ANEXOS

Figura 1. Selección de estudios basados en el protocolo PRISMA 2020 para revisiones

sistemáticas.

Tabla 1. Evidencia experimental de las respuestas de reactividad cruzada de células T e

inmunoglobulinas hacia HCoVs en la infección primaria por SARS-CoV-2.
Tipo de Participantes Métodos Hallazgos Referencia
estudio
Reactividad cruzada de células T.
Cohortes 11 pacientes Determinación de IgG por Se detectó la respuesta [18]
COVID-19+, 11 medio de un ensayo ELISA temprana de células T CD4+
pacientes COVID- competitivo y análisis de reactivas a SARS-CoV-2 en 7
 19+ recuperados y citometria de flujo de las
12 individuos sanos células T reactivas a la
no expuestos. proteína S del SARS-CoV-2 y
de los HCoVs -229E y -OC43.
Caso- 20 donadores sanos y Se analizaron y testearon
control. 20 pacientes COVID- megapools de epitopos para
19 +. detectar las respuestas
específicas de células T a cada
una de las 25 proteinas
codificadas en el genoma del
SARS-CoV-2.
Transversal. 27 epitopos derivados Se realizaron ensayos de
del proteoma del estimulación - estabilización y
SARS-CoV-2, finalmente se evaluó por medio
encontrados en la base de citometria de flujo la
de datos ProteoGenix. capacidad de los epítopos de
estimular e inducir la expansión
de células T CD8 aisladas de
pacientes no expuestos al
SARS-CoV-2.
Transversal. 68 donadores sanos y Se analizó la reactividad de las
8 pacientes COVID- células T de pacientes y
19 +. donantes sanos a la
glicoproteína S del SARS-CoV-
2 utilizando células
mononucleares de sangre
periférica estimuladas con
grupos de péptidos S-I y S-II.
Las células T CD4+ reactivas al
antígeno se identificaron por la
coexpresión de 4-1BB y
CD40L. El estudio también
incluyó una prueba ELISA anti-
SARS-CoV-2 IgG utilizando un
kit comercial para validar la
seronegatividad del SARS-
CoV-2 en los donantes sanos.
Reactividad cruzada de inmunoglobulinas.
Cohortes. 50 donadores sanos, Por medio de un ELISA
165 pacientes indirecto se midieron las
COVID-19+ respuestas de anticuerpos de
recuperados, 42 IgG al RBD y la proteína S del
pacientes COVID- SARS-CoV-2, así como a la
19+ internados en proteína S de los HCoVs -229E,
UCI y 22 pacientes -NL63, -HKU1 y -OC43.
COVID-19+ Posteriormente se estimó la
asintomáticos. actividad neutralizante de los
anticuerpos presentes en la
muestra llevando a cabo un
ensayo de competencia MSD-
ACE2.
Transversal. Suero de 175 Aislamiento de IgG por medio
pacientes COVID-19 de cromatografía en columna y
+, suero de 76 determinación de los títulos de
donantes sanos y 3 anticuerpos neutralizantes al
frascos de medir la inhibición del efecto
inmunoglobulina citopático.
intravenosa.
de 11 pacientes COVID-19+,
de los cuales, 4 tuvieron
reacción simultánea en contra
de los HCoVs -229E y -
OC43.
Se detectaron células T CD4+ [24]
reactivas a SARS-CoV-2 en 40-
60% de individuos no
expuestos al virus, sugiriendo
reactividad cruzada entre los
HCoVs -OC43 y -NL63 y el
SARS-CoV-2.
Los epitopos testeados fueron [31]
capaces de estabilizar las
moléculas de HLA e inducir la
activación de células T CD8
naive, de memoria y efectoras
en pacientes sanos no expuestos
al SARS-CoV-2.
El estudio halló evidencia de [33]
reactividad cruzada de las
células S reactivas a hCoV con
las células S-II reactivas al
SARS-CoV-2, sugiriendo que
la preexistencia de células T
reactivas al SARS-CoV-2 en
individuos seronegativos al
SARS-CoV-2 tiene su origen
en respuestas inmunitarias
previas a los hCoV endémicos.
Igualmente, el estudio halló una
correlación entre las respuestas
de células T CD4+ de SARS-
CoV-2 S-II y S hCoV-II.
Los individuos con resultados [4]
fatales a COVID-19 tienen una
menor respuesta de anticuerpos
de novo al RBD del SARS-
CoV-2, una región menos
conservada entre Beta-
coronavirus. En contraste, la
respuesta de novo a la región
más conservada de la espícula
(S2) no fue significativamente
diferente entre individuos
sanos, asintomáticos o fatales.
La mayoría de pacientes [37]
COVID-19+ desarrollaron una
respuesta de anticuerpos IgG
antes de la respuesta de las
IgM. Adicionalmente, la
capacidad de reacción de IgG
contra HCoVs se presentó con
antelación en la mayoría de
pacientes, antes de la aparición
de IgG anti-SARS-CoV-2.
Cohortes. 152 pacientes Se recuperaron del Protein Data Aunque todos los isotipos de [39]
COVID-19+, 10 Bank las proteínas S de los anticuerpos anti-SARS-CoV-2
pacientes COVID-19+ siguientes virus: SARS-CoV-2, fueron estimulados, sólo las
asintomáticos, 38 -229E, -OC43, -NL63, HKU1. respuestas de IgA e IgG que se
mujeres COVID-19+ Se realizaron ensayos de potenciaron de forma robusta
no vacunadas, 50 neutralización haciendo uso de fueron contra HCoVs y
mujeres vacunadas, anticuerpos (IgG, IgA e IgM) únicamente entre individuos
37 pacientes sanos purificados. infectados naturalmente, no en
vacunados, 16 individuos vacunados. Las
donadores sanos y 38 respuestas de reacción cruzada
sueros pre- a HCoVs reconocieron
pandémicos principalmente la región más
conservada del SARS-CoV-2
(S2) y fueron no neutralizantes.
Cohortes. 155 sueros de Se perfilaron los anticuerpos Los pacientes COVID-19+ [42]
pacientes COVID-19 IgG anti-proteína S, S1, S2 y de demostraron un incremento
+ y 188 sueros pre- RBD contra el SARS-CoV-2 y significativo de niveles de IgG
pandémicos contra 4 HCoVs (-OC43, - anti-S SARS-CoV-2
HKU1, -NL63, -229E). tempranamente, los cuales
estuvieron altamente
relacionados con las IgG en
contra de la proteína S de los
HCoVs -OC43 y -HKU1, así
como con un aumento en la
severidad de la enfermedad.
A. Figura 2. Exposición previa a coronavirus humanos comunes y desarrollo de la
respuesta inmune adaptativa. Los coronavirus humanos (229E, NL63, OC43 &
HKU1) son reconocidos por las células presentadoras de antígeno (*APCs). En
la superficie de dichas células se encuentran epítopos ligados a moléculas del
complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase I y II, reconocidas por las
células T CD8+ y CD4+, respectivamente, las cuales son activadas al entrar en
contacto con las APCs. Las células células T auxiliares foliculares B (Tfh) son
un mediador importante de esta respuesta y sensibilizan a linfocitos T
ayudadores (Th1 y Th2), estos a su vez estimulan la hipermutación somática y
la recombinación de cambio de clase (“switch class recombination”) en los
centros germinales ganglionares para diferenciar las células B en células
plasmáticas (PC), las cuales producen inmunoglobulinas de alta afinidad y
 especificidad (IgM, IgG, IgA) o en células B de memoria (MBC), las cuales
estarán en anergia en la médula ósea hasta que el epítopo que previamente
disparó la respuesta inmune adaptativa reaparezca.
B. Respuesta inmunológica primaria a SARS-CoV-2. En el momento que la
APC tiene contacto con la subunidad 1 (S1) de la proteína S viral, inicia el
proceso de respuesta inmunológica primaria típico de cualquier virus, descrito
en la sección A de la figura, en el cual se inducen anticuerpos neutralizantes.
C. Pecado antigénico original (OAS) y amplificación de la infección
dependiente de anticuerpos (ADE). Las células B y T de memoria generadas
por la previa exposición al SARS-CoV-2 reconocen epítopos de la subunidad 2
(S2), de la espícula viral, la respuesta inmunitaria de memoria generará una
gran concentración de anticuerpos no neutralizantes (IgG) en etapas tempranas
de la enfermedad, con muy baja producción de anticuerpos de reacción
inmediata (IgM), como dictaría un patrón de conmutación isotípica clásico de
una infección primaria. La sobreestimulación de anticuerpos no neutralizantes
frente a la infección permitirá la entrada masiva del virus a través del sitio de
unión FcγRII-anticuerpo, un fenómeno denominado ADE, empeorando el
cuadro clínico.