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Mecanismos de dao por

hipersensibilidad

Valeria Antoanzas
Rosario Fuenzalida
Dominique Hierard
Catalina Mena
Sofa von
Bischhoffshausen
Dra: M. Pa Zaartu
7/Mayo/2013

Introduccin
El sistema inmune se encarga de proteger al organismo de
enfermedades, especialmente infecciosas. Para cumplir la funcin de
defensa, se activa y reacciona frente a microorganismos infecciosos y a
sustancias extraas no infecciosas. Hay veces en que los mecanismos que
normalmente protegen a las personas de la infeccin y que eliminan las
sustancias extraas, en vez de proteger, provocan dao tisular y
enfermedades. Los trastornos causados por respuestas inmunitarias se
conocen como enfermedades por hipersensibilidad. Entonces, la
hipersensibilidad se define como reacciones indeseables producidas por el
sistema inmune, generando una respuesta inmune exagerada.
Para que ocurran estas reacciones, se requiere que el husped est en
un estado de pre-sensibilizacin, o sea un contacto previo con el antgeno.
Las causas de que esta respuesta inmune est alterada son:
1. Autoinmunidad: ocurre por prdida de mecanismos de autotolerancia,
dando lugar a reacciones frente a antgenos propios.
2. Reacciones frente a antgenos extraos: ocurre cuando las respuestas
inmunitarias son incontroladas o el microorganismo es anormalmente
persistente.
3. Reacciones frente a antgenos ambientales: hay casos donde se
generan respuestas anormales frente a estas sustancias. stas pueden
ser por reacciones de hipersensibilidad inmediata o retardada.
Los dos factores que influyen sobre las manifestaciones clnicas y
alteraciones anatmicas de las enfermedades por hipersensibilidad:

Tipo de respuesta inmunitaria que causa la lesin


Naturaleza y localizacin del antgeno contra el que se dirige la
respuesta

Este tipo de enfermedades se clasifican segn el tipo de respuesta


inmunitaria y el mecanismo efector de la lesin celular e hstica. Segn Gell
y Coombs, hay 4 tipos de hipersensibilidad1:
Tipo de
hipersensibilida
d
Hipersensibilidad
inmediata: tipo I

Mecanismos inmunitarios
patolgicos
Anticuerpo IgE

Mecanismos de lesin
hstica y enfermedad
Mastocitos
mediadores

sus
(aminas

1Abbas, A. K., & Lichtman, A. H. (2004). Inmunologa celular y molecular. (5ta ed.,
Vol. Captulo 18, p. 412).

Anticuerpos
IgM,
IgG,
anticuerpos contra antgenos
de la superficie celular o la
matriz extracelular
Hipersensibilidad
mediada por
anticuerpos: tipo II

Hipersensibilidad
mediada por
inmunocomplejos:
tipo III

Hipersensibilidad
mediada por
linfocitos T: tipo IV

Inmunocomplejos circulantes
formados por antgenos y
anticuerpos IgM o IgG

-Linfocitos
T
CD4+
(hipersensibilidad retardada)
-Linfocitos T CD8+ (citlisis
mediada por linfocitos T)

vasoactivas,
mediadores
lipdicos,
citoquinas)
-Opsonizacin
y
fagocitosis
de
las
clulas
-Reclutamiento
y
activacin de leucocitos
(neutrfilos
y
macrfagos) mediados
por el complemento y el
receptor Fc
-Alteraciones
de
las
funciones celulares
Reclutamiento
y
activacin de leucocitos
mediados
por
el
complemento
y
el
receptor Fc
-Activacin
de
macrfagos, inflamacin
mediada por citoquinas
-Muerte directa de las
clulas
diana,
inflamacin
mediada
por citoquinas

Los mecanismos efectores de la enfermedad de origen inmunolgico


son los mismos que los de la inmunidad humoral y celular.
I.)

Hipersensibilidad inmediata o tipo I

Las reacciones de hipersensibilidad tipo I o inmediata se producen


cuando se desencadena una respuesta de IgE especfica (reaccin alrgica)
contra agentes del medio ambiente que normalmente son inocuos. Esta
hipersensibilidad se caracteriza por una reaccin alrgica que aparece pocos
minutos despus de la exposicin a un antgeno, el cual en este caso se
conoce como alrgeno. Estos alrgenos son el polen, los caros de polvo y
las escamas cutneas de los animales, alimentos, medicamentos, entre
otros. Las manifestaciones clnicas de las reacciones de hipersensibilidad tipo
I son conocidas como atopia. Entre estas se encuentran el asma, los
eccemas, la urticaria y las distintas alergias a los alimentos; que se suelen

producir en individuos con antecedentes familiares de estos trastornos o de


algunos similares.
Cmo se produce esta reaccin de hipersensibilidad?
Una vez que el alrgeno establece contacto con una superficie mucosa
del cuerpo se desencadenan una serie de procesos cuyo resultado final es la
produccin de IgE especfica para dicho alrgeno. Esta inmunoglobulina no
slo se produce en el punto de entrada del alrgeno al organismo. Tambin
resulta ser transportada por el plasma a los mastocitos, desde la superficie
mucosa propiamente tal y/o en los ganglios linfticos locales que tienen en
su interior linfocitos T y B, macrfagos y clulas plasmticas. Para que los
linfocitos B de los ganglios linfticos puedan producir la IgE necesitan la
presentacin del antgeno, que en este caso corresponde al alrgeno, por las
clulas presentadoras de antgenos (CPA), las cuales pueden ser macrfagos,
clulas dendrticas o linfocitos B. Las CPA deben presentar el antgeno a los
linfocitos Th2. Estos linfocitos, al reconocer al alrgeno presentado por las
CPA, secretan una serie de citoquinas (IL-4 e IL-13) que inducen la
proliferacin de los linfocitos B con la consecuente secrecin de IgE. Esta
inmunoglobulina recin secretada sensibiliza a los mastocitos locales (hay
adems interleuquinas secretadas por los linfocitos B que ayudan en el
procesos de sensibilizacin del mastocito). No hay que dejar de mencionar
que la IgE tiene una alta afinidad con los receptores de los mastocitos lo cual
conlleva a una sensibilizacin persistente de stos.
La activacin del mastocito origina 3 tipos de respuestas biolgicas:

Secrecin del contenido de los grnulos (enzimas e histamina)


Sntesis y secrecin de mediadores lipdicos
Sntesis y secrecin de citoquinas

Cuando el alrgeno contacta posteriormente al mastocito sensibilizado


(la IgE unida al mastocito lo capta), se produce un aumento de las
concentraciones de Ca+2 intracelular. Este aumento de Ca+2, junto con
otros procesos como el complejo IP3-DAG y otros, provoca la liberacin de
mediadores almacenados en el citoplasma del mastocito. Dentro de estos
mediadores destacan: histamina, proteasas, leucotrienos, prostaglandinas,
citoquinas, entre otros. Este proceso de liberacin de mediadores
almacenados al interior del mastocito, se conoce como degranulacin del
mastocito.
Los mediadores almacenados al interior de los mastocitos, van a ser
los responsables de los sntomas clnicos de la alergia (atopia). Algunos de
ellos son:

Histamina:
o Se une al endotelio causando contraccin celular permitiendo el
paso del plasma a los tejidos (edema).
o Estimula a las clulas endoteliales a producir vasodilatacin.
Citoquinas: van a promover y potenciar la respuesta inflamatoria y la
produccin de IgE.

Eosinfilos
Adems de los mastocitos, existen otras clulas efectoras, como los
eosinfilos, que participan en la hipersensibilidad inmediata y en la
enfermedad alrgica.
En condiciones normales, los eosinfilos, se encuentran en los tejidos
perifricos, sobre todo en la mucosa de los aparatos respiratorios, digestivos
y urinarios. Sin embargo, su nmero aumenta en caso de inflamacin.
Cuando esto ocurre, las citoquinas producidas por los linfocitos Th2
estimulan la activacin de stos y su desplazamiento a los focos de
inflamacin en la fase tarda (explicado posteriormente).
Las protenas liberadas de los grnulos de los eosinfilos son txicas
para los microorganismos parasitarios, ya que producen citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpos (se unen a los microorganismos rodeados por
IgE o IgA y liberan el contenido de sus grnulos). Desafortunadamente, el
contenido proteico tambin puede daar los tejidos normales.
A diferencia de los mastocitos, no se sabe muy bien como ocurre la
sensibilizacin en el mecanismo de accin de los eosinfilos. Lo que s se
tiene claro, es que las enzimas liberadas por los eosinfilos son capaces de
remodelar el tejido, pero tambin de lesionarlo.
Al igual que los mastocitos, los eosinfilos secretan elementos que
pueden estimular la respuesta inflamatoria (citoquinas) o contribuir al
proceso patolgico (mediadores lipdicos) de la alergia. Biolgicamente no se
sabe muy bien el objetivo de la sntesis de protenas por los eosinfilos.
Hay dos fases en la hipersensibilidad tipo I, la fase temprana y la fase
tarda:
a) Fase temprana de la HSI
Las reacciones de hipersensibilidad inmediata mediadas por IgE y por
los mastocitos constan de una reaccin inmediata en la que hay una
importante respuesta de los vasos sanguneos y del msculo liso a los
mediadores y una reaccin tarda

caracterizada por una migracin de leucocitos e inflamacin.


La reaccin inmediata se caracteriza por la aparicin de habones
(pequea hinchazn en forma de haba) y eritema, ante la inyeccin
intradrmica del alrgeno(pruebas de alergia). Cuando una persona ya ha
sido expuesta a un alrgeno anteriormente y recibe una inyeccin
intradrmica de este tipo, se va a provocar un efecto local (eritema y
habones).
En un primer momento se produce una vasodilatacin de los vasos
sanguneos (provoca el eritema) y a continuacin aparece una tumefaccin
blanda (habn) que afecta a esa rea de la piel alcanzando en algunos casos
varios cm de dimetro. Esta reaccin completa tarda entre 5 y 10 minutos a
partir de la administracin y desaparece alrededor de la hora. Esta reaccin
se debe a la activacin de los mastocitos y a la posterior liberacin de
mediadores
qumicos (Histamina principalmente) como respuesta a la
entrada de un alrgeno al sistema.
b) Fase tarda de la HSI
Los grnulos de los mastocitos contienen citoquinas, entre ellas el TNF.
Este tiene la capacidad de potenciar la expresin de molculas de adhesin,
como por ejemplo la selectina E, en clulas endoteliales. Esta accin facilita
la atraccin de los leucocitos hacia los tejidos inflamados.
Los leucocitos ms tpicos de la reaccin tarda son los eosinfilos y los
Th2. Ambos expresan muchos receptores para las mismas selectinas lo que
explica que aparezcan los dos en la reaccin de fase tarda. Tambin
abundan en este tipo de reaccin los neutrfilos.
Este tipo de reaccin puede ocurrir luego de 2 a 4 horas comenzada la
reaccin temprana, o bien sin que haya una reaccin de hipersensibilidad
inmediata previa como es el caso del asma y el eccema. En estos dos
ltimos casos existe una inflamacin crnica pero sin las alteraciones
caractersticas como la presencia del habn y el eritema.
Predisposicin gentica a la hipersensibilidad inmediata.
La tendencia que tiene el cuerpo a producir IgE depende de la herencia
de varios genes. Hay estudios que demuestran una clara transmisin
autosmica de la atopia (clnica de la alergia) entre familias, aunque tanto el
rgano diana o como se manifieste la hipersensibilidad, sea distinto (los
niveles de IgE en todos son superiores a la media.)
Los genes o ms bien los locus que pueden intervenir en la alergia es
el que se encuentra en el cromosoma 5q cerca del lugar del grupo de genes

que codifica para algunas citoquinas (IL-3, IL-4, IL-5). Hay una gran conexin
existente en los genes de esta regin y los mecanismos de regulacin de la
IgE y del crecimiento y diferenciacin de los eosinfilos y los mastocitos. Otro
locus asociado a atopia y al asma se encuentra en el cromosoma 11q13
lugar que codifica la cadena B del receptor para la IgE.
II.)

Hipersensibilidad mediada por anticuerpos o tipo II

Este tipo de hipersensibilidad se relaciona con la accin de


anticuerpos, especficamente las IgG o IgM. Estas inmunoglobulinas se
pueden haber producido como consecuencia de una respuesta inmunitaria
normal y reconocer elementos no propios (como en la inmunizacin reiterada
contra antgenos extraos o en enfermedades infecciosas agudas o
crnicas), o pueden ser autoanticuerpos que reconozcan componentes
propios del organismo, como la matriz extracelular o la superficie celular.
Las enfermedades producidas por anticuerpos se deben a anticuerpos
que se unen a antgenos en clulas o tejidos extracelulares concretos. A
continuacin explicaremos el mecanismo:
Anticuerpos se unen a antgenos en clulas o tejidos extracelulares
concretos
Cuando los anticuerpos se unen a antgenos en clulas o tejidos
extracelulares, generalmente, actan sobre los tejidos especficos que
contienen esos antgenos. Los anticuerpos que actan pueden ser
autoanticuerpos o anticuerpos normales dirigidos contra un agente extrao;
pero se puede generar una respuesta inmune cruzada y el anticuerpo
termina unindose a una clula propia. En este tipo de hipersensibilidad se
describen tres mecanismos por los cuales se genera dao:
1. Opsonizacin y fagocitosis de clulas:
El dao celular resulta de la activacin de la cascada del sistema de
complemento mediada por anticuerpos o de la interaccin de estos ltimos
con clulas efectoras a travs de su porcin Fc.
La activacin del sistema del complemento genera la sntesis de
protenas del complemento que opsonizan agentes extraos amplificando la
reaccin, mientras que los receptores para la fraccin Fc de la IgG se
encuentran presentes en clulas fagocticas (neutrfilos, macrfagos),
clulas NK y plaquetas que fagocitarn las clulas opsonizadas.
Por otro lado, la activacin de los receptores Fc de las clulas
fagocticas causa:

Liberacin de proteasas y radicales libres de las clulas fagocticas.


Citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC) mediada por
linfocitos NK.
Liberacin de histamina y sustancias vasoactivas por las plaquetas

Un ejemplo de enfermedad causada por este mecanismo, es la


Anemia Hemoltica autoinmune, donde se produce una destruccin de los
glbulos rojos por opsonizacin y lisis del complemento.
2. Reclutamiento y activacin de leucocitos
complemento y por los receptores Fc:

mediados

por

el

Los anticuerpos que quedan en los tejidos atraen a fagocitos


(neutrfilos y macrfagos) los cuales se unen mediante sus receptores Fc a
los anticuerpos y a las protenas del complemento. Los fagocitos se activan y
liberan enzimas lisosomales y especies reactivas de oxgeno que generan
dao. En el sndrome de Goodpasture los anticuerpos frente a las
membranas basales de los glomrulos renales generan nefritis. En algunos
pacientes con nefritis, se detectan anticuerpos frente a una glucoprotena de
la membrana basal glomerular.
3. Alteracin de las funciones celulares:
Los anticuerpos pueden unirse a receptores celulares y protenas
normales, alterando su funcionamiento. En este caso, los anticuerpos pueden
actuar como antagonistas o como agonistas de los receptores. Un caso
donde los receptores actan como agonistas es la Enfermedad de
Graves, donde las inmunoglobulinas estimulan los receptores de TSH
generando un hipertiroidismo autoinmune. En la Miastenia Gravis, los
anticuerpos actan como antagonistas. Aqu, las inmunoglobulinas atacan
los receptores nicotnicos de acetilcolina en la unin neuromuscular,
impidiendo la transmisin del impulso nervioso.
III.)

Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos o tipo III

Los inmunocomplejos pueden estar formados por tanto antgenos


propios o extraos, unidos a su anticuerpo (IgG o IgM). Estas enfermedades
son generalmente sistmicas y son casi inespecficas ya que atacan todos
los rganos y tejidos, sin preferencia por ninguno en especial, esto se debe a
que los depsitos que se forman en esta enfermedad no se relacionan con la
procedencia celular del antgeno. Estos complejos se producen en forma
fisiolgica, pero se vuelven patolgicos cuando se producen en cantidades
excesivas que hacen imposible su degradacin, y por lo tanto proceden a
depositarse.

Estas enfermedades se llamaron en un principio enfermedad del


suero ya que se observo en relacin al uso de suero proveniente de caballos
inmunizados contra la toxina diftrica como mtodo de inmunologa pasiva
para el hombre. En algunos casos se observaron artritis, exantemas y fiebre.
Estas reacciones no se podan atribuir a las toxinas porque aparecan incluso
aunque el suero del caballo no contuviera antitoxina y porque los sntomas
comenzaban al menos una semana despus.
Lo que ocurre en la formacin de inmunocomplejos es lo siguiente; hay
una dotacin elevada de antgenos proteicos extraos induce a la formacin
de anticuerpos. El anticuerpo se une al antgeno formando un complejo, este
estimula inicialmente la fagocitosis y la eliminacin del antgeno en hgado y
bazo. Si el numero de complejos aumentan, estos se depositan en los vasos
y activan el complemento (el complemento tratar de eliminar estos
complejos, pero si son demasiados se ver sobrepasado), posteriormente se
produce la atraccin de clulas inflamatorias, neutrfilos especialmente, y
son estos los que producen la lesin del tejido. Los neutrfilos, adems, se
unen al inmunocomplejo mediante su receptor Fc. La activacin de las
clulas inflamatorias lleva tambin a que secreten citoquinas y mediadores
inflamatorios que favorecern la adhesin de los leucocitos y la
permeabilidad.
Los inmunocomplejos de mayor tamao son detectados con facilidad y
fagocitados, pero los de pequeo tamao se acumulan con facilidad y se
depositan. De la misma forma los complejos con antgenos catinicos son
ms adversos, ya que tienen avidez por los componentes negativos de las
membranas basales de los vasos sinoviales y los glomrulos renales, adems
en estos lugares ocurre filtracin del plasma (para formar orina y liquido
sinovial), por lo que son mas propensos a la formacin de depsitos.
Dado que los depsitos se producen principalmente en arterias de
pequeo calibre, glomrulos renales y membranas sinoviales, los sntomas
son vasculitis, nefritis y artritis. Los sntomas son de corta duracin a menos
de que se vuelva a inyectar el antgeno, en este caso se puede desarrollar
una enfermedad del suero crnica con sntomas de larga duracin.
Los inmunocomplejos se asocian a muchas enfermedades autoinmunes
sistmicas de los vasos sanguneos. Por ejemplo el Lupus eritematoso
sistmico que consiste en crisis y remisiones de erupciones cutneas,
artritis y glomerulonefritis, tambin puede estar presente la anemia
hemoltica, trombocitopenia y alteraciones de SNC. En los pacientes con LES
podemos encontrar muchos autoanticuerpos distintos, pero los ms
importantes son los antiADN (que constituye la prueba diagnstica ya que
son especficos de LES) y los anticuerpos contra eritrocitos y plaquetas. Esta
enfermedad se produce por una prdida a la tolerancia que tenemos ante los
antgenos producidos de nuestro propio ADN, el cual en situaciones normales

es procesado por los linfocitos B y posteriormente presentados a los


linfocitos T cooperadores, los cuales deberan determinar que no se formen
anticuerpos, ya que se trata de un componente propio. Se cree que los
antgenos que provocan la enfermedad slo provienen de clulas
apoptticas, lo cual explica que hayan exacerbaciones o crisis cuando la
persona se expone a luz UV. Se han descrito adems situaciones en las que
la activacin del complemento interviene en el mantenimiento de la
tolerancia de los linfocitos B y la consiguiente formacin de los
autoantgenos.
Otras enfermedades mediadas por inmunocomplejos son la panarteritis
nudosa, la glomerulonefritis postestreptococica y la enfermedad del suero.
Se ha visto tambin, slo en forma experimental en animales, que
cuando se inyecta el suero por va subcutnea en un animal previamente
inmunizado o en al que se le ha administrado por va endovenosa el
anticuerpo especifico, se observa la formacin del complejo en el lugar
mismo de la inyeccin en forma rpida y masiva. Esto provoca la una
vasculitis local con necrosis.

IV.)

Hipersensibilidad mediada por linfocitos T o tipo IV

Las reacciones de hipersensibilidad tipo IV tardan ms de 12 horas en


manifestarse y en ellas slo est implicada la inmunidad celular. Los
linfocitos T producen dao mediante hipersensibilidad retardada y lisis
directa de las clulas dianas.
Hipersensibilidad retardada
La hipersensibilidad retardada la desencadena los linfocitos T CD4+,
especficamente los Th1, y los linfocitos T CD8+. Las clulas presentadora de
antgenos, presentan el antgeno a ambos linfocitos T, los cuales secretan
citoquinas que activan a los macrfagos, principalmente INF-. Adems,
estos macrfagos activados, secretan citoquinas que inducen la inflamacin,
como TNF-.
En estos casos, la lesin del tejido se produce como consecuencia de
los productos secretados por los macrfagos activados, como enzimas
hidrolticas, intermediarios reactivos del oxgeno, xido ntrico y citoquinas
proinflamatorias. Las clulas endoteliales vasculares de las lesiones pueden
expresar ms protenas de superficie reguladas por las citoquinas, como por
ejemplo molculas de adhesin. Las reacciones de hipersensibilidad crnica

suelen producir fibrosis como consecuencia de la secrecin de citoquinas y


factores de crecimiento por parte de los macrfagos.
Lisis celular de clulas dianas
Las respuestas de los linfocitos T citotxicos pueden causar lesiones
hsticas debido a la muerte de las clulas infectadas. Los linfocitos T CD8+
eliminan microorganismos intracelulares, especialmente mediante la
destruccin de las clulas infectadas. Como los linfocitos T CD8+ no tienen la
capacidad de distinguir entre los antgenos intracelulares que destruyen las
clulas y los que no, destruyen todas las clulas que se encuentran
infectadas por antgenos intracelulares.
En la citlisis mediada por linfocitos T citotxicos, los CD8+ destruyen
directamente las clulas diana que contienen los antgenos asociados al
complejo principal de histocompatibilidad de clase I. Las lesiones hsticas
causadas por los linfocitos T, pueden acompaar tambin a respuestas
inmunitarias protectoras.
Conclusin

En conclusin, si bien el sistema inmune es un sistema fundamental que


protege al husped de cuerpos extraos, pueden ocurrir fallas en sus
mecanismos que lleven paradjicamente a hacer de su accin un problema.
Estas alteraciones son las llamadas enfermedades de la hipersensibilidad, las
que han sido y siguen siendo foco para la medicina actual. Algunas de las
patologas producto de la hipersensibilidad son muy conocidas como
bastante limitantes de la vida cotidiana como es el caso Miastenia Gravis.
Otras de stas, se caracterizan por ser prevalentes como el Asma.
Existen distintas formas en que se puede alterar la funcin inmune. En
algunos casos existe prdida del mecanismo de autotolerancia, lo que lleva a
que existan reacciones de carcter autoinmune. En otros casos, en donde
existe efectivamente un antgeno extrao ocurre una respuesta inmune
incontrolada o bien el microorganismo extrao anormalmente persistente, lo
que termina en un dao como efecto secundario al ataque. Finalmente est
la respuesta anormal frente a antgenos ambientales, que puede ser una
reaccin de hipersensibilidad inmediata o retardada.
Se han descrito cuatro tipos de enfermedades por hipersensibilidad. En
la de tipo I el anticuerpo IgE activa a mastocitos, eosinfilos y mediadores.
En la de tipo II el anticuerpo IgM, IgG, anticuerpo contra antgeno de
superficie celular o matriz extracelular, fagocitan y opsonizan clulas
reclutadas, y activan leucocitos. En la de tipo III en que inmunocomplejos

formados por antgenos y anticuerpos (IgM o IgG), y mediados por el


complemento y el receptor Fc, reclutan y activan leucocitos. Por ltimo la de
tipo IV involucra a linfocitos T citotxicos y a linfocitos T CD4+, que se
encargan de activar macrfagos y de la muerte directa de la clula diana,
ambas funciones mediada por citoquinas.
Existen distintas manifestaciones clnicas y alteraciones anatmicas
caractersticas de cada enfermedad por hipersensibilidad. stas pueden ir
desde la presencia de habones hasta el desarrollo de una Anemia Hemoltica
autoinmune. Las diferencias en el dao producido por una respuesta inmune
exagerada, en un husped presensibilizado, depende tanto del tipo de
antgeno, de su localizacin y del tipo de respuesta que genere.