Generalidades

El linfoma de Hodgkin representa una neoplasia poco común que afecta los ganglios linfáticos. Esta neoplasia tiene dos
picos de incidencia, uno entre 15 y 30 años de edad y otro pico a los 55 años. La Organización Mundial de la Salud
clasificó el infoma de Hodgkin en dos tipos diferentes, el linfoma de Hodgkin clásico y el linfoma de Hodgkin nodular
linfocítico predominante. El linfoma de Hodgkin clásico se caracteriza por la existencia de células de Reed-Stenberg en
un ambiente inflamatorio, en tanto que el linfoma de Hodgkin nodular linfocítico predominante cuenta con células
predominantemente linfocíticas, algunas veces llamadas “células en palomita de maíz”. El linfoma de Hodgkin clásico se
divide en cuatro subtipos; esclerosis nodular, celularidad mixta, depleción linfocítica y rico en linfocitos.

El linfoma de Hodgkin (LH) afecta aproximadamente a 8480 nuevos pacientes en los Estados Unidos cada año.1 La
enfermedad tiene una distribución bimodal con una mayor incidencia en adultos jóvenes así como en pacientes
55 años o más2. No existen factores de riesgo claramente definidos para la Se desconoce el desarrollo de esta
enfermedad y la causa del HL.
Los factores que se ha demostrado que están asociados con el HL incluyen factores familiares, virales exposiciones e
inmunosupresión.2 Hermanos del mismo sexo de pacientes con HL tienen un riesgo 10 veces mayor de desarrollar la
enfermedad. Y, un gemelo monocigótico de un paciente con LH tiene un aumento significativo riesgo de desarrollar LH,
en comparación con un hermano gemelo dicigótico de un paciente con HL.

Si bien estos factores familiares pueden sugerir una causa de esta enfermedad, la investigación también sugiere que una
anomalía La respuesta inmune a la infección puede desempeñar un papel en la patogenia de HL. Los estudios
epidemiológicos y serológicos han implicado a Epstein-Barr virus (VEB) en la etiología del HL y se detectó el genoma del
VEB en muestras tumorales de pacientes con HL.7

Otras enfermedades infecciosas infantiles enfermedades como varicela, sarampión, paperas, rubéola y tos ferina, sin
embargo, se asocian negativamente con el riesgo de LH y son posiblemente protectora.8 También existe una asociación
con la inmunodeficiencia humana (VIH), ya que los pacientes infectados por el VIH tienen una mayor riesgo de HL en
comparación con el general población. En general, LH en pacientes inmunodeprimidos, incluidos aquellos que son VIH
positivos, se asocia con una etapa avanzada de la enfermedad en la presentación, sitios inusuales de enfermedad y un
resultado más precario después de la terapia inicial. Durante las últimas cuatro décadas, los avances en radioterapia y la
la adición de quimioterapia combinada ha aumentado significativamente la tasa de curación de los pacientes con LH.
Actualmente, más del 80% de todos Es probable que los pacientes recién diagnosticados menores de 60 años se curen
de su enfermedad.

Ansell SM. Hodgkin lymphoma: A 2020 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol.
2020;95(8):978–89.

El linfoma de Hodgkin (LH) es una neoplasia poco común que ocurre principalmente en adultos jóvenes y, aunque con
menos frecuencia, en personas de edad avanzada. HL tiene varios características que son casi únicas entre los humanos
neoplasias, incluida la edad de aparición temprana; rareza de células malignas, que son grandes células multinucleadas
derivados de los linfocitos B (conocidos como Hodgkin y Células de Reed-Sternberg (HRS)) y suelen estar presentes
dentro de un microambiente rico en efector inmunológico células; una alta tasa de curación, incluso cuando el paciente
presenta con diseminación metastásica avanzada; y una sensibilidad particular a la radioterapia. Al menos el 90% de los
pacientes se presentan con la forma clásica de la enfermedad (LHc) en la que Células HRS que expresan el antígeno CD30
de la superficie celular (también conocido como superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF) miembro
8) están dispersos por un microambiente que comprende células inflamatorias, linfocitos y macrófagos1,2. cHL incluye
cuatro subtipos, nodular esclerosis HL (NSHL), celularidad mixta HL (MCHL), HL rico en linfocitos (LRHL) y empobrecido
en linfocitos LH (LDHL), aunque en el 5% de los pacientes con LHc, un subtipo no se puede especificar, generalmente
debido a insuficiente material para un análisis completo. El virus de Epstein-Barr (EBV) juega una parte en la etiología del
HL en al menos algunos pacientes, como sugerido por la presencia de EBV dentro del maligno células (conocido como
estado tumoral EBV), que varía considerablemente a través de los subtipos de cHL, que van desde ~ 75% en MCHL y
LDHL3 a <20% en NSHL y LRHL.
Una minoría de pacientes, ~ 10%, presenta síntomas nodulares linfocitos predominantes HL (NLPHL), en el que un
microambiente de los linfocitos maduros está puntuado por células malignas (predominio de linfocitos (LP), células
grandes que expresan el antígeno de linfocitos B CD20)

Fig. 1 | Características morfológicas y celulares del linfoma de Hodgkin. Imágenes de histología (fila superior) y
correspondientes
Los dibujos (fila inferior) muestran los tipos de células del microambiente tumoral (TME) de los cuatro subtipos de
Hodgkin clásico. Linfoma (cHL – Cancer Hodgkin Lymphoma) y linfoma de Hodgkin con predominio de linfocitos nodular
(NLPHL). El TME en cHL demuestra un celularidad variable que es diferente en cada subtipo. En el linfoma de Hodgkin
con esclerosis nodular (NSHL), la TME se caracterizado por células fibroblásticas y fibrosis (aumento original × 20). En el
linfoma de Hodgkin de celularidad mixta (MCHL), la TME consiste en un infiltrado reactivo polimorfo con células B y
células T, neutrófilos, histiocitos, plasma células y mastocitos (aumento original × 40). En el linfoma de Hodgkin con
depleción de linfocitos (LDHL), el TME suele ser compuesto por histiocitos y fibrosis irregular (aumento original × 40). En
el linfoma de Hodgkin rico en linfocitos (LRHL), el TME es variable, pero generalmente consta de histiocitos y linfocitos
(aumento original × 20). El TME de NLPHL es similar al de LRHL, aunque en NLPHL es rico en células dendríticas
foliculares (aumento original × 60). HRS, Hodgkiny Reed-Sternberg; LP, predominio de linfocitos.

En el momento de la presentación, el cHL suele estar presente en los ganglios linfáticos supradiafragmáticos. Luego se
extiende a contiguos ganglios linfáticos, finalmente llega al bazo y luego se disemina a depósitos extraganglionares en la
médula ósea, hueso, pulmón e hígado. El tratamiento óptimo se elige en base en estadificación estándar y tasas de
curación superiores al 90% para enfermedad en estadio limitado5-9 y 80% para enfermedad avanzada10-14 se logran de
forma rutinaria; sin embargo, los médicos también deben Considere cuidadosamente las formas de minimizar las
irreversibles, a menudo toxicidad de aparición tardía relacionada con el tratamiento, como la segunda inducción de
malignidad o disfunción cardíaca, mientras se conserva eficacia del tratamiento. Incluso cuando HL no remitir o recurrir
a pesar del tratamiento primario optimizado, todavía puede curarse con la administración de dosis altas quimioterapia
apoyada por hematopoyético autólogo trasplante de células madre (ASCT) en al menos el 50% de pacientes.

Sobre la base de la incidencia anual mundial de LH (100.000 casos) 17 y tasas de curación pasadas y actuales que
superan 50%, es razonable proyectar que, a partir de 2020. En los últimos 50 años,> 1 millón de personas en todo el
mundo han sido curados de HL. Connors, J.M., Cozen, W., Steidl, C. et al. Hodgkin lymphoma. Nat Rev Dis Primers 6, 61
(2020).
Mortalidad y factores de riesgo

A medida que se dispone de tratamientos cada vez más eficaces para el HL, cualquier diferencia potencial en la
mortalidad relacionada al subtipo HL han desaparecido en gran medida. Sin embargo, se observa una mortalidad
moderadamente peor en pacientes masculinos que en las mujeres30, y la mortalidad es mucho peor observado en
pacientes de edad avanzada, especialmente aquellos de> 70 años de edad, que en los jóvenes31. En los EE. UU., La
mortalidad del HL es mayor en personas negras e hispanas que en los individuos blancos no hispanos, posiblemente
debido a las diferencias en el acceso a la atención médica. En las personas con infección por el VIH, la cHL es una de los
más cánceres comunes que no definen el SIDA y es casi siempre EBV- positivo. Estudios sobre la infección por VIH entre
los factores de riesgo para el desarrollo de linfomas han demostrado que las personas con infección por VIH o SIDA en
mayor riesgo de HL desde la introducción de terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). La explicación de esta
mayor incidencia puede relacionarse al papel del VEB y la participación de las células en el microambiente tumoral (TME)
en el desarrollo de cHL. Los individuos severamente inmunosuprimidos se sabe que tienen un alto riesgo de padecer
virus agresivos asociados al VEB linfomas no Hodgkin.

De acuerdo con esta hipótesis son las observaciones de que el VIH asociado al HL también suele estar asociado con el
VEB y el cHL ocurre con mucha menos frecuencia en asociación con el SIDA si el recuento de células T CD4 + es <50
células por mm3. Con el mejora de la competencia inmunológica lograda como HAART (Terapia antiretroviral combinada)
se ha generalizado cada vez más, asociado al sida cHL ha aumentado en incidencia y ha cambiado de MCHL a NSHL,
posiblemente reflejando cambios en TME interacciones celulares.

Riesgos genéticos

cHL es fuertemente hereditario, especialmente en los AYA (adolescentes y adultos jóvenes), con un riesgo muy alto (~
100 veces) en gemelos idénticos en comparación con los gemelos fraternos. Se sabe desde hace mucho tiempo que
ciertos alelos HLA están relacionados con un mayor riesgo de HL, con alelos HLA clase I asociados con cHL EBV positivo y
alelos HLA clase II con cHL EBV negativo37. Los estudios de asociación del genoma en poblaciones de ascendencia
europea han identificado 18 variantes de riesgo genético principalmente en genes relacionados con la inmunidad38,39.
Las variantes en GATA3 IL13 y los genes que controlan la expresión de moléculas de HLA de clase II están fuertemente
asociadas con NSHL EBV-negativo en AYA.

La variante rs6903608 es el polimorfismo más significativamente (valor de P hasta 10-300) asociado con el desarrollo de
este tipo de HL y se encuentra cerca de HLA-DRB * (ref.40). Varias variantes de riesgo genético en los alelos de riesgo
HLA-A * 01 y HLA-A * 0241 (que codifican moléculas HLA de clase I que pueden alterar la respuesta de los linfocitos
citotóxicos CD8 + al EBV42) se asocian exclusivamente con el cHL EBV positivo. Otra variante genética en TCF3 está
inversamente relacionada con el riesgo global de cHL y está asociada con una mayor expresión de la proteína del factor
de transcripción E2-α (también conocida como factor de transcripción 3, TCF3) en células B de individuos sanos38,
vinculando el riesgo y la biología tumoral. TCF3 mantiene el fenotipo de las células B y está regulado negativamente en
las células HRS; por tanto, la presencia de esta variante genética y la expresión aumentada resultante de TCF3 es
protectora. Cinco loci identificados recientemente se han asociado con un mayor riesgo general de LH; Los estudios
funcionales han demostrado que estos y los otros loci de riesgo mencionados anteriormente influyen en las regiones
reguladoras en las células B del centro germinal, las células T CD4 +, las células T CD8 + y los timocitos CD4 +
(precursores de linfocitos T inmaduros presentes en el timo) y están asociados con vías en el germinal. Reacción central
(generación de clones de linfocitos B específicos de antígeno), diferenciación y función de linfocitos T y activación del
factor nuclear κB (NF-κB ), lo que proporciona más pruebas de un vínculo entre la susceptibilidad genética y la biología
tumoral. Aunque no hay evidencia de susceptibilidad genética compartida con 20 infecciones comunes39, el HL tiene
factores de riesgo genéticos en común con la enfermedad autoinmune y la atopía.
Fisiopatología

VIRUS EPSTER BARR

Imagen Actividad de NF-κB y JAK / STAT en células HRS. En la vía de señalización canónica de NF-κB, la estimulación de
varios receptores, que forman un complejo con los factores asociados al receptor de TNF (TRAF) y la proteína que
interactúa con el receptor (RIP), conduce a la activación del complejo IKK, dirigido a los inhibidores de NF-κB IκBα y IκB
para ubiquitinación y degradación proteasomal. Como consecuencia, los factores de transcripción NF-κB se traslocan al
núcleo, donde activan múltiples genes. TNFAIP3 y CYLD son otros reguladores negativos de la señalización de NF-κB. En
la vía alternativa NF-κB, la activación de receptores como CD40 y TACI provoca la estimulación de la quinasa NIK
(MAP3K14), que luego activa un complejo IKKα.
La actividad de NIK está regulada negativamente por TRAF3. La IKKα activada procesa p100 a p52, que se transloca como
heterodímeros de p52 / RELB al núcleo. Las células HRS tienen actividad constitutiva de ambas vías NF-κB. La activación
de CD40, RANK, BCMA y TACI a través de ligandos expresados en células infiltrantes de linfoma probablemente
contribuya a esta actividad. Numerosas lesiones genéticas y señalización a través de la proteína 1 de membrana latente
codificada por EBV en casos de HL positivos para EBV desempeñan papeles importantes en la actividad desregulada de
NF-κB. La vía JAK / STAT es la principal vía de señalización de las citocinas. En las células HRS, STAT3, -5 y -6 son
constitutivamente activos. Además de la activación de los receptores de citocinas, como el receptor de IL-13 y el
receptor de IL-21, la activación de esta vía está mediada por ganancias genómicas o translocaciones del gen JAK2 y
mutaciones inactivadoras frecuentes del gen SOCS1. La frecuencia de lesiones genéticas e infecciones virales que
afectan la actividad NF-κB o STAT en células HRS se indica como porcentajes.

En aproximadamente el 40% del LH clásico en el mundo occidental, y en más del 90% de los casos pediátricos de LH en
Centroamérica, las células HRS están infectadas de forma latente por el VEB, un virus del herpes γ (40). Las células HRS
están infectadas por clonación, lo que sugiere que la infección por EBV es un evento temprano en la patogénesis del HL
(41). El VEB tiene varios tipos de latencia y en las células HRS se observa latencia II, lo que significa que se expresan los
genes codificados por VEB, antígeno nuclear 1 del VEB (EBNA1), proteína de membrana latente 1 (LMP1) y LMP2a.
EBNA1 es esencial para la replicación del genoma del VEB episómico en células en proliferación. LMP1 imita un receptor
CD40 activo, una molécula coestimuladora central para las células B (42). LMP2a lleva un motivo citoplásmico que se
asemeja al módulo de señalización del BCR. Como la señalización de CD40 y BCR son los principales reguladores de la
supervivencia y la selección de las células B de GC, se especuló que LMP1 y LMP2a pueden rescatar a las células B
deficientes en BCR de la apoptosis reemplazando estas señales (43). De hecho, las líneas de células B inmortalizadas con
EBV pueden establecerse a partir de células B GC deficientes en BCR (44, 45).
Esto sugiere que el VEB podría desempeñar un papel importante como evento inicial en la patogénesis del HL al rescatar
a las células B GC lisiadas de la apoptosis. Curiosamente, todos los HL con mutaciones nulas de BCR son EBV positivos, lo
que respalda fuertemente un papel esencial del EBV en la patogenia de tales linfomas (46). Sin embargo, la función de
LMP2a en el clon de células HRS establecido es incierta porque la mayoría de los componentes de la señalización de BCR
están regulados negativamente.

Küppers R, Engert A, Hansmann ML. Linfoma de Hodgkin. J Clin Invest. 2012; 122 (10): 3439–47.

Células tumorales

Se cree que las células HRS malignas en las células cHL y LP en NLPHL explotan los mecanismos de escape inmunológico
y las deficiencias en la inmunidad del huésped, y reclutan un microambiente inmunomodulador que convierte al HL en
una neoplasia única entre todos los cánceres. La escasez de células malignas en la TME impone grandes desafíos al
estudio de la biología de las células malignas y al modelado de enfermedades, tanto in vitro como in vivo. Como
resultado, la mayoría de los estudios de biología se basan en la caracterización de biopsias primarias de pacientes con HL
y un puñado de líneas celulares derivadas de HL, mientras que los modelos ex vivo que reproducen con precisión la
biología de la enfermedad de HL no se han identificado de manera confiable44. Además, nuestro conocimiento actual
sobre los mecanismos moleculares y la fisiopatología se basa principalmente en estudios en el cHL, aunque
recientemente se ha obtenido cierta información sobre el NLPHL a través de la secuenciación y el perfil de expresión
génica. Las células del HRS parecen originarse en centros germinales y tienen un gen patrón de expresión similar al de
las células B extrafoliculares CD30 +. Estas células suelen mostrar características que sugieren una pérdida del fenotipo
de células B: aunque se ha demostrado que son de origen de células B, carecen de marcadores de linaje de células B
típicos (por ejemplo, antígeno de linfocitos B CD19, proteína asociada al complejo de receptor de antígenos de células B
cadena α (también conocida como CD79A) y expresión de inmunoglobulina) (ver Diagnóstico, detección y prevención)
50,51.

Las técnicas moleculares desarrolladas recientemente, en particular los análisis de todo el genoma, como la
secuenciación de células HRS micro disecadas y el ADN tumoral circulante (ADNct; es decir, ADN tumoral libre de células
que circula en la sangre periférica), han conducido a un análisis molecular más refinado. Caracterización de células
HRS52-57. Además, las técnicas de perfil de expresión génica, la inmunohistoquímica y las técnicas de citometría de flujo
y masa han ayudado a delinear una comprensión más detallada de la TME y dilucidar la diafonía celular. De importancia
clínica, algunos de estos conocimientos novedosos han proporcionado la justificación de los enfoques de tratamiento
(por ejemplo, anticuerpos monoclonales contra antígenos expresados por las células tumorales como brentuximab
vedotin, dirigido a la señalización de la proteína de muerte celular programada 1 (PD1) y las terapias de células T con
receptor de antígeno quimérico (CAR) que ahora forman parte de la atención estándar o que se están probando en
ensayos clínicos actuales64,65.

Pérdida del fenotipo de células B.

Las células HRS se caracterizan por una pérdida casi completa de los marcadores clásicos del linaje B, como CD19,
antígeno de linfocitos B CD20, receptor de linfocitos B CD22, CD79A y cadena β de proteína asociada al complejo de
receptor de antígeno de linfocitos B (también conocida como CD79B) 51, y la expresión de marcadores de linaje
inadecuado de células T (por ejemplo, antígeno de superficie de células T CD2, glucoproteína de superficie de células T
CD3 y glucoproteína de superficie de células T CD4), células mieloides (por ejemplo, el antígeno de glucano CD15 de
superficie celular) y células dendríticas ( por ejemplo, el antígeno CD83) puede oscurecer aún más el origen de los
linfocitos B66,67. A pesar de este fenotipo de expresión mixta poco característico, el análisis molecular ha demostrado
que las células HRS albergan reordenamientos clonales de genes de inmunoglobulina conmutados de clase
hipermutados, que resultan tanto de la naturaleza neoplásica de la enfermedad como de su derivación de células B.
Además, se demostró que la hipermutación somática impulsada por la citidina desaminasa (AID) inducida por activación
da como resultado genes de inmunoglobulina no funcionales y falta de expresión del receptor de células B de la
superficie celular (BCR) 48. Aunque los reordenamientos improductivos de los genes BCR típicamente desencadenan la
apoptosis de estas células B del centro germinativo en circunstancias fisiológicas, el modelo de patogénesis más
ampliamente aceptado de cHL postula que las células HRS se rescatan de la apoptosis a través de la activación
constitutiva de vías de señalización impulsadas, en parte, por somáticos relacionados con la AID. Mutaciones, infección
por VEB o señalización microambiental, como se describe a continuación.

La pérdida del fenotipo de las células B probablemente se debe a una combinación de hipermetilación del promotor que
desregula la expresión de genes necesarios para la diferenciación de las células T y B y el silenciamiento epigenético de
los reguladores clave de la diferenciación de las células B. Los ejemplos incluyen la desregulación de los represores
transcripcionales, el inhibidor de la proteína de unión al ADN ID2 y la musculina (también conocida como ABF1), lo que
lleva a la represión de TCF368 y de la proteína homóloga de muesca del locus neurogénico 1 (NOTCH1) 69,70 y la
expresión aberrante de las proteínas del complejo polycomb. , que regulan la remodelación de la cromatina71,72.

Aunque casi todos los casos de HL son de linaje de células B, también se han informado reordenamientos clonales raros
de genes que codifican el receptor de células T, lo que sugiere que una proporción muy pequeña de casos se
superponen con linfomas de células T a nivel molecular, aunque si tales casos representan El linfoma de células T no
Hodgkin verdadero o un linfoma de células T no Hodgkin no clasificable sigue siendo controvertido

Señalización NF-κB. Múltiples genes pueden mutar o desregularse en el HL, alterando típicamente las vías involucradas
en la supervivencia celular y el escape inmunológico (Tabla 1). Las mutaciones de genes somáticos que conducen a la
activación constitutiva de NF-κB son una de las principales características moleculares de cHL y juegan un papel central
en la patogénesis; sin embargo, las citocinas, quimiocinas y ligandos asociados con interleucinas y receptores de TNF
expresados en la TME también pueden activar extrínsecamente la vía NF-κB74.

En conjunto, los efectos posteriores de la activación de NF-κB incluyen la regulación de factores antiapoptóticos, la
expresión de citocinas proinflamatorias y la reprogramación de células B. En aproximadamente el 30-40% de los
pacientes con LHc, y en particular MCHL, el LH está asociado con la infección por VEB75, y la proteína 1 de membrana
latente de oncoproteína viral (LMP1), que imita un receptor de TNF activado, también puede activar la vía NF-κB ,
apoyando así la supervivencia de las células HRS en cHL positivo a EBV76,77. Se han encontrado ganancias genómicas y
amplificaciones de REL en hasta el 70% de los pacientes con LHc y se ha informado que causan sobreexpresión de
proteínas52,78. Las mutaciones inactivadoras de reguladores negativos de NF-κB (por ejemplo, NFKBIA y TNFAIP3) son
otro mecanismo importante de activación de la vía NF-κB79,80. TNFAIP3 codifica la proteína 3 inducida por TNF
(también conocida como A20), que funciona como modificador apostólico de los miembros de la ruta NF-κB y regula
negativamente la ruta NF-κB. Se han informado deleciones y mutaciones somáticas de este gen supresor de tumores con
mayor frecuencia en cHL EBV negativo que en cHL EBV positivo, lo que sugiere que las mutaciones TNFAIP3 y la
patogénesis impulsada por EBV pueden converger a través de efectos fenotípicos similares, incluida la activación de la
vía NF-κB80-82.
Señalización JAK – STAT.
La activación constitutiva de la cinasa de Janus (JAK; también conocida como tirosina proteína cinasa JAK), el transductor
de señal y la señalización del activador de la transcripción (STAT) en las células HRS, es otra característica importante de
la patobiología del cHL. Los estudios de secuenciación del exoma completo han mostrado altas frecuencias de
mutaciones (en total hasta el 90%) en las vías JAK-STAT. En particular, en un estudio se informó que las mutaciones
inactivantes de SOCS1 y las mutaciones hotspot en STAT6 eran las alteraciones más frecuentes (59% y 32% de los
pacientes, respectivamente) 57,83. La activación de la vía JAK-STAT da como resultado la hiperfosforilación de múltiples
proteínas STAT (por ejemplo, STAT5A, STAT5B y STAT6) que regulan transcripcionalmente los objetivos cadena
abajo84,85. En este contexto, el objetivo BATF3 aguas abajo mediado por STAT3 se ha relacionado con la activación de
MYC en cHL. Además del efecto de estas mutaciones somáticas, la activación constitutiva de las vías JAK-STAT también
se ve reforzada por la señalización autocrina y paracrina87,88. En general, esta documentación de la activación de la vía
JAK-STAT justifica en gran medida la orientación terapéutica con inhibidores de JAK, que actualmente se están
investigando en ensayos clínicos89,90.

Otra señalización aberrante.

Además de la señalización JAK-STAT y NF-κB, se ha descubierto que múltiples cascadas de señalización adicionales están
desreguladas y activadas constitutivamente en las células HRS91. Esta señalización alterada incluye la activación de la vía
fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) -RACα serina / treonina proteína quinasa (AKT) mediante la expresión aberrante de
múltiples receptores tirosina quinasas, incluido el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas α (PDGFRA),
dominio de discoidina epitelial que contiene el receptor 2 (DDR2), el receptor del factor de crecimiento nervioso de alta
afinidad (también conocido como receptor de tirosina quinasa A (TRKA)) y el receptor del factor de crecimiento BDNF /
NT-3 (también conocido como TrkB tirosina quinasa (TRKB)) 92. Estas observaciones sugieren que los enfoques de
tratamiento dirigido que utilizan inhibidores de la vía AKT como agentes únicos o en combinación para centrarse en la
vía PI3K-AKT-mTOR pueden resultar bastante eficaces93.
Por el contrario, la demostración de la eficacia preclínica y clínica de la inhibición de mTOR en cHL demuestra la prueba
del concepto de la importancia de la señalización de AKT en la patogénesis de cHL94.

Biología del microambiente tumoral en LHc

La composición celular de los tumores cHL incluye sólo células malignas poco frecuentes rodeadas por un TME
particularmente característico compuesto por una variedad de células inmunes y estromales no cancerosas, incluidos
varios tipos de células T, células B, eosinófilos, macrófagos M1 y M2 y fibroblastos. Por el contrario, las características
histopatológicas específicas separan a NLPHL de cHL1. De las células presentes en el tumor, solo aproximadamente el 1%
son del clon neoplásico (células HRS en cHL y células LP en NLPHL) 1. La TME en cHL demuestra una celularidad variable
que es bastante compleja y diferente en cada subtipo de la enfermedad (Fig. 4). Una característica distintiva principal de
la TME en NSHL es una participación dominante de células similares a fibroblastos y fibrosis. En MCHL, la TME consiste
en un infiltrado reactivo polimorfo con células B y células T, neutrófilos, granulocitos eosinofílicos, macrófagos, células
plasmáticas y mastocitos95. LDHL, un subtipo raro de cHL, está relacionado con MCHL y se caracteriza por células HRS y
macrófagos relativamente abundantes, pero muy pocos linfocitos pequeños, y tiene una TME generalmente compuesta
por histiocitos con fibrosis irregular96. La LRHL es igualmente rara y rica en linfocitos no malignos de fondo y en células
B en particular, mientras que las células HRS malignas están aumentadas de forma característica en el manto y las zonas
marginales de los folículos de los ganglios linfáticos27. En LRHL, la TME es variable, pero generalmente consiste en
histiocitos y linfocitos. La TME de NLPHL es similar a la de LRHL, aunque en NLPHL también es rica en células dendríticas
foliculares.

La evidencia de una amplia diafonía entre las células tumorales y las células inmunes, mediada por una gran red de
citocinas y quimiocinas que actúan de manera autocrina y paracrina, sugiere que existe un "ecosistema celular" pro-
maligno subyacente al cHL. La composición celular de la TME en cHL, así como las propiedades funcionales de las células
no neoplásicas constituyentes, sugiere además la importancia de esta red74. La abundancia relativa de los componentes
celulares (incluidas las células HRS) en la TME puede variar considerablemente entre los pacientes y los cuatro subtipos
histológicos de cHL. Los estudios de secuenciación y expresión génica en células HRS sugieren que el genotipo y fenotipo
de las células HRS influyen fuertemente en la diafonía celular dentro de la TME. Por ejemplo, las alteraciones genéticas
(como las mutaciones B2M que conducen a la pérdida de expresión de moléculas de HLA de clase I y, por lo tanto,
afectan la capacidad de las células efectoras inmunes para reconocer e interactuar con las células que albergan las
mutaciones) difieren sustancialmente en la frecuencia entre las células histológicas cHL subtipos y se encuentran con
mayor frecuencia en NSHL, que se caracteriza por una presencia prominente de fibroblastos97 (Fig. 4). Además, la
evidencia del perfil de expresión génica indica que la composición de la TME varía según el estado del tumor del VEB98.
Además, los hallazgos de los estudios de epidemiología molecular verifican que las variables específicas del huésped que
pueden modular la TME tienen un papel importante en la patogénesis del cHL, incluida la función general del sistema
inmunológico del huésped, la edad del paciente y los polimorfismos genéticos específicos asociados con las respuestas
inmunitarias.

Microambiente tumoral. Una célula de diagnóstico de Hodgkin y Reed-Sternberg (HRS) rodeada por la celularidad
inflamatoria del microambiente tumoral (TME), representativa de la gama de cambios microambientales asociados con
los cuatro tipos de linfoma de Hodgkin clásico (cHL). El infiltrado de células inflamatorias produce moléculas que se unen
a proteínas expresadas en la membrana celular de la célula HRS. Estas interacciones conducen a la activación de vías que
apoyan el crecimiento y la supervivencia de las células HRS. Independientemente del subtipo cHL, las células reactivas de
la TME expresan y liberan moléculas que tienen una función crucial en el crecimiento y supervivencia de las células
tumorales. Los eosinófilos y los mastocitos, que expresan el ligando CD30 (CD30L), así como los neutrófilos, que
expresan un ligando inductor de la proliferación (APRIL, también conocido como miembro 13 de la superfamilia del
ligando TNF), se mezclan comúnmente con células HRS. Además, los linfocitos T CD4 +, que expresan el ligando CD40
(CD40L), rodean las células HRS. Estas células TME tienen un papel importante en la evasión inmunológica, ya que son
capaces de expresar PD1. Es importante destacar que un subconjunto de células T reguladoras CD4 + (Treg)
(predominantemente tipo 1 T helper (TH1) - polarizadas) interactúa con las células HRS en concierto con las células T
CD4 + PD1 + En general, las células no neoplásicas de la cHL TME interactúan con HRS células en una diafonía compleja
ligando-receptor. BCMA, antígeno de maduración de células B; CD30L, ligando CD30; CD40, receptor CD40L, también
conocido como miembro 5 de la superfamilia del receptor de TNF; CD74, cadena γ del antígeno de histocompatibilidad
HLA clase II; CCL5, ligando 5 de quimiocina CC; CCR5, receptor 5 de quimiocinas CC; DDR1, receptor 1 del dominio de
discoidina; HGF, factor de crecimiento de hepatocitos; IL-3R, receptor de IL-3; MET, protooncogén Met, también
conocido como receptor de HGF; MIF, factor inhibidor de la migración;
NGF, factor de crecimiento nervioso; OX40, receptor OX40L, también conocido como miembro 4 de la superfamilia del
receptor de TNF; OX40L, ligando OX40, también conocido como miembro 4 de la superfamilia del ligando TNF; TRKA,
receptor de tirosina quinasa A.

Células T.
Varias alteraciones de la TME son comunes en los subtipos de LHc. Las células HRS atraen células T auxiliares (TH2) tipo 2,
células T reguladoras (Treg) y macrófagos al TME, y estos tipos de células juegan un papel importante en el
mantenimiento de un microambiente inflamatorio que apoya el crecimiento de células malignas. Existe evidencia de que
los factores que promueven una respuesta inmune dominada por células TH2 están asociados con un mayor riesgo de
cHL23,101. Sin embargo, el concepto ampliamente aceptado de que el cHL TME está sesgado hacia una respuesta
inmune mediada por células TH2 ha sido cuestionado recientemente por un estudio que, mediante el uso de citometría
de flujo e inmunohistoquímica extendida61, encontró una polarización predominante de las células TH1. La presencia de
células T agotadas (células que han perdido sus funciones efectoras después de una exposición prolongada al antígeno)
y células Treg en la TME se confirmó mediante citometría de masas, y el mismo estudio también encontró que las células
Treg polarizadas con células CD4 + TH1 y las células TH1 PD1 + son componentes característicos de la cHL TME63 rica en
células T. Muy recientemente, un estudio de secuenciación de ARN de una sola célula en 22 muestras de tejido definió la
composición de células inmunes de cHL en resolución de una sola célula e identificó células T LAG3 + potencialmente
diana (que expresan la proteína del gen 3 de activación de linfocitos (LAG3)) con función inmunosupresora como clave
componente del TME102. Estos resultados destacan la necesidad de una caracterización más completa de la TME
utilizando fenotipado multiparamétrico.

Macrófagos.
Se ha informado que los macrófagos asociados a tumores son células derivadas del linaje mieloide prominentes que
apoyan el crecimiento de las células HRS y participan en la formación de un nicho inmunológico privilegiado. Es
importante destacar que la abundancia de macrófagos y la escasez asociada de células B no malignas de fondo son
biomarcadores que predicen la respuesta al tratamiento tanto para el tratamiento primario con ABVD (adriamicina (un
nombre comercial de la doxorrubicina), bleomicina, vinblastina y dacarbazina) como para la terapia de rescate con
ASCT103 . Un estudio del grado de infiltración de macrófagos y expresión de PD1 y PDL1 en el TME de cHL62 encontró
que la expresión de PDL1 en el TME proviene principalmente de macrófagos, y los macrófagos PDL1 + (que expresan
PDL1) se localizan con más frecuencia cerca de las células HRS que los macrófagos PDL1−.
Además, se encontró que las células T PD1 + CD4 + contactan directamente con los macrófagos PDL1 + y las células HRS
con más frecuencia que con los macrófagos PDL1−, y las células T PD1 + CD4 + se asociaron con las células PDL1 + HRS
con más frecuencia que las células T PD1 + CD8 +, lo que destaca la importancia del eje de células T HLA de clase II-CD4 +
en la patogenia de cHL. Estos hallazgos encajan bien con los resultados anteriores que muestran que las células HRS
expresan moléculas de HLA de clase II con más frecuencia que las moléculas de HLA de clase I.

Además, se encontró pérdida de expresión de moléculas de HLA de clase II, que se sabe que se asocia con un resultado
deficiente del tratamiento, en ~ 40% de los pacientes.

Privilegio inmunológico adquirido somáticamente en cHL.

El concepto de 'privilegio inmunológico adquirido', que postula que las células HRS evaden la vigilancia inmunitaria y dan
forma a un TME que favorece su supervivencia mediante la adquisición de mutaciones genéticas específicas (por
ejemplo, en CIITA, PDL1 (también conocido como CD274), PDL2 (también conocido como como PDCD1LG2), PTPN1 y
B2M, que codifican proteínas que participan en el reconocimiento y la regulación de las células inmunes), está
fuertemente respaldado por múltiples estudios de genómica y TME. Las células HRS evaden una respuesta inmunitaria
eficaz debido a aberraciones genéticas que alteran las interacciones TME. Las células HRS a menudo sobreexpresan PDL1
y PDL2, codificadas por genes ubicados en el cromosoma 9p24.1, aumentando el número de copias (a través de
ganancias y amplificaciones), como consecuencia de la infección por EBV o reordenamientos cromosómicos. La
frecuente aparición de escape inmune mediado por alteraciones de PDL1 proporciona la justificación para el uso
terapéutico del bloqueo de PD1 en cHL. Se cree que el principal mecanismo antitumoral del bloqueo de PD1 en tumores
sólidos es la activación en la TME de células T citotóxicas CD8 + que reconocen péptidos tumorales presentados por
moléculas HLA de clase I113-116. Sin embargo, la presentación eficaz de antígenos por las células HRS se ve
interrumpida con frecuencia por una disfunción inducida por mutaciones o la ausencia de la expresión de moléculas de
HLA de clase I y II, lo que proporciona un fundamento biológico sólido para probar la expresión de HLA en el contexto de
la toma de decisiones clínicas que involucran el bloqueo terapéutico de PD1 y inhibidores de puntos de control
inmunitarios alternativos

Biología del microambiente tumoral en NLPHL

Las células LP se encuentran en redes de células dendríticas foliculares dentro de los nódulos tumorales que están
compuestos por células B D20 + y células B pequeñas IgD +28,117,118. Los nódulos tumorales se asemejan a un órgano
linfoide primario porque contienen células dendríticas foliculares mezcladas con células reactivas, incluidas las células
T118. La mayoría de las células LP están rodeadas por células T que expresan CD3, CD4 y CD57.

Las células T CD4 + expresan PD1 y el factor regulador de interferón 4 (IRF4; también llamado MUM1), lo que concuerda
con que estas células son un subconjunto de las células T del centro germinal. La observación de linfocitos T pequeños
CD4 + PD1 + formando rosetas alrededor de las células LP típicas CD20 + BCL-6 + (que expresan la proteína 6 del linfoma
de células B (BCL-6)) es útil para distinguir el NLPHL de otras afecciones, incluidos los centros germinales transformados
progresivamente, MCHL y linfoma de células B rico en histiocitos de células T (TCRBCL). Además, estudios más recientes
han aportado información sustancial sobre los perfiles de expresión génica y las alteraciones genéticas más frecuentes
en el NLPHL. Estos estudios han reforzado la relación previamente sospechada de los fenotipos NLPHL y TCRBCL sobre la
base del perfil de expresión génica45 y la detección de mutaciones genéticas comunes de JUNB, DUSP2, SGK1 y SOCS1,
que probablemente son el producto de aberrantes somáticos hipermutación en ambas entidades

Fisiopatología

La principal característica histológica del HL es la abundancia de células transeúntes reactivas y la escasez de células
tumorales en los ganglios linfáticos afectados. Se pueden distinguir cuatro subtipos de HL clásico (cHL) y HL con
predominio de linfocitos nodulares (NLPHL). Las células malignas de Hodgkin y Reed / Sternberg (HRS) en subtipos
clásicos muestran expresión de CD30 (Figura 1a), MUM1, expresión variable de CD15 (Figura 1b) y una expresión
típicamente débil de PAX5 (Figura 1c). Las células HRS suelen tener marcadores de células B regulados a la baja (Figura
1d). Por el contrario, las células tumorales de NLPHL, las células con predominio de linfocitos (LP), se asemejan a las
células B del centro germinal (GC) en su inmunofenotipo. Mientras que el inmunofenotipo de las células HRS en los
subtipos clásicos es comparable, el microambiente presenta diferencias sorprendentes.
Linfoma de Hodgkin Clásico
HL esclerosante nodular (NSHL)
Este es el subtipo más frecuente en los países occidentales (alrededor del 80% de los casos) y se presenta
principalmente en adolescentes2. La NSHL se presenta con frecuencia con tumores mediastínicos de gran tamaño.
Histológicamente, las bandas fibróticas confinan compartimentos nodulares que contienen el infiltrado típico que
consiste en células HRS, células epitelioides, células T y números variables de neutrófilos y eosinófilos (Figura 2a).
Debido a los artefactos de contracción, las células HRS pueden ubicarse en espacios de tipo lacunar y luego se
denominan células lacunares (Figura 2b). En la NSHL, las células HRS suelen ser negativas para el virus de Epstein-Barr
(EBV).

Mathas S, Hartmann S, Küppers R. Linfoma de Hodgkin: patología y biología. Semin Hematol. 2016; 53 (3):
139–47.

Celularidad mixta HL (MCHL)

Este subtipo suele presentarse en niños o ancianos, así como en pacientes inmunodeprimidos. Las células HRS tienden a
infectarse con frecuencia por el VEB2. El ganglio linfático afectado presenta una arquitectura completamente borrada
con infiltrados difusos que contienen histiocitos y eosinófilos.
En los casos EBV negativos, los histiocitos se presentan más bien como células epitelioides (Figura 2c), mientras que en
pacientes inmunodeprimidos aparecen más bien como macrófagos fusiformes (Figura 2d).
HL con agotamiento de linfocitos (LDHL)
Este subtipo se ha vuelto extremadamente raro, ya que con mejores reactivos para la tinción de PAX5, el LDHL PAX5
positivo ahora se puede distinguir mejor del linfoma anaplásico de células grandes PAX5 negativo (y ALK negativo). En
LDHL, las células HRS pueden ser relativamente abundantes (variante reticular). Otros casos de LDHL representan una
fibrosis difusa en la que están incrustadas células HRS dispersas. Es más probable que el LDHL se encuentre en pacientes
inmunodeprimidos (positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)), y las células HRS suelen estar
infectadas por el VEB.

CHL rico en linfocitos (LRCHL)

Este es otro subtipo poco común de HL que generalmente ocurre en adultos y muestra una prevalencia de ganglios
linfáticos cervicales y tejido linfático de Waldeyer. El LRCHL con frecuencia se presenta en estadios tempranos.5 Las
células HRS están infectadas por EBV en 30-50% de los casos.5,6 La histología muestra una imagen bastante
monomórfica con nódulos pequeños y a menudo confluentes de células B de la zona del manto, que frecuentemente
contienen GC. Las células HRS están incrustadas en estos nódulos (Figura 2e). Una característica de diagnóstico útil es la
presencia de células T PD1 positivas en rosetas.6 En LRCHL, las células HRS expresan con más frecuencia factores de
transcripción de células B (TF) y CD20 que las células HRS en los otros subtipos de cHL.

HL con predominio de linfocitos nodulares (NLPHL)

NLPHL se parece más a LRCHL. Sin embargo, existen varias diferencias notables en la presentación clínica y la morfología.
El NLPHL muestra un fuerte predominio del género masculino y recaídas más frecuentes que el LRCHL5,7. La diferencia
más importante con el LRCHL son las células tumorales LP, que tienen un fenotipo de células GC B y suelen ser negativas
para CD30 y CD15. Morfológicamente, se pueden distinguir patrones típicos y variantes. En el patrón típico, las células
LP están ubicadas en grandes nódulos de células B vírgenes y están rodeadas por células T auxiliares foliculares (TFH)
(Figura 1e y 2f) .9,10 Por el contrario, el microambiente folicular generalmente se pierde en el NLPHL difuso variantes,
que muestran una considerable morfología y superposición molecular con linfoma de células B grandes rico en células T
/ histiocitos
HL clásico. Aproximadamente el 90% de todos los pacientes con LH tienen cHL1, que se subdivide en cuatro subtipos
histológicos, según las características morfológicas de las células tumorales y la composición del infiltrado de células
inmunitarias reactivas del TME1. Entre ellos, NSHL y MCHL son las formas más comunes1.
Más del 70% de los pacientes con cHL tienen NSHL1, y la NSHL se caracteriza histológicamente por la presencia de
esclerosis, células de diagnóstico de HRS y otras células tumorales con morfología lacunar. Las células lacunares, las
células HRS características en NSHL, son células grandes con abundante citoplasma, núcleos lobulados y pequeños
nucléolos. En los tejidos fijados con formalina, estas células aparecen retraídas o encogidas y están ubicadas en una
laguna. En los ganglios linfáticos afectados, hay grupos de células lacunares en un microambiente que contiene células
inflamatorias, incluidas células T reactivas y células B, granulocitos, histiocitos y células parecidas a fibroblastos95,
rodeadas por cantidades variables de bandas de colágeno; por ejemplo, en la variante de "fase celular" de NSHL, las
bandas de colágeno están ausentes, mientras que en la variante de "esclerosis total" (Fig. 1), hay un marcado
engrosamiento del nódulo. En la "variante sincitial" de NSHL, las células lacunares pueden formar islas celulares que
suelen mostrar necrosis central.
Aproximadamente 20 a 25% de los pacientes con cHL tienen MCHL1, y MCHL se encuentra con mayor frecuencia en
pacientes con infección por VIH y en áreas de escasos recursos, posiblemente debido a su frecuente asociación con la
infección por EBV. Se caracteriza por el diagnóstico de células HRS en un TME inflamatorio mixto sin esclerosis. En
comparación con los otros tipos de cHL, las células HRS patognomónicas binucleadas y multinucleadas con grandes
nucléolos están presentes en mayor número en MCHL. Un microambiente celular mixto que incluye células T reactivas y
células B, eosinófilos, granulocitos, histiocitos, células plasmáticas y mastocitos es una característica distintiva de este
subtipo.

Sólo 3 a 5% de los pacientes con cHL tienen LRHL LRHL morfológicamente se parece a NLPHL, sobre la base de su patrón
de crecimiento nodular frecuente y riqueza de linfocitos. Sin embargo, fenotípicamente LRHL califica como cHL, con
células HRS típicas, que están contenidas dentro de nódulos que están compuestos por numerosos linfocitos pequeños.
Aunque un subconjunto de las células HRS puede parecerse morfológicamente a las células tumorales NLPHL (células LP),
su fenotipo inmune es típico de las células HRS clásicas.

El subtipo menos común de cHL, LDHL127, es rico en células HRS, que residen dentro de una TME desprovista de
linfocitos no neoplásicos y caracterizada por fibrosis difusa. Una característica constante de este subtipo es el
predominio de células HRS dentro de la TME.
NLPHL. El NLPHL es un tipo distinto de HL con un curso indolente que representa solo el 10% de todos los pacientes con
HL128. El NLPHL es un linfoma de células B, como lo demuestra su fenotipo inmune, y las células LP exhiben núcleos
multilobulados y nucléolos múltiples, discretos118. Sobre la base de sus características histológicas, morfológicas e
inmunológicas, el NLPHL se subdivide en seis patrones117: patrón nodular clásico; patrón nodular serpiginoso e
interconectado; patrón nodular con células LP extranodulares prominentes; Patrón nodular rico en células T; patrón
difuso con un microambiente rico en células T; y patrón difuso rico en células B. Los dos primeros patrones, también
llamados "patrones histopatológicos típicos", tienen un crecimiento nodular con células LP ubicadas
predominantemente dentro de los nódulos. Los otros patrones, también llamados "variantes histopatológicas", están
asociados con células LP extranodulares prominentes y disminución de células B de la TME.

También se ha reconocido un patrón nodular adicional en el que las células LP se localizan exclusivamente dentro de los
nódulos sin invasión del espacio extranodular. Curiosamente, se observó un hallazgo similar en 61 de 206 pacientes con
NLPHL estudiados en el European Task Force on Lymphoma Project128. En estos pacientes, las células LP se ubicaron
únicamente dentro de las estructuras nodulares. Sobre esta base, se ha propuesto un nuevo patrón denominado "LHPLN
in situ", o neoplasia intrafolicular, sin embargo, este subtipo no se ha incluido en la última versión de la clasificación de
linfomas de la OMS porque sus implicaciones clínicas aún no se han definido.

Cambios en la clasificación revisada de la OMS de 2017.

A pesar de la aclaración y la notación de características genéticas moleculares y fenotípicas adicionales, la clasificación

general de HL se ha mantenido sustancialmente sin modificaciones en los últimos años; sin embargo, se introdujeron
cambios con respecto al NLPHL y MCHL en la cuarta edición revisada de 2017 de la Clasificación de tumores de tejidos
hematopoyéticos y linfoides de la OMS1. Estudios recientes han indicado que el NLPHL es un linfoma de células B de
centro germinal derivado de folículos, lo que llevó a algunas autoridades a sugerir que debería separarse del HL y
considerarse un linfoma de células B no Hodgkin indolente.

De hecho, a diferencia de las células HRS, las células LP carecen de expresión de CD30 y CD15, no están asociadas con la
infección por EBV y expresan consistentemente antígenos asociados a las células B. Además, el NLPHL puede
evolucionar morfológica y fenotípicamente a una "transformación similar a TCRBCL" 4, que se comporta de manera
similar al linfoma agresivo de células B no Hodgkin y debe tratarse con regímenes apropiados para ese tipo de neoplasia.
Es de destacar que LRHL tiene una morfología y un fenotipo que son intermedios entre los de NLPHL y cHL4. La
expresión de CD30 y CD15 por las células tumorales, que también son permisivas para la infección por EBV, ayuda a
identificar LRHL como un subtipo distinto de cHL137.
La clasificación revisada de 2017 introdujo nuevos subtipos de linfoma no Hodgkin que pueden complicar el diagnóstico
preciso de LHc. Reconoce el linfoma difuso de células B grandes EBV +, no especificado de otra manera.
Este nuevo subtipo es un linfoma difuso de células B grandes en el que se observan células tumorales similares a células
EBV + HRS; este linfoma carece de infiltrado inflamatorio y esclerosis. También se introdujo la úlcera mucocutánea por
VEB (una entidad provisional). Estas entidades asociadas al VEB se incluyen en el diagnóstico diferencial de LHc asociado
al VEB. La infección por VEB de las células del HRS está presente invariablemente en el LHc asociado a inmunodeficiencia,
principalmente LHc asociado al VIH, trastorno linfoproliferativo postrasplante de tipo Hodgkin y linfoma relacionado con
inmunosupresión iatrogénica

Protuberancia(s) debajo de la piel

El síntoma más común del linfoma de Hodgkin es una protuberancia en el cuello, debajo del brazo o en la ingle que es un
ganglio linfático agrandado. Por lo general no duele, aunque es posible que sienta dolor después de consumir alcohol. Es
posible que la protuberancia aumente de tamaño con el paso del tiempo, o puede que nuevas protuberancias aparezcan
cerca de la primera o incluso en otras partes del cuerpo.
Sin embargo, el linfoma de Hodgkin no es la causa más común de la hinchazón de los ganglios linfáticos. La mayoría de
los crecimientos de los ganglios linfáticos, especialmente en niños, son causados por una infección. Los ganglios
linfáticos que crecen debido a las infecciones se denominan ganglios reactivos o ganglios hiperplásicos. A menudo,
estos ganglios duelen al ser tocados. Si la causa es una infección, el ganglio debe volver a su tamaño normal una vez
desaparecida la infección.
Otros cánceres también pueden causar ganglios linfáticos agrandados. Si usted tiene algún ganglio linfático agrandado,
especialmente si no ha tenido una infección reciente, lo mejor es consultar con un médico para que la causa se pueda
encontrar y tratar, de ser necesario.
Síntomas B
Algunas personas con linfoma de Hodgkin tienen lo que se conoce como síntomas B:
• Fiebre (puede ser intermitente durante varias semanas) sin una infección
• Sudoración profusa durante la noche
• Pérdida de peso involuntaria (al menos 10% del peso de su cuerpo durante seis meses)
Estos síntomas son una parte importante para estadificar el linfoma de Hodgkin y determinar el pronóstico de una
persona.
Síntomas generales (no específicos)
Otros posibles síntomas del linfoma de Hodgkin son:
• Picazón (comezón) en la piel
• Sensación de cansancio
• Pérdida del apetito
Algunas veces el único síntoma puede ser sentirse cansado todo el tiempo.
Tos, dificultad para respirar, dolor en el pecho
Si el linfoma de Hodgkin afecta a los ganglios linfáticos dentro de su pecho, la inflamación de estos ganglios puede
comprimir la tráquea y hacerle toser, o usted puede presentar dificultad para respirar, especialmente cuando se acuesta.
Algunas personas pueden presentar dolor detrás del esternón.