deficiencia de NAPDH, que es utilizado en la interconversión de glucosa en sorbitol y

fructosa, y por tanto no puede estar disponible para su papel como cofactor en el

reciclamiento de glutatión a partir de glutatión oxidado. La reducción del flujo sanguíneo

endoneural capaz de provocar isquemia es un mecanismo que también ha sido implicado en

la patogénesis de la neuropatía periférica. Tras la lesión del nervio, el dolor puede surgir

tanto de forma dependiente como independientes de estímulos, lo que le hace

especialmente resistente al tratamiento. El dolor independiente de estímulos directos parece

estar ligado a alteraciones neuronales tales como la acumulación de canales de sodio, la

expresión de receptores a -adrenérgicos en los axones deteriorados, la penetración de

axones neuronales simpáticos en los ganglios de la raíz dorsal y la desinhibición de las

neuronas del asta dorsal.

Concretamente, esta desinhibición podría estar relacionada con un descenso de los niveles

de GABA y con una regulación a la baja de los receptores de GABA y de opioides

endógenos en las neuronas del asta dorsal y a la pérdida de la inhibición en las

interneuronas de dicho asta.

Por otro lado, el dolor neuropático dependiente de estímulos parece estar relacionado con

una sensibilización de las neuronas del asta dorsal mediada por glutamato (por estimulación

de los receptores NMDA).

46
El tratamiento etiológico se centra fundamentalmente en el control de la hiperglucemia.

Diversos estudios demostrado una estrecha asociación entre la hiperglucemia y el

desarrollo y gravedad de la neuropatía periférica. Así, un tratamiento intensivo con insulina

llega a reducir hasta un 50% la prevalencia de neuropatía en un periodo de cinco años, en

comparación con una tratamiento antidiabético convencional. El empleo de fármacos

inhibidores de la aldosa reductasa (tolrestat, zenarrestat) reduce el flujo de glucosa a

través de la vía de los polioles, inhibiendo la acumulación tisular de sorbitol y fructuosa, y

previniendo la reducción de los potenciales redox. Algunos datos clínicos parecen indicar

que este tipo de medicamentos son capaces de producir una mejoría en las pruebas de

función autonómica, así como en la percepción de la vibración en los pacientes y en la

densidad de la fibra nerviosa, particularmente en las pequeñas fibras nerviosas

desmielinizadas. Esto último va acompañado de un aumento en la velocidad de conducción

nerviosa. No obstante, los inhibidores de la aldosa reductasa por si solos son insuficientes

en mejorar metabólicamente a los pacientes con múltiples desórdenes bioquímicos.

El ácido lipoico (ácido1-2-ditiolano-3-pentanoico es un componente normal en la dieta,

aunque también es sintetizado en el hígado. Ha demostrado ser efectivo en reducir tanto la

neuropatía diabética, tanto la somática como la autonómica. se está estudiando el empleo de

acido gamma-linolénico , atendiendo al hecho de que en la diabetes, la conversión del

ácido linoleico a ácido gammalinolénico está alterada, y posiblemente esto contribuya a la

aparición de la neuropatía diabética, dado que el ácido linoleico es un ácido graso esencial,

componente importante de la membrana fosfolipídica neuronal, y sirve como sustrato para

la síntesis de la prostaglandina Es un autacoide esencial para la preservación del flujo

sanguíneo nervioso. Actualmente, el tratamiento se centra fundamentalmente en la

47
prevención y la resolución de los síntomas asociados, muy especialmente el dolor ,

probablemente el de más difícil control.

El impulso nociceptivo (doloroso) es transmitido por diversos tipos de fibras nerviosas. La

velocidad de transmisión del impulso varía según el grado de mielinización de estas

conducciones, al actuar la mielina como un auténtico aislante eléctrico. Así, se ha estimado

en un valor de 6 metros por segundo (6 m/s) por cada micra (µm) de grosor de la capa de

mielina.

Dado que el diámetro neuronal es de 2 a 20 µm, la velocidad de conducción fisiológica de

los estímulos dolorosos está comprendida entre 12 y 120 m/s. En casos especiales, el

diámetro neuronal alcanza valores tan bajos como 0,2 µm, lo que implica velocidades de

transmisión de apenas 0,8 m/s. Este tipo especial de neuronas juega un papel decisivo en la

transmisión de los impulsos que dan origen al dolor lento , y son denominadas fibras C .

Las fibras con mayor grosor en la capa de mielina (entre 1 y 6 µm) son denominadas fibras

A d , que conducen los impulsos causantes del dolor rápido (la velocidad de transmisión es

de 6 a 35 m/s). Este último tipo de fibras son las únicas activadas en los procesos en los que

hay un intenso estímulo cutáneo como, por ejemplo, el que se produce por el pinchazo de

un alfiler.

El impulso nociceptivo recorre los nervios periféricos, llega a las capas superficiales del

asta dorsal espinal, asciende por alguna de las múltiples vías medulares, pasando por el

cerebro medio, para acabar en el tálamo, desde donde se distribuye hacia la corteza

cerebral.

48
Según el tipo de fibra (lenta o rápida), el acceso al tálamo se produce por vías medulares

diferentes. El complejo ventrobasal del tálamo (formado por los núcleos laterales y

posteriores) recibe conexiones neuronales procedentes del sistema de conducción rápida.

En estos núcleos están representados topográficamente la cara, la cabeza y el cuerpo, lo que

implica un elevado grado de especialización y selectividad en la ulterior interpretación de

los impulsos dolorosos al nivel de la corteza cerebral.

El dolor de fibras C (pequeñas fibras) puede ser controlado satisfactoriamente en la

mayoría de los casos con capsaicina. La capsaicina es un producto de uso tópico

exclusivamente. Tiene un alta selectividad para neuronas sensoriales que han sido

clasificadas como fibras aferentes C no mielinizadas o fibras finas mielinizadas (A- d ). Su

aplicación prolongada agota las reservas de la sustancia P y otros neurotransmisores

almacenados que se encuentran al final de los nervios sensitivos. Esto reduce o termina la

transmisión del estímulo doloroso, desde los nervios periféricos hasta los centros

cerebrales. Inicialmente tiene un efecto que exacerba la sintomatología, con gradual

desaparición de la misma en 2 a 3 semanas.

Al margen del uso de medicamentos, estos pacientes requieren una serie de medidas

extrafarmacológicas, tales como:

• Higiene e inspección frecuente de los pies, incluyendo las plantas y las posibles

úlceras cutáneas. Se debe secar muy bien la piel y es recomendables el empleo de cremas

hidratantes. El corte de las uñas debe ser muy cuidadoso y, preferiblemente, ejecutado por

un podólogo.

49
 • Uso de calcetines acolchados y zapatos adecuados, inspeccinándolos antes de su uso

para evitar la presencia de cuerpos extraños que pudieran provocar úlceras por presión (ante

la falta de sensibilidad táctil del paciente).

• Evitar las zonas muy calientes (fuegos, chimeneas, radiadores).

El dolor de las fibras A-delta es más profundo y frecuentemente no responde a las

medidas mencionadas anteriormente. Por ello, se han empleado diversos productos, con

resultados también muy variables. Una de las medidas más empleadas es la infusión

continua de insulina , que es capaz de reducir cuadros dolorosos intensos, aunque a veces

se requieren hasta 48 horas. Cuando esta medida falla, puede recurrirse al bloqueo

nervioso mediante la infusión de lidocaína. La estimulación nerviosa transcutánea

(electroterapia) puede ser útil ocasionalmente y es una de las terapias mejor toleradas frente

la neuropatía dolorosa.

Los cuadros moderados o intensos pueden ser tratados también con analgésicos opiáceos ,

como el tramadol. Aunque el dextrometorfano no es un analgésico opiáceo (de hecho, es un

agente antitusivo), puede aliviar el dolor en pacientes con neuropatía periférica, al actuar

bloqueando los receptores NMDA de glutamato, uno de los aminoácido neuroexcitatorios

implicados en dolor neuropático.

Algunos datos clínicos preliminares indican que la calcitonina podría producir un alivio

casi total de la sintomatología, aunque pueden requerirse hasta dos semanas de tratamiento

para comenzar a experimentar este alivio. Esta mejoría se observó sólo después de 2

semanas de tratamiento.

50
Algunos datos clínicos preliminares indican que la calcitonina podría producir un alivio

casi total de la sintomatología, aunque pueden requerirse hasta dos semanas de tratamiento

para comenzar a experimentar este alivio. Esta mejoría se observó sólo después de 2

semanas de tratamiento.

El uso de agentes antidepresivos se ha fundamentado en la interrupción de la transmisión

del dolor, al inhibir la recaptación de norepinefrina o serotonina. Esta acción central

acentúa los efectos de los neurotransmisores activando sistemas inhibidores del dolor

endógenos en el cerebro que modulan la transmisión del dolor por la médula espinal.

Por su parte, la tendencia terapéutica más intensa se está produciendo en el capítulo de los

fármacos antiepilépticos . Son múltiples los estudios controlados que han demostrado que

la carbamazepina puede ser útil en el manejo del dolor en pacientes con neuropatía

periférica, y aunque sus efectos tóxicos pueden limitar su uso en algunos pacientes, pero

resulta especialmente útil en aquellos pacientes con dolor urente o punzante.

La gabapentina es un antiepiléptico, relacionado estructuralmente con el GABA, pero

cuyos efectos no parecen estar mediados por ninguna acción sobre el sistema GABAérgico.

En este sentido, carece de efectos sobre receptores de GABA, benzodiazepinas o ureidos,

tampoco afecta a la recaptación presináptica, contenido en las terminaciones nerviosas o

metabolismo de GABA. Antes bien parece unirse a una subunidad de los canales del calcio

dependientes del voltaje en las neuronas, reduciendo la sensibilidad de las neuronas a los

estímulos externos, y dando lugar a una disminución de la liberación neuronal de

neurotransmisores

51
NEURALGIA POSTHERPÉTICA

El virus de la varicela-zóster (VVZ) pertenece a esta familia de virus herpes y es capaz de

producir dos entidades clínicas distintas: la varicela y el herpes zóster o herpes zona . La

varicela, una infección universal y sumamente contagiosa, suele ser una enfermedad

benigna de la infancia caracterizada por un exantema vesiculoso. Al reactivarse el VVZ

latente (lo cual es más frecuente a partir de 60 años) el herpes zóster se presenta como un

exantema vesiculoso circunscrito a un dermatoma y generalmente asociado a un intenso

dolor(25) . Produce necrosis hemorrágica que puede dañar el ganglio sensitivo e inclusive

extenderse a las porciones distales del sistema nervioso central. Todo este compromiso

tisular puede generar circuitos periféricos aberrantes con descargas ectópicas, o, lo que es

peor, al destrír el nervio periférico produce alteraciones en los circuitos del asta posterior.

(26)

La complicación crónica de la infección por el VVZ más común es la llamada neuralgia

postherpética , definida por la persistencia de dolor uno a tres meses después de la

resolución de las lesiones dérmicas. A veces es constante, pero en otras ocasiones es

desencadenado por estímulos como el tacto, el frío o el calor, incluso la presión de la ropa o

de las sábanas pueden desencadenar los ataques de dolor.

La neuralgia postherpética es generalmente un problema autolimitado en el tiempo,

tendiendo a disminuir de manera progresiva hasta desaparecer. Menos de un cuarto de los

pacientes presentan dolor tras seis meses de la aparición de las lesiones y menos del 5%

presentan dolor un año después de la reactivación del VVZ. La neuralgia postherpética es

muy rara en personas jóvenes; aumentando progresivamente su frecuencia hasta afectar a

más de un 50% de los pacientes en los mayores de 50 años.

52
Puede producirse la replicación activa del VVZ en otros órganos. La afectación pulmonar

se caracteriza por neumonitis intersticial, formación de células gigantes multinucleadas,

inclusiones intranucleares y hemorragia pulmonar. La infección del sistema nervioso

central (SNC) da lugar a imágenes histopatológicas de manguitos perivasculares similares a

los encontrados en el sarampión y en otras encefalitis virales. La población adulta con

cáncer, sobre todo los afectos de enfermedad de Hodgkin u otros linfomas, es

particularmente susceptible al herpes zóster. La formación de lesiones continúa durante más

de una semana y las costras no aparecen hasta las tres semanas del inicio de la enfermedad.

El tratamiento se divide en dos fases, la primera fase es el manejo inicial dela neuritis

herpética o herpes agudo, el cual debe ser lo más temprano y agresivo posible debido a que

la mayoría de estudios coinciden en que esto puede disminuir la incidencia de neuralgia

postherpética.

La segunda fase corresponde al manejo del dolor que es similar en el herpes agudo y en la

neuralgia postherpética. Se plantea el uso de medicamentos analgésicos para dolor

neuropático como anticonvulsivantes y antidepresivos tricíclicos, pero en este punto es

necesario exponer los analgésicos tópicos que han mostrado utilidad especial en esta

patología. Los medicamentos tópicos están indicados en aquellos pacientes con

manifestaciones cutáneas como alodinia o

disestesias severas, pues en aquellos en los que se ha producido una severa pérdida de la

sensibilidad el origen del dolor probablemente no sea del nociceptor (desaferentación). Se

recomienda el uso de capsaisina tópica al 0,75%, advirtiendo al paciente sobre la

exacerbación inicial del dolor que puede producir esta medicación.La capsaisina es un

antagonista de la sustancia P que actúa en el nociceptor. También se pueden utilizar

53
lidocaína y AINES tópicos. Se debe tener en cuenta que el efecto pleno de la lidocaína y la

capsaisina puede demorar hasta tres semanas.

El uso de opioides ha tomado nuevo auge debido a la demostración de su poder sinérgico

con los AINES y los antidepresivos tricíclicos. En los casos severos el uso de morfina o

fentanil puede estar indicado. La ketamina un antagonista de receptores de NMDA ha

mostrado utilidad administrada intratecalmente. Los TENS, la acupuntura, la terapia física,

los bloqueos nerviosos repetitivos con anestésicos locales y la anestesia epidural continua

con catéter adicionando

opioides han mostrado utilidad.(26)

MANEJO FARMACOLÓGICO DEL DOLOR NEUROPÁTICO

Agruparemos los medicamentos de la siguiente manera: bloqueadores de canales de sodio

(actúan en todos los niveles de la vía incluyendo el nociceptor). Medicamentos que

aumentan la actividad GABA (actúan en todo el sistema nervioso central). Medicamentos

antidepresivos (aumentan la actividad de serotonina y norepinefrina en el sistema de

analgesia endógeno). Otros psicomoduladores. Antagonistas de NMDA (actúan

principalmente en el asta posterior). Agentes

antiinflamatorios (actúan en el nociceptor y probablemente un efecto menor a largo plazo

en el asta posterior). Opioides (actúan en el sistema de analgesia endógeno, principalmente

en el asta posterior)(27)

Bloqueadores de canales de sodio

Carbamazepina

Oxcarbazepina

Fenitoína

Lidocaína

54
Mexiletina

Lamotrigina

Medicamentos que aumentan la actividad GABA

Gabapentín

Valproato

Clonazepam

Baclofén

Medicamentos antidepresivos

Antidepresivos tricíclicos

Otros psicomoduladores

Antipsicóticos

Clorpromazina

Antagonistas de NMDA-

Ketamina

Antiinflamatorios no esteroideos (AINES)

Opioides

Morfina

Fentanil

Clorhidrato de tramadol

Combinaciones de opioides con AINES

55
PREGABALINA:

Un nuevo tratamiento para el dolor neuropático (DN)

Hasta el momento actual se han utilizado diversos tipos de fármacos como tratamiento de

los diferentes tipos de neuropatía dolorosa, como los analgésicos no opioides,

antiepilépticos, antidepresivos tricíclicos, antiarrítmicos, antiinflamatorios no esteroideos y

opioides (29). El futuro de la terapia farmacológica analgésica del DN debe buscar abordar

en monoterapia el dolor neuropático y su comorbilidad. En este sentido los nuevos

fármacos neuromoduladores, como la pregabalina con actuaciones farmacológicas probadas

en aspectos comórbidos como la ansiedad y el descanso nocturno, nos sitúan en esta

monoterapia para abordar simultáneamente el dolor, la ansiedad y el descanso nocturno.

(34)

La pregabalina es un nuevo fármaco que ha demostrado, en ensayos clínicos, eficacia en el

tratamiento de la epilepsia parcial y del dolor neuropático periférico. Actualmente se está

investigando en los trastornos de ansiedad y la fibromialgia. La pregabalina es un análogo

estructural, aunque no funcional, del neurotransmisor ácidogammaaminobutírico

(GABA). Actúa como un ligando de la subunidad alfa2-delta , proteína asociada a los

canales de calcio voltaje dependientes. Al modular estos canales se produce una reducción

de la entrada de calcio en las terminaciones nerviosas, con una reducción en la liberación de

varios neurotransmisores excitadores, incluyendo glutamato, noradrenalina y sustancia P,

siendo este mecanismo el sugerido para explicar las propiedades analgésicas,

antiepilépticas y ansiolíticas del fármaco.

La pregabalina es inactiva en los receptores GABAAy GABABy no altera la producción ni

la degradación del GABA

Es un aminoácido soluble en agua. Se absorbe bien, distribuyéndose por todos los tejidos

56
con un volumen de distribución que se aproxima al total del agua del cuerpo. Es también

muy interesante constatar que la pregabalina, aun a dosis altas, no bloquea totalmente los

canales del calcio ni la liberación de transmisores, lo que tiene implicaciones importantes

en cuanto a su seguridad y toxicidad aun en casos de sobredosificación.

La unión, tanto de gabapentina como de pregabalina, a los receptores de otros órganos

como hígado, riñón,pulmón, bazo y corazón es 30 veces menor que en el cerebro, por lo

que los efectos sobre los canales del calcio en estos órganos serán mínimos a dosis

terapéuticas.. Por otro lado, sabemos que la unión de la pregabalina a los receptores en el

cerebro es de 2 a 18 veces mayor., su mecanismo de acción no está mediado por el sistema

gabaérgico.

La pregabalina muestra una actividad antihiperalgésica y antialodínica unas 4 veces

superior a la gabapentina. Tanto la pregabalina como la gabapentina modulan la liberación

de neuropéptidos sensoriales (sustancia P y péptido relacionado con el gen de la

calcitonina).(31)

FARMACOCINÉTICA

Los datos obtenidos de distintos estudios indican que la pregabalina tiene una farmacinética

lineal con poca variabilidad entre los diferentes sujetos.

Absorción

La pregabalina se absorbe extensa y rapidamente tras las tomas por vía oral, alcanzándose

la máxima concentración plasmática a la hora de su administración, obteniéndose una

concentración en plasma aceptable 48 h después de haber comenzado un régimen de dosis

estable..

Se admite como dosis efectiva de inicio de la pregabalina 150 mg/día. La biodisponibilidad

alcanza el 90 % y es independiente de la dosis. Las concentraciones no varían aunque la

57
dosis se administre dos o tres veces al día. La toma de pregabalina con la ingesta de

alimentos o fuera de ella tampoco varía la absorción.

Distribución, metabolismo y eliminación

Al ser la pregabalina un sustrato del sistema transportador L, atraviesa rápidamente la

barrera hematoencefálica.

Se excreta prácticamente sin cambios por vía renal. No se fija a las proteínas plasmáticas y

no está sujeta a metabolismo hepático y por tanto no induce ni inhibe sus enzimas. Todo

esto presupone que no va a producir interacciones farmacológicas y que la eliminación

renal obligará a una reducción de dosis en caso de insuficiencia renal (aclaramiento de

creatinina menor de 60 ml/min).

Poblaciones especiales

No se han observado diferencias significativas en la farmacocinética de la pregabalina

debidas al sexo o a la raza.

Interacciones

La pregabalina no se metaboliza ni se une a las proteínas plasmáticas, lo que unido a la no

metabolización a nivel hepático hace sospechar que prácticamente no va a tener

interacciones fármacocinéticas con otros fármacos. Se han realizados cinco estudios

farmacocinéticos específicos sobre interacción con otros fármacos antiepilépticos y el

resulta do ha sido que la administración concomitante de pregabalina con lamotrigina,

fenobarbital, fenitoína, topiramato y valproato no produce variaciones en la farmacocinética

de estos fármacos y viceversa.

También se ha observado que la pregabalina no afecta a la farmacocinética o

farmacodinamia de los anticonceptivos orales, hipoglucemiantes, diuréticos, insulina u

otros fárma cos que actúan en el sistema nervioso central y tampoco parece afectar al uso

58
concomitante con gabapentina. Se ha apreciado una acción farmacodinámica potenciadora

con el etanol y el lorazepam.

Un estudio que incluyó a 16 mujeres sanas, indicó que la administración simultánea de

pregabalina y anticonceptivos orales (noretindrona y etinilestradiol) no afectó la eficacia de

estos últimos. En otro trabajo, realizado en 46 varones sanos con edades entre los 18 y 55

años, informó que la pregabalina no afecta la espermatogénesis ni el metabolismo de las

hormonas sexuales masculinas(33)

NEUROTRASMISIÓN Y DOLOR NEUROPÁTICO

Se piensa que en el dolor crónico tiene un papel importante lo que se ha venido en llamar

«sensibilización central», un mecanismo por el cual las neuronas que intervienen en la

transmisión del dolor estarían siendo permanentemente estimuladas transmitiendo las

sensaciones dolorosas casi de manera continua. Este tipo de estimulación parece producirse

en algunas formas de dolor crónico neuropático de difícil manejo, como la neuropatía

diabética, la neuralgia postherpética y la neuralgia del trigémino.

Una de las maneras de reducir el dolor consistiría en reducirla neurotrasmisión en estas

neuronas. Este principio fue el que inspiró el uso de antiepilépticos en el tratamiento del

dolor, y en particular los bloqueadores de los canales del sodio.Con la gabapentina se inició

otro camino de acción, la modulación de los canales del calcio a nivel presináptico. Dado

que estos canales son los que regulan la liberación de neurotransmisores mediada por

vesículas, la modulación de dichos canales disminuiría también la liberación de

neurotransmisores.

Tanto la gabapentina como la pregabalina se unen a la subunidad de estos canales,

modulándolos y por tanto disminuyendo la liberación de neurotrasmisores excitadores. Los

canales del calcio implicados son los N y los P/Q, que no hay que confundir con los canales

59
L del calcio que se encuentran en las membranas de la musculatura vascular y que

normalmente se bloquean con los otros bloqueadores del calcio. Tampoco se deben

confundir con los canales del calcio regulados por los receptores del N-metil-D-aspartato

(NMDA) que se bloquean por fármacos como la memantina.

Por tanto, parece que esta propiedad de unión a la sub-unidad modula los canales del calcio

N y los P/Q, disminuyendo la entrada de calcio y a su vez la liberación de transmisores

excitadores que producen el potencial de acción, lo cual dará lugar a un bloqueo de la

transmisión dolorosa.

Se sabe por algunos estudios que algunos canales de calcio del tipo P/Q y N de la médula

espinal ejercen un importante papel en la sensibilización central producida por la acti

vación de fibras C, incluso se ha postulado que tal vez influyan o regulen los procesos del

dolor inflamatorio19. La acción de la gabapentina y de la pregabalina sobre estos canales

podría justificar su habilidad para bloquear las respuestas inducidas por la activación tanto

de fibras nociceptivas como las neuronas A2 s ensitivas primarias en el dolor neuropático

Los efectos secundarios relacionados con la pregabalina más frecuentes fueron

somnolencia, mareo, edema periférico, sequedad de boca, diarrea y alteraciones del sistema

nervioso central como ataxia, confusión o cefalea.

En cuanto a la dosificación, la eficacia y seguridad resultantes de los estudios realizados en

esta patología con administración de dos y tres veces al día han obtenido resultados

similares. Es más, en uno de los estudios realizados en neuralgia postherpética se concluye

que la administración de la pregabalina dos veces al día redunda en una mejoría de la

calidad de vida y en una mayor disminución del dolor.(30)

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia han sido mareos y somnolencia.

60
edema periférico, sequedad de boca, diarrea y alteraciones del sistema nervioso central

como ataxia, confusión o cefalea.(31)

Generalmente, las reacciones adversas fueron de intensidad de leve a moderada. En todos

los estudios controlados, la tasa de abandono a causa de reacciones adversas fue del 13%

para pacientes que estaban recibiendo pregabalina y del 7% para pacientes que recibieron

placebo. Las reacciones adversas que con más frecuencia dieron lugar a una interrupción

del tratamiento en los grupos tratados con pregabalina fueron mareos y somnolencia.

Otras reacciones adversas son:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Neutropenia (<1/1000)

* Trastornos del metabolismo y de la nutrición: aumento del apetito (>1/10); Anorexia

(<1/100 ); Hipoglucemia (1/1000)

* Trastornos psiquiátricos: euforia, confusión, disminución de la líbido, irritabilidad (1/10);

pérdida de la personalidad, anorgasmia, inquietud, depresión, agitación, balanceos,

exacerbación del insomnio, estado de ánimo depresivo, dificultad para encontrar palabras,

alucinaciones, sueños extraños, aumento de la líbido, ataques de pánico, apatía (1/100);

desinhibición, estado de ánimo elevado (1/100 )

* Trastornos del sistema nervioso: mareos, somnolencia (1/10); ataxia, alteraciones en la

concentración, coordinación anormal, deterioro de la memoria, temblor, disartria, parestesia

(1/100); trastorno cognitivo, hipoestesia, defecto del campo visual, nistagmo, trastornos del

habla, mioclonía, hiporreflexia, discinesia,

hiperactividad psicomotora, mareo postural, hiperestesia, ageusia, sensación de ardor,

temblor intencional, estupor, síncope (1/1000); Hipocinesia, parosmia, disgrafía (< 1/1000)

* Trastornos oculares: visión borrosa, diplopía (1/10); trastornos visuales, sequedad de ojos,

hinchazón de ojos, disminución de la agudeza visual, dolor de ojos, astenopía, aumento de

61
la lacrimación (1/100); fotopsia, irritación de los ojos, midriasis, oscilopsia, percepción de

la profundidad visual alterada, pérdida de la visión periférica, estrabismo, brillo visual

(1/1000)

* Trastornos del oído y del laberinto: Vértigo (1/10); Hiperacusia (< 1/1000)

Trastornos cardíacos: taquicardia (1/100); bloqueo auriculoventricular de primer grado,

taquicardia sinusal, arritmia sinusal, bradicardia sinusal (< 1/1000)

* Trastornos vasculares: rubor, sofocos (1/100); hipotensión, frío periférico, hipertensión

(<1/1000)

* Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: disnea, sequedad nasal (1/100);

nasofaringitis, tos, congestión nasal, epistaxis, rinitis, ronquidos, opresión en la garganta

(<1/1000)

* Trastornos gastrointestinales: sequedad de boca, estreñimiento, vómitos, flatulencia

(1/10); distensión abdominal, hipersecreción salivar, enfermedad de reflujo

gastroesofágico, hipoestesia oral (1/100); ascitis, disfagia, pancreatitis (<1/1000)

* Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: sudoración erupción papular (1/100); sudor

frío, urticaria (1/1000)

* Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: espasmo muscular, hinchazón de

las articulaciones, calambres musculares, mialgia, artralgia, dolor de espalda, dolor en las

extremidades, rigidez muscular (1/100); espasmo cervical, dolor de cuello, rabdomiólisis (<

1/1000)

* Trastornos renales y urinarios: disuria, incontinencia urinaria (1/100); oliguria,

insuficiencia renal (<1/1000)

* Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Disfunción eréctil (1/10); retraso en la

eyaculación, disfunción sexual (1/100); amenorrea, dolor de mamas, secreción mamaria,

62
dismenorrea, hipertrofia mamaria (< 1/1000)

* Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: fatiga, edema

periférico, sensación de embriaguez, edema, marcha anormal (1/10); astenia, caídas, sed,

opresión en el pecho (1/100); dolor exacerbado, anasarca, pirexia, escalofríos (< 1/1000)

Otras: aumento de peso (1/100); aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la

creatinina

fosfocinasa plasmática, aumento de la aspartato aminotransferasa, disminución del número

de plaquetas (1/100); Aumento de la glucemia, aumento de la creatin.ina plasmática,

reducción de la potasemia, reducción del peso, reducción del número de leucocitos

ADVERTENCIAS ESPECIALES

La pregabalina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a

alguno de los excipientes.

Algunos diabéticos pueden ganar peso durante el tratamiento con pregabalina, y pueden

precisar un ajuste de la medicación hipoglucemiante.

El tratamiento con pregabalina se ha asociado a mareos y somnolencia, lo cual podría

incrementar los casos de lesiones accidentales en la población anciana. Por tanto, se debe

aconsejar a los pacientes que tengan precaución hasta que se familiaricen con los efectos

potenciales del fármaco. Se aconseja a los pacientes que no conduzcan, manejen

maquinaria pesada o se dediquen a otras actividades potencialmente peligrosas hasta que se

sepa si este medicamento afecta su capacidad para realizar estas actividades.

SOBREDOSIS

Tratamiento: en intoxicación reciente, proceder a lavado gástrico o emesis.

EMBARAZO

No existen datos suficientes sobre la utilización de pregabalina en mujeres embarazadas.

63
Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el posible

riesgo en seres humanos. Por tanto, la pregabalina no debería utilizarse durante el embarazo

a menos que el beneficio para la madre supere el riesgo potencial para el feto. Las mujeres

en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz.

LACTANCIA

Se desconoce si pregabalina se excreta en la leche materna humana; sin embargo, está

presente en la leche de las ratas. Por lo tanto, no se recomienda la lactancia materna durante

el tratamiento con pregabalina.

NIÑOS

No se ha autorizado, a la fecha, su uso en menores de 12 años salvo mejor parecer médico y

la condición clínica del paciente.

ANCIANOS

No se han registrado problemas específicamente geriátricos en este grupo de edad, no

obstante, a causa del aclaramiento disminuído en los pacientes de edad avanzada, con

función renal normal o disminuida, se requieren precauciones especiales en este grupo de

edad, debiendo considerar un ajuste de dosis o de la frecuencia de administración. En

dichos pacientes el tratamiento debe cursar con una dosis de mantenimiento reducida.

CONTRAINDICACIONES

Alergia a pregabalina

Está contraindicado en caso de hipersensibilidad o intolerancia a la pregabalina o alguno de

los excipientes (lactosa, galactosa...)(32)

64
 CONCLUSIÓN

La prevalencia del dolor neuropático se espera que incremente en los siguientes años por

varias razones:

- La población está envejeciendo cada vez más y los síndromes del dolor neuropático

se presentan con mayor frecuencia en sujetos de mayor edad incluyendo la

neuropatía postherpética, la neuropatía diabética y la neuralgia poststroke.

65
 - Los pacientes están sobreviviendo más a enfermedades como el cáncer, HIV y

diabetes mellitus que son conocidas por producir dolor neuropático.

- Las intervenciones médicas y quirúrgicas que se usan cada vez más para tratar

cáncer y otras enfermedades pueden producir dolor neuropático.

De lo expuesto se puede concluir que:

- La fórmula para obtener el alivio del dolor neuropático está orientada a buscar

fármacos que reduzcan los niveles de los neurotransmisores excitadores y eleven el

de los inhibidores.

El fármaco pregabalina que se expuso en este trabajo monográfico tiene un nuevo

mecanismo de acción lo que la hace un fármaco de fácil uso en terapia coadyuvante .Ha

demostrado en ensayos clínicos, eficacia en el tratamiento de la epilepsia parcial y del dolor

periférico. Actualmente se está investigando en los trastornos de ansiedad y la fibromialgia.

mostrando eficacia en la neuropatía diabética y postherpética a dosis situadas entre 150

mg-600 mg/día ya que dosis inferiores no han demostrado efectividad.

Los efectos secundarios son mínimos, los más importantes son el mareo y el edema

periférico. Tiene a favor la aparición de efectos analgésicos en los primeros días de

tratamiento (entre el primero y el tercero) siendo máxima a la semana del mismo y

manteniéndose a lo largo del tiempo.

Si se asocia la pregabalina, los antidepresivos tricíclicos, los opiáceos y los efectos de

ciertas técnicas de estimulación eléctrica como son la estimulación eléctrica transcutánea

66
(TENS) se podrán potenciar los efectos del fármaco permitiéndo disminuir el dolor del

paciente, mejorar su calidad de vida y mejoría de su estado en general.

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