hipersensibilidad

Mecanismos de hipersensibilidad
© Generados por quiebre de la tolerancia.
© El sistema inmune tiene como función principal defender al
organismo.
© La respuesta inmune genera injuria tisular por la
enfermedad.
© En la alergia hay mecanismos de daño inmunológico,
denominado también hipersensibilidad.
Cuando hablamos de antígenos que provienen del medio
ambiente, se relaciona con hipersensibilidad, cuando el antígeno
pertenece al propio organismo, se refiere a una enfermedad
autoinmunitaria. Ambos están mediados por los mismos mecanismos de daños inmunológico.

Clasificación de Gell y Combs (1968)

Según la clasificación de Gell y Coombs se dividen en 4 tipos de mecanismos de hipersensibilidad:
© Tipo I (anafiláctico reagínico).
© Tipo II (citotóxico).
© Tipo III (por complejos inmunes)
© Tipo IV (celular)
Actualmente solo se nombran como “Mecanismos de hipersensibilidad de tipo I, II, III y/o IV”, se evitan los
nombres posteriores al “tipo”, ya que han cambiado a lo largo del tiempo.

Clasificación Pichler (2004)

Da la clasificación que se utiliza en el día de hoy, modificando la de Gell y Combs en el tipo “IV”
{Tipo I}
Es alérgico, el agente inmunológico involucrado es la IgE, con antígenos solubles extraños al organismo y las
células efectoras son basófilos y células mastocitarias. Ejemplos: Alergias, asma o anafilaxia.
{Tipo II}
Mediado por IgG, con antígeno propio o entregado a matriz celular. Las células efectoras son fagocitos y NK.
{Tipo III}
Mediado por IgG, con antígeno soluble, no entregado ni pegado a la matriz. Las células efectoras son células
que reconocen los receptores FC y complejos inmunes.
{Tipo IV}
© IV A: Mediado por interferón gamma, TNF alfa y células T helper 1. El antígeno puede ser soluble o
presentado por las células T. Las células efectoras son los macrófagos.
© IV B: Mediado por interleuquina 5, 4 y 13 (T helper 2). El antígeno puede ser soluble o presentado por
las células T. Las células efectoras son los eosinófilos.
© IV C: Mediado por perforinas y lancinas, linfocitos C citotóxicos. Asociados a estimulación directa de
los linfocitos T. Las células efectoras son los linfocitos citotóxicos.
 © IV D: Mediado por CXCL 8, factor de estimulación de colonia de granulocitos y macrófagos
(principalmente con células T), con antígenos solubles. presentados por células o estimulado
diretamente por células T. El efector principal son los neutrófilos.

Mecanismos de Hipersensibilidad
Todos los mecanismos de hipersensibilidad posee una fase de sensibilización:
© Fase de Sensibilización:
• Es silente, muchas veces no la notamos.
• Hay activación de las células.
• Síntesis de anticuerpos.
© Fase efectora: se produce una vez que el organismo se reenfrenta al antígeno.
• Hay liberación de mediadores.
• Inflamación
• Déficit Funcional.

Hipersensibilidad Inmediata Tipo I

{fase de sensibilización}
© Es la hipersensibilidad tipo alérgica, comúnmente conocida.
© Es un antígeno proteico que interacciona con el linfocito B y maduración de las células plasmáticas
productoras de IgE.
© Hay linfocitos T específicos al antígeno secretores de IL-4 e IL-13 (que es el LTh-2).
© Es una fase asintomática.
En la imagen tenemos el alérgeno que es una
sustancia o antígeno externo que es
presentado en la célula presentadora de
antígeno con un linfocito T helper 2, que
clásicamente estimula o produce IL-4, IL-5 e IL-
13, por lo tanto, estimula al linfocito B a
diferenciarse hacia un linfocito B productor de
IL-4 e IL-5 y productora de IgE, que es la que secundariamente va a actuar en la fase efectora porque se va
a pegar a la célula basófila o mastocito para que una vez que el alérgeno se reenfrente se produzca la fase
efectora.

{Fase efectora}
Frente a una exposición de unión del Antígeno (Ag) a la IgE de la membrana de los basófilos o de los
mastocitos, se produce degranulación de estás células. Esto ocurre de 1 a 3 horas tras la exposición al Antígeno.
Frente a una reexposición del antígeno se produce activación de esta célula basófila o mastocito y se produce
la liberación de gránulos preformados que principalmente tienen histaminas, prostaglandinas, leucotrienos y
tromboxanos.

Para que se genere está activación de las células mastocitarias, el antígeno

tiene que ser capaz de entrecruzar dos moléculas de IgE pegadas en la
superficie del mastocito. De esta forma se genera la llave para que se gatille
la reacción alérgica.

Corrección de la primera imagen: si eventualmente las moléculas de IgE pegadas en el mastocito son
estimuladas por el antígeno, pero sólo en forma individual, es decir, una a una, este mastocito no va a ser
capaz de reaccionar, no va a ser capaz de activarse. Para que se active tiene que haber el entrecruzamiento
anteriormente nombrado, generando una conformación estructural de la superficie de la membrana del
mastocito que es lo que activa las señales para la degranulación.

{activación mastocitos/basófilos}
Una vez que se degranulan el mastocito y los basófilos se liberan mediadores que están preformados en los
gránulos citoplasmáticos, tales como: histamina, triptasa, quimasa, catepsina G, hidrolasas ácidas,
carboxipeptidasa y después hay otros mediadores lipídicos y citoquinas que se van produciendo por
activación de estás células.
¿Qué producen? à a nivel de sector o daño, habrá:
© Aumento de la histamina inmediata, lo que genera aumento de la permeabilidad vascular, contracción
de las células del músculo liso y degradación de estructuras microbianas (cuando es por un antígeno
microbiano).
© Los mediadores lipídicos que se van produciendo por activación, generan broncoconstricción,
quimiotaxis de neutrófilos, secreción de mucus, aumento de la permeabilidad vascular, quimiotaxis de
otros leucocitos y aumento también de la permeabilidad vascular.
© Las citoquinas generan proliferacion de los mastocitos, inflamación, mayor producción de IgE y mayor
secreción de muscus, y producción y activación de eosinófilos (que es la segunda fase, o fase tardía de
las reacciones alérgicas).

{EFECTOS BIOLÓGICOS}
© Cuando hay una activación de las células
mastocitarias por este alérgeno que
entrecruzo dos moléculas de IgE, se
producen los mediadores preformados y si
hay vasodilatacion, perdida del flujo
vascular, broncocontricción, hipermovilidad
intestinal, inflamación y daño tisular.
© Secundariamente también, cuando ya hay
eosinófilos que fueron reclutados al sitio
inflamatorio, estos generan proteínas: la
proteína básica mayor, la catiónica de
eosinófilos que ayuda en la muerte de los
parásitos (en el caso que sea una respuesta
no alérgica, sino por parásito) y daño
tisular.
 © Estos mediadores preformados de eosinofilos, como la proteína básica mayor, la catiónica, ayudan en
eliminar los microorganismos asociados a la respuesta T helper 2, que son los helmintos y algunas
bacterias, protozoos y generan también síntomas de broncoconstricción y aumento de permeabilidad
vascular, la activación y la producción de eosinófilos.

{Propiedades de mastocitos, basófilos y eosinófilos}

En la hipersensibilidad inmediata tipo 1, los principales células involucradas son mastocitos, basófilos y
eosinófilos. La diferencia entre ellos es que:
© El sitio de maduracion,
los mastocitos maduran
en el tejido conectivo, en
cambio basófilos y
eosinófilos maduran en
la médula osea.
© Los mastocitos no estan
en circulación, sino que
estan en el tejido
propiamente tal, en
cambio basófilos y
eosinófilos si estan en
circulación.
© Células maduras reclutadas a tejidos, solo basofilos y eosinofilos, porque mastocitos ya viven allí.
© Células maduras que residen en tejido conectivo à el mastocito solamente y a veces en forma
patológica los eosinófilos. Patológico se refiere, por ejemplo, si estamos estudiando una dermatitis
atópica y se hace una biopsia, en esta encontraremos mastocitos, eosinófilos, pero naturalmente solo
los que viven ahí debieran ser los mastocitos y no los eosinófilos. Siempre que uno encuentra deposito
de eosinófilos en forma importante en un tejido eso es patológico, eso es porque el eosinófilo llego de
algún lugar por alguna causa a ese sitio, NO porque viva naturalmente en los tejidos.
© Vida media: semanas a meses en mastocitos, en cambio basófilos y eosinófilos son dias.
 © Citoquinas para su desarrollo: principamente para los mastocitos la interleuquina 3, para basófilos
también, y para los eosinófilos la interleuquina 5.
© Expresion del receptor FceRI (de inmunoglobulinas): el mastocitos tiene altos niveles de receptores Fce
para inmunoglobulinas de IgE, el basófilo también, en cambio el eosinófilo tiene bajos niveles.
© Los gránulos preformados, generalmente el mastocito tiene histamina, quimasa y triptasa. Los
basófilos tienen histamina y proteasas, los eosinófilos tienen PBM (proteína básica mayor), PCE
(proteína catiónica), peroxidasas e hidrolasas.

{Manifestaciones clinicas}
© El más severo, en el caso de reacciones alergicas, es la anafilaxia en
donde hay compromiso sistémico. Puede haber dolor de cabeza,
dificultad respiratoria, broncoconstricción, vasodilatación intestinal,
dolor abdominal, hipotensión por esta vasodilatación sistémica que
se produce.
© Angedema histaminergico: se le puso histaminergico, porque no
todos los angedemas son alérgicos, pero una de las manifestaciones
clinicas de una rección IgE mediada podría ser el angedema.
© Urticaria alergica: no todas las urticarias son alérgicas, por eso se le
puso el “apellido”, pero también es una manifestacion clásica de
hipersensibilidad de tipo 1.
© Respuesta natural hacia los helmintos.

Hipersensibilidad mediada por anticuerpos o tipo II

{fase de sensibilización}
© Activación de LT CD4+
© Síntesis de anticuerpos
• Inmunoglobulina G o M
• Dirigida contra AG NO solubles presente en células (receptores) o matriz celular.

{Fase efectora}
© Opsonización y fagocitosis
© Activación del complemento
© Alteración funcional de Rcs

En la imagen se identifica una célula que esta

opsonizada por anticuerpos, tiene algún
antígeno extraño en su superficie y esta célula
fue marcada por estos anticuerpos
opsonizantes que tienen la capacidad de
activar la vía clásica del complemento
mediante la union de C1q que es la molécula
pentamerica que se puede ver, y eso tiene la
capacidad de activar al fagocito y por lo tanto
generar la fagocitosis celular y con eso el daño.
Se encuentra la bicapa lipídica con antígenos
extraños, opsonizado por los anticuerpos, esto activa
al complemento pero además de activar al
complemento se generan anafilotoxinas que son C5a
y C3a que son capaces de activar la respuesta
inflamatoria mediada por neutrófilos y por lo tanto el
daño final del tejido se produce por la reclutación de
células inflamatorias mediada por neutrófilos.

Corresponde al bloqueo de receptores; donde se tiene

una celula epitelial tiroidea, el receptor de TSH y este
receptor es reconocido por un autoanticuerpo
antireceptor de TSH y por lo tanto se bloquea la
producción de hormona tiroidea y se produce la
enfermedad de Graves
La imagen de la derecha corresponde al receptor de
acetilcolina, un autoanticuerpo contra el receptor de
acetilcolina que impide que la acetilcolina sea captada
por estos receptores y por lo tanto se produce el
bloqueo de la estimulación de la acetilcolina en el
músculo lo que produce la miastenia gravis.

{Ejemplos enfermedades}
Enfermedad Antígeno blanco Mecanismo de enfermedad Manifestaciones
clínicas
Anemia Proteinas de mb del GR. Opsonizacion y fagocitosis Anemia, hemolisis
hemolitica Hay proteinas en la superficie del del GR
autoinmune globulo rojo que son reconocida Lisis mediada por C
como antígeno y por lo tanto son
opsonizadas y fagocitadas.
Púrpura Proteinas de mb plaquetaria Opsonizacion (por Hemorragia
trombocitopenico (gpllb-llla integrina) autoanticuerpos) y
inmune fagocitosis de plaquetas
Pénfigo vulgar Proteinas de union intercelular en Activacion de proteasa Ampollas y bulas en
cels epidermicas (desmogleinas) mediada por anticuerpos piel
Son autoantigeno para
autoanticuerpos que activan la
proteasa
Miastenia gravis Rc de Acetilcolina Acs inhiben unión de Ach, Debilidad muscular,
downmodulación de rcs paralisis
Enfermedad de Rc de TSH Estimulación de Rc de TSH Hipertiroidismo
Graves mediada por anticuerpos

Hipersensibilidad mediada por complejos inmunes o tipo III

Es lo clásico que conocemos como las vasculitis.
{fase de sensibilización}
© Antígeno soluble; tienen esto de diferencia con la de tipo II ya que son pegados a la matríz celular o a
la célula.
© El anticuerpo que lo media es la IgG
© Formación de complejo inmune antígeno-anticuerpo.

{Mecanismo efector de daño}

© Deposito complejo inmune en distintas zonas de la musculatura.
© Activacion del complemento
© Fagocitosis via Fc R (receptor)

{Ejemplo: ENFERMEDAD DEL SUERO}

Glóbulos rojos (antígeno) de un cordero inoculados en el conejo, hace que
este conejo generé auto anticuerpos contra los glóbulos de cordero, y por
lo tanto en la circulación sanguinea se genera estos inmuno complejos que
aparecen en general después del 6-7 día de inoculación del antígeno. Estos
inmuno complejos se elevan en la circulación y depositan en distintas
zonas, lo que produce la injuria de articulaciones, riñones, lesiones
vasculares, y genera la enfermedad del suero propiamente tal. Una vez
que este sístema inmune se libera de estos complejos inmune de la
circulación, cesen los síntomas de la enfermedad pero quedan aun
anticuerpos de los glóbulos rojos del cordero.
Si eventualmente este conejo se expone a los GR del cordero, este conejito volveria a tener artritis,
daño renal y lesiones vasculares. ¿Porque en general la hipersensibilidad tipo 3, se genera daño
vascular a nivel de las articulaciones, el riñon? Principalmento porque los complejos inmune son
de mediano tamaño. Los de muy pequeño tamaño se limpian por el sistema reticulo endotelial,
los de mucho tamaño también pero la mayoria se fagocitan, entonces no alcanzan a depositarse
en la vasculatura, los que se depositan son los de mediano tamaño en zonas con flujos turbulentos,
principalmente en los terminos de los capilares a nivel distal, por ejemplo, en los dedos articulaciones, o en
riñon donde normalmente hay un flujo turbulento en los glomérulos.

{Patogenia de vasculitis}

Acá está esquematizado la patogenia de vasculitis que es la hipersensibilidad de tipo III. Tenemos todos los
autores, antígeno, anticuerpo, la formación de los complejos inmune, la activación del complemento, los
basófilos, las aminas vasoactivas y las plaquetas.
Entonces una vez que se forma el complejo inmune, este por alguna razón se deposita a las zonas de flujos
turbulentos de la vasculatura, esto activa el complemento con sus anafilotoxina C3aª C5a, lo que va a actuár
como quimio-atractante de basófilos y macrófagos que van a activar la respuesta inflamatoria además
vendran las plaquetas que se iran agregando en las zonas de los depositos de los complejos inmune
generandose los microtrombos, y con eso se genera en el fondo la zona de vasculitis.
Una vez que se genera esta zona, dependiendo del grado de daño se puede generar neutrofilia con agregación
vasodilatación y edema e incluso zonas de necrosis porque se produce un colapso de la vasculatura en sentido
de la obstrucción que generan estos complejos inmunen y esta activacion de células inflamatorias en el sitio.

Hipersensibilidad tipo IV
© Antigenos solubles o asociado a células (puede ser cualquiera de los dos)
© Es un mecanismo de hipersensibilidad celular mediado por linfocitos CD4 y CD8, no por anticuerpo
como en los otros mecanismos de HS
• La inflamación mediada por citoquinas es una de las cosas que actúa como efectora
• Y la citotoxidad mediada por linfocitos citotoxicos.
© En los distintos mecanismos de HS participan distintas celulas efectoras que producen la inflamación
y daño tisular,
• Pueden ser monocitos y macrófagos como en la IV-A,
• Eosinofilos en la IV-B
• Actividad citotoxica de linfocitos T en la HS IV-C
• Neutrofilos en la HS IV-D

{hipersensibilidad tipo iv-a}

© Reacciones inmunes tipo TH1.
© LTH1 secretan citoquinas (IFN-g y TNF-a).
© Efector à macrófagos (y la inflamación asociada a la activación macrofágica)
• Citoquinas TH1 activan macrófagos
Manifestaciones clínicas
© Reacción cutánea a tuberculina (PPD)
© Dermatitis de contacto (IV-A + IV-C) à En las reacciones de hipersensibilidad tipo IV a veces los
mecanismos se mezclan un poco. Como los LTH1 son los que dirigen todas las respuestas inmunes
tipo celular (citotóxicas, TH1, TH2), siempre existirá en los mecanismos de hipersensibilidad tipo IV un
poco de hipersensibilidad tipo IV-A (que es la que dirige las respuesta inmune mediada por LTH1)
más alguna de las otras, en este caso es la IV-C que es la dermatitis de contacto.

{hipersensibilidad tipo iv-b}

© Respuestas inmunes tipo TH2.
© LTH2 secretan citoquinas (IL-4, IL-5 e IL-13).
© Efector à eosinófilos
-Secreción de proteína básica mayor, proteína catiónica de eosinófilos, peroxidasas, etc.
-Daño tisular (principalmente mediada por eosinófilos como se vio en la Hipersensibilidad tipo I, los
eosinófilos tienen harta proteína básica mayor, proteína catiónica y generan harto daño tisular).

Este mecanismo es como la forma cronificada del mecanismo de Hipersensibilidad tipo I, alérgico clásico,
mediado por mastocitos y sus mediadores, lo que genera estimulación de LTH2, llegando eosinófilos y
generando un daño más permanente y continuo, por ejemplo: asma, rinitis crónica, exantemas
maculopapulares asociados a drogas, entre otros.
Manifestaciones clínicas
© Exantema maculopapular rico en eosinófilos.
© Inflamación alérgica de la mucosa bronquial o nasal (asma y rinitis).

{hipersensibilidad tipo iv-c}

© Célula efectora LTCD8 à migran al tejido àdestrucción celular.
Manifestaciones clínicas
© Mayoría de las reacciones de hipersensibilidad retardada inducida por drogas (generalmente junto a
otra reacción tipo IV, pudiendo ser IV-A, IV-B o IV-D).
© Parece predominar en reacciones cutáneas bulosas (Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólisis
epidérmica tóxica (NET) que son reacciones severas a fármacos) à destrucción de queratinocitos.
© Hepatitis y nefritis.

{hipersensibilidad tipo iv-d}

© LT también pueden coordinar inflamaciones neutrofílicas (en este caso TH17).
© Mecanismo
• TH17 à IL-17
- LT reclutan neutrófilos (CXCL-8)
- Prevención de apoptosis de neutrófilos (GM-CSF à factor de crecimiento y estimulación de
granulocitos y macrófagos
Manifestaciones clínicas
© Inflamación neutrofílica estéril de la piel
• AGEP (Pustulosis exantemática aguda generalizada)
© Enfermedad de Behcet
© Psoriasis pustular

{en resumen}
© Mecanismos de daño inmunológico por hipersensibilidad son: I, II, III y IV.
© Tipo I: mediado por IgE à mastocitos-basófilos.
© Tipo II: mediado por Acs (anticuerpos).
© Tipo III: mediado por CI (complejos inmunes).
© Tipo IV: mediado por LTCD4-LTCD8