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ARTÍCULO DE REVISIÓN

Vitiligo: Actualización sobre las opciones de fisiopatología y el tratamiento

Reinhart Speeckaert 1 • Nanja van Geel 1

Publicado en línea: 2 de Junio ​2017

Springer International Publishing Suiza 2017

Resumen La fisiopatología del vitiligo es cada vez más clari fi cado. En vitiligo
Puntos clave
no segmentario, los factores tempranos incluyen la activación de la inmunidad
innata, en la activación ammasome fl, el estrés oxidativo, y la pérdida de
La investigación reciente y genético pro fi ling han proporcionado nuevos
adherencia de los melanocitos. No obstante, el mecanismo principal que
conocimientos sobre la patogénesis del vitiligo no segmentario y tanto
conduce a vitiligo no segmentario implica una destrucción inmunomediada de
vitiligo segmentario.
melanocitos. células T fi c citotóxicos Anti-melanocitos especí ejercen un papel
central en la etapa final efector. La investigación genética reveló una herencia Nuevas dianas terapéuticas prometedoras han descubierto que ofrecen
genética multi-mostrando una superposición con otros trastornos autoinmunes. esperanza para este trastorno desafiante. Los tratamientos actuales son
Dermatol (2017) 18: 733-744 DOI 10.1007 /
Sin embargo, algunos genes de melanocitos específico c también se vieron eficaces pero tienen limitaciones.
afectados. vitiligo segmentario lleva una patogénesis diferente con más
evidencia que indica un trastorno de la piel de mosaico. La gestión actual
incluye corticosteroides tópicos e inmunomoduladores. De banda estrecha
ultravioleta B puede ser utilizado en pacientes que no responden al tratamiento
tópico o en pacientes con enfermedad extensa. el trasplante de células de 1. Introducción
pigmento ofrece una alternativa para el tratamiento de vitiligo segmental o no
segmental estable El vitíligo es el trastorno más frecuente depigmentary que afecta
aproximadamente 0,5-1% de las personas en todo el mundo. Puede aparecer
a cualquier edad, aunque la mitad de los pacientes tienen vitíligo antes de la

lesiones. hallazgos recientes tienen edad de 20 años. No existe diferencia en la prevalencia según el sexo, tipo de

reveló nuevas dianas para el tratamiento que podría conducir a terapias más e fi piel o raza. Sin embargo, algunos informes indican que el vitiligo se desarrolla

cientes. inmunoterapia dirigida puede detener las vías inmune activa, aunque la en mujeres con una edad más temprana y se han descrito marcadas

terapia de combinación todavía puede ser necesaria para inducir la repigmentación diferencias geográficas en las tasas de prevalencia [ 1 ].

satisfactorio. Un conjunto básico de reciente creación de medidas de resultado,

nuevos instrumentos de medición, y la investigación de biomarcadores a allanar el
camino para futuros ensayos clínicos estandarizados.
y Reinhart Speeckaert
Reinhart.Speeckaert@ugent.be
1 Departamento de Dermatología, Hospital de la Universidad de Gante,
Históricamente, la causa del vitiligo ha sido un misterio. La primera
referencia conocida a partir de las fechas de vitiligo 2200 AC y el vitíligo
también se mencionó en el Papiro de Ebers (1550 aC). El desarrollo de
manchas blancas en la piel se ha descrito en el Antiguo Testamento y la
literatura budista [ 2 ]. Vitiligo ha llevado a muchos conceptos erróneos,
especialmente en países en los que el blanqueamiento de la piel se asocia
con enfermedades infecciosas tales como la lepra. Hasta la fecha, los
estigmas sociales resultantes permanecen incrustados en algunas culturas, lo
que lleva a una alta carga psicológica en pacientes con vitiligo [ 3 ].

De Pintelaan 185, 9000 Gante, Bélgica Am J Clin

734
Aparte de las influencias culturales, el vitíligo se ha demostrado que ejercen
una influencia perjudicial en la calidad de vida. Este impacto ha sido subestimado
debido a la falta de escalas de impacto fi cas especí-vitiligo. La mayoría de las
medidas de la dermatología qualityof de la vida tales como la Dermatología Índice
de Calidad de Vida se centran en los síntomas subjetivos tales como prurito o
dolor. Por otra parte, estos índices se centran en ares fl enfermedades agudas
que no son aplicables para el vitiligo (por ejemplo, Dermatología Índice de Calidad
de Vida: evaluación de las quejas de los pacientes en la semana anterior).
Recientemente, nuevas escalas de impacto se han desarrollado para el vitiligo
como la Escala de Impacto paciente con vitiligo, que puede mejor reflejar la carga
causada por el vitiligo [ 4 ]. El impacto psicológico del vitiligo es clara debido a la
alta tasa de síntomas depresivos. Un reciente meta-análisis mostró un odds ratio
agrupado de 5,05 para la depresión en comparación con los controles. Más de un
tercio de los pacientes con vitiligo habían experimentado algún tipo de síntoma
depresivo sin necesario un llenado cumplir todos los criterios de depresión clínica
[ 5 ].
2 Tipos de vitiligo y Diagnóstico diferencial
vitiligo no segmentario ( ± 85 a 90%) es mucho más común que vitiligo segmental ( ± lesiones en las manos (hombres 94,4%, mujeres
10%) [ 6 ]. vitiligo no segmentario se caracteriza por el desarrollo de
depigmentaciones en ambos lados del cuerpo, mientras que vitiligo segmental se
limita típicamente a un lado del cuerpo por lo general no cruzar la línea media. En
vitiligo segmental, se han descrito patrones de distribución típicas en la cara y el
tronco, lo que ayuda en el diagnóstico diferencial [ 7 , 8 ]. El reconocimiento
temprano del subtipo del vitiligo es esencial, ya que la evolución y el tratamiento
son marcadamente diferentes. En la mayoría de los pacientes, el vitiligo no
segmentario tiene un curso crónico con la posibilidad de continuar la progresión a
lo largo de la vida. En contraste, vitiligo segmental se caracteriza por un inicio
rápido de la enfermedad (a menudo en unos pocos días a semanas). La
enfermedad por lo general se estabiliza después de 1-2 años y otras áreas del
cuerpo normalmente no están en riesgo. Sin embargo, una forma de vitiligo mixta
se ha descrito en un pequeño subconjunto de los pacientes [ 9 ]. Este tipo implica
una combinación de vitiligo segmental y vitiligo no segmentario en el mismo
paciente. vitiligo focal es una pequeña zona despigmentada localizada que
permanece aislado. El diagnóstico de vitiligo focal es a menudo sólo de forma
retrospectiva posible a medida que avanza en la mitad de los casos de vitiligo no
segmentario dentro de 2 años después de la aparición de la enfermedad [ 10 ].
Los principales diagnósticos diferenciales para vitiligo son otra
depigmentary y trastornos hipopigmentarios tales como la pitiriasis
versicolor, la pitiriasis alba, melasma, nevus halo, hypopigmentosus nevus,
nevus anémico, liquen estriado, hipopigmentación macular progresiva, y la
micosis fungoide hipopigmentadas. Un diagnóstico diferencial rara pero
importante
es la aparición espontánea de
R. Speeckaert, N. van Geel
despigmentaciones en pacientes con melanoma. En una serie de fotografías, los
expertos vitiligo no fueron capaces de diferenciar leucoderma asociado a
melanoma clínicamente de vitiligo [ 11 ]. Esto ilustra que una mayor conciencia de
las lesiones pigmentadas sospechosas puede estar justificada en pacientes con
vitíligo, especialmente en pacientes con inicio de la enfermedad a una edad
mayor.
3 trastornos asociados
Es importante destacar que, vitiligo no segmentario se asocia con otros trastornos
autoinmunes como la enfermedad de la tiroides, alopecia areata, psoriasis, diabetes
mellitus, artritis reumatoide, anemia perniciosa, y la enfermedad de Addison. Aunque
la enfermedad de Addison es aún poco frecuente en pacientes con vitiligo
(0,3-0,8%), es mucho más frecuente en comparación con la población general
(0,01%) [ 12 ]. En una revisión sistemática, enfermedad tiroidea autoinmune se
encontró en el 14,3% de los pacientes con vitiligo, aunque las tasas de prevalencia
varían considerablemente entre los estudios [ 13 ]. Un estudio realizado por nuestro
grupo demostró que la enfermedad de la tiroides era más frecuente en las mujeres
(13,4 vs.
5.4%), y el vitiligo pacientes con enfermedad tiroidea casi siempre tenían
93,9%). Los pies y los codos son también áreas de predilección para la enfermedad de
la tiroides. Otros trastornos autoinmunes no estaban vinculadas a determinados
patrones de distribución [ 14 ]. En los pacientes con vitiligo segmental, no se observa
aumento de la frecuencia de los trastornos autoinmunes.
4 heredabilidad y Genes
El origen genético de vitiligo es evidente debido a la aparición familiar de vitiligo.
Los familiares de primer grado tienen un riesgo del 6-8% de desarrollar vitíligo.
La concordancia de vitiligo en gemelos monocigóticos es de aproximadamente
23% [ 15 ]. Esta re fl eja el hecho de que el vitiligo es una enfermedad
multi-genética con una patogenia compleja. En los últimos años, varios estudios
de asociación de genoma completo han llevado a cabo en el vitiligo. Estos
tienen ed fi identi que la gran mayoría de los genes asociados con vitiligo
ejercen una función inmunomodulador, mientras que una minoría de genes se
han relacionado con melanocitos. Un notable solapamiento de genes afectados
existe con otros trastornos autoinmunes. Para muchos identi fi ed loci de
susceptibilidad, el papel funcional en la patogénesis de vitiligo es desconocida.
Esto pone de relieve nuestro conocimiento incompleto de la patogénesis [ dieciséis
].
Varios genes de la región del antígeno leucocitario humano están
asociados con vitiligo. picos de asociación se han descubierto en la clase I
y II regiones [ 17 ]. El complejo de antígeno leucocitario humano codifica
para el complejo mayor de histocompatibilidad, que es responsable de la
Vitiligo: Actualización sobre las opciones de fisiopatología y el tratamiento
procesamiento y presentación de antígenos. La asociación entre los tipos de
antígeno leucocitario humano y enfermedades autoinmunes puede explicarse por
múltiples vías que conducen en última instancia a un reconocimiento descarrilado de
autoantígenos. Esto se traduce en el desarrollo de células T autorreactivas y / o fallo
de elevar una población e fi ciente de regulación de células T (Treg). mal
plegamiento de la proteína puede producirse, provocando una respuesta de estrés
proteína desplegada o la generación de los autoantígenos [ 18 ].
Un subconjunto de genes inmunorreguladores se ha relacionado con la susceptibilidad
vitíligo. Los genes que codifican para factores implicados en el desarrollo de células T y de
cebado (por ejemplo, CD44, CD80), la señalización del receptor de células T (por ejemplo,
SLA, PTPN22, UBASH3A, clnk), la activación de células T (por ejemplo, IKZF4, IL2RA,
BTNL2, FOXP3),
la respuesta innata inmune (por ejemplo, IFIH1, Ticam1), y los
receptores de quimioquinas o citoquinas (por ejemplo, CXCR5, CCR6, sh2b3)
han sido encontrado para ser asociado con vitiligo en los estudios de
asociación del genoma [ dieciséis , 17 , 19 , 20 ].
Los melanocitos también llevan diferentes genes relacionados con el desarrollo
de vitiligo. Varios de estos genes codifican para proteínas o enzimas que pueden
servir como autoantígenos (por ejemplo, TYR, PMEL, MC1R, OCA2), facilitando el
desarrollo de una respuesta inmune anti-melanocito. Otros están involucrados en la
regulación del desarrollo y la supervivencia de melanocitos (por ejemplo, ZMIZ1), la
muerte celular durante el estrés oxidativo (por ejemplo, RNASET2), y la apoptosis
(por ejemplo, FGFR1OP). Otros genes que regulan la apoptosis (por ejemplo,
RERE, CASP7) o apoptosis-inmune inducida (por ejemplo, GZMB) también han sido
relacionados con vitiligo [ dieciséis ].
5 Fisiopatología de no segmentaria Vitiligo
Un amplio debate se ha llevado a cabo en la literatura sobre los
mecanismos que conducen a vitíligo. Varias hipótesis se han propuesto
incluyendo una teoría autoinmune, melanocytorrhagy, el estrés oxidativo, y
los mecanismos neurales. Aunque diferentes mecanismos pueden jugar
un papel, la hipótesis autoinmune se considera actualmente como la vía
principal (Fig. 1 ).
5.1 inmunidad innata
5.1.1 Fenómeno de Koebner
fenómeno de Koebner es considerado como un desencadenante inicial. Esto es
claramente visible en la práctica clínica como pacientes a menudo muestran
depigmentaciones en los sitios de fricción crónica (por ejemplo, región de cintura) o
después de traumas. fenómeno de Koebner puede explicar algunas diferencias en el
patrón de distribución según la edad y el sexo. En los niños, las extremidades inferiores
están muy frecuentemente afectados, mientras que en los adultos, la parte superior
735
extremidades se ven afectadas con mayor frecuencia [ 21 ]. En los hombres, la zona de
la barba es particularmente vulnerable, lo cual puede atribuirse al afeitado. La presencia
de depigmentaciones después de un traumatismo (fricción o lesión) es más frecuente
en pacientes con enfermedad activa [ 22 ].
5.1.2 Patrones Peligro asociada Molecular
Dada la importancia del fenómeno de Koebner, los investigadores han intentado
identificar los factores liberados durante la respuesta al estrés y el daño de los
melanocitos vitiligo. patrones moleculares asociados-Peligro (DAMP) son de
particular interés ya que pueden desencadenar la observaron respuesta
inflamatoria en la fase activa de vitiligo. proteínas de choque térmico,
especialmente proteína de choque térmico (HSP) 70, se han encontrado para ser
elevados en la piel de pacientes con vitiligo y correlacionado con la enfermedad
activa [ 23 ]. Hsp70 inducible está preferentemente secretada por los melanocitos
estresados ​y modelos de ratón demostró un papel esencial de HSP70 en la
respuesta inmune, resultando en vitiligo [ 23 , 24 ]. HSP70 se ha demostrado para
mejorar el interferón (IFN) - una señalización en las células dendríticas
plasmacitoides. Esto puede ser uno de los mecanismos que sirve de puente
innata con la inmunidad adaptativa como IFN una induce quimioquinas de
linfocitos-atracción. MxA, un IFN una proteína inducible, muestra una fuerte
expresión en la piel activa vitiligo perilesional, lo que sugiere un efecto que
contribuye de IFN una en la progresión de la enfermedad [ 25 ]. S100B es también
un DAMP publicado por melanocitos dañados. los niveles de S100B se
incrementan en el vitíligo activo y pueden estimular en las respuestas
inflamatorias [ 26 ]. cuadro de grupo de alta movilidad 1, otro DAMP que las
señales a través de RAGE, se incrementa en la sangre de pacientes con vitiligo e
induce melanocitos apoptosis [ 27 ].
5.1.3 De fi ciente de melanocitos Adhesión
Otra explicación del fenómeno de Koebner puede encontrarse en defectos de
adhesión intrínsecas de los melanocitos. Varios grupos de investigación
proporcionan evidencia de que los melanocitos vitiligo han disminuido
propiedades adhesivas [ 28 ]. Alterados E-cadherina niveles de expresión en los
melanocitos se han encontrado en la piel vitiligo antes del desarrollo de
despigmentaciones. De la expresión deficiente E-cadherina conduce a la pérdida
de adherencia de la epidermis de los melanocitos durante el estrés oxidativo o
mecánica [ 29 ]. La pérdida de los melanocitos de la capa epidérmica podría ser
un fenómeno temprano en el vitiligo.
5.1.4 Estrés Oxidativo
Una gran cantidad de literatura muestra múltiples elevación de marcadores
de estrés oxidativo (superóxido dismutasa, malondialdehído, especies
reactivas de oxígeno) y un colapso de los mecanismos antioxidantes
(catalasa, glutatión) en la piel
736
Figura 1 Patogénesis de vitiligo no segmentario: después de una lesión de menor importancia, los
patrones moleculares de daño asociado se liberan ( 1) y el estrés oxidativo se ha mejorado ( 2). Los
melanocitos pierden su adherencia ( 3) y en ammasomes fl se activan ( 4). Este inflamatoria de
señalización PROIN conduce a procesamiento y presentación de antígenos de células dendríticas en
los nódulos linfáticos de drenaje ( 5). células T Speci fi c citotóxicos son generados hacia la piel ( 6). Como melanocitos ( 12). CXCL quimiocina (motivo CXC) ligando, IFN
resultado de las células T reguladoras regulada hacia abajo
y en la sangre de pacientes con vitiligo. Esto se propone ser un factor
temprano conduce a la destrucción de los melanocitos inmune mediada
posterior. Por desgracia, los antioxidantes se han utilizado con éxito limitado
en el vitiligo. Ya sea que el estrés oxidativo es patógena en vitiligo o un
efecto secundario de la respuesta inflamatoria que queda por esclarecer. Sin
embargo,
in-vitro vitiligo melanocitos visualizar una
aumento de la sensibilidad al estrés oxidativo, lo que lleva a la muerte celular [ 30 ].
5.1.5 En ammasomes fl
Hasta la fecha, el papel de ammasomes en fl ha sido poco investigado en el
vitiligo. En ammasomes fl son un componente del sistema inmune innato
que resulta en la liberación de interleucina (IL) -1 si y IL-18. Algunos
resultados interesantes se han encontrado en NLRP1 con
inmunohistoquímica que muestra una asociación significativa de NLRP1 con
actividad de la enfermedad. Curiosamente, marcada tinción NLRP1 se
encontró en queratinocitos a través de la capa epidérmica en la piel
perilesional vitiligo. NLRP1 tinción incluso superó a la simple presencia de
un inflamatoria infiltrado para predecir
R. Speeckaert, N. van Geel
actividad ( 7), linfocitos producen en citoquinas inflamatorias ( 8) y autoanticuerpos ( 9). Las
citocinas y el estrés oxidativo ejercen una estimulación recíproca aumentar la respuesta
inmune ( 10). Un gradiente de quimioquinas que se genera preferentemente recluta células
T citotóxicas hacia la piel ( 11). Esto conduce a la destrucción de base inmunológica de los
interferón, ILLINOIS interleuquina, TNF factor de necrosis tumoral
más progresión de la enfermedad [ 31 ]. La investigación genética mostró que los
haplotipos NLRP1 asociados con vitiligo llevan una mayor capacidad de IL-1 si procesamiento
[ 32 ].
6 inmunidad adaptativa
6.1 Desarrollo de una respuesta de melanocitos especí fi co
La inflamación que resulta en la piel predispuesta puede conducir a la
presentación de antígenos de péptidos de melanocitos por las células
dendríticas en los nódulos linfáticos de drenaje. Esto resulta en la
generación de células T citotóxicas fi c melanocitos específico y la
producción de autoanticuerpos de melanocitos específico c por los
linfocitos. Diferentes subconjuntos de células T citotóxicas se han
encontrado en pacientes con vitiligo dirigidos contra antígenos de
diferenciación de melanocitos (por ejemplo, Mart-1, gp100). In-vitro
experimentos demuestran que estas células llevan la capacidad de eliminar
los melanocitos epidérmicos en la piel vitiligo pigmentada [ 33 ]. Este
fenómeno se considera la vía principal de la destrucción de los melanocitos
en vitiligo.
Vitiligo: Actualización sobre las opciones de fisiopatología y el tratamiento 737

6.1.1 células T reguladoras resultados prometedores, lo que sugiere que el papel de los linfocitos B en
la patogénesis de vitiligo podría ser subestimada [ 48 ].
No obstante, la presencia de células inmunes fi c melanocitos específico no está
su fi ciente para desarrollar vitiligo. Se ha demostrado que las células T
anti-melanocitos se pueden encontrar en individuos sanos. Sin embargo, estas
6,2 proliferación, migración, y diferenciación de melanocitos
células T autorreactivas aparecen en personas sanas un fenotipo anergia [ 34 ].
Esto indica que inflamatorio y antiin fl amatoria existe señalización de un delicado
equilibrio entre PROIN, que se ve alterado en el vitiligo. Las células T reguladoras
Además de los factores inmunológicos que explican el desarrollo de vitiligo,
son una subclase importante de las células T responsables de la atenuación de la
las di fi cultades relacionadas con repigmentar la piel vitiligo siguen siendo un
inmunidad. El número total de células T reguladoras en pacientes con vitiligo
tema de investigación desafiante. Los factores que influyen en la
parece estar disminuido en comparación con controles sanos y se ha observado
diferenciación exitosa, la proliferación y migración de melanocitos en la piel
una asociación con actividad de la enfermedad. En general se considera que el
vitiligo son poco conocidos. El agotamiento del depósito de melanocitos puede
efecto de supresión total de células T reguladoras se suprime en los pacientes
explicar algunas diferencias individuales, aunque otros factores pueden jugar
con vitiligo [ 35 ].
un papel. Recientemente, una disminución de la vía de señalización Wnt
inducida por el estrés oxidativo se ha encontrado en la piel vitiligo. La vía Wnt
está implicada en la diferenciación de melanocitos. La activación de esta vía
puede promover la diferenciación de melanoblastos y estimular la
6.1.2 citocinas y quimiocinas
repigmentación [ 49 ]. Además, UVB inducida por la expresión de Wnt
desencadena la diferenciación de células madre de melanocitos través si- activación
CD8 linfocitos citotóxicos de los pacientes con vitiligo producen
catenina. Orientación de esta vía podría por lo tanto ser un enfoque
predominantemente IFN C, TNF una, y IL-17 tras la exposición a péptidos de
prometedor para inducir la repigmentación [ 50 ].
diferenciación de melanocitos [ 33 ]. interferón
C que parece ser una citoquina crucial en las etapas fi nales que conducen a la destrucción

de los melanocitos. Otras citocinas tales como IL-1 si,

IL-2, IL-17, IL-22, IL-23 e IL-33 también se han demostrado ser elevados en la piel
y / o de la sangre de los pacientes con vitiligo modelos o vitiligo ratones [ 36 - 39 ].
Múltiples informes han demostrado mejoradas de IL-17 niveles, lo que podría
desempeñar un papel en la activación de la in fl ammasome [ 40 , 41 ]. 7 Fisiopatología de segmentaria Vitiligo

interferón C- quimiocinas relacionadas CXCL9 y CXCL10 fueron claramente
elevados en la piel vitiligo humana y en un modelo de ratón de vitiligo. En un
modelo de ratón vitiligo, la inhibición de CXCL10 por un anticuerpo neutralizante
era capaz de prevenir el vitiligo con signos de repigmentación [ 42 ]. El aumento
de la evidencia de que los documentos CXCL9 y CXCL10 están vinculados a la
actividad de la enfermedad en el vitiligo. Melanocytederived CXCL12 y CCL5
pueden desempeñar un papel en el reclutamiento de células presentadoras de
antígeno y las células T en la piel vitiligo, y CXCL12 en suero se ha relacionado
con la actividad vitiligo [ 43 , 44 ]. Además, el estrés oxidativo puede inducir la
secreción de quimiocinas particulares tales como CXCL16 [ 45 ].
6.1.3 Los autoanticuerpos
Se observaron autoanticuerpos hace décadas en el vitiligo; sin embargo, su papel
patógeno no ha sido confirmado con fi. Con fl existen datos contradictorios sobre
la asociación del nivel de autoanticuerpos y actividad vitiligo [ 46 , 47 ]. Esto dio
lugar a una disminución del interés en la investigación en estos autoanticuerpos.
Sin embargo, un pequeño ensayo piloto con rituximab mostró cierta
7.1 patrón de distribución que señala a Somatic mosaicismo
vitiligo segmentario tiene claras diferencias en comparación con su contraparte
no segmentaria. En el vitiligo segmentario, sólo los melanocitos que residen en
un área en particular parecen ser susceptibles. Durante muchos años, la
literatura ha descrito vitiligo segmentario que siguen una distribución del
dermatoma. Esto condujo a la hipótesis de que los mecanismos neuronales
podrían desempeñar un papel. Varios informes que apuntan a una mayor
liberación de neuropéptidos (por ejemplo, neuropéptido Y) se han publicado [ 51 ].
Sin embargo, los neuropéptidos también podrían considerarse como un efecto
colateral de la inflamación. Además, la observación de que el vitiligo segmentario
más a menudo no sigue una distribución del dermatoma ilustra que los
mecanismos neuronales no son probablemente la causa principal. La
comparación del patrón de distribución de vitiligo segmentario con otros
trastornos de la piel unilaterales revelado que vitiligo segmentario tiene un patrón
de distribución exclusivo con los más solapamiento con lentiginosis segmentaria
[ 52 ]. Actualmente, mosaicismo somático es la teoría más plausible, aunque esta
hipótesis aún no ha sido confirmada a nivel genético.
 R. Speeckaert, N. van Geel

tabla 1 El tratamiento médico de vitiligo

Tratamiento Resultados previstos comentarios

No segmentaria vitíligo opción de

primera línea corticosteroides estabilización de la enfermedad alguna posibilidad de esquema discontinua preferido (por ejemplo, 2/4
potentes tópicos repigmentación (cara [resto del cuerpo [áreas acrales) semanas) de tratamiento a largo plazo (al menos 6

meses)

Los inmunomoduladores estabilización de la enfermedad alguna posibilidad de Más caro en comparación con corticosteroides
tópicos (tacrolimus, repigmentación (cara [resto del cuerpo [áreas acrales) tópicos Dos veces al día más e fi cientes de una
pimecrolimus) vez al día

opción de primera línea en una amplia opción
de enfermedad o de segunda línea en el caso
de falta de repigmentación usando
tratamiento tópico
NB-UVB / láser excimer Repigmentación en la mayoría de los El tratamiento eficaz requiere a menudo 7-12 meses de
pacientes, aunque la repigmentación la fototerapia Número de tratamientos seguros es
completa es rara limitada debido al posible aumento del riesgo de
cáncer de piel A menudo la recaída después de la

interrupción si no se trata

enfermedad estable El trasplante de células de las tasas de éxito inferiores en el vitiligo no segmentario en Los resultados dependen de la estabilidad de la

pigmento comparación con vitiligo segmentario enfermedad y la ubicación Sólo reservado para un

área limitada

enfermedad muy activa con alto impacto Los corticosteroides orales La mayoría de los pacientes a lograr la estabilización efectos importantes posibles laterales (aumento
de la enfermedad, aunque la repigmentación de peso, hipertensión) solamente para una
limitada en monoterapia duración limitada (3-6 meses)

Muy extensa enfermedad con alto La despigmentación terapia La eliminación del resto de las áreas pigmentadas La recurrencia de pigmento posible
impacto (terapia con láser, crioterapia, (Importancia de la protección solar)
MBEH)

vitiligo segmentario La enfermedad activa (en

la mayoría de los pacientes hasta 6 meses corticosteroides estabilización de la enfermedad esquema discontinua preferido (por ejemplo, 2/4
a 2 años después del inicio) potentes tópicos semanas)

Los inmunomoduladores estabilización de la enfermedad Más caro en comparación con

tópicos (tacrolimus, corticosteroides tópicos
pimecrolimus)

enfermedad estable El trasplante de células de Muy altas tasas de éxito Los resultados dependen de la estabilidad de la

pigmento enfermedad Sólo reservado para un área limitada

MBEH monobencil éter de hidroquinona, UVB de banda angosta De banda estrecha ultravioleta B 738

7.2 Papel de la inmunidad
En 2010, se investigó un paciente con vitiligo segmentario con vitiligo inicio
reciente. biopsias perilesional mostraron un inflamatoria infiltrado y el
aislamiento de linfocitos perilesional confirmaron la presencia de células T
citotóxicas fi c gp100-específico anti-Mart-1y [ 53 ]. Más recientemente, se
observó la presencia de células inflamatorias en 39/50 (78%) del
recientemente evolución lesiones segmentarias vitiligo, lo que sugiere que
los mecanismos inmunes pueden de hecho jugar un papel [ 54 ].
Aunque no hay declaraciones de fi nitivas Actualmente es posible, vitiligo
segmentario podría representar un mosaicismo somático
melanocitos, que conducen a una localizada y autolimitante respuesta
inflamatoria [ 55 ]. Este posteriormente se traduce en la pérdida de melanocitos
en un área localizada. Este mecanismo sería similar a otras enfermedades de
la piel, presumiblemente mosaico tales como liquen estriado.
8 Opciones terapéuticas en el vitiligo
Debido a su patogénesis compleja, la gestión del vitiligo sigue siendo un
reto. Las conclusiones de la más reciente revisión sistemática Cochrane
actualizada se vieron obstaculizadas por la heterogeneidad de los ensayos
clínicos realizados [ 56 ].
Vitiligo: Actualización sobre las opciones de fisiopatología y el tratamiento
Debido a la amplia gama de intervenciones, número limitado de participantes,
y diferentes diseños de estudio, las recomendaciones de gestión fi rm no pudo
ser propuesto. Por lo tanto, la gestión del vitiligo se basa actualmente en las
guías de consenso más recientes [ 57 , 58 ]. La gestión del vitiligo implica un
enfoque personalizado y varios factores influyen en la elección terapéutica
(duración de la enfermedad, el impacto, tipo de piel, la extensión, el sexo, la
edad, las áreas involucradas, la vida social y cultural influencias). Los
dermatólogos deben ser conscientes de las expectativas del paciente y
explicar a fondo los resultados esperados (Tabla 1 ).
8.1 Medidas generales
Evitar los factores de fricción (Koebnerizing, trauma) puede ayudar a limitar los
factores desencadenantes que se desarrollan nuevas despigmentaciones. Una
buena protección solar con filtros solares o ropa evita las quemaduras solares en
las zonas despigmentadas. Por otra parte, la protección solar puede ayudar a
disminuir el contraste mejorado molestos entre la piel despigmentada
pigmentada y curtida, que se produce durante el verano. Sin embargo, tanto
espontánea y repigmentación inducida por el tratamiento se observan sobre todo
durante períodos de verano en ultravioleta (UV) áreas -exposed. Esto indica que
una exposición UV moderada podría ser una estrategia útil para inducir la
repigmentación en vitiligo [ 59 ].
8.2 Tratamiento tópico
8.2.1 Los corticosteroides tópicos
Los corticosteroides tópicos siguen siendo la opción de primera línea fi para el
tratamiento del vitiligo. El anti-inflamatorios en los efectos podrían disminuir la
progresión de la enfermedad, aunque el cese de la difusión ha sido rara vez se
utiliza como una medida de resultado [ 60 ]. La mayoría repigmentación se puede
observar en la cara y el cuello mientras la pantalla tronco, extremidades, y
especialmente las manos por lo general sólo repigmentación limitada [ 61 ].
lesiones recientes tienen una tendencia mayor para la repigmentación. La e fi ef
entre los corticosteroides potentes y ultra-potentes parece ser similar. Los efectos
secundarios incluyen atrofia de la piel, telangiectasia, estrías y, que son raras si
se utiliza un esquema de tratamiento discontinuo (por ejemplo, de 15 días de
aplicación por mes). En el caso de la aparición de erupciones acneiformes
(especialmente en la cara), un interruptor para inmunomoduladores tópicos puede
ser aconsejable. El tratamiento con corticosteroides tópicos potentes a menudo
se continuó durante al menos 6 meses para vigilar su e fi cacia [ 58 ]. En nuestra
experiencia, este tratamiento es su fi ciente para la mayoría de los pacientes con
vitiligo. Sin embargo, se debe explicar claramente al paciente que el objetivo
principal del tratamiento tópico es lograr la estabilidad de la enfermedad. La
repigmentación se observa sobre todo en el período de verano en la cara,
mientras que en otra
739
áreas, la ausencia de progresión deben ser considerados como resultado un
tratamiento exitoso.
8.2.2 inmunomoduladores tópicos
tacrolimus tópico y pimecrolimus se inhibidores de la calcineurina atenuación de la
actividad de células T y la disminución de la producción de citoquinas Proin
inflamatoria. En experimentos in vitro documentan que potencian la migración de los
melanocitos y la pigmentación [ 62 , 63 ]. De manera similar a los corticoides,
inmunomoduladores tópicos muestran los más repigmentación en la cara, mientras
que los resultados son moderados en otros sitios del cuerpo. En general, los
resultados de inmunomoduladores tópicos son comparables a los corticosteroides [ 64
]. aplicación dos veces al día de tacrolimus se ha demostrado ser más eficaz en
comparación con la aplicación una vez al día [ sesenta y cinco ]. Las respuestas de
tacrolimus parecen ligeramente más alta en comparación con pimecrolimus [ 66 ]. La
potencia más alta de tacrolimus en comparación con pimecrolimus también se ha
demostrado en un modelo de inducción de Koebner in vivo [ 67 ]. El efecto
secundario más frecuente de inmunomoduladores tópicos es una sensación de
ardor durante la primera 10-14 días de aplicación, que suele ser transitoria. El
lavado después de la ingesta de alcohol también se observa con frecuencia y puede
ser molesto para algunos pacientes. Los inmunomoduladores tópicos se pueden
utilizar en el caso de efectos secundarios debido a los corticosteroides tópicos (por
ejemplo, erupciones acneiformes) o para intentar repigmentación en la cara cuando
el tratamiento con corticosteroidids tópicos no muestra signos de recuperación.
8.2.3 Los antioxidantes tópicos
Aunque todavía prescrito con relativa frecuencia, la fi cacia de antioxidantes
tópicos sólo se ha observado en un número limitado de ensayos [ 68 , 69 ]. En
la actualidad, las guías de consenso no recomiendan el uso de antioxidantes
tópicos.
8.3 La fototerapia
La fototerapia ha sido reconocida como un tratamiento fi ciente para inducir la
repigmentación. No obstante, el paciente debe ser informado sobre los
resultados esperados, los efectos secundarios y la duración esperada del
tratamiento. UVB de banda estrecha es la fototerapia de elección y por lo
general se lleva a cabo de dos a tres veces por semana. Los signos de
repigmentación se observan en la mayoría de los pacientes. No obstante, la
repigmentación completa sólo se encuentra en una pequeña minoría de los
pacientes [ 70 ]. Njoo et al. encontrado sólo el 6% de repigmentación completa
después de 12 meses de monoterapia NB-UVB en los niños [ 71 ]. aclaramiento
completo fue ligeramente superior (16,5%) en otro estudio que incluyó a
pacientes con vitiligo de todas las edades [ 70 ]. Además, el paciente debe ser
informado sobre el riesgo de recaída después de la interrupción de la terapia.
Aproximadamente la mitad de los pacientes
740
desarrollará lesiones de vitiligo en la piel repigmentada dentro del primer
año si no se trata [ 72 , 73 ]. Según CaronSchreinemachers et al., La dosis de
eritema mínima de vitiligo es 35% menor en comparación con la piel normal,
lo que requiere una adaptación de la dosis UVB [ 74 ]. este tratamiento se
continúa proporcionó la repigmentación continúa durante un máximo de 1-2
años. Una evaluación de la evolución a partir de fotografías de seguimiento
se puede recomendar cada 3 meses. Después de parar la fototerapia, la
continuación de un tratamiento tópico puede ser aconsejable para evitar la
recurrencia. aplicación dos veces al día de tacrolimus se ha demostrado que
disminuye la tasa de lesiones recurrentes [ 75 ].
La fotoquimioterapia muestra menos repigmentación en comparación con
NB-UVB y se asocia con un aumento de efectos secundarios [ 76 ]. El láser excimer
308 nm puede mostrar repigmentación más rápido en comparación con UVB de
banda angosta, aunque no hay estudios encontraron signi fi cativas de diferencias C
50% de repigmentación entre un láser excimer o NB-UVB [ 77 ].
Los efectos secundarios incluyen una quema dependiente de la dosis de la
piel y la hiperpigmentación de la piel. aparatos de fototerapia selectivas se han
desarrollado, que puede ser útil sobre todo en las zonas visibles, tales como la
cara y las manos. El riesgo de desarrollo de cáncer de piel se correlaciona con
un mayor número de sesiones de fototerapia [ 78 ]. Mientras que esta
asociación es claro para fotoquimioterapia, el riesgo carcinogénico de
tratamiento NB-UVB es menos evidente. No existe consenso sobre el número
máximo de tratamientos NB-UVB considerados seguros en el vitiligo. A pesar
de ser uno de los tratamientos más eficaces para inducir la repigmentación,
las limitaciones de la fototerapia se deben explicar claramente al paciente.
repigmentación completa se observa raramente y las recurrencias después de
fototerapia son frecuentes, especialmente sin un (tópica) tratamiento de
mantenimiento [ 75 ]. resultados de bronceado ultravioleta inducida en un mayor
contraste entre las áreas pigmentadas y despigmentadas, que pueden ser
molestos y una razón para dejar de fototerapia.
8.4 agentes sistémicos
8.4.1 Los corticosteroides orales
terapia mini-pulso corticosteroide oral implica el uso de dosis moderadas de
corticosteroides (por ejemplo, dexametasona 2 días consecutivos en una semana
2,5-10 mg) para detener la progresión de la enfermedad. mini-pulso corticosteroide
oral (10 mg de dexametasona dos veces / semana) la terapia se ha demostrado
para detener la progresión de la enfermedad en 88% de los pacientes después de
18.2 semanas de tratamiento [ 79 ]. Sin embargo, se observó sólo en raras ocasiones
repigmentación. Los efectos secundarios incluyen aumento de peso, acné, trastornos
del sueño, agitación, hipertricosis, y anormalidades menstruales, lo que limita el uso a
largo plazo [ 79 ]. Combinación con UVB de banda angosta es eficaz para detener la
progresión e inducir la repigmentación rápida, aunque la precaución es
R. Speeckaert, N. van Geel
garantizada por efectos secundarios a largo plazo cuando la combinación de UVB con
inmunosupresores sistémicos [ 80 ].
8.4.2 Los antioxidantes
Una colección muy heterogénea de los ensayos clínicos se ha publicado en el uso
de antioxidantes orales. La mayoría de los estudios se ven obstaculizados por un
tamaño y en contra del paciente fi rmar el diagnóstico limitado resultados son en su
mayoría carecen. Como algunos estudios documentan que la combinación de
antioxidantes orales (por ejemplo, Polypodium leucotomos, vitamina E, vitamina C) y
UVBBE conduce a aumento de las tasas de repigmentación, antioxidantes orales
puede ser considerado en pacientes sometidos a fototerapia [ 81 , 82 ].
8.5 Cirugía
El trasplante de células de pigmento puede ofrecer una alternativa valiosa en un
grupo seleccionado de pacientes con vitiligo. Diferentes técnicas de trasplante
de células de pigmento se han desarrollado, incluyendo el trasplante de injerto
celular y el injerto de tejido (por ejemplo, perforar el injerto, injerto de grosor
dividido, epidérmica blister injerto). Independientemente de la técnica utilizada, la
estabilidad de las lesiones es un criterio importante vinculado al resultado del
procedimiento. el trasplante de células de pigmento es más eficaz en pacientes
con segmental estable vitiligo [ 83 ]. En los pacientes con vitiligo no segmentario,
el trasplante de células de pigmento tiene una mayor probabilidad de una
repigmentación aceptable si la enfermedad es estable durante al menos 1-2
años y ningún fenómeno de Koebner está presente [ 58 , 83 ].
8.6 Tratamientos de combinación
Cabe señalar que la mayoría de los tratamientos tienen un anti in-fl capacidad
inflamatoria / inmunosupresor que detiene el ataque inmune en vitiligo pero no
tiene efecto directo sobre la diferenciación de melanocitos, la migración y
proliferación. La mayoría de los pacientes con vitiligo parecen conservar células
madre de melanocitos en el abultamiento del folículo piloso, que necesita ser
activado para inducir la repigmentación [ 84 ]. Debido a su patogénesis compleja,
que tiene sentido para combinar diferentes tratamientos para el vitiligo [ 85 ].
Actualmente, UVB de banda angosta es sólo en raras ocasiones se ha utilizado
como monoterapia. La combinación de NB-UVB con corticosteroides tópicos e
inmunomoduladores tópicos se ha demostrado que aumentar las tasas de
repigmentación [ 86 ]. Algunos se han planteado preocupaciones acerca de la
utilización combinada de dos inmunosupresores sobre el riesgo de cáncer de piel.
En particular, la combinación de NB-UVB y immunomdulators tópicos ha sido un
tema de debate [ 87 ]. No hay riesgos de seguridad claras actualmente se han
demostrado, aunque los datos de seguimiento a largo plazo aún no están
disponibles.
Vitiligo: Actualización sobre las opciones de fisiopatología y el tratamiento
8.7 La despigmentación
En los pacientes con vitiligo muy extensa (área de superficie corporal
[ 50 a 60%) o dis fi gurar vitiligo refractario en la cara o las manos, la
despigmentación de las áreas pigmentadas restantes puede ser considerado.
Existen diferentes métodos de despigmentación tales como cremas de blanqueo
(por ejemplo, éster monobenzone etilo), el tratamiento con láser, o la crioterapia.
éster etílico Monobenzone requiere una duración relativamente larga de tratamiento
y un periodo de 5 a 12 meses puede ser necesario para conseguir la
despigmentación satisfactorio. Para láser y crioterapia, se requieren varias
sesiones. Repigmentación de las áreas despigmentadas previamente puede ocurrir
independientemente del método utilizado. Por lo tanto, se aconseja estricta
protección solar durante y después de los procedimientos de despigmentación de
limitar la posibilidad de repigmentación [ 88 ].
8.8 cosmética: la edad fl Camou
edad fl Camou puede ser una opción valiosa [ 89 ]. Una amplia gama de productos
cosméticos (incluyendo cremas cubierta, autobronceadores) está disponible. Debido a las
diferencias individuales en el tipo de piel, localizaciones del cuerpo afectadas, y las
preferencias personales, los pacientes a menudo necesitan ser referidos para
asesoramiento especializado para Camou fl envejecimiento de su vitíligo, lo que podría
reducir el impacto diario de la enfermedad y el estrés social relacionado con el vitiligo. Se
recomienda precaución para la edad Camou fl permanente y tatuajes como el vitíligo puede
progresar con el tiempo. Esto podría conducir a resultados insatisfactorios.
9 Perspectivas de Futuro
Actualmente, las directrices fi rm para la gestión del vitiligo son difíciles debido
a la heterogeneidad en los ensayos vitiligo. Importantes esfuerzos se han
realizado para una mayor estandarización. Utilizando procedimientos e-Delphi,
repigmentación, efectos secundarios, y el mantenimiento de la pigmentación de
haber sido identificado como los dominios de resultado núcleo [ 90 ]. Los nuevos
instrumentos de medida de resultado como la extensión Puntuación vitíligo
también se han desarrollado para medir el alcance del vitiligo [ 91 ]. Este avance
podría ayudar a mejorar la comparabilidad de los futuros ensayos vitiligo y
extracción de conclusiones precisas para la gestión diaria de los pacientes con
vitiligo.
Los biomarcadores están siendo investigados que puede ayudar a identificar a los
pacientes con enfermedad activa y seguir la actividad vitiligo durante el tratamiento. De
esta manera, la respuesta de la terapia se puede monitorizar más eficientemente. Se
necesita más investigación para confirmar si estos biomarcadores podrían utilizarse
para el seguimiento de pacientes individuales con el tiempo para evolucionar hacia un
enfoque de tratamiento más personalizado.
741
Sobre la base de investigaciones recientes, varias nuevas dianas de
tratamiento han sido identi fi cados. La identificación de un papel central del IFN C-
STAT1-CXCL10 ofrece oportunidades para el desarrollo de fármacos dirigidos [ 92 ].
Dos informes de casos utilizando inhibidores de la quinasa Janus (citrato
tofacitinib y ruxolitinib) fueron publicados, demostrando signos de repigmentación
[ 93 , 94 ]. inhibidores tópicos de quinasas Janus se encuentran actualmente en la
tubería con ensayos clínicos en curso en las compañías farmacéuticas.
Recientemente, la tópica Janus quinasa medio ruxolitinib inhibidor mostró signi
repigmentación fi no puede en vitiligo facial [ 95 ]. elevación consecuente de
citoquinas (especialmente IL-17, pero también IL-2, IL-22, IL-23 e IL-33) se ha
documentado en los pacientes con vitiligo activo y estas citoquinas también
pueden ser considerados como objetivos de tratamiento [ 36 - 39 ].
Hasta la fecha, el vitíligo puede ser considerado como un trastorno progresivo
crónico que es sólo parcialmente reversible en la mayoría de los pacientes. A la luz
de la ampliación de nuestro conocimiento de la patogénesis, progresión parando
puede ser considerado como un problema inmunológico, mientras que la estimulación
de la repigmentación implica la diferenciación y la migración de los melanocitos.
Ambos resultados son por lo tanto propensos a requerir un enfoque de tratamiento
diferente. Actualmente, la mayoría de los ensayos se están centrando en la
repigmentación, lo cual es contradictorio ya que la mayoría de los tratamientos son
anti-inflamatoria en y no necesariamente inducir la repigmentación. Debido a su
patogénesis compleja, el vitíligo puede beneficiarse más de los tratamientos de
combinación. De hecho, hasta la fecha, los mejores resultados se han obtenido por la
combinación de tratamientos que funcionan en ambos aspectos [ 85 , 96 ]. Otras
moléculas también tienen que ser exploradas. El uso de prostaglandinas tópicas es
prometedor. Un ensayo reciente encontró que F2 tópica de prostaglandina una análogos
eran al menos tan eficaz como tacrolimus para inducir la repigmentación en
combinación con NB-UVB [ 97 ].
Otros métodos para iniciar la diferenciación de melanocitos y necesidad
proliferación de ser explorado. El ensayo afamelanotide combinando NB-UVB
con un análogo de la hormona alfa-estimulante de melanocitos mostró más
repigmentación comparación con la monoterapia con NB-UVB [ 98 ]. Los
mejores resultados se obtuvieron en pacientes de piel oscura. La capacidad de
bronceado inductores de afamelanotide aumenta el contraste entre lesional y
una piel saludable, sin embargo, que puede ejercer efectos negativos sobre la
calidad de vida [ 99 ].
Una mejor investigación sobre los mecanismos de trabajo de UVB de banda
angosta puede conducir a tratamientos de combinación sinérgica. Wnt / si catenina
regula la diferenciación de células madre de melanocitos y la señalización de Kit
induce la migración de melanoblastos diferenciadas en piel irradiada con UVB [ 50 ].
Como la vía Wnt puede inducir la diferenciación de melanocitos y la migración
pero está desregulado en la piel vitiligo, el desarrollo de agonistas de Wnt podría
ser un nuevo tratamiento para la repigmentación [ 49 ].
742
10 Conclusiones
vitiligo no segmentario es un trastorno de la piel multifactorial con una
destrucción de los melanocitos inmune mediada como el mecanismo
subyacente principal. La participación de la inmunidad es confirmada por
estudios de asociación de todo el genoma que apuntan a una interacción
compleja entre los genes inmunorreguladores y los genes de melanocitos
específicas. En contraste, vitiligo segmental es más probable un trastorno
de la piel genética mosaico y se asocia con menos frecuencia con otros
trastornos autoinmunes. El tratamiento incluye corticosteroides tópicos y
inmunomoduladores tópicos y el tratamiento de primera línea para fi
repigmentación permanece NB-UVB. Progresión reciente en el
establecimiento de las medidas de resultado principales para el vitíligo, los
nuevos instrumentos de medición, y los biomarcadores allanar el camino
para una nueva generación de tratamientos específicos, que
probablemente será probado en los próximos años. Sin embargo,
El cumplimiento de las normas éticas
Fondos Esta investigación fue apoyada por una beca de investigación post-doctoral a Reinhart
Speeckaert del Fondo de la Universidad de Gante Especial de Investigación (BOF; subvención
No. 01P12914) y una beca de investigación para Nanja van Geel del Scientific Fundación de
Investigación de Flandes (FWO Superior Investigador Clínico; subvención no . FWO11 / FKM /
001).
El conflicto de intereses Reinhart y Speeckaert Nanja van Geel no tienen con fl ictos de interés
directamente relevantes para el contenido de este artículo.
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