CAPÍTULO 45 - Fármacos Hematopoyéticos - Factores de Crecimiento, Minerales y Vitaminas

UNIVERSIDAD
PANAMERICANA
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Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 14e
CAPÍTULO 45: Fármacos hematopoyéticos: factores de crecimiento, minerales y
vitaminas
Michael Choi; Thomas J. Kipps
ABREVIATURAS
Abreviaturas
BFU: unidades formadoras de eritroaceleradoras
CFU: unidades formadoras de colonias
CFUE: CFU de eritrocitos
CFUGM: CFU de granulocitos y macrófagos
CFUMeg: CFU de megacariocitos
CH3 H 4 PteGlu1 : metiltetrahidrofolato
CKD: enfermedad renal crónica
CoA: coenzima A
CSF: factor estimulante de colonias
dTMP: monofosfato de desoxitimidina
dUMP: monofosfato de desoxiuridina
ESA: agente estimulante de la eritropoyesis
FIGLU: ácido formiminoglutámico
GCSF: factor estimulante de colonias de granulocitos
GI: gastrointestinal
GMCSF: factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos
HFE: Fe alto, proteína de hemocromatosis hereditaria, regulador homeostático del hierro
HIF: factor inducible por hipoxia
HIV: virus de inmunodeficiencia humana
IL: interleucina
IRE: elemento regulador del hierro
IRP: proteína reguladora del hierro
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CAPÍTULO 45: Fármacos hematopoyéticos: factores de crecimiento, minerales y vitaminas, Michael Choi; Thomas J. Kipps Page 1 / 47
ITP: trombocitopenia inmunitaria
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MCSF: factor estimulante de monocitos y macrófagos
HIV: virus de inmunodeficiencia humana
UNIVERSIDAD PANAMERICANA
IL: interleucina Access Provided by:
IRE: elemento regulador del hierro
IRP: proteína reguladora del hierro
ITP: trombocitopenia inmunitaria
MCSF: factor estimulante de monocitos y macrófagos
M D S : síndromes mielodisplásicos
PBSC: célula madre sanguínea periférica
PteGlu: ácido pteroilglutámico, ácido fólico
rHuMGDF: factor de crecimiento y desarrollo de megacariocitos humano recombinante
S A M : Sadenosilmetionina
TPO: trombopoyetina
TRA: agonista del receptor para trombopoyetina
T G Fβ: factor de crecimiento transformador β
VHL: von HippelLindau
HEMATOPOYESIS
La vida de la mayor parte de las células sanguíneas maduras es finita y requiere su remplazo continuo a través de un proceso llamado hematopoyesis.
La producción de células nuevas debe responder a las necesidades basales y los estados de incremento en la demanda. La producción de eritrocitos
puede aumentar más de 20 veces como respuesta a la anemia o la hipoxemia, la producción de leucocitos incrementa en forma drástica como
respuesta a las infecciones sistémicas y la producción de plaquetas puede aumentar 10 a 20 veces cuando el consumo de plaquetas causa
trombocitopenia.
La regulación de la producción de células sanguíneas es compleja. Las células madre hematopoyéticas son células raras en la médula que muestran
autorrenovación y compromiso con un linaje, lo que da origen a células destinadas para diferenciarse en los 10 o más linajes distintivos de las células
sanguíneas. En su mayor parte, este proceso ocurre en las cavidades medulares del cráneo, cuerpos vertebrales, pelvis y parte proximal de los huesos
largos; implica interacciones entre las células madre hematopoyéticas y progenitoras con macromoléculas complejas del estroma medular, además
este proceso es influido por diversos factores de crecimiento hematopoyéticos solubles y unidos con la membrana. Se han identificado y clonado
varias hormonas y citocinas que afectan la hematopoyesis, lo que permite su producción en cantidades suficientes para la investigación y en algunos
casos, para usos terapéuticos. Las aplicaciones clínicas varían desde el tratamiento de enfermedades hematológicas primarias (p. ej., anemia aplásica,
neutropenia congénita) hasta el uso como adjuntos en el tratamiento de infecciones graves y para el control de pacientes con insuficiencia renal o de
aquellos que reciben quimioterapia para el cáncer o trasplante de médula.
La hematopoyesis también requiere un suministro suficiente de minerales (p. ej., hierro, cobalto y cobre) y vitaminas (p. ej., ácido fólico, vitamina B12,
piridoxina, ácido ascórbico y riboflavina); las deficiencias de estos suelen resultar en anemias características o en una falla general de la
hematopoyesis con menor frecuencia (RojasHernandez y Oo, 2018). La corrección terapéutica de una deficiencia específica depende del diagnóstico
exacto del origen de la anemia y el conocimiento sobre la dosis, formulación y vía de administración correctas de los minerales o vitaminas deficientes.
FISIOLOGÍA DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO
La hematopoyesis en estado estable abarca la producción regulada de más de 400 000 millones de células sanguíneas cada día. El órgano
hematopoyético también tiene una fisiología peculiar en el adulto, ya que varios tipos celulares maduros provienen de un número mucho menor de
progenitoras multipotentes que se desarrollan a partir de un número aún más limitado de células madre hematopoyéticas pluripotentes. Tales células
son capaces de mantener su propio número y diferenciarse bajo la influencia de factores celulares y humorales para producir el gran número de
células sanguíneas maduras muy diversas.
El conocimiento actual sobre la diferenciación de las células madre le debe mucho al cultivo in vitro de células medulares. Usando los resultados de los
cultivos clonales en medio semisólido, la diferenciación de las células madre puede describirse como una serie de pasos de desarrollo que dan lugar a
FISIOLOGÍA DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO
La hematopoyesis en estado estable abarca la producción regulada de más de 400 000 millones de células sanguíneas cada día. El órgano
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hematopoyético también tiene una fisiología peculiar en el adulto, ya que varios tipos celulares maduros provienen de un número mucho menor de
progenitoras multipotentes que se desarrollan a partir de un número aún más limitado de células madre hematopoyéticas pluripotentes. Tales células
son capaces de mantener su propio número y diferenciarse bajo la influencia de factores celulares y humorales para producir el gran número de
células sanguíneas maduras muy diversas.
El conocimiento actual sobre la diferenciación de las células madre le debe mucho al cultivo in vitro de células medulares. Usando los resultados de los
cultivos clonales en medio semisólido, la diferenciación de las células madre puede describirse como una serie de pasos de desarrollo que dan lugar a
colonias de linajes celulares sanguíneos mixtos; estos dan lugar a grandes unidades formadoras de eritroaceleradoras (BFU, burstforming units) de
un solo linaje maduro y a pequeñas e inmaduras unidades formadoras de colonias (CFU, colonyforming units) para cada uno de los principales tipos
de células sanguíneas. Estas progenitoras tempranas (BFU y CFU) tienen capacidad adicional de proliferación y diferenciación, aumentan su número
casi 30 veces. Es en esta etapa de desarrollo más madura que los factores de crecimiento comprometidos con un linaje (factores estimulantes de
colonias [CSF, colonystimulating factors] para monocitos [MCSF] y granulocitos [GCSF], eritropoyetina y trombopoyetina) ejercen sus efectos
principales de proliferación y diferenciación. En general, la proliferación y maduración de la CFU de cada línea celular puede amplificar el producto
celular maduro resultante otras 30 veces o más, generando más de 1 000 células maduras a partir de cada célula madre comprometida.
Los factores de crecimiento hematopoyéticos y linfopoyéticos son glucoproteínas producidas por varias células medulares y tejidos periféricos.
Tienen actividad intensa en concentraciones muy bajas y por lo general afectan a más de un linaje celular comprometido. La mayor parte tiene
interacciones sinérgicas con otros factores y estimula la producción de factores de crecimiento adicionales, un proceso llamado función en red. Los
factores de crecimiento casi siempre ejercen acciones en varios puntos de los procesos de la proliferación y diferenciación celulares, así como en la
función de las células maduras. Sin embargo, la red de factores de crecimiento que contribuye a un linaje celular determinado depende de manera
absoluta de un factor específico del linaje no redundante, de tal forma que la ausencia de factores que estimulan el desarrollo de las progenitoras
tempranas se compensa con citocinas redundantes, pero la pérdida del factor específico del linaje conduce a una citopenia específica.
Algunos de los efectos superpuestos y no redundantes de los factores de crecimiento hematopoyéticos más importantes se ilustran en la figura 45–1 y
en el cuadro 45–1.
Figura 45–1.
Sitios de acción de los factores de crecimiento hematopoyéticos en la diferenciación y maduración de líneas celulares medulares. Una reserva
autosostenida de células madre de la médula se diferencia bajo la influencia de factores de crecimiento hematopoyéticos específicos para formar
diversas células hematopoyéticas y linfopoyéticas. SCF, FL, IL3 y GMCSF, junto con las interacciones entre las células en la médula, estimulan a las
células madre para forma una serie de BFU y CFU: CFUGEMM, CFUGM, CFUMeg, BFUE y CFUE. Después de una proliferación considerable, la
diferenciación adicional se estimula por las interacciones sinérgicas con factores de crecimiento para cada una de las líneas celulares principales: G
CSF, MCSF, trombopoyetina y eritropoyetina. Cada uno de estos factores influye también en la proliferación, maduración y en algunos casos, en la
función de la línea celular derivada (cuadro 45–1). BFUE, unidad formadora de estallido de eritrocitos; CFUGEMM, unidad formadora de colonias de
granulocitos, eritrocitos, monocitos y megacariocitos; FL, ligando FLT3 (FMS tyr cinasa 3); SCF, factor de célula madre.
diferenciación adicional se estimula por las interacciones sinérgicas con factores de crecimiento para cada una de las líneas celulares principales: G
CSF, MCSF, trombopoyetina y eritropoyetina. Cada uno de estos factores influye también en la proliferación, maduración y en algunos casos, en la
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función de la línea celular derivada (cuadro 45–1). BFUE, unidad formadora de estallido de eritrocitos; CFUGEMM, unidad formadora de colonias de
granulocitos, eritrocitos, monocitos y megacariocitos; FL, ligando FLT3 (FMS tyr cinasa 3); SCF, factor de célula madre.
CUADRO 45–1.
FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOYÉTICOS
Eritropoyetina (EPO)
Estimula la proliferación y maduración de las células progenitoras eritroides comprometidas para aumentar la producción de eritrocitos
Factor de células madre (SCF, ligando ckit, factor Steel) y ligando de FLT 3 (FL)
Actúa en forma sinérgica con una amplia variedad de factores estimulantes de colonias e interleucinas para estimular las células madre pluripotentes
y comprometidas
El FL también estimula a las células dendríticas y las NK (respuesta antitumoral)
El SCF también estimula a los mastocitos y melanocitos
CAPÍTULO 45: Fármacos hematopoyéticos: factores de crecimiento, minerales y vitaminas, Michael Choi; Thomas J. Kipps
Interleucinas
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IL1, IL3, IL5, IL6, IL9 e IL11
Actúan en forma sinérgica entre ellas y con SCF, GMCSF, GCSF y EPO para estimular el crecimiento de las BFU de eritrocitos (BFUE), CFUGEMM, CFU
Factor de células madre (SCF, ligando ckit, factor Steel) y ligando de FLT 3 (FL)
Actúa en forma sinérgica con una amplia variedad de factores estimulantes de colonias e interleucinas para estimular las células madre pluripotentes
y comprometidas Access Provided by:
El FL también estimula a las células dendríticas y las NK (respuesta antitumoral)
El SCF también estimula a los mastocitos y melanocitos
Interleucinas
IL1, IL3, IL5, IL6, IL9 e IL11
Actúan en forma sinérgica entre ellas y con SCF, GMCSF, GCSF y EPO para estimular el crecimiento de las BFU de eritrocitos (BFUE), CFUGEMM, CFU
GM, CFUE y CFUMeg
Muchas funciones inmunitarias, incluida la estimulación de linfocitos B y el crecimiento de linfocitos T
IL5
Controla la supervivencia y diferenciación de los eosinófilos
IL6; IL6 e IL11
IL6 estimula la proliferación de las células de mieloma humano
IL6 e IL11 estimulan las BFU de megacariocitos para aumentar la producción de plaquetas
IL1, IL2, IL4, IL7 e IL12
Estimulan el crecimiento y función de los linfocitos T, linfocitos B, células NK y monocitos
Coestimulan a los linfocitos B, T y las células asesinas activadas por linfocina (LAK, lymphokineactivated killer)
IL8 e IL10
Numerosas actividades inmunitarias que implican funciones de los linfocitos B y T
IL8 actúa como factor quimiotáctico para basófilos y neutrófilos
Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GMCSF)
Actúa en forma sinérgica con SCF, IL1, IL3 e IL6 para estimular las CFUGM y CFUMeg a fin de incrementar la producción de neutrófilos y monocitos
Con EPO puede fomentar la formación de BFUE
Intensifica la migración, fagocitosis, producción de superóxido y toxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo de los neutrófilos,
monocitos y eosinófilos
Previene la proteinosis alveolar
Factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF)
Estimula las CFU de granulocitos para aumentar la producción de neutrófilos
Incrementa las actividades fagocítica y citotóxica de los neutrófilos
Factor estimulante de colonias de monocitos y macrófagos (MCSF, CSF1)
Estimula las CFU de macrófagos (CFUM) para aumentar los precursores de monocitos
Activa e intensifica la función de los monocitos y macrófagos
Factor estimulante de colonias de macrófagos (MCSF)
Estimula a las CFUM para aumentar los precursores de monocitos y macrófagos
Actúa junto con los tejidos y otros factores de crecimiento para inducir la proliferación, diferenciación y supervivencia de diversas células del sistema
mononuclear fagocítico
Trombopoyetina (TPO, ligando de M p l)
Estimula la autorrenovación y expansión de las células madre hematopoyéticas
Estimula la diferenciación de células madre en células progenitoras de megacariocitos
Estimula en forma selectiva la megacariopoyesis para aumentar la producción de plaquetas
Actúa en forma sinérgica con otros factores de crecimiento, en especial IL6 e IL11
FÁRMACOS ESTIMULANTES DE LA ERITROPOYESIS
Fármaco estimulante de la eritropoyesis (ESA, erythopoyesisstimulating agent) es el término que se da a un fármaco que estimula la producción de
Estimula la autorrenovación y expansión de las células madre hematopoyéticas
Estimula la diferenciación de células madre en células progenitoras de megacariocitos UNIVERSIDAD PANAMERICANA
Estimula en forma selectiva la megacariopoyesis para aumentar la producción de plaquetas Access Provided by:
Actúa en forma sinérgica con otros factores de crecimiento, en especial IL6 e IL11
FÁRMACOS ESTIMULANTES DE LA ERITROPOYESIS
Fármaco estimulante de la eritropoyesis (ESA, erythopoyesisstimulating agent) es el término que se da a un fármaco que estimula la producción de
eritrocitos.
Eritropoyetina
La eritropoyetina es el regulador más importante de la proliferación de progenitoras eritroides comprometidas (CFUE, unidades formadoras de
colonias de eritrocitos [colonyforming unitserythrocyte]) y su progenie inmediata. En su ausencia, siempre existe anemia grave, a menudo observada
en pacientes con insuficiencia renal. La eritropoyesis está controlada por un sistema de retroalimentación en el que un sensor en el riñón detecta los
cambios en el suministro de oxígeno para modular la secreción de eritropoyetina. Ahora se comprende el mecanismo sensor hasta el plano molecular
(Haase, 2010).
PERSPECTIVA HISTÓRICA
Los conceptos modernos del crecimiento y diferenciación de las células hematopoyéticas derivan de experimentos realizados en la década de 1950.
Till y McCulloch demostraron que las células hematopoyéticas individuales podían formar colonias hematopoyéticas macroscópicas en los bazos
de ratones sometidos a radiación, lo que estableció el concepto de células madre hematopoyéticas distintivas (es decir, la presencia de una colonia
esplénica clonal de linajes múltiples que aparece 11 días después del trasplante implicaba que una sola célula se alojaba y expandía en varios
linajes celulares). Ahora, este concepto ya se amplió para incluir a las células normales de la médula ósea humana. Además, ahora es posible
identificar tales células en forma prospectiva.
La base para identificar los factores de crecimiento solubles fue establecida por Sachs y Metcalf de manera independiente uno del otro, quienes
desarrollaron pruebas clonales in vitro para células progenitoras hematopoyéticas. Tales colonias hematopoyéticas se desarrollaron primero solo
en presencia de un medio de cultivo acondicionado de leucocitos o líneas celulares tumorales. Luego se aislaron los factores de crecimiento
individuales con base en sus actividades en ensayos clonales in vitro, ensayos que fueron instrumentales para la purificación de una jerarquía de
células progenitoras comprometidas a células sanguíneas maduras individuales y combinaciones de ellas (Kondo et al., 2003).
En 1906, Paul Carnot postuló la existencia de un factor de crecimiento circulante que controla el desarrollo de los eritrocitos. Se observó un
aumento en la cuenta de eritrocitos en conejos a los que se inyectó suero obtenido de animales anémicos y se postuló la existencia de un factor
llamado hemopoyetina. Solo hasta la década de 1950, Reissmann, Erslev, Jacobsen y sus colaboradores definieron el origen y las acciones de la
hormona, ahora llamada eritropoyetina. Después se realizaron estudios extensos de la eritropoyetina en pacientes con anemia y policitemia, lo que
condujo a la purificación de la eritropoyetina a partir de orina y la clonación subsiguiente del gen de la eritropoyetina. El elevado nivel de expresión
de la eritropoyetina en líneas celulares ha permitido su purificación y uso en personas con anemia.
De manera similar, la existencia de factores de crecimiento específicos para leucocitos fue sugerida por la capacidad de diferentes medios de
cultivos acondicionados para inducir el crecimiento in vitro de colonias que contienen distintas combinaciones de granulocitos y monocitos. Se
obtuvo una actividad que estimuló la producción de granulocitos y monocitos de la purificación de un medio acondicionado con pulmón murino, lo
que condujo a la clonación del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GMCSF, granulocytemacrophage colonystimulating
factor), primero de ratones (Gough et al., 1984) y más tarde de humanos (Wong et al., 1985). El hallazgo de una actividad que estimula la producción
exclusiva de neutrófilos permitió clonar el factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF, granulocyte colonystimulating factor) (Welte et
al., 1985). Después se purificó y clonó un factor estimulante de colonias de megacariocitos llamado trombopoyetina (Kaushansky, 1998).
Los factores de crecimiento que sustentan el crecimiento de linfocitos se identificaron usando pruebas que medían la capacidad de la citocina para
fomentar la proliferación de linfocitos in vitro. Esto permitió identificar las propiedades promotoras del crecimiento de interleucina (IL)7, IL4 o IL
15 para todos los linfocitos, linfocitos B o linfocitos citolíticos naturales (NK, natural killer), respectivamente (Goodwin et al., 1989; Grabstein et al.,
1994). La expresión recombinante de estos DNA (deoxyribonucleic acid) complementarios permitió producir cantidades suficientes de factores de
crecimiento con actividad biológica para las investigaciones clínicas, lo que permitió demostrar la utilidad potencial de tales factores.
El factor inducible por hipoxia (HIF, hypoxiainducible factor), un factor de transcripción heterodimérico (HIF1α y HIF1β), incrementa la expresión de
múltiples genes inducibles por hipoxia, como el factor de crecimiento endotelial vascular y la eritropoyetina. El HIF1α es lábil debido a la hidroxilación
de prolilo con poliubiquitinación y degradación subsiguiente, auxiliada por la proteína de von HippelLindau (VHL). Durante periodos de hipoxia, la
prolilo hidroxilasa se desactiva, lo que permite la acumulación de HIF1α y la activación de la expresión de eritropoyetina, la que a su vez estimula la
colonias de eritrocitos [colonyforming unitserythrocyte]) y su progenie inmediata. En su ausencia, siempre existe anemia grave, a menudo observada
en pacientes con insuficiencia renal. La eritropoyesis está controlada por un sistema de retroalimentación en el que un sensor en el riñón detecta los
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cambios en el suministro de oxígeno para modular la secreción de eritropoyetina. Ahora se comprende el mecanismo sensor hasta el plano molecular
(Haase, 2010).
Los conceptos modernos del crecimiento y diferenciación de las células hematopoyéticas derivan de experimentos realizados en la década de 1950.
Till y McCulloch demostraron que las células hematopoyéticas individuales podían formar colonias hematopoyéticas macroscópicas en los bazos
de ratones sometidos a radiación, lo que estableció el concepto de células madre hematopoyéticas distintivas (es decir, la presencia de una colonia
esplénica clonal de linajes múltiples que aparece 11 días después del trasplante implicaba que una sola célula se alojaba y expandía en varios
linajes celulares). Ahora, este concepto ya se amplió para incluir a las células normales de la médula ósea humana. Además, ahora es posible
identificar tales células en forma prospectiva.
La base para identificar los factores de crecimiento solubles fue establecida por Sachs y Metcalf de manera independiente uno del otro, quienes
desarrollaron pruebas clonales in vitro para células progenitoras hematopoyéticas. Tales colonias hematopoyéticas se desarrollaron primero solo
en presencia de un medio de cultivo acondicionado de leucocitos o líneas celulares tumorales. Luego se aislaron los factores de crecimiento
individuales con base en sus actividades en ensayos clonales in vitro, ensayos que fueron instrumentales para la purificación de una jerarquía de
células progenitoras comprometidas a células sanguíneas maduras individuales y combinaciones de ellas (Kondo et al., 2003).
En 1906, Paul Carnot postuló la existencia de un factor de crecimiento circulante que controla el desarrollo de los eritrocitos. Se observó un
aumento en la cuenta de eritrocitos en conejos a los que se inyectó suero obtenido de animales anémicos y se postuló la existencia de un factor
llamado hemopoyetina. Solo hasta la década de 1950, Reissmann, Erslev, Jacobsen y sus colaboradores definieron el origen y las acciones de la
hormona, ahora llamada eritropoyetina. Después se realizaron estudios extensos de la eritropoyetina en pacientes con anemia y policitemia, lo que
condujo a la purificación de la eritropoyetina a partir de orina y la clonación subsiguiente del gen de la eritropoyetina. El elevado nivel de expresión
de la eritropoyetina en líneas celulares ha permitido su purificación y uso en personas con anemia.
De manera similar, la existencia de factores de crecimiento específicos para leucocitos fue sugerida por la capacidad de diferentes medios de
cultivos acondicionados para inducir el crecimiento in vitro de colonias que contienen distintas combinaciones de granulocitos y monocitos. Se
obtuvo una actividad que estimuló la producción de granulocitos y monocitos de la purificación de un medio acondicionado con pulmón murino, lo
que condujo a la clonación del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GMCSF, granulocytemacrophage colonystimulating
factor), primero de ratones (Gough et al., 1984) y más tarde de humanos (Wong et al., 1985). El hallazgo de una actividad que estimula la producción
exclusiva de neutrófilos permitió clonar el factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF, granulocyte colonystimulating factor) (Welte et
al., 1985). Después se purificó y clonó un factor estimulante de colonias de megacariocitos llamado trombopoyetina (Kaushansky, 1998).
Los factores de crecimiento que sustentan el crecimiento de linfocitos se identificaron usando pruebas que medían la capacidad de la citocina para
fomentar la proliferación de linfocitos in vitro. Esto permitió identificar las propiedades promotoras del crecimiento de interleucina (IL)7, IL4 o IL
15 para todos los linfocitos, linfocitos B o linfocitos citolíticos naturales (NK, natural killer), respectivamente (Goodwin et al., 1989; Grabstein et al.,
1994). La expresión recombinante de estos DNA (deoxyribonucleic acid) complementarios permitió producir cantidades suficientes de factores de
crecimiento con actividad biológica para las investigaciones clínicas, lo que permitió demostrar la utilidad potencial de tales factores.
El factor inducible por hipoxia (HIF, hypoxiainducible factor), un factor de transcripción heterodimérico (HIF1α y HIF1β), incrementa la expresión de
múltiples genes inducibles por hipoxia, como el factor de crecimiento endotelial vascular y la eritropoyetina. El HIF1α es lábil debido a la hidroxilación
de prolilo con poliubiquitinación y degradación subsiguiente, auxiliada por la proteína de von HippelLindau (VHL). Durante periodos de hipoxia, la
prolilo hidroxilasa se desactiva, lo que permite la acumulación de HIF1α y la activación de la expresión de eritropoyetina, la que a su vez estimula la
expansión rápida de las progenitoras eritroides. Las alteraciones específicas del VHL causa un defecto sensor de oxígeno, caracterizado por valores
elevados de manera constitutiva de HIF1α y eritropoyetina, con la policitemia consecuente (Gordeuk et al., 2004). Una segunda isoforma de HIF, el HIF
2α, es un regulador importante de la expresión de genes que contribuyen a la absorción del hierro (Mastrogiannaki et al., 2013); una mutación con
ganancia de función de HIF2α también induce la eritrocitosis (Percy et al., 2008).
La eritropoyetina se expresa sobre todo en las células intersticiales peritubulares del riñón. Contiene 193 aminoácidos, los primeros 27 de los cuales
se separan durante la secreción. La hormona final está muy glucosilada y tiene una masa molecular aproximada de 30 kDa. Después de su secreción, la
eritropoyetina se une con un receptor en la superficie de las progenitoras eritroides comprometidas en la médula y se interioriza. En presencia de
anemia o hipoxemia, la síntesis aumenta con rapidez 100 veces o más, la concentración sérica de eritropoyetina se eleva y se incrementan de manera
drástica la supervivencia, proliferación y maduración de las células progenitoras de la médula. Este ciclo de retroalimentación ajustado en forma muy
fina puede alterarse en caso de enfermedad renal, daño a la médula o deficiencia de hierro o de una vitamina esencial. En presencia de una infección o
un estado inflamatorio, la secreción de eritropoyetina, el suministro de hierro y la proliferación de células progenitoras se suprimen por acción de las
citocinas inflamatorias, pero esto explica solo en parte la anemia resultante; la interferencia con el metabolismo del hierro también es resultado de las
acciones de un mediador inflamatorio en la proteína hepática hepcidina (Drakesmith y Prentice, 2012). La pérdida de masa hepática productora de
La eritropoyetina se expresa sobre todo en las células intersticiales peritubulares del riñón. Contiene 193 aminoácidos, los primeros 27 de los cuales
se separan durante la secreción. La hormona final está muy glucosilada y tiene una masa molecular aproximada de 30 kDa. Después de su secreción, la
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eritropoyetina se une con un receptor en la superficie de las progenitoras eritroides comprometidas en la médula y se interioriza. En presencia de
anemia o hipoxemia, la síntesis aumenta con rapidez 100 veces o más, la concentración sérica de eritropoyetina se eleva y se incrementan de manera
drástica la supervivencia, proliferación y maduración de las células progenitoras de la médula. Este ciclo de retroalimentación ajustado en forma muy
fina puede alterarse en caso de enfermedad renal, daño a la médula o deficiencia de hierro o de una vitamina esencial. En presencia de una infección o
un estado inflamatorio, la secreción de eritropoyetina, el suministro de hierro y la proliferación de células progenitoras se suprimen por acción de las
citocinas inflamatorias, pero esto explica solo en parte la anemia resultante; la interferencia con el metabolismo del hierro también es resultado de las
acciones de un mediador inflamatorio en la proteína hepática hepcidina (Drakesmith y Prentice, 2012). La pérdida de masa hepática productora de
hepcidina o algún trastorno genético o adquirido que reprima la síntesis de hepcidina en el hígado puede conducir a la sobrecarga de hierro
(Pietrangelo, 2016).
Preparaciones
Las preparaciones de eritropoyetina humana recombinante incluyen epoetina α, epoetina β, epoetina ω y epoetina ζ, que difieren casi de manera
exclusiva en modificaciones de carbohidratos debidas a las diferencias en la fabricación y se suministran en viales para uno solo uso o jeringas que
contienen 500 a 40 000 unidades para administración intravenosa o subcutánea. Cuando se inyecta por vía intravenosa, las epoetinas α se eliminan del
plasma con una semivida (t1/2) de 4 a 8 h. Sin embargo, el efecto en las progenitoras medulares dura mucho más y la administración semanal puede
ser suficiente para lograr una respuesta adecuada. Una epoetina α, la darbepoetina, que tiene una semivida en circulación más prolongada, también
está disponible para usar en pacientes con indicaciones similares a las de otras epoetinas. Con base en la tecnología de presentación con fagos, se
identificaron pequeños agonistas peptídicos del receptor para eritropoyetina y se convirtieron en agentes clínicos mediante su acoplamiento con
polietilenglicol. Uno de estos péptidos estimulantes de la eritropoyesis, la peginesatida, fue aprobada para el tratamiento de la anemia debida a
nefropatía crónica (CKD, chronic kidney disease); los informes posteriores a la comercialización de reacciones de hipersensibilidad graves y anafilaxia
obligaron a su retiro del mercado.
La eritropoyetina humana recombinante (epoetina alfa) es casi idéntica a la hormona endógena. El patrón de modificación del carbohidrato de la
epoetina α difiere un poco de la proteína nativa, pero parece que esta diferencia no altera la cinética, potencia o inmunorreactividad del fármaco. Las
pruebas modernas pueden detectar estas diferencias y así identificar a los atletas que usan el producto recombinante para “doping sanguíneo”.
Usos terapéuticos, vigilancia y efectos adversos
El tratamiento con eritropoyetina recombinante, junto con la ingesta suficiente de hierro, puede ser muy efectivo en diversas anemias, en especial las
relacionadas con una respuesta eritropoyética deficiente. La epoetina α es efectiva en el tratamiento de anemias relacionadas con cirugía, síndrome
de inmunodeficiencia adquirida (AIDS, acquired immunodeficiency syndrome), quimioterapia para cáncer, premadurez y ciertos trastornos
inflamatorios crónicos. La darbepoetina α también está aprobada para pacientes con anemia derivada de la CKD. Un análisis Cochrane no pudo
demostrar la superioridad de una forma de ESA sobre cualquier otra.
Durante el tratamiento con eritropoyetina puede desarrollarse deficiencia absoluta o funcional de hierro. Se presume que la deficiencia funcional de
hierro (es decir, concentración normal de ferritina, pero saturación de transferrina baja) se debe a la incapacidad para movilizar las reservas de hierro
con la rapidez suficiente para sustentar la eritropoyesis aumentada. El tratamiento suplementario con hierro se recomienda para todos los pacientes
cuya ferritina sérica sea menor de 100 mcg/L o cuya saturación de transferrina sérica sea inferior a 20%. Durante el tratamiento inicial y después de
cualquier ajuste en la dosis, el hematocrito se mide una vez a la semana (pacientes infectados con virus de inmunodeficiencia humana [HIV, human
immunodeficiency virus] y aquellos con cáncer) o dos veces por semana (pacientes con insuficiencia renal) hasta que se estabilice en el intervalo
deseado y se identifique la dosis de mantenimiento. Luego se vigila el hematocrito a intervalos regulares. Si el hematocrito aumenta en más de 4
puntos en un periodo de 2 semanas cualquiera, la dosis debe reducirse. Debido al tiempo necesario para la eritropoyesis y la semivida de los
eritrocitos, los cambios en el hematocrito se retrasan 2 a 6 semanas después de los ajustes en la dosis. La dosis de darbepoetina debe reducirse si el
aumento en la hemoglobina es mayor de 1 g/100 mL en cualquier periodo de 2 semanas, debido a la relación entre el ritmo excesivo de aumento en la
hemoglobina y eventos cardiovasculares adversos.
El uso de ESA se relaciona con un mayor riesgo de trombosis. Durante la hemodiálisis, los pacientes que reciben epoetina α o darbepoetina pueden
requerir aumento de la anticoagulación. El riesgo de fenómenos trombóticos es mayor en adultos con cardiopatía isquémica o insuficiencia cardiaca
congestiva tratados con epoetina α con la finalidad de llegar a un hematocrito normal (42%) que en aquellos con un objetivo más bajo para el
hematocrito de 30% (Bennett et al., 2008). El uso de ESA se relaciona con tasas más altas de recurrencia de cáncer, además se ha visto menos
supervivencia en estudios de pacientes que usaban estos fármacos para anemia inducida por el cáncer o por la quimioterapia (Bohlius et al., 2009). A
causa de estas preocupaciones, la FDA emitió advertencias en “recuadro negro” sobre un mayor riesgo de muerte, reacciones cardiovasculares
adversas graves y accidente cerebrovascular cuando se administran los ESA para alcanzar concentraciones de hemoglobina cercanas a los valores
fisiológicos. En junio de 2011, la FDA especificó que los ESA no deben usarse para aumentar la hemoglobina a concentraciones mayores de 11 g/100
mL.
El efecto adverso más frecuente de la epoetina α es la agravación de la hipertensión, que ocurre en 20% a 30% de los pacientes y se relaciona más a
requerir aumento de la anticoagulación. El riesgo de fenómenos trombóticos es mayor en adultos con cardiopatía isquémica o insuficiencia cardiaca
congestiva tratados con epoetina α con la finalidad de llegar a un hematocrito normal (42%) que en aquellos con un objetivo más bajo para el
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hematocrito de 30% (Bennett et al., 2008). El uso de ESA se relaciona con tasas más altas de recurrencia de cáncer, además se ha visto menos
supervivencia en estudios de pacientes que usaban estos fármacos para anemia inducida por el cáncer o por la quimioterapia (Bohlius et al., 2009). A
causa de estas preocupaciones, la FDA emitió advertencias en “recuadro negro” sobre un mayor riesgo de muerte, reacciones cardiovasculares
adversas graves y accidente cerebrovascular cuando se administran los ESA para alcanzar concentraciones de hemoglobina cercanas a los valores
fisiológicos. En junio de 2011, la FDA especificó que los ESA no deben usarse para aumentar la hemoglobina a concentraciones mayores de 11 g/100
mL.
El efecto adverso más frecuente de la epoetina α es la agravación de la hipertensión, que ocurre en 20% a 30% de los pacientes y se relaciona más a
menudo con un rápido aumento en el hematocrito. Se han informado encefalopatía hipertensiva y convulsiones en pacientes con insuficiencia renal
crónica tratados con epoetina α. Por esta razón, los ESA no deben usarse en pacientes con hipertensión preexistente no controlada. Es probable que
los pacientes necesiten iniciar o aumentar el tratamiento antihipertensivo. También se han informado que el tratamiento con epoetina α produce
cefalea, taquicardia, edema, disnea, náusea, vómito, diarrea, picazón en el sitio de inyección y síntomas gripales (p. ej., artralgias y mialgias).
Anemia de la insuficiencia renal crónica
Los pacientes con anemia secundaria a la CKD son candidatos ideales para el tratamiento con epoetina α, ya que la enfermedad representa un estado
con deficiencia real de la hormona. El uso de ESA en pacientes con CKD puede reducir la necesidad de transfusiones de eritrocitos. La posología se
individualiza a la menor dosis necesaria para reducir la necesidad de transfusiones. La respuesta en pacientes que aún no requieren diálisis, que se
mantienen con diálisis peritoneal o con hemodiálisis depende de la gravedad de la insuficiencia renal, de la dosis y vía de administración de la
eritropoyetina y de la disponibilidad de hierro (Besarab et al., 1999; Kaufman et al., 1998). La vía de administración subcutánea es preferible sobre la
intravenosa porque la absorción es más lenta y la cantidad de fármaco necesaria se reduce en 20% a 40%, aunque la vía intravenosa es la que suele
usarse en pacientes que ya se someten a hemodiálisis.
Los pacientes con hemoglobina menor de 10 g/100 mL inician con dosis de 50 a 100 unidades/kg de epoetina α por vía subcutánea tres veces a la
semana. Los pacientes que no se mantienen con diálisis pueden recibir 10 000 a 20 000 unidades cada 2 semanas. La dosis de epoetina α debe
ajustarse para lograr un aumento gradual del hematocrito en un periodo de 2 a 4 meses hasta una hemoglobina final menor de 11 g/100 mL. No se
recomienda tratar hasta llegar a un valor de hemoglobina mayor de 11 g/100 mL. La dosis final de mantenimiento de epoetina α varía de 10
unidades/kg hasta más de 300 unidades/kg, con una dosis promedio de 75 unidades/kg, tres veces a la semana. Los niños menores de 5 años casi
siempre requieren una dosis más alta. La resistencia al tratamiento es frecuente en personas que desarrollan una enfermedad inflamatoria o tienen
deficiencia de hierro, por lo que es esencial la vigilancia estrecha de la salud general, el estado del hierro y otras causas de anemia. Las causas menos
frecuentes de resistencia incluyen pérdida sanguínea oculta, deficiencia de ácido fólico, deficiencia de carnitina, diálisis inadecuada, toxicidad por
aluminio y osteítis fibrosa quística secundaria a hiperparatiroidismo. El tratamiento con ESA casi siempre se suspende cuando el paciente responde a
un periodo de incremento de 12 semanas, ya que los aumentos adicionales en la dosis podrían elevar los riesgos sin mejorar el beneficio terapéutico.
La darbepoetina α está aprobada para pacientes con anemia secundaria a CKD. La dosis inicial recomendada es 0.45 mcg/kg por vía intravenosa o
subcutánea cada semana o 0.75 mcg/kg cada 2 semanas, con ajustes en la dosis según la respuesta. Como ocurre con la epoetina α, los efectos
colaterales tienden a aparecer cuando los pacientes tienen un aumento rápido en la hemoglobina; en general, un aumento menor de 1 g/100 mL cada
2 semanas se considera seguro.
Anemia en pacientes con AIDS
El tratamiento con epoetina α está aprobado para el tratamiento de pacientes con HIV con anemia debida al uso de zidovudina (Fischl et al., 1990). Por
lo general se observan respuestas excelentes a dosis de 100 a 300 unidades/kg por vía subcutánea tres veces a la semana en los pacientes con anemia
inducida por zidovudina. Sin embargo, un análisis más reciente del tratamiento con eritropoyetina en pacientes con HIV no sustentó su uso rutinario
(MartíCarvajal et al., 2011). La razón de la diferencia entre 1990 y 2011 podría reflejar el tratamiento más efectivo contra HIV en la era del tratamiento
antirretroviral de actividad alta, por lo que el origen de la anemia de los individuos infectados con HIV ahora es diferente al que se observaba al inicio
de la epidemia de AIDS. Por consiguiente, los ESA no se usan con frecuencia en personas con HIV, excepto en aquellos con indicaciones terapéuticas
similares a las observadas en personas sin esta infección, como la anemia relacionada con la insuficiencia renal.
Anemia relacionada con neoplasia maligna hematológica
Los lineamientos respaldan el uso de la eritropoyetina recombinante en pacientes con síndrome mielodisplásico de grado bajo. En estas
circunstancias, la neutropenia a menudo indica el uso de GCSF, que con frecuencia aumenta la respuesta eritroide a la eritropoyetina. En los
pacientes con respuesta, la duración de esta suele ser de 2 a 3 años. El valor basal de eritropoyetina sérica puede ayudar a predecir la respuesta; la
mayoría de los pacientes con concentraciones sanguíneas mayores de 500 IU/L tiene poca probabilidad de responder a cualquier dosis del fármaco.
La mayoría de los pacientes tratados con epoetina α experimentan una mejoría de la anemia y su sensación de bienestar (Littlewood et al., 2001).
Anemia en pacientes con cáncer que reciben quimioterapia
El tratamiento con epoetina α, 150 unidades/kg tres veces a la semana o 450 to 600 unidades/kg una vez a la semana, puede reducir los requerimientos
Anemia relacionada con neoplasia maligna hematológica
Los lineamientos respaldan el uso de la eritropoyetina recombinante en pacientes con síndrome mielodisplásico de grado bajo. En estas
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circunstancias, la neutropenia a menudo indica el uso de GCSF, que con frecuencia aumenta la respuesta eritroide a la eritropoyetina. En los
pacientes con respuesta, la duración de esta suele ser de 2 a 3 años. El valor basal de eritropoyetina sérica puede ayudar a predecir la respuesta; la
mayoría de los pacientes con concentraciones sanguíneas mayores de 500 IU/L tiene poca probabilidad de responder a cualquier dosis del fármaco.
La mayoría de los pacientes tratados con epoetina α experimentan una mejoría de la anemia y su sensación de bienestar (Littlewood et al., 2001).
Anemia en pacientes con cáncer que reciben quimioterapia
El tratamiento con epoetina α, 150 unidades/kg tres veces a la semana o 450 to 600 unidades/kg una vez a la semana, puede reducir los requerimientos
de transfusión en pacientes con cáncer que reciben quimioterapia, además de reducir los síntomas derivados de la anemia. Los lineamientos
terapéuticos previos (Rizzo et al., 2002) recomendaban el uso de epoetina α en pacientes con anemia causada por quimioterapia cuando el valor de
hemoglobina caía por debajo de 10 g/100 mL, basando la decisión para tratar la anemia menos grave (hemoglobina 10 a 12 g/100 mL) en las
circunstancias clínicas. Después de estas recomendaciones, los informes de casos sugirieron un efecto directo tanto de epoetina α como de
darbepoetina α en la estimulación de las células tumorales. Un metaanálisis de un gran número de pacientes y estudios clínicos calculó un riesgo de
muerte casi 10% mayor para los pacientes oncológicos no tratados con estos fármacos (Bohlius et al., 2009). Con base en estos resultados, se
emitieron nuevos lineamientos (Rizzo et al., 2010) y más tarde se actualizaron (Bohlius et al., 2019). Pueden ofrecerse ESA a los pacientes con anemia
sintomática causada por quimioterapia con valores de hemoglobina menores de 10 g/100 mL que no toleran o rechazan la transfusión de eritrocitos y
cuyo tratamiento del cáncer es paliativo. De nuevo, el objetivo del tratamiento con ESA no debe ser normalizar los valores de hemoglobina, sino
mitigar los síntomas de la anemia que suelen relacionarse con valores de hemoglobina de 10 g/100 mL o menos. En ocasiones es necesario el
tratamiento con hierro para mejorar la respuesta a los ESA en pacientes con ferritina sérica baja.
Uso en pacientes perioperatorios
La epoetina α se ha usado en el tratamiento perioperatorio de la anemia (hematocrito 30% a 36%) y para reducir la necesidad de transfusión de
eritrocitos alógenos en pacientes no anémicos durante y después de la cirugía en casos con pérdida sanguínea anticipada moderada o abundante. Las
personas que se someten a procedimientos ortopédicos y cardiacos electivos se han tratado con 150 a 300 unidades/kg de epoetina α una vez al día
durante los 10 días anteriores a la cirugía, el día de la operación y durante 4 días después de esta. Como alternativa, pueden administrarse 600
unidades/kg los días 21, 14 y 7 antes de la cirugía, con una dosis adicional el día del procedimiento. Los ESA se usan de esta manera para corregir la
anemia en pacientes que no pueden recibir transfusiones. La mayoría de los testigos de Jehovah que rechazan las transfusiones de eritrocitos
consideran aceptable la epoetina α recombinante.
Otros usos
La epoetina α se ha evaluado para el tratamiento de la anemia de la premadurez, en la que la producción alterada de eritropoyetina es un elemento
central de la patogenia. Sin embargo, parece que la epoetina α tiene eficacia limitada para reducir el número de donadores de sangre a los que el
lactante se expone; una estrategia más efectiva es limitar la cantidad de sangre que se extrae al lactante y usar paquetes satélite que dividen una
unidad de sangre en alícuotas más pequeñas que pueden administrarse en intervalos sucesivos. Esta estrategia mitiga el riesgo del tratamiento. En
estos casos, hay que señalar que la administración de epoetina α a lactantes prematuros se relacionó con una mayor incidencia de retinopatía de la
premadurez en un estudio retrospectivo (Ohlsson y Aher, 2020).
Los atletas de élite han usado epoetina α para aumentar su concentración de hemoglobina (“dopaje sanguíneo”) en un intento por mejorar su
desempeño atlético. Desafortunadamente, este mal uso del fármaco se ha vinculado con muertes de varios atletas y se desaconseja de manera
definitiva.
Secuestro de los ligandos de la superfamilia del factor de crecimiento transformador β
Los ligandos de la superfamilia del factor de crecimiento transformador β (TGFβ, transforming growth factor β) son factores de crecimiento solubles
que regulan la hematopoyesis. La señalización canónica mediante complejos de receptor y ligando de la familia del TGFβ se traduce mediante
proteínas SMAD, que inhiben la proliferación de células madre hematopoyéticas. En condiciones fisiológicas, las células progenitoras eritroides
producen ligandos como las activinas y los factores de crecimiento y diferenciación (GDF, growth differentiation factor), que inhiben la diferenciación
eritroide terminal mediante la inducción de apoptosis y paro en el ciclo celular de los eritroblastos, en un ciclo de retroalimentación bajo regulación
estricta. Sin embargo, en trastornos con eritropoyesis inefectiva, como la talasemia y el síndrome mielodisplásico, existe un aumento constitutivo de la
señalización de SMAD2 y SMAD3, lo que inhibe la maduración de los eritrocitos (fig. 45–2).
Figura 45–2.
Mecanismo de acción de luspatercept. El desarrollo eritroide está regulado por las influencias opositoras inhibidoras y estimulantes de factores de
crecimiento, transducidos por varios miembros de la familia SMAD. Varios ligandos de la superfamilia TGFβ pueden unirse con los receptores de
activina y activarlos, lo que resulta en la fosforilación de SMAD2/3. La SMAD2/3 fosforilada es una señal inhibidora para la maduración eritroide. En los
producen ligandos como las activinas y los factores de crecimiento y diferenciación (GDF, growth differentiation factor), que inhiben la diferenciación
eritroide terminal mediante la inducción de apoptosis y paro en el ciclo celular de los eritroblastos, en un ciclo de retroalimentación bajo regulación
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estricta. Sin embargo, en trastornos con eritropoyesis inefectiva, como la talasemia y el síndrome mielodisplásico, existe un aumento constitutivo de la
señalización de SMAD2 y SMAD3, lo que inhibe la maduración de los eritrocitos (fig. 45–2).
Figura 45–2.
Mecanismo de acción de luspatercept. El desarrollo eritroide está regulado por las influencias opositoras inhibidoras y estimulantes de factores de
crecimiento, transducidos por varios miembros de la familia SMAD. Varios ligandos de la superfamilia TGFβ pueden unirse con los receptores de
activina y activarlos, lo que resulta en la fosforilación de SMAD2/3. La SMAD2/3 fosforilada es una señal inhibidora para la maduración eritroide. En los
síndromes mielodisplásicos existe un desbalance en la regulación usual: la vía de señalización de SMAD2/3 en las células eritroides tiene actividad
excesiva, esto afecta la maduración eritroide y causa anemia (panel izquierdo). El luspatercept es una proteína de fusión consistente en un receptor
de activina modificado y el dominio Fc de la IgG1 humana. El luspatercept secuestra la activina B, GDF8 y GDF11 (miembros de la superfamilia TGFβ), lo
que impide su interacción con el receptor de activina y esto reduce la señalización de SMAD2/3, lo que desinhibe y fomenta la maduración eritroide
(panel derecho). GDF, factor de crecimiento y diferenciación; RBC, eritrocito.
Luspatercept es una proteína de fusión recombinante que consiste en un dominio Fc de IgG1 humana con un dominio extracelular modificado del
receptor 2B para activina (ActRIIB), que se une y atrapa ligandos seleccionados de la familia TGFβ. El luspatercept se une con GDF8, GDF11 y la activina
B; tiene menor afinidad por la activina A y no se une con TGFβ1, TGFβ2 ni TGFβ3. Este patrón de captura de ligandos reduce la señalización de SMAD2 y
SMAD3, lo que permite la diferenciación del eritroblasto y la maduración eritroide, con menos efectos no hematológicos (Kubasch et al., 2021).
Usos terapéuticos, vigilancia y efectos adversos
Talasemia β
El luspatercept está indicado para pacientes adultos con talasemia β que requieren transfusiones regulares de eritrocitos (Capellini et al., 2020; Piga et
al., 2019). Alrededor del 20% de los pacientes tuvo una reducción de al menos 33% en la carga de transfusión durante las semanas 13 a 24 de
tratamiento (el criterio de valoración primario del estudio clínico fase III), en comparación con 4.5% de los pacientes con asignación al azar al placebo.
El 11% de los pacientes lograron la independencia de la transfusión o al menos un intervalo de 8 semanas. Entre los pacientes con asignación al azar a
luspatercept , cerca del 70% aún recibía tratamiento y experimentó una reducción en la carga de transfusión al final de un periodo de 2 años (antes de
la develación planificada y los cruces).
Se registraron fenómenos tromboembólicos en 3.6% de los pacientes tratados con luspatercept (en comparación con 0.9% de los incluidos en el
grupo placebo). Todos los fenómenos ocurrieron en pacientes que se habían sometido a esplenectomía y tenían otros factores de riesgo para
El luspatercept está indicado para pacientes adultos con talasemia β que requieren transfusiones regulares de eritrocitos (Capellini et al., 2020; Piga et
al., 2019). Alrededor del 20% de los pacientes tuvo una reducción de al menos 33% en la carga de transfusión durante las semanas 13 a 24 de
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tratamiento (el criterio de valoración primario del estudio clínico fase III), en comparación con 4.5% de los pacientes con asignación al azar al placebo.
El 11% de los pacientes lograron la independencia de la transfusión o al menos un intervalo de 8 semanas. Entre los pacientes con asignación al azar a
luspatercept, cerca del 70% aún recibía tratamiento y experimentó una reducción en la carga de transfusión al final de un periodo de 2 años (antes de
la develación planificada y los cruces).
Se registraron fenómenos tromboembólicos en 3.6% de los pacientes tratados con luspatercept (en comparación con 0.9% de los incluidos en el
grupo placebo). Todos los fenómenos ocurrieron en pacientes que se habían sometido a esplenectomía y tenían otros factores de riesgo para
enfermedad tromboembólica (p. ej., trombosis venosa previa). Se recomienda considerar la tromboprofilaxis en los pacientes con riesgo elevado y
vigilar a todos los pacientes en busca de signos y síntomas de enfermedad tromboembólica. Otros eventos adversos incluyen dolor óseo transitorio,
artralgias, mareo, hipertensión e hiperuricemia.
La dosis inicial de luspatercept es 1 mg/kg cada 3 semanas por inyección subcutánea aplicada por un profesional de la salud. Se recomienda retrasar
la dosis cuando el valor de hemoglobina es de 11.5 g/100 mL o más (si no está influida por una transfusión reciente). Los pacientes que no alcanzan un
decremento en la carga de transfusión de eritrocitos después de al menos 6 semanas pueden aumentar la dosis a 1.25 mg/kg, que es la dosis máxima.
Se debe suspender el uso de luspatercept si no se alcanza una reducción en la carga de transfusión después de 9 semanas de tratamiento con la dosis
máxima o en caso de toxicidad inaceptable.
Síndromes mielodisplásicos
La FDA aprobó el uso de luspatercept para el tratamiento de pacientes adultos con síndromes mielodisplásicos (MDS, myelodisplasic syndrome), de
manera específica, aquellos con MDS de riesgo muy bajo a intermedio con sideroblastos anulares o neoplasias mielodisplásicas o mieloproliferativas
con sideroblastos anulares y trombocitosis, con anemia a pesar de un ESA y que requieren dos o más unidades de eritrocitos en un periodo de 8
semanas. En un estudio de fase III, la tasa de respuesta primaria (definida como la independencia de transfusión durante 8 semanas o más) fue de
38%. Alrededor de 70% de los pacientes tuvieron un aumento de la hemoglobina de al menos 1.5 g/100 mL (Fenaux et al., 2020).
Los efectos colaterales más frecuentes del luspatercept informados por los pacientes con MDS incluyen fatiga leve, diarrea, astenia, náusea, mareo y
dolor de espalda. La tromboembolia no se ha relacionado con el luspatercept en pacientes con MDS. Hasta ahora, el uso de este fármaco no se ha
relacionado con un mayor riesgo de progresión a leucemia mieloide aguda. Sin embargo, el seguimiento de largo plazo continúa, ya que los pacientes
en este subgrupo de MDS casi siempre tienen un riesgo bajo de progresión a leucemia mieloide aguda.
La dosis inicial recomendada para pacientes con MDS es 1 mg/kg cada 3 semanas por inyección subcutánea. La dosis puede aumentar a 1.75 mg/kg si
los pacientes no quedan libres de transfusiones de eritrocitos. La modificación específica de la dosis para lograr la respuesta se incluye en la
información para prescripción.
FACTORES DE CRECIMIENTO MIELOIDE
Los factores de crecimiento mieloides son glucoproteínas que estimulan la proliferación y diferenciación de uno o más tipos celulares mieloides. Se
han producido formas recombinantes de varios factores de crecimiento, incluidos GMCSF, GCSF, interleucina3 (IL3), MCSF o CSF1 y factor de
células madre (cuadro 45–1), aunque solo GCSF y GMCSF tienen aplicaciones clínicas significativas.
Los factores de crecimiento mieloides se producen de manera natural en varias células diferentes, incluidos fibroblastos, células endoteliales,
macrófagos y linfocitos T (fig. 45–3). Estos factores tienen actividad en concentraciones diminutas y actúan a través de receptores de membrana de la
superfamilia del receptor de citocina para activar la transducción de la vía de señalización Jak/STAT. El GMCSF puede estimular la proliferación,
diferenciación y función de diversos linajes celulares mieloides (fig. 45–1). Actúa en forma sinérgica con otros factores de crecimiento, incluida la
eritropoyetina, al nivel de la BFU. El GMCSF estimula la CFUGM (CFU de granulocitos y macrófagos), CFUM (CFU de macrófagos), CFUE y CFUMeg
(CFU de megacariocitos) para aumentar la producción celular. El GMCSF también intensifica la migración, fagocitosis, producción de superóxido y
toxicidad mediada por células y dependiente de anticuerpos de los neutrófilos, monocitos y eosinófilos (Weisbart et al., 1987).
Figura 45–3.
Interacciones citocinacélula. Los macrófagos, linfocitos T, linfocitos B y células madre de la médula interactúan a través de varias citocinas (IL1, IL2,
IL3, IL4, interferón [IFN] γ, GMCSF y GCSF) en respuesta a la exposición a antígenos bacterianos o ajenos. Véase el cuadro 45–1 respecto a las
actividades funcionales de estas diversas citocinas.
Figura 45–3.
Interacciones citocinacélula. Los macrófagos, linfocitos T, linfocitos B y células madre de la médula interactúan a través de varias citocinas (IL1, IL2,
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IL3, IL4, interferón [IFN] γ, GMCSF y GCSF) en respuesta a la exposición a antígenos bacterianos o ajenos. Véase el cuadro 45–1 respecto a las
actividades funcionales de estas diversas citocinas.
La actividad del GCSF se limita a los neutrófilos y sus progenitoras, estimula su proliferación, diferenciación y función. Actúa sobre todo en la CFUG
(CFU de granulocito), aunque también puede tener una importancia sinérgica con IL3 y GMCSF para estimular otras líneas celulares. El GCSF
intensifica las actividades fagocítica y citotóxica de los neutrófilos. También reduce la inflamación al inhibir la IL1, el factor de necrosis tumoral y el
interferón γ. El GCSF también moviliza las células hematopoyéticas primitivas, incluidas las células madre hematopoyéticas, desde la médula hacia la
sangre periférica (Sheridan et al., 1992). Esta observación ha transformado la práctica del trasplante de células madre de manera que ahora más del
90% de todos estos procedimientos utilizan células sanguíneas periféricas movilizadas por GCSF como el producto de células madre donadas.
Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos
El GMCSF humano recombinante (sargramostim) es una glucoproteína con 127 aminoácidos. El principal efecto terapéutico de sargramostim es la
estimulación de la mielopoyesis.
La aplicación clínica inicial de sargramostim fue en pacientes que se sometían a trasplante de médula autóloga. Al acortar la duración de la
neutropenia, la morbilidad del trasplante se redujo en forma significativa sin cambiar la supervivencia de largo plazo ni el riesgo de inducir una
recaída temprana del proceso maligno (Brandt et al., 1988).
El papel del tratamiento con GMCSF en el trasplante alógeno es menos claro. Su efecto en la recuperación de los neutrófilos es menos pronunciado
en pacientes que reciben tratamiento profiláctico para la enfermedad injerto contra hospedador. Sin embargo, puede mejorar la supervivencia en
pacientes con trasplante que tienen falla temprana del injerto (Nemunaitis et al., 1990).
El GMCSF humano recombinante (sargramostim) es una glucoproteína con 127 aminoácidos. El principal efecto terapéutico de sargramostim es la
estimulación de la mielopoyesis.
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La aplicación clínica inicial de sargramostim fue en pacientes que se sometían a trasplante de médula autóloga. Al acortar la duración de la
neutropenia, la morbilidad del trasplante se redujo en forma significativa sin cambiar la supervivencia de largo plazo ni el riesgo de inducir una
recaída temprana del proceso maligno (Brandt et al., 1988).
El papel del tratamiento con GMCSF en el trasplante alógeno es menos claro. Su efecto en la recuperación de los neutrófilos es menos pronunciado
en pacientes que reciben tratamiento profiláctico para la enfermedad injerto contra hospedador. Sin embargo, puede mejorar la supervivencia en
pacientes con trasplante que tienen falla temprana del injerto (Nemunaitis et al., 1990).
También se ha usado para movilizar células progenitoras positivas a CD34 (CD34+) para recolección de células madre de sangre periférica (PBSC,
peripheral blood stem cell) para trasplantarlas después de la quimioterapia mieloablativa (Haas et al., 1990). El sargramostim se ha usado para acortar
el periodo de neutropenia y reducir la morbilidad en pacientes que reciben quimioterapia intensiva para el cáncer (Gerhartz et al., 1993). También
estimula la mielopoyesis en algunos pacientes con neutropenia cíclica, mielodisplasia, anemia aplásica o neutropenia relacionada con AIDS.
El sargramostim se administra por inyección subcutánea o infusión intravenosa lenta en dosis de 125 a 500 mcg/m2 al día. La concentración plasmática
de GMCSF aumenta con rapidez después de la inyección subcutánea y luego desciende con una t1/2 de 2 a 3 h. Cuando se administra por vía
intravenosa, las infusiones deben mantenerse durante 3 a 6 h. Con el inicio del tratamiento se observa un descenso transitorio en la cuenta absoluta
de leucocitos a causa de la marginación celular y secuestro pulmonar. Esto va seguido de un aumento bifásico dependiente de la dosis en la cuenta de
leucocitos en los 7 a 10 días siguientes. Una vez que el fármaco se interrumpe, la cuenta de leucocitos regresa a la basal en 2 a 10 días. Cuando se
administra GMCSF en dosis más bajas, la respuesta es de predominio neutrofílico, mientras que se observan monocitosis y eosinofilia con dosis más
altas. Después del trasplante de células madre hematopoyéticas o quimioterapia intensiva, el sargramostim se administra a diario durante el periodo
de neutropenia máxima, hasta que se observa un aumento sostenido en la cuenta de granulocitos. Es esencial revisar la biometría hemática con
frecuencia para evitar un aumento excesivo en la cuenta de granulocitos. Las dosis más altas se relacionan con efectos colaterales más pronunciados,
que incluyen dolor óseo, malestar, síntomas gripales, fiebre, diarrea, disnea y exantema. En los pacientes sensibles se observa una reacción aguda a la
primera dosis, caracterizada por rubefacción, hipotensión, náusea, vómito y disnea, con caída en la saturación arterial de oxígeno debida al secuestro
de granulocitos en la circulación pulmonar. Con la administración prolongada, unos cuantos pacientes pueden desarrollar un síndrome de figa
capilar, con edema periférico y derrames pleural y pericárdico. Otros efectos colaterales graves incluyen arritmia supraventricular transitoria, disnea y
aumento de la creatinina, bilirrubina y enzimas hepáticas en suero.
Factor estimulante de colonias de granulocitos
El recombinante humano GCSF, filgrastim, es una glucoproteína con 175 aminoácidos. La acción principal de filgrastim es estimular a la CFUG para
que aumente la producción de neutrófilos (fig. 45–1). Ahora se dispone de varias formas de GCSF, incluidas dos pegiladas de acción prolongada
(pegfilgrastim y lipegfilgrastim), tbofilgrastim y filgrastimsndz biosimilar. La vía de aprobación de un biosimilar no se había establecido para el
momento de la solicitud de autorización para productos biológicos para tbofilgrastim, pero sus parámetros farmacocinéticos, seguridad y eficacia no
difieren de manera sustancial de los de filgrastim.
El filgrastim es efectivo en el tratamiento de la neutropenia grave después del trasplante de células madre hematopoyéticas autólogas y quimioterapia
en dosis altas para el cáncer (Lieschke y Burgess, 1992). Como GMCSF, el filgrastim acorta el periodo de neutropenia grave y reduce la morbilidad
secundaria a infecciones bacterias y micóticas (Hammond et al., 1989). El GCSF también es efectivo en el tratamiento de neutropenias congénitas
graves. El tratamiento con filgrastim puede mejorar la cuenta de neutrófilos en algunos pacientes con mielodisplasia o daño medular (anemia aplásica
de gravedad moderada o infiltración tumoral de la médula). También puede revertirse en forma parcial o total la neutropenia de pacientes con AIDS
que reciben zidovudina.
El filgrastim se usa de manera habitual en pacientes que se someten a recolección de PBSC para trasplante de células madre. Induce la liberación de
células progenitoras CD34+ de la médula, lo que reduce el número de recolecciones necesarias para el trasplante. La movilización de células madre
hacia la circulación inducida por GCSF también tiene la capacidad de aumentar la reparación de otros órganos dañados en los que las PBSC podrían
participar. Los injertos de PBSC tienen una dosis celular más alta y células progenitoras algo más comprometidas que los injertos medulares en estado
estable, lo que resulta en un implante y reconstitución inmunitaria más rápidos.
El filgrastim se administra por inyección subcutánea o infusión intravenosa (durante al menos 30 min) en dosis de 1 a 20 mcg/kg por día. La dosis
inicial usual en un paciente que recibe quimioterapia mielosupresora es de 5 mcg/kg por día, redondeada al tamaño de vial más cercano, por ejemplo
300 o 480 mcg al día. La distribución y tasa de eliminación del plasma (t1/2 de 3.5 h) son similares para ambas vías de administración. Como ocurre en el
tratamiento con GMCSF, el GCSF administrado después del trasplante de células madre hematopoyéticas o quimioterapia intensiva contra el cáncer
aumentará la producción de granulocitos y acortará el periodo de neutropenia grave. Deben obtenerse biometrías hemáticas frecuentes para
confirmar la efectividad del tratamiento y guiar el ajuste de la dosis. En pacientes que recibieron quimioterapia intensiva mielosupresora para cáncer,
puede ser necesaria la administración diaria de GCSF durante 14 a 21 días o más para corregir la neutropenia.
Una semivida prolongada permite la administración de una dosis única de pegfilgrastim, en lugar de la administración diaria. La dosis recomendada
estable, lo que resulta en un implante y reconstitución inmunitaria más rápidos.
El filgrastim se administra por inyección subcutánea o infusión intravenosa (durante al menos 30 min) en dosis de 1 a 20 mcg/kg por día. La dosis
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inicial usual en un paciente que recibe quimioterapia mielosupresora es de 5 mcg/kg por día, redondeada al tamaño de vial más cercano, por ejemplo
300 o 480 mcg al día. La distribución y tasa de eliminación del plasma (t1/2 de 3.5 h) son similares para ambas vías de administración. Como ocurre en el
tratamiento con GMCSF, el GCSF administrado después del trasplante de células madre hematopoyéticas o quimioterapia intensiva contra el cáncer
aumentará la producción de granulocitos y acortará el periodo de neutropenia grave. Deben obtenerse biometrías hemáticas frecuentes para
confirmar la efectividad del tratamiento y guiar el ajuste de la dosis. En pacientes que recibieron quimioterapia intensiva mielosupresora para cáncer,
puede ser necesaria la administración diaria de GCSF durante 14 a 21 días o más para corregir la neutropenia.
Una semivida prolongada permite la administración de una dosis única de pegfilgrastim, en lugar de la administración diaria. La dosis recomendada
de pegfilgrastim se fija en 6 mg para los pacientes que pesan más de 20 kg, administrado por vía subcutánea una vez por cada ciclo de quimioterapia.
Debido a la posible sensibilidad de las células mieloides en división a la quimioterapia citotóxica, el pegfilgrastim suele administrarse 24 h después de
la quimioterapia y al menos 14 días antes de la siguiente dosis planeada de quimioterapia (Lyman et al., 2017).
Reacciones adversas
Las reacciones adversas al filgrastim incluyen dolor óseo leve a moderado en pacientes que reciben dosis altas durante un periodo prolongado,
reacciones cutáneas locales después de la inyección subcutánea y raras veces, vasculitis necrosante cutánea. Los pacientes con antecedente de
hipersensibilidad a proteínas producidas por Escherichia coli no deben recibir el fármaco, lo mismo aplica para aquellos con drepanocitosis, ya que se
sabe que desencadena crisis graves e incluso la muerte. Se ha observado esplenomegalia leve a moderada en pacientes con tratamiento prolongado.
En 2004 y 2006 se publicaron dos documentos que sugerían que los donadores de células madre saludables hasta ese momento, después de recibir G
CSF humano para inducir movilización presentaban cambios en las células medulares preocupantes para el desarrollo de neoplasia maligna futura.
Estudios previos han mostrado un aumento en la leucemia mieloide en pacientes con cáncer mamario que reciben GCSF para neutropenia. Sin
embargo, el seguimiento cuidadoso no ha revelado ningún aumento significativo en la leucemia mieloide en donadores de células madre normales
que recibieron GCSF.
Selección entre las preparaciones disponibles
Para la prevención primaria de neutropenia febril existen pocos datos comparativos de estudios con asignación al azar controlados además de
información limitada para recomendar un CSF sobre otros. En la práctica clínica, la mayor parte de las instituciones usan GCSF en lugar de GMCSF.
Los lineamientos de la American Society of Clinical Oncology sustentan el uso de todas las preparaciones de GCSF, incluidas las biosimilares (Smith et
al., 2015).
FACTORES DE CRECIMIENTO TROMBOPOYÉTICO
Interleucina11
La interleucina11 (IL11) es una citocina que estimula la hematopoyesis, el crecimiento de las células epiteliales intestinales y la osteoclastogénesis,
además inhibe la adipogénesis. La IL11 también intensifica la maduración de los megacariocitos in vitro. La IL11 humana recombinante, oprelvekina
(t1/2 alrededor de 7 h), induce una respuesta trombopoyética en 5 a 9 días cuando se administra todos los días a sujetos normales.
Este fármaco se administra a pacientes en dosis de 25 a 50 mcg/kg por día por vía subcutánea. La oprelvekina está aprobada para uso en pacientes que
reciben quimioterapia para neoplasias malignas no mieloides con trombocitopenia grave (cuenta plaquetaria <20 × 109/L) y se administra hasta que la
cuenta plaquetaria regresa a más de 100 × 109/L. Las principales complicaciones del tratamiento son retención de líquido y síntomas cardiacos
relacionados, como taquicardia, palpitaciones, edema y disnea; esta es una preocupación significativa en pacientes ancianos y a menudo requiere
tratamiento concomitante con diuréticos. También se han informado visión borrosa, exantema o eritema en el sitio de inyección y parestesias.
Trombopoyetina
La trombopoyetina (TPO) es el principal regulador de la producción de plaquetas, es una glucoproteína producida por el hígado, las células
estromales de la médula y otros órganos. Se han evaluado dos formas de TPO recombinante para uso clínico. Una es una versión truncada de la
proteína nativa, llamada factor de crecimiento y desarrollo de megacariocitos humano recombinante (rHuMGDF, recombinant human megakaryocyte
growth and development factor), que se modifica en forma covalente con polietilenglicol para aumentar su t1/2 circulatoria. La segunda es el
polipéptido completo llamado trombopoyetina humana recombinante (rHuTPO, recombinant human thrombopoietin). Aunque en un estudio clínico
se consideró seguro su uso en sujetos con trombocitopenia, el uso de rHuMGDF en un estudio clínico de donadores de plaquetas sanos, diseñado
para aumentar la cantidad de plaquetas donadas, causó trombocitopenia del donador en varios sujetos debido a la inmunogenia de este fármaco (Li
et al., 2001). Esta experiencia condujo al abandono de ambas preparaciones en la práctica clínica y al desarrollo de simuladores de molécula pequeña
de la TPO recombinante, llamados agonistas del receptor para trombopoyetina (TPORA o TRA, thrombopoietin receptor agonists), también llamados
miméticos de TPO.
La trombopoyetina (TPO) es el principal regulador de la producción de plaquetas, es una glucoproteína producida por el hígado, las células
estromales de la médula y otros órganos. Se han evaluado dos formas de TPO recombinante para uso clínico. Una es una versión truncada de la
proteína nativa, llamada factor de crecimiento y desarrollo de megacariocitos humano recombinante (rHuMGDF, recombinant human megakaryocyte
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growth and development factor), que se modifica en forma covalente con polietilenglicol para aumentar su t1/2 circulatoria. La segunda es el
polipéptido completo llamado trombopoyetina humana recombinante (rHuTPO, recombinant human thrombopoietin). Aunque en un estudio clínico
se consideró seguro su uso en sujetos con trombocitopenia, el uso de rHuMGDF en un estudio clínico de donadores de plaquetas sanos, diseñado
para aumentar la cantidad de plaquetas donadas, causó trombocitopenia del donador en varios sujetos debido a la inmunogenia de este fármaco (Li
et al., 2001). Esta experiencia condujo al abandono de ambas preparaciones en la práctica clínica y al desarrollo de simuladores de molécula pequeña
de la TPO recombinante, llamados agonistas del receptor para trombopoyetina (TPORA o TRA, thrombopoietin receptor agonists), también llamados
miméticos de TPO.
Agonistas del receptor para trombopoyetina
Los agonistas de los receptores para trombopoyetina (TRA) estimulan la producción de megacariocitos y plaquetas en la médula mediante la
activación del receptor para TPO. Los TRA están aprobados por la FDA para uso en pacientes con trombocitopenia inmunitaria (ITP, immune
thrombocytopenia) y varios están aprobados para pacientes con enfermedad hepática programados para someterse a cirugía. El romiplostim
contiene cuatro copias de un pequeño péptido que se une con gran afinidad a los receptores de TPO, injertado en un andamiaje de inmunoglobulina.
El romiplostim es seguro y eficaz en pacientes con ITP (Kuter et al., 2008). Este fármaco se administra cada semana por inyección subcutánea, se inicia
con una dosis de 1 mcg/kg, ajustada a un máximo de 10 mcg/kg, hasta que la cuenta plaquetaria sea mayor de 50 × 109/L.
Los otros fármacos aprobados se consideran TRA no peptídicos, derivados de la detección de pequeñas moléculas para identificar las que se unen y
activan los receptores de TPO. El eltrombopag es un pequeño TRA orgánico que se administra por vía oral; la dosis inicial recomendada es de 50
mg/día, ajustada a 75 mg, según la respuesta plaquetaria. Una dosis menor (25 mg/día) se usa en pacientes de ascendencia asiática o con disfunción
hepática. El avatrombopag es otro fármaco oral no peptídico que es más potente que eltrombopag y tiene restricciones dietéticas menos estrictas y
menor necesidad de vigilancia de la función hepática que eltrombopag. El avatrombopag está aprobado para el tratamiento de pacientes con ITP
crónica que tienen respuesta insuficiente al tratamiento previo (Bussel et al., 2014), así como para adultos con enfermedad hepática crónica y
trombocitopenia programados para cirugía. Para estos últimos, el avatrombopag se inicia 10 a 13 días antes del procedimiento programado y se
administra por 5 días consecutivos, de manera que la cirugía se realice 5 a 8 días después la última dosis (Terrault et al., 2014). Lusutrombopag, otro
TRA oral no peptídico, también está aprobado para aumentar la cuenta plaquetaria en pacientes con trombocitopenia en presencia de enfermedad
hepática que están programados para cirugía electiva (PeckRadosavljevic et al., 2019).
Los usos clínicos de los TRA incluyen el tratamiento de pacientes con ITP crónica, trombocitopenia relacionada con hepatitis C crónica, anemia
aplásica grave y trombocitopenia asociada a enfermedad hepática crónica (antes de un procedimiento como se indicó antes). Los TRA están en
investigación para usarlos a fin de aumentar la cuenta plaquetaria de pacientes con MDS, trombocitopenia congénita por mutación de la cadena
pesada de la miosina 9 muscular (MYH9), trombocitopenia relacionada con HIV, lesión por radiación o trombocitopenia inducida por quimioterapia.
Los riesgos de los TRA incluyen trombosis. Eltrombopag se relacionó con riesgo de trombosis de la vena porta en pacientes con enfermedad hepática
avanzada, aunque muchos casos tenían cuentas plaquetarias superiores a 200 000/mcL y es posible que hubiera otra causa de trombosis. No se notó
riesgo de trombosis en estudios con avatrombopag o lusutrombopag antes de procedimientos, tal vez debido a la duración limitada de los estudios. El
riesgo de trombosis no aumentó en pacientes con ITP crónica tratada con TRA, en comparación con el placebo. Se ha notado que los pacientes con
TRA desarrollan fibrosis medular que por lo general es reversible y no se relaciona con el desarrollo de otras citopenias (Janssens et al., 2016). Dada la
vida corta de las plaquetas, en especial en pacientes con ITP, la cuenta plaquetaria puede caer en forma precipitada después de la suspensión súbita
del TRA, incluso por debajo del valor basal. Esta trombocitopenia de rebote se observó en los estudios clínicos, lo que obligó a la interrupción
completa del tratamiento en caso de cuenta plaquetaria mayor de 400 000/mcL. Aunque la etiqueta del producto adoptó este esquema posológico, los
pacientes deben vigilarse de cerca para detectar fluctuaciones grandes en la cuenta plaquetaria.
ANEMIA FERROPÉNICA Y OTRAS ANEMIAS HIPOCRÓMICAS
La biodisponibilidad del hierro
El hierro existe en el ambiente sobre todo como óxido férrico, hidróxido férrico y polímeros. En este estado, su disponibilidad biológica es limitada, a
menos que se solubilice con ácidos o quelantes. Por ejemplo, las bacterias y algunas plantas producen compuestos quelantes de alta afinidad para
extraer hierro del ambiente circundante. La mayor parte de los mamíferos tiene dificultad para adquirir hierro; esto se explica con la abundante
ingesta de hierro y tal vez también por una mayor eficiencia para absorberlo. Sin embargo, los seres humanos parecen ser una excepción. Aunque la
ingesta dietética total de hierro elemental en los humanos casi siempre excede sus requerimientos, la biodisponibilidad del hierro de la dieta es
limitada.
La comprensión actual del metabolismo del hierro comenzó en 1937 con el trabajo de McCance y Widdowson sobre la absorción y excreción del
hierro y con la medición de Heilmeyer y Plotner del hierro en el plasma (Beutler, 2002). En 1947, Laurell describió una proteína plasmática para
menos que se solubilice con ácidos o quelantes. Por ejemplo, las bacterias y algunas plantas producen compuestos quelantes de alta afinidad para
extraer hierro del ambiente circundante. La mayor parte de los mamíferos tiene dificultad para adquirir hierro; esto se explica con la abundante
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ingesta de hierro y tal vez también por una mayor eficiencia para absorberlo. Sin embargo, los seres humanos parecen ser una excepción. Aunque la
ingesta dietética total de hierro elemental en los humanos casi siempre excede sus requerimientos, la biodisponibilidad del hierro de la dieta es
limitada.
La comprensión actual del metabolismo del hierro comenzó en 1937 con el trabajo de McCance y Widdowson sobre la absorción y excreción del
hierro y con la medición de Heilmeyer y Plotner del hierro en el plasma (Beutler, 2002). En 1947, Laurell describió una proteína plasmática para
transporte del hierro que llamó transferrina (Laurell, 1951). En esa misma época, Hahn et al. usaron radioisótopos para medir la absorción del
hierro y definir el papel de la mucosa intestinal en la regulación de esta función (Hahn, 1948). En la siguiente década, Huff et al. iniciaron estudios
isotópicos del metabolismo interno del hierro. El desarrollo ulterior de mediciones clínicas prácticas del hierro sérico, la saturación de la
transferrina, la ferritina plasmática y la protoporfirina eritrocítica permitió definir y detectar el estado de las reservas corporales de hierro y la
eritropoyesis deficiente de este elemento. En 1994, Feder y sus colegas identificaron el gen HFE (High Fe, Hereditary Hemochromatosis protein u
Homeostatic Iron Regulator, hierro alto, proteína hereditaria de hemocromatosis o regulador homeostático del hierro), que está mutado en la
hemocromatosis tipo 1 (Feder et al., 1996). Más tarde, Ganz et al. descubrieron un péptido producido por el hígado, que se llamó hepcidina (Park et
al., 2001) y ahora se sabe que es el regulador maestro de la homeostasis del hierro y participa en la anemia de la enfermedad crónica (Ganz y
Nemeth, 2011).
La deficiencia de hierro es la causa nutricional más frecuente de anemia en los seres humanos. Puede ser resultado de la ingesta insuficiente de
hierro, malabsorción, pérdida sanguínea o del aumento en el requerimiento, como durante el embarazo. Cuando es grave, produce anemia
hipocrómica microcítica característica. Además de su importancia en la hemoglobina, el hierro es un componente esencial de la mioglobina, las
enzimas hem (p. ej., citocromos, catalasa y peroxidasa) y de las enzimas de metaloflavoproteínas (p. ej., xantina oxidasa y αglicerofosfato oxidasa). La
deficiencia de hierro puede afectar el metabolismo en el músculo, al margen del efecto de la anemia en el suministro de O2. Esto puede reflejar una
reducción en la actividad de las enzimas mitocondriales dependientes de hierro. La deficiencia de hierro también se ha vinculado con problemas de
comportamiento y de aprendizaje en niños, anormalidades en el metabolismo de la catecolamina y tal vez con la producción alterada de calor.
Metabolismo del hierro
La reserva corporal de hierro se divide entre compuestos que contienen hierro esencial y hierro excesivo, el cual se mantiene almacenado (cuadro 45–
2). La hemoglobina domina la fracción esencial. Cada molécula de hemoglobina contiene cuatro átomos de hierro, que representan 1.1 mg (20 mcmol)
de hierro/mL de eritrocitos. Otras formas de hierro esencial incluyen la mioglobina y diversas enzimas dependientes de hierro hem y no hem. La
ferritina es un complejo de almacenamiento de proteínahierro que existe como moléculas individuales o como agregados. La apoferritina (peso
molecular alrededor de 450 kDa) está compuesta por 24 subunidades polipeptídicas que forman una cubierta externa alrededor de una cavidad de
almacenamiento para fosfato de óxido férrico hidroso polinuclear. Más del 30% del peso de la ferritina puede ser hierro (4 000 átomos de hierro por
molécula de ferritina). Los agregados de ferritina, referido como hemosiderina y visible al microscopio óptico, constituyen un tercio de las reservas
normales. Los dos sitios predominantes de almacenamiento del hierro son el sistema reticuloendotelial y los hepatocitos.
CUADRO 45–2.
CONTENIDO CORPORAL DE HIERRO
mg de Fe/kg de peso corporal
VARÓN MUJER
Hierro esencial
Hemoglobina 31 28
Mioglobina y enzimas 6 5
Hierro almacenado 13 4
Total
Downloaded 2023625 2:24 P Your IP is 190.106.196.170 50 37
El intercambio interno del hierro se realiza mediante la proteína plasmática transferrina, una glucoproteína de 76 kDa que tiene dos sitios de unión
para el hierro férrico. El hierro se transporta de la transferrina a los sitios intracelulares mediante receptores específicos para transferrina en la
molecular alrededor de 450 kDa) está compuesta por 24 subunidades polipeptídicas que forman una cubierta externa alrededor de una cavidad de
almacenamiento para fosfato de óxido férrico hidroso polinuclear. Más del 30% del peso de la ferritina puede ser hierro (4 000 átomos de hierro por
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molécula de ferritina). Los agregados de ferritina, referido como hemosiderina y visible al microscopio óptico, constituyen un tercio de las reservas
normales. Los dos sitios predominantes de almacenamiento del hierro son el sistema reticuloendotelial y los hepatocitos.
CUADRO 45–2.
CONTENIDO CORPORAL DE HIERRO
mg de Fe/kg de peso corporal
VARÓN MUJER
Hierro esencial
Hemoglobina 31 28
Mioglobina y enzimas 6 5
Hierro almacenado 13 4
Total 50 37
El intercambio interno del hierro se realiza mediante la proteína plasmática transferrina, una glucoproteína de 76 kDa que tiene dos sitios de unión
para el hierro férrico. El hierro se transporta de la transferrina a los sitios intracelulares mediante receptores específicos para transferrina en la
membrana plasmática. El complejo hierrotransferrina se une con el receptor y el complejo ternario se interioriza a través de pozos recubiertos con
clatrina por endocitosis mediada por receptor. Una ATPasa que bombea protones reduce el pH en el compartimiento vesicular intracelular (los
endosomas) hasta cerca de 5.5. Luego, el hierro se disocia y el receptor regresa la apotransferrina a la superficie celular, donde se libera al ambiente
extracelular. Las células regulan su expresión de receptores de transferrina y su ferritina intracelular como respuesta al suministro de hierro (De
Domenico et al., 2008). La síntesis de apoferritina y receptores de transferrina es regulada después de la transcripción mediante dos proteínas
reguladoras del hierro (IRP, ironregulating protein), IRP1 y IRP2. Estas IRP son proteínas citosólicas de unión a ácido ribonucleico (RNA, ribonucleic
acid) que se unen con los elementos reguladores del hierro (IRE, ironregulating elements) presentes en las regiones 5′ o 3′ no traducidas del RNA
mensajero (mRNA) que codifica la apoferritina o los receptores de transferrina, respectivamente. La unión de estas IRP con el IRE 5′ del mRNA de
apoferritina reprime la traducción, mientras que la unión con el IRE 3′ del mRNA que codifica los receptores de transferrina intensifica la estabilidad
del trascrito, lo que aumenta la producción de proteína.
El flujo de hierro en el plasma representa un total de 30 a 40 mg/día en el adulto (casi 0.46 mg/kg del peso corporal). La principal circulación interna de
hierro implica a las células eritroides y reticuloendoteliales (fig. 45–4). Cerca del 80% del hierro en el plasma llega a la médula eritroide para ser
empacado en los nuevos eritrocitos; en condiciones normales, estos circulan alrededor de 120 días antes de ser catabolizados por el sistema
reticuloendotelial. En ese momento, una parte del hierro regresa de inmediato al plasma unido con la transferrina, mientras que otra parte se
incorpora en las reservas de ferritina de las células reticuloendoteliales y regresa a la circulación en forma gradual. En caso de anormalidades en la
maduración de los eritrocitos, la porción predominante del hierro asimilada por la médula eritroide puede localizarse en poco tiempo en las células
reticuloendoteliales conforme se degradan las precursoras eritroides defectuosas; a esto se le llama eritropoyesis inefectiva. La tasa de recambio del
hierro en el plasma puede reducirse a la mitad o más en la aplasia eritrocítica, todo el hierro se dirige a los hepatocitos para su almacenamiento.
Figura 45–4.
Metabolismo del hierro en seres humanos (se omite la excreción).
hierro en el plasma puede reducirse a la mitad o más en la aplasia eritrocítica, todo el hierro se dirige a los hepatocitos para su almacenamiento.
Figura 45–4.
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Metabolismo del hierro en seres humanos (se omite la excreción).
El cuerpo humano conserva sus reservas de hierro en un grado notable. En los varones sanos solo se pierde 10% del total cada año (es decir, casi 1
mg/día). Dos tercios de este hierro se excretan por el tubo digestivo como eritrocitos extravasados, hierro en la bilis y hierro en células mucosas
exfoliadas. El otro tercio lo representan las pequeñas cantidades de hierro en la piel descamada y la orina. Existen pérdidas adicionales de este
elemento en las mujeres debido a la menstruación. Aunque la pérdida promedio en mujeres con menstruación es cercana a 0.5 mg por día, 10% de las
mujeres con menstruación pierde más de 2 mg por día. El embarazo y la lactación imponen un requerimiento aun mayor de hierro (cuadro 45–3).
Otras causas de pérdida de hierro incluyen la donación sanguínea, el uso de fármacos antiinflamatorios que causan hemorragia de la mucosa gástrica
y enfermedad gastrointestinal (GI) con hemorragia.
CUADRO 45–3.
REQUERIMIENTOS DE HIERRO PARA EL EMBARAZO
CANTIDAD PROMEDIO DE HIERRO (mg)
Expansión de la masa eritrocítica materna 450
Requerimientos de hierro fetal y para reserva 270
elemento en las mujeres debido a la menstruación. Aunque la pérdida promedio en mujeres con menstruación es cercana a 0.5 mg por día, 10% de las
mujeres con menstruación pierde más de 2 mg por día. El embarazo y la lactación imponen un requerimiento aun mayor de hierro (cuadro 45–3).
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Otras causas de pérdida de hierro incluyen la donación sanguínea, el uso de fármacos antiinflamatorios que causan hemorragia de la mucosa gástrica
y enfermedad gastrointestinal (GI) con hemorragia.
CUADRO 45–3.
REQUERIMIENTOS DE HIERRO PARA EL EMBARAZO
CANTIDAD PROMEDIO DE HIERRO (mg)
Expansión de la masa eritrocítica materna 450
Requerimientos de hierro fetal y para reserva 270
Requerimiento y almacenamiento placentario de hierro 90
Pérdida sanguínea
Pérdida materna basal de hierro 230
Pérdida sanguínea en el parto 150
REQUERIMIENTO TOTAL DE HIERRO PARA EL EMBARAZO 1190
Cantidades de hierro calculadas para el embarazo, con base en una mujer de 54.5 kg.
Fuente: Iron requirements and iron balance during pregnancy have recently been reviewed (Fisher AL, Nemeth E. Iron homeostasis during pregnancy. Am J Clin
Nutr, 2017, 106(suppl 6):1567S1574S; Georgieff MK. Iron deficiency in pregnancy. Am J Obstet Gynecol, 2020, 223:516–524
Las pérdidas fisiológicas limitadas de hierro apuntan a la importancia primaria de la absorción para determinar el contenido corporal de hierro
(Garrick y Garrick, 2009). Después de la acidificación y digestión parcial del alimento en el estómago, el hierro se presenta a la mucosa intestinal como
hierro inorgánico o hierro hem. Una ferrirreductasa, el citocromo B duodenal, localizada en la superficie luminal de las células absorbentes del
duodeno y el intestino delgado proximal, reduce el hierro al estado ferroso, que es el sustrato del transportador 1 de metal divalente (iones) (DMT1,
divalent metal (ion) transporter 1, SLC11A2). El DMT1 transporta el hierro a la membrana basolateral, donde es captada por otro transportador, la
ferroportina (Fpn; SLC40A1) y luego se oxida de nuevo a Fe3+, en mayor medida por efecto de la hefaestina (Hp; HEPH), una ferroxidasa
transmembranaria dependiente del cobre. La apotransferrina se une con el Fe3+ oxidado resultante. La proteína hepática hepcidina se une con la
ferroportina, lo que induce su interiorización y degradación y así limita la cantidad de hierro liberado a la sangre (Camaschella, 2013). Las condiciones
que aumentan la concentración de hepcidina, como la inflamación, pueden reducir la absorción intestinal de hierro, disminuir el hierro sérico y hacer
que el hierro disponible para desarrollar eritrocitos sea insuficiente. Por el contrario, cuando el valor de hepcidina es bajo, como en la
hemocromatosis, se produce sobrecarga de hierro por su entrada excesiva mediada por la ferroportina.
El polimorfismo genético y la disfunción consecuente de la hepcidina o las proteínas que regulan su expresión pueden alterar la concentración de
hepcidina y causar hemocromatosis hereditaria (Pietrangelo, 2016). Esto puede ser resultado del polimorfismo de HFE, lo que produce un cambio
Cys→Tyr en la posición 282 (C282Y) de la proteína HFE, o de mutaciones patogénicas en la hepcidina (HAMP), ferroportina (FPN), hemojuvelina (HJV) o
el receptor 2 para transferrina (TfR2). El fenotipo varía, va desde grave como en la hemocromatosis de inicio juvenil HJV o HAMP, hasta formas más
leves de hemocromatosis de inicio en el adulto, resultado de defectos en FPN o TfR2. La hemocromatosis adquirida puede deberse a cantidades
excesivas de hierro parenteral, como puede suceder cuando se administran transfusiones múltiples para alguna anemia hereditaria o la anemia
aplásica adquirida, por la pérdida de masa hepática productora de hepcidina o en enfermedades como la hepatitis C o alcoholismo crónico que
afectan la producción de hepcidina.
Requerimientos de hierro, disponibilidad del hierro dietético
Los varones adultos deben absorber solo 13 mcg de hierro/kg de peso corporal al día (casi 1 mg/día), mientras que las mujeres que menstrúan
requieren alrededor de 21 mcg/kg (casi 1.4 mg) por día. En los últimos dos trimestres del embarazo, los requerimientos aumentan a cerca de 80
mcg/kg (5 a 6 mg) por día; los lactantes tienen requerimientos similares debido a su crecimiento rápido (cuadro 45–4).
CUADRO 45–4.
REQUERIMIENTO DIARIO DE ABSORCIÓN DE HIERRO
Requerimientos de hierro, disponibilidad del hierro dietético
Los varones adultos deben absorber solo 13 mcg de hierro/kg de peso corporal al día (casi 1 mg/día), mientras que las mujeres que menstrúan
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requieren alrededor de 21 mcg/kg (casi 1.4 mg) por día. En los últimos dos trimestres del embarazo, los requerimientos aumentan a cerca de 80
mcg/kg (5 a 6 mg) por día; los lactantes tienen requerimientos similares debido a su crecimiento rápido (cuadro 45–4).
CUADRO 45–4.
REQUERIMIENTO DIARIO DE ABSORCIÓN DE HIERRO
REQUERIMIENTO DE HIERRO DISPONIBLE EN LA DIETA DEFICIENTE FACTOR DE SEGURIDAD:

SUJETO
HIERRO (mcg/kg) DIETA ADECUADA (mcg/kg) DISPONIBLE/ REQUERIMIENTO
Lactante 67 33–66 0.5–1
Niño 22 48–96 2–4
Adolescente (varón) 21 30–60 1.5–3
Adolescente (mujer) 20 30–60 1.5–3
Adulto (varón) 13 26–52 2–4
Adulto (mujer) 21 18–36 1–2
Embarazo 80 18–36 0.22–0.45

intermedio a
avanzado
Los números en las columnas 2 y 3 se refieren a la absorción de hierro en el tubo digestivo en microgramos por kilogramo de peso corporal. Como se indica en la
figura 45–4, de 14.4 mg de hierro dietético presentado al tubo digestivo cada día, solo se absorbe cerca de 1 mg. Véase el texto respecto a los factores que influyen
en la absorción de hierro y la absorción diferencial del hierro hem frente al no hem.
La diferencia entre el suministro dietético y los requerimientos se refleja en el tamaño de las reservas de hierro, que son bajas o ausentes cuando el
balance del hierro es precario y altas cuando este balance es favorable. En los lactantes después del tercer mes de edad y en las mujeres embarazadas
después del primer trimestre, las reservas de hierro son insignificantes. Las mujeres que menstrúan tienen casi un tercio del hierro almacenado con el
que cuentan los varones adultos (cuadro 45–2).
Aunque es obvio que el contenido de hierro de la dieta es importante, de mayor relevancia nutricional es la biodisponibilidad de este elemento en el
alimento. El hierro hem, que constituye solo 6% del hierro dietético, es mucho más disponible y se absorbe de manera independiente de la
composición de la dieta; por lo tanto, representa el 30% del hierro absorbido (Conrad y Umbreit, 2000). La fracción no hem representa la mayor
cantidad del hierro de la dieta ingerido por personas sin privilegios económicos. En una dieta vegetariana, el hierro no hem se absorbe poco por la
acción inhibidora de diversos componentes de la dieta, en particular los fosfatos. El ácido ascórbico y la carne facilitan la absorción del hierro no hem.
En países desarrollados, la dieta normal del adulto contiene cerca de 6 mg de hierro por cada 1 000 calorías, lo que aporta una ingesta dietética diaria
promedio para varones adultos 12 a 20 mg y para las mujeres adultas de 8 a 15 mg. Los alimentos ricos en hierro (>5 mg/100 g) incluyen las vísceras
como el hígado y el corazón, la levadura de cerveza, germen de trigo, yema de huevo, ostiones y ciertos frijoles y frutas secos; los alimentos bajos en
hierro (<1 mg/100 g) incluyen la leche y los lácteos y la mayor parte de las verduras no verdes. El hierro también puede agregarse por la cocción en
recipientes de hierro. Cuando se valora la ingesta dietética de hierro, es importante considerar no solo la cantidad de hierro ingerido, sino también su
biodisponibilidad.
Deficiencia de hierro
La prevalencia de anemia ferropénica en Estados Unidos es de 1% a 4% y depende del estado económico de la población (McLean et al., 2009). En los
países en desarrollo puede afectar hasta al 20% a 40% de los lactantes y mujeres embarazadas. Se logra un mejor balance del hierro con la práctica de
fortificar la harina, el uso de fórmulas adicionadas con hierro para lactantes y la prescripción de suplementos medicinales de hierro durante el
embarazo.
La anemia ferropénica es resultado de una ingesta dietética de hierro insuficiente para cubrir los requerimientos normales (deficiencia de hierro
nutricional), pérdida sanguínea o interferencia con la absorción del mineral (Camaschella, 2015). Por lo general, la deficiencia más grave de hierro es
consecuencia de la pérdida sanguínea, ya sea GI o en las mujeres, por el útero. Por último, el tratamiento de pacientes con eritropoyetina puede
inducir una deficiencia funcional de hierro. La deficiencia de este mineral en lactantes y niños pequeños puede causar trastornos del comportamiento
La prevalencia de anemia ferropénica en Estados Unidos es de 1% a 4% y depende del estado económico de la población (McLean et al., 2009). En los
países en desarrollo puede afectar hasta al 20% a 40% de los lactantes y mujeres embarazadas. Se logra un mejor balance del hierro con la práctica de
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fortificar la harina, el uso de fórmulas adicionadas con hierro para lactantes y la prescripción de suplementos medicinales de hierro durante el
embarazo.
La anemia ferropénica es resultado de una ingesta dietética de hierro insuficiente para cubrir los requerimientos normales (deficiencia de hierro
nutricional), pérdida sanguínea o interferencia con la absorción del mineral (Camaschella, 2015). Por lo general, la deficiencia más grave de hierro es
consecuencia de la pérdida sanguínea, ya sea GI o en las mujeres, por el útero. Por último, el tratamiento de pacientes con eritropoyetina puede
inducir una deficiencia funcional de hierro. La deficiencia de este mineral en lactantes y niños pequeños puede causar trastornos del comportamiento
y afectar su desarrollo, lo cual puede no ser reversible del todo. La deficiencia de hierro en niños también aumenta el riesgo de toxicidad por plomo a
causa de la pica y una mayor absorción de metales pesados. Los lactantes prematuros y con peso bajo al nacer tienen el riesgo más alto de desarrollar
deficiencia de hierro, en especial si no son amamantados o no reciben fórmula fortificada (Finch, 2015). Después de los 2 a 3 años de edad, el
requerimiento de hierro desciende hasta la adolescencia, cuando el crecimiento rápido combinado con los hábitos dietéticos irregulares aumenta el
riesgo de ferropenia. Las niñas adolescentes tienen el riesgo más alto; la ingesta dietética de hierro de la mayoría de las niñas de 11 a 18 años es
insuficiente para cubrir sus requerimientos.
Tratamiento de la deficiencia de hierro
Principios terapéuticos generales
La respuesta de anemia ferropénica al tratamiento con hierro está influida por varios factores, incluidos la gravedad de la anemia, la capacidad del
paciente para tolerar y absorber el hierro oral y la presencia de otras enfermedades que compliquen el cuadro clínico, como las que causan pérdida
sanguínea crónica o defectos anatómicos o fisiológicos que interfieren con la absorción oral de hierro. La efectividad terapéutica se mide mejor por el
aumento resultante en la tasa de producción de eritrocitos. La magnitud de la respuesta medular al tratamiento con hierro es proporcional a la
gravedad de la anemia (nivel de estimulación con eritropoyetina) y la cantidad de hierro suministrada a las precursoras medulares.
En la clínica, la mejor forma de evaluar la efectividad del tratamiento con hierro es siguiendo la respuesta de los reticulocitos y el aumento en la
hemoglobina o el hematocrito. No se nota un incremento en la cuenta de reticulocitos durante al menos 4 a 7 días después de iniciar el tratamiento. Un
aumento mensurable en el valor de hemoglobina tarda aún más. No debe tomarse una decisión sobre la efectividad del tratamiento durante 4
semanas después de iniciarlo. Un incremento de 2 g/100 mL o más en la concentración de hemoglobina para ese momento debe considerarse una
respuesta positiva, asumiendo que ningún otro cambio en el estado clínico del paciente pueda explicar la mejoría y que el paciente no recibió una
transfusión.
Si la respuesta al tratamiento con hierro es insuficiente, debe reconsiderarse el diagnóstico. Es preciso realizar una evaluación de laboratorio
completa y explorar la falta de observancia del paciente o la presencia de una enfermedad inflamatoria concurrente. Es obvio que debe buscarse una
fuente de hemorragia continua. Si no puede encontrarse otra explicación, debe considerarse una evaluación de la capacidad del paciente para
absorber el hierro oral. No hay justificación para continuar solo con el tratamiento oral con hierro después de 3 a 4 semanas si no se obtuvo una
respuesta favorable.
Para los individuos tratados con hierro oral, una vez que se demuestra la respuesta, el tratamiento puede prolongarse hasta después de la
normalización de la hemoglobina si es deseable reponer las reservas de hierro. Esto podría requerir un periodo considerable de tratamiento oral
porque la tasa de absorción de hierro en el intestino disminuirá mucho conforme se repongan las reservas del mineral. El uso profiláctico de hierro
oral debe reservarse para pacientes con alto riesgo, incluidas las mujeres embarazadas, las mujeres con pérdida sanguínea menstrual excesiva y los
lactantes. Los suplementos de hierro también pueden ser valiosos para los lactantes de crecimiento rápido que consumen dietas inferiores al
estándar y para adultos con una causa identificada de pérdida sanguínea crónica. Excepto por los lactantes, en los que es habitual el uso de fórmulas
suplementadas, debe desalentarse el uso de mezclas de venta libre de vitaminas y minerales para prevenir la deficiencia de hierro.
El tratamiento parenteral con hierro puede ser necesario en casos con pérdida sanguínea crónica excesiva que rebasa la capacidad de absorción de
hierro oral o en aquellos con trastornos anatómicos o fisiológicos que impiden la absorción suficiente. Varias formulaciones permiten la reposición
rápida de las reservas de hierro con un riesgo mucho menor de anafilaxia que los productos anteriores de hierro dextrano de alto peso molecular.
Tratamiento con hierro oral
A menudo, el sulfato ferroso oral es el tratamiento de elección para la deficiencia de hierro por su rentabilidad, en especial en instituciones con pocos
recursos. La capacidad del paciente para tolerar y absorber el hierro medicinal es un factor clave para determinar la tasa de respuesta al tratamiento
oral. El intestino delgado regula la absorción y con dosis ascendentes de hierro oral se limita la entrada del hierro a la corriente sanguínea. Esto
representa un limite natural para la cantidad de hierro que puede suministrarse por vía oral. En el paciente con anemia ferropénica de gravedad
moderada, las dosis tolerables de hierro oral aportarán, cuando más, 40 a 60 mg de hierro por día a la médula eritroide. Esta es una cantidad
suficiente para tasas de producción dos a tres veces lo normal.
Las sales ferrosas se absorben casi tres veces mejor que las férricas. Las variaciones de la sal ferrosa particular tienen poco efecto en la
Tratamiento con hierro oral
A menudo, el sulfato ferroso oral es el tratamiento de elección para la deficiencia de hierro por su rentabilidad, en especial en instituciones con pocos
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recursos. La capacidad del paciente para tolerar y absorber el hierro medicinal es un factor clave para determinar la tasa de respuesta al tratamiento
oral. El intestino delgado regula la absorción y con dosis ascendentes de hierro oral se limita la entrada del hierro a la corriente sanguínea. Esto
representa un limite natural para la cantidad de hierro que puede suministrarse por vía oral. En el paciente con anemia ferropénica de gravedad
moderada, las dosis tolerables de hierro oral aportarán, cuando más, 40 a 60 mg de hierro por día a la médula eritroide. Esta es una cantidad
suficiente para tasas de producción dos a tres veces lo normal.
Las sales ferrosas se absorben casi tres veces mejor que las férricas. Las variaciones de la sal ferrosa particular tienen poco efecto en la
biodisponibilidad; el sulfato, fumarato, succinato, gluconato, aspartato, otras sales ferrosas y el complejo polisacáridoferrihidrita se absorben en una
medida semejante. La dosis efectiva de todas estas preparaciones se basa en el contenido de hierro.
Otros compuestos de hierro tienen utilidad para la fortificación de alimentos. El hierro reducido (hierro metálico, hierro elemental) es tan efectivo
como el sulfato ferroso, siempre que el material usado tenga un tamaño de partícula pequeño. El ferrum reductum de partícula grande y las sales de
fosfato de hierro tienen mucho menor biodisponibilidad. Está demostrado que el edetato férrico tiene buena biodisponibilidad y tiene ventajas para
el mantenimiento del aspecto y sabor normales del alimento.
La cantidad de hierro en las tabletas es importante. También es esencial que el recubrimiento de la tableta se disuelva con rapidez en el estómago.
Existen preparaciones de liberación retardada, pero la absorción de tales preparaciones varía. El ácido ascórbico (≥200 mg) aumenta la absorción del
hierro medicinal al menos en 30%. Sin embargo, la mayor captación se relaciona con un incremento en la incidencia de efectos colaterales. Las
preparaciones que contienen otros compuestos con acción terapéutica, como vitamina B12, folato o cobalto, no se recomiendan porque no es fácil de
interpretar la respuesta del paciente a la combinación.
Efectos adversos de las preparaciones orales de hierro
Los efectos colaterales de las preparaciones orales de hierro incluyen pirosis, náusea, molestia gástrica y diarrea o estreñimiento. Una buena opción
es iniciar el tratamiento con una dosis baja y luego aumentarla en forma gradual hasta la deseada. Solo los individuos con trastornos subyacentes que
incrementan la absorción de hierro corren el peligro de desarrollar sobrecarga de este mineral (hemocromatosis).
Posología
El tratamiento habitual de adultos con deficiencia de hierro ha sido de 150 a 200 mg de hierro elemental dividido hasta en tres tomas (p. ej., sulfato
ferroso 325 mg tres veces al día, que equivale a 195 mg de hierro elemental por día), 25 mg de los cuales se absorben y utilizan. Sin embargo, esta
convención se ha puesto en duda por los datos que demuestran que la administración más de una vez al día podría ser contraproducente porque
reduce la absorción de mineral (debido a los mayores valores de hepcidina) y eleva el riesgo de efectos adversos (Moretti et al., 2015). Por lo tanto, la
administración una vez al día de 325 mg de sulfato ferroso con el estómago vacío es una dosis típica que maximiza la absorción al tiempo que
mantiene una tolerancia elevada (Düzen Oflas et al., 2020).
Los niños que pesan 15 a 30 kg pueden tomar la mitad de la dosis promedio del adulto; los niños pequeños y los lactantes pueden tolerar dosis
grandes de hierro (p. ej., 5 mg/kg). Cuando el objetivo es la prevención de la deficiencia de hierro en mujeres embarazadas, son suficiente las dosis de
15 a 30 mg de hierro al día. La biodisponibilidad de este elemento disminuye con el alimento y con los antiácidos concurrentes. Para obtener una
respuesta rápida o contrarrestar la hemorragia continuada, pueden administrarse hasta 120 mg de hierro cuatro veces al día.
La duración del tratamiento depende del ritmo de recuperación de la hemoglobina (cuadro 45–5) y el deseo de generar reservas de hierro. La primera
depende de la gravedad de la anemia. Con una tasa diaria de reparación de 2 g de hemoglobina por litro de sangre entera, la masa eritrocítica casi
siempre se reconstituye de 1 a 2 meses. Por tanto, un individuo con una hemoglobina de 50 g/L puede alcanzar un complemento normal de 150 g/L en
cerca de 50 días, mientras que una persona con hemoglobina de 100 g/L puede tardar la mitad de ese tiempo. La creación de reservas de hierro
requiere muchos meses de administración oral de hierro. La tasa de absorción disminuye con rapidez después de la recuperación de la anemia y
después de 3 a 4 meses de tratamiento, las reservas pueden aumentar a un ritmo no mucho mayor de 100 mg/mes. Gran parte de la estrategia del
tratamiento continuado depende del balance de hierro estimado a futuro. Los pacientes con una dieta inadecuada pueden requerir tratamiento
continuado con dosis bajas de hierro. Si la hemorragia se detuvo, no se requiere tratamiento adicional una vez que la hemoglobina se normaliza. Con
la hemorragia continuada está clara la indicación del tratamiento prolongado en dosis alta.
CUADRO 45–5.
RESPUESTA PROMEDIO AL HIERRO ORAL
ABSORCIÓN ESTIMADA
DOSIS TOTAL DE HIERRO (mg/día) AUMENTO EN LA HEMOGLOBINA SANGUÍNEA (g/L/día)
% mg
después de 3 a 4 meses de tratamiento, las reservas pueden aumentar a un ritmo no mucho mayor de 100 mg/mes. Gran parte de la estrategia del
tratamiento continuado depende del balance de hierro estimado a futuro. Los pacientes con una dieta inadecuada pueden requerir tratamiento
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continuado con dosis bajas de hierro. Si la hemorragia se detuvo, no se requiere tratamiento adicional una vez que la hemoglobina se normaliza. Con
la hemorragia continuada está clara la indicación del tratamiento prolongado en dosis alta.
CUADRO 45–5.
RESPUESTA PROMEDIO AL HIERRO ORAL
ABSORCIÓN ESTIMADA
DOSIS TOTAL DE HIERRO (mg/día) AUMENTO EN LA HEMOGLOBINA SANGUÍNEA (g/L/día)
% mg
35 40 14 0.7
105 24 25 1.4
195 18 35 1.9
390 12 45 2.2
Intoxicación con hierro
Las grandes cantidades de sales ferrosas son tóxicas, pero los casos letales son raros en adultos. La mayor parte de las muertes ocurre en niños, en
particular entre los 12 y 24 meses de edad. Una cantidad tan pequeña como 1 a 2 g de hierro puede causar la muerte, pero casi siempre se ingieren 2 a
10 g en los casos letales. Todas las preparaciones de hierro deben mantenerse en frascos a prueba de niños. Los signos y síntomas de la intoxicación
grave pueden aparecer 30 min después de la ingestión o pueden retrasarse varias horas. Incluyen dolor abdominal, diarrea o vómito de contenido
gástrico café o sanguinolento que contiene pastillas. Resulta en particular preocupante la palidez o la cianosis, laxitud, somnolencia, hiperventilación
secundaria a acidosis y el colapso cardiovascular. Si la muerte no se produce en 6 h, puede haber un periodo transitorio de recuperación aparente
seguido por la muerte en 12 a 24 h. La lesión corrosiva del estómago puede causar estenosis pilórica o cicatrización gástrica.
La evaluación de un niño con sospecha de consumo de hierro puede incluir una prueba de color para hierro en el contenido gástrico y la medición de
la concentración de hierro en plasma. Si esta última es menor de 63 mcmol (3.5 mg/L), el niño no está en peligro inmediato. Sin embargo, debe
inducirse el vómito cuando existe hierro en el estómago y debe obtenerse una radiografía para evaluar el número de pastillas remanentes en el
intestino delgado (las tabletas de hierro son radiopacas). Cuando la concentración plasmática de hierro es mayor que la capacidad total de unión con
hierro (63 mcmol; 3.5 mg/L), debe administrarse deferoxamina (cap. 76). La rapidez del diagnóstico y el tratamiento es importante. Con el tratamiento
temprano, la mortalidad por intoxicación con hierro puede reducirse de 45% a cerca de 1%. La deferiprona y el deferasirox con quelantes orales del
hierro aprobados por la FDA para el tratamiento de pacientes con talasemia que tienen sobrecarga de hierro.
Tratamiento con hierro parenteral
La administración de hierro parenteral (hierro IV) puede ser una alternativa efectiva al hierro oral. Antes, las formulaciones de hierro parenteral
conllevaban un mayor riesgo de reacciones anafilácticas y anafilactoides. Sin embargo, esta preocupación se resolvió por la evidencia de seguridad y
eficacia de las nuevas formulaciones de hierro IV. Por tanto, el hierro IV puede considerarse más temprano en el paradigma terapéutico de los
pacientes con ferropenia. Las indicaciones frecuentes son malabsorción de hierro (p. ej., esprúe, síndrome de intestino corto), intolerancia al hierro
oral, como suplemento habitual en la nutrición parenteral total y en pacientes que reciben eritropoyetina. El hierro parenteral puede administrarse a
pacientes con deficiencia de hierro para generar reservas del mineral en una o dos sesiones, algo que tardaría meses en lograrse por la vía oral.
Existen varias formulaciones de hierro disponibles en Estados Unidos (Larson y Coyne, 2014). Estas incluyen ferumoxitol, hierro dextrano, gluconato
férrico sódico, sacarosa de hierro, carboximaltosa férrica y hierro isomaltósido (cuadro 45–6).
CUADRO 45–6.
FORMULACIONES INTRAVENOSAS DE HIERRO
FÁRMACO POSOLOGÍA
Ferumoxitol Dosis única de 1 020 mg; o 2 dosis de 510 mg aplicadas con 3–8 días de diferencia Page 24 / 47
Hierro dextrano, bajo peso molecular Dosis única de 1 000 mg, o múltiples dosis de 100 mg
oral, como suplemento habitual en la nutrición parenteral total y en pacientes que reciben eritropoyetina. El hierro parenteral puede administrarse a
pacientes con deficiencia de hierro para generar reservas del mineral en una o dos sesiones, algo que tardaría meses en lograrse por la vía oral.
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Existen varias formulaciones de hierro disponibles en Estados Unidos (Larson y Coyne, 2014). Estas incluyen ferumoxitol, hierro dextrano, gluconato
férrico sódico, sacarosa de hierro, carboximaltosa férrica y hierro isomaltósido (cuadro 45–6).
CUADRO 45–6.
FORMULACIONES INTRAVENOSAS DE HIERRO
FÁRMACO POSOLOGÍA
Ferumoxitol Dosis única de 1 020 mg; o 2 dosis de 510 mg aplicadas con 3–8 días de diferencia
Hierro dextrano, bajo peso molecular Dosis única de 1 000 mg, o múltiples dosis de 100 mg
Gluconato férrico Múltiples dosis de 125–250 mg
Sacarosa de hierro Múltiples dosis de 100–300 mg
Carboximaltosa férrica Si el peso es ≥50 mg: 2 dosis de 750 mg, aplicadas con 7 o más días de diferencia.
Si el peso es <50 kg: 2 dosis de 15 mg/kg, aplicadas con 7 o más días de diferencia
Hierro isomaltósido (derisomaltosa férrica) Si el peso es ≥50 mg: dosis única de 1 000 mg
Si el peso es <50 kg: dosis única de 20 mg/kg
O hasta 3 dosis de 500 mg aplicadas durante 7 días
El etiquetado del producto está disponible en la página de la FDA: https://www.accessdata.fda.gov/ scripts/cder/daf/.
Ferumoxitol
El ferumoxitol es una nanopartícula de óxido de hierro superparamagnético recubierto de carbohidrato aprobada para el tratamiento de la anemia
ferropénica en pacientes con CKD; el ferumoxitol debe administrarse como infusión de 1.02 g durante un periodo relativamente corto de 15 min
(Auerbach et al., 2013). Las indicaciones para gluconato férrico y sacarosa de hierro se limitan a los pacientes con CKD y deficiencia de hierro
documentada, aunque se están sugiriendo aplicaciones más amplias (Larson y Coyne, 2014).
Hierro dextrano
El hierro dextrano para inyección es una solución coloidal de oxihidróxido férrico en complejo con dextrano polimerizado (peso molecular alrededor
de 180 kDa) que contiene 50 mg/mL de hierro elemental. El uso de hierro dextrano de bajo peso molecular ha reducido la incidencia de toxicidad
respecto a la observada con las preparaciones de alto peso molecular. El hierro dextrano puede administrarse por inyección intravenosa (preferida) o
intramuscular. La inyección de una dosis terapéutica debe iniciarse solo después de una dosis de prueba de 0.5 mL (25 mg de hierro). Aplicado por vía
intravenosa en una dosis menor de 500 mg, el complejo de hierro dextrano se elimina con una t1/2 plasmática de 6 h. Cuando se administra 1 g o más
por vía intravenosa como tratamiento con dosis total, la eliminación en las células reticuloendoteliales es constante, de 10 a 20 mg/h.
La inyección intramuscular de hierro dextrano debe iniciarse solo después de una dosis de prueba de 0.5 mL (25 mg de hierro). Si no se observan
reacciones adversas, puede procederse a las inyecciones. La dosis diaria no suele rebasar los 0.5 mL (25 mg de hierro) para los lactantes con peso
menor de 4.5 kg, 1 mL (50 mg de hierro) para los niños que pesan menos de 9 kg y de 2 mL (100 mg de hierro) para otros pacientes. Sin embargo, las
reacciones locales y la preocupación sobre el cambio maligno en el sitio de inyección hacen inapropiada la administración intramuscular, salvo
cuando la vía intravenosa es inaccesible. Es preciso observar al paciente para detectar signos de anafilaxia inmediata y durante 1 h después de la
inyección en busca de cualquier signo de inestabilidad vascular o hipersensibilidad, incluidos dificultad respiratoria, hipotensión, taquicardia o dolor
de espalda o pecho. También existen reacciones de hipersensibilidad tardía, sobre todo en pacientes con artritis reumatoide o un antecedente de
alergias. La fiebre, malestar, linfadenopatía, artralgias y urticaria pueden desarrollarse días o semanas después de la inyección y su duración puede
ser prolongada. Usar hierro dextrano con cautela extrema en pacientes con artritis reumatoide u otras enfermedades del tejido conectivo, así como
durante la fase aguda de una enfermedad inflamatoria. Una vez que se documenta la hipersensibilidad, debe suspenderse el tratamiento con hierro
dextrano.
Con las múltiples infusiones de dosis total como las que se usan en ocasiones en el tratamiento de la pérdida sanguínea GI crónica, las acumulaciones
de reservas del hierro dextrano metabolizado de forma lenta en las células reticuloendoteliales pueden ser impresionantes. La concentración
plasmática de ferritina también puede aumentar a valores relacionados con la sobrecarga de hierro. Sin embargo, parece prudente interrumpir el
fármaco siempre que la ferritina plasmática aumente a más de 800 mcg/L.
de espalda o pecho. También existen reacciones de hipersensibilidad tardía, sobre todo en pacientes con artritis reumatoide o un antecedente de
alergias. La fiebre, malestar, linfadenopatía, artralgias y urticaria pueden desarrollarse días o semanas después de la inyección y su duración puede
ser prolongada. Usar hierro dextrano con cautela extrema en pacientes con artritis reumatoide u otras enfermedades del tejido conectivo, así como
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durante la fase aguda de una enfermedad inflamatoria. Una vez que se documenta la hipersensibilidad, debe suspenderse el tratamiento con hierro
dextrano.
Con las múltiples infusiones de dosis total como las que se usan en ocasiones en el tratamiento de la pérdida sanguínea GI crónica, las acumulaciones
de reservas del hierro dextrano metabolizado de forma lenta en las células reticuloendoteliales pueden ser impresionantes. La concentración
plasmática de ferritina también puede aumentar a valores relacionados con la sobrecarga de hierro. Sin embargo, parece prudente interrumpir el
fármaco siempre que la ferritina plasmática aumente a más de 800 mcg/L.
Gluconato férrico sódico
El gluconato férrico sódico es una preparación intravenosa de hierro con un tamaño molecular aproximado de 295 kDa y osmolalidad de 990 mosm/L.
La administración de gluconato férrico en dosis que van de 62.5 a 125 mg durante la hemodiálisis se relaciona con saturación de transferrina superior
a 100%. A diferencia del hierro dextrano, que requiere procesamiento por parte de los macrófagos que puede tardar varias semanas, cerca del 80% del
gluconato férrico sódico se traslada a la transferrina en 24 h. El gluconato férrico sódico también tiene un menor riesgo de inducir reacciones
anafilácticas graves que el hierro dextrano (Sengolge et al., 2005).
Sacarosa de hierro
La sacarosa de hierro es un complejo de hierro (III)hidróxido polinuclear en sacarosa (Beguin y Jaspers, 2014). Después de su inyección intravenosa,
el complejo es captado por el sistema reticuloendotelial, donde se disocia en hierro y sacarosa. La sacarosa de hierro suele administrarse en dosis
diarias de 100 a 200 mg en un periodo de 14 días hasta una dosis acumulativa total de 1 000 mg. Como el gluconato férrico sódico, la sacarosa de hierro
parece ser más tolerable y causar menos efectos adversos que el hierro dextrano (Hayat, 2008). Este fármaco está aprobado por la FDA para el
tratamiento de la deficiencia de hierro en pacientes con CKD. El uso crónico tiene la capacidad de causar daño tubulointersticial renal (Agarwal, 2006).
Carboximaltosa férrica
La carboximaltosa férrica es un complejo de hierro consistente en un centro de hidróxido férrico y una cubierta de carbohidrato (Keating, 2015). Con
esta preparación puede administrarse una dosis de reposición de hasta 1 000 mg de hierro en 15 min. La administración por vía intravenosa produce
aumentos transitorios del hierro sérico, ferritina sérica y saturación de transferrina, con corrección subsiguiente de los valores de hemoglobina y
reposición de las reservas agotadas de hierro. La carboximaltosa férrica se elimina con rapidez de la circulación, se distribuye (casi 80%) en la médula,
así como en el hígado y el bazo. Los efectos adversos frecuentes del fármaco incluyen cefalea, mareo, náusea, dolor abdominal, estreñimiento,
diarrea, exantema y reacciones en el sitio de inyección. Sin embargo, la incidencia de eventos adversos relacionados con el fármaco parece similar a la
de los pacientes tratados con sulfato ferroso oral. La carboximaltosa férrica está aprobada por la FDA para el tratamiento de la anemia ferropénica.
Hierro isomaltósido
El hierro isomaltósido (también llamado derisomaltosa férrica) consiste en hierro unido con fuerza a isomaltooligosacáridos modificados por medios
químicos (Auerbach et al., 2019). A diferencia de los polisacáridos de dextrano ramificados en el hierro dextrano, la fracción de carbohidrato
isomaltósido es linear y no ramificada, lo que al parecer reduce su potencial inmunógeno. La fuerza de la unión con el hierro permite una liberación
lenta controlada del hierro biodisponible, lo que mitiga el riesgo de toxicidad por el hierro libre lábil. El hierro isomaltósido se introdujo en Europa en
2010. La FDA aprobó su uso en Estados Unidos en 2020 como infusión de hasta 1 g (o 20 mg/kg si el peso es menor de 50 kg) para pacientes adultos
con intolerancia al hierro oral o una respuesta insatisfactoria al tratamiento con hierro oral, o para pacientes con CKD que no requieren hemodiálisis.
De manera conveniente, el hierro isomaltósido puede corregir por completo la deficiencia de hierro con una sola infusión.
Cobre, piridoxina y riboflavina
Cobre
El cobre tiene propiedades redox similares a las del hierro, que son al mismo tiempo esenciales y potencialmente tóxicas para la célula. Las células no
tienen cobre libre, sino que el cobre está almacenado como metalotioneínas y se distribuye mediante chaperones especializados a los sitios que
utilizan sus propiedades redox. La transferencia del cobre a las cuproenzimas nacientes es realizada por las actividades individuales o colectivas de las
ATPasas tipo P, ATP7A y ATP7B, que se expresan en todos los tejidos (Nevitt et al., 2012). En los mamíferos, el hígado es el principal órgano encargado
del almacenamiento, distribución y excreción de cobre. Las mutaciones en ATP7A o ATP7B que interfieren con esta función son las causantes de la
enfermedad de Wilson o el síndrome de Menkes (síndrome del pelo acerado) (de Bie et al., 2007), respectivamente, que pueden conducir a la
insuficiencia hepática con peligro para la vida.
La deficiencia de cobre es en extremo rara; la cantidad presente en los alimentos es más que suficiente para proporcionar la cantidad necesaria para el
cuerpo de un poco más de 100 mg. Incluso en estados clínicos relacionados con hipocupremia (esprúe, enfermedad celiaca y síndrome nefrótico), los
efectos de la deficiencia de cobre casi nunca son demostrables. La anemia debida a deficiencia de cobre se ha descrito en individuos que se
tienen cobre libre, sino que el cobre está almacenado como metalotioneínas y se distribuye mediante chaperones especializados a los sitios que
utilizan sus propiedades redox. La transferencia del cobre a las cuproenzimas nacientes es realizada por las actividades individuales o colectivas de las
ATPasas tipo P, ATP7A y ATP7B, que se expresan en todos los tejidos (Nevitt et al., 2012). En los mamíferos, el hígado es el principal órgano encargado
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del almacenamiento, distribución y excreción de cobre. Las mutaciones en ATP7A o ATP7B que interfieren con esta función son las causantes de la
enfermedad de Wilson o el síndrome de Menkes (síndrome del pelo acerado) (de Bie et al., 2007), respectivamente, que pueden conducir a la
insuficiencia hepática con peligro para la vida.
La deficiencia de cobre es en extremo rara; la cantidad presente en los alimentos es más que suficiente para proporcionar la cantidad necesaria para el
cuerpo de un poco más de 100 mg. Incluso en estados clínicos relacionados con hipocupremia (esprúe, enfermedad celiaca y síndrome nefrótico), los
efectos de la deficiencia de cobre casi nunca son demostrables. La anemia debida a deficiencia de cobre se ha descrito en individuos que se
sometieron a cirugía de derivación intestinal, en los que reciben nutrición parenteral, en lactantes desnutridos y en pacientes que ingieren cantidades
excesivas de zinc (Willis et al., 2005). La deficiencia de cobre interfiere con la absorción de hierro y su liberación de las células reticuloendoteliales. En
los humanos, los hallazgos prominentes han sido la leucopenia, en particular granulocitopenia, y anemia. Las concentraciones de hierro en el plasma
son variables, y la anemia no siempre es microcítica. Cuando se obtiene una concentración plasmática baja de cobre en presencia de leucopenia y
anemia, es apropiado hacer una prueba terapéutica con cobre. Se han administrado dosis diarias de hasta 0.1 mg/kg de sulfato cúprico por vía oral, o
pueden agregarse 1 a 2 mg al día a la solución de nutrimentos para administración parenteral.
Piridoxina
Los pacientes con anemia sideroblástica hereditaria o adquirida siempre tienen síntesis alterada de la hemoglobina y acumulan hierro en las
mitocondrias perinucleares de las células precursoras eritroides, los llamados sideroblastos anillados. La anemia sideroblástica hereditaria es un
trastorno recesivo ligado al cromosoma X con penetrancia y expresión variables que resulta de mutaciones en la forma eritrocítica de la δ
aminolevulinato sintasa.
El tratamiento oral con piridoxina produce un beneficio comprobado para corregir la anemia sideroblástica relacionada con los fármacos
antituberculosos isoniazida y pirazinamida, que actúan como antagonistas de la vitamina B6. Una dosis diaria de 50 mg de piridoxina corrige por
completo el defecto sin interferir con el tratamiento y a menudo se recomienda la suplementación habitual con piridoxina (cap. 65). En contraste, si la
piridoxina se administra para contrarrestar la anormalidad sideroblástica derivada de la administración de levodopa, la efectividad de este último
fármaco para controlar la enfermedad de Parkinson se reduce. El tratamiento con piridoxina no corrige las anormalidades sideroblásticas causadas
por el cloranfenicol o el plomo. Los pacientes con anemia sideroblástica adquirida idiopática casi nunca responden a la piridoxina oral y los individuos
que parecen tener anemia con respuesta a la piridoxina requieren tratamiento prolongado con grandes dosis de la vitamina, 50 a 500 mg/día. Es
posible que el paciente ocasional refractario a la piridoxina oral responda a la administración parenteral de fosfato de piridoxal. Sin embargo, la
piridoxina oral en dosis de 200 a 300 mg/día produce concentraciones intracelulares de fosfato de piridoxal iguales a las obtenidas en el tratamiento
con la vitamina fosforilada.
Riboflavina
No hay duda de que la aparición espontánea de aplasia eritrocítica en humanos debida a deficiencia de riboflavina es poco común, si acaso ocurre.
Deficiencia de riboflavina se ha descrito en combinación con la infección y deficiencia de proteína, ambas capaces de producir anemia
hipoproliferativa. Sin embargo, parece razonable incluir la riboflavina en el tratamiento nutricional de los pacientes con desnutrición generalizada
sustancial.
VITAMINA B1 2, ÁCIDO FÓLICO Y EL TRATAMIENTO DE LAS ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
La vitamina B12 y el ácido fólico son elementos esenciales de la dieta. Una deficiencia de cualquiera de estas vitaminas afecta la síntesis del DNA en
cualquier célula en la que ocurran replicación cromosómica y división celular. Como los tejidos con la tasa más alta de recambio celular muestran los
cambios más drásticos, el sistema hematopoyético tiene una sensibilidad particular a las deficiencias de estas vitaminas.
Funciones celulares de la vitamina B1 2 y el ácido fólico
Los principales papeles de la vitamina B12 y el ácido fólico en el metabolismo intracelular se resumen en la figura 45–5. La vitamina B12 intracelular se
mantiene como dos coenzimas activas: metilcobalamina y desoxiadenosilcobalamina.
Figura 45–5.
Interrelaciones y funciones metabólicas de la vitamina B12 y el ácido fólico. Véase el texto para obtener la explicación. Véase la figura 45–6 respecto a
las estructuras de los congéneres de la vitamina B12 y la figura 45–8 respecto a las estructuras de los diversos congéneres del folato. FIGLU, ácido
formiminoglutámico, que surge del catabolismo de la histidina; TcII, transcobalamina II.
Los principales papeles de la vitamina B12 y el ácido fólico en el metabolismo intracelular se resumen en la figura 45–5. La vitamina B12 intracelular se
mantiene como dos coenzimas activas: metilcobalamina y desoxiadenosilcobalamina.
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Figura 45–5.
Interrelaciones y funciones metabólicas de la vitamina B12 y el ácido fólico. Véase el texto para obtener la explicación. Véase la figura 45–6 respecto a
las estructuras de los congéneres de la vitamina B12 y la figura 45–8 respecto a las estructuras de los diversos congéneres del folato. FIGLU, ácido
formiminoglutámico, que surge del catabolismo de la histidina; TcII, transcobalamina II.
La metilcobalamina (CH3B12) sustenta la reacción de la metionina sintetasa, que es esencial para el metabolismo normal del folato (Weissbach, 2008).
Los grupos metilo contribuidos por el metiltetrahidrofolato (CH3H4PteGlu1) se usan para formar la metilcobalamina, que luego actúa como donador
de grupo metilo para la conversión de la homocisteína en metionina. Esta interacción folatocobalamina es central para la síntesis normal de las
purinas y pirimidinas y por lo tanto, del DNA. La reacción de la metionina sintetasa es la principal encargada del control del reciclaje de los cofactores
del folato; el mantenimiento de las concentraciones intracelulares de folilpoliglutamatos y del mantenimiento de varias reacciones de metilación a
través de la síntesis de metionina y su producto Sadenosilmetionina (SAM).
HISTORIA
El descubrimiento de la vitamina B12 y del ácido fólico es una historia dramática que comenzó hace casi 200 años e incluye dos descubrimientos
ganadores del Premio Nobel. A partir de 1824, Combe y Addison escribieron una serie de informes de casos en los que describían lo que debieron
ser anemias megaloblásticas (aún conocida como anemia perniciosa addisoniana). En 1860, Austin Flint describió por primera vez un caso de
atrofia gástrica grave y llamó la atención a su posible relación con la anemia. Después de la observación de Whipple en 1925 de que el hígado es
fuente de una potente sustancia hematopoyética para los perros con deficiencia de hierro, Minot y Murphy realizaron experimentos ganadores del
Premio Nobel donde demostraron la efectividad de la ingestión de hígado para revertir la anemia perniciosa. Poco después, Castle definió la
necesidad tanto del factor intrínseco, secretado por las células parietales de la mucosa gástrica, como del factor extrínseco, el material semejante a
vitamina suministrado en extractos de hígado crudo. Pasaron casi 20 años antes de que Rickes y sus colegas y Smith y Parker aislaran y cristalizaran
la vitamina B12; Dorothy Crowfoot Hodgkin recibió el Premio Nobel de Química en 1964 “por la identificación de las estructuras de sustancias
bioquímicas importantes mediante técnicas de rayos X”, incluida la estructura cristalina de la vitamina B12.
de grupo metilo para la conversión de la homocisteína en metionina. Esta interacción folatocobalamina es central para la síntesis normal de las
purinas y pirimidinas y por lo tanto, del DNA. La reacción de la metionina sintetasa es la principal encargada del control del reciclaje de los cofactores
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del folato; el mantenimiento de las concentraciones intracelulares de folilpoliglutamatos y del mantenimiento de varias reacciones de metilación a
través de la síntesis de metionina y su producto Sadenosilmetionina (SAM).
HISTORIA
El descubrimiento de la vitamina B12 y del ácido fólico es una historia dramática que comenzó hace casi 200 años e incluye dos descubrimientos
ganadores del Premio Nobel. A partir de 1824, Combe y Addison escribieron una serie de informes de casos en los que describían lo que debieron
ser anemias megaloblásticas (aún conocida como anemia perniciosa addisoniana). En 1860, Austin Flint describió por primera vez un caso de
atrofia gástrica grave y llamó la atención a su posible relación con la anemia. Después de la observación de Whipple en 1925 de que el hígado es
fuente de una potente sustancia hematopoyética para los perros con deficiencia de hierro, Minot y Murphy realizaron experimentos ganadores del
Premio Nobel donde demostraron la efectividad de la ingestión de hígado para revertir la anemia perniciosa. Poco después, Castle definió la
necesidad tanto del factor intrínseco, secretado por las células parietales de la mucosa gástrica, como del factor extrínseco, el material semejante a
vitamina suministrado en extractos de hígado crudo. Pasaron casi 20 años antes de que Rickes y sus colegas y Smith y Parker aislaran y cristalizaran
la vitamina B12; Dorothy Crowfoot Hodgkin recibió el Premio Nobel de Química en 1964 “por la identificación de las estructuras de sustancias
bioquímicas importantes mediante técnicas de rayos X”, incluida la estructura cristalina de la vitamina B12.
Mientras continuaban los esfuerzos por purificar el factor extrínseco, Wills et al. describieron la anemia macrocítica en mujeres en India que
respondía a un factor presente en extractos de hígado crudo, pero no a las fracciones purificadas con efectividad conocida en la anemia perniciosa.
Ahora se sabe que este factor, llamado primero factor de Wills y más tarde vitamina M, es el ácido fólico. El término ácido fólico fue acuñado por
Mitchell y sus colegas en 1941, después de aislarlo a partir de verduras de hoja. A partir de trabajos más recientes, se sabe que ni la vitamina B12 ni el
ácido fólico purificados a partir de alimentos constituyen la coenzima activa en los humanos. Durante la extracción, las formas activas lábiles se
convierten en congéneres estables de la vitamina B12 y el ácido fólico, cianocobalamina y PteGlu (ácido pteroilglutámico), respectivamente. Estos
congéneres deben modificarse in vivo para ser efectivos. A pesar del conocimiento sobre las vías metabólicas intracelulares en las que estas
vitaminas funcionan como cofactores necesarios, persisten muchas preguntas, como: ¿cuál es la relación entre la deficiencia de vitamina B12 y las
anormalidades neurológicas que ocurren en la anemia megaloblástica?
La desoxiadenosilcobalamina (desoxiadenosil B12) es un cofactor para la enzima mutasa mitocondrial que cataliza la isomerización de lmetilmalonil
coenzima A (CoA) a succinil CoA, una reacción importante en el metabolismo de carbohidratos y lípidos. Esta reacción no tiene relación directa con las
vías metabólicas que incluyen al folato.
Ya que el metiltetrahidrofolato es el principal congénere del folato suministrado a las células, la transferencia del grupo metilo a la cobalamina es
esencial para el suministro adecuado del tetrahidrofolato (H4PteGlu1). El tetrahidrofolato es un precursor para la formación de folilpoliglutamatos
intracelulares; también actúa como aceptor de una unidad de carbono en la conversión de la serina en glicina, con la formación resultante de 5,10
metilenetetrahidrofolato (5,10CH2H4PteGlu). El último derivado dona el grupo metileno al monofosfato de desoxitimidina (dUMP) para la síntesis de
monofosfato de desoxiuridina (dTMP), una reacción de suma importancia en la síntesis de DNA. En el proceso, el 5,10CH2H4PteGlu es convertido en
dihidrofolato (H2PteGlu). El ciclo se completa con la reducción del H2PteGlu en H4PteGlu por acción de la dihidrofolato reductasa, el paso que
bloquean los antagonistas del folato como el metotrexato (cap. 70). Como se muestra en la figura 45–5, otras vías también conducen a la síntesis de
5,10metilenetetrahidrofolato. Estas vías son importantes en el metabolismo del ácido formiminoglutámico (FIGLU), las purinas y las pirimidinas.
La deficiencia de vitamina B12 o folato reduce la síntesis de metionina y SAM, en consecuencia, interfiere con la biosíntesis de proteínas, diversas
reacciones de metilación y la síntesis de poliaminas. Además, la célula responde a la deficiencia redirigiendo las vías metabólicas del folato para
suministrar mayores cantidades de metiltetrahidrofolato; esto tiende a conservar las reacciones esenciales de metilación a expensas de la síntesis de
ácido nucleico. En la deficiencia de vitamina B12, aumenta la actividad de la metilenetetrahidrofolato reductasa, lo que dirige los folatos intracelulares
disponibles a la reserva de metiltetrahidrofolato (no mostrada en la fig. 45–5). Entonces, el metiltetrahidrofolato es atrapado por la falta de vitamina
B12 suficiente para aceptar y transferir grupos metilo, los pasos siguientes en el metabolismo del folato que requieren tetrahidrofolato quedan
privados de sustrato. Este proceso proporciona una base común para el desarrollo de anemia megaloblástica con deficiencia de vitamina B12 o ácido
fólico.
Los mecanismos que conducen a las lesiones neurológicas en la deficiencia de vitamina B12 se comprenden menos (Solomon, 2007). El daño a la vaina
de mielina es la lesión más evidente en esta neuropatía. Esta observación condujo a la sugerencia inicial de que la reacción de metilmalonil CoA
mutasa dependiente de desoxiadenosil B 12, un paso en el metabolismo del propionato, se relaciona con la anormalidad. Sin embargo, otra evidencia
sugiere que la deficiencia de metionina sintetasa y el bloqueo de la conversión de metionina a SAM son causas más probables.
disponibles a la reserva de metiltetrahidrofolato (no mostrada en la fig. 45–5). Entonces, el metiltetrahidrofolato es atrapado por la falta de vitamina
B12 suficiente para aceptar y transferir grupos metilo, los pasos siguientes en el metabolismo del folato que requieren tetrahidrofolato quedan
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privados de sustrato. Este proceso proporciona una base común para el desarrollo de anemia megaloblástica con deficiencia de vitamina B12 o ácido
fólico.
Los mecanismos que conducen a las lesiones neurológicas en la deficiencia de vitamina B12 se comprenden menos (Solomon, 2007). El daño a la vaina
de mielina es la lesión más evidente en esta neuropatía. Esta observación condujo a la sugerencia inicial de que la reacción de metilmalonil CoA
mutasa dependiente de desoxiadenosil B12, un paso en el metabolismo del propionato, se relaciona con la anormalidad. Sin embargo, otra evidencia
sugiere que la deficiencia de metionina sintetasa y el bloqueo de la conversión de metionina a SAM son causas más probables.
Vitamina B1 2 y salud humana
Los humanos dependen de fuentes exógenas de vitamina B12 (véase la estructura en la fig. 45–6). En la naturaleza, las principales fuentes son ciertos
microorganismos que crecen en el suelo o en la luz intestinal de animales que sintetizan dicha vitamina. Por lo general, el requerimiento nutricional
diario de 3 a 5 mcg debe obtenerse de productos animales en la dieta. Sin embargo, hay un poco de vitamina B12 disponible en algunas leguminosas,
que están contaminadas con bacterias que sintetizan la vitamina; los vegetarianos a menudo fortifican sus dietas con una amplia variedad de
vitaminas y minerales, por lo tanto, las personas que tienen este estilo de alimentación de manera estricta rara vez desarrollan deficiencia de vitamina
B12. Los términos vitamina B12 y cianocobalamina se usan de manera indistinta como nombres genéricos para todas las cobamidas activas en los seres
humanos. Las preparaciones de vitamina B12 para uso terapéutico contienen cianocobalamina o hidroxocobalamina porque estos derivados
conservan su actividad después del almacenamiento.
Figura 45–6.
Estructuras y nomenclatura de los congéneres de la vitamina B12. La molécula de la vitamina B12 tiene tres porciones principales: 1) una estructura
anular semejante a la porfirina de grupo planar con cuatro anillos pirrol reducidos (AD) enlazados con un átomo central de cobalto y con extensas
sustituciones con residuos metilo, acetamida y propionamida; 2) un nucleótido 5,6dimetilbenzimidazolilo, que se une casi en ángulos rectos con el
núcleo plano con enlaces en el átomo de cobalto y la cadena colateral de propionato del anillo pirrol C; 3) un grupo R variable, el más importante de
los cuales se encuentra en los compuestos estables cianocobalamina e hidroxocobalamina y en las coenzimas activas metilcobalamina y 5
desoxiadenosilcobalamina.
sustituciones con residuos metilo, acetamida y propionamida; 2) un nucleótido 5,6dimetilbenzimidazolilo, que se une casi en ángulos rectos con el
núcleo plano con enlaces en el átomo de cobalto y la cadena colateral de propionato del anillo pirrol C; 3) un grupo R variable, el más importante de
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los cuales se encuentra en los compuestos estables cianocobalamina e hidroxocobalamina y en las coenzimas activas metilcobalamina y 5
desoxiadenosilcobalamina.
Funciones metabólicas
Las coenzimas activas metilcobalamina y 5desoxiadenosilcobalamina son esenciales para el crecimiento y replicación celulares. La metilcobalamina
es necesaria para la conversión de homocisteína en metionina y su derivado SAM. Además, cuando las concentraciones de vitamina B12 son
insuficientes, el folato queda “atrapado” como metiltetrahidrofolato y causa una deficiencia funcional de otras formas intracelulares necesarias de
ácido fólico. Las anormalidades hematológicas en pacientes con deficiencia de vitamina B12 son resultado de este proceso. La
desoxiadenosilcobalamina (desoxiadenosil B12) es necesaria para el reordenamiento de la metilmalonil CoA en succinil CoA.
Absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) y requerimientos diarios
La vitamina B12 de la dieta, en presencia de ácido gástrico y proteasas pancreáticas, se libera a partir de una proteína de unión salival y alimento y se
une con el factor intrínseco gástrico. Cuando el complejo vitamina B12factor intrínseco llega al íleon, interactúa con receptores en la superficie celular
mucosa y es transportado de manera activa a la circulación. La deficiencia de vitamina B12 en adultos rara vez es resultado de una dieta deficiente por
sí misma, casi siempre refleja un defecto en uno u otro aspecto de esta secuencia de absorción del complejo (fig. 45–7). Los anticuerpos contra las
células parietales o el complejo del factor intrínseco también pueden tener un papel prominente en la causa de la deficiencia. Varios trastornos
intestinales pueden interferir con la absorción, incluidos trastornos pancreáticos (pérdida de la secreción de proteasa pancreática), proliferación
bacteriana, parásitos intestinales, esprúe y daño localizado en las células de la mucosa ileal por enfermedad o como resultado de cirugía.
Figura 45–7.
Absorción y distribución de vitamina B12. La deficiencia de vitamina B12 puede ser resultado de un defecto congénito o adquirido en 1) el suministro
dietético suficiente; 2) secreción inadecuada de factor intrínseco (anemia perniciosa clásica); 3) enfermedad ileal; 4) ausencia congénita de TcII; 5)
agotamiento rápido de las reservas hepáticas por interferencia con la reabsorción de vitamina B12 excretada en la bilis. La utilidad de las mediciones
de la concentración de vitamina B12 en plasma para estimar el suministro disponible a los tejidos puede comprometerse por la enfermedad hepática y
6) la aparición de cantidades anormales de TcI y TcIII en el plasma. La formación de metilcobalamina requiere 7) transporte normal a las células y un
suministro suficiente de ácido fólico en forma de CH 3H4PteGlu1. TcI, TcII, transcobalaminas I y II.
Figura 45–7.
Absorción y distribución de vitamina B12. La deficiencia de vitamina B12 puede ser resultado de un defecto congénito o adquirido en 1) el suministro
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dietético suficiente; 2) secreción inadecuada de factor intrínseco (anemia perniciosa clásica); 3) enfermedad ileal; 4) ausencia congénita de TcII; 5)
agotamiento rápido de las reservas hepáticas por interferencia con la reabsorción de vitamina B12 excretada en la bilis. La utilidad de las mediciones
de la concentración de vitamina B12 en plasma para estimar el suministro disponible a los tejidos puede comprometerse por la enfermedad hepática y
6) la aparición de cantidades anormales de TcI y TcIII en el plasma. La formación de metilcobalamina requiere 7) transporte normal a las células y un
suministro suficiente de ácido fólico en forma de CH3H4PteGlu1. TcI, TcII, transcobalaminas I y II.
La vitamina B12 absorbida se une con la transcobalamina II, una globulina β plasmática, para su transporte a los tejidos. El suministro de vitamina B12
disponible para los tejidos tiene relación directa con el tamaño de la reserva de almacenamiento hepático y la cantidad de vitamina B12 unida con la
transcobalamina II (fig. 45–7). La vitamina B12 unida con la transcobalamina II se elimina con rapidez del plasma y se distribuye de manera preferente a
las células parenquimatosas hepáticas. Ya que hasta 90% de las reservas corporales de vitamina B12, entre 1 y 10 mg, se localizan en el hígado. Esta
vitamina se almacena como coenzima activa con una tasa de recambio de 0.5 a 8 mcg por día. La ingesta diaria recomendada de vitamina B12 en
adultos es 2.4 mcg. Se secretan alrededor de 3 mcg de cobalaminas en la bilis cada día, 50% a 60% de lo cual no está destinado para su reabsorción. La
interferencia con la reabsorción por alguna enfermedad intestinal puede agotar en forma progresiva las reservas hepáticas de la vitamina.
Deficiencia de vitamina B12
La concentración plasmática de vitamina B12 es la mejor medición habitual para detectar la deficiencia de esta y su intervalo normal es de 150 a 660 pM
(aproximadamente 200 a 900 pg/mL). Debe sospecharse de deficiencia siempre que la concentración sea menor de 150 pM. La correlación es
excelente, excepto cuando las concentraciones plasmáticas de transcobalamina I y III están elevadas, como ocurre en la enfermedad hepática o un
trastorno mieloproliferativo. Puesto que la vitamina B12 unida con estas proteínas de transporte no está disponible para las células, los tejidos pueden
experimentar deficiencia cuando la concentración de esta vitamina en plasma es normal, incluso elevada. En los sujetos con ausencia congénita de
adultos es 2.4 mcg. Se secretan alrededor de 3 mcg de cobalaminas en la bilis cada día, 50% a 60% de lo cual no está destinado para su reabsorción. La
interferencia con la reabsorción por alguna enfermedad intestinal puede agotar en forma progresiva las reservas hepáticas de la vitamina.
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Deficiencia de vitamina B12
La concentración plasmática de vitamina B12 es la mejor medición habitual para detectar la deficiencia de esta y su intervalo normal es de 150 a 660 pM
(aproximadamente 200 a 900 pg/mL). Debe sospecharse de deficiencia siempre que la concentración sea menor de 150 pM. La correlación es
excelente, excepto cuando las concentraciones plasmáticas de transcobalamina I y III están elevadas, como ocurre en la enfermedad hepática o un
trastorno mieloproliferativo. Puesto que la vitamina B12 unida con estas proteínas de transporte no está disponible para las células, los tejidos pueden
experimentar deficiencia cuando la concentración de esta vitamina en plasma es normal, incluso elevada. En los sujetos con ausencia congénita de
transcobalamina II, la anemia megaloblástica se produce a pesar de concentraciones plasmáticas normales de vitamina B12; la anemia responderá a
dosis parenterales de esta vitamina que supera la eliminación renal.
La deficiencia de vitamina B12 se reconoce en la clínica por su efecto en los sistemas hematopoyético y nervioso. La sensibilidad del sistema
hematopoyético se relaciona con su elevada tasa de recambio celular. Otros tejidos con tasas altas de recambio celular (p. ej., mucosa y epitelio
cervicouterino) también tienen requerimientos altos de la vitamina. Como resultado de un suministro insuficiente de vitamina B12, la replicación del
DNA se vuelve muy anormal. Una vez que una célula madre hematopoyética se compromete para entrar a una serie programada de divisiones
celulares, el defecto en la replicación cromosómica conduce a la incapacidad de las células en maduración para completar las divisiones nucleares
mientras la maduración citoplásmica continúa a un ritmo más bien normal. Esto conduce a la producción de células con morfología anormal y muerte
de las células durante la maduración, un fenómeno conocido como hematopoyesis inefectiva. La deficiencia grave afecta a todas las líneas celulares; el
resultado es la pancitopenia pronunciada.
Por lo general, el diagnóstico de una deficiencia de vitamina B12 puede hacerse con las mediciones de las cifras séricas de dicha vitamina o de la
concentración de metilmalonato sérico (que es un poco más sensible y útil para identificar la deficiencia metabólica en pacientes con valores normales
de vitamina B12 sérica). Para tratar a un paciente con anemia megaloblástica grave, puede hacerse una prueba terapéutica con dosis muy pequeñas de
la vitamina para confirmar el diagnóstico. Se realizan mediciones en serie de la cuenta de reticulocitos, hierro sérico y hematocrito para definir la
recuperación característica de la producción normal de eritrocitos. Puede usarse la prueba de Schilling para medir la absorción de la vitamina y
delinear el mecanismo de la enfermedad. Al realizar la prueba de Schilling con y sin la adición de factor intrínseco, es posible distinguir entre la propia
deficiencia de factor intrínseco y la enfermedad primaria de las células ileales. La deficiencia de vitamina B12 puede dañar en forma irreversible al
sistema nervioso. Ya que el daño neurológico puede disociarse de los cambios en el sistema hematopoyético, es preciso considerar la deficiencia de
vitamina B12 en pacientes ancianos con demencia o trastornos psiquiátricos, incluso si no tienen anemia (Spence, 2016).
Tratamiento con vitamina B12
La vitamina B12 tiene una reputación inmerecida como tónico saludable y se ha usado para diversas enfermedades. Muchas preparaciones
multivitamínicas se comercializan como suplementos nutricionales o para el tratamiento de la anemia; muchas están suplementadas con factor
intrínseco. Aunque la combinación de vitamina B12 y factor intrínseco oral pareciera ideal para los pacientes con deficiencia de factor intrínseco, tales
preparaciones no son confiables.
La vitamina B12 está disponible para administración inyectada u oral; las combinaciones con otras vitaminas y minerales también pueden
administrarse por vía oral o parenteral. La elección de una preparación depende siempre de la causa de la deficiencia. La administración oral no es
confiable como tratamiento efectivo del paciente con una deficiencia severa de vitamina B12 y hematopoyesis anormal o alteraciones neurológicas. El
tratamiento de elección para la deficiencia de vitamina B12 es cianocobalamina administrada por vía intramuscular o subcutánea, nunca intravenosa.
La cianocobalamina se administra en dosis de 1 a 1 000 mcg. La captación tisular, el almacenamiento y la utilización dependen de la disponibilidad de
transcobalamina II. Las dosis mayores de 100 mcg se eliminan con rapidez del plasma a través de la orina y la administración de cantidades mayores de
vitamina B12 no producirán una mejor retención de la misma. La administración de 1 000 mcg tiene valor para realizar la prueba de Schilling. Después
de administrar vitamina B12 con marca isotópica por vía oral, el compuesto que se absorbe puede recuperarse en la orina y cuantificarse si se
administran 1 000 mcg de cianocobalamina por vía intramuscular. Este material no marcado satura el sistema de transporte y los sitios de unión
tisular, por lo que más del 90% de la vitamina marcada y no marcada se excreta durante las siguientes 24 h.
El uso efectivo de la vitamina B12 depende del diagnóstico exacto y de la comprensión de los siguientes principios terapéuticos generales:
La vitamina B12 debe administrarse en forma profiláctica solo cuando existe una probabilidad razonable de que exista o se producirá una
deficiencia (es decir, deficiencia dietética en los vegetarianos estrictos, la malabsorción predecible de vitamina B12 en pacientes que se someten a
gastrectomía y ciertas enfermedades del intestino delgado) (Del Villar Madrigal et al., 2015). Cuando la función GI es normal, puede estar indicado
un suplemento profiláctico de vitaminas y minerales que incluya vitamina B12. De lo contrario, el paciente debe recibir inyecciones mensuales de
administran 1 000 mcg de cianocobalamina por vía intramuscular. Este material no marcado satura el sistema de transporte y los sitios de unión
tisular, por lo que más del 90% de la vitamina marcada y no marcada se excreta durante las siguientes 24 h.
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El uso efectivo de la vitamina B12 depende del diagnóstico exacto y de la comprensión de los siguientes principios terapéuticos generales:
La vitamina B12 debe administrarse en forma profiláctica solo cuando existe una probabilidad razonable de que exista o se producirá una
deficiencia (es decir, deficiencia dietética en los vegetarianos estrictos, la malabsorción predecible de vitamina B12 en pacientes que se someten a
gastrectomía y ciertas enfermedades del intestino delgado) (Del Villar Madrigal et al., 2015). Cuando la función GI es normal, puede estar indicado
un suplemento profiláctico de vitaminas y minerales que incluya vitamina B12. De lo contrario, el paciente debe recibir inyecciones mensuales de
cianocobalamina.
La facilidad relativa del tratamiento con vitamina B12 no debe impedir la investigación completa de la etiología de la deficiencia. Por lo general, el
diagnóstico inicial se sospecha por anemia macrocítica o un trastorno neuropsiquiátrico inexplicable.
El tratamiento siempre debe ser lo más específico posible. Aunque existe un gran número de preparaciones multivitamínicas disponible, el uso de
tratamiento vitamínico múltiple para la deficiencia de vitamina B12 puede ser peligroso: puede administrarse suficiente ácido fólico para causar
una recuperación hematológica que enmascare la deficiencia continuada de vitamina B12 y permitir el desarrollo o progresión del daño
neurológico.
Aunque una prueba terapéutica típica con pequeñas cantidades de vitamina B12 puede ayudar a confirmar el diagnóstico, es posible que los
pacientes ancianos con una enfermedad aguda grave no toleren el retraso en la corrección de la anemia grave. Tales pacientes requieren
transfusiones sanguíneas complementarias y tratamiento inmediato con ácido fólico y vitamina B12 para garantizar la recuperación rápida.
El tratamiento prolongado con vitamina B12 debe evaluarse a intervalos de 6 a 12 meses en pacientes que por lo demás están sanos. Si existe
alguna enfermedad adicional o trastorno que pueda aumentar el requerimiento de la vitamina (p. ej., embarazo), la reevaluación debe ser más
frecuente.
Tratamiento del paciente grave
La estrategia terapéutica depende de la gravedad de la enfermedad. En la anemia perniciosa no complicada, en la que la anormalidad se limita a una
anemia leve a moderada sin leucopenia, trombocitopenia ni signos o síntomas neurológicos, la administración de vitamina B12 sola es suficiente.
Además, el tratamiento puede posponerse hasta que se descarten otras causas de anemia megaloblástica y se hayan realizado estudios suficientes de
la función GI para revelar la causa subyacente de la enfermedad. En esta situación, una prueba terapéutica con pequeñas cantidades de vitamina B12
parenteral (1 a 10 mcg/día) puede confirmar la presencia de una deficiencia B12 no complicada.
En contraste, los pacientes con cambios neurológicos o leucopenia o trombocitopenia graves relacionadas con infección o hemorragia requieren
tratamiento urgente. El tratamiento efectivo no debe esperar al resultado de pruebas diagnósticas detalladas. Una vez que se confirma la eritropoyesis
megaloblástica y se recolecta sangre suficiente para las mediciones posteriores de vitamina B12 y ácido fólico, el paciente debe recibir inyecciones
intramusculares de 100 mcg de cianocobalamina y 1 a 5 mg de ácido fólico. Durante las siguientes una a dos semanas, se deben administrar
inyecciones intramusculares diarias de 100 mcg de cianocobalamina, junto con un suplemento oral diario de 1 a 2 mg de ácido fólico. Ya que no se
producirá un aumento efectivo en la masa eritrocítica por 10 a 20 días, el paciente con un hematocrito muy bajo e hipoxia tisular también debe recibir
una transfusión de dos a tres unidades de paquete eritrocítico. Si existe insuficiencia cardiaca congestiva, pueden administrarse diuréticos para
prevenir la sobrecarga de volumen.
El primer objetivo del cambio hematológico es la desaparición de la morfología megaloblástica de la médula. Conforme se corrige la eritropoyesis
inefectiva, la concentración de hierro en el plasma cae en forma drástica conforme el metal se usa en la formación de hemoglobina, casi siempre en las
primeras 48 h. La corrección completa de la maduración de precursoras en la médula con producción de un mayor número de reticulocitos comienza
en el segundo o tercer días y alcanza su nivel máximo 3 a 5 días más tarde. Los pacientes con deficiencia de hierro complicada, con una infección, con
otro estado inflamatorio o con enfermedad renal pueden ser incapaces de corregir la anemia. Por lo tanto, es importante vigilar el índice de
reticulocitos en las primeras semanas. Si no se mantiene en valores elevados con el hematocrito menor de 35%, las concentraciones plasmáticas de
hierro y ácido fólico deben medirse de nuevo con reevaluación del paciente en busca de alguna enfermedad que pudiera inhibir la respuesta de la
médula. El grado y tasa de mejoría de los signos y síntomas neurológicos depende de la gravedad y la duración de las anormalidades. Los que han
estado presentes solo unos cuantos meses casi siempre desaparecen con relativa rapidez. Cuando un defecto ha estado presente por muchos meses
o años, es probable que nunca se recupere la función normal.
Tratamiento de largo plazo con vitamina B12 Page 34 / 47
Una vez iniciado, el tratamiento con vitamina B12 debe mantenerse de por vida. Este hecho debe subrayarse al paciente y su familia y es necesario
otro estado inflamatorio o con enfermedad renal pueden ser incapaces de corregir la anemia. Por lo tanto, es importante vigilar el índice de
reticulocitos en las primeras semanas. Si no se mantiene en valores elevados con el hematocrito menor de 35%, las concentraciones plasmáticas de
hierro y ácido fólico deben medirse de nuevo con reevaluación del paciente en busca de alguna enfermedad que pudiera inhibir la respuesta de la
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médula. El grado y tasa de mejoría de los signos y síntomas neurológicos depende de la gravedad y la duración de las anormalidades. Los que han
estado presentes solo unos cuantos meses casi siempre desaparecen con relativa rapidez. Cuando un defecto ha estado presente por muchos meses
o años, es probable que nunca se recupere la función normal.
Tratamiento de largo plazo con vitamina B12
Una vez iniciado, el tratamiento con vitamina B12 debe mantenerse de por vida. Este hecho debe subrayarse al paciente y su familia y es necesario
establecer un sistema para garantizar las inyecciones mensuales de cianocobalamina.
Casi siempre es suficiente la inyección intramuscular de 100 mcg de cianocobalamina cada 4 semanas. Los pacientes con síntomas y signos
neurológicos graves pueden recibir dosis más altas de vitamina B12 en el periodo inmediato posterior al diagnóstico. Pueden administrarse dosis de
100 mcg por día o varias veces por semana durante varios meses con la esperanza de fomentar una recuperación más rápida y completa. Es
importante vigilar las concentraciones de vitamina B12 en el plasma y obtener biometrías hemáticas a intervalos de 3 a 6 meses para confirmar la
idoneidad del tratamiento. La evaluación debe continuarse toda la vida del paciente ya que es posible que se desarrolle la resistencia al tratamiento en
cualquier momento. Se cuenta con preparaciones intranasales para el mantenimiento después de la normalización de la deficiencia de vitamina B12 en
pacientes sin compromiso del sistema nervioso.
ÁCIDO FÓLICO Y SALUD HUMANA
Funciones bioquímicas del folato
El ácido pteroilglutámico (fig. 45–8) es la forma farmacéutica del ácido fólico. No es el congénere principal del folato en los alimentos ni la coenzima
activa en el metabolismo intracelular. Después de su absorción, PteGlu se reduce con rapidez en las posiciones 5, 6, 7 y 8 hasta ácido tetrahidrofólico
(H4PteGlu), que luego actúa como aceptor de varias unidades de un carbono. Estas se unen en la posición 5 o 10 del anillo de pteridina o pueden
formar un puente entre estos átomos para dar lugar a un nuevo anillo de cinco miembros. Las formas más importantes de la coenzima se sintetizan
mediante las reacciones mostradas en la figura 45–5 y cada una tiene un papel específico en el metabolismo intracelular:
Conversión de homocisteína a metionina. Esta reacción requiere CH3H4PteGlu como donador de metilo y utiliza la vitamina B12 como cofactor.
Conversión de serina a glicina. Esta reacción requiere tetrahidrofolato como aceptor de un grupo metileno de la serina y usa el fosfato de
piridoxal como cofactor. Conduce a la formación de 5,10CH2H4PteGlu, una coenzima esencial para la síntesis de dTMP.
Síntesis de timidilato. El 5,10CH2H4PteGlu dona un grupo metileno y equivalentes reductores a dUMP para la síntesis de dTMP, un paso limitante
del ritmo en la síntesis de DNA.
Metabolismo de histidina. El H4PteGlu también actúa como aceptor de un grupo formimino en la conversión de FIGLU a ácido glutámico.
Síntesis de purinas. Dos pasos en la síntesis de nucleótidos de purina requieren la participación de 10CHOH4PteGlu como donador de formilo en
las reacciones catalizadas por las ribótido transformilasas: la formilación de ribonucleótido de glicinamida y la formilación del ribonucleótido 5
aminoimidazol4carboxamida. Mediante estas reacciones, los átomos de carbono en las posiciones 8 y 2, respectivamente, se incorporan en el
anillo de purina creciente.
Utilización o generación de formato. Esta reacción reversible usa H4PteGlu y 10CHOH4PteGlu.
Figura 45–8.
Estructuras y nomenclatura de PteGlu (ácido fólico) y sus congéneres. X representa residuos adicionales de glutamato; los poliglutamatos son las
formas de almacenamiento y activa de la vitamina. El número de residuos de glutamato es variable.
Figura 45–8.
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Estructuras y nomenclatura de PteGlu (ácido fólico) y sus congéneres. X representa residuos adicionales de glutamato; los poliglutamatos son las
formas de almacenamiento y activa de la vitamina. El número de residuos de glutamato es variable.
Requerimientos diarios
Muchas fuentes alimentarias son ricas en folatos, en especial las verduras verdes frescas, el hígado, levadura y algunas frutas. Sin embargo, la cocción
prolongada puede destruir hasta 90% del contenido de folato de estos alimentos. Por lo general, una dieta estadunidense estándar aporta 50 a 500
mcg de folato absorbible por día, aunque los individuos con ingestas elevadas de verduras frescas y carnes ingerirán hasta 2 mg/día. En el adulto
normal, la ingesta diaria recomendada es de 400 mcg; las mujeres embarazadas o en lactancia y los pacientes con tasas elevadas de recambio celular
(como aquellos con anemia hemolítica) pueden necesitar 500 a 600 mcg o más al día. Para prevenir los defectos del tubo neural se recomienda una
ingesta diaria de al menos 400 mcg de folato en alimentos o suplementos desde un mes antes del embarazo hasta al menos el primer trimestre. La
suplementación con folato también se considera en pacientes con valores altos de homocisteína plasmática.
ADME
Como con la vitamina B12, el diagnóstico y el tratamiento de las deficiencias de ácido fólico dependen de la comprensión de las vías de transporte y el
metabolismo intracelular de la vitamina (fig. 45–9). La mayor parte de los folatos presentes en el alimento están en la forma de poliglutamatos
reducidos y su absorción requiere transporte y la acción de una pteroilglutamil carboxipeptidasa relacionada con las membranas celulares de las
mucosas. Las mucosas del duodeno y la parte proximal del yeyuno son ricas en dihidrofolato reductasa y pueden metilar la mayor parte o la totalidad
del folato reducido que se absorbe. Como la mayor parte de la absorción ocurre en la parte proximal del intestino delgado, no es inusual la deficiencia
de folato cuando hay un trastorno yeyunal. Tanto el esprúe tropical como el no tropical son causas frecuentes de deficiencia de folato y anemia
megaloblástica.
Figura 45–9.
Como con la vitamina B12, el diagnóstico y el tratamiento de las deficiencias de ácido fólico dependen de la comprensión de las vías de transporte y el
metabolismo intracelular de la vitamina (fig. 45–9). La mayor parte de los folatos presentes en el alimento están en la forma de poliglutamatos
reducidos y su absorción requiere transporte y la acción de una pteroilglutamil carboxipeptidasa relacionada con las membranas celulares de las
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mucosas. Las mucosas del duodeno y la parte proximal del yeyuno son ricas en dihidrofolato reductasa y pueden metilar la mayor parte o la totalidad
del folato reducido que se absorbe. Como la mayor parte de la absorción ocurre en la parte proximal del intestino delgado, no es inusual la deficiencia
de folato cuando hay un trastorno yeyunal. Tanto el esprúe tropical como el no tropical son causas frecuentes de deficiencia de folato y anemia
megaloblástica.
Figura 45–9.
Absorción y distribución de derivados de folato. Las fuentes dietéticas de los poliglutamatos de folato se hidrolizan hasta monoglutamato, se reducen
y metilan hasta CH3H4PteGlu1 durante el transporte gastrointestinal. La deficiencia de folato a menudo se debe a (1) suministro dietético insuficiente y
(2) enfermedad del intestino delgado. En pacientes con uremia, alcoholismo o enfermedad hepática puede haber defectos en (3) la concentración de
proteínas de unión con folato en el plasma y (4) el flujo de CH3H4PteGlu1 hacia la bilis para su reabsorción y transporte a los tejidos (el ciclo
enterohepático del folato). Por último, la deficiencia de vitamina B12 (5) “atrapa” el folato como CH3H4PteGlu, lo que reduce la disponibilidad de
H4PteGlu1 para sus funciones esenciales en la síntesis de purinas y pirimidinas.
Una vez absorbido, el folato es transportado con rapidez a los tejidos como CH3H4PteGlu. Aunque ciertas proteínas plasmáticas se unen con derivados
del folato, tienen una mayor afinidad por los análogos no metilados. El papel de tales proteínas de unión en la homeostasis del folato no se
comprende bien. Es posible detectar un aumento en la capacidad de unión en presencia de deficiencia de folato y en ciertas enfermedades, como la
uremia, cáncer y el alcoholismo. El alimento y el ciclo enterohepático de la vitamina mantienen un suministro constante de CH3H4PteGlu. El hígado
reduce y metila de manera activa al PteGlu (y H2 o H4PteGlu) y luego transporta al CH3H4PteGlu a la bilis para su reabsorción en el intestino y suministro
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Una vez absorbido, el folato es transportado con rapidez a los tejidos como CH3H4PteGlu. Aunque ciertas proteínas plasmáticas se unen con derivados
del folato, tienen una mayor afinidad por los análogos no metilados. El papel de tales proteínas de unión en la homeostasis del folato no se
comprende bien. Es posible detectar un aumento en la capacidad de unión en presencia de deficiencia de folato y en ciertas enfermedades, como la
uremia, cáncer y el alcoholismo. El alimento y el ciclo enterohepático de la vitamina mantienen un suministro constante de CH3H4PteGlu. El hígado
reduce y metila de manera activa al PteGlu (y H2 o H4PteGlu) y luego transporta al CH3H4PteGlu a la bilis para su reabsorción en el intestino y suministro
ulterior a los tejidos. Esta vía puede aportar 200 mcg o más de folato cada día para su recirculación a los tejidos. La importancia del ciclo
enterohepático se sospechó con base en estudios con animales que mostraron una reducción rápida en la concentración plasmática de folato
después del drenaje de la bilis o la ingestión de alcohol, que al parecer bloquea la liberación de CH3H4PteGlu desde las células del parénquima
hepático.
Deficiencia de folato
La deficiencia de folato es una complicación frecuente de las enfermedades del intestino delgado que interfieren con la absorción de folato del
alimento y la recirculación de folato en el ciclo enterohepático. La prevalencia de la deficiencia de folato en personas mayores de 65 años es elevada
por la ingesta dietética reducida o la malabsorción intestinal (Araujo et al., 2015). En el alcoholismo agudo o crónico, la ingesta diaria de folato en los
alimentos puede estar muy limitada y el ciclo enterohepático de la vitamina puede alterarse por los efectos tóxicos del alcohol en las células
parenquimatosas hepáticas. Esta es la causa más frecuente de la eritropoyesis megaloblástica deficiente en folato y la más susceptible al tratamiento
con la restitución de una dieta normal. Las enfermedades caracterizadas por una tasa elevada de recambio celular, como las anemias hemolíticas,
también pueden complicarse por la deficiencia de folato. Además, los fármacos que inhiben la dihidrofolato reductasa (p. ej., metotrexato y
trimetoprim) o que interfieren con la absorción y almacenamiento del folato en los tejidos (p. ej., ciertos anticonvulsivos y anticonceptivos orales)
pueden reducir su concentración en el plasma y pueden causar anemia megaloblástica (Hesdorffer y Longo, 2015).
La deficiencia de folato se reconoce por su efecto en el sistema hematopoyético. Como sucede con la vitamina B12, este hecho refleja el requerimiento
aumentado propio de las tasas altas de recambio celular. La anemia megaloblástica causada por la deficiencia de folato no puede distinguirse de la
causada por deficiencia de vitamina B12. En contraste con la deficiencia de vitamina B12, la de folato rara vez se relacionan con anormalidades
neurológicas. Después de la privación de folato, la anemia megaloblástica se desarrolla con mucho mayor rapidez que después de la interrupción de
la absorción de vitamina B12 (p. ej., cirugía gástrica). Esta observación refleja el hecho de que las reservas corporales de folato son limitadas. Aunque la
tasa de inducción de eritropoyesis megaloblástica varía, un estado con deficiencia de folato puede manifestarse en 1 a 4 semanas, dependiendo de los
hábitos dietéticos del sujeto y sus reservas de la vitamina.
La deficiencia de folato está implicada en la incidencia de defectos del tubo neural (Wallingford et al., 2013). Una ingesta insuficiente de folato también
puede causar aumento de la homocisteína plasmática. Ya que incluso la hiperhomocisteinemia moderada se considera un factor de riesgo
independiente para enfermedad vascular coronaria y periférica y para la trombosis venosa, el papel del folato como donador de metilo en la
conversión de homocisteína a metionina recibe cada vez más atención (Stanger y Wonisch, 2012).
Principios terapéuticos generales
El uso terapéutico de ácido fólico se limita a la prevención y tratamiento de las deficiencias de la vitamina. Como ocurre con el tratamiento con
vitamina B12, el uso efectivo de la vitamina depende del diagnóstico exacto y el conocimiento de los mecanismos operativos subyacentes a una
enfermedad específica. Deben respetarse los siguientes principios terapéuticos generales:
La suplementación dietética es necesaria cuando existe un requerimiento que no puede cubrirse con una dieta “normal”. La ingestión diaria de
una preparación multivitamínica con 400 a 500 mcg de ácido fólico se ha vuelto una práctica estándar antes y durante el embarazo para reducir la
incidencia de defectos del tubo neural y durante todo el tiempo que una mujer amamante. En mujeres con antecedente de un embarazo
complicado por un defecto del tubo neural, se ha recomendado una dosis incluso mayor de 4 mg/día. Los pacientes con nutrición parenteral total
deben recibir suplementos de ácido fólico como parte de su régimen de líquidos porque las reservas hepáticas de folato son limitadas. Los
pacientes adultos con una enfermedad caracterizada por un elevado recambio celular (p. ej., anemia hemolítica) casi siempre requieren 1 mg de
ácido fólico una o dos veces al día. La dosis de 1 mg también se ha usado en el tratamiento de pacientes con concentraciones elevadas de
homocisteína.
Cualquier paciente con deficiencia de folato y anemia megaloblástica debe ser evaluado con cuidado para identificar la causa subyacente de la
deficiencia. Esto debe incluir evaluación de los efectos de fármacos, la cantidad de ingesta alcohólica, cualquier antecedente de viaje y la función
del tubo digestivo. Page 38 / 47
El tratamiento siempre debe ser lo más específico posible. Deben evitarse las preparaciones multivitamínicas, a menos que haya una buena razón
para sospechar deficiencia de varias vitaminas.
deben recibir suplementos de ácido fólico como parte de su régimen de líquidos porque las reservas hepáticas de folato son limitadas. Los
pacientes adultos con una enfermedad caracterizada por un elevado recambio celular (p. ej., anemia hemolítica) casi siempre requieren 1 mg de
ácido fólico una o dos veces al día. La dosis de 1 mg también se ha usado en el tratamiento de pacientes con concentraciones elevadas de
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homocisteína.
Cualquier paciente con deficiencia de folato y anemia megaloblástica debe ser evaluado con cuidado para identificar la causa subyacente de la
deficiencia. Esto debe incluir evaluación de los efectos de fármacos, la cantidad de ingesta alcohólica, cualquier antecedente de viaje y la función
del tubo digestivo.
El tratamiento siempre debe ser lo más específico posible. Deben evitarse las preparaciones multivitamínicas, a menos que haya una buena razón
para sospechar deficiencia de varias vitaminas.
Debe tenerse presente el peligro potencial del tratamiento erróneo de un paciente con deficiencia de vitamina B12 con ácido fólico. La
administración de grandes dosis de ácido fólico puede producir una mejoría aparente de la anemia megaloblástica porque PteGlu se convierte en
H4PteGlu mediante la dihidrofolato reductasa; esto evita el paso de la “trampa” de metilfolato. Sin embargo, la administración de folato no
previene ni alivia los defectos neurológicos de la deficiencia de vitamina B12 y estos pueden progresar y volverse irreversibles.
Uso terapéutico de folato
El ácido fólico se comercializa en tabletas orales que contienen PteGlu o lmetilfolato, como solución acuosa para inyección (5 mg/ mL) y en
combinación con otras vitaminas y minerales. El ácido folínico (leucovorina cálcica, factor citrovorum) es el derivado 5formilo del ácido
tetrahidrofólico. Los principales usos terapéuticos del ácido folínico son evitar la inhibición de la dihidrofolato reductasa como parte del tratamiento
con dosis altas de metotrexato y para potenciar el fluoruracilo en el tratamiento del cáncer colorrectal (cap. 70). También se ha usado como antídoto
para contrarrestar la toxicidad de los antagonistas del folato como la pirimetamina o el trimetoprim. El ácido folínico no aporta ninguna ventaja sobre
el ácido fólico, es más costoso y por tanto, no se recomienda. Una sola excepción es la anemia megaloblástica relacionada con deficiencia congénita
de dihidrofolato reductasa.
La evaluación del valor sérico de folato puede ayudar a descartar la deficiencia de folato, pero solo en pacientes cuyo valor de folato sérico es superior
a 5.0 ng/mL; 2% a 5% de los adultos sanos pueden tener una concentración de folato inferior a este nivel. La concentración eritrocítica de folato
(intervalo de referencia >140 ng/mL) reflejan los valores crónicos de folato, se alteran menos por la ingestión aguda de folato que la concentración
sérica, pero esta medición requiere más tiempo y es más costosa. Lo más frecuente es que las concentraciones séricas de folato muestran una
correlación más alta con la homocisteína sérica, que es un marcador sensible de deficiencia (Farrell et al., 2013). En cualquier caso, un paciente con un
valor sérico o eritrocítico bajo de folato debe someterse a pruebas de seguimiento que incluyen homocisteína sérica (intervalo de referencia, 5 a a16
mM), la cual se eleva en la deficiencia de vitamina B12, folato y ácido metilmalónico sérico (intervalo de referencia, 70 a 270 mM), este último se eleva
solo en la deficiencia de B12.
Efectos adversos
Se han publicado informes poco comunes de reacciones a inyecciones parenterales de ácido fólico y ácido folínico. El ácido fólico oral casi nunca es
tóxico. Las grandes cantidades de este fármaco pueden contrarrestar el efecto antiepiléptico del fenobarbital, fenitoína y primidona, además
aumentan la frecuencia de convulsiones en niños susceptibles. La FDA recomienda limitar las tabletas orales de ácido fólico a concentraciones de 1 mg
o menos.
Reconocimiento:
Kenneth Kaushansky contribuyó a este capítulo en la edición previa de este libro. Se conservó parte de su texto en la edición actual.
CUADRO DE RESUMEN DE MEDICAMENTOS
Datos farmacológicos para el formulario personal: fármacos hematopoyéticos: factores de crecimiento, minerales y vitaminas
Uso terapéutico (principales
Fármaco Farmacología clínica y consejos
indicaciones en la etiqueta)
Agentes estimulantes de la eritropoyetina (ESA): estimulan la producción de eritrocitos; se unen con el receptor para eritropoyetina (EPO) en las
células progenitoras eritroides
Epoetina α Anemia por CKD Usar la dosis más baja suficiente para reducir la necesidad de transfusiones Page 39 / 47
Anemia por quimioterapia en ↑ riesgo de muerte, evento cardiovascular o accidente vascular cerebral si se
pacientes con cáncer administra hasta lograr una hemoglobina >11 g/100 mL
No indicada en pacientes que reciben quimioterapia cuando el resultado esperado es
Uso terapéutico (principales
Fármaco Farmacología clínica y consejos UNIVERSIDAD PANAMERICANA
indicaciones en la etiqueta)
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Agentes estimulantes de la eritropoyetina (ESA): estimulan la producción de eritrocitos; se unen con el receptor para eritropoyetina (EPO) en las
células progenitoras eritroides
Epoetina α Anemia por CKD Usar la dosis más baja suficiente para reducir la necesidad de transfusiones

Anemia por quimioterapia en ↑ riesgo de muerte, evento cardiovascular o accidente vascular cerebral si se
pacientes con cáncer administra hasta lograr una hemoglobina >11 g/100 mL
No indicada en pacientes que reciben quimioterapia cuando el resultado esperado es
la curación ni cuando la anemia puede tratarse con transfusión
Darbepoetina α Anemia por CKD
La darbepoetina α puede administrarse con menor frecuencia, pero los dos ESA
Anemia por quimioterapia en
tienen eficacia similar.
pacientes con cáncer
Factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF): estimula la producción, maduración y activación de neutrófilos
Filgrastim Mielosupresión inducida por Indicado como profiláctico para ↓ el riesgo de fiebre neutropénica cuando se anticipa

quimioterapia en neoplasias que el riesgo sea casi de 20% o mayor
malignas no mieloides No diseñado como tratamiento habitual de la fiebre neutropénica establecida
Leucemia mieloide aguda después
de la quimioterapia de inducción
o consolidación
Después del trasplante de médula
ósea
Neutropenia crónica grave
Pegfilgrastim Prevención de neutropenia Comparado con filgrastim: duración prolongada del efecto y eliminación renal

inducida por quimioterapia disminuida
Casi siempre se administra 24 h después de la quimioterapia y al menos 14 días antes
de la siguiente dosis de quimioterapia
Agonistas del receptor de trombopoyetina (TRA): estimulan la producción de megacariocitos y plaquetas en la médula
Romiplostim Trombocitopenia inmunitaria Usar solo cuando el grado de trombocitopenia y la condición clínica ↑ el riesgo de

(ITP) con respuesta insuficiente a hemorragia; no diseñado para normalizar por completo la cuenta plaquetaria
los corticoesteroides,
inmunoglobulina o
esplenectomía
Eltrombopag Anemia aplásica grave (primera Igual al anterior, no diseñado para normalizar por completo la cuenta plaquetaria

línea en combinación con En pacientes con HCV crónica, con interferón y ribavirina puede ↑ el riesgo de
inmunosupresión) descompensación hepática
Trombocitopenia relacionada con
infección crónica con el virus de
hepatitis C (HCV)
ITP con respuesta insuficiente a
los corticoesteroides,
inmunoglobulina o
esplenectomía
Avatrombopag ITP crónica con respuesta En la ITP crónica, usar la menor dosis necesaria para lograr una cuenta plaquetaria

insuficiente al tratamiento previo >50 000/mcL
Trombocitopenia relacionada con
Downloaded 2023625 2:24 P Your IP is 190.106.196.170 Para uso antes del procedimiento: curso de 5 días iniciando el avatrombopag 10 días
enfermedad hepática crónica, Page 40 / 47
antes de un procedimiento programado; realizar el procedimiento 5–8 días después
cuando se realizará un de la última dosis
procedimiento programado
inmunoglobulina o
esplenectomía UNIVERSIDAD PANAMERICANA
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Avatrombopag ITP crónica con respuesta En la ITP crónica, usar la menor dosis necesaria para lograr una cuenta plaquetaria

insuficiente al tratamiento previo >50 000/mcL
Trombocitopenia relacionada con Para uso antes del procedimiento: curso de 5 días iniciando el avatrombopag 10 días
enfermedad hepática crónica, antes de un procedimiento programado; realizar el procedimiento 5–8 días después
cuando se realizará un de la última dosis
procedimiento programado
Lusutrombopag Trombocitopenia relacionada con 3 mg c/24 h por 7 días, iniciando 8–14 días antes de un procedimiento programado;

enfermedad hepática crónica con realizar el procedimiento 2–8 días después de la última dosis de lusutrombopag
un procedimiento programado
Inhibidor de TFGβ: estimula la producción de eritrocitos al fomentar la maduración eritroide en condiciones con eritropoyesis inefectiva
Luspatercept Anemia por talasemia β Vigilar la presión sanguínea

Anemia por síndrome Vigilar la aparición de signos y síntomas de tromboembolia
mielodisplásico (MDS) con
sideroblastos anulares (RS) o
MDS/neoplasia mieloproliferativa
con RS y trombocitosis
Hierro oral: corrige la deficiencia de hierro y acumula las reservas de hierro necesarias para la síntesis de hemoglobina
Sulfato ferroso y Anemia ferropénica 65 mg de hierro elemental (p. ej., tableta de 325 mg de sulfato ferroso) c/2 días,

otras sales de maximiza la absorción relativa
hierro La administración diaria ⇒ ↓ absorción, pero puede ser razonable para mejorar la
observancia
Las sales ferrosas tienen eficacia equivalente
No se prefieren las formas con cubierta entérica y de liberación lenta/sostenida (poca
absorción)
Hierro parenteral: corrige la deficiencia de hierro en situaciones clínicas en las que se necesita una reposición rápida, cuando la absorción es deficiente o
cuando hubo falta de respuesta al hierro oral
Hierro dextrano Deficiencia de hierro en pacientes Administrar primero dosis de prueba de 25 mg

con intolerancia o respuesta Puede administrarse 1 g como dosis única
insatisfactoria al hierro oral Se administra en infusión lenta
Gluconato férrico Deficiencia de hierro en pacientes Múltiples dosis de 125–250 mg

sódico con CKD que se someten a La dosis de 125 mg se administra en 1 h
hemodiálisis junto con el Evitar en el embarazo debido al conservador de alcohol bencílico (posible riesgo
suplemento de EPO fetal)
Sacarosa de Deficiencia de hierro en pacientes Múltiples dosis de 100–300 mg

hierro con CKD Se administra como inyección IV lenta o en infusión
Menos preferido en el embarazo por la necesidad de múltiples infusiones, en lugar
de una sola dosis de reposición
Ferumoxitol Anemia ferropénica en adultos Dosis única de 1 020 mg o dos dosis de 510 mg con diferencia de 3–8 días

con intolerancia o respuesta Se administra durante al menos 15 min (30 min para la dosis de 1 020 mg)
insatisfactoria al hierro oral o que Vigilar la aparición de signos de hipersensibilidad durante ≥30 min después de la
tienen CKD infusión
Carboximaltosa Anemia ferropénica en pacientes Dos dosis de 750 mg (o 15 mg/kg si el peso es <50 kg), administradas con diferencia

Menos preferido en el embarazo por la necesidad de múltiples infusiones, en lugar
de una sola dosis de reposición
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Ferumoxitol Anemia ferropénica en adultos Dosis única de 1 020 mg o dos dosis de 510 mg con diferencia de 3–8 días

con intolerancia o respuesta Se administra durante al menos 15 min (30 min para la dosis de 1 020 mg)
insatisfactoria al hierro oral o que Vigilar la aparición de signos de hipersensibilidad durante ≥30 min después de la
tienen CKD infusión
Carboximaltosa Anemia ferropénica en pacientes Dos dosis de 750 mg (o 15 mg/kg si el peso es <50 kg), administradas con diferencia

férrica con intolerancia o respuesta de 7 días o más
insatisfactoria al hierro oral, o que Administrar en bolo IV lento durante 15 min
tienen CKD no dependiente de
diálisis
Derisomaltosa Anemia ferropénica en pacientes Dosis única de 100 mg (20 mg/kg si el peso es <50 kg)

férrica con intolerancia o respuesta Administrar dosis de hasta 1 g durante al menos 20 min
insatisfactoria al hierro oral, o que Administrar las dosis >1 g durante al menos 30 min
tienen CKD no dependiente de 500 mg pueden administrarse en bolo IV lenta (250 mg/min)
diálisis El uso en el embarazo no se ha estudiado en forma prospectiva, pero la revisión
retrospectiva indica un perfil de seguridad /eficacia similar al observado con otras
formulaciones
Fármacos para anemias megaloblásticas: el ácido fólico y vitamina B12 son necesarios para la síntesis de purinas y pirimidinas
Cianocobalamina Tratamiento de anemia perniciosa Oral: 1 000–2 000 mcg al día

(vitamina B12) o deficiencia de vitamina B12 por Intramuscular (IM) o subcutánea (SQ) profunda: 1 000 mcg
deficiencias dietéticas o El tratamiento inicial para enfermedad grave/sintomática es con 1 000 mcg IM o SQ
malabsorción profunda c/24 h 3 veces por semana durante 1 semana, luego una vez por semana
Prevención de deficiencia de por 4–8 semanas. Dosis de mantenimiento: 1 000 mcg IM/SQ cada mes o 1 000–2 000
vitamina B12 en pacientes con mcg oral al día cuando los síntomas se hayan resuelto
Para deficiencia leve/asintomática: 1 000 mcg cada semana por 4–8 semanas, luego
requerimientos aumentados
mantenimiento mensual; o 1 000–2 000 mcg por vía oral al día en pacientes sin
absorción GI alterada
Continuar por tiempo indefinido, a menos que se corrija una causa reversible de la
deficiencia
Ácido fólico Tratamiento de anemias 1–5 mg por vía oral c/24 h

megaloblásticas y macrocíticas
debidas a deficiencia de folato
Leucovorina Fármaco de rescate después de Derivado 5formilo del ácido tetrahidrofólico

cálcica (ácido dosis altas de metotrexato (MTX) Cáncer de colon: potencia el efecto del 5fluoruracilo al unirse y estabilizar la 5dUMP
folínico) Tratamiento del cáncer y la timidilato sintetasa
colorrectal avanzado Se inicia 24 h después del tratamiento con MTX para reponer las reservas de folato
Tratamiento de anemia activo
megaloblásticas por deficiencia de
ácido fólico cuando no es factible
el tratamiento oral
BIBLIOGRAFÍA
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ácido fólico cuando no es factible
el tratamiento oral UNIVERSIDAD PANAMERICANA
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CAPÍTULO 45 - Fármacos Hematopoyéticos - Factores de Crecimiento, Minerales y Vitaminas

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CH3 H 4 PteGlu1 : metiltetrahidrofolato

REQUERIMIENTO DE HIERRO DISPONIBLE EN LA DIETA DEFICIENTE­ FACTOR DE SEGURIDAD:

Lactante 67 33–66 0.5–1

Niño 22 48–96 2–4

Adolescente (varón) 21 30–60 1.5–3

Adolescente (mujer) 20 30–60 1.5–3

Adulto (varón) 13 26–52 2–4

Adulto (mujer) 21 18–36 1–2

Embarazo 80 18–36 0.22–0.45

Epoetina α Anemia por CKD Usar la dosis más baja suficiente para reducir la necesidad de transfusiones

Filgrastim Mielosupresión inducida por Indicado como profiláctico para ↓ el riesgo de fiebre neutropénica cuando se anticipa

Pegfilgrastim Prevención de neutropenia Comparado con filgrastim: duración prolongada del efecto y eliminación renal

Romiplostim Trombocitopenia inmunitaria Usar solo cuando el grado de trombocitopenia y la condición clínica ↑ el riesgo de

Eltrombopag Anemia aplásica grave (primera Igual al anterior, no diseñado para normalizar por completo la cuenta plaquetaria

Avatrombopag ITP crónica con respuesta En la ITP crónica, usar la menor dosis necesaria para lograr una cuenta plaquetaria

Avatrombopag ITP crónica con respuesta En la ITP crónica, usar la menor dosis necesaria para lograr una cuenta plaquetaria

Lusutrombopag Trombocitopenia relacionada con 3 mg c/24 h por 7 días, iniciando 8–14 días antes de un procedimiento programado;

Luspatercept Anemia por talasemia β Vigilar la presión sanguínea

Sulfato ferroso y Anemia ferropénica 65 mg de hierro elemental (p. ej., tableta de 325 mg de sulfato ferroso) c/2 días,

Hierro dextrano Deficiencia de hierro en pacientes Administrar primero dosis de prueba de 25 mg

Gluconato férrico Deficiencia de hierro en pacientes Múltiples dosis de 125–250 mg

Sacarosa de Deficiencia de hierro en pacientes Múltiples dosis de 100–300 mg

Ferumoxitol Anemia ferropénica en adultos Dosis única de 1 020 mg o dos dosis de 510 mg con diferencia de 3–8 días

Carboximaltosa Anemia ferropénica en pacientes Dos dosis de 750 mg (o 15 mg/kg si el peso es <50 kg), administradas con diferencia

Ferumoxitol Anemia ferropénica en adultos Dosis única de 1 020 mg o dos dosis de 510 mg con diferencia de 3–8 días

Carboximaltosa Anemia ferropénica en pacientes Dos dosis de 750 mg (o 15 mg/kg si el peso es <50 kg), administradas con diferencia

Derisomaltosa Anemia ferropénica en pacientes Dosis única de 100 mg (20 mg/kg si el peso es <50 kg)

Cianocobalamina Tratamiento de anemia perniciosa Oral: 1 000–2 000 mcg al día

Ácido fólico Tratamiento de anemias 1–5 mg por vía oral c/24 h

Leucovorina Fármaco de rescate después de Derivado 5­formilo del ácido tetrahidrofólico

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REQUERIMIENTO DE HIERRO DISPONIBLE EN LA DIETA DEFICIENTE FACTOR DE SEGURIDAD:

Leucovorina Fármaco de rescate después de Derivado 5formilo del ácido tetrahidrofólico

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