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Enfermedades Infecciosas Clínicas

ARTICULO PRINCIPAL

Síndrome Respiratorio Agudo Severo La Reinfección por

Coronavirus 2 se Asocia con Vivienda Inestable y Ocurre en
Presencia de Anticuerpos
David J. Bean,1, unjanet monroe,2, unJacquelyn Turcinovic,1Yvetane Moreau,2John H.Connor,1y Manish Sagar1,2,

1Departamento de Microbiología, Facultad de Medicina de la Universidad de Boston, Boston, Massachusetts, EE. UU.; y2Departamento de Medicina, Facultad de Medicina de la Universidad de Boston, Boston, Massachusetts, EE. UU.

Fondo.Los factores asociados con la reinfección por coronavirus respiratorio agudo grave 2 (SARS-CoV-2) siguen estando poco definidos.

Métodos.Identificamos pacientes con infección por SARS-CoV-2 y al menos 1 resultado repetido de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa
inversa un mínimo de 90 días después de la prueba positiva inicial y antes del 21 de enero de 2021. Se consideró que aquellos con una prueba positiva repetida
tenían reinfección (n = 75), y aquellos con solo pruebas negativas fueron clasificados como convalecientes (n = 1594). Los datos demográficos, la gravedad de la
enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) y los antecedentes de tratamiento se obtuvieron del registro médico electrónico del Boston Medical Center. Las
respuestas humorales se analizaron mediante ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas específicos del SARS-CoV-2 y neutralizaciones de pseudovirus en un
subconjunto de reinfección (n = 16) y muestras convalecientes (n = 32). Se utilizaron análisis univariados, multivariados y de tiempo hasta el evento para identificar
asociaciones.
Resultados.Las personas con reinfección tuvieron pruebas más frecuentes a intervalos más cortos en comparación con los convalecientes. La vivienda
inestable se asoció con más del doble de posibilidades de reinfección. Las comorbilidades preexistentes y la gravedad de la COVID-19 después de la infección
inicial no se asociaron con la reinfección. Los niveles de inmunoglobulina G del SARS-CoV-2 y la neutralización del pseudovirus no fueron diferentes en las primeras
semanas después de la infección primaria y en un punto temporal de al menos 90 días después en los 2 grupos. En los convalecientes, pero no en aquellos con
reinfección, las respuestas humorales tardías en comparación con las tempranas fueron significativamente más altas.
Conclusiones.La reinfección se asocia con una vivienda inestable, que probablemente sea un marcador de exposición al virus, y la reinfección ocurre en
presencia de anticuerpos contra el SARS-CoV-2.
Palabras clave.SARS-CoV-2; reinfección; muda persistente; Vagabundo; neutralización de anticuerpos.

La mayoría de las personas desarrollan una respuesta inmunitaria and Prevention (CDC) estipula que los pacientes asintomáticos con
robusta después de la infección por el síndrome respiratorio agudo enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) documentada no deben
severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2).1]. Esta respuesta inmune volver a hacerse la prueba antes de 90 días después de la infección
finalmente extingue la replicación del virus en curso. Además, la primaria [dieciséis]. Repetir las pruebas positivas de reacción en cadena
infección inicial establece una memoria inmunológica que puede de la polimerasa (PCR) con transcripción inversa (RT) de SARS-CoV-2
prevenir la reinfección. A pesar de esto, ha habido múltiples dentro de los 90 días posteriores al resultado original puede representar
informes de reinfección y muda prolongada.2–14]. Aunque estas una eliminación prolongada en lugar de una reinfección. Algunos
investigaciones han sugerido que a menudo se observa una estudios de cohortes también han utilizado la serología para caracterizar
eliminación persistente entre las personas inmunodeprimidas o a los pacientes con reinfección.17–19]. Las investigaciones de cohortes
embarazadas, se desconocen las características demográficas e retrospectivas y prospectivas sugieren que la reinfección ocurre en
inmunitarias que se asocian con la reinfección. menos del 1% de los trabajadores de la salud.17,20]. En la población
Puede ser difícil distinguir entre la reinfección y la eliminación general, una infección previa puede brindar más del 80% de protección
prolongada sin un muestreo longitudinal en serie y un análisis de la contra la reinfección, aunque puede ser menor entre las personas
secuencia del virus.15]. Los Centros para el Control de Enfermedades mayores de 65 años.18,19,21–23]. Además de la edad, no se han
identificado otras características del paciente y factores inmunológicos
que puedan asociarse con la reinfección.
Recibido el 7 de septiembre de 2021; decisión editorial 27 de octubre de 2021; publicado en línea el 10 de noviembre de

2021. En este estudio de cohorte retrospectivo, examinamos la asociación

aDJB y JM contribuyeron igualmente a este trabajo.
de diversos factores demográficos y respuestas de anticuerpos con la
Correspondencia: M. Sagar, Universidad de Boston, 650 Albany St, Room 647, Boston, MA 02118 (
msagar@bu.edu). reinfección. Descubrimos que la vivienda inestable, pero no otras
Enfermedades Infecciosas Clínicas® 2021;XX(XX):1–XX características iniciales o niveles de anticuerpos, se asoció con la
© The Author(s) 2021. Publicado por Oxford University Press para la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América.
reinfección. Nuestro estudio identifica factores modificables que pueden
Reservados todos los derechos. Para obtener permisos, envíe un correo electrónico a: journals.permissions@oup.com. https://

doi.org/10.1093/cid/ciab940 ser importantes para prevenir la reinfección por SARS-CoV-2.

Correlaciones asociadas con la reinfección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo• CID 2021:XX (XX XX) •1
MATERIALES Y MÉTODOS La expresión de luciferasa se evaluó mediante el sistema de ensayo de
luciferasa Promega Bright-Glo (ThermoScientific). Se usaron las
Participantes y Recopilación de Datos
diferencias relativas de unidades de luz en presencia en comparación
La información demográfica y clínica se extrajo de los registros
con la ausencia de plasma e IgG para determinar el porcentaje de
médicos electrónicos (EMR) del Boston Medical Center (BMC)
neutralización. Se utilizaron curvas de dilución en serie para calcular el
para todos los pacientes que tuvieron un resultado repetido de
área bajo la curva (AUC). Cada ensayo de neutralización se probó por
RT-PCR de SARS-CoV-2 al menos 90 días después de la infección
triplicado un mínimo de 2 veces independientes.
primaria entre el 12 de marzo de 2020 y 21 de enero de 2021.
Se consideró que los pacientes que tenían al menos 1 prueba
Análisis de secuencias de virus
positiva repetida 90 días después de la infección primaria
Los fragmentos genómicos del SARS-CoV-2 se amplificaron a partir del
tenían reinfección. Aquellos con solo pruebas negativas
ARN total derivado de una muestra de hisopo nasal desechado utilizando
después de 90 días fueron clasificados como convalecientes. Se
un protocolo basado en cebador ARTIC modificado (ARTIC-V3) y se
requería un resultado positivo de RT-PCR para SARS-CoV-2 15
secuenciaron en una plataforma Illumina. Las sustituciones, inserciones
días antes o durante la hospitalización para considerarla como
y eliminaciones de nucleótidos se identificaron con LoFreq [26] siguiendo
una "enfermedad similar a la COVID-19". Los datos sobre
la alineación con la secuencia de referencia de Wuhan Hu-1
vivienda se basaron en diagnósticos o problemas enumerados
(NC_045512.2) con Bowtie2 [27]. Utilizamos un umbral de calidad de≥10
en los EMR y, en cada caso, el período de vivienda inestable se
lecturas para determinar un cambio de referencia. Los linajes de virus
confirmó mediante la revisión de las notas del proveedor.
secuenciados se determinaron utilizando el algoritmo Pangolin (https://
pangolin.cog-uk.io/).

Niveles de anticuerpos
Análisis estadístico
Los niveles de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 se cuantificaron utilizando un
Las comparaciones univariadas se realizaron utilizando Mann-Whitneytu
protocolo de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas descrito
prueba para variables continuas y χ2o Test exacto de Fisher para variables
anteriormente [24]. El anticuerpo CR3022 (Abcam 273073) sirvió como control
categóricas. Se utilizaron el análisis de Kaplan-Meier y los modelos de riesgos
positivo contra el dominio de unión al receptor (RBD) del SARS-CoV-2. La unión
proporcionales de Cox para el análisis del tiempo hasta el evento. Diversos
de CR3022 se examinó con cada ensayo y también se utilizó para calcular los
factores demográficos y características de hospitalización se utilizaron como
títulos (unidades relativas) para cada muestra mediante la interpolación de
covariables en el análisis multivariado. El análisis de regresión lineal
una curva logística de 4 parámetros.
multivariable se realizó de forma independiente para RBD IgG, nucleocápside
IgG y AUC de neutralización con los predictores: (1) días desde el inicio de los
Líneas celulares y existencias de virus
síntomas para la muestra temprana o días desde el primer resultado positivo
Las células HEK293T de riñón epitelial humano y las células Vero E6 se
de PCR para la muestra tardía; (2) sexo; (3) edad; y (4) variable categórica del
adquirieron del Programa de reactivos contra el SIDA de los Institutos
grupo de reinfección o convalecencia. TodosPAGSlos valores son de 2 caras.
Nacionales de Salud y la Colección de cultivos tipo estadounidense,
Todos los análisis estadísticos se realizaron con Stata v17 y GraphPad Prism
respectivamente, y se mantuvieron según las instrucciones. El virus de la
9.0.2.
estomatitis vesicular (VSV) seudotipado con stocks de virus de la punta del
SARS-CoV-2 se generó utilizando los protocolos descritos anteriormente [25].
Declaración de Ética
Brevemente, las células HEK293T se transfectaron con plásmido de expresión
La junta de revisión institucional de BMC aprobó este estudio.
de pico de SARS-CoV-2 (BEI Resources, NR52310). Después de 24 horas, las
células transfectadas se infectaron con virus pseudotipado VSV-G (G∗ΔG-VSV),
RESULTADOS
que contiene el casete de expresión de luciferasa de luciérnaga sustituido por
G en el genoma de VSV. Veinticuatro horas después de la infección, el Temas y demografía
sobrenadante del cultivo celular se filtró, se concentró, se dividió en alícuotas y Hubo 67 688 pacientes únicos con un resultado de prueba de RT-PCR de SARS-

se almacenó a -80 °C para su uso posterior. CoV-2 disponible en los EMR de BMC desde el 12 de marzo de 2020 hasta el 21
de enero de 2021. De estos, 9910 (14,6 %) pacientes únicos tuvieron al menos

Ensayo de neutralización 1 resultado positivo Prueba SARS-CoV-2 RT-PCR positiva. De los pacientes con

Todas las muestras de plasma se inactivaron con calor durante 1 hora a prueba positiva, 1669 (16,8 %) tenían otro resultado de RT-PCR de SARS-CoV-2

56°C. Se usó proteína G agarosa (ThermoFisher, 20399) para aislar disponible al menos 90 días después del resultado positivo inicial (tabla 1). De

inmunoglobulina G (IgG) del plasma según el protocolo del fabricante. estos pacientes, 75 (4,5%) tuvieron 2 resultados positivos de la prueba con al

Los ensayos de neutralización se realizaron como se describió menos 90 días de diferencia. Cuarenta y nueve de estos 75 individuos tuvieron

anteriormente [25]. Brevemente, las reservas de virus se incubaron con 6 al menos 1 o más pruebas de RT-PCR negativas en el período entre el primer

plasma diluido en serie dos veces o una cantidad equivalente de IgG resultado positivo de RT-PCR y la repetición un mínimo de 90 días después.

aislada comenzando con la dilución máxima 1:5. Aproximadamente 1,25 Veinticinco personas no tuvieron otro resultado entre su primera y última

× 104Se añadieron células Vero E6 a cada pocillo. Después de 2 días, prueba positiva,

2• CID 2021:XX (XX XX) •frijol y otros

Tabla 1. Demografía de las personas con reinfección y convalecientes en el momento de la primera infeccióna

Reinfección (n = 75) Convalecientes (n = 1594) univariadoPAGSValor

Edad, mediana (RIC) 51 (37–61) 48 (34–60) . 81b

Masculino 39 (52) 713 (44,7) . 24

Raza/etnicidad . 28C

Negro 21 (28) 587 (36,8)

Blanco 10 (13,3) 258 (16.2)
Hispano / latino 39 (52) 624 (39,1)
Otro o faltante 5 (6,7) 124 (7,8)
Índice de masa corporal (IQR) 28,0 (25,0–33,0) 29,1 (25,2–34,1) . 24b

Sin hogar 28 (37,3) 245 (15,4) <.001

Embarazada 4 (5.3) 40 (2,5) . 13
Diabetes mellitus 13 (17,3) 376 (23,6) . 21
Enfermedad del corazónd 9 (12) 125 (7,8) . 19
Enfermedad pulmonarmi 9 (12) 269 (16,9) . 34
enfermedad renal cronica 6 (8) 100 (6,3) . 47
Enfermedad renal en etapa terminal 4 (5.3) 39 (2,4) . 13
Virus de inmunodeficiencia humana 4 (5.3) 30 (1,9) . 06
Cáncer 4 (5.3) 63 (3,9) . 54
De fumar . 09C

nunca fumador 40 (53,3) 1018 (63,9)

Actual fumador 14 (18,7) 247 (15,5)
Ex fumador 21 (28) 299 (18,8)
Perdido 0 (0) 30 (1,9)
En medicación inmunosupresoraF 3 (4,0) 36 (2,2) . 42
Número de comorbilidadesgramo . 93C

0 41 (54,7) 904 (56,7)

1 23 (30,7) 457 (28,7)
≥2 11 (14,7) 233 (14,6)
Abreviatura: IQR, rango intercuartílico.

aLos datos se expresan como número (%) yPAGSel valor se calculó usando la prueba exacta de Fisher a menos que se indique lo contrario.

b Mann-Whitneytuprueba.

C 2 x prueba.

La enfermedad cardíaca incluye enfermedad de las arterias coronarias y/o insuficiencia cardíaca congestiva.
d

miLa enfermedad pulmonar incluye enfermedad pulmonar obstructiva crónica y/o asma.

FLa medicación inmunosupresora incluía el uso crónico de esteroides (> 10 mg diarios de prednisona o equivalente), agentes quimioterapéuticos o inmunomoduladores (bortezomib, infliximab, adalimumab,
CellCept, tacrolimus, mercaptopurina, ciclosporina, metotrexato, atezolizumab).

gramo El número de comorbilidades representa la diabetes mellitus, la enfermedad cardíaca, la enfermedad pulmonar, la enfermedad renal, el virus de la inmunodeficiencia humana y el cáncer.

y 1 persona solo tuvo resultados positivos intermedios. Se consideró que estos
75 individuos tenían reinfección. Los 1594 restantes (95,5%) de los 1669 con
solo resultados negativos de la prueba al menos 90 días después de una
prueba positiva fueron clasificados como convalecientes.
Factores asociados con la reinfección
El número de pruebas únicas de SARS-CoV-2 fue mayor entre aquellos
con reinfección (mediana 5, rango 2-21) en comparación con los
convalecientes (mediana 3, rango 2-25,PAGS< .0001) grupo (Figura 1A).
Los días entre la primera y la última prueba positiva en el grupo de
reinfección (mediana 139, rango 91-298) fueron más cortos que los días
entre la primera prueba positiva y la última negativa en el grupo de
convalecientes (mediana 172, rango 90-317,PAGS= .0005) (Figura 1B).
Una mayor proporción de reinfeccionados en comparación con los
individuos convalecientes tenían inestabilidad de vivienda en el momento de
la primera prueba positiva de SARS-CoV-2 RT-PCR (tabla 1). Otros datos
demográficos, incluida la edad, no fueron estadísticamente diferentes
en los 2 grupos. En el análisis de tiempo hasta el evento, el porcentaje de
pacientes que tuvieron un resultado positivo repetido al menos 90 días
después de la primera prueba positiva fue significativamente mayor en
aquellos con alojamiento inestable en comparación con alojamiento
estable (cociente de riesgo [HR] 2,71; intervalo de confianza del 95 % [ IC
95%], 1,69-4,36;PAGS< .001;Figura 2 yTabla Suplementaria 1). Después
de ajustar por datos demográficos y otras comorbilidades, vivir sin hogar
predijo significativamente una prueba positiva repetida 90 días después
(HR ajustado [aHR] 3,26; IC 95 %, 1,69–6,29;PAGS< .001;Tabla
Suplementaria 1). En este análisis multivariante, el número de pruebas
no se asoció con la reinfección (HRa 1,04; IC 95% 0,99-1,10;PAGS= .12).
Los criterios de los CDC para la reinfección incluyen una prueba
repetidamente positiva de SARS-CoV-2 RT-PCR separada por un mínimo
de 90 días. Presumiblemente, los intervalos más cortos pueden
incorporar más individuos que tienen un desprendimiento prolongado
en lugar de una reinfección. Disminuir el intervalo a 60 días entre un
resultado positivo de SARS-CoV-2 RT-PCR seguido de una prueba positiva
repetida (reinfección) o negativa (convalecientes) aumentó
60 días 60 días

Correlaciones asociadas con la reinfección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo• CID 2021:XX (XX XX) •3

Figura 1. La reinfección se asocia con pruebas más frecuentes a intervalos más cortos.
El número total de pruebas (A) y el intervalo en días entre pruebas (B) entre el grupo de reinfección y
convalecencia. El intervalo es de días desde el primer resultado positivo hasta la siguiente prueba
positiva al menos 90 días después en aquellos con reinfección, y desde el primer resultado positivo
hasta el último negativo al menos 90 días después en los convalecientes. Los diagramas de caja
muestran la mediana y el rango intercuartílico.∗∗∗y∗∗∗∗indicarPAGS≤ .001 y PAGS≤ .0001,
respectivamente, por el método de Mann-Whitneytuprueba.
el número de individuos en los 2 grupos (Cuadro complementario 2).
Con este lapso de tiempo más corto entre las pruebas repetidas, la
vivienda inestable se mantuvo significativamente más alta entre aquellos
con pruebas positivas repetidas. El embarazo y estar tomando un
medicamento inmunosupresor también fueron significativamente más
altos en la reinfección
en comparación con los convalecientes grupo en
60 días 60 días
análisis univariado.
Figura 2. Asociados de vivienda inestables con reinfección.sur de Kaplan-Meier
curva vival para aquellos con vivienda inestable y vivienda estable en el momento de la primera
infección. El eje y muestra el porcentaje sin un resultado positivo repetido de RT-PCR de SARS-CoV-2, y
el eje x muestra los días después del primer resultado positivo de RT-PCR de SARS-CoV-2. Las marcas
de verificación denotan censura por la derecha. El número de pacientes en riesgo en diferentes
momentos se muestra debajo del eje x. RT-PCR, reacción en cadena de la polimerasa con
transcriptasa inversa; SARS-CoV-2, síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2.
4• CID 2021:XX (XX XX) •frijol y otros
Hospitalización y gravedad de la enfermedad
Las personas con COVID-19 leve después de la infección por SARS-CoV-2
pueden desarrollar niveles de anticuerpos más bajos y, por lo tanto, las
personas con enfermedad leve después de la infección inicial pueden
tener un mayor riesgo de reinfección.28]. La proporción de pacientes
con hospitalización, con o sin enfermedad similar a COVID-19, estancia
en la unidad de cuidados intensivos y necesidad de ventilación mecánica
no fue diferente en los grupos de reinfección y convalecencia (Tabla 2).
Durante la primera oleada de COVID-19, la hidroxicloroquina, la
colchicina y los inmunomoduladores, como los inhibidores de la
interleucina, se usaron con frecuencia fuera de etiqueta o como parte de
ensayos clínicos en BMC [29]. El uso de estos medicamentos,
especialmente la hidroxicloroquina, fue mayor en los convalecientes
hospitalizados en comparación con los reinfeccionados (Tabla 2). La
vivienda inestable siguió siendo predictiva de tener una prueba positiva
repetida 90 días después de agregar el uso de cualquier medicamento
para la COVID-19 en el modelo multivariado anterior (aHR 3,12; IC 95 %,
1,62–6,00;PAGS= .001). El uso de un medicamento para la COVID-19
durante la hospitalización por infección primaria también se asoció con
un menor riesgo de reinfección (HRa 0,30; IC 95 %, 0,11–0,79;PAGS= .02),
aunque en el análisis univariado, los datos violaron el supuesto de riesgo
proporcional (Tabla Suplementaria 1).
Treinta y uno de los 75 (41,3 %) individuos del grupo de reinfección
fueron hospitalizados en el momento en que se repitió la prueba positiva
de RT-PCR para SARS-CoV-2. Se consideró que tres de estos 31 (9,7%)
individuos tenían una enfermedad similar a la COVID-19 durante su
segunda hospitalización. Dos de estos 3 pacientes fueron tratados con
dexametasona y 1 fue tratado con remdesivir. Ninguno requirió ingreso
en la unidad de cuidados intensivos ni ventilación mecánica. Otros dos
pacientes requirieron ventilación mecánica en el momento de su
segunda hospitalización, pero se consideró que ambos no tenían una
enfermedad compatible con COVID-19.
Respuestas de anticuerpos
Una respuesta inmune humoral debilitada a una infección primaria por
SARS-CoV-2 podría aumentar la probabilidad de reinfección. Los niveles
de anticuerpos dentro de las semanas posteriores a la primera infección
se compararon entre 10 y 20 personas reinfectadas y convalecientes,
respectivamente. Las muestras fueron de individuos con edad,
distribución por sexo, día desde el inicio de los síntomas y número de
comorbilidades similares (Tabla Suplementaria 3). No hubo diferencias
significativas entre el SARS-CoV-2 RBD y los niveles de IgG de la
nucleocápside y la capacidad para neutralizar el pseudovirus VSV-SARS-
CoV-2-S entre los grupos convalecientes y de reinfección (Figura 3A–C).
También se compararon las respuestas humorales al menos 90 días
después de la infección primaria entre 6 y 12 personas reinfectadas y
convalecientes, respectivamente. Para todos los individuos con reinfección,
esta muestra tardía se recolectó después del segundo resultado positivo de
RT-PCR de SARS-CoV-2. Los individuos en los grupos estaban bien
emparejados (Tabla Suplementaria 3). Aunque la mediana del número de días
desde la primera prueba positiva de SARS-CoV-2 hasta
Tabla 2. Gravedad de la enfermedad entre personas con reinfección y convalecientes en el momento de la primera infeccióna

Reinfección (n = 75) Convalecientes (n = 1594) PAGSValor

hospitalizado 20 (26,7) 373 (23,4) . 49

Hospitalizado con enfermedad similar a COVID-19 14 (18,7) 296 (18,6) 1.0
UCI (% de hospitalizados) 1 (5,0) 52 (13,9) . 50
Ventilación mecánica (% de hospitalizados) 1 (5,0) 43 (11,5) . 72
Cualquier medicamento dirigido por COVID-19b 5 (35,7) 202 (68,2) . 01
Hidroxicloroquina 3 (21,4) 164 (55,4) . 01
colchicina 0 (0) 10 (3,4) 1.0
inhibidor de la interleucinaC 2 (14,3) 72 (24,3) . 53
Dexametasona 0 (0) 3 (1,0) 1.0
remdesivir 0 (0) 14 (4,7) 1.0
Abreviaturas: COVID-19, enfermedad por coronavirus 2019; Unidad de cuidados intensivos.

aLos datos se expresan como número (%) yPAGSel valor se calculó usando la prueba exacta de Fisher a menos que se indique lo contrario.

b(%) es de hospitalizados con enfermedad similar a COVID-19. Los números incluyen personas inscritas en ensayos aleatorios doble ciego controlados con placebo.

CLos inhibidores de la interleucina incluyen tocilizumab, sarilumab, anakinra o participación en ensayos clínicos.

la muestra tardía fue alrededor de 55 días antes en el grupo de reinfección,
esto no fue estadísticamente diferente (PAGS= .37). En el grupo de
convalecientes pero no de reinfección, los niveles de anticuerpos y el AUC de
neutralización fueron más altos en la muestra de plasma tardía en
comparación con la temprana (Figura 3A–C). En el análisis de regresión lineal
multivariable, el intervalo desde la infección primaria hasta la fecha de
recolección de la muestra, pero no la reinfección en comparación con el grupo
convaleciente, se asoció con niveles más altos de IgG RBD, magnitud de IgG
de nucleocápside y AUC de neutralización de pseudovirus (Tabla 3).
Genoma del SARS-CoV-2. La asignación del linaje de pangolín colocó la 1
muestra tardía y las 3 tempranas en el linaje B.1.2 y B.1,
respectivamente. El linaje B.1.2 tuvo una incidencia muy baja en los
Estados Unidos cuando el paciente con reinfección fue diagnosticado por
primera vez el 25 de marzo de 2020, y una incidencia alta en el momento
de la segunda prueba de RT-PCR positiva el 22 de diciembre de 2020 [30
]. Sin embargo, el linaje B.1 fue muy prevalente cuando se recolectaron
las 3 muestras tempranas en abril de 2020. La 1 muestra tardía tenía 10
de los 11 cambios esperados de un solo nucleótido consistentes con
B.1.2, pero no tenía mutaciones extendidas que estar asociado con una
infección a largo plazo y un desprendimiento prolongado [15].

Análisis de secuencia

Los hisopados nasales longitudinales tempranos y tardíos y después de la repetición

de la prueba positiva solo estaban disponibles muestras de 3 y 2 individuos con CONCLUSIONES

reinfección, respectivamente. Solo una muestra tardía, sin coincidencia temprana, y
En este estudio, identificamos factores asociados con la presunta reinfección
3 tempranas, sin coincidencia tardía, muestras de hisopos nasales produjeron
por SARS-CoV-2. Comparamos datos demográficos, enfermedades
secuencias de calidad que cubrieron la mayoría de las

Figura 3. Las respuestas de anticuerpos no son diferentes entre aquellos con reinfección y los convalecientes.Dominio de unión al receptor (RBD) (A), nucleocápside (B) Niveles de IgG y área de

neutralización de pseudovirus bajo la curva (C) entre los reinfeccionados (cuadrados) y el grupo de convalecientes (círculos). El eje x indica las muestras tempranas (recolectadas dentro de las semanas de la

infección primaria, símbolos rellenos) y tardías (obtenidas al menos 90 días después de la primera prueba positiva de RT-PCR, símbolos vacíos).∗y∗∗denotarPAGS≤ .05 yPAGS≤ .01, respectivamente, por Mann-

Whitneytuprueba. RT-PCR, reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa.

Correlaciones asociadas con la reinfección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo• CID 2021:XX (XX XX) •5
características y respuestas humorales entre los individuos que se cree no se determinó el motivo de cada prueba repetida. La prueba de SARS-CoV-2

que tienen reinfección. La reinfección se asoció con vivienda inestable, a menudo se realiza cuando los pacientes se presentan para cualquier

pero ningún otro factor demográfico o comorbilidad de referencia. atención médica hospitalaria. Es posible que las personas en la reinfección en

Además, las respuestas de anticuerpos no fueron significativamente comparación con los grupos convalecientes se presentaran con más

diferentes en un subconjunto de personas con reinfección. Estas frecuencia para recibir atención médica o fueran remitidos para la prueba del

observaciones sugieren que los factores socioambientales más que las SARS-CoV-2 con más frecuencia. Se realizó un esfuerzo significativo para

comorbilidades preexistentes o los déficits inmunológicos están evaluar a las personas que viven en refugios para personas sin hogar en el

asociados con la reinfección. área de Boston, según lo recomendado por los CDC [37]. Es importante

Definimos la reinfección según los criterios de los CDC de 2 pruebas destacar que la falta de vivienda siguió siendo un predictor significativo de

separadas de RT-PCR de SARS-CoV-2 separadas por al menos 90 días. El reinfección después de tener en cuenta la duración diferencial del

análisis de la secuencia del virus confirmó la reinfección en solo 1 seguimiento y la cantidad de pruebas de RT-PCR de SARS-CoV-2. Por lo tanto,

individuo, principalmente debido a las limitaciones de la muestra. Los la asociación de alojamiento inestable con reinfección no refleja simplemente

valores de umbral del ciclo de PCR cuantitativa tampoco estaban cambios en la frecuencia o el intervalo de las pruebas. Es posible que los

disponibles para la mayoría de las muestras de reinfección para convalecientes tengan una alta incidencia de reinfecciones asintomáticas que

diferenciar potencialmente la reinfección de la excreción prolongada. no fueron documentadas.

Curiosamente, al relajar los criterios para la reinfección como 2 pruebas La gravedad de COVID-19 no difirió después de la infección primaria
positivas separadas por 60 días en lugar de 90 días, se demostró que el entre aquellos con reinfección y el grupo convaleciente. Un menor uso
embarazo y el uso de un medicamento inmunosupresor, junto con la de medicamentos para la COVID-19 durante la hospitalización se asoció
vivienda inestable, también se asociaron con el grupo de reinfección en con una mayor incidencia de reinfección, aunque esta asociación se basó
el análisis univariado. El embarazo y el uso de medicamentos en un tamaño de muestra pequeño. Una pequeña minoría tenía una
inmunosupresores se han asociado con la eliminación prolongada del enfermedad similar a la COVID-19 que requirió hospitalización después
virus.7–10,12–14]. Esto sugiere que el criterio de 90 días en lugar de 60 de la reinfección. Esto sugiere que la respuesta inmunitaria después de
días puede excluir a las personas que tienen más probabilidades de la infección primaria puede no prevenir la infección, pero mejora la
tener una eliminación prolongada del virus en lugar de una reinfección. enfermedad grave, lo que es similar a los informes anteriores.23] y
En esta cohorte de BMC, las personas que experimentaron una observaciones de la infección por SARS-CoV-2 tras la vacunación [38].
vivienda inestable tuvieron más reinfección. BMC es el hospital de red de
seguridad más grande de Nueva Inglaterra que a menudo atiende a También encontramos que las personas con presunta reinfección no tenían

personas sin hogar [31]. Este hallazgo puede no ser generalizable; No se respuestas de anticuerpos significativamente más bajas. En las primeras

observó asociación entre la vivienda inestable y la incidencia de SARS- semanas posteriores a la infección por SARS-CoV-2, los niveles de anticuerpos

CoV-2 en otra cohorte [32]. La documentación EMR incompleta o y la capacidad de neutralización fueron similares, lo que sugiere que los

inexacta también puede sesgar los resultados. Los estudios encontraron individuos del grupo de reinfección no tenían ningún déficit preexistente

una tasa de positividad de SARS-CoV-2 de hasta un 36 %–66 % entre los obvio que impidiera esta respuesta temprana de anticuerpos. El grupo

residentes de grandes refugios para adultos sin hogar [33–35]. Es convaleciente, pero no el de reinfección, demostró un aumento significativo

probable que la vivienda inestable dificulte mantener la distancia física en los niveles de anticuerpos y neutralización en la muestra recolectada al

conocida para reducir la transmisión del SARS-CoV-2, y puede presentar menos 90 días después de la primera prueba positiva. Esto es especialmente

desafíos para otras medidas, como el uso de máscaras y la higiene de las sorprendente porque la muestra de plasma tardía del grupo de reinfección se

manos [36]. Por lo tanto, la inseguridad en la vivienda puede ser un recolectó después de la segunda prueba positiva de RT-PCR.

marcador sustituto de la exposición al SARS-CoV-2 infeccioso, aunque Presumiblemente, la reinfección debería haber potenciado una respuesta

esto no se midió directamente en el estudio. inmunitaria preexistente, como se ha observado con la vacunación entre

El grupo de reinfección en comparación con el de convalecientes se personas previamente infectadas.39]. La falta de niveles más altos de

probó con mayor frecuencia y en intervalos más cortos. el exacto anticuerpos y una mayor neutralización.

Tabla 3. Predictores de respuestas humorales en análisis de regresión lineal multivariable

RBD IgG β (IC del 95 %, Nucleocápside IgG β (IC del 95 %, Neutralización AUC β (95% CI,
PAGS-valor) PAGS-valor) PAGS-valor)

(Interceptar) 1,18 (–0,52 a 2,88, 0,17) 2,47 (1,05 a 3,90, 0,001) – 0,02 (0,24 a 0,21, 0,88)

Reinfección 0,63 (–0,10 a 1,36, 0,09) 0,19 (–0,42 a 0,80, 0,53) 0.01 (–.08 a .11, .83)
Intervalo (días)a 0,007 (0,004 a 0,01, <0,0001) 0.003 (0.0005 a .005, .02) 0,0004 (1,9 × 10-5–.0008, .04)
Edad (años) 0,02 (–0,01 a 0,04, 0,14) 0,01 (–0,01 a 0,03, 0,46) 0.003 (–.003 a .006, .08)
Masculino – 1.09 (–1.84 a –.34, .005) – 0,65 (–1,28 a –0,022, 0,04) – 0.009 (–.109 a .09, .86)
Abreviaturas: IC, intervalo de confianza; RBD, dominio de unión al receptor.

aEl intervalo es días desde el inicio de los síntomas para la muestra temprana y días desde la primera prueba positiva de RT-PCR para la muestra tardía.

6• CID 2021:XX (XX XX) •frijol y otros

las respuestas en el plasma tardío en comparación con el temprano
posiblemente pueden sugerir que aquellos con reinfección tienen un pico más
bajo y/o una disminución más rápida en sus anticuerpos con el tiempo. Sin
embargo, los datos se basaron en la evaluación de un pequeño número de
personas en solo 2 puntos de tiempo. Podría existir un sesgo de selección en
las muestras disponibles en el biorepositorio de BMC. Se requerirá un examen
longitudinal más intensivo de las respuestas inmunitarias de un mayor
número de individuos para comprender la frecuencia de la reinfección en
relación con los cambios en la inmunidad junto con la exposición al virus.
La fecha de finalización para la adquisición de datos en este estudio ocurrió
antes del lanzamiento de la vacuna en la ciudad de Boston y la aparición de la
variante delta altamente infecciosa (B.1.617.2). Los factores demográficos e
inmunológicos asociados con infecciones repetidas pueden ser diferentes con
estos cambios. La vacunación reduce la posibilidad de reinfección, pero
nuestros datos sugieren que los altos niveles de exposición pueden superar
las respuestas inmunitarias prevalentes.40]. En este sentido, las políticas
destinadas a reducir la falta de vivienda, junto con el aumento de la
vacunación, pueden ser útiles para reducir las infecciones posteriores.
Dato suplementario
Los materiales complementarios están disponibles enEnfermedades Infecciosas Clínicasen
línea. Los materiales publicados, que consisten en datos proporcionados por los autores
para beneficio del lector, no están corregidos y son responsabilidad exclusiva de los autores,
por lo que las preguntas o comentarios deben dirigirse al autor correspondiente.
notas
Expresiones de gratitud.Los autores agradecen a todos los participantes que contribuyeron con
muestras para estos estudios.
Soporte financiero.Este estudio fue apoyado por K24-AI145661 y P30-AI042853.
DJB fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH) T32-5T32AI00730928.
Los financiadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación e
interpretación de datos o la decisión de enviar este trabajo para su publicación.
Posibles conflictos de interés.JHC informa el apoyo para el presente manuscrito
de NIH/Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales (NCATS;
UL1TR001430) y la Facultad de Medicina de la Universidad de Boston (financiamiento
inicial del Instituto de Ciencias del Genoma); subvenciones o contratos fuera del
trabajo presentado de NIH (AI151559, AI135517, AI121933, HL157790),
Departamento de Defensa (FA8649-20-C-0231) y Agencia de Reducción de Amenazas
de Defensa (21-85620-01); honorarios de consultoría de creación de anticuerpos de
Cell Signaling Technologies; y pago por el testimonio de expertos de la Oficina del
Fiscal General de Massachusetts para consultar sobre la eficacia antiviral. MS informa
honorarios de consultoría pagados a sí mismo no relacionados con este estudio de
Sigilon Therapeutics, Guidepoint Consulting y Gehrson Lehrman Group. JT informa el
apoyo para el presente manuscrito de NIH/NCATS (UL1TR001430) y la Facultad de
Medicina de la Universidad de Boston (financiamiento inicial del Instituto de Ciencias
del Genoma) y la exención de la tarifa de inscripción para la conferencia de la
Sociedad Estadounidense de Virología. Todos los demás autores informan que no
hay conflictos potenciales. Todos los autores han enviado el Formulario ICMJE para la
divulgación de posibles conflictos de intereses. Se han revelado los conflictos que los
editores consideran relevantes para el contenido del manuscrito.
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