6 Transporte de sodio, cloro
y potasio
David B. Mount
ÍNDICE DEL CAPÍTULO
TRANSPORTE DE SODIO Y CLORO,  144
Túbulo proximal,  144
Asa de Henle y rama ascendente
gruesa,  156
Túbulo contorneado distal, túbulo conector
y túbulo colector,  165
TRANSPORTE DE POTASIO,  174
Túbulo proximal,  174
TRANSPORTE DE SODIO Y CLORO
El sodio (Na+) es el osmol principal en el líquido extracelular;
por tanto, el contenido corporal total de Na+ y de cloro (Cl−),
su anión principal, determina el volumen del líquido extra-
celular. La excreción o la retención renal de sal (Na+-Cl−) es
por tanto el determinante principal del volumen del líquido
extracelular, de manera que el aumento o la disminución del
transporte renal Na+-Cl− puede estar asociado a hipertensión
o a hipotensión relativa, respectivamente. A nivel cuantitativo,
con una filtración glomerular de 180 l/día y un Na+ sérico de
140 mmol/l aproximadamente, el riñón filtra 25.200 mmol/
día de Na+; esto equivale a 1,5 kg de sal, que ocuparía alrededor
de 10 veces el espacio extracelular1. Los cambios mínimos en
la excreción renal de Na+-Cl− pueden tener efectos intensos
en el volumen del líquido extracelular. Además, para excretar
100 mml/l/día debe reabsorberse el 99,6% del Na+-Cl− filtrado.
Desde el punto de vista energético, esta absorción renal de Na+
consume 1 molécula de ATP por 5 moléculas de Na +1. Esto
es bastante económico, porque la absorción de Na+-Cl− está
impulsada principalmente, pero no de manera exclusiva, por
la Na+-K+-ATPasa basolateral, que tiene una estequiometría de
3 moléculas de Na+ transportado por molécula de trifosfato de
adenosina (ATP)2. Sin embargo, este cálculo refleja un gasto
neto porque el coste del transporte transepitelial de Na+-Cl−
varía mucho a lo largo de la nefrona, desde un predominio
del transporte pasivo en la rama ascendente delgada hasta
un transporte básicamente activo mediado por la nefrona dis-
tal sensible a aldosterona (túbulo contorneado distal, túbulo
conector y túbulo colector). La mayor parte del transporte
del Na+-Cl− filtrado es reabsorbido por el túbulo proximal y
por la rama ascendente gruesa (RAG; fig. 6.1), segmentos de
la nefrona que utilizan sus propias combinaciones peculia-
res de transporte Na+-Cl− paracelular y transcelular. Mientras
que el túbulo proximal puede absorber teóricamente hasta
144
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Asa de Henle y reciclaje medular de K+,  175
Secreción de K+ por el túbulo contorneado
distal, el túbulo conector y el túbulo colector
cortical,  176
Reabsorción de K+ por el túbulo colector,  178
Regulación del transporte distal de K+,  178
Transporte de Na+-Cl− y K+ integrado
en la nefrona distal,  182
9 moléculas de Na+ por cada ATP hidrolizado, el transporte
paracelular de Na+ por la RAG duplica la eficiencia del trans-
porte de Na+-Cl− transepitelial (6 Na+ por ATP)1,3. Por último,
el ajuste preciso de la absorción renal de Na+-Cl− se produce
por completo (3 Na+ por ATP) en la nefrona distal sensible a la
aldosterona mientras se consigue la generación de gradientes
transepiteliales considerables1.
Por tanto, la nefrona consiste en una disposición seriada de
segmentos tubulares con heterogeneidad considerable en la
regulación, mecanismos y consecuencias fisiológicas, mecanis-
mos y regulación del transporte Na+-Cl− transepitelial. Estos
segmentos se analizan en esta sección en orden anatómico.
TÚBULO PROXIMAL
Una de las funciones principales del túbulo proximal renal
es la reabsorción casi isosmótica de dos tercios a tres cuartos
del ultrafiltrado glomerular. Esto incluye la reabsorción de
aproximadamente el 60% del Na+-Cl− filtrado (v. fig. 6.1), de
modo que este segmento nefronal tiene un papel esencial en
el mantenimiento del volumen de líquido extracelular. Aun-
que todos los segmentos del túbulo proximal tienen capacidad
para transportar diversos solutos inorgánicos y orgánicos, hay
diferencias notables en la capacidad y en las características
del transporte en los segmentos inicial, intermedio y final del
túbulo proximal. Al avanzar a lo largo de la nefrona proximal se
produce un descenso gradual del volumen de líquido y solutos
transportados. Esto se corresponde con características ultra­
estructurales diferentes en el epitelio tubular, desde el segmen-
to S1 (túbulo contorneado proximal inicial) al segmento S2
(túbulo contorneado proximal final e inicio del túbulo recto
proximal) y al segmento S3 (resto del túbulo recto proximal)
(fig. 6.2). Las células del segmento S1 se caracterizan por un
borde en cepillo alto, con invaginaciones laterales extensas
de la membrana basolateral4. Hay numerosas mitocondrias
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 CAPÍTULO 6 — Transporte de sodio, cloro y potasio 145
Figura 6.1  Porcentaje de reabsorción de Na+-Cl− filtrado a lo largo
de la nefrona euvolémica. RAG, rama ascendente gruesa del asa de
Henle; RAD, rama ascendente delgada del asa de Henle; RDD, rama
descendente delgada del asa de Henle; TCC, túbulo colector cortical;
TCD, túbulo contorneado distal; TCME, túbulo colector medular exter-
no; TCMI, túbulo colector medular interno; TCP, túbulo contorneado
proximal; TRP, túbulo recto proximal. (De Moe OW, Baum M, Berry CA,
Rector FC, Jr: Renal transport of glucose, amino acids, sodium, chloride,
and water. En Brenner BM, editor: Brenner and Rector’s the kidney,
Philadelphia, 2004, WB Saunders, pp 413-452.)
Figura 6.2  Representación esquemática de la distribución de los seg-
mentos S1, S2 y S3 en los túbulos proximales de nefronas superficiales
y yuxtamedulares. (De Woodhall PB, Tisher CC, Simonton CA, Robin­
son RR: Relationship between para-aminohippurate secretion and cellular
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
morphology in rabbit proximal tubules. J Clin Invest 61: 1320-1329, 1978.)
alargadas en las expansiones celulares laterales, con una pro-
ximidad a la membrana plasmática característica de las células
epiteliales implicadas en el transporte activo. La ultraestructura
del segmento S2 es parecida, aunque con un borde en cepillo
más bajo, menos invaginaciones laterales y mitocondrias menos
prominentes. En las células epiteliales del segmento S3 apenas
hay invaginaciones y expansiones laterales, con mitocondrias
pequeñas distribuidas al azar dentro de la célula4. El borde en
cepillo extenso de las células tubulares proximales aumenta
la superficie celular apical disponible para la reabsorción; de
nuevo, este aumento tiene una distribución axial, multiplicando
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Figura 6.3  Reabsorción de solutos a lo largo del túbulo proximal
en relación con la diferencia de potencial (DP) transepitelial. Osm,
osmolalidad; LT/P, relación entre concentración en el líquido tubular
y en el plasma. (De Rector FC, Jr: Sodium, bicarbonate, and chloride
absorption by the proximal tubule. Am J Physiol 244:F461-F471, 1983.)
por 36 la superficie apical en S1 y por 15 en S35. A nivel funcional
se produce un descenso rápido en la absorción de bicarbonato
y Cl− después de los primeros milímetros del túbulo proximal
perfundido, en consonancia con una capacidad reabsortiva
mucho mayor en los segmentos S16.
También hay una heterogeneidad axial considerable en
la capacidad cuantitativa de la nefrona proximal para los
solutos orgánicos como glucosa y aminoácidos, con predo-
minio de la reabsorción en los segmentos S17. La reabsorción
dependiente de Na+ de glucosa, aminoácidos y otros solutos
en los segmentos S1 produce una diferencia de potencial
(DP) transepitelial que inicialmente es luz-negativa por la
extracción electrógena de Na + desde la luz (fig. 6.3) 8. Esta
se considera clásicamente la primera fase de reabsorción de
volumen por el túbulo proximal9. La DP luz-negativa impulsa
tanto la absorción Cl − paracelular como la fuga retrógrada
de Na+ del espacio peritubular a la luz. La absorción de Cl −
paracelular en este contexto consigue la absorción transepi-
telial neta de un soluto como la glucosa, junto a cantidades
iguales de Na+ y Cl−; por el contrario, la fuga retrógrada de Na+
produce solo reabsorción del soluto orgánico, sin transporte
transepitelial neto de Na+ o Cl−. El grado de reabsorción de
Cl− impulsado por esta DP luz-negativa depende por tanto de
la permeabilidad relativa de la vía paracelular para Na+ y Cl−.
Puede haber una heterogeneidad notable en la permeabilidad
paracelular relativa al Na+ y al Cl−; por ejemplo, mientras que
el túbulo contorneado proximal y el túbulo recto proximal
en el conejo son selectivos para el Cl−, los túbulos proximales
yuxtamedulares son selectivos para el Na+10,11. En cualquier
caso, el componente paracelular del transporte Cl− paracelular
impulsado por esta DP luz-negativa se limita a la porción más
inicial del túbulo proximal.
146 SECCIÓN I — ESTRUCTURA Y FUNCIÓN NORMALES

Figura 6.4  Distribución de la actividad Na +-K+-ATPasa a lo largo de la nefrona. PR, pars recta; RAC, rama ascendente gruesa cortical;
RAD, rama ascendente delgada del asa de Henle; RAM, rama ascendente gruesa medular; RDD, rama descendente delgada del asa de Henle;
TCC, túbulo colector cortical; TCD, túbulo contorneado distal; TCM, túbulo colector medular; TCP, túbulo contorneado proximal. (De Katz AI,
Doucet A, Morel F: Na-K-ATPase activity along the rabbit, rat, and mouse nephron. Am J Physiol 237:F114-F120, 1979.)

La segunda fase de reabsorción de volumen por el túbu-
lo proximal está dominada por la reabsorción de Na +-Cl −
mediante vías paracelulares y transcelulares9. Además de la
reabsorción dependiente de Na + de solutos orgánicos, el
túbulo proximal inicial tiene una capacidad mucho más alta
de absorción de HCO3− mediante el acoplamiento del inter-
cambio Na +-H + apical, la anhidrasa carbónica y el cotrans-
porte de Na +-HCO3− basolateral 7. Cuando empiezan a bajar
las concentraciones luminales de HCO3− y de otros solutos, la
concentración de Na+-Cl− sube hasta una cifra más alta que la
del espacio peritubular12. Esto se acompaña de una inversión
de la DP luz-negativa a un valor luz-positivo generado por
difusión Cl− pasiva (v. fig. 6.3)13. Esta DP luz-positiva impul-
sa el transporte Na + paracelular, mientras que el gradiente
químico entre la luz y el espacio peritubular proporciona la
fuerza impulsora para la reabsorción paracelular de Cl−. Se
cree que esta vía paracelular pasiva es responsable del 40%
aproximadamente de la reabsorción de Na+-Cl− transepitelial
desde el túbulo proximal intermedio al final11. Sin embargo,
conviene recordar la posible heterogeneidad en la impor-
tancia relativa de esta vía paracelular, con indicios de que la
reabsorción activa (es decir, transcelular) predomina en el
túbulo contorneado proximal de las nefronas yuxtamedulares
en comparación con las superficiales14. En cualquier caso, la
combinación de transporte activo y pasivo de Na+-Cl− explica
por qué el túbulo proximal puede reabsorber alrededor del
60% del Na+-Cl− filtrado, a pesar de que la actividad Na+- K+-
ATPasa es bastante más baja que en los segmentos distales de
la nefrona (fig. 6.4)15.
El componente transcelular de la reabsorción de Na+-Cl− se
observó inicialmente en estudios sobre el efecto de cianuro,
ouabaína, inhibidores del transporte aniónico luminal, enfria-
miento y extracción de K+ luminal-peritubular9. Por ejemplo,
la adición luminal de SITS (4-acetamido-4′-isotiocainostilbeno-
2,2′-ácido disulfónico), un inhibidor de los transportadores
de aniones, disminuye la reabsorción de volumen del túbulo
contorneado proximal perfundido con una solución rica en
Cl− y pobre en HCO3− que imita la composición luminal del
túbulo proximal final; esto se produce en ausencia de un
efecto en la anhidrasa carbónica 12. Este componente trans-
celular de la reabsorción Na+-Cl− es claramente electroneutro.
Por ejemplo, en ausencia de gradientes aniónicos a través
del túbulo proximal perfundido, no se produce cambio en
la DP transepitelial después de la inhibición del transporte
activo mediante ouabaína, a pesar de un descenso notable de
la reabsorción de volumen16. La reabsorción Na+-Cl − trans-
celular se consigue mediante el acoplamiento de intercambio
Na+-H+ luminal o cotransporte Na+-SO24 − con una población
heterogénea de intercambiadores de aniones, como se analiza
más adelante.
TRANSPORTE DE Na+-Cl− PARACELULAR
Varios factores mejoran las condiciones para el transporte
de Na+-Cl− paracelular por el túbulo proximal intermedio y
final. El primero es que el túbulo proximal tiene un epitelio
de resistencia baja, denominado epitelio permeable, con
uniones intercelulares estrechas (tight junctions) muy per-
meables al Na + y al Cl−10,11. El segundo es que estas uniones

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 CAPÍTULO 6 — Transporte de sodio, cloro y potasio 147

intercelulares estrechas tienen permeabilidad preferente para

el Cl− frente al HCO3− , una característica que ayuda a generar
la DP luz-positiva en el túbulo proximal intermedio a final12.
El tercero es que el aumento de las concentraciones Na+-Cl−
luminales en el túbulo proximal intermedio a final genera
las fuerzas impulsoras eléctricas y químicas para el transporte
paracelular. De este modo, la difusión de Cl− genera una DP
luz-positiva, que impulsa el transporte Na+ paracelular; el
gradiente químico entre la luz y el espacio peritubular aporta
la fuerza impulsora para la reabsorción paracelular de Cl−13.
Este incremento de Na+-Cl− luminal es la consecuencia directa
de la reabsorción potente de HCO3− y de otros solutos por el
segmento S1 inicial, combinada con la reabsorción isosmótica
del agua filtrada7,17.
Una vía paracelular muy permeable es una característica cons-
tante de los epitelios que intervienen en la reabsorción casi
isosmolar de Na+-Cl−, incluyendo el intestino delgado, el túbulo
proximal y la vesícula biliar. Morfológicamente, la unión hermé-
tica de las células tubulares proximales y de otros epitelios per-
meables es bastante menos compleja que la de los epitelios her­
méticos. La microscopia de fractura por congelación revela
que la unión estrecha de las células tubulares proximales es
relativamente plana, con una sola banda de unión (fig. 6.5);
por el contrario, los epitelios de resistencia alta tienen uniones
Figura 6.5  Imágenes de microscopia electrónica de fractura por
herméticas más profundas, con una red compleja y extensa de
congelación de uniones intercelulares estrechas en la nefrona proximal
bandas de unión18. A nivel funcional, las uniones herméticas de
y distal de ratón. A, Túbulo contorneado proximal, un epitelio «permea-
los epitelios actúan como canales de unión hermética paracelular ble»; la unión estrecha contiene solo una banda de unión, que se ve
selectivos de carga y de tamaño, unas características fisiológicas como un surco en la fractura (flechas); B, Túbulo contorneado distal,
que se cree que dependen de proteínas integrantes de la mem- un epitelio «hermético» (tight). La unión estrecha es más profunda y
brana que se agrupan juntas en la unión hermética. Los cambios contiene varias bandas anastomosadas, observadas como surcos en
de expresión de estas proteínas pueden tener efectos intensos en la superficie de la fractura. (De Claude P, Goodenough, DA: Fracture
la permeabilidad sin alterar el número de bandas de unión12,19,20. faces of zonulae occludentes from “tight” and “leaky” epithelia. J Cell Biol
En concreto, la selectividad de carga y de tamaño de las uniones 58:390-400, 1973.)
herméticas puede depender en gran parte de las claudinas, una
amplia familia de genes (>20) de proteínas transmembrana
tetraspan21-23. La variedad de claudinas expresadas por las células células tubulares proximales pueden expresar claudina 17, lo
epiteliales del túbulo proximal puede determinar por tanto la que indica un papel relevante en la absorción paracelular de
permeabilidad celular alta de este segmento nefronal. Como cloro por este segmento nefronal.
mínimo, las células del túbulo proximal coexpresan claudina 2, La reabsorción de HCO3− y de otros solutos del ultrafiltrado
10 y 1712,24,25. glomerular debe generar un gradiente osmótico a través del
La abundante expresión de claudina 2 en el túbulo proximal epitelio, provocando una luz hipotónica. Parece que es así, pero
tiene interés especial porque esta claudina puede disminuir la diferencia absoluta de osmolalidad entre la luz y el espacio
mucho la resistencia de las células epiteliales transfectadas20. La peritubular ha generado bastante controversia17. Otro aspecto
sobrexpresión de claudina 2, pero no de claudina 10, aumenta controvertido es la importancia relativa del transporte de agua
también el flujo de agua dependiente de Na+ en líneas celulares paracelular y transcelular desde esta luz hipotónica. Estos aspec-
epiteliales, lo que indica que la claudina 2 regula directamente tos se han analizado de manera excelente mediante caracteri-
la permeabilidad al agua paracelular26. En consonancia con este zación de ratones knockout con una deleción direccionada de
fenotipo celular, la deleción direccionada de claudina 2 en rato- acuaporina 1, una proteína del canal de agua expresada en las
nes knockout genera un epitelio hermético en el túbulo proximal, membranas apical y basolateral del túbulo proximal. Los ratones
con disminución de la absorción de Na+, Cl− y líquido27. La pér- con deficiencia de acuaporina 1 tienen una disminución del 80%
dida de expresión de claudina 2 no altera la ultraestructura de de la permeabilidad al agua en segmentos S2 perfundidos, con
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las uniones estrechas, pero disminuye la permeabilidad catiónica
paracelular y produce una reducción secundaria del transporte
de Cl− transepitelial27. La diferenciación terminal de la expresión
tubular proximal de claudina 2 requiere la subunidad β-1 de la
integrina, de manera que la deleción de esta proteína en los
ratones convierte el túbulo proximal en un epitelio hermético
con expresión escasa de claudina 228.
La identificación molecular de claudinas selectivas de anión
en el túbulo proximal sigue siendo un reto. Recientemente,
se ha observado que la claudina 17 genera conductancia para-
celular predominantemente selectiva de anión en células de
riñón canino Madin-Darby (MDCK) C7, mientras que la dis-
minución de la expresión de la proteína consiguió convertir
una línea celular epitelial LLC-PK (1) predominantemente
selectiva de catión en una línea celular selectiva de anión25. Las
un descenso del 40% del transporte transepitelial de líquido29.
La deficiencia de acuaporina 1 provoca también un aumento
notable de la hipotonía luminal, una prueba definitiva de que
la reabsorción casi isosmótica por el túbulo proximal requiere
transporte transepitelial de agua por acuaporina 117. El transpor-
te de agua residual en el túbulo proximal de ratones knockout de
acuaporina 1 está mediado en parte por la acuaporina 7 y/o por
transporte paracelular de agua dependiente de la claudina 227,30.
Los ratones knockout de acuaporina 1 y claudina 2 conservaron
la reabsorción de agua en el túbulo proximal (25% del tipo
natural), lo que indica una compensación por otras vías31. Una
de las vías alternativas para la reabsorción de agua puede ser el
cotransporte de H2O por múltiples transportadores de soluto
dependientes de Na+ en el túbulo proximal inicial; sin embargo,
esta hipótesis novedosa ha generado bastante controversia32,33.

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148 SECCIÓN I — ESTRUCTURA Y FUNCIÓN NORMALES
Una duda relacionada es la importancia relativa del transporte
por difusión o por convección (arrastre de solvente) de Na+-Cl− a
través de la unión estrecha paracelular; el transporte convectivo
de Na+-Cl− con agua puede tener un papel menos importante
que la difusión, dada la evidencia científica que indica que la vía
transcelular es la vía transepitelial dominante para el agua en el
túbulo proximal11,17,29,30.
TRANSPORTE DE Na+-Cl− TRANSCELULAR
Mecanismos apicales
El intercambio Na+-H+ apical tiene un papel fundamental en la
reabsorción transcelular y paracelular de Na+-Cl− por el túbulo
proximal. Además de proporcionar un punto de entrada en
el transporte transcelular de Na+, el intercambio Na+-H+ tiene
un papel dominante en la absorción intensa de HCO3− por el
túbulo proximal inicial; esta absorción de HCO3− sube la concen-
tración de Cl−, que a su vez aumenta las fuerzas impulsoras del
transporte paracelular pasivo de Na + y Cl−34. El aumento de
Cl − luminal ayuda también a impulsar la captación apical
de Cl− durante el transporte transcelular. De manera previsible,
se produce un descenso considerable del transporte de líquido
en el túbulo proximal perfundido expuesto a concentraciones
de amilorida suficientes para inhibir el intercambio Na+-H+ en
el túbulo proximal12.
El intercambio Na +-H+ está mediado predominantemente
por proteínas NHE, codificadas por nueve miembros de la
familia de genes SLC9; en concreto, NHE3 tiene un papel
importante en la fisiología del túbulo proximal35. La proteína
NHE3 se expresa en la membrana apical de los segmentos S1,
S2 y S336. La membrana apical del túbulo proximal expresa
también otros transportadores de H + dependientes de Na +,
como NHE835,37. En el túbulo proximal neonatal predomina
NHE8 frente a NHE3, con la inducción consiguiente de NHE3
y la disminución de NHE8 en nefronas adultas, maduras 35.
La primacía de NHE3 en el túbulo proximal maduro queda
demostrada por el fenotipo renal de ratones knockout NHE3-
nulo, que tienen una disminución del 62% de la absorción
proximal de líquido y un descenso del 54% de la absorción ba­
sal de cloro38,39.
Igual que la amilorida y otros inhibidores del intercambio
Na+-H+ han revelado un papel importante de este transportador
en el transporte transepitelial de sal por el túbulo proximal,
los indicios de la implicación de un intercambiador apical de
anión se obtuvieron inicialmente con el uso de inhibidores del
transporte aniónico; el DIDS (4,4′-diisotiocinaostilbeno-2,2′
-ácido disulfónico), la furosemida y el SITS disminuyen la
absorción de líquido desde la luz de segmentos proximales
(TP) perfundidos con soluciones que contienen Na+-Cl−12. En
el modelo más sencillo de acoplamiento entre el intercambio
Na+-H+ y el intercambio de Cl−, el Cl− se intercambia con el ion
OH− durante el transporte Na+-Cl− (v. fig. 6.6). A principios de la
década de 1980 varios grupos de investigadores hallaron indicios
de dicho intercambiador Cl−-OH− en estudios con vesículas de
membrana aisladas del túbulo proximal40. Sin embargo, estos
hallazgos no se reprodujeron en estudios de otros grupos40,41.
Es más, se han hallado indicios experimentales de la existencia
de una actividad de intercambio Cl −-formato dominante en
las vesículas del borde en cepillo en ausencia de intercambio
Cl−-OH− considerable41. Se propuso que el reciclaje de formato
por la difusión retrógrada de ácido fórmico permite el transpor­
te neto de Na+-Cl− a través de la membrana apical. El trans-
porte de formato en vesículas estimulado por un gradiente de
pH (cotransporte H+-formato o intercambio formato-OH−) es
saturable, en consonancia con un proceso mediado por trans-
portador y no por difusión de ácido fórmico a través de la mem-
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brana apical del túbulo proximal42. Los estudios de transporte
con vesículas del borde en cepillo han detectado también la pre-
sencia de mecanismos de intercambio Cl−-oxalato en la mem-
brana apical del TP, además de intercambio SO24 − oxalato43,44.
Basándose en las diferencias en las afinidades y en la sensibilidad
a la inhibición de las actividades de intercambio Cl−-oxalato
y Cl−-formato, se ha señalado que hay dos intercambiadores
apicales separados en la nefrona proximal, un intercambiador
Cl−-formato y un intercambiador Cl−-formato-oxalato que puede
transportar formato y oxalato (v. fig. 6.6).
La relevancia fisiológica del intercambio apical de Cl −-
formato y Cl−-oxalato se ha evaluado mediante perfusión de
segmentos individuales del túbulo proximal con soluciones que
contienen Na+-Cl− y formato u oxalato. Tanto el formato como
el oxalato aumentaron considerablemente el transporte de
líquido en estas condiciones en el túbulo proximal de conejo,
rata y ratón39. El DIDS inhibió este aumento del transporte de
líquido, lo que indica la implicación del intercambiador(es) de
anión sensible a DIDS detectado en los estudios de vesículas
del borde en cepillo. También se ha detectado un mecanismo
similar de transporte de Na+-Cl − en el túbulo contorneado
distal (TCD), independiente del cotransporte de Na +-Cl −
sensible a tiazida45. Otros experimentos han mostrado que
los transportadores de aniones dependientes de oxalato y de
formato en el TP están acoplados a diferentes vías de entrada
de Na+, al cotransporte de Na+-SO24 − y al intercambio Na+-H+,
respectivamente46. El acoplamiento del transporte Cl−-oxalato
al cotransporte de Na+-SO24 − requiere la presencia adicional de
intercambio SO24 − oxalato, como se ha demostrado en estudios
con vesículas de membrana del borde en cepillo 44. El papel
imprescindible de NHE3 en el transporte de Cl− estimulado
por formato se demostró utilizando ratones NHE3-nulo, en
los que se anula el efecto del formato; como era previsible, la
estimulación por oxalato del transporte de Cl− se mantuvo en
los ratones NHE3-nulo39. Por último, los datos de perfusión
tubular de túbulos contorneados proximales superficiales y
yuxtamedulares han señalado la heterogeneidad en el modo
dominante de intercambio de anión a lo largo de TP, con
ausencia de intercambio Cl−-formato en el túbulo contorneado
proximal (TCP) yuxtamedular, en el que puede predominar el
intercambio Cl−-OH−12.
Durante casi tres décadas se ha investigado la identidad
molecular del intercambiador (o intercambiadores) de anión
apical implicado en el Na +-Cl − transepitelial por el túbulo
proximal. Un hallazgo destacado fue la observación de que el
intercambiador de anión SLC26A4, también denominado pen-
drina, tiene capacidad de intercambio Cl−-formato cuando se
expresa en óvulos de Xenopus laevis47. Sin embargo, la expresión
de SLC26A4 en el túbulo proximal es mínima o nula en varias
especies, y el transporte de Na+-Cl− estimulado por formato en
este segmento nefronal no cambia en ratones SLC26A4-nulo12.
Sin embargo, la expresión de SLC26A4 es abundante en las
células intercaladas tipo B distales; el papel de este intercam-
biador en el transporte de Cl− por la nefrona distal se analiza
en otra sección de este capítulo (v. más adelante, «Túbulos
conectores y túbulo colector cortical: transporte de Cl−»)48. En
cualquier caso, estos datos sobre SLC26A4 llevaron a identificar
y caracterizar SLC26A6, un miembro ampliamente expresado
de la familia SLC26 que se expresa en la membrana apical de
las células tubulares proximales. El Slc26a6 murino, cuando se
expresa en óvulos de Xenopus, interviene en los diversos tipos
de intercambio aniónico que se han implicado en el Na+-Cl−
transepitelial por el túbulo proximal, incluyendo intercambio
Cl−-formato, Cl−-OH−, Cl−-SO24 − y SO24 − -oxalato49. Sin embargo,
los experimentos de perfusión tubular en ratones con defi-
ciencia de Slc26a6 no hallaron una disminución del transporte
 CAPÍTULO 6 — Transporte de sodio, cloro y potasio 149

Figura 6.6  Transporte de Na+-Cl− transepitelial en el túbulo proximal. A, En el modelo más sencillo, el Cl− entra por la membrana apical mediante
un intercambiador Cl−-OH−, acoplado a entrada de Na+ por NHE3. B, Actividades alternativas de intercambio aniónico apical que acoplan el
intercambio de Na+-H+ y el cotransporte Na+- SO24 −. Véanse los detalles en el texto.

basal de Cl− o de líquido, lo que indica una heterogeneidad
considerable en el transporte apical de Cl− por el túbulo pro-
ximal50. Los candidatos para el transporte residual de Cl− en
ratones con deficiencia de Slc26a6 son Slc26a7 y Slc26a9, que
se expresan en la membrana apical del túbulo proximal; sin
embargo, estos miembros de la familia SLC26 pueden actuar
como canales Cl − en vez de como intercambiadores 51-53. El
SLC26A2 puede contribuir también al intercambio aniónico
apical en el túbulo proximal54. Sin embargo, es probable que
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SLC26A3 intercambia dos aniones Cl− por un anión HCO3− 12,56.
La coexpresión de dos o más intercambiadores electrógenos
SLC26 en la misma membrana puede de este modo conseguir
una electroneutralidad neta del intercambio apical de Cl−. Otra
posibilidad es que los canales apicales de K+ en el túbulo proxi-
mal estabilicen el potencial de membrana durante la absorción
Na+-Cl−58.
Otra duda es por qué el intercambio Cl−-formato se acopla
de manera preferente al intercambio Na +-H + mediado por

Slc26a6 sea el intercambiador Cl−-oxalato dominante del bor-
de en cepillo proximal; el aumento habitual del transporte
tubular de líquido causado por oxalato está inhibido en los
ratones knockout Slc26a6, con una pérdida concomitante de
intercambio Cl−-oxalato en las vesículas de la membrana del
borde en cepillo50,55.
De manera algo sorprendente, Slc26a6 interviene en el inter-
cambio electrógeno Cl−-OH− y Cl−-HCO3− y la mayoría, si no
todos, los miembros de esta familia son electrógenos al menos
en un tipo de transporte aniónico12,49,53,56,57. Esto plantea la cues-
tión de cómo se conserva la electroneutralidad del transporte
transcelular Na+-Cl−. Sin embargo, en particular, la estequio-
metría y la electrofisiología del intercambio Cl −-base difiere
entre los miembros individuales de esta familia; por ejemplo,
Slc26a6 intercambia un Cl− por dos aniones HCO3− , mientras que
NHE3 (fig. 6.6), sin acoplamiento evidente del intercambio
Cl−-oxalato al intercambio Na+-H+ o del intercambio Cl−-for-
mato al cotransporte de Na +-SO24 − , que sería necesario para
permitir el acoplamiento entre cotransporte de Na+-SO24 − y
formato34,39. Las proteínas de andamiaje pueden servir para
agrupar estos transportadores diferentes en microdominios
separados, conduciendo al acoplamiento preferente. De
manera destacada, aunque se ha señalado que Slc26a6 y NHE
se unen a la proteína de andamiaje PDZK1, la distribución
de SLC26AS6 se altera selectivamente en los ratones knockout
PDZK159. Petrovic y cols. han observado una activación nove-
dosa del intercambio proximal Na+-H+ por el formato luminal,
que indica un efecto directo del propio formato en NHE3;
esto puede explicar en parte el acoplamiento preferente del
intercambio Cl−-formato con NHE360.

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150 SECCIÓN I — ESTRUCTURA Y FUNCIÓN NORMALES
Mecanismos basolaterales
Igual que en otros epitelios absorbentes, la actividad Na -K -
ATPasa determina el gradiente de Na+ para el transporte trans-
celular de Na+-Cl− por el túbulo proximal y proporciona la vía de
salida principal para el Na+. Para mantener la electroneutralidad
del transporte transcelular Na+-Cl−, esta salida de Na+ a través
de la membrana basolateral debe equilibrarse mediante una
salida igual de Cl−16. Se han identificado varias vías de salida de
Cl− en las células tubulares proximales, como cotransporte de
K+-Cl−, canales Cl− y distintos tipos de intercambio Cl−-HCO3−
(v. fig. 6.6).
Varias líneas de datos científicos apoyan la existencia de
un cotransportador K +-Cl − (KCC) basolateral activado por
tumefacción en el túbulo proximal 61 . Las proteínas KCC
están codificadas por cuatro miembros de la familia de genes
del cotransportador catión-cloro; el riñón expresa KCC1,
KCC3 y KCC4. En concreto, en la membrana basolateral
del túbulo proximal, de S1 a S3, hay una coexpresión muy
abundante de KCC3 y KCC462. A nivel funcional, las vesículas
de la membrana basolateral de la corteza renal tienen activi-
dad de cotransporte de K +-Cl−61. El uso de microelectrodos
sensibles a ion, combinados con inyección de carga luminal
y manipulación de K+ y Cl− del baño, indica la presencia de
un cotransportador de K +-Cl− electroneutro en la membrana
basolateral de los túbulos rectos proximales. Aumentos o
descensos de la actividad basolateral para K+, aumentan o dis­
minuyen la actividad intracelular del Cl −, respectivamente,
con efectos recíprocos de la actividad basolateral Cl− en K+;
estos datos son congruentes con el transporte acoplado
K+-Cl−63,64. En particular, una concentración de furosemida de
1 mmol/l, suficiente para inhibir los cuatro KCC, no inhibe
este cotransporte de K + -Cl − en condiciones basales 63 . Sin
embargo, solo un 10% del flujo de salida de K + basal en el
túbulo proximal está mediado por cotransporte de K+-Cl −
sensible a furosemida, que está probablemente inactivo en
ausencia de tumefacción celular. De ese modo, la activación
del transporte apical de Na+-glucosa en las células tubulares
proximales activa intensamente una vía de salida de K+ resis-
tente a bario (Ba 2+) inhibida al 75% por 1 mmol/l de furo-
semida65. Además, una disminución del volumen regulador
(DVR) en el túbulo proximal tumefacto bloqueado por Ba2+,
por condiciones hipotónicas, se bloquea con 1 mmol/l de
furosemida61. Se ha propuesto que la tumefacción celular en
respuesta a la absorción apical de Na+ activa un cotransporta-
dor K+-Cl− basolateral sensible a volumen, que participa en la
absorción transepitelial de Na+-Cl−12. En concreto, la deleción
direccionada de KCC3 y KCC4 en los respectivos ratones
knockout disminuye la DVR en el túbulo proximal66. Además,
el túbulo proximal perfundido de ratones con deficiencia de
KCC3 tiene un descenso considerable del transporte trans­
epitelial de líquido, lo que indica un papel importante del
cotransporte basolateral de K +-Cl − en la reabsorción trans-
celular de Na+-Cl−67.
La conductancia basolateral de cloro en las células tubulares
proximales de mamífero es relativamente baja, lo que indica
un papel secundario de los canales de Cl − en el transporte
transepitelial de Na+-Cl−. Las sustituciones aniónicas basolate-
rales tienen un efecto mínimo en el potencial de membrana,
a pesar de unos efectos considerables en la actividad del Cl−
intracelular, pero no por eso los cambios en el potencial de
membrana basolateral alteran el Cl − intracelular 63,64,68. Sin
embargo, igual que el cotransporte basolateral de K +-Cl−, los
canales Cl− basolaterales en el túbulo proximal puede estar
relativamente inactivos en ausencia de tumefacción celular.
De este modo, la tumefacción celular activa canales de K+ y
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de Cl− en las membranas basolaterales de las células tubulares
+ + proximales12,69,70. Seki y cols. han observado la presencia de un
canal de Cl− basolateral en los segmentos S3 de la nefrona de
conejo, donde no tiene efecto el H74, un inhibidor KCC, en
la actividad del Cl− intracelular71. Se desconoce la identidad
molecular de estos y de otros canales Cl− basolaterales en la
nefrona proximal, pero se ha observado que los segmentos S3
expresan ARNm exclusivamente del canal Cl− CLC-2 activado
por tumefacción; no está claro todavía el papel de este canal
en la reabsorción transcelular Na+-Cl−72.
Por último, hay indicios funcionales de intercambio Cl−-
HCO3− dependiente e independiente de Na+ en la membrana
basolateral de las células tubulares proximales10,68,73. Se cree que
el impacto del intercambio Cl−- HCO3− independiente de Na+ es
mínimo68. En primer lugar, es previsible que este intercambia-
dor intervenga en la entrada de Cl− en condiciones fisiológi-
cas73. En segundo lugar, solo hay una diferencia pequeña entre
el descenso de actividad del Cl− intracelular y la extracción
combinada de Na+ y Cl− frente a la extracción de Cl− y HCO3− ,
lo que indica que el intercambio Cl−- HCO3− puro no contribuye
de manera relevante a la salida de Cl−. Por el contrario, después
de la extracción de Na+ basolateral se produce una disminución
del 75% del descenso de la actividad del Cl− intracelular68.
Por tanto, el intercambiador Cl−- HCO3− dependiente de Na+
puede tener un papel importante en la salida basolateral de
Cl−, con salida reciclada de Na+ y HCO3− a través del cotrans-
portador basolateral de Na+-HCO3− NBC1 (v. fig. 6.6). Todavía no
se conoce la identidad de este intercambiador tubular proximal
de Cl−-HCO3− dependiente de Na+.
REGULACIÓN DEL TRANSPORTE DE Na+-Cl−
TUBULAR PROXIMAL
Equilibrio glomerulotubular
Una propiedad fundamental del riñón es el fenómeno de equi-
librio glomerulotubular, que equilibra los cambios de la tasa
de filtración glomerular (TFG) mediante cambios equivalentes
en la reabsorción tubular, manteniendo así una reabsorción
fraccional constante de líquido y de Na+-Cl− (fig. 6.7). Aunque
la nefrona distal puede ajustar la reabsorción en respuesta
a los cambios del flujo tubular, el impacto de la TFG en la
reabsorción de Na +-Cl − por el túbulo proximal es especial-
mente intenso (fig. 6.8)74. El equilibrio glomerulotubular es
independiente del control neurohumoral directo y se cree que
está mediado por los efectos aditivos de factores luminales y
peritubulares75.
En el lado luminal, los cambios de la TFG aumentan la carga
filtrada de HCO3− , glucosa y otros solutos, incrementando su reab-
sorción por el túbulo proximal en respuesta a la carga y se man-
tiene así una reabsorción fraccional constante7. Los cambios del
flujo tubular tienen efectos estimulantes adicionales en el trans-
porte luminal en las nefronas distales y proximales74. En el tú­
bulo proximal, el incremento de la perfusión tubular aumenta
la absorción de Na+ y HCO3− mediante incrementos de la capaci-
dad de intercambio luminal Na+-H+, medida en las vesículas de
la membrana del borde en cepillo, con el efecto contrario en la
contracción de volumen74.
Los experimentos influyentes realizados hace casi cuatro
décadas en el túbulo proximal del conejo no demostraron un
efecto sustancial del flujo tubular en la absorción de líquido76.
Du y cols. han revaluado esta cuestión y han encontrado
una dependencia considerable del flujo del transporte de
líquido y HCO3− en el túbulo proximal murino perfundido
(fig. 6.9)75,77. Estos datos se analizaron con un modelo mate-
mático que calculó el par dinámico en las microvellosidades
en función del flujo tubular; teniendo en cuenta los incre-
 CAPÍTULO 6 — Transporte de sodio, cloro y potasio 151
Figura 6.7  Equilibrio glomerulotubular. La proporción líquido tubular/
plasma del marcador no reabsorbible, inulina (inulina LT/P), al final del
túbulo proximal, que se usa como indicador de la absorción fraccional
de agua por el túbulo proximal, no cambia en función de la TFG de una
sola nefrona. Las mediciones se hicieron durante antidiuresis (triángu-
los) y diuresis acuosa (círculos). (De Schnermann J, Wahl M, Liebau G,
Fischbach H: Balance between tubular flow rate and net fluid reabsorption
in the proximal convolution of the rat kidney. I. Dependency of reabsorptive
net fluid flux upon proximal tubular surface area at spontaneous variations
of filtration rate. Pflugers Arch 304:90-103, 1968.)
Figura 6.8  Equilibrio glomerulotubular. Se muestra el incremento
lineal de la reabsorción absoluta de líquido por el túbulo proximal final
en función de la TFG de una sola nefrona (TFGUN). (De Spitzer A, Bran-
dis M: Functional and morphologic maturation of the superficial nephrons.
Relationship to total kidney function. J Clin Invest 53:279-287, 1974.)
mentos del diámetro tubular, que disminuyen el par dinámi-
co, existe una relación lineal entre el par dinámico calculado
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y la absorción de líquido y HCO3− 75,77. En consonancia con un
efecto del par dinámico en vez del propio flujo, el incremento
de la viscosidad del líquido de perfusión mediante la adición
de dextrano aumenta el efecto en el transporte de líquido;
la viscosidad adicional incrementa el efecto hidrodinámico
del flujo y por tanto aumenta el par dinámico. El análisis
matemático de Du y cols. proporciona una explicación exce-
lente de la discrepancia entre sus hallazgos y los de Burg y
cols.76. Mientras que Burg y cols. realizaron sus experimentos
en el conejo, el estudio más reciente se realizó en ratones;
otros estudios que han hallado un efecto del flujo utilizaron
perfusión de túbulos proximales de rata, supuestamente más
parecidos a los del ratón que a los del conejo 74-77. El aumento
del flujo tiene un efecto bastante más intenso en el diámetro
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tubular en el túbulo proximal del conejo, disminuyendo
de este modo el incremento del par dinámico. El análisis
matemático de los datos en conejos indica un incremento
del 43% del par dinámico provocado por un aumento del
41% del diámetro del túbulo con un incremento al triple
del flujo; esto se corresponde con un incremento del 36%,
sin significación estadística, de la reabsorción de volumen
calculado por Burg y cols.76.
La inhibición farmacológica muestra que el flujo tubular
activa la reabsorción proximal de HCO3− mediada por NHE3 y
por la H+-ATPasa apical75. El aumento dependiente del flujo de
la reabsorción proximal de líquido y HCO3− es menor también en
ratones knockout deficientes en NHE375,77. La inhibición del cito­
esqueleto de actina con citocalasina D reduce el efecto del
flujo en el transporte de líquido y HCO3− , lo que indica que el
movimiento dependiente del flujo de las microvellosidades sirve
para activar NHE3 y la H+-ATPasa mediante su unión al cito­
esqueleto (v. fig. 6.13 para NHE3). La fuerza de cizallamiento
del líquido estimula las bandas de actina periféricas densamente
distribuidas e incrementa la formación de uniones estrechas
y uniones adherentes en células tubulares en cultivo; se cree
que este soporte de unión aumenta la absorción transcelular
de sal y agua activada por flujo78. Estudios más recientes han
encontrado que la dopamina mediante el receptor D 1A y la
angiotensina II (Ang II) mediante el receptor AT1A pueden
inhibir el aumento dependiente de flujo del transporte de
sodio y bicarbonato, sin efectos en el incremento dependiente
de flujo de la actividad de H+-ATPasa79,80. Además, se observó
que el flujo y el par dinámico no tenían efectos en la absorción
de cloro, lo que indica la ausencia de flujo convectivo de cloro
a través de la vía paracelular.
Los factores peritubulares tienen también un papel adicio-
nal importante en el equilibrio glomerulotubular. En concre-
to, el aumento de la TFG incrementa la fracción de filtración
y provoca un aumento concomitante de la presión oncótica
peritubular y de proteína posglomerular. Desde hace tiem-
po se sabe que los cambios de la concentración peritubular
de proteínas tienen efectos importantes en la reabsorción
tubular proximal de Na+-Cl−; estos efectos se ven también en
experimentos de perfusión capilar y tubular combinada75,81.
Las proteínas peritubulares tienen también un efecto en los
segmentos de túbulo proximal perfundidos aislados, en
los que está anulado el efecto de la presión hidrostática75.
El incremento de la concentración peritubular de proteínas
tiene un efecto aditivo en la activación dependiente de flujo
de la absorción proximal de líquido y HCO3− (v. fig. 6.9). El
efecto de las proteínas peritubulares en la absorción de HCO3− ,
que es un fenómeno predominantemente transcelular, indi­
ca que los cambios de la presión oncótica peritubular no
influyen en el transporte por la vía paracelular12. Sin embargo,
todavía no está completamente claro el mecanismo del efecto
estimulador de las proteínas peritubulares en el transporte
transcelular75.
Influencias neurohumorales
La reabsorción de líquido y Na+-Cl− por el túbulo proximal se ve
afectada por numerosas hormonas y neurotransmisores. En la
figura 6.10 se muestran las influencias hormonales principales
en el transporte renal de Na+-Cl−. El tono simpático renal tiene
una influencia estimulante especialmente importante, igual que
la Ang II; la dopamina es uno de los inhibidores principales
de la reabsorción tubular proximal de Na+-Cl−.
La denervación unilateral del riñón de rata provoca una
natriuresis notable y un descenso del 40% de la reabsorción
proximal de Na+-Cl−, sin efectos en la TFG por nefrona ni en
152 SECCIÓN I — ESTRUCTURA Y FUNCIÓN NORMALES

Figura 6.9  Equilibrio glomerulotubular; aumentos de absorción de HCO3Cl− (JHCO3) y de líquido (JV) dependientes del flujo por túbulos proximales
de ratón perfundidos. La absorción aumenta también cuando la concentración de albúmina del baño se incrementa de 2,5 a 5 g/dl. (De Du Z,
Yan Q, Duan Y, et al: Axial flow modulates proximal tubule NHE3 and H-ATPase activities by changing microvillus bending moments. Am J Physiol
Renal Physiol 290:F289-F296, 2006.)

Figura 6.10  Influencias neurohumorales en la absorción de Na+-Cl− por el túbulo proximal, rama ascendente gruesa y túbulo colector. Los
factores que estimulan (→) e inhiben (|−) la reabsorción de sodio son los siguientes: α1 adr., agonista adrenérgico α1; ANG II, angiotensina
II (baja y alta según la concentración picomolar y micromolar, respectivamente); AVP; arginina vasopresina; β adr., agonista β-adrenérgico;
BK, bradicinina; ET, endotelina; GC, glucocorticoides; MC, mineralocorticoides; PAF, factor activador plaquetario; PGE2, prostaglandina E2;
ANP/Urod, péptido natriurético auricular y urodilatina; PTH, hormona paratiroidea; RAGC, rama ascendente gruesa cortical; RAGM, rama
as­cendente gruesa medular; TCC, túbulo colector cortical; TCMI, túbulo colector medular interno; TCME, túbulo colector medular externo;
TCP, túbulo contorneado proximal; TRP, túbulo recto proximal. (De Feraille E, Doucet A: Sodium-potassium-adenosine triphosphatase-dependent
sodium transport in the kidney: hormonal control. Physiol Rev 81:345-418, 2001.)

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 CAPÍTULO 6 — Transporte de sodio, cloro y potasio 153
el riñón inervado contralateral82. Por el contrario, la estimu-
lación eléctrica de baja frecuencia de los nervios simpáticos
renales aumenta la absorción tubular proximal de líquido,
con un descenso del 32% de la natriuresis y sin cambio en
la TFG 83. La epinefrina y/o la norepinefrina basolaterales
estimulan la reabsorción proximal Na +-Cl− mediante recep-
tores α y β adrenérgicos. Varias líneas de evidencia científica
indican que los receptores α1-adrenérgicos tienen un efecto
estimulante del transporte proximal de Na +-Cl − mediante
activación de la Na+-K+-ATPasa basolateral y del intercambio
Na+-H+ apical; el papel de los receptores α2-adrenérgicos es
más controvertido 84. La atracción dependiente de ligando
de la proteína de andamiaje NHERF-1 mediante receptores
β2-adrenérgicos causa una activación directa de la NHE3 api-
cal, sorteando el efecto negativo del AMP cíclico anterógrado
(AMPc; v. más adelante)85.
La Ang II tiene efectos complejos potentes en la reabsor-
ción proximal Na+-Cl−. Varios aspectos singulares de la Ang II
merecen una atención especial. En primer lugar, desde hace
tres décadas se sabe que esta hormona tiene un efecto bifásico
en el túbulo proximal de las ratas, los conejos y los ratones; la
estimulación de la reabsorción Na+-Cl− se produce con dosis
bajas (1012 a 10−10 M), mientras que las concentraciones mayo-
res de 10−7 son inhibidoras (fig. 6.11)86. Datos más recientes
señalan que este papel bifásico de la Ang II no está presente
en todas las especies, y en muestras de túbulo proximal huma-
no obtenidas durante la nefrectomía, las concentraciones
hasta 10−6 M de Ang II estimulan la reabsorción de Na+-Cl−,
principalmente por un efecto estimulante de la vía del óxido
nítrico (NO), por vía de la fosforilación del monofosfato
cíclico de guanosina (GMPc) en la señal extracelular cinasa-
regulada (ERK)87. La complejidad aumenta por la presencia
de receptores AT1A para Ang II en las membranas luminal y
basolateral del túbulo proximal88. La aplicación de Ang II al
lado luminal o peritubular de túbulos perfundidos tiene un
efecto bifásico similar en el transporte de líquido, aunque con
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Figura 6.11  Efecto bifásico de la Ang II en la reabsorción de Na+ en
túbulos proximales microperfundidos. El gradiente de concentración
del Na+ transepitelial en estado de equilibrio (peritubular-luminal), ∆CNa,
que se produce en una gotita dividida estacionaria, se usa como indi-
cador de la reabsorción activa de Na+. Esto se representa en función
de la concentración peritubular de Ang II; una concentración baja activa
la absorción de Na+ por el túbulo proximal, mientras que una concen-
tración más alta la inhibe. (De Harris PJ, Navar LG: Tubular transport
responses to angiotensin. Am J Physiol 248:F621-F630, 1985.)
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efectos más potentes en el lado luminal89. Los experimentos
clásicos con antagonistas de receptor y con ratones knockout
han mostrado que los efectos estimulantes e inhibidores de la
Ang II están mediados por receptores AT1 debido a la señali-
zación en las membranas luminal y basolateral90. Sin embargo,
estudios recientes han detectado que los receptores AT2 que
actúan mediante la vía NO-GMPc pueden disminuir NHE3 y
Na+-K+-ATPasa, causando natriuresis y descenso de la presión
arterial91. Por último, el túbulo proximal también sintetiza y
segrega Ang II, ejerciendo un efecto autocrino potente en
la reabsorción tubular proximal de Na +-Cl−92. Por tanto, las
células tubulares proximales expresan ARNm para angioten-
sinógeno, renina y enzima convertidora de angiotensina84, lo
que permite la generación autocrina de Ang II. De hecho,
las concentraciones luminales de Ang II pueden ser de 100
a 1.000 veces más altas que las concentraciones circulantes
de la hormona84. La síntesis sistémica y tubular proximal de
Ang II puede tener una regulación diferente. Los andróge-
nos aumentan la reabsorción tubular proximal de Na +-Cl −
mediante una estimulación notable del angiotensinógeno
renal, supuestamente en el túbulo proximal 93. Thompson y
cols. han demostrado que la Ang II tubular proximal aumenta
considerablemente con una dieta rica en sal, con conservación
del efecto inhibidor del losartán en la reabsorción proximal
de líquido94. Estos autores señalan que el aumento de Ang II
tubular proximal con una dieta rica en sal contribuye a un
aporte distal de sal más estable94.
El túbulo proximal es también una diana de las hormonas
natriuréticas; en concreto, la dopamina sintetizada en el túbu­
lo proximal tiene efectos autocrinos negativos en la reabsorción
proximal de Na+-Cl−84. Las células tubulares proximales tienen
la maquinaria enzimática necesaria para sintetizar dopamina,
usando l-dopa reabsorbida desde el ultrafiltrado glomerular.
La síntesis de dopamina por las células tubulares proximales
y la liberación en la luz tubular aumenta después de la expan-
sión de volumen o con una dieta rica en sal, causando una
natriuresis considerable95,96. La dopamina luminal antagoni-
za el efecto estimulador de la epinefrina en la absorción de
volumen en túbulos contorneados proximales perfundidos, en
consonancia con un efecto autocrino de la dopamina liberada
en la luz tubular95,97. La dopamina ejerce su efecto natriurético
principalmente mediante los receptores de dopamina tipo D1
(D1 y D5 en el ser humano); igual que los receptores AT1 de
Ang II, los receptores D1 se expresan en las membranas apical
y luminal de los túbulos proximales 88,98. La deleción direc-
cionada de los receptores D 1A y D 5 en los ratones produce
hipertensión por mecanismos que incluyen el descenso de
la natriuresis tubular proximal99,100. La deleción específica
tubular proximal de descarboxilasa de aminoácidos aromáticos
(AADC), que produce dopamina, genera ratones que son una
demostración notoria del papel de la dopamina intrarrenal.
Esta deficiencia de dopamina intrarrenal aumenta los trans-
portadores de sodio a lo largo de la nefrona, incrementa el
eje renina-angiotensina intrarrenal, disminuye la natriuresis
en respuesta a l-dopa y disminuye la expresión medular de
ciclooxigenasa 2 (COX-2), con disminución de las concen-
traciones urinarias de prostaglandinas. Estos ratones tienen
también hipertensión sensible a la sal y, en última instancia,
una esperanza de vida bastante más corta que los ratones
naturales101.
El efecto natriurético de la dopamina en el túbulo proximal
está regulado por el péptido natriurético auricular (ANP), que
inhibe el intercambio apical Na+-H+ mediante un mecanismo
dependiente de dopamina12. El ANP puede atraer el receptor
de dopamina D1 a la membrana plasmática de las células tubu-
lares proximales, sensibilizando así el túbulo al efecto de la
154 SECCIÓN I — ESTRUCTURA Y FUNCIÓN NORMALES

dopamina102. El efecto inhibidor del ANP en la Na+-K+-ATPasa
basolateral se produce por un mecanismo dependiente de D1,
con una inhibición sinérgica de la Na+-K+-ATPasa por las dos
hormonas102. Además, la dopamina y los receptores D1 pueden
tener papeles permisivos esenciales en el efecto natriurético in
vivo del ANP12.
Por último, existe una intercomunicación considerable entre
las influencias antinatriuréticas y natriuréticas principales en el
túbulo proximal. Por ejemplo, el ANP inhibe la estimulación
dependiente de Ang II de la absorción de líquido tubular proxi-
mal, supuestamente mediante los mecanismos dependientes de
dopamina ya explicados12,103. La dopamina disminuye también
la expresión de receptores AT1 para Ang II en células tubulares
proximales en cultivo104. Además, la adición de l-dopa al agua de
beber de las ratas baja la expresión de receptor AT1 en el túbulo
proximal, lo que indica que la síntesis de dopamina en el túbu-
lo proximal reajusta la sensibilidad a Ang II104. La señalización
Ang II mediante los receptores AT1 disminuye la expresión del
receptor de dopamina D5, mientras que la expresión cortical
de receptores AT1 aumenta en los ratones knockout deficientes
en receptor D5105. Se han encontrado interacciones similares
entre los receptores AT1 tubulares proximales y el receptor D3
tipo D2106.
Regulación de los transportadores tubulares
proximales
El intercambiador de Na+-H+ apical NHE3 y la Na+-K+-ATPasa
basolateral son objetivos principales de las vías de señalización
activadas por los distintos estímulos antinatriuréticos y natriu-
réticos explicados antes; NHE3 media el paso tasa-limitante en
la absorción de Na+-Cl− transepitelial y, por tanto, es el objetivo
dominante de las vías reguladoras77. El NHE3 está regulado por
los efectos combinados de fosforilación directa e interacción
C-terminal dinámica con proteínas de andamiaje y proteí-
nas de transducción de señal, que regulan principalmente el
transporte mediante cambios en la circulación de la proteína
intercambiadora hacia y desde la membrana del borde en
cepillo (fig. 6.12)35,107. La actividad basal del intercambiador
depende también de la unión C-terminal de la caseína cina­
sa 2 (CK2); la fosforilación de serina 719 por CK2 contribu-
ye significativamente a la actividad de transporte de NHE3
mediante regulación de la circulación de membrana de la
proteína de transporte108.
El aumento de AMPc tiene un efecto inhibidor intenso en
el intercambio apical Na+-H+ en el túbulo proximal. El AMPc
intracelular aumenta en respuesta a la señalización de dopa-
mina mediante receptores tipo D 1 y/o señalización depen-
diente de hormona paratiroidea (PTH) mediante el recep-
tor PTH, mientras que la activación dependiente de Ang II
de NHE3 se asocia a descenso del AMPc109. La PTH es un in­
hibidor potente de NHE3, supuestamente capaz de favorecer
el aporte distal de Na +-HCO3− y una estimulación concomi-
tante de la reabsorción distal de calcio110. La activación de la
proteína-cinasa A (PKA) por el aumento del AMPc produce
fosforilación directa de NHE3; aunque la PKA fosforila varios
puntos en NHE3, la fosforilación de serina 552 (S552) y 605
(S605) está implicada específicamente en el efecto inhibidor
del AMPc en el intercambio Na+-H+111. Los denominados anti-
cuerpos fosfoespecíficos, que reconocen de manera especí-
fica las formas fosforiladas de S552 y S605, han demostrado
incrementos dependientes de dopamina en la fosforilación
de ambas serinas112. Es más, la inmunotinción del riñón de
rata ha revelado que NHE3 fosforilado en S552 se localiza en
la región de cavidad revestida de la membrana del borde en
cepillo, donde predomina la forma inactiva oligomerizada de
NHE3112,113. La fosforilación estimulada por AMPc de NHE3
por PKA provoca así una redistribución del transportador
desde la membrana de las microvellosidades hasta una pobla-
ción submicrovellosidad inactiva (v. fig. 6.12). Sin embargo,
la fosforilación de estos residuos puede ser necesaria pero no
suficiente para la regulación de NHE335. Se ha observado que
varios reguladores de NHE3, como gastrina y uroguanilina,
tienen un efecto funcional mediante fosforilación de S552 y/o
de S605114,115.

Figura 6.12  Efecto de la dopamina en el tráfico del intercambiador Na+-H+ NHE3 en el túbulo proximal. Los túbulos contorneados proximales
microdiseccionados se perfundieron durante 30 minutos con 10−5 mol/l de dopamina (DA) en la luz o en el baño, induciendo una retracción de la
proteína NHE3 inmunorreactiva de la membrana apical. (De Bacic D, Kaissling B, McLeroy P, et al: Dopamine acutely decreases apical membrane
Na/H exchanger NHE3 protein in mouse renal proximal tubule. Kidney Int 64:2133−2141, 2003.)

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 CAPÍTULO 6 — Transporte de sodio, cloro y potasio 155
Figura 6.13  La proteína de andamiaje NHERF (factor regulador del
intercambiador Na+-H+) une el intercambiador Na+-H+ NHE3 con el
citoesqueleto y con las proteínas de señalización. La NHERF se une a
la ezrina, que a su vez se une a la proteína-cinasa A (PKA) y a la actina
del citoesqueleto. La NHERF se une también a la SGK1 (cinasa regu-
lada por suero y glucocorticoide 1), que activa la NHE3. PDZ, dominio
denominado por las proteínas PSD95, disco amplio de Drosophila y
ZO-1; C, catalizador; R, regulador.
La regulación de NHE3 por AMPc requiere también la partici-
pación de una familia de proteínas de andamiaje homólogas que
contienen unidades de interacción proteína-proteína conocidos
como dominios PDZ (denominados así por las proteínas PSD95,
disco grande de Drosophila y ZO-1 en las que se descubrieron
estos dominios; fig. 6.13). La primera de estas proteínas, el factor
regulador NHE-1 (NHERF-1), se identificó como factor celular
necesario para la inhibición de NHE3 por PKA116. Después se
clonó NHERF-2 mediante la técnica de doble híbrido en leva-
dura como una proteína que interacciona con el C-terminal de
NHE3; NHERF-1 y NHERF-2 tienen efectos muy parecidos en la
regulación de NHE3 en células en cultivo. La proteína relaciona-
da PDZK1 interacciona con NHE3 y con otros transportadores
epiteliales y es necesaria para la expresión del intercambiador
aniónico Slc26a6 en las membranas del borde en cepillo del
túbulo proximal59.
NHERF-1 y NHERF-2 se expresan en las células tubulares
proximales humanas y de ratón; NHERF-1 se colocaliza con
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NHE3 en las microvellosidades del borde en cepillo, mientras
que NHERF-2 se expresa predominantemente en la base de
las microvellosidades en el dominio rico en vesículas 116. Los
NHERF ensamblan un complejo de señalización multiproteí-
na regulado dinámicamente que incluye NHE3 y otras pro­
teínas de transporte. Además de NHE3, se unen a la
proteína asociada a actina, ezrina, uniendo así NHE3 al cito­
esqueleto; esta unión al citoesqueleto puede ser especialmente
importante para la activación mecánica de NHE3 por flexión
de las microvellosidades, que se ha implicado en el equilibrio
glomerulotubular (v. anteriormente)75,77,116. La ezrina interac-
ciona también directamente con NHE3, uniéndose a un sitio
de unión distinto en el extremo C-terminal de la proteína de
transporte107. La ezrina actúa como proteína de anclaje para
la PKA, llevándola muy cerca de NHE3 y facilitando su fos-
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forilación (v. fig. 6.13)116. El análisis de NHERF-1 en ratones
knockout ha revelado que no es necesario para la actividad basal
de NHE3; sin embargo, como era previsible, sí es necesaria
para la regulación dependiente de AMPc del intercambiador
mediante PTH116. Una tradicional paradoja siempre ha sido
que los receptores β-adrenérgicos, que aumentan el AMPc
en el túbulo proximal, activan el intercambio apical Na+-H+84.
Esta paradoja se resolvió mediante la observación de que el
primer dominio PDZ de NHERF-1 interacciona con el recep-
tor β2-adrenérgico de manera dependiente de agonista; esta
interacción interrumpe la interacción entre el segundo domi-
nio PDZ y NHE3, estimulando el intercambiador, a pesar del
incremento del AMPc dependiente de catecolamina116.
Como ya se ha analizado, en concentraciones mayores de
10−7 M (v. fig. 6.11), la Ang II tiene un efecto inhibidor en la
absorción tubular proximal de Na+-Cl−86. Esta inhibición es
dependiente de la activación de la fosfolipasa A2 del borde en
cepillo, que libera ácido araquidónico89. A su vez, el metabolismo
del ácido araquidónico por las monoxigenasas citocromo P450
genera ácido 20-hidroxieicosatetraenoico (20-HETE) y ácidos
epoxieicosatrioenoico (EET), que inhiben la NHE3 y la Na+-K+-
ATPasa basolateral84,117. También se ha implicado a los EET y al
HETE en el descenso de la absorción proximal de Na+-Cl− que
se produce durante la natriuresis por presión, inhibiendo la
Na+-K+-ATPasa y separando la NHE3 de la membrana del borde
en cepillo118.
Los estímulos antinatriuréticos como la Ang II aumentan
rápidamente la expresión de NHE3 en la membrana apical,
al menos en parte mediante inhibición de la generación de
AMPc109. La Ang II en dosis bajas (10−10 M) aumenta también
la inserción exocítica de NHE3 en la membrana plasmática
mediante un mecanismo que es dependiente de fosfatidilinosi-
tol-3-cinasa (PI3K)119. El tratamiento de las ratas con captopril
causa por tanto una retracción de NHE3 y de las proteínas aso-
ciadas del borde en cepillo de las células tubulares proximales120.
Los glucocorticoides aumentan también la actividad NHE3 por
inducción transcripcional del gen NHE3 y estimulación rápida
de la exocitosis del intercambiador de la membrana plasmática35.
La exocitosis dependiente de glucocorticoide de NHE3 puede
necesitar NHERF-2, que en este contexto actúa como proteína
de andamiaje para la serina-treonina cinasa SGK1 inducida por
glucocorticoide (v. más adelante, «Regulación del transporte
Na+-Cl− en el túbulo conector y en el túbulo colector cortical:
aldosterona»)121. El efecto agudo de la dexametasona necesita
fosforilación directa de serina 663 en la proteína NHE3 mediante
SGK1122.
Por último, muchas de las vías natriuréticas y antinatriuréti-
cas que influyen en NHE3 tienen efectos paralelos en la Na+-
K+-ATPasa basolateral (v. Feraille y Doucet 84 para un análisis
detallado). Los mecanismos moleculares subyacentes en la
inhibición de Na+-K+-ATPasa por la dopamina están especial-
mente bien definidos. La inhibición por la dopamina se asocia
a extracción de unidades Na +-K +-ATPasa activas de la mem-
brana basolateral, de manera parecida al efecto en la expresión
NHE3 en la membrana apical 123. Este efecto inhibidor está
mediado principalmente por la proteína cinasa C (PKC), que
fosforila directamente la subunidad α1 de la Na+-K+-ATPasa,
la subunidad α predominante en el riñón84. El efecto de la
dopamina requiere fosforilación de la serina 18 de la subu-
nidad α 1 por PKC; esta fosforilación no altera la actividad
enzimática de la Na+-K+-ATPasa, sino que ocasiona un cambio
de conformación que refuerza la unión de PI3K a un dominio
adyacente rico en prolina. La PI3K atraída por esta subuni­
dad α1 fosforilada estimula después la endocitosis dependiente
de dinamina del complejo Na +-K +-ATPasa mediante cavida­
des revestidas de clatrina123.
156 SECCIÓN I — ESTRUCTURA Y FUNCIÓN NORMALES
ASA DE HENLE Y RAMA ASCENDENTE GRUESA
El asa de Henle comprende la rama descendente delgada, la
rama ascendente delgada y la RAG. Las ramas delgadas descen­
dente y ascendente realizan absorción pasiva de agua y Na+-Cl−,
respectivamente, mientras que la RAG reabsorbe alrededor
del 30% de Na+-Cl− filtrado mediante transporte activo124,125.
Existe una heterogeneidad celular y funcional considerable a
lo largo de toda el asa de Henle que tiene consecuencias en
el transporte de agua, Na +-Cl− y otros solutos. La rama des-
cendente delgada empieza en la médula externa después de
una transición brusca de los segmentos S3 del túbulo proximal,
marcando el límite entre las bandas externa e interna de la
médula externa. Las ramas descendentes delgadas acaban en el
giro en horquilla en el extremo del asa de Henle. Las nefronas
de asa corta originadas de nefronas superficiales y mesocorti-
cales tienen una rama descendente corta en el interior de la
banda interna de la médula externa; estos túbulos se fusionan
bruscamente en la RAG cerca del giro en horquilla del asa
(v. también más adelante). Las nefronas de asa larga originadas
de glomérulos yuxtamedulares tienen una rama ascendente
delgada larga que se fusiona con la RAG. Las RAG de las nefro-
nas de asa larga empiezan en el límite entre la médula interna
y externa, mientras que las RAG de las nefronas de asa corta
pueden ser completamente corticales. La proporción entre
RAG medular y cortical de una nefrona determinada depende
de la profundidad de su origen, de manera que las nefronas
superficiales contienen principalmente RAG corticales, mien-
tras que las nefronas yuxtamedulares tienen principalmente
RAG medulares.
CARACTERÍSTICAS DE TRANSPORTE
DE LA RAMA DESCENDENTE DELGADA
Desde hace tiempo se sabe que la osmolalidad del líquido tubu-
lar aumenta progresivamente entre la unión corticomedular y
el extremo papilar debido a la secreción activa de solutos o a
la absorción pasiva de agua a lo largo de la rama descendente
delgada126. Estudios posteriores han revelado una permeabi-
lidad muy alta al agua de las ramas descendentes delgadas
medulares externas en perfusión en ausencia de permeabi-
lidad significativa a Na+-Cl−127. Sin embargo, las propiedades
de permeabilidad de la rama descendente delgada varían en
función de la profundidad en la médula interna y la inclusión
en nefronas de asa larga o corta128,129. Las ramas descendentes
delgadas de nefronas de asa corta contienen células tipo I,
muy planas, células seudoendoteliales, con uniones estrechas
intermedias-profundas que indican un epitelio relativamente
hermético128,129. El epitelio de las ramas descendentes de las
nefronas de asa larga es más complejo inicialmente, con células
tipo II más altas que tienen microvellosidades apicales más ela-
boradas y mitocondrias más prominentes. En la porción medu-
lar inferior de las nefronas de asa larga, estas células cambian
a células seudoendoteliales con morfología tipo III parecidas a
las células tipo I de las nefronas de asa corta128. Las propiedades
de permeabilidad cambian en función del tipo celular, con un
descenso axial progresivo de la permeabilidad al agua de las
ramas descendentes de asa larga; la permeabilidad al agua de
las ramas descendentes delgadas en la zona intermedia de la
médula interna es por tanto alrededor del 42% de la de las
ramas descendentes delgadas de la médula externa130. Además,
el 20% de las ramas descendentes delgadas tienen muy poca
permeabilidad al agua130. Estos cambios en la permeabilidad al
agua a lo largo de la rama descendente delgada se acompañan
de un incremento progresivo de la permeabilidad al Na+-Cl−,
aunque la permeabilidad iónica sigue siendo bastante menor
que la de la rama ascendente delgada129.
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En consonancia con un papel principal en la absorción
pasiva de agua y solutos, la actividad Na +-K +-ATPasa es casi
indetectable en la rama descendente delgada15, lo que indi­
ca que estas células no transportan Na+-Cl− activamente; se cree
que esas vías de transporte iónico identificadas en las células de
la rama descendente delgada contribuyen principalmente a la
regulación del volumen celular131. A diferencia de la ausencia
relativa de transporte Na+-Cl−, la reabsorción transcelular de
agua por la rama descendente delgada es un componente
fundamental del mecanismo de concentración contracorrien­
te renal (v. cap. 10)124,127.
TRANSPORTE DE Na+-Cl− EN LA RAMA ASCENDENTE
DELGADA
El líquido que entra en la rama ascendente delgada tiene
una concentración muy alta de Na+-Cl− por equilibrio osmó-
tico mediante las ramas descendentes permeables al agua.
La reabsorción pasiva de este Na+-Cl− aportado mediante la
rama ascendente delgada es un componente fundamental
del modelo de equilibrio pasivo del sistema de multiplica-
ción contracorriente renal. En consonancia con este papel,
las propiedades de permeabilidad de la rama ascendente
delgada son muy diferentes de las de la rama descendente del­
gada, con una permeabilidad mucho más alta al Na +-Cl − y
una permeabilidad al agua muy baja 129,132. La reabsorción
pasiva de Na+-Cl− por la rama ascendente delgada se produce
mediante una combinación de transporte del Na + paracelular
y transporte del Cl− transcelular125,133-137. La inhibición de la
conductancia paracelular mediante protamina inhibe selecti-
vamente el transporte de Na+ a través de la rama ascendente
delgada en perfusión, en consonancia con un transporte
paracelular de Na+133. Igual que la rama descendente, la rama
ascendente delgada tiene una actividad Na+-K+-ATPasa escasa
(v. fig. 6.4); no obstante, el transporte activo de Na+ a través
de la rama ascendente delgada representa solo un 2% de la
reabsorción estimada de Na + por este segmento nefronal 138.
Los bloqueantes de los canales de cloro disminuyen la permea-
bilidad al Cl− de la rama ascendente delgada, en consonancia
con un transporte transcelular pasivo de Cl−136. La medición
directa en hámsters del potencial de membrana de la rama
ascendente delgada empalada ha aportado también indicios
de actividad del canal Cl− apical y basolateral137. Este trans-
porte transepitelial de Cl−, pero no de Na+, se activa mediante
vasopresina, con un perfil farmacológico coherente con una
activación directa de los canales de Cl− en la rama ascendente
delgada139.
El transporte apical y basolateral de Cl− en la rama ascen-
dente delgada pueden estar mediados por el canal de Cl −
CLC-K1 en cooperación con la subunidad barttina (v. también
«Transporte Na+-Cl− en la rama ascendente gruesa; mecanis-
mos basolaterales»). La inmunofluorescencia y la hibrida-
ción in situ indican una expresión selectiva de CLKC-K1 en
la rama ascendente delgada, pero los estudios de un solo
túbulo mediante reacción en cadena de la polimerasa con
transcriptasa inversa (RT-PCR) han señalado una expresión
adicional en la rama ascendente delgada, el túbulo contor-
neado distal y el túbulo colector cortical 140-142. En concreto,
la inmunofluorescencia y el marcaje con inmuno-oro indican
que CLC-K1 se expresa exclusivamente en las membranas
apical y basolateral de la rama ascendente delgada, de manera
que los canales Cl − luminal y basolateral de este segmento
nefronal están codificados por el mismo gen 137,140. Los rato-
nes knockout monocigóticos con deleción direccionada de
CLKC-K1 tienen una diabetes insípida nefrogénica resistente
a vasopresina, que recuerda el fenotipo de ratones knockout
 CAPÍTULO 6 — Transporte de sodio, cloro y potasio 157

acuaporina 1 124,143. Dado que CLC-K1 puede expresarse en
la RAG, la disfunción de este segmento nefronal puede con-
tribuir también al fenotipo renal de los ratones knockout
CLC-K1; sin embargo, el canal estrechamente homólogo
CLC-K2 (CLC-NKB) está expresado con claridad en la RAG,
donde puede sustituir probablemente a CLC-K1142. Además,
las mutaciones con pérdida de función en CLC-NKB son una
causa importante del síndrome de Bartter, lo que indica que
CLC-K2, y no CLC-K1, es fundamental para la función de
transporte de la RAG144.
La caracterización detallada de ratones knockout CLC-K1 ha
revelado un deterioro selectivo del transporte de Cl− en la
rama ascendente delgada125. La absorción de Cl− disminuye
mucho, sin alteración relevante de la absorción de Na+ por
la rama ascendente delgada (fig. 6.14). El voltaje de difusión
provocado por el gradiente Na+-Cl− transepitelial se invierte
en ausencia de CLC-K1, de +15,5 mV en controles naturales
homocigóticos (+/+) a -7,6 mV en ratones knockout homoci-
góticos (−/−). Este cambio del voltaje de difusión se debe a
la dominancia del transporte paracelular de Na+ en los rato-
nes −/− con deficiencia CLC-K1, que ocasiona un potencial
luminal negativo; esto se corresponde con un descenso notable
de la permeabilidad relativa de Cl− respecto a Na+ (PCl/PNa), de
4,02 a 0,63 (v. fig. 6.14). La protamina, un inhibidor del trans-
porte Na+ paracelular tiene un efecto parecido en el voltaje de
difusión en ratones −/− comparados con ratones +/− y +/+
tratados con 5-nitro-2(3-fenilpropilamino)-benzoato (NPPB)
para inhibir CLC-K1; los voltajes de difusión respectivos son
7,9 mV (−/− más protamina), 8,6 mV (+/− más protamina
y NPPB) y 9,8 (+/+ más protamina y NPPB). Por tanto, la
conductancia paracelular de Na + no cambia y se mantiene
básicamente igual en los ratones CLC-K1 que en los contro-
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les de la misma camada. Este estudio es una demostración
excelente de la independencia relativa de las conductancias
paracelular y transcelular de Na+ y Cl−, respectivamente, en la
rama ascendente delgada125.
CLC-K1 se asocia a barttina, una subunidad accesoria nueva
identificada mediante clonación posicional del gen del sín-
drome de Bartter con sordera neurosensitiva (v. más adelante,
«Transporte de Na+-Cl− por la rama ascendente gruesa: mecanis-
mos basolaterales»)145. La barttina se expresa con CLC-K1 en
la rama ascendente delgada, además de en la RAG, el túbulo
contorneado distal y las células intercaladas α142,145. El CLC-K1
de la rata es singular entre los ortólogos y parálogos CLC-K
(CLC-K1/2 en roedores, CLC-NKB/NKA en el ser humano)
porque puede generar actividad de canal de Cl − en ausencia
de coexpresión con barttina; sin embargo, su ortólogo humano
CLC-NKA no es funcional en ausencia de barttina140,145,146. En
cualquier caso, la barttina coinmunoprecipita con CLC-K1 y
aumenta la expresión de la proteína de canal en la membrana
celular142,146. Esta denominada función de chaperona puede
implicar al núcleo transmembrana de la barttina, mientras que
los dominios en el interior del extremo carboxiterminal citoplás-
mico regulan las propiedades de canal (probabilidad abierta y
conductancia unitaria)146.
Respecto a la regulación de este segmento nefronal, la vaso-
presina tiene efectos estimuladores en el transporte de Cl− en
la rama ascendente delgada, actuando como en las células prin-
cipales y en la RAG mediante receptores V2 y el AMPc139. La
privación de agua multiplica por cuatro el ARNm de CLC-K1, lo
que indica efectos transcripcionales de la vasopresina o tonicidad
medular147. A su vez, el calcio basolateral inhibe el transporte de
Na+ y Cl− en la rama ascendente delgada mediante activación
del receptor sensor del calcio (CaSR)148.

Figura 6.14  Papel del canal de cloro CLC-K1 en el transporte de Na + y Cl− por las ramas ascendentes delgadas. Se comparan ratones
knockout homocigóticos (CLC-K1−/−) con controles de su misma camada (CLC-K1+/+). A, Coeficientes de salida de 36Cl− y de 22Na+ en las ramas
ascendentes delgadas. La absorción de Cl− está fundamentalmente anulada en los ratones knockout, mientras que la deficiencia de CLC-K1 no
tienen un efecto relevante en el transporte de Na+. B, El voltaje de difusión (VD), causado por un gradiente transepitelial de Na+-Cl− se invierte en
ausencia de CLC-K1, de -15,5 mV en los controles a -7,6 mV en ratones knockout homocigóticos. Este cambio del voltaje de difusión se debe a
la dominancia del transporte de Na+ paracelular en los ratones −/− con deficiencia de CLC-K1, que provoca un potencial luz-negativo; esto se
corresponde con un descenso notable de la permeabilidad relativa del Cl− respecto al Na+ (PCl/PNa), de 4,02 a 0,63. (De Liu W, Morimoto T, Kondo
Y, et al: Analysis of NaCl transport in thin ascending limb of Henle’s loop in CLC-K1 null mice. Am J Physiol Renal Physiol 282:F451-F457, 2002.)

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158 SECCIÓN I — ESTRUCTURA Y FUNCIÓN NORMALES

TRANSPORTE DE Na+-Cl− EN LA RAMA ASCENDENTE

GRUESA
Transporte Na+-Cl− apical
La RAG reabsorbe alrededor del 30% del Na +-Cl − filtrado
(v. fig. 6.1). Además de un papel importante en la defensa del
volumen de líquido extracelular, la reabsorción de Na +-Cl −
por la RAG impermeable al agua es un componente esencial
del sistema de multiplicación por contracorriente renal. La
separación de Na +-Cl − y agua en la RAG es responsable de
la capacidad del riñón para diluir o concentrar la orina. En
colaboración con el mecanismo contracorriente, la reabsorción
de Na+-Cl− por las ramas ascendentes delgada y gruesa aumenta
la tonicidad medular, facilitando la absorción de agua por el
túbulo colector.
La RAG comienza bruscamente después de la rama ascen-
dente delgada de nefronas de asa larga y después del segmento
acuaporina negativo de nefronas de asa corta149. La RAG se
extiende a la corteza renal, donde se encuentra con su glomé-
rulo de origen en el polo vascular; la placa de células en esta
unión forma la mácula densa, que actúa como sensor tubular
de retroalimentación tubuloglomerular (RTG) y de regulación
tubular de la liberación de renina por el aparato yuxtaglome-
rular. Las células en la RAG medular tienen una altura de 7 a
8 µm, con invaginaciones extensas de la membrana plasmática
basolateral e interdigitaciones entre células adyacentes4. Igual
que en el túbulo proximal, estas expansiones celulares laterales
contienen numerosas mitocondrias elongadas, perpendicula-
res a la membrana basal. Las células en la RAG cortical son
bastante más bajas, 2 µm de altura en el extremo de la RAG
cortical en el conejo, con menos mitocondrias y una membrana
basolateral más sencilla4. Las células de la mácula densa care-
cen también de expansiones e interdigitaciones laterales ca­
racterísticas de las células RAG medulares 4. Sin embargo, la
microscopia electrónica de barrido ha revelado que la RAG de
rata y de hámster contiene dos subtipos morfológicos, un tipo
celular de superficie rugosa (células R) con microvellosidades
apicales prominentes y un tipo celular de superficie lisa (célu­
las S) con abundancia de vesículas subapicales 4,150-152. En la
RAG de hámster, las células pueden estar separadas también
en células con conductancia apical al K+ alta y basolateral baja
y conductancia basolateral al Cl− débil (células LBC) y un
segundo tipo de células con conductancia apical al K+ baja
y basolateral alta combinada con conductancia basolateral
al Cl− alta (HBC)137,151. La frecuencia relativa de los subtipos
morfológicos y funcionales en la RAG cortical y medular indica
que las células HBC corresponden a las células S y las células
LBC a las células R151.
A pesar de la heterogeneidad morfológica, las células de la
RAG medular, la RAG cortical y la mácula densa comparten
los mismos mecanismos básicos de transporte (fig. 6.15). La
reabsorción de Na+-Cl− por la RAG es por tanto un proceso
secundariamente activo, impulsado por un gradiente elec-
troquímico favorable para el Na+ creado por la Na+-K+-ATPasa
basolateral12,153. Na+, K+ y Cl− se transportan conjuntamente a
través de la membrana apical por un cotransportador Na+-K+-2Cl−
electroneutro; este transportador requiere por lo general la
presencia simultánea de los tres iones, por lo que el transporte
de Na+ y Cl− a través del epitelio es codependiente mutuamente,
dependiente de la presencia luminal de K+12. Es destacable que, en
determinadas circunstancias, el transporte apical de Na +-Cl−
en la RAG puede ser independiente del K+; esta cuestión se
analiza más adelante («Regulación del transporte Na+-Cl− por
la rama ascendente gruesa»). No obstante, este transportador
es siempre sensible a furosemida, que se sabe desde hace más
de tres décadas que inhibe el transporte transepitelial de Cl− por
Figura 6.15  Vías de transporte de Na+-Cl− transepitelial en la rama
ascendente gruesa (RAG). CLC-NKB, canal Cl − humano, barttina;
KCC4, cotransportador K+-Cl−-4; NKCC2, cotransportador-2 Na+-
K+-2Cl−; ROMK, canal de K+ de la medula externa renal, subunidad
canal Cl−.
la RAG154. El cotransporte apical Na+-K+-2Cl− está mediado por
el cotransportador catión-cloro NKCC2, codificado por el gen
SLC12A1155. La expresión funcional de NKCC2 en óvulos de
Xenopus laevis causa captación dependiente de Cl− y Na+ de Rb+
(un sustituto radiactivo de K+) y la captación dependiente de
Cl− y K+ de 22Na+86,155-157. Como es previsible, NKCC2 es sensible
a concentraciones micromolares de furosemida, bumetanida y
otros diuréticos de asa155.
La inmunofluorescencia indica expresión de proteína
NKCC2 a lo largo de toda la RAG155. En concreto, la mi­croscopia
inmunoelectrónica revela expresión en células lisas (S, del
inglés smooth) y rugosas (R) de la RAG (v. anteriormente)152.
La expresión de NKCC2 en las vesículas subapicales es
especialmente prominente en las células lisas, lo que indica
un papel del tráfico vesicular en la regulación de NKCC2
(v. más adelante, «Regulación del transporte Na+-Cl− por la
rama ascendente gruesa»)152. NKCC2 se expresa también en
las células de la mácula densa, que se ha observado tienen
actividad de cotransporte de Na +-K +-2Cl −152,158. Esta última
observación tiene una relevancia notable debido al papel de
la mácula densa en la retroalimentación tubuloglomerular y
en la secreción renal de renina; los diuréticos de asa luminales
bloquean la RTG y la supresión de la liberación de renina por
Cl− luminal12.
El empalme alternativo del exón 4 del gen SLC12A1 produce
proteínas NKCC2 que difieren en el dominio transmembrana 2
y en el bucle intracelular adyacente. Hay tres variantes dis-
tintas del exón 4, denominadas «A», «B» y «F»; la inclusión
variable de estos exones de casete produce proteínas NKCC2-A,
NKCC2-B y NJKCC2-F155,157. La caracterización cinética revela
que estas isoformas difieren mucho en las afinidades ióni-
cas155,157. En concreto, NKCC2-F tiene una afinidad muy baja
por el Cl− (Km = 113 mmol/l) y NKCC2-B tiene una afinidad
muy alta (Km = 8,9 mmol/l); NKCC2-A tiene una afinidad inter-
media por el Cl− (Km = 44,7 mmol/l)157. Estas isoformas difieren
en la distribución axial a lo largo del túbulo, con el casete F

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 CAPÍTULO 6 — Transporte de sodio, cloro y potasio 159
expresado en la banda interna de la médula externa, el casete A
en la banda externa y el casete B en la RAG cortical12. Existe por
tanto una distribución axial de la afinidad aniónica de NKCC2
a lo largo de la RAG, de una afinidad baja con transportador de
capacidad alta (NKCC2-F) a una afinidad alta con transporta-
dor de capacidad baja (NKCC2-B). Aunque técnicamente com-
prometida por la homología considerable entre el extremo 3′
de estos exones de 96 pares de bases, la hibridación in situ
ha señalado que la mácula densa del conejo solo expresa la
isoforma NKCC2-B12. Sin embargo, la deleción dirigida selectiva
del casete B del exón 4 no elimina la expresión NKCC2 en la
mácula densa murina, que además puede expresar NKCC2-A
mediante hibridación in situ159. Los fenotipos comparativos
de ratones knockout NKCC2-A y NKCC2-B son coherentes con
la afinidad Cl− relativa de cada isoforma, con NKCC2-B fun-
cionando como una isoforma de afinidad alta y capacidad
baja y NKCC2-A funcionando como una isoforma de afini­
dad baja y capacidad alta. Por tanto, la deleción direccionada
de NKCC2-A reduce selectivamente las respuestas RTG con un
flujo tubular alto (situación de afinidad baja, capacidad alta),
mientras que la deleción NKCC2-B reduce las respuestas con
flujos bajos160. La pérdida de NKCC2-A anula casi por completo
la supresión de la actividad de la renina plasmática mediante
infusión salina isotónica, que es, si cabe, más pronunciada en
los ratones knockout NKCC2-B que en los ratones naturales de
la misma camada160.
Conviene señalar en este contexto que el intercambiador
NHE3 funciona como mecanismo alternativo de absorción
apical de Na + por la RAG. También hay indicios de trans-
porte Na +-Cl − en la RAG cortical del ratón mediante inter-
cambio paralelo Na + -H + y Cl − - HCO3− , aunque el papel de
este mecanismo en el transporte transepitelial de Na+-Cl− es
menos prominente que en el túbulo proximal12. De hecho, el
intercambio apical Na+-H+ mediado por NHE3 puede actuar
principalmente en la absorción de HCO3− por la RAG161. Existe
por tanto un aumento considerable del intercambio apical
Na+-H+ y de proteína NHE3 en la RAG de animales acidóticos,
combinada con una inducción de AE2, un intercambiador
Cl−-HCO3− basolateral162,163. En la RAG, la NHE3 aumenta tam-
bién por incremento del flujo. Sin embargo, no se produce
por fuerza de cizallamiento, como en el túbulo proximal, sino
por la producción endógena de O−2 y activación de la PKC,
una vía posible de reabsorción de bicarbonato estimulada
por flujo164.
Canales K+ apicales
Las RAG microperfundidas presentan una DP luz-positiva duran-
te la perfusión con Na+-Cl−165,166. Esta DP luz-positiva desempeña
un papel fundamental en la fisiología de la RAG, impulsando
el transporte de Na+, Ca2+ y Mg2+ (v. fig. 6.15). Originalmente
atribuida a transporte Cl− electrógeno, la DP transepitelial luz-
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positiva en la RAG se genera por la combinación de canales K+
apicales y canales Cl− basolaterales12,153,166. La conductividad de
la membrana apical de las células de la RAG es predominante-
mente, sino de manera exclusiva, selectiva para K+. El reciclaje
luminal de K+ mediante cotransporte de Na+-K+-2Cl− y cana­
les K+ apicales, junto con la despolarización basolateral por sa­
lida de Cl− a través de canales Cl−, produce la DP transepitelial
luz-positiva12,153.
Varias líneas de evidencia científica indican que los canales K+
son necesarios para el transporte Na+-Cl− transepitelial por la
RAG12,153.
En primer lugar, la extracción de K+ del líquido de perfu-
sión luminal provoca un descenso notable de la reabsorción
de Na+-Cl− por la RAG, medido mediante corriente de circuito
corto; el transporte Na+-Cl− residual en ausencia de K+ luminal
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se mantiene por la salida de K+ mediante canales K+ apicales,
porque la combinación de extracción K+ y de un inhibidor del
canal K+ luminal (bario) anula casi por completo la corriente
de circuito corto12. Los canales K+ apicales son necesarios por
tanto para la función continua de NKCC2, el cotransportador
Na+-K+-2Cl− apical; la concentración luminal baja de K+ en este
segmento nefronal sería, de otro modo, limitante para el trans-
porte Na+-Cl− transepitelial.
En segundo lugar, el transporte neto de K+ a través de la
RAG perfundida es menos del 10% del de Na+ y Cl−; alrededor
del 90% del K + transportado por NKCC2 se recicla a través
de la membrana apical mediante canales de K +, dando como
resultado una absorción neta mínima de K+ por la RAG12,167.
En tercer lugar, la actividad del K+ intracelular de las células
de la RAG en perfusión está aproximadamente de 15 a 20 mV
por encima del equilibrio debido a la entrada sensible a furose-
mida de K+ mediante NKCC2168. Debido a que la conductividad
del K+ apical estimada es de 12 m/cm2 aproximadamente, esta
actividad de K+ intracelular origina una corriente de K+ calculada
de aproximadamente 200 µA/cm2, que se corresponde cuanti-
tativamente con la captación de K+ por el cotransportador de
Na+-K+-2Cl− apical153.
En cuarto lugar, la observación de que el síndrome de Bartter
puede estar causado por mutaciones en el canal de potasio de la
médula externa renal (ROMK, renal outer medullary potassium) es
una prueba genética de la importancia de los canales de K+ en la
absorción de Na+-Cl− por la RAG (v. más adelante)169.
Por último, un nuevo inhibidor de ROMK actúa como diuréti-
co potente in vivo, principalmente por inhibición del transporte
Na+-Cl− en la RAG170.
Se han identificado tres tipos de canales K+ apicales en la RAG,
un canal 30-pS (picosiemens), un canal 70-pS y un canal maxi-K+
activado por calcio de conductancia alta (v. fig. 6.15) 171-173.
La mayor probabilidad de apertura (PO) y la mayor densidad de
los canales 30-pS y 70-pS respecto a las del canal maxi-K+ indica
que estas son las rutas principales de reciclaje de K+ a través
de la membrana apical; a su vez, el canal 70-pS puede realizar
alrededor del 80% de la conductancia K+ apical de las células
de la RAG174. El canal 30-pS de conductancia baja comparte
varias propiedades electrofisiológicas y reguladoras con ROMK,
el canal K+ rectificador interno esencial que se clonó inicial-
mente de la médula externa renal12. La proteína de ROMK se
ha identificado en la membrana apical de la RAG medular,
la RAG cortical y la mácula densa175. Además, el canal 30-pS
está ausente también en la membrana apical de los ratones
con deleción homocigótica del gen que codifica el ROMK176.
De manera notable, no todas las células de la RAG se marcan
con el anticuerpo ROMK, lo que indica que este puede estar
ausente en las células codenominadas HBC con conductancia
Cl− basolateral alta y conductancia K+ basolateral alta y apical
baja (v. también anteriormente)137,151. Se cree que las células
HBC corresponden al subtipo morfológico de superficie lisa
de células RAG (células S) 151; sin embargo, todavía no se ha
determinado la distribución de la proteína ROMK mediante
microscopia imunoelectrónica.
El ROMK desempeña sin duda un papel crucial en la absor-
ción de Na+-Cl− por la RAG, porque las mutaciones con pérdida
de función en este gen se asocian a síndrome de Bartter169. El
papel de ROMK en el síndrome de Bartter fue inicialmente dis-
cordante con los datos que indicaban que el canal K+ 70-pS es la
conductancia dominante en la membrana apical de las células
RAG; la expresión heteróloga de la proteína ROMK en óvulos
de Xenopus produce un canal con una conductancia de 30 pS
aproximadamente, lo que indica que el canal 70-pS es distinto
de ROMK12,174. Esta paradoja se resolvió por la observación de
que el canal 70-pS está ausente de la RAG en ratones knockout
160 SECCIÓN I — ESTRUCTURA Y FUNCIÓN NORMALES
ROMK, lo que indica que las proteínas ROMK forman una subu-
nidad del canal 70-pS177. La actividad de ROMK en la RAG está
regulada claramente mediante asociación con otras proteínas, de
manera que la asociación conjunta con otras subunidades para
generar el canal 70-pS es perfectamente compatible con la fisio-
logía conocida de esta proteína. De este modo, ROMK se asocia
a proteínas de andamiaje NHERF-1 y NHERF-2 (v. anteriormen-
te, «Túbulo proximal: influencias neurohumorales») mediante
la unidad de unión PDZ C-terminal de ROMK; NHERF-2 se
expresa conjuntamente con ROMK en la RAG178. La asociación
de ROMK a NHERF sirve para acercar mucho ROMK a la pro-
teína reguladora transmembrana de fibrosis quística (CFTR)178.
Esta interacción ROMK-CFTR es, a su vez, necesaria para la
sensibilidad a glibenclamida y al ATP nativo de los canales de
K+ apicales en la RAG179.
Transporte paracelular
Las RAG microperfundidas con Na+-Cl− presentan una DP tran-
sepitelial luz-positiva generada por la combinación de secreción
de K+ apical y salida de Cl − basolateral 12,153,165,166,168. Esta DP
luz-positiva desempeña un papel crucial en la reabsorción
paracelular de Na+, Ca2+ y Mg2+ por la RAG (v. fig. 6.15). En el
transporte transepitelial de Na+, la estequiometría de NKCC2
(1Na+:1K+:2Cl−) hace que sean necesarios otros mecanismos
para equilibrar la salida de Cl − en la membrana basolateral;
en consonancia con este requisito, los datos de la RAG en
ratones han indicado que alrededor del 50% del transporte Na+
transepitelial se produce por la vía parecelular3,180. Por ejem-
plo, la proporción entre absorción transpitelial neta de Cl− y
absorción neta de Na+ a través de la vía paracelular es 2,4 ± 0,3
en segmentos de RAG medular de ratón microperfundidos, y la
proporción prevista del 50% del transporte de Na+ se produce
por vía paracelular. En ausencia de vasopresina, el cotrans-
porte apical Na+-Cl− no es dependiente de K+ (v. «Regulación
del transporte de Na+-Cl− por la rama ascendente gruesa»),
reduciendo la DP luz-positiva; el cambio a cotransporte de
Na+-K+-2Cl− dependiente de K+ en presencia de vasopresina
duplica la reabsorción de Na+-Cl−, sin efecto en el consumo de
oxígeno3,180. Por tanto, la combinación de una vía paracelular
permeable a catión y de un «transporte activo», DP luz-positi-
va153, generado indirectamente por la Na+-K+-ATPasa, duplica
el transporte activo de Na+-Cl− para un nivel determinado de
consumo de oxígeno3,181.
A diferencia de lo que sucede en el túbulo proximal, la
DP voltaje-positiva en la RAG se genera casi por completo
mediante transporte transcelular, y no por difusión a través de
la unión estrecha lateral13. En segmentos de RAG de ratón esti-
mulados con vasopresina, con una DP luz-positiva de 10 mV,
el incremento máximo de Na +-Cl− en el interespacio lateral
es 10 mmol/l aproximadamente180. Las uniones estrechas en
la RAG son selectivas de catión, con unos índices PNa/PCl de 2
a 5153,180. Sin embargo, de manera notable, estos índices pue-
den ser muy variables en túbulos individuales, entre 2 y 5 en
un mismo estudio de RAG de ratón perfundida180. En cualquier
caso, suponiendo un índice PNa/PCl de 3, el potencial de dilu-
ción máximo en la RAG de ratón está entre 0,7 y 1,1 mV, en
consonancia con un efecto dominante de los procesos trans-
celulares en la DP luz-positiva180.
La resistencia transepitelial observada en la RAG está entre
10 y 50 Ω-cm2; aunque esta resistencia es mayor que en el túbulo
proximal, la RAG no se considera un epitelio hermético 12,153.
Sin embargo, la permeabilidad de la RAG al agua es muy baja,
menos del 1% de la del túbulo proximal153. Estas características
híbridas (resistencia relativamente baja y permeabilidad al agua
muy baja) permiten a la RAG generar y mantener gradientes
de Na +-Cl − hasta 120 mmol/l 12,153. De manera relativamen-
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te previsible dada esta impermeabilidad al agua, la RAG no
expresa canales de agua de acuaporina; igual que en el túbulo
proximal, el repertorio específico de claudinas expresadas
en la RAG determina la resistencia y la selectividad iónica de
este segmento nefronal. Los segmentos de la RAG de ratón
coexpresan claudina 3, 10, 14, 16 y 19 12,182,183. La expresión
de claudina 19 en las células de la RAG es particularmente
heterogénea, probablemente análoga a la heterogeneidad de
la expresión de ROMK (v. anteriormente)183.
Las mutaciones en la claudina 16 (paracelina 1) y en la
claudina 19 humanas se asocian a hipomagnesemia heredi-
taria, lo que indica que estas claudinas son especialmente
cruciales para la selectividad catiónica de las uniones estre-
chas de la RAG 12,182. La expresión heteróloga de claudina
16 (paracelina 1) en la línea celular LLC-PK1 selectiva de
anión aumenta mucho la permeabilidad al Na + sin alterar
la permeabilidad del Cl −; esto genera un incremento sus-
tancial del índice PNa/PCl (fig. 6.16)184. Las células LLC-PK1
que expresan claudina 16 tienen también más permeabilidad
a otros cationes monovalentes. Sin embargo, el aumento
de la permeabilidad al Mg 2+ es escaso, lo que indica que
la claudina 16 no forma una vía específica de Mg 2+ en la
unión estrecha, sino que puede incrementar la selectividad
catiónica global de la unión estrecha. La claudina 19 puede
reducir a su vez la PCl en células LLC-PK1, sin tener mucho
efecto en la permeabilidad de Mg 2+ o Na +185. Las proteínas
claudina 16 y claudina 19 interaccionan en varios sistemas,
y la coexpresión de claudina 16 y claudina 19 aumentan
sinérgicamente el índice PNa/PCl en las células LLC-PK1185,186.
La disminución de la expresión de claudina 16 en ratones
transgénicos aumenta la absorción Na+ en el túbulo colector
que le sigue, con la aparición de hiponatremia hipovolémica
después del tratamiento con amilorida; los ratones con dis-
minución de la expresión de claudina 19 tienen un aumento
de la excreción fraccional de Na+ y una duplicación de la con-
centración sérica de albúmina186,187. En resumen, la claudina
16 y la claudina 19 interaccionan para conferir selectividad
catiónica a las uniones estrechas en la RAG, contribuyendo
significativamente a la absorción transepitelial de Na + en este
segmento nefronal.
Otras claudinas expresadas en la RAG regulan la función
de heterodímeros de claudina 16-claudina 19 o tienen efectos
independientes. La claudina 14 interacciona con la claudina 16,
alterando la selectividad catiónica de la barrera paracelular en
células que también coexpresan claudina 19188. La expresión
de claudina 14 en la RAG es dependiente de calcio median-
te el receptor detector de calcio, formando un eje novedoso
de regulación dependiente de calcio del transporte parace-
lular de calcio (v. más adelante) 188,190. La claudina 10 puede
regular específicamente la permeabilidad de Na+ paracelular,
con alteración del transporte de Na+ paracelular en ratones
knockout claudina 10191.
Mecanismos basolaterales
La Na+-K+-ATPasa basolateral es la vía de salida principal de Na+
en la membrana basolateral de células RAG. Se cree también
que el gradiente Na+ generado por la actividad Na+-K+-ATPasa
impulsa la entrada apical de Na+, K+ y Cl− mediante NKCC2,
el cotransportador de Na+-K+-2Cl− sensible a furosemida12. La
inhibición de la Na+-K+-ATPasa con ouabaína colapsa por tanto la
DP luz-positiva y anula el transporte de Na+-Cl− transepitelial en
la RAG165,166,181. La salida basolateral de Cl− de las células RAG es
principalmente, pero no exclusivamente, electrógena, mediada
por actividad del canal de Cl−12,153,192. Las reducciones de Cl−
basolateral despolarizan la membrana basolateral, mientras que
el incremento de Cl− intracelular provocado por la furosemida
 CAPÍTULO 6 — Transporte de sodio, cloro y potasio 161

Figura 6.16  Efecto de la sobrexpresión de claudina 16 (paracelina 1) en las células LLC-PK1. A, Efectos de la paracelina 1 en la permeabilidad
de Na+ y Cl− en células LLC-PK1. B, Proporción de PNa respecto a PCl y potencial de difusión (abajo) a través de una monocapa celular LLC-PK1.
C, Resistencia transepitelial (TER) a través de una monocapa celular LLC-PK1 durante un período de 12 días en células que expresan paracelina 1
y en células control. D, Resumen de los efectos de paracelina 1 en la permeabilidad de distintos cationes en células LLC-PK1. (De Hou J, Paul DL,
Goodenough DA: Paracellin-1 and the modulation of ion selectivity of tight junctions. J Cell Sci 118:5109-5118, 2005.)

luminal tienen efecto hiperpolarizante12. La actividad del Cl−
intracelular durante el transporte de Na+-Cl− transepitelial está
por encima de su equilibrio electroquímico 12, con un voltaje
intracelular negativo de −40 a −70 mV que impulsa la salida de
Cl− basolateral12,153.
En este segmento nefronal se coexpresan al menos dos ca­
nales de cloro CLC, CLC-K1 y CLC-K2 (CLC-NKA y CLC-NKB
en el ser humano)142,145. Sin embargo, numerosos indicios se­
ñalan que el canal de Cl− dominante en la RAG está codifi-
cado por CLC-K2. En primer lugar la expresión de CLC-K1
es muy alta en las membranas apical y basolateral de la rama
ascendente delgada, y el fenotipo del ratón knockout corres-
pondiente es coherente con una disfunción primaria de las
ramas ascendentes delgadas, en vez de la RAG (v. «Transporte
Na+-Cl− en la rama ascendente delgada»)3,125,140,143. En segundo
lugar, las mutaciones con pérdida de función en CLC-NKB
se asocian a síndrome de Bartter, una prueba genética del
papel dominante de este canal en el transporte de Na +-Cl −
en la RAG 144. Más recientemente, se ha observado que un
polimorfismo T481S muy frecuente en CLC-NKB humano
multiplica por 20 la actividad del canal; los datos preliminares
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selectiva de Cl−, con una serie de permeabilidad Cl− >> Br−  = 
NO3−  > I−12,142,145 Los canales CLC-NKB-barttina se activan por
incrementos de Ca2+ extracelular y son sensibles al pH, con
activación a un pH extracelular alcalino e inhibición notable
con un pH ácido 145. Los canales CLC-NKA/barttina tienen
sensibilidades al pH y al calcio similares, pero tienen más
permeabilidad a Br−145. De manera sorprendente, a pesar de
la homología considerable entre las proteínas CLC-NKA/
NKB, estos canales difieren mucho también en la sensibilidad
farmacológica a distintos bloqueantes de los canales de Cl−,
potencial guía para el desarrollo de compuestos inhibidores
específicos del parálogo195.
La correlación entre características funcionales de las pro-
teínas CLC-K con canales Cl− nativos en la RAG ha sido pro­
blemática. En concreto, se ha observado una variación am­
plia de la conductancia individual de canal, de los canales de
Cl− basolaterales en este segmento nefronal196. Esto se debe
probablemente al uso de colagenasa y de otras condiciones
para preparar los fragmentos tubulares y/o las vesículas baso-
laterales, manipulaciones que pueden alterar las características
del canal196. También es posible una heterogeneidad molecular

indicaban una asociación a hipertensión, lo que hace pensar
que este aumento de función en CLC-NKB incrementa el
transporte Na+-Cl− por la RAG y/u otros segmentos distales de
la nefrona12,193. Por último, la expresión de proteína CLC-K2
es muy alta en la membrana basolateral de la RAG de ratón,
con expresión adicional en el TCD, túbulo conector (TCN) y
células intercaladas α194.
Un avance clave fue la caracterización de la subunidad
barttina de los canales CLC-K, que se coexpresa con CLC-K1
y CLC-K2 en varios segmentos nefronales, incluyendo la RAG
(v. también «Transporte de Na +-Cl − por la rama ascenden-
te delgada») 142,145 . A diferencia de la CLC-K1 de rata, los
parálogos CLC-K2 de rata, CLC-NKA humano y CLC-NKB
humano no son funcionales en ausencia de coexpresión de
barttina 145,146. CLC-NKB coexpresada con barttina es muy
considerable de canales de Cl− en la RAG, aunque los hallazgos
genéticos indican un predominio funcional de CLC-NKB 144.
No se ha determinado la conductancia de canal individual
de los canales CLC-NKB/barttina debido a la dificultad para
expresar el canal en sistemas heterólogos; esto complica la
comparación de CLC-NKB/barttina con los canales de Cl−
nativos. Sin embargo, sí se ha determinado la conductancia de
canal individual V166E mutante de CLC-K1 de rata, que altera
la regulación del canal sin efectos previsibles en la amplitud
del canal individual –la coexpresión con barttina aumenta la
conductancia de canal individual de V166E CLC-K1 de 7 pS a
20 pS aproximadamente146. Por tanto, parte de la variabilidad
observada en la conductancia de canal individual nativo puede
reflejar heterogeneidad en la interacción entre CLC-NKB
y/o CLC-NKA con barttina. En cualquier caso, un estudio

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162 SECCIÓN I — ESTRUCTURA Y FUNCIÓN NORMALES
con técnicas de registro de célula completa ha señalado que
CLC-K2 (CLC-NKB en el ser humano) es el canal dominante
en la RAG y en otros segmentos nefronales distales de rata196.
Igual que CLC-NKB/barttina, este canal nativo es muy selectivo
para el Cl−, con una conductancia bastante menor para el Br− y
el I−; los canales CLC-NKA/barttina tienen más permeabilidad
al Br−12,142,145,196. Este canal renal se inhibe también mediante
un pH extracelular ácido, pero es probable que no se active
por un pH alcalino como ocurre en células que expresan
CLC-NKB/barttina145,196.
Se ha implicado también el cotransporte de K+-Cl − elec-
troneutro en el transporte de Na+-Cl− transepitelial en la RAG
(v. fig. 6.15), actuando en la salida de Cl− dependiente de K+ en
la membrana basolateral12. El cotransportador de K+-Cl− KCC4
se expresa en la membrana basolateral de la RAG medular
y cortical, además de en la mácula densa197,198. También hay
indicios funcionales de cotransporte de K +-Cl − en la mem-
brana basolateral de esta sección de la nefrona. En primer
lugar, las células de la RAG contienen un mecanismo de trans-
porte de NH+4 dependiente de Cl− sensible a 1,5 mmol/l de
furosemida y a 10 mmol/l de bario (Ba 2+)199. Los iones NH+4
tienen el mismo radio iónico que el K+ y son transportados por
KCC4 y otros cotransportadores de K+-Cl−; KCC4 es sensible
también al Ba 2+ y la furosemida milimolar, en consonancia
con la farmacología del cotransportador de NH+4 -Cl − en la
RAG199-201. En segundo lugar, para atribuir los efectos en la DP
transmembrana del incremento de Ba2+ y/o K+ basolateral se
ha señalado que la membrana basolateral de la RAG contiene
un transportador de K+-Cl− sensible al Ba2+; esto es coherente
también con la expresión conocida de KCC4 sensible a Ba2+ en
la membrana basolateral12,197,198,201. En tercer lugar, los aumen-
tos del K+ basolateral causan tumefacción celular dependiente
de Cl− en la porción inicial del túbulo distal de Amphiuma, un
análogo de la RAG mamífera; en las células LBC de Amphiuma
con conductancia basolateral baja, análogas a las células LBC
mamíferas (v. «Transporte de Na+-Cl− por la rama ascendente
gruesa: transporte de Na+-Cl− apical»), esta tumefacción celular
no se acompañó de cambios de voltaje ni de resistencia de
la membrana basolateral, en consonancia con el transporte
de K+-Cl−137,151,202.
Por tanto, hay bastantes indicios de cotransporte de K+-Cl−
basolateral en la RAG, mediado por KCC4197,198. Sin embargo,
no se ha confirmado directamente el papel del cotransporte de
K+-Cl− basolateral en el transporte de Na+-Cl− transepitelial. De
hecho, los ratones con deficiencia de KCC4 no tienen un defecto
prominente en la función de la RAG, pero presentan acidosis
tubular renal198. La acidosis tubular renal de estos ratones se ha
atribuido a defectos en la expulsión de ácido por la H+-ATPasa en
las células intercaladas α; no obstante, este fenotipo puede estar
relacionado con un descenso de la reabsorción de NH+4 medular
por la RAG debido a la pérdida de salida de NH+4 basolateral
mediada por KCC4198,200,203.
Por último, también hay indicios de la existencia de actividad
del canal de K+ sensible a Ba2+ en la membrana basolateral de la
RAG, proporcionando una vía de salida alternativa al K+ distinta
a la mediada por KCC4204-206. Estos canales pueden actuar en el
transporte transepitelial de K+, que, sin embargo, solo es menor
del 10% del transporte de Na+ y Cl− por la RAG167. Los canales de
K + basolaterales pueden atenuar también los incrementos
de K+ intracelular generados por la Na+-K+-ATPasa basolateral,
manteniendo así el transporte de Na+-Cl− transepitelial204-206.
Además, la actividad del canal K+ basolateral puede ayudar a
estabilizar el potencial de membrana basolateral por encima
del potencial de equilibrio de Cl−, manteniendo una fuerza
impulsora continua para la salida de Cl− por los canales de
Cl− CLC-NKB/barttina206.
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REGULACIÓN DEL TRANSPORTE DE Na+-Cl−
POR LA RAMA ASCENDENTE GRUESA
Influencias activadoras
El transporte de Na+-Cl− transepitelial por la RAG está regulado
por una combinación compleja de influencias neurohumorales
competitivas. En concreto, el incremento de AMPc intracelular
estimula tónicamente el transporte iónico en la RAG; las hor-
monas y los mediadores estimuladores que aumentan el AMPc
en este segmento nefronal son: vasopresina, PTH, glucagón,
calcitonina y activación β-adrenérgica (v. fig. 6.10). Se cree que
estos estímulos superpuestos dependientes de AMPc causan
una estimulación basal máxima del transporte de Na +-Cl −
transepitelial84. Por ejemplo, la caracterización del efecto de
estas hormonas in vivo requiere la supresión simultánea previa
o la ausencia de vasopresina circulante, PTH, calcitonina y
glucagón84. A su vez, esta activación basal está regulada por
varias influencias negativas, principalmente prostaglandi­
na E2 (PGE2) y Ca2+ extracelular (v. fig. 6.10). Otras hormonas
y autacoides que actúan mediante señalización dependiente
de GMPc, incluyendo el NO, tienen efectos negativos potentes
en el transporte de Na+-Cl− en la RAG207. Por el contrario, la
Ang II tiene un efecto estimulador del transporte de Na+-Cl−
en la RAG208.
Probablemente, la vasopresina es el regulador positivo del
transporte de Na+-Cl− transepitelial en la RAG más estudiado.
La RAG expresa receptores de vasopresina tipo 2 (V2R) a nivel
de ARNm y de proteína, y las RAG microdiseccionadas res-
ponden a la hormona con aumento del AMpc intracelular209.
La vasopresina activa el cotransporte de Na +-K +-2Cl − apical
en pocos minutos en segmentos de RAG de ratón perfun-
didos y ejerce también una influencia a más largo plazo en
la expresión y función de NKCC2. La activación aguda del
cotransporte de Na+-K+-2Cl− apical se consigue al menos en
parte por la exocitosis estimulada de proteínas NKCC2, de las
vesículas subapicales a la membrana plasmática210. Esta activa-
ción dependiente del tráfico se anula mediante tratamiento
con toxina tetánica de los túbulos perfundidos, que escinde
las proteínas de membrana asociadas a vesículas VAMP-2 y
VAMP-3210. La activación de NKCC2 se asocia también a fosfori-
lación de un agregado de treoninas N-terminal en la proteína
transportadora; el tratamiento de las ratas con desmopresina
(DDAVP), un agonista V2, produce fosforilación de estos resi-
duos in vivo, determinada con un anticuerpo fosfoespecífico
potente 210. Estos residuos treonina son sustratos de SPAK
(cinasa rica en prolina/alanina relacionada con STE20/SPS-1)
y OSR1 (cinasa 1 sensible al estrés oxidativo), identificada ori-
ginalmente por Gagnon y cols. como cinasas reguladoras clave
de NKCC1 y otros cotransportadores cloro-catión211. SPAK y
OSR1 se activan a su vez por WNK anterógrada (cinasas sin
lisina; v. también «Regulación del transporte de Na+-Cl− en el
túbulo conector y en el túbulo colector cortical»), de manera
que SPAK o OSR1 requieren coexpresión con WNK4 para
activar por completo NKCC1211. Sin embargo, las cinasas WNK
pueden influir en el cotransporte cuando se expresan solas
en óvulos de Xenopus con cotransportadores cloro-catión en
ausencia de SPA/OSR1 exógenas, lo que refleja probablemen-
te la activación de ortólogos de Xenopus laevis endógenos de
SPAK y/o OSR1. En cualquier caso, la coexpresión con WNK3
en óvulos de Xenopus activa la fosforilación de las treoninas
N-terminal en NKCC2 que se fosforilan en las células de la
RAG después de tratamiento con DDAVP 210,212. La proteína
WNK3 se expresa también en células de la RAG, aunque no
se ha identificado el nexo(s) entre activación del receptor V2
y esta cinasa concreta212.
 CAPÍTULO 6 — Transporte de sodio, cloro y potasio 163
La fosforilación N-terminal de NKCC2 por cinasas SPAK
y/o OSR1 puede ser fundamental para la actividad del trans-
portador en la RAG nativa. El extremo N-terminal de NKCC2
contiene un punto de unión predeterminado para cinasa
SPAK213, proximal a los puntos de fosforilación reguladora;
el punto de unión análogo es necesario para la activación
del cotransportador NKCC1 214. SPAK requiere también el
receptor clasificador SORLA relacionado con proteína clasi-
ficadora con repeticiones tipo A) para un tráfico adecuado en
las células de la RAG, de manera que la deleción direccionada
de SORLA provoca un descenso notable de la fosforilación N-
terminal NKCC2215. El papel de las cinasas WNK anterógradas
queda reflejado en el fenotipo de una cepa de ratón «reempla­
zado», en el que no es posible activar la SPAK mutante reem-
plazada mediante cinasas WNK anterógradas; estos ratones
tienen un descenso notable de la fosforilación N-terminal
de NKCC2 y del cotransportador Na +-Cl − sensible a tiazida
(NCC), asociado a hipotensión sensible a la sal216. Las cinasas
WNK anterógradas pueden regular SPAK y NKCC2 de manera
dependiente del cloro, fosforilando y activando SPAK y el
transportador en respuesta a una bajada de la concentración
intracelular de cloro217.
De las dos cinasas, SPAK y OSR1, probablemente OSR1 es
más importante para la función de NKCC2 en la RAG, debido
a la pérdida de función de la RAG con fosfoproteína NKCC2
N-terminal reducida en ratones con deleción direccionada,
específica de la RAG, de OSR1218. Algunos estudios han encon-
trado también un incremento de la fosforilación N-terminal
NKCC2 en ratones knockout SPAK, lo que indica una compen-
sación excesiva por OSR1 219-221. Sin embargo, en un estudio
más reciente, la absorción de Na+ basal por segmentos de RAG
perfundidos está muy disminuida en ratones con deficiencia
de SPAK, pero sin efecto aparente en el transporte estimulado
por vasopresina222. También se han detectado en el riñón espe-
cies truncadas de proteína SPAK debido a la generación de
especies ARNm alternativas sin el dominio cinasa N-terminal
y a degradación proteolítica; ambas formas de SPAK actúan
como inhibidores negativos dominantes de la cinasa de longitud
completa, anulando el efecto estimulador habitual en NKCC2
o NKCC1 coexpresados221,223. La complejidad aumenta por la
influencia de la proteína adaptadora proteína 39 de unión al
calcio (CAB39), que activa directamente SPAK y OSR1 sin nece-
sidad de fosforilación anterógrada por cinasas WNK mediante
estimulación de la dimerización de las cinasas224,225. WNK4
tiene también capacidad de interacción directa con CAB39,
facilitando la activación de NKCC2 en ausencia de expresión
de SPAK o OSR1226. Por tanto, puede haber tres vías potencia-
les de activación de NKCC2: una vía SPA-OSR1 dependiente
de WNK4, una vía SPAK-OSR1 independiente de WNK4 y una
vía WNK4 independiente de SPAK226.
Se ha observado también que la vasopresina altera la este-
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quiometría del transporte de Cl− apical sensible a furosemida
en la RAG, de un modo Na+-Cl− independiente de K+ a la este-
quiometría de cotransporte de Na+-K+-2Cl− clásica3. En ausen-
cia de vasopresina, la captación de 22Na+ por las células RAG
medulares de ratón no es dependiente de la presencia de K+
extracelular, mientras que la adición de la hormona provoca
un cambio a captación 22Na+ dependiente de K+. Subrayando
las ventajas metabólicas del transporte de Na + paracelular,
que es críticamente dependiente de la entrada apical de
K + mediante cotransporte Na +-K +-2Cl − (v. anteriormente),
la vasopresina duplica el transporte de Na+-Cl− transepitelial
sin alterar la captación de 22Na+ (un indicador de transporte
de Na+-Cl− transcelular); este aumento al doble de la absor-
ción transepitelial no se acompaña de incremento de con-
sumo de oxígeno, lo que demuestra la eficiencia energética
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del transporte iónico por la RAG 3. No está claro del todo el
mecanismo de este cambio de la estequiometría aparente de
NKCC2. Sin embargo, las variantes de empalme de NKCC2 de
ratón con un extremo C-terminal nuevo más corto confieren
sensibilidad al AMPc cuando se coexpresan con NKCC2 de
longitud completa227. En particular, estas variantes de empal-
me más corto pueden codificar cotransportadores Na +-Cl −
independientes de K+ sensibles a furosemida cuando expresan
solas en óvulos de Xenopus 228. No obstante, no está clara la
importancia de estos fenómenos in vivo ni tampoco se sabe
si existen variantes de empalme similares en otras especies
distintas del ratón.
Además de sus efectos agudos en NKCC2, el cotransportador
de Na+-K+-2Cl− apical, la vasopresina aumenta el transporte de
Na +-Cl − transepitelial mediante activación de canales de K +
apicales y canales de Cl− basolaterales en la RAG84,209. No se
conocen los detalles de la regulación del complejo del canal
CLC-NKB/barttina por vasopresina, AMPc y vías relacionadas.
Sin embargo, el canal de K+ apical ROMK es fosforilado directa-
mente por proteína cinasa A en tres residuos serina (S25, S200
y S294 en la isoforma ROMK2). Es necesaria la fosforilación de
dos de estas tres serinas como mínimo para detectar actividad
del canal de K+ en óvulos de Xenopus; la mutación de las tres
serinas en alanina anula la fosforilación y la actividad de trans-
porte, y las tres serinas son necesarias para una actividad com-
pleta del canal229. Estos tres sitios aceptores de fosfato tienen
efectos diferentes en la expresión y en la actividad del ROMK230.
La fosforilación del residuo S25 N-terminal puede regular el
tráfico del canal a la membrana celular, sin efectos en la regu-
lación del canal; esta serina es también un sustrato de SGK1
cinasa, que activa el canal mediante aumento de expresión en
la membrana230. Por el contrario, la fosforilación de las dos
serinas C-terminales regula la PO del canal mediante efectos
en la regulación dependiente de pH y en la activación por
la unión de fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) al dominio
C-terminal del canal231,232.
La vasopresina tiene también efectos considerables a largo
plazo en el transporte de Na+-Cl− transepitelial por la RAG.
Un incremento prolongado de la vasopresina circulante
produce una hipertrofia pronunciada de las células RAG
medulares, acompañada de un aumento al doble del trans-
porte de Na+-Cl− activo basal209. La restricción de agua o el
tratamiento con DDAVP provoca también un incremento de
la abundancia de proteína NKCC2 en las células de la RAG de
rata. En consonancia con un efecto directo de la señalización
dependiente de vasopresina, la expresión de NKCC2 dis-
minuye en los ratones con una deleción heterocigótica de
la proteína G estimuladora Gs, mediante la cual V2R activa
la generación de AMPc209. Se cree que el aumento de AMPc
produce transcripción del gen SLC12A1 que codifica NKCC2
directamente, debido a la presencia de un elemento de res-
puesta AMPc en el promotor 5′209,210. La anulación del efecto
negativo tónico de la PGE 2 en la generación de AMPc con
indometacina causa también un incremento sustancial de
la abundancia de proteína NKCC2 209. Por último, además
de estos efectos en la expresión de NKCC2, la restricción de
agua o el tratamiento con DDAVP incrementa la abundancia
de proteína ROMK en la membrana apical de las células de
la RAG233.
Influencias inhibidoras
La estimulación del transporte de Na+-Cl− transepitelial por
hormonas generadoras de AMPc (p. ej., vasopresina, PTH)
está regulada por varias influencias neurohumorales negativas
(v. fig. 6-10)84. En concreto, el Ca2+ extracelular y la PGE2 tienen
efectos inhibidores intensos en el transporte iónico en este y
164 SECCIÓN I — ESTRUCTURA Y FUNCIÓN NORMALES

en otros segmentos nefronales distales mediante numerosos
mecanismos sinérgicos. El Ca2+ extracelular y la PGE2 activan la
proteína G inhibidora Gi en las células de la RAG, oponiéndose
a los efectos estimuladores dependientes de Gs de la vasopresina
en las concentraciones intracelulares de AMPc234,235. El Ca2+
extracelular ejerce su efecto mediante el CaSR, muy expresado
en la membrana basolateral de las células de la RAG; la PGE2
señaliza principalmente a través de receptores de prostaglandi­
na EP384,235,236. Los aumentos del Ca2+ intracelular por activación del
CaSR y de otros receptores inhibe directamente la producción de
AMPc por adenilato ciclasa que se inhibe con Ca2 y que se expre-
sa en la RAG, acompañado de un incremento de la degradación
dependiente de fosfodiesterasa del AMPc (fig. 6.17)235,237. Estos
estímulos negativos inhiben probablemente el transporte basal
en la RAG; la anulación con indometacina del efecto negativo de
la PGE2 provoca un incremento considerable de la abundancia
de proteína NKCC2, mientras que la deleción direccionada de
CaSR en la RAG de ratón activa NKCC2 mediante aumento
de la fosforilación N-terminal189,209.
La activación de CaSR y de otros receptores en la RAG
produce también la generación anterógrada de metabolitos
del ácido araquidónico, con efectos negativos potentes en
el transporte de Na +-Cl− (v. fig. 6.17). De este modo, el Ca 2
extracelular activa la fosfolipasa A 2 (PLA2) en las células de
la RAG, con liberación de ácido araquidónico. A su vez, este
ácido araquidónico es metabolizado por la citocromo P450
w-hidroxilasa a 20-HETE o por la ciclooxigenasa 2 (COX-2)
a PGE2; la citocromo P450 w-hidroxilasa predomina general-
mente en respuesta a la activación del CaSR en la RAG235. El
20-HETE tiene efectos negativos potentes en el cotransporte
de Na +-K +-2Cl − apical, en los canales de K + apicales y en la
Na+-K+-ATPasa basolateral84,235. La generación dependiente de
PLA2 de 20-HETE es responsable también en parte del efecto
negativo de la bradicinina y la Ang II en el transporte de
Na+-Cl−84,235. La activación de CaSR produce también expresión
de factor de necrosis tumoral α (TNF-α) en la RAG, que activa
la COX-2 y por tanto produce PGE2 (v. fig. 6.17); a su vez,
esta PGE 2 provoca inhibición adicional del transporte de
Na+-Cl−235.
La importancia relativa del CaSR en la regulación del trans-
porte de Na+-Cl− por la RAG queda notablemente ilustrada en
el fenotipo de algunos pacientes con mutaciones de aumento
de función en este receptor. Además de PTH suprimida y de
hipocalcemia, el fenotipo habitual causado por las mutaciones
de aumento de función en el CaSR (hipoparatiroidismo autosómi-
co dominante), estos pacientes tienen alcalosis hipopotasémica,
poliuria y aumento de renina y aldosterona circulante238,239. Por
tanto, la inhibición persistente del transporte de Na+-Cl− en la
RAG por estas mutantes hiperactivas de CaSR causa un subtipo
infrecuente de síndrome de Bartter, el tipo V, en la clasificación
genética de esta enfermedad235.
La activación de CaSR afecta también a la expresión de
claudina en las células de la RAG mediante disminución
de microARN, provocando hipercalciuria independiente de
PTH (v. cap. 7)188-190,240.
Uromodulina
Las células de la RAG son singulares por la expresión de gluco-
silfosfatidilinositol (GPI)-uromodulina proteína anclada (glu­
coproteína de Tamm-Horsfall) unida a la membrana, que no se
expresa por las células de la mácula densa o el TCD que le sigue.
La uromodulina se libera mediante escisión proteolítica en la
membrana apical y se segrega como proteína más abundante en
la orina humana normal (20 a 100 mg/día)241. La uromodulina
tiene varios papeles emergentes en la fisiología y en la biología
de la RAG. Una dieta rica en sal aumenta la expresión de uro-
modulina, lo que indica un papel en el transporte iónico 241.
A este respecto, la uromodulina facilita el tráfico de membrana
y la función de la proteína NKCC2, con efectos similares en la
proteína ROMK apical242,243.

Figura 6.17  Efectos inhibidores del receptor sensor de calcio (CaSR) en el transporte de Na+-Cl− transepitelial en la RAG. A, La activación de
CaSR basolateral inhibe la producción de AMPc en respuesta a la vasopresina y otras hormonas (detalles en el texto). B, La estimulación de
la fosfolipasa A2 por el CaSR produce liberación de ácido araquidónico, que a su vez es metabolizado por el citocromo P450 w-hidroxilasa en
20-HETE (ácido 20-hidroxieicosatetraenoico), o por la ciclooxigenasa 2 (COX-2) en prostaglandina E2 (PGE2). El 20-HETE es un factor natriurético
potente, que inhibe el cotransporte Na+-K+-2Cl− apical, los canales de K+ apicales y la Na+-K+-ATPasa basolateral. La activación del CaSR estimula
también la expresión de factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) en la RAG, que activa la COX-2 y por tanto la producción de PGE2, que causa una
inhibición adicional del transporte de Na+-Cl−. (De Hebert SC: Calcium and salinity sensing by the thick ascending limb: a journey from mammals to
fish and back again. Kidney Int Suppl 91:S28-S33, 2004.)

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 CAPÍTULO 6 — Transporte de sodio, cloro y potasio 165
Las mutaciones autosómicas dominantes en el gen UMOD
que codifica la uromodulina se asocian a enfermedad quística
medular tipo 2 y a nefropatía hiperuricémica juvenil familiar.
Este síndrome, que en la actualidad se denomina nefropatía aso-
ciada a uromodulina (UAKD, uromodulin-associated kidney disea-
se), comprende lesión tubulointersticial progresiva y nefropatía
crónica (NC), hiperuricemia y gota con penetrancia variable, y
quistes renales con penetrancia variable confinados de manera
característica en la unión corticomedular 241. Las mutaciones
causales suelen afectar a los residuos cisteína conservados en
la mitad N-terminal de la proteína, causando un plegamiento
anómalo de la proteína y retención en el retículo endoplás-
mico241,244. En estudios recientes de asociación de genoma com-
pleto se han vinculado las variantes genéticas más frecuentes
del promotor UMOD a riesgo de NC e hipertensión241. Estas
variantes de predisposición tienen una frecuencia alta (∼0,8) y
confieren un riesgo un 20% más alto aproximadamente de NC
y un 15% más alto de hipertensión245. Estos polimorfismos se
asocian a transcripción más abundante de uromodulina renal y
a un aumento de la excreción urinaria de uromodulina por los
efectos activadores del promotor UMOD245,246. La sobrexpresión
de uromodulina en ratones transgénicos causa lesión tubular
distal, con dilatación segmentaria y aumento de la superficie
tubular en comparación con los ratones naturales; se observan
lesiones parecidas con más frecuencia en adultos de más edad
homocigóticos para las variantes de predisposición de UMOD
cuando se comparan con los homocigóticos para variantes
protectoras245.
Los ratones transgénicos para uromodulina tienen también
hipertensión sensible a la sal por activación de SPAK cinasa y
fosforilación N-terminal activadora de NKCC2. Las personas
hipertensas homocigóticas para las variantes de predisposi-
ción en UMOD pueden tener un fenotipo análogo, con natriu-
resis exagerada en respuesta a la furosemida en comparación
con las homocigóticas para variantes protectoras 245. Estos
hallazgos son compatibles con los efectos estimuladores de
uromodulina en NKCC2 y ROMK; es decir, un aumento neto
de función en el transporte de la RAG242,243. La excreción de
uromodulina puede ir también en paralelo con la actividad
de transporte en la RAG, con polimorfismos frecuentes en
el gen KCNJ1 que codifica ROMK y dos genes implicados
en la regulación de la actividad cinasa SPAK y OSR1 (SORL1
y CAB39)246.
TÚBULO CONTORNEADO DISTAL,
TÚBULO CONECTOR Y TÚBULO COLECTOR
La nefrona distal que se extiende más allá de la RAG es el árbi-
tro definitivo de la excreción de Na+-Cl− urinaria y un objetivo
crucial de los estímulos natriuréticos y antinatriuréticos. El
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conocimiento de la organización celular y del fenotipo mole-
cular de la nefrona distal sigue evolucionando y merece una
reseña breve en este contexto. El TCD empieza a una distancia
variable de la mácula densa, con una transición brusca entre
células de la RAG corticales positivas para NKCC2 y células
del TCD que expresan el cotransportador NCC de Na +-Cl −
sensible a tiazida. Se han logrado avances sustanciales en la
clasificación fenotípica de los tipos celulares en el TCD y en
segmentos nefronales adyacentes, basándose en la expresión
de una lista creciente de proteínas de transporte y de otros
marcadores247. Este análisis ha revelado diferencias considera-
bles en la organización del TCD, el TCN y el túbulo colector
cortical (TCC) en el riñón de roedores, conejo y humano.
En general, el riñón de conejo es singular en la demarcación
axial de los segmentos TCD, TCN y TCC, a nivel molecular y
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morfológico; la organización desde el TCD hasta el TCC es
bastante más compleja en otras especies, con límites mucho
menos precisos247. Sin embargo, el repertorio global de pro-
teínas de transporte expresadas no varía entre estas especies;
lo que difiere es la organización celular y molecular específica
de este segmento nefronal.
La región inicial del TCD (TCD1) del riñón de ratón
expresa NCC y un marcador específico, la parvalbúmina,
que también distingue el TCD1 de la RAG cortical adyacente
(fig. 6.18)248. La deleción direccionada de parvalbúmina en
ratones revela que esta proteína de unión al Ca2+ intracelular es
necesaria para la actividad completa de NCC en el TCD249. Las
células de la región final del TCD (TCD2) de ratón coexpresan
NCC con proteínas implicadas en el transporte transcelular
de Ca2+, incluyendo el canal de calcio apical, TRPV5 (antes
ECaC1), la proteína de unión a calcio citosólico calbindi­
na D28K y el intercambiador Na+-Ca2+ basolateral NCX1248. NCC
se coexpresa con ENaC en el TCD2 de ratón, con expresión
abundante de ENaC continua en el TCN y en el TCC que le
siguen248. Por el contrario, el riñón de conejo no tiene TCD1 ni
TCD2 y presenta transiciones bruscas entre los segmentos TCD
y TCN, NCC y ENaC positivo, respectivamente247. Los riñones
humanos estudiados presentan expresión de calbindina D28k
a todo lo largo del TCD y el TCN, extendiéndose al TCC; sin
embargo, la intensidad de la expresión varía en estos segmen-
tos. Alrededor del 30% de las células en la convolución distal
del riñón humano expresan NCC, y el 70% expresan ENaC
(células del TCN); la expresión de ENaC y NCC se solapa
en el extremo del segmento TCD humano. Por último, las
células del TCN inicial de riñones humanos expresan ENaC
en ausencia de acuaporina 2, el canal de agua apical sensible
a vasopresina247.
Aunque principalmente contiguas con el TCD, las células
del TCN comparten varias características con las células prin-
cipales del TCC, como la expresión apical de ENaC y ROMK,
canal secretor de K+; la capacidad de reabsorción de Na+-Cl− y
de secreción de K+ en este segmento nefronal es 10 veces mayor
que la del TCC (v. también «Túbulos conectores y túbulo
colector cortical: transporte de Na + apical») 250. Las células
intercaladas son el tipo celular minoritario en la nefrona distal,
apareciendo en el TCD y en el TCN y extendiéndose al túbulo
colector medular interno (TCMI) inicial251. Se han identificado
Figura 6.18  Representación esquemática de la segmentación de
la nefrona distal de ratón y distribución y abundancia de proteínas
de transporte de Na+, Ca2+ y Mg2+. CB, calbindina; CBP-D28K, cal-
bindina-D28K; TCC, túbulo colector cortical; TCN, túbulo conector;
TCD1, TCD2, túbulos contorneados distales 1 y 2; ENaC, canal de
Na+ epitelial; NCC, cotransportador Na+-Cl− sensible a tiazida; NCX1,
intercambiador Na+-Ca2+; PMCA, Ca2+-ATPasa de membrana plas-
mática; PV, parvalbúmina; TRPM6, canal de entrada de Mg2+ apical;
TRPV5 y TRPV6, canales de entrada de Ca2+ apicales248,526,527.
166 SECCIÓN I — ESTRUCTURA Y FUNCIÓN NORMALES
tres subtipos de células intercaladas, según diferencias en la
distribución subcelular de H+-ATPasa y en la presencia o ausen-
cia del intercambiador Cl−-HCO3− AE1. Las células intercaladas
tipo A expulsan protones mediante una H+-ATPasa apical en
serie con AE1 basolateral; las células intercaladas tipo B segre-
gan HCO3− y OH− mediante un intercambiador aniónico apical
(SLC26A4 o pendrina) en serie con la H+-ATPasa basolateral251.
En los roedores, el subtipo más prevalente de células interca-
ladas en el TCN es la célula intercalada noA, noB, que tiene
un intercambiador Cl−-HCO3− apical (SLC26A4 o pendrina)
y una H +-ATPasa apical 251. Aunque las células intercaladas
tienen un papel dominante en la homeostasis ácido-base, el
transporte de Cl− por las células intercaladas tipo B desempeña
un papel cada día más apreciado en el transporte de Na+-Cl−
de la nefronal distal (v. «Túbulos conectores y túbulo colector
cortical: transporte de Cl−»).
El túbulo colector medular externo (TCME) contiene dos
subsegmentos separados correspondientes a las bandas externa e
interna de la médula externa, TCMEE y TCMEI, respectivamente.
TCMEE y TCMEI contienen células principales con canales de
Na+ apicales sensibles a amilorida (ENaC); sin embargo, el papel
principal de este segmento nefronal es la acidificación renal,
con un dominio especial de las células intercaladas tipo A en
el TCMEI4,252. El TCME tiene también un papel crucial en la
reabsorción de K+ mediante la actividad de bombas H+-K+-ATPasa
apicales253-255.
Por último, el túbulo colector medular interno empieza en
el límite entre la médula interna y externa y se extiende al
extremo de la papila. El TCMI se separa arbitrariamente en tres
zonas iguales, denominadas TCMI1, TCMI2 y TCMI3; a nivel
funcional, puede distinguirse una porción inicial (TCMIi) y otra
final (TCMIf) del TCMI4. El TCMI tiene un papel prominente
concreto en el transporte de agua y urea sensible a vasopresina4.
El TCMI inicial contiene células principales y células intercala-
das; los tres subsegmentos (TCMI1-3) expresan proteína ENaC
apical, aunque la expresión es bastante más débil que en el
TCN y en el TCC256. Los papeles del TCMI y el TCME en la
homeostasis de Na+-Cl− han sido más esquivos que los de TNC
y TCC; sin embargo, en la medida en que se expresa ENaC en
el TCMI y en el TCME, es previsible que actúen mecanismos
homólogos en la reabsorción de Na+-Cl− por los segmentos TCN,
TCC, TCME y TCMI.
TÚBULO CONTORNEADO DISTAL
Mecanismos de transporte de Na+-Cl− en el túbulo
contorneado distal
Los primeros estudios mediante micropunción que no distin-
guían entre TCD inicial y final indicaron que este segmento
nefronal reabsorbe alrededor del 10% del Na+-Cl− filtrado257,258.
La absorción apical de Na+ y Cl− por el TCD es mutuamente
dependiente; la sustitución iónica no afecta el voltaje transepite-
lial, lo que indica un transporte electroneutro259. La absorción de
Na+ por segmentos del TCD perfundidos se inhibe también por
clorotiazida, una prueba localizada de que este segmento nefro-
nal es el objetivo de los diuréticos tiazídicos260. Existe un cotrans-
porte de Na+-Cl− sensible a tiazida similar en la vejiga urinaria de
la solla roja, la especie en la que se identificó por primera vez el
cotransportador Na+-Cl− sensible a tiazida mediante clonación
de la expresión261. La caracterización funcional de NCC de rata
indica unas afinidades muy altas por el Na+ y el Cl− (constantes de
Michaelis-Menten de 7,6 ± 1,6 y 6,3 ± 1,1 mmol/l, respectivamen-
te); previamente Velázquez y cols. habían calculado afinidades
igual de altas en el TCD de rata perfundido259,262. Los coeficientes
Hill medidos de NCC de rata están alrededor de 1 para cada ion,
en consonancia con un cotransporte electroneutro262.
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La expresión de NCC es la característica definitoria del
TCD (fig. 6.19) 247 También hay indicios de la expresión de
este transportador en osteoblastos, células mononucleares en
sangre periférica y epitelio intestinal; sin embargo, el riñón
es el órgano de expresión principal155,263. Las mutaciones de
pérdida de función del gen SLC12A2 que codifica NCC huma-
na causan el síndrome de Gitelman, alcalosis hipopotasémica
familiar con hipomagnesemia e hipocalciuria (v. cap. 45). Los
ratones con deleción homocigótica del gen Slc12a2 que codi-
fica NCC tienen defectos morfológicos notables en el TCD
inicial, con descenso del número absoluto de células TCD y
cambios en el aspecto ultraestructural264,265. Del mismo modo,
el tratamiento con tiazida provoca una apoptosis notable
del TCD, lo que indica que el cotransporte de Na +-Cl− sen-
sible a tiazida tiene un papel importante en la regulación
del crecimiento y de la involución de este segmento nefro-
nal (v. también «Regulación del transporte de Na +-Cl − en
el túbulo contorneado distal»)266.
En muchas especies hay coexpresión de NCC y ENaC en
los segmentos finales del TCD y del TCN247. En particular,
el ENaC es la vía principal de transporte Na + de las células
del TCN y el TCC, a diferencia del TCD. Sin embargo, hay
indicios de otras vías de entrada de Na+ y Cl− en las células
del TCD. En concreto, el intercambiador de Na+-H+ NHE2 se
coexpresa con NCC en la membrana apical de las células del
TCD de rata267. Igual que en el túbulo proximal, la perfusión
del TCD con formato y oxalato estimula el transporte de Na+-Cl−
sensible a DIDS, que es diferente del transporte sensible a
tiazida mediado por NCC45. Por tanto, una disposición paralela
del intercambio Na+-H+ y de los intercambiadores de aniones
de Cl− puede tener un papel importante en la absorción de
Na+-Cl− electroneutra por el TCD (v. fig. 6.19). Es destacable
que el intercambiador aniónico SLC26A6 está expresado
notoriamente en la nefrona distal humana, probablemente
incluyendo las células del TCD; por tanto, NEH2 y SLC26A6
son mecanismos probables de esta vía alternativa de absorción
Na+-Cl− en el TCD267,268.
En la membrana basolateral, igual que en otros segmentos
nefronales, el Na+ sale mediante la Na+-K+-ATPasa; teniendo
en mente los inconvenientes considerables para la identifi-
cación morfológica del TCD, este segmento nefronal puede
que tenga la máxima actividad de Na+-K+-ATPasa de toda la
nefrona (v. fig. 6.4) 15,247. Las membranas basolaterales de
las células del TCD de conejo y de ratón expresan cotrans-
portador K+-Cl− KCC4, una posible vía para el Cl−197,269. Sin
embargo, varias líneas de datos científicos indican que el
Cl − sale principalmente de las células del TCD por canales
de Cl− basolaterales. En primer lugar, la membrana basolate-
ral del TCD de conejo contiene actividad de canal Cl−, con
características funcionales parecidas a las de CLC-K2196,270.
En segundo lugar, la proteína CLC-K2 se expresa en la mem-
brana basolateral de células del TCD y el TCN; también puede
detectarse ARNm de CLC-K1 mediante RT-PCR de segmentos
TCD microdiseccionados142,194. En tercer lugar, las mutaciones
de pérdida de función en CLC-NKB, el ortólogo humano de
CLC-K2, causan generalmente síndrome de Bartter (disfun-
ción de la RAG); sin embargo, en algunos de estos pacientes,
las mutaciones en CLC-NKB causan algo más que un fenotipo
de síndrome de Gitelman, en consonancia con la pérdida de
función de los segmentos TCD144,271.
Los canales de K+ en la membrana basolateral de las células
TCD tiene un papel crítico en la función de este segmento
nefronal. Los parches acoplados a la célula en las membranas
de TCD microdiseccionados detectan un canal de K + recti-
ficador de entrada, con características similares a las de los
canales KIR4.1/KIR5.1 y KIR4.2/KIR5.1 heteroméricos272. Las
 CAPÍTULO 6 — Transporte de sodio, cloro y potasio 167

Figura 6.19  Vías de transporte de Na+-Cl− y K+ en células TCD (A) y en células principales del TCN y del TCC (B). Aqp-2, 3/4, acuaporina 2,
acuaporina 3/4; ENaC, canal epitelial del Na +; KCC4, cotransportador K +-Cl − -4; NCC, cotransportador Na +-Cl − sensible a tiazida;
NHE-2, intercambiador Na+-H+-2; ROMK, canal K+ medular externo renal.

membranas basolaterales del TCD expresan proteína KIR4.1
y KIR5.1 inmunorreactiva, y las células del TCD expresan
ARNm de KIR4.2 272-275 . Los pacientes con mutaciones de
pérdida de función en el gen KCNJ10 que codifica KIR4.1
presentan un síndrome que comprende epilepsia, ataxia,
sordera neurosensitiva y tubulopatía (síndrome EAST o
SeSAME)274,276. La tubulopatía asociada comprende hipopo-
tasemia, alcalosis metabólica, hipocalciuria e hipomagnese-
mia274,276. Los ratones knockout KIR4.1 tienen más natriuresis
que los controles de su misma camada, además de hipocalciu­
ria; esto puede atribuirse al descenso de la activación de NCC
(v. más adelante también) 274,277. Los canales KIR4.1/KIR5.1
y KIR4.2/KIR5.1 en la membrana basolateral de las células
TCD pueden funcionar en el reciclaje de K + basolateral,
manteniendo una actividad Na +-K +-ATPasa adecuada para
la absorción de Na +-Cl − y para otros aspectos de la función
del TCD. Particularmente, el CaSR se asocia a las proteínas
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los cambios en la aldosterona tienen efectos potentes en la
morfología del TCD y en la expresión de NCC247,278-280. El TCD
es por tanto un epitelio sensible a aldosterona, que expresa
receptor mineralocorticoide y la enzima 11β-hidroxiesteroi-
de deshidrogenasa 2 (11β-HSD2) que confiere especificidad
por la aldosterona sobre los glucocorticoides247. Los ratones
con deleción direccionada de 11β-HSD2, con activación del
receptor mineralocorticoide por el glucocorticoide circulante,
tienen hipertrofia masiva de lo que parecen ser células del
TCD; esto indica un papel importante de la actividad mine-
ralocorticoide en la formación de este segmento nefronal278.
Además, la expresión de NCC aumenta mucho al tratar a ratas
normales con fludrocortisona o aldosterona; las ratas suprarre-
nalectomizadas muestran también un aumento de expresión
NCC después del rescate con aldosterona, y el tratamiento
con espironolactona reduce la expresión de NCC en ratas con
restricción de sal279,280.

KIR4.1 y KIR4.2 e inhibe su actividad, creando un mecanismo
de regulación dinámica del transporte de Na+-Cl −, calcio y
magnesio por el TCD273.
Regulación del transporte de Na+-Cl− en el túbulo
contorneado distal
El incremento crónico del aporte de Na+-Cl− al TCD ocasiona
una hipertrofia considerable del TCD, causada generalmente
por el tratamiento con furosemida con suplemento alimentario
de Na+-Cl−247,257. Estos cambios morfológicos son independien-
tes de los cambios en la aldosterona o los glucocorticoides,
lo que indica que el aumento de entrada de Na+-Cl− vía NCC
estimula la hipertrofia del TCD; esto es lo contrario a los cam-
bios hipomorfos observados en la deficiencia de NCC o por
tratamiento con tiazida247,264,265. Sin embargo, notablemente
Se han realizado descubrimientos considerables sobre el
papel de NCC en la fisiopatología del TCD gracias al estudio
de las cinasas WNK1 y WNK4281. Estas cinasas se identificaron
inicialmente como genes causantes de la hipertensión hiperpo-
tasémica familiar (FHHt, denominada también seudohipoaldos-
teronismo tipo II o síndrome de Gordon). La FHHt es en todos
los aspectos una imagen especular del síndrome de Gitelman,
con hipertensión, hiperpotasemia, acidosis metabólica hiper-
clorémica, inhibición de ARP y aldosterona e hipercalciuria282.
Además, la FHHt se comporta como una ganancia de función
de NCC y/o del TCD porque el tratamiento con tiazidas resuelve
todo el síndrome generalmente; sin embargo, la sobrexpresión
transgénica simple de NCC en las células del TCD no reproduce
el fenotipo en ratones, lo que indica efectos específicos de la
mutante WNK1 y de los alelos WNK4282,283. Se han detectado

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168 SECCIÓN I — ESTRUCTURA Y FUNCIÓN NORMALES
mutaciones intrónicas en WNK1 en pacientes con FHHt, que
provocan un aumento de la abundancia de ARNm WNK1 en los
leucocitos del paciente; la FHHt asociada a WNK4 está causada
por mutaciones puntuales agrupadas en una región conservada
rica en ácido de la proteína284. Las proteínas WNK1 y WNK4
se coexpresan en la nefrona distal en las células del TCD y del
TCC; mientras que WNK1 se colocaliza en el citoplasma y en la
membrana basolateral, la proteína WNK4 se encuentra en las
uniones estrechas apicales284.
En consonancia con la ganancia de función fisiológica
en el NCC asociada a la FHHt 282, la coexpresión de WNK4
con NCC en óvulos de Xenopus inhibe el transporte, y las
mutaciones con supresión de dominio catalítico de cinasa y
las asociadas a enfermedad anulan el efecto285,286. Al princi-
pio se pensó que WNK1 no tenía efecto en NCC, en vez de
anular el efecto inhibidor de WNK4287. Sin embargo, datos
más recientes con formas de empalme enriquecidas en riñón
de WNK1 indican que activa NCC de manera dependien­
te de SPAK tanto en un modelo murino como en sistemas de
expresión heterólogos288. La coexpresión de WNK4 con NCC
disminuye la expresión del transportador en la membrana
de óvulos y de células mamíferas de Xenopus, lo que indica
un efecto prominente en el tráfico de membrana 289,290. La
cinasa WNK4 activa la degradación lisosómica de la proteína
transportadora, en vez de activar la endocitosis dependien­
te de dinamina y de clatrina291,292. Esto se produce mediante
efectos de WNK4 en la interacción de NCC con el receptor
direccionado lisosómico sortilina y el complejo adaptador
AP-3291,292. La endocitosis dependiente de dinamina de NCC
está causada por fosforilación ERK1/2 mediante activación
de H-Ras, Raf y MEK1/2, causando ubicuitinación de NCC y
endocitosis del transportador; esto tiene un papel importante
en la disminución de NCC por la PTH293-295. La ubicuitinación
de NCC está catalizada por la ubicuitina-ligasa Nedd4-2, cau-
sando un descenso de NCC296.
Para preparar modelos in vivo representativos de FHHt y del
papel fisiológico de WNK4 en la nefrona distal, Lalioti y cols.
prepararon dos cepas de ratones transgénicos-BAC con sobrex-
presión de WNK de tipo natural (TgWnk4WT) o una mutante
FHHt de WNK4 (TgWNK4PHAII, portadora de una mutación
Q562E asociada a la enfermedad) 281. En consonancia con
el efecto inhibidor de WNK4 en NCC, la presión arterial de
TgWnk4WT es más baja que la de los controles de tipo natural
de la misma camada; por el contrario, los ratones TgWnk4PHAII
son hipertensos285,286. El fenotipo bioquímico de TgWnk4PHAII es
parecido también al de la FHHt (es decir, hiperpotasemia,
acidosis e hipercalciuria), con una supresión de la expresión de
renina renal. Los ratones TgWnk4PHAII tienen también una hiper-
plasia notable del TCD, comparada con una hipoplasia relativa
en los ratones TgWnk4WT; la morfología y el fenotipo del TCC
no cambiaron apreciablemente. Es importante que la hiperplasia
del TCD de los ratones TgWnk4PHAII estaba suprimida por com-
pleto con un trasfondo de deficiencia de NCC, causado mediante
cruce de ratones TgWnk4PHAII con ratones knockout NCC264,265.
Por tanto, el TCD es el objetivo principal de las mutaciones en
WNK4 asociadas a FHHt. Además, como han señalado estudios
previos, los cambios en la entrada de Na+-Cl− vía NCC pueden
regular de manera patente la hiperplasia o la hipoplasia del
TCD247,264,265,281. Vidal-Petiot y cols. han creado también ratones
sin el intrón ortólogo de WNK1 implicado en los pacientes con
FHHt, con reproducción del fenotipo 297 . El tratamiento
con tacrolimús, un inhibidor de la calcineurina, tiene un efecto
similar al de la FHHt298.
En determinadas circunstancias puede predominar un efecto
estimulador de las cinasas WNK. Las cinasas WNK pueden ejercer
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su efecto en NCC y en otros cotransportadores de cloro-catión
mediante fosforilación y activación de cinasas de serina-treonina
SPAK y OSR1, que a su vez fosforilan las proteínas de transpor-
te211,299,300. En concreto, en el NCC, la fosforilación y la activación
de SPAk o OSR1 dependientes de WNK causan fosforilación de
un agregado de treoninas N-terminales, que activa el cotrans-
porte de Na+-Cl−289,301.
El nivel de complejidad aumenta porque la mayoría de los
casos de FHHt están causados por mutaciones en la cullina 3
(CUL3) o en la proteína tipo Kelch 3 (KLHL3), componentes
de un complejo ubicuitina-ligasa E3 que actúa en las WNK
para la degradación 302-304. Genéticamente, las mutaciones
asociadas a enfermedad en KLHL3 impiden la unión a WNK4
o viceversa304. A su vez, las mutaciones asociadas a enfermedad
en CUL3 disminuyen los niveles de KLHL3, impidiendo la
degradación de WNK 305. Fisiológicamente, la fosforilación
de KLHL3 por la proteína cinasa C, anterógrada a la Ang II,
anula también la interacción entre KLHL3 y WNK4, con acti-
vación del NCC306.
Recientemente se han revaluado los distintos modelos meca-
nicistas de la regulación anterógrada del NCC por WNK1,
WNK4 y las cinasas SPAK-OSR1; las interacciones entre WNK4
y WNK3 y SGK1 contribuyen también a la complejidad, igual
que CUL3 y KLH3289,302,304,306-309. Los mecanismos divergentes
implicados pueden aceptarse por la probabilidad de que el con-
texto fisiológico determine si WNK4 tendrá un efecto activador
o inhibidor en el NCC. Por ejemplo, la activación del NCC por
el receptor de Ang II tipo 1 (AT1R) puede precisar la activación
anterógrada de SPAK por WNK4290,310. Por tanto, es previsible
que los cambios en las concentraciones locales y circulantes de
Ang II, aldosterona, vasopresina y K+ tengan efectos diferen­
tes y a menudo opuestos en la actividad del NCC en el TCD
(v. también fig. 6.26 y «Transporte de Na+-Cl− integrado en la
nefrona distal»)289,290,310-314.
En concreto, los cambios del cloro intracelular tienen
un papel en la regulación del efecto de la vía SPAK-OSR1 y
cinasa WNK en el NCC. El descenso del cloro intracelular
activa las isoformas WNK315,316. En WNK1, el cloro se une al
punto catalítico de la cinasa e inhibe la autofosforilación y
la activación de la cinasa 315. Esta detección del cloro tiene
un papel principal en la función de detección del potasio
de las células TCD. El descenso de la ingestión de potasio
y/o la hipopotasemia disminuyeron la concentración K +
basolateral en el TCD; la consiguiente hiperpolarización
depende de los canales K + basolaterales que contienen de
KIR4.1317. La hiperpolarización produce salida de cloro por
canales de cloro CLC-NKB basolaterales y descenso del cloro
intracelular; este descenso del cloro intracelular activa la cas-
cada SPAK y OSR1-WNK, con fosforilación del NCC y activa-
ción del transportador 317. Estos hallazgos ayudan a explicar
el efecto activador de la depleción de potasio en el NCC y el
efecto inhibidor de la carga de potasio en el NCC, y pueden ex­
plicar en gran parte el papel esencial del TCD y del NCC en
la homeostasis del potasio317.
TÚBULOS CONECTORES Y TÚBULO COLECTOR
CORTICAL
Transporte de Na+ apical
La membrana apical de las células TCN y las células principales
tienen una conductancia para Na+ y K+ prominente, con una
conductancia apical apreciable para Cl−196,250,318,319. La entrada
de Na+ se produce por el canal de Na+ epitelial muy selectivo
(ENaC), sensible a concentraciones micromolares de amilorida
(v. fig. 6.19)320. Esta absorción selectiva de carga positiva genera
 CAPÍTULO 6 — Transporte de sodio, cloro y potasio 169

Figura 6.20  La expresión máxima del canal de Na+ epitelial sensible a amilorida (ENaC) en la membrana plasmática requiere la coexpresión
de las tres subunidades (ENaC α, β y γ). A, Corriente sensible a amilorida en óvulos de Xenopus que expresan las subunidades individuales y
distintas combinaciones de estas. B, La expresión superficial está muy aumentada en óvulos de Xenopus que coexpresan las tres subunidades.
Los ADNc individuales se modificaron con una etiqueta de epítopo externo; la expresión de proteínas del canal en la superficie celular se mide
mediante unión de un anticuerpo monoclonal (M2Ab*) a la etiqueta. Poly A+, ARNm poliadenilado. (A de Canessa CM, Schild L, Buell G, et al:
Amiloride-sensitive epithelial Na+ channel is made of three homologous subunits. Nature 367:463−467, 1994; B de Firsov, D, Schild L, Gautschi I,
et al: Cell surface expression of the epithelial Na channel and a mutant causing Liddle syndrome: a quantitative approach. Proc Natl Acad Sci U S A
93:15370-15375, 1996.)

una DP luz-negativa, cuya magnitud varía mucho en función
del estado mineralocorticoide y de otros factores (v. también
«Regulación del transporte de Na+-Cl− en el túbulo conector y
en el túbulo colector cortical»). Esa DP luz-negativa impulsa los
siguientes procesos esenciales: 1) secreción de K+ por canales de
K+ apicales; 2) transporte de Cl− paracelular por uniones estre-
chas adyacentes y/o 3) secreción de H+ electrógena mediante
células intercaladas tipo A adyacentes321.
El ENaC es un complejo de canal heteromérico formado
por el ensamblaje de subunidades homólogas independien-
tes, denominadas ENaC α, β y γ12. Estas subunidades del canal
comparten una estructura común, con dominios intracelulares
N-terminal y C-terminal, dos segmentos transmembrana y un
bucle extracelular glucosilado grande12. Los óvulos de Xenopus
que expresan solo ENaC-α tienen actividad de canal Na+ detec-
table (fig. 6.20), lo que facilitó la identificación inicial de esta
subunidad mediante clonación de la expresión; la complemen-
tación funcional de esta actividad débil se usó más adelante
para clonar las otras dos subunidades mediante clonación de
expresión12. La actividad completa del canal requiere la coex-
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el túbulo conector y en el túbulo colector cortical»). En con-
creto, las mutaciones de pérdida de función recesivas en las
tres subunidades del ENaC causan seudohipoaldosteronismo
tipo I.12,324 Los pacientes con este síndrome presentan general-
mente pérdida intensa de sal en la etapa neonatal, hipotensión,
acidosis e hiperpotasemia; este fenotipo llamativo subraya los
papeles fundamentales de la actividad del ENaC en la reabsor­
ción de Na+-Cl−, secreción de K+ y secreción de H+ renal. Las mu­
taciones de ganancia de función en las subunidades ENaC-β y
ENaC-γ causan a su vez el síndrome de Liddle, un síndrome hi­
pertensivo autosómico dominante acompañado de supresión de
aldosterona e hipopotasemia variable325. Con una sola excep­
ción, las mutaciones ENaC asociadas a síndrome de Liddle im­
piden las interacciones entre una unidad PPxY en la región
C-terminal de las subunidades del canal y la ubicuitina-ligasa
Nedd4-2, con aumento de la expresión de superficie del canal
(v. también «Regulación del transporte de Na+-Cl− en el túbulo
conector y en el túbulo colector cortical»)326.
La proteína ENaC se detecta en la membrana apical de las
células del TCN y en las células principales en el TCC, el TCME y

presión de las tres subunidades, que causa un aumento notable
de la expresión del complejo del canal en la membrana plas-
mática (v. fig. 6.20)322. La estequiometría de la subunidad ha
generado bastante controversia, con algunos estudios a favor de
un tetrámero con proporciones de dos proteínas ENaC-α por
cada ENaC- β y ENaC-γ (2α:1β:1γ) y otros a favor de un ensam-
blaje de orden superior con una estequiometría 3α:3β:3γ323. En
cualquier caso, las características de canal individual de ENaC
expresado heterólogamente son básicamente idénticas a las del
canal sensible a amilorida detectable en la membrana apical de
las células del TCC12,320.
El ENaC tiene un papel esencial en la reabsorción de Na+-Cl−
renal y en el mantenimiento del volumen del líquido extra-
celular (v. también «Regulación del transporte de Na +-Cl− en
el TCMI252,256. Sin embargo, varias líneas de datos científicos apo-
yan la hipótesis de que el TCN aporta la contribución dominante
a la reabsorción de Na+ sensible a amilorida por la nefrona distal:
1. Las corrientes de Na+ sensibles a amilorida en el TCN son
dos a cuatro veces mayores que en el TCC; se calcula que la
capacidad máxima del TCN para la reabsorción de Na + es
10 veces mayor que la del TCC250.
2. La deleción direccionada de ENaC-α en el túbulo colector
anula las corrientes sensibles a amilorida en las células prin-
cipales del TCC, pero no altera la homeostasis de Na+ o K+;
la expresión de ENaC residual en el TCD final y el TCN de
estos ratones knockout compensa con facilidad la pérdida del
canal en las células del TCC327.

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170 SECCIÓN I — ESTRUCTURA Y FUNCIÓN NORMALES

3. La actividad Na+-K+-ATPasa en el TCC es bastante menor

que en el TCD (v. también fig. 6.4); esto indica una mayor
capacidad de absorción Na+-Cl− transepitelial por el TCD y
el TCN15.
4. La atracción apical de subunidades de ENaC en respues-
ta a la restricción alimentaria de Na + empieza en el TCN,
con atracción progresiva de subunidades en el TCC que
le sigue, con cantidades más bajas de Na+ en los alimentos;
aunque el TCN tiene un papel dominante en el transporte
de Na+ mediado por ENaC, lo hace principalmente por un
mecanismo independiente de aldosterona, con el transporte
de sodio mediado por aldosterona en el TCC implicado en
la regulación precisa del transporte de Na+ 328,329.

Transporte de Cl−
Existen dos vías principales de absorción de Cl− en el TCN y en
el TCC: transporte paracelular a través de uniones estrechas y
transporte transcelular a través de células intercaladas tipo B
(fig. 6.21)251,330. Los epitelios del TCN y del TCC son «hermé-
ticos», con una permeabilidad paracelular comparativamente
baja que no es selectiva de Cl− sobre Na+; sin embargo, el trans-
porte Cl− paracelular impulsado por voltaje en el TCC puede
tener un papel relevante en la absorción de Na +-Cl− transe-
pitelial 331. El TCN, el TCD y el túbulo colector coexpresan
claudina 3, 4 y 8; en concreto, la claudina 8 puede actuar como
barrera catiónica paracelular que impide la fuga retrógrada
de Na+, K+ y H+ en este segmento nefronal12,332. Varias líneas
de datos científicos indican que la claudina 4 y la claudina 8
interaccionan para formar una vía paracelular para el Cl− en
el túbulo colector, participando de este modo en la absorción
de Cl− transcelular mediante la vía paracelular333. Además, la
eliminación (knockout) específica de TCC de claudina 4 en los
ratones provoca pérdida de NaCl, hipotensión e hiperpotase-
mia334. Los cambios regulados de permeabilidad paracelular
pueden contribuir también a la absorción de Cl− por el TCN
y el TCC. En concreto, WNK4 tipo natural puede aumentar Figura 6.21  Transporte de Cl − transepitelial por las células
la permeabilidad Cl− paracelular en líneas celulares MDCK II principales e intercaladas. La DP luz-negativa generada por las
transfectadas; una mutante WNK4 FHHt tiene un efecto células principales impulsa la absorción de Cl − paracelular. De
mucho más potente, sin efecto en las células que expresan manera alternativa, el transporte transepitelial se produce en las
células intercaladas tipo B mediante intercambio Cl−- HCO−3 apical
constructos WNK4 con supresión de dominio catalítico cina-
(SLC26A4/pendrina) y salida de Cl− basolateral vía CLC-K2. (Modi-
sa335. Yamauchi y cols. han observado también que la WNK4
ficado de Moe OW, Baum M, Berry CA, Rector FC, Jr: Renal transport
asociada a la FHHt incrementa la permeabilidad paracelular,
of glucose, amino acids, sodium, chloride, and water. En Brenner
probablemente por la hiperfosforilación asociada de proteínas BM, editor: Brenner and Rector’s the kidney, Philadelphia, 2004,
claudina336. La conductancia de cloro mediada por claudina 4, WB Saunders, pp 413-452.)
está también regulada negativamente por escisión en su segun-
do bucle extracelular mediante proteasa 1 activadora de ca­
nal (cap1)334.
Se cree que la absorción de Cl − transcelular a través de
células intercaladas tiene un papel cuantitativamente mayor En la membrana basolateral, las células intercaladas tie-
en el TCN y en el TCC que el transporte paracelular330. En el nen una conductancia al Cl− muy alta, con características de
supuesto más sencillo, este proceso requiere la función con- transporte parecidas a las de CLC-K2/barttina 196. También
certada de células intercaladas tipo A y tipo B, consiguiendo se detecta proteína CLC-K2 en la membrana basolateral
una absorción de Cl− electrógena neutra sin alterar la excre- de las células intercaladas tipo A, pero no se ha aclarado
ción de HCO3− o H +330 (v. también fig. 6.21). De este modo, la expresión en las células tipo B 194. El cotransportador de
el cloro entra en las células intercaladas tipo B mediante Na+-K+-ATPasa basolateral NKCC1 en células intercaladas tipo A
intercambio Cl−-HCO3− apical, seguido de salida de la célula adyacentes tiene también un papel evidente en la absorción
mediante canales de Cl − basolaterales. El reciclaje de Cl − de Cl− transepitelial por el TCC337. En la membrana apical, el
en la membrana basolateral de células intercaladas tipo A intercambiador SLC26A4 (denominado también pendrina) se
adyacentes causa también absorción de HCO3− y extrusión de ha identificado sin duda como el intercambiador Cl −-HCO3−
H + en la membrana apical. El efecto neto del intercambio elusivo de células intercaladas tipo B y noA noB; este in­
Cl − -HCO3− en las células intercaladas tipo B, que produce tercambiador sirve como lugar de entrada apical durante
secreción apical de HCO3− , y del reciclaje de Cl− en las células el transporte de Cl− transepitelial por la nefrona distal251. El
intercaladas tipo A en la membrana basolateral, que produce SLC26A4 está mutado en el síndrome de Pendred, que com-
secreción apical de H+, es la absorción de Cl− electrógena a prende hipoacusia neurosensitiva y bocio; estos pacientes
través de las células intercaladas tipo B (v. fig. 6.21). no tienen un fenotipo renal apreciable251. Sin embargo, los

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 CAPÍTULO 6 — Transporte de sodio, cloro y potasio 171
ratones knockout Slc26a4 son sensibles a la restricción alimen-
taria de Na+-Cl−, presentando hipotensión durante una res-
tricción intensa338. Los ratones knockout Slc26a4 son resistentes
también a la hipertensión causada por mineralocorticoide339.
La pendrina tiene efectos indirectos en la abundancia y en la
actividad del ENaC, aparentemente mediante regulación de
las concentraciones luminales de ATP y HCO3− ; la pendrina
y el ENaC se coactivan por Ang II 340-343. La sobrexpresión
de pendrina en las células intercaladas causa hipertensión
en ratones transgénicos, con incremento de la actividad
ENaC y de la actividad de absorción de Na+-Cl− electroneutra
(v. más adelante)344. Por último, la restricción alimentaria de
Cl− con provisión de Na+-HCO3− produce pérdida de Cl− en
ratones knockout Slc26a4 y aumento de la expresión apical
de la proteína Slc26a4 en las células intercaladas tipo B de
controles normales de la misma camada 345. Varios grupos
han señalado que la expresión de Slc26a4 es muy sensible a
los cambios en el aporte distal de cloro346. Por tanto, Slc26a4
tiene un papel esencial en la absorción de Cl − en la región
distal de la nefrona, subrayando la importancia especial del
transporte de Cl − transepitelial en este proceso. De mayor
relevancia es que estos estudios han servido para poner de
manifiesto el importante papel de la homeostasis de Cl − en
el mantenimiento del volumen extracelular y en la patogenia
de la hipertensión346.
Cotransporte de Na+-Cl− electroneutro
El cotransporte de Na +-Cl − sensible a tiazida se considera
de procedencia exclusiva del TCD, que expresa el trans-
portador sensible a tiazida general NCC (v. anteriormente,
«Mecanismos de transporte de Na +-Cl− en el túbulo contor-
neado distal»). Sin embargo, Tomita y cols. demostraron
hace muchos años que alrededor del 50% del transporte
de Na +-Cl − en el TCC de rata es electroneutro, resistente a
amilorida y sensible a tiazida347,348. También se ha demostrado
transporte de Na +-Cl− electroneutro sensible a tiazida en el
TCC de ratón349. Esta actividad de transporte está conservada
en los TCC de ratones con alteración genética del NCC y el
ENaC, lo que indica la independencia de las vías de trans-
porte de Na+ apicales dominantes en la nefrona distal. Este
transporte de Na+-Cl− electroneutro, sensible a tiazida, puede
estar mediado por la actividad paralela del intercambia­
dor Cl−-HCO3− SLC4A8 impulsado por Na+ y por el intercam-
biador Cl−-HCO3− SLC26A4 (pendrina, v. anteriormente)349. En
concreto, la absorción de Na+-Cl− resistente a amilorida desapa-
rece en el TCC de ratones knockout Slc4a8-nulo. Sin embargo,
Slc4a8 y Slc26a4 recombinantes expresados heterólogamente
son resistentes y parcialmente sensible a tiazida, respectivamen-
te, de manera que no explica por completo la farmacología
in vivo de esta absorción Na+-Cl− electroneutra. Además, la
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inmunolocalización de Slc4a8 en el interior del TCC ha sido
problemática; por tanto, se desconoce si Slc4a8 y Slc26a4 se
coexpresan en las células intercaladas tipo B. En cualquier
caso, la actividad combinada de Slc4a8 y Slc26a4 puede tener
un papel en el transporte de Na +-Cl − dentro del TCC, con
implicaciones relevantes para la homeostasis de Na + -Cl −
y K+ (v. también «Transporte de Na+-Cl− y K+ integrado en la
nefrona distal»).
La entrada apical de Na+ vía SLC4A8 requiere la salida baso-
lateral de Na+ en las células intercaladas tipo B, mediada eviden-
temente por el transportador Na+-HCO3− basolateral SLC4A92.
Otro rompecabezas fue el componente energético del transporte
de Na+-Cl− transcelular en las células intercaladas que tienen
escasa o nula actividad Na+-K+-ATPasa detectable. Una serie de
experimentos excelentes ha puesto de relieve que la energía para
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el transporte de Na+-Cl− electroneutro en las células intercaladas
tipo B procede de la actividad H+-ATPasa basolateral2. Por tanto,
las células intercaladas tipo B son singulares entre las células
epiteliales renales de mamífero porque el transporte iónico
transcelular está impulsado por la H+-ATPasa y no por actividad
Na+-K+-ATPasa.
REGULACIÓN DEL TRANSPORTE DE Na+-Cl−
EN EL TÚBULO CONECTOR
Y EN EL TÚBULO COLECTOR CORTICAL
Aldosterona
El TCD, el TCN y los túbulos colectores forman en conjunto
la nefrona distal sensible a aldosterona, con expresión del
receptor mineralocorticoide y de la enzima 11β-hidroxiesteroi-
de deshidrogenasa 2 (11β-HSD) que protege de la activación
ilícita por glucocorticoides247. La aldosterona tiene un papel
positivo dominante en la regulación del transporte de Na+-Cl−
de la nefrona distal, con numerosos mecanismos y dianas trans­
cripcionales350. Por ejemplo, la aldosterona aumenta la expre-
sión de las subunidades Na+-K+-ATpasa α1 y β1 en el TCC, ade-
más de activar Slc26a4, el intercambiador Cl −-HCO3− apical
de las células intercaladas339,351. La aldosterona puede alterar
también la permeabilidad paracelular de la nefrona distal
mediante modificación postranscripcional de claudinas y de
otros componentes de la unión estrecha352. Sin embargo, se han
logrado avances notables en el conocimiento de los efectos dis-
tales de la aldosterona en la síntesis, tráfico y actividad asociada
a la membrana de las subunidades ENaC. En el capítulo 12 se
hace un análisis detallado de las acciones de la aldosterona;
aquí resumimos los hallazgos principales importantes para el
transporte de Na+-Cl−.
La aldosterona aumenta la abundancia de ENaCα mediante
el elemento de respuesta a glucocorticoide en el promotor del
gen SCNN1A que codifica esta subunidad353. La aldosterona dis-
minuye también la inhibición tónica del gen SCNN1A median-
te un complejo que incluye los factores de transcripción Dot1a
(disruptor de la variante a de empalme silenciadora de teló-
mero) y AF9 y AF17 354. También interviene una reducción
dependiente de aldosterona de la metilación del promotor355.
Esta activación transcripcional aumenta la abundancia de
proteína ENaCα en respuesta a la aldosterona endógena o a
restricción alimentaria de Na +-Cl− (fig. 6.22); la respuesta a
la restricción Na+-Cl− disminuye con espironolactona, lo que
indica la implicación del receptor mineralocorticoide280,356,357.
En estado basal, los ENaCα transcripcionales en el riñón
son menos abundantes que los que codifican ENaCβ y γ 358
(v. fig. 6.22). Las tres subunidades son necesarias para el pro-
cesamiento eficiente de canales heteroméricos en el retículo
endoplasmático y en el tráfico a la membrana plasmática
(v. fig. 6.20), de manera que se cree que la inducción de ENaCα
abre un cuello de botella importante en el procesamiento y en
el tráfico de complejos ENaC activos358.
La aldosterona tiene también un papel indirecto en el tráfi-
co regulado de subunidades ENaC a la membrana plasmática
mediante regulación de proteínas accesorias que interaccionan
con subunidades ENaC preexistentes. La aldosterona provoca
rápidamente la expresión de una cinasa serina-treonina denomi-
nada SGK-1 (cinasa 1 inducida por suero y glucocorticoide); la
coexpresión de SGK-1 y subunidades ENaC en óvulos de Xenopus
causa una activación intensa del canal por aumento de expresión
en la membrana plasmática357,359,360. Notablemente, se produce
una redistribución análoga de subunidades ENaC en el TCN
y en la porción inicial del TCC, que pasa de una localización
principalmente citoplasmática durante el exceso alimentario de
Na+-Cl− a una distribución básicamente apical después de aldos-
172 SECCIÓN I — ESTRUCTURA Y FUNCIÓN NORMALES

terona o de restricción de Na+-Cl− (v. fig. 6.22)280,328,357. Además,
existe una correlación temporal entre la aparición de proteína
SGK-1 inducida en el TCN y la redistribución de proteína ENaC
a la membrana plasmática357.
SGK-1 regula la expresión de ENaC mediante interferen­
cia con la endocitosis regulada de sus subunidades de canal. En
concreto, la cinasa interfiere con las interacciones entre subuni-
dades de la ENaC y la ubicuitina-ligasa Nedd4-2358. Los dominios
PPxY en el extremo C-terminal de las tres subunidades ENaC
se unen a dominios WW de Nedd4-2361; estos dominios PPxY
están delecionados, truncados o mutados en los pacientes con
síndrome de Liddle, lo que provoca una ganancia de función
en la actividad del canal 322,325. La coexpresión de Nedd4-2 y
de canal ENaC tipo natural causa una inhibición notable de
la actividad del canal por recuperación desde la membrana
celular, mientras que los canales portadores de mutaciones del
síndrome de Liddle son resistentes; se cree que Nedd4-2 pro-
duce la ubicuitinación de subunidades de la ENaC, causando la
extracción de subunidades del canal de la membrana celular y la
degradación en los lisosomas y en el proteasoma358. Un dominio
PPxY en SGK-1 se une también a Nedd4-2, que es un sustrato
de fosforilación de la cinasa; la fosforilación de Nedd4-2 por
SGK-1 anula su efecto inhibidor en las subunidades ENaC362,363.
La aldosterona estimula también la fosforilación de Nedd4-2
in vivo364. A su vez, la fosforilación de Nedd4-2 produce degra-
dación mediada por ubicuitina de SGK-1, lo que indica que en
este sistema existe una regulación retrógrada considerable365.
La aldosterona disminuye también la expresión de proteína
Nedd4-2 en células del TCC en cultivo, lo que indica un grado
adicional de regulación in vivo366.
La inducción de SGK-1 por la aldosterona puede estimular
la redistribución de subunidades ENaC desde el citoplasma
hasta la membrana apical de células del TCN y el TCC. Este
fenómeno implica fosforilación dependiente de SGK-1 de la
ubicuitina-ligasa Nedd4-2, que se coexpresa con ENaC y SGK-1
en la nefrona distal366. De manera destacable, existe bastante
heterogeneidad axial en la atracción y redistribución de
ENaC hacia la membrana plasmática, que empieza en el TCN
y solo se extiende al TCC y al TCME en animales tratados
con aldosterona o con restricción de Na +-Cl −247,357. Todavía
no están claras las causas subyacentes en esta atracción axial
progresiva 247. Sin embargo, la expresión de Nedd4-2 tiene
una relación inversa con la distribución apical de ENaC,
con expresión débil en el TCN y expresión más intensa en
el TCC. Con toda seguridad, el equilibrio relativo entre
SGK-1, ENaC y Nedd4-2 interviene de manera prominente
en la atracción de las subunidades del canal hacia la mem-
brana apical366.
Nedd4-2 y ENaC forman parte de un complejo regulador más
amplio que incluye proteína de señalización Raf-1, chaperona
inducida por aldosterona GILZ1 (cremallera de leucina inducida
por glucocorticoide 1) y proteína de andamiaje CNK3367,368.
El complejo cinasa mTORC2 (mammalian target of rapamycin
complex 2) es otro componente que cataliza la activación retró-
grada de SGK-1 e induce la activación de ENaC369,370.
Por último, la aldosterona activa indirectamente canales
ENaC mediante la inducción de proteasas activadoras de
canal, que aumenta la probabilidad de canal abierto median-
te escisión de los dominios extracelulares de ENaCα y γ. La
inmunotransferencia tipo Western del tejido renal de ratas

Figura 6.22  Imágenes de inmunofluorescencia de perfiles del túbulo conector (TCN) de riñones de ratas suprarrenalectomizadas (ADX) y de
ratas ADX 2 y 4 horas después de inyección de aldosterona (aldo). Los anticuerpos contra las subunidades α, β y γ de ENaC revelan ausencia de
expresión de la última en las ratas ADX, con inducción progresiva por aldosterona. Las tres subunidades se trasladan a la membrana apical en res-
puesta a la aldosterona. Esto coincide con la inducción rápida por aldosterona de SGK cinasa en las mismas células; se sabe que la SGK aumenta
la expresión de ENaC en la membrana plasmática (detalles en el texto). Bar ∼15 µm. (De Loffing J, Zecevic M, Féraille E, et al: Aldosterone induces
rapid apical translocation of ENaC in early portion of renal collecting system: possible role of SGK. Am J Physiol Renal Physiol 280:F675-F682, 2001.)

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 CAPÍTULO 6 — Transporte de sodio, cloro y potasio 173
sometidas a restricción de Na+-Cl− o tratadas con aldosterona
ha revelado unas subunidades ENaCα y γ con menos masa
molecular que las detectadas en los animales control, lo que
indica que la aldosterona induce escisión proteolítica 356,371.
Las proteasas implicadas en el procesamiento de ENaC son
furina, elastasa y tres proteasas asociadas a la membrana
denominadas CAP1-3 (proteasas activadoras de canal-1, 2
y 3) 372-374. Las proteasas filtradas como la plasmina pueden
contribuir también a la activación de ENaC en el síndrome
nefrótico374. CAP1 se identificó inicialmente en las células A6
de Xenopus como proteasa activadora de ENaC; el ortólogo
mamífero es una proteína inducida por aldosterona en las
células principales 375,376 . La excreción urinaria de CAP1,
denominada también prostasina, aumenta en el hiperaldos-
teronismo, con disminución tras suprarrenalectomía376. CAP1
está anclada a la membrana plasmática mediante enlace
GPI, mientras que CAP2 y CAP3 son proteasas transmem-
brana373,375. Estas tres proteasas activan ENaC mediante incre-
mento de la P O del canal, sin aumentar la expresión en la
superficie celular373. La escisión proteolítica de ENaC puede
activar el canal mediante anulación del efecto autoinhibidor
de Na + externo; en el caso de la proteólisis mediada por
furina de ENaCα puede implicar la anulación de un dominio
inhibidor del interior del bucle extracelular 372,377 . El Na +
extracelular puede interaccionar con una hendidura ácida
específica en el bucle extracelular de ENaCα, causando una
inhibición del canal378. Las estructuras de los dominios extra-
celulares de ENaC y de los canales relacionados se parecen
a una mano abierta que sujeta un balón, con subdominios
definidos denominados muñeca, dedo, pulgar, palma, balón-β y
nudillos; en los dominios de los dedos de las subunidades de
ENaC se producen fenómenos proteolíticos con relevancia
funcional374. Se cree que los canales sin procesamiento en la
membrana plasmática actúan como reserva, con capacidad
de activación rápida mediante proteasas luminales asociadas
a la membrana372.
Vasopresina y otros factores
Aunque por lo general no se considera una hormona antina-
triurética, la vasopresina tiene efectos estimuladores conoci-
dos en el transporte Na+-Cl− por el TCC84,379. La vasopresina
activa directamente ENaC en el TCC murino, aumentando
la PO del canal380. En segmentos TCC de rata perfundidos, la
vasopresina y la aldosterona pueden tener efectos sinérgicos
en el transporte de Na+, con un efecto combinado mayor que
el de las hormonas individuales379. Además, la restricción de
Na+ y agua aumenta de manera sinérgica la PO del ENaC en
TCC murinos380. Las prostaglandinas inhiben este efecto de la
vasopresina, en especial en el TCC de conejo; esta inhibición
se produce, al menos en parte, por disminución del AMPc
generado por vasopresina84,379. Sin embargo, hay diferencias
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considerables dependientes de especie en las interacciones
entre la vasopresina y los reguladores negativos del transporte
de Na+-Cl− en el TCC, que incluyen prostaglandinas, bradicini-
na, endotelina y tono adrenérgico α284,379. En cualquier caso,
el AMPc causa un incremento rápido de la conductancia al
Na+ de las membranas apicales en el TCC; este efecto puede
estar relacionado con aumento de la expresión superficial
de subunidades ENaC en la membrana plasmática381, además
de efectos en la probabilidad de apertura del canal 380,382. En
particular, el AMPc inhibe la recuperación de subunidades
ENaC de la membrana plasmática mediante fosforilación de­
pendiente de PKA de los puntos fosfoaceptores en Nedd4-2
donde actúa SGK-1; por tanto, tanto la aldosterona como la
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vasopresina convergen en Nedd4-2, en la regulación de la
actividad ENaC en la nefrona distal383. Parecido al efecto en
el tráfico de acuaporina 2 en las células principales, el AMPc
puede estimular también la exocitosis de subunidades ENaC
hacia la membrana plasmática 382. Por último, parecido a los
efectos a largo plazo de la vasopresina en la expresión de acua-
porina 2 y de NKCC2, el tratamiento con DDAVP aumenta la
abundancia de subunidades ENaCβ y γ209,384.
La activación de ENaC mediante vasopresina puede tener
efectos directos adicionales en la homeostasis del agua. Los
ratones hipernatrémicos tratados con benzamilo, un inhibidor
de ENaC, presentan incrementos adicionales de la tonicidad
por disminución de la osmolalidad urinaria 385. En ratones
suprarrenalectomizados, que carecen de aldosterona circu-
lante, la vasopresina mantiene la actividad de ENaC en la
nefrona distal386. La activación dependiente de vasopresina de
ENaCα puede, por extensión, tener un papel en la generación
de hiponatremia en el contexto de insuficiencia suprarrenal
primaria. La generación sistémica de Ang II circulante provoca
la secreción de aldosterona por la glándula suprarrenal, con
activación posterior de ENaC. Sin embargo, la Ang II activa
también directamente el transporte de Na+ sensible a amilorida
en el TCC en perfusión; el bloqueo con losartán o candesar-
tán indica que esta activación está mediada por AT 1R387. Es
especialmente importante el hecho de que el efecto de Ang II
luminal (10−19) fuera mayor que el de Ang II en el baño, lo que
indica que la Ang II intratubular puede regular el ENaC en la
nefrona distal. La Ang II activa también la absorción de cloro
a través de las células intercaladas mediante un mecanismo
dependiente de pendrina (SLC26A4) y de H+-ATPasa388. Se
observa estimulación del ENaC cuando se perfunden los túbu-
los con Ang I; este efecto se bloquea mediante inhibición de la
enzima convertidora de angiotensina (ECA) con captopril, lo
que indica que puede producirse conversión intraluminal de
Ang I a Ang II en el TCC389. Notablemente, las células del TCN
expresan cantidades considerables de renina inmunorreactiva
frente a una expresión bastante débil de ARNm de renina en
el túbulo proximal 390. El angiotensinógeno segregado en el
túbulo por las células tubulares proximales puede convertirse
en Ang II en el TCN por la renina generada y por ECA y/o
proteasas liberadas localmente390.
La perfusión luminal con ATP o trifosfato de uridina (UTP)
inhibe el transporte de Na+ sensible a amilorida y disminuye
la PO de ENaCα en el TCC mediante activación de receptores
purinérgicos P2Y2 luminales391,392. La deleción direccionada del
receptor P2Y2 produce hipertensión resistente a la sal debido
en parte a aumento de la actividad NKCC2 en la RAG; también
aumenta la actividad de ENaC en reposo, pero la supresión
de aldosterona y la disminución de la subunidad α de ENaC
debilita el papel del transporte sensible a amilorida392,393. El
pinzamiento de la actividad mineralocorticoide a mayores
niveles, mediante administración de mineralocorticoide exó-
geno, revela que la activación del receptor P2Y 2 puede ser
un mecanismo importante para la regulación de la P O del
ENaC en respuesta a cambios en el Na +-Cl − alimentario 394.
El aumento del Na+-Cl− alimentario incrementa la excreción
urinaria de ATP y UTP en los ratones 392; el ATP endógeno
de las células principales inhibe el ENaC, y la actividad de
ENaC no es sensible al aumento del Na+-Cl− alimentario en
ratones knockout receptor P2Y2392,394. Además, la activación de
receptores purinérgicos ionotropos apicales, como P2X4 y/o
P2X 4/P2X 6 puede inhibir o activar el ENaC, dependiendo
de la concentración luminal de Na+; estos receptores pueden
participar también en el ajuste preciso de la actividad de ENaC
en respuesta al Na+-Cl− alimentario395.
174 SECCIÓN I — ESTRUCTURA Y FUNCIÓN NORMALES
Igual que en otros segmentos nefronales, el transporte
de Na+-Cl− por el TCN y el TCC está regulado por metabo-
litos del ácido araquidónico generados por monoxigenasa
citocromo P450. En concreto, el ácido araquidónico inhibe
la actividad del canal ENaC en el TCC de rata mediante
generación del producto de epoxigenasa 11,12-EET (ácido
epoxieicosatrienoico) por la enzima CYP2C23 expresada
en las células principales 396. La deleción direccionada de
la enzima murina Cyp4a10, otra monoxigenasa P450, causa
hipertensión sensible a la sal; en estos ratones knockout dis-
minuye la excreción urinaria de 11,12-EET, con un efecto
atenuado del ácido araquidónico en la actividad del canal
ENaC en el TCC397. Estos ratones se vuelven también normo-
tensos después del tratamiento con amilorida, lo que indica
activación de ENaC in vivo. La deleción de Cyp4a10 puede
disminuir la actividad del ortólogo murino de CYPC23 de
rata (Cyp2c44 en ratón) y/o de epoxigenasas relacionadas
mediante disminución de la generación de un ligando de
PPARα (receptor activado-proliferado de peroxisoma α)
que produce actividad epoxigenasa397. Todavía no se conoce
el mecanismo(s) por el que 11,12-EET inhibe el ENaC. Sin
embargo, la producción renal de 11,12-EET es sensible a la
sal, lo que indica que la generación de este mediador puede
servir para disminuir la actividad ENaC durante la ingestión
alimentaria de Na+-Cl−396.
Por último, la activación de PPARγ mediante tiazolidino-
dionas produce hipertensión sensible a amilorida, lo que
indica activación de ENaC in vivo 398,399. Las tiazolidinodio­
nas (TZD; p. ej., rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona) son
fármacos sensibilizadores a la insulina usados para tratar
la diabetes tipo II. El tratamiento con estos fármacos se
asocia con frecuencia a retención de líquido, lo que indi-
ca un efecto en el transporte renal de Na + -Cl − . Debido a
la abundante expresión de PPARγ en el túbulo colector, la
activación del ENaC era una hipótesis atractiva de este sín-
drome de edema asociado a TZD 398,399. Parece que esto es
así, porque la deleción selectiva del gen PPARγ murino en
las células principales anula el incremento del transporte
sensible a amilorida observado en respuesta a las TZD398,399.
Las TZD pueden estimular la transcripción del gen Sccn1g
que codifica ENaCγ además de inducir SGK-1; la deleción
direccionada de SGK-1 en ratones knockout disminuye, pero
no impide el edema asociado a TZD 398,400,401. Sin embargo,
otros estudios no han detectado un efecto de las TZD en la
actividad ENaC, que por otra parte pueden activar un canal
catiónico inespecífico en el TCMI 402,403. En cualquier caso, el
efecto beneficioso de la espironolactona en la diabetes tipo II
con expansión de volumen asociada a TZD es coherente con
la activación in vivo de la absorción de Na+-Cl− en la nefrona
distal sensible a aldosterona404. Además, el riesgo de edema
periférico aumenta considerablemente en los pacientes tra-
tados con TZD e insulina. Particularmente, la insulina puede
activar el ENaC mediante mecanismos dependientes de SGK-1;
PPARγ es necesario para el efecto activador pleno del ENaC
por insulina, de manera que esta observación clínica puede
reflejar una activación sinérgica del ENaC por la insulina y
por las TZD402,405,406.
TRANSPORTE DE POTASIO
El mantenimiento del balance de K+ es importante para nume-
rosos procesos fisiológicos. Los cambios del K + intracelular
afectan a la regulación del volumen celular, la regulación
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del pH intracelular, la función enzimática, la síntesis de
proteínas, la síntesis de ADN y la apoptosis 12. Los cambios
en la proporción de K + intracelular/extracelular afectan al
potencial de membrana en reposo, con despolarización en
la hiperpotasemia e hiperpolarización en la hipopotasemia.
Por tanto, las alteraciones del K+ extracelular tienen un efecto
predominante en los tejidos excitables, principalmente el
corazón y el músculo. Además, un conjunto creciente de
hallazgos implica a la hipopotasemia y/o la disminución del
K+ alimentario en la fisiopatología de la hipertensión, la insu-
ficiencia cardíaca y el accidente cerebrovascular; estas y otras
consecuencias clínicas de las alteraciones del K + se analizan
en el capítulo 18.
El potasio es un catión predominantemente intracelular,
con solo un 2% del K + corporal total en el líquido extrace-
lular. El K + extracelular se mantiene en un intervalo muy
estrecho mediante tres mecanismos principales. En primer
lugar, la distribución de K+ entre el espacio intracelular y el
extracelular está determinada por la actividad de varias vías de
transporte: la Na+-K+-ATPasa, el cotransportador Na+-K+-2Cl−
NKCC1, los cuatro cotransportadores K +-Cl − y numerosos
canales de K +. En concreto, el músculo esquelético contie-
ne hasta el 75% del K + corporal (v. fig. 18.1) y ejerce una
influencia considerable en el K+ extracelular. La regulación
a corto y a largo plazo de la Na +-K+-ATPasa muscular tiene un
papel predominante en la determinación de la distribución
de K + entre los espacios intracelular y extracelular; las dis-
tintas hormonas y circunstancias fisiológicas que influyen
en la captación de K+ por el músculo esquelético se analizan
en el capítulo 18 (v. tabla 18.1). En segundo lugar, el colon
puede absorber y segregar K +, con similitudes mecanicistas
y reguladoras considerables con la secreción renal de K +.
La secreción de K + en el colon distal aumenta después de
una sobrecarga alimentaria y en la enfermedad renal crónica
terminal12,407,408. Sin embargo, el colon tiene una capacidad
limitada de respuesta a los cambios en la ingestión de K+. En
concreto, la secreción de K + regulada por el TCN y el TCC
tiene un papel esencial en la respuesta a la hiperpotasemia
y a la sobrecarga de K+; el aumento de la reabsorción de K+
por el TCC y el TCME actúa en respuesta a la hipopotasemia
o a la privación de K+.
Este apartado analiza los mecanismos y la regulación del trans-
porte transepitelial de K+ a lo largo de la nefrona. Igual que en
otros apartados de este capítulo, se dedica atención especial a
los descubrimientos recientes sobre la fisiología molecular del
transporte renal de K+. Es destacable que las vías de transporte
de K+ desempeñan papeles importantes en el transporte renal
de Na+-Cl−, sobre todo en la RAG. Además, la absorción de Na+
mediante el ENaC en la nefrona distal sensible a aldosterona
genera una DP luz-negativa que impulsa la secreción distal de
K+. Estas vías se analizan con más detalle en el apartado sobre
transporte renal de Na+-Cl−; en este apartado se analizan espe-
cíficamente otros aspectos relevantes relacionados con la propia
homeostasis del K+.
TÚBULO PROXIMAL
El túbulo proximal reabsorbe entre el 50-70% del K+ filtrado
(fig. 6.23). El túbulo proximal genera gradientes transepi-
teliales mínimos de K +, y la reabsorción fraccional de K + es
similar a la de Na+253. La absorción de K sigue a la de líquido,
Na+ y otros solutos, de modo que este segmento nefronal no
tiene un papel directo en la excreción renal regulada409,410.
Particularmente, sin embargo, los cambios de la reabsorción
de Na+-Cl− por el túbulo proximal tienen efectos considera-
 CAPÍTULO 6 — Transporte de sodio, cloro y potasio 175
bles en el flujo tubular distal y en el aporte tubular distal
de Na +, con efectos concomitantes en la capacidad excre-
tora de K + (v. más adelante, «Secreción de K + por el túbulo
contorneado distal, el túbulo conector y el túbulo colector
cortical»).
No están completamente claros los mecanismos implicados
en el transporte transepitelial de K+ por el túbulo proximal,
pero es posible que no se produzca transporte activo 410,411. El
bario luminal tiene efectos débiles en el transporte transepite-
lial de K+ por el túbulo proximal, lo que indica un componente
de transporte transcelular por canales K+ sensibles al bario412.
Sin embargo, se cree que la mayor parte del transporte de K+
se realiza por vía paracelular, impulsado por la DP luz-positiva
en la zona central al final del túbulo proximal (v. fig. 6.3)412,413.
La permeabilidad total de K+ del túbulo proximal es bastante
alta, aparentemente por las características de la vía paracelu-
lar412,413. La combinación de unas concentraciones luminales
de K+ alrededor de un 10% más altas que las plasmáticas, una
DP luz-positiva de 2 mV aproximadamente (v. fig. 6.3) y una per­
meabilidad paracelular alta produce una absorción parace­
lular considerable en el túbulo proximal. Se cree que esta
absorción se produce principalmente por transporte convectivo
—arrastre de disolvente por interacciones friccionales entre el
agua y el K+— en vez de por transporte difusivo414. Sin embargo,
particularmente, la vía principal de movimiento del agua en
el túbulo proximal es claramente transcelular por canales de
agua acuaporina 1 y acuaporina 7 en la membrana apical y
basolateral17,29,30. Por tanto, el transporte convectivo aparente
de K+ debería ser el denominado arrastre seudosolvente, con
interacciones hipotéticas no definidas entre el agua que atra-
viesa la ruta transcelular y la difusión de K+ a lo largo de la vía
paracelular414.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Figura 6.23  Transporte de K+ a lo largo de la nefrona. Alrededor
del 90% del K+ filtrado es reabsorbido por el túbulo proximal y el
asa de Henle. El K+ se segrega a lo largo del túbulo colector inicial y
cortical. Se produce reabsorción neta en respuesta a depleción de
K+, principalmente en el túbulo colector medular. ADH, hormona anti-
diurética; ALDO, aldosterona; TCC, túbulo colector cortical; TCD, tú­
bulo contorneado distal; TCI, túbulo conector inicial; TCM, túbulo
colector medular; TP, túbulo proximal; R, reabsorción; S, secreción;
RAG, rama ascendente gruesa.
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ASA DE HENLE Y RECICLAJE MEDULAR DE K+
El transporte por el asa de Henle tiene un papel esencial en el
reciclaje medular de K+ (fig. 6.24). Varias líneas de evidencia
indican que una fracción considerable del K+ segregado por
el TCC es reabsorbido por los túbulos colectores medulares y
después se segrega en la zona final del túbulo proximal y/o en
el asa descendente delgada de las nefronas de asa larga415. En
ratas con sobrecarga de potasio se duplica el K+ luminal en las
asas descendentes delgadas terminales, con un descenso muy
pronunciado después de la inhibición mediante amilorida de
la secreción de K+ en el TCC416. El aumento de la secreción de
K+ por tratamiento con DDAVP causa también un incremento
del K+ luminal en las asas descendentes delgadas417. Esta vía de
reciclaje (secreción en el TCC, absorción en el TCME y el TCMI,
secreción en el asa descendente delgada) se asocia a un aumento
notable del K+ intersticial medular. También contribuyen a este
aumento del K+ intersticial la absorción transepitelial pasiva
de K+ por el asa ascendente delgada y la absorción activa por
la RAG (v. fig. 6.24)167. En concreto, la absorción de K+ por la
rama ascendente delgada, la RAG y el TCME es mayor que
la secreción por las asas descendentes delgadas, con retención
de K+ en el intersticio.
No está completamente clara la importancia fisiológica del
reciclaje medular de K+. Sin embargo, el aumento de la concen-
tración intersticial de K+ de 5 a 25 mmol/l inhibe intensamen-
te el transporte de Cl− por las ramas ascendentes gruesas en
Figura 6.24  Representación esquemática del reciclaje medular de
K+. El K+ intersticial medular aumenta mucho después de una sobre-
carga alimentaria de K+ por los efectos combinados de secreción en
el TCC, absorción en el TCME, RAG y TCMI, y secreción en la rama
descendente delgada. Véanse los detalles en el texto. (De Stokes JB:
Consequences of potassium recycling in the renal medulla. Effects of ion
transport by the medullary thick ascending limb of Henle’s loop. J Clin
Invest 70:219-229, 1982.)
176 SECCIÓN I — ESTRUCTURA Y FUNCIÓN NORMALES
perfusión167. Al inhibir la absorción de Na+-Cl− por la RAG, el
aumento del K+ intersticial debe incrementar el aporte de Na+ al
TCN y al TCC, incrementando de este modo la DP luz-negativa
y la secreción de K+167. Otra posibilidad es que el aumento
notable del K+ intersticial medular después de una sobrecarga
alimentaria de K+ disminuya la diferencia entre K + luminal y
peritubular en el TCC, minimizando de este modo la pérdida
pasiva de K+ por el túbulo colector.
El K+ se segrega en las ramas descendentes delgadas median-
te difusión pasiva, impulsado por la alta concentración inters-
ticial medular de K+. Las ramas descendentes delgadas tienen
una permeabilidad muy alta de K+, sin signos de transporte tran-
sepitelial activo de K+418. El transporte transepitelial de K+ por
las ramas ascendentes delgadas no se ha medido; sin embargo,
igual que el transporte de Na+-Cl− (v. anteriormente, «Transpor-
te de Na+-Cl− por la rama ascendente delgada»), la absorción
de K+ por las ramas ascendentes delgadas es presumiblemente
pasiva. El transporte transepitelial pasivo de K+ a través de la
RAG tiene un componente transcelular, mediante cotransporte
de Na+-K+-2Cl− mediado por NKCC2, y una vía paracelular 0
(v. fig. 6.15). Los canales de K+ luminales tienen un papel esen-
cial en la generación de la DP luz-positiva en la RAG, como
se ha explicado antes (v. «Transporte de Na+-Cl− por la rama
ascendente gruesa: canales K+ apicales»).
SECRECIÓN DE K+ POR EL TÚBULO CONTORNEADO
DISTAL, EL TÚBULO CONECTOR Y EL TÚBULO
COLECTOR CORTICAL
Alrededor del 90% del K+ filtrado es reabsorbido por el túbulo
proximal y el asa de Henle (v. fig. 6.23); el ajuste preciso de la
excreción renal de K+ se produce en la nefrona distal restante.
La mayor parte de la secreción regulada tiene lugar en las células
principales en el interior del TCN y del TCC, mientras que la
reabsorción de K+ se produce principalmente en el TCME (v. más
adelante). La secreción de K+ se detecta inicialmente en la región
inicial del TCD, en el que las células NCC-positivas expresan
ROMK, el canal secretor apical de K+175,419. Por lo general, se
considera que el TCC es la zona principal de secreción distal
de K+, debido en parte a la mayor facilidad con la que se realiza
la perfusión y el estudio de este segmento. Sin embargo, como
sucede con la absorción de Na+-Cl− (v. «Túbulos conectores y
túbulo colector cortical; transporte apical de Na +»), la mayor
parte de la secreción distal de K+ puede producirse antes del
TCC, en el TCN253,319.
En las células principales, la entrada apical de Na+ mediante
el ENaC genera una DP luz-negativa que impulsa la salida pasiva
de K+ a través de canales K+ apicales. Por tanto, la secreción dis­
tal de K+ depende del aporte luminal adecuado de Na+ al TCN
y al TCC, cesando casi por completo cuando el Na+ luminal es
inferior a 8 mmol/l420-422. El consumo alimentario de Na+ influye
en la excreción de K+, de modo que la excreción aumenta por
un consumo excesivo de Na+ y disminuye por la restricción de
Na+420,421. El K+ que se segrega entra en las células principales
por la Na+-K+-ATPasa basolateral, que también genera el gra-
diente que impulsa la entrada apical de Na+ mediante ENaC
(v. fig. 6.23).
Dos subtipos principales de canales K+ apicales actúan en
la secreción por el TCN y el TCC, con o sin el TCD; un canal
30-pS de conductancia baja y un canal 150 pS activado por
Ca2+ de conductancia alta (maxiK o BK)176,319,423. La densidad
y una PO alta del canal SK indican que esta vía es suficiente
por sí misma para realizar la mayor parte de la secreción K+ en
el TCC en condiciones basales, de ahí su designación como
canal K+ secretor424. En concreto, la densidad de canales SK es
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bastante más alta en el TCN que en el TCC, en consonancia
con la mayor capacidad de absorción de Na+ y de secreción de
K+ en el TCN31. Las características del canal SK son parecidas
a las del canal de K+ ROMK, y la proteína ROMK se localiza en
la membrana apical de las células principales175,425. La actividad
del canal SK está ausente en las membranas apicales del TCC en
ratones homocigóticos knockout con una deleción direccionada
del gen Kcnj1 que codifica ROMK, una prueba concluyente
de que ROMK es el canal SK176. La observación de que estos
ratones knockout son normopotasémicos, con aumento de la
secreción de K +, demuestra la redundancia considerable en
las vías secretoras distales de K+; la secreción distal de K+ en
estos ratones está mediada por canales BK apicales (v. más
adelante)176,426. Es interesante que las mutaciones de pérdida
de función en los genes KCNJ1 humanos se asocian a síndrome
de Bartter; la expresión de ROMK es esencial para los cana-
les 30-pS y 70-pS que generan la DP luz-positiva en la RAG
(v. fig. 6.15)176,177. Estos pacientes tienen por lo general una
concentración sérica de K+ ligeramente más alta que los que
presentan otras formas genéticas del síndrome de Bartter, y
también se han identificado pacientes con hiperpotasemia
neonatal grave; esta hiperpotasemia neonatal es presumible-
mente una consecuencia del déficit congénito transitorio en
la actividad del canal BK apical12,169.
El canal BK apical activado por Ca2+ tiene un papel esencial
en la secreción de K+ dependiente de flujo por el TCN y el
TCC423. Los canales BK tienen una estructura heteromérica,
con subunidades α que forman el poro del canal iónico y
subunidades β reguladoras que influyen en las caracterís-
ticas biofísicas, reguladoras y farmacológicas del complejo del
canal423. La subunidad transcripcional α de BK se expresa en
varios segmentos nefronales, y se detecta proteína del canal
en la membrana apical de las células principales e intercaladas
en el TCC y en el TCN423. Las subunidades β se expresan de
manera diferencial en la nefrona distal. De este modo, las
subunidades β1 están confinadas en el TCN, sin expresión en
las células intercaladas, mientras que se detectan subunida­
des β4 en las membranas apicales de la RAG, el TCD y las células
intercaladas423,427. El aumento del flujo distal tiene un efecto
estimulador confirmado en la secreción de K+, debido en parte
al incremento del aporte y de la absorción de Na+ y al aumento
de la extracción del K+ segregado420,421. La farmacología de la
secreción de K+ dependiente del flujo en el TCC es coherente
con la implicación dominante de los canales BK, y la secreción
de K+ dependiente del flujo disminuye en ratones con deleción
direccionada de las subunidades α1 y β1423,428-430. Ambas cepas
de ratones presentan hiperaldosteronismo que empeora con
una dieta rica en K+, causando hipertensión en los knockout de
la subunidad α1430.
La mayor densidad de canales BK en las células inter-
caladas en el TCC y en el TCN es un enigma 431,432 . Se ha
propuesto un papel importante de las células intercaladas
en la secreción de K+; sin embargo, la densidad mucho más
baja de actividad Na+-K +-ATPasa en las células intercaladas
se considera inadecuada para mantener la secreción de K +
a través de la membrana apical 433. Hallazgos más recientes
indican un papel principal del cotransportador Na +-K+-2Cl−
basolateral NKCC1 en la secreción de K+ mediada por canales
BK apicales. NKCC1 se expresa casi exclusivamente en la
membrana basolateral de las células intercaladas, proporcio-
nando una vía de entrada alternativa para el K + basolateral
segregado en la membrana apical 434,435. Esto sigue sin res-
ponder la pregunta de cómo se recicla el Na + basolateral a
través de la membrana basolateral en ausencia de actividad
Na+-K+-ATPasa adecuada; una posibilidad es una bomba de Na+
basolateral, la Na+-ATPasa sensible a furosemida insensible
 CAPÍTULO 6 — Transporte de sodio, cloro y potasio 177
a ouabaína, una actividad de transporte que se ha detectado
en cultivos celulares de células intercaladas 434. En la mem-
brana apical, la secreción de K + mediada por BK depende
solo parcialmente del Na + luminal; la secreción de K + debe
en última instancia hiperpolarizar la membrana en ausencia
de entrada apical de Na+, que está mediada por ENaC en las
células principales436. Una posibilidad interesante es que los
canales Cl − apicales permitan la secreción paralela de K + y
Cl− en las células intercaladas437.
Los canales BK tienen también un papel esencial en la
regulación del volumen celular por las células intercaladas,
con influencias indirectas mediadas por flujo en la secreción
distal de K+. Las células MDCK-C11 tienen un fenotipo celular
intercalado y expresan subunidades α y β4 de BK, igual que
las células intercaladas; la fuerza de cizallamiento activa los
canales BK en estas células, causando pérdida de K+ y contrac-
ción celular427,438. Los ratones con una deleción direcciona­
da de la subunidad β 4 tienen una excreción normal de K +
con una alimentación normal433. Sin embargo, cuando reciben
una alimentación rica en K+, que aumenta el flujo tubular y
urinario y las fuerzas de cizallamiento tubulares, los ratones
knockout β4 presentan hiperpotasemia con un aumento ate-
nuado de la excreción de K+ y del flujo urinario. Las células
intercaladas de ratones knockout β4 no disminuyen significati-
vamente de volumen en respuesta a una alimentación rica en
K+. Por tanto, las células intercaladas actúan como «badenes»
que sobresalen en la luz de los túbulos distales; los cana­
les BK activados por flujo disminuyen el volumen de las células
intercaladas después de una sobrecarga de K+, reduciendo la
resistencia tubular, aumentando el flujo tubular y aumentando
también la secreción distal de K+433.
No se conoce por completo el fundamento fisiológico
de la presencia de dos canales secretores de K+ apicales, los
canales ROMK/SK y BK. Sin embargo, la densidad alta y la
mayor PO de los canales ROMK/SK son probablemente más
apropiadas para intervenir en la secreción basal de K +, con
atracción adicional de los canales activados por flujo, de
mayor capacidad, cuando se necesita una secreción adicio-
nal de K +423. Nuevos hallazgos indican que los canales BK
actúan en la secreción de K + parcialmente independiente
de Na+ por las células intercaladas, con ROMK actuando en
la excreción de K + dependiente de Na + y del ENaC por el
TCD, el TCN y células del TCC. En cualquier caso, a nivel
de órgano completo, los dos canales K + pueden sustituirse
entre sí, con secreción K+ dependiente de BK en los ratones
knockout ROMK y aumento de ROMK en la nefrona distal de
ratones knockout de subunidad α1426,429.
Otros canales K + aparentemente expresados en las mem-
branas luminales del TCN y del TCC son los canales sensibles
al voltaje como Kv1.3, el canal SK3 de conductancia baja
activado por calcio y los canales de K+ de poro doble, como
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TWIK-1 y KCNQ1439.441,443. KCNQ1 interviene en la secreción
de K+ en el oído interno y se expresa en la membrana apical
de las células principales en el TCC, mientras que TWIK-1
se expresa en la membrana apical de las células intercala-
das 442,443. No se han definido por completo los papeles de
estos canales en la absorción o en la secreción renal de K+.
Sin embargo, Kv1.3 puede tener un papel en la secreción
distal de K+ porque la margatoxina luminal, un bloqueante
específico de este canal, disminuye la secreción de K+ en los
TCC de los riñones de rata con una alimentación rica en
K+444. Otros canales de K+ apicales en la nefrona distal pueden
tener otras funciones fisiológicas. Por ejemplo, el canal kv1.1
apical tiene un papel esencial en el transporte de Mg2+ por el
TCD, probablemente mediante hiperpolarización de la mem-
brana apical y aumento de la fuerza impulsora de entrada
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de Mg 2+ vía TRPM6 (canal catiónico receptor de potencial
transitorio 6); las mutaciones de aminoácido en Kv1.1 causan
hipomagnesemia genética445.
Los canales de K+ presentes en la membrana basolateral de
las células principales puede ajustar el potencial de reposo de
la membrana basolateral y pueden intervenir en la secreción
de K+ y en la absorción de Na+ en la membrana apical, esto
último mediante reciclaje de K+ en la membrana basolateral
para mantener la actividad de la Na+-K+-ATPasa. Se han descri-
to diferentes canales K+ en la caracterización electrofisiológica
de la membrana basolateral de las células principales, con
numerosos obstáculos técnicos que superar446. Sin embargo,
se ha identificado una actividad predominante única en las
células principales del TCC de rata usando técnicas de registro
de célula completa en condiciones en las que está inhibido
ROMK (pH intracelular bajo o presencia de tertiapina-Q, un
inhibidor de ROMK)446. Esta corriente basolateral es insen-
sible a tetraetilamonio (TEA), sensible a bario y sensible a
ácido (pKa 6,5), con una conductancia alrededor de 17 pS y
rectificación de entrada débil. Estas propiedades no se corres-
ponden exactamente con los canales K+ caracterizados espe-
cíficos ni con sus combinaciones. Sin embargo, los posibles
canales rectificadores de la entrada de K + localizados en la
membrana basolateral del TCC son KIR4.1, KIR5.1, KIR7.1
y KIR2.3 446. Un estudio más reciente señaló que los canales
KIR4.1 y KIR5.1 generan un canal de K + basolateral 40 pS
predominante en las células principales murinas447. En par-
ticular, la actividad del canal de K+ basolateral se incrementa
con una alimentación rica en K +, lo que sugiere secreción
transepitelial de K+446.
Además de los canales de K+ apicales, numerosos hallazgos
implican el cotransporte de K+-Cl− apical (o vías equivalentes
funcionalmente) en la secreción de K + distal 61,420,448,449. Por
tanto, en los túbulos distales de rata, el descenso del Cl− lumi-
nal aumenta mucho la secreción de K+; la sustitución del Cl−
luminal por SO 4− o gluconato tiene un efecto estimulador
equivalente en la secreción de K+450. Este componente depen-
diente de anión de la secreción de K+ no está influido por el
Ba2+ luminal, lo que indica que no implica actividad del canal
de K+ apical450. Los túbulos distales de superficie perfundidos
son una mezcla de TCD, segmento conector y túbulo colector
inicial; sin embargo, se detecta secreción de Cl −-K+ acoplada
en el TCD y en el TCN inicial451. Además, en el TCC de conejo
se detectan vías similares, en las que un descenso de la concen-
tración luminal de Cl− de 112 a 5 mmol/l aumenta la secreción
de K+ un 48%452. Un descenso de Cl− basolateral disminuye
también la secreción de K+ sin alterar el voltaje transepitelial
ni el transporte de Na+, y puede invertirse la dirección del flujo
del K+ mediante un gradiente de la luz al baño, causando absor-
ción de K+452. En los TCC perfundidos de ratas tratadas con
mineralocorticoide, la vasopresina aumenta la secreción de K+;
la vasopresina puede estimular la secreción de K+ dependiente
de Cl− porque este aumento de la secreción K+ es resistente al
Ba 2+ luminal (2 mmol/l)12,453. Los resultados de un estudio
farmacológico de túbulos perfundidos son congruentes con
un cotransporte de K+-Cl− mediado por los KCC; sin embargo,
de los tres KCC renales, solo KCC1 presenta expresión apical
a lo largo de la nefrona61,449. Otras posibilidades funcionales de
secreción de K+ dependiente de Cl− son la actuación paralela
de intercambio H+-K+ y del intercambio Cl−-HCO3− en las células
intercaladas tipo B448.
Un estudio estimulante realizado por Frindt y Palmer sirve
para destacar la importancia de la excreción de K+ dependien-
te de ENaC, mediada por cotransporte de K+-Cl− apical y/o
por otros mecanismos (v. también «Transporte de Na+-Cl− y
K+ integrado en la nefrona distal»)454. Se infundió amilorida
178 SECCIÓN I — ESTRUCTURA Y FUNCIÓN NORMALES
a las ratas mediante minibombas osmóticas, creando unas
concentraciones urinarias suficientes para inhibir más del
98% de la actividad ENaC. Mientras que la amilorida anuló
casi del todo la excreción de K+ en las ratas con una inges-
tión normal de K +, una alimentación rica en K + a corto y
a largo plazo aumentó la fracción de excreción de K + con
independencia de la actividad ENaC (∼50% después de 7 a
9 días de alimentación rica en K+).
REABSORCIÓN DE K+ POR EL TÚBULO
COLECTOR
Además de la secreción de K+, la nefrona distal tiene una capa-
cidad de reabsorción considerable, principalmente durante la
restricción alimentaria de K+253-255. Esta reabsorción la realizan
principalmente las células intercaladas en el TCME mediante
actividad de bombas H+/K+-ATPasa apicales. En condiciones de
abundancia de K+, la actividad H+/K+-ATPasa recicla K+ con un
canal de K+ apical, sin efecto en la absorción de K+ transepitelial.
En condiciones de restricción basolateral de K+, el K+ absorbido
mediante H+/K+-ATPasa apical sale de las células intercaladas
por un canal de K+, consiguiendo así el transporte transepitelial
de K+455.
Las holoenzimas H+-K+-ATPasa pertenecen a la familia tipo P
de ATP transportadoras de iones, que comprende también
subunidades de la Na+-K+-ATPasa basolateral456. HKα1 y HKα2
se denominan también subunidades gástrica y colónica, res-
pectivamente; el ser humano tiene también una subunidad
HKα4456,457. Una subunidad HKβ específica interacciona con
las subunidades HKα para asegurar el aporte a la superficie
celular y la expresión completa de la actividad H+-K+-ATPasa;
las subunidades HKα2 y HKα4 pueden interaccionar con las
subunidades β de la Na+-K+-ATPasa12,458. La farmacología de
las holoenzimas H+-K+-ATPasa es muy diversa, de manera que
la subunidad HKα1 gástrica es sensible por lo general a inhi-
bidores H+-K+- ATPasa SCH-28080 y omeprazol, y resistente
a ouabaína; la subunidad HKα2 es habitualmente sensible a
ouabaína y resistente a SCH-28080458. En el riñón, la subuni-
dad HKα1 se expresa como mínimo en la membrana apical
de un subgrupo de células intercaladas tipo A en la nefrona
distal457. La distribución de la subunidad HKα2 en la nefro­
na distal es más difusa, con expresión notable en la membrana
apical de las células intercaladas tipo A y B y en las células del
segmento conector y expresión más débil en las células princi­
pales 459-461. La subunidad HKα 4 humana se expresa en las
células intercaladas457.
Las subunidades HKα 1 y HKα 2 se expresan constitutiva-
mente en la nefrona distal. Sin embargo, la perfusión tubular
de animales con abundancia de K + indica una dominancia
funcional de la actividad H+-K+-ATPasa resistente a ouabaína
y sensible a omeprazol/SCH-28080, coherente con holoen-
zimas que contienen las subunidades HKα1462. La privación
de K + aumenta la actividad global de la H +-K +-ATPasa en el
túbulo colector, con la aparición de actividad H+-K+-ATPasa
sensible a ouabaína; esto es coherente con una dominancia
relativa de la subunidad HKα2 en condiciones de restricción
de K+12. La restricción de K+ provoca también una sobrerre-
gulación de la subunidad HKα2 transcripcional y de proteína
en la médula interna y externa durante la depleción de K +;
la expresión de la subunidad HKα1 no cambia12. Los ratones
con una deleción direccionada de la subunidad HKα2 tienen
una concentración plasmática y muscular de K+ más baja que
los ratones naturales de la misma camada cuando reciben
una alimentación deficiente en K+. Sin embargo, esto puede
estar causado por una pérdida pronunciada de K+ en el colon
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y no en el riñón, porque la excreción renal de K + disminuye
apropiadamente en los ratones knockout con depleción de
K +463. Presumiblemente, la ausencia de un fenotipo renal
evidente en ratones knockout de subunidad HKα 1 o HKα 2
refleja una redundancia sustancial en la expresión de subu-
nidades HKα en la nefrona distal463,464. De hecho, los túbulos
colectores de ratones knockout de subunidad HKα 1 tienen
actividades residuales H +-K+-ATPAsa sensible a SCH-28080 y
resistente a ouabaína que confieren características parecidas
a la H +-K +-ATPasa «gástrica» 465. Sin embargo, los datos de
ratones knockout de subunidad HKα 1 y HKα 2 indican que
los mecanismos tipo ATPasa no explican los mecanismos
compensadores en estos ratones466.
La importancia de la reabsorción de K + mediada por
el túbulo colector queda bien reflejada en el fenotipo de
ratones transgénicos con sobrexpresión generalizada de
una mutación con ganancia de función en la H +-K+-ATPasa,
sorteando de manera efectiva la redundancia y la complejidad
de esta vía reabsortiva. Este transgén expresa una forma
mutante de la subunidad HKB, en la cual la mutación tirosina
por alanina en el extremo C-terminal anula la endocitosis
regulada de la membrana plasmática; estos ratones tienen
un K + plasmático más alto que sus compañeros de camada
naturales, con la mitad aproximadamente de la excreción
fraccional de K+467.
REGULACIÓN DEL TRANSPORTE DISTAL DE K+
MODULACIÓN DE LA ACTIVIDAD MEDULAR EXTERNA
RENAL DEL POTASIO
El canal ROMK y otros canales Kir son rectificadores de entra-
da; es decir, el K+ entra con más facilidad que sale (Kir, inward
rectifying renal K + channel). A pesar de que la conductancia
externa es habitualmente menor que la conductancia interna,
en el TCN y en el TCC predomina la salida de K+ a través de
ROMK porque el potencial de membrana es más positivo
que el potencial de equilibrio del K +. Las poliaminas y el
magnesio (Mg2+) intracelular desempeñan papeles esenciales
en la rectificación de la entrada, uniéndose y bloqueando el
poro del canal desde el lado citoplásmico 468-470. Un residuo
transmembrana único, asparagina-171 en ROMK12, controla
la afinidad y el efecto bloqueante de Mg2+ y poliaminas468,469.
El Mg2+ intracelular en la RAG, el TCD, el TCN y células prin-
cipales tiene un efecto notable en la actividad ROMK porque
inhibe las corrientes de salida dependientes de ROMK en
las células principales 471. La afinidad de bloqueo del Mg 2+
aumenta con una concentración de K+ extracelular más baja,
que debe ayudar a reducir la secreción de K + durante la hipo-
potasemia y la carencia de K+471. El descenso de este bloqueo
de Mg2+ intracelular puede explicar también la hipopotasemia
asociada a hipomagnesemia, en la que aumenta la secreción
distal de K+470,471.
Además de la rectificación de la entrada, los canales
ROMK endógenos en la RAG y en las células principa-
les tienen una P O de canal muy alta. La P O alta de ROMK
se mantiene por efectos combinados de unión de PIP2 a la
proteína del canal, fosforilación directa del canal por PKA,
la unión de ATP al complejo ROMK-CFTR y pH citoplás-
mico. Por tanto, es necesaria la unión de PIP2 a ROMK
para mantener el canal en estado abierto, mientras que la
acidificación citoplasmática inhibe el canal 472. La PKA fos-
forila la proteína ROMK en una de las serinas N-terminal y
en dos serinas C-terminal (S25, S200 y S294 en la isoforma
ROMK2229). La fosforilación de estos tres sitios es necesaria
para una función completa del canal. La fosforilación del
 CAPÍTULO 6 — Transporte de sodio, cloro y potasio 179

sitio N-terminal anula el efecto de una señal de retención

del retículo endoplasmático carboxiterminal, aumentando
la expresión de la proteína del canal en la membrana celu-
lar473. La fosforilación de S200 y de S294 mantiene el canal
en estado de P O alto, en parte mediante regulación de los
efectos de PIP2, ATP y pH179,231,232.
Dado que los canales ROMK tienen una PO tan alta, la regula-
ción fisiológica del canal se consigue principalmente mediante
cambios regulados en el número de canales activos en la mem-
brana plasmática. Los mecanismos asociados se exponen en el
contexto de la adaptación a la sobrecarga de K + y a la hiper­
potasemia y a la privación de K+ y a la hipopotasemia.

ALDOSTERONA Y SOBRECARGA DE K+
La aldosterona tiene un efecto kaliurético potente, con relacio-
nes importantes entre K+ circulante y aldosterona474. La hiper-
potasemia y/o una alimentación rica en potasio estimulan la
liberación de aldosterona por las suprarrenales, lo que indica
un efecto de retroalimentación importante de la aldosterona
en la homeostasis del K+475. La aldosterona tiene además efectos
clínicamente importantes en la homeostasis del K+, con una
relación clara para todas las concentraciones séricas de K+ entre
la concentración circulante de la hormona y la capacidad de
excretar K+.
La aldosterona carece de efecto en la densidad de canales SK
apicales en el TCC; sin embargo, provoca un aumento notable en
la densidad de canales de Na+ apicales en el TCN y en el TCC476.
Esta hormona activa el ENaC mediante efectos relacionados
en la síntesis, tráfico y actividad asociada a la membrana de las
subunidades que codifican el canal (v. «Regulación del trans-
porte de Na+-Cl− en el túbulo conector y en el túbulo colector
cortical»). La aldosterona está estimulada por una alimenta-
ción rica en potasio y aumenta la actividad ENaC apical, lo que
proporciona la DP luz-negativa que estimula la secreción de K+
por las células principales.
A pesar de las relaciones importantes entre K + y aldos-
terona, cada vez está más claro que gran parte de la adap-
tación a un consumo alto de potasio es independiente
de la aldosterona. Por ejemplo, una alimentación rica en
potasio en animales suprarrenalectomizados aumenta la Figura 6.25  Una alimentación rica en K+ activa rápidamente los
reabsorción de Na+ y la secreción apical de K+ en el TCC477. canales SK en el TCC, con intervención del canal de K+ ROMK (Kir1.1).
A nivel tubular, al aumentar el K + basolateral se produce una Se muestran los histogramas de los canales/parche de ratas con
activación considerable de la Na +-K +-ATPasa, acompañada una alimentación control (A), una alimentación rica en K+ durante
de una activación secundaria de los canales Na + y K + api- 6 horas (B) y una alimentación rica en K+ durante 48 horas (C). Cada
cales 478. El aumento del K + alimentario incrementa mucho determinación de N representa un parche unido a una sola célula. Una
también la densidad de canales en el TCC, además de un alimentación rica en K+ provoca la atracción progresiva de canales SK
incremento ligero de la densidad de ENaC; esto se asocia a en la membrana apical. (De Palmer LG, Frindt G: Regulation of apical
K channels in rat cortical collecting tubule during changes in dietary K
cambios en la distribución subcelular de la proteína ROMK,
intake. Am J Physiol 277:F805-F812, 1999.)
con incremento de la expresión apical 476,479. En particular,
este incremento de densidad de ENaC y SK en el TCC se
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produce a las pocas horas de tomar una alimentación rica

en K+, con un incremento mínimo asociado de aldosterona
circulante (fig. 6.25)480. Por el contrario, una semana de con­
sumo bajo de Na+-Cl−, con un aumento de casi por mil de la
aldosterona, no tiene efecto en la densidad del canal SK,
ni tampoco dos días de infusión de aldosterona, a pesar
de que se produce hipopotasemia (v. tabla 6.1)480. Es destacable
que, a diferencia del aumento notable observado en el TCC,
la densidad de canales SK en el TCN no aumenta por una
alimentación rica en K+319,476,480. Esto puede estar relacionado
con las dificultades para calcular las densidades de canales
en parches de membrana pequeños, porque la medición de
corrientes de célula completa con tertiapina-Q, un inhibidor
de ROMK, indica un aumento de la actividad ROMK en el
TCN por una alimentación rica en K+481.
Los canales BK en el TCN y en el TCC tienen un papel
importante en el componente activado por flujo de la excreción
distal de K+; estos canales se activan también por sobrecarga
alimentaria de K+423. La secreción de K+ estimulada por flujo en
el TCC de ratones y ratas aumenta con una alimentación rica
en K+, con ausencia de secreción K+ dependiente de flujo en las
ratas con una alimentación pobre en K+426,482. Esto se acompaña
de los cambios apropiados en los niveles de transcripción de
las subunidades α y β2−4 de las proteínas del canal BK en TCC
microdiseccionados (las subunidades β1 está limitadas al TCN)423.
El tráfico de subunidades BK también se ve afectado por el K+
alimentario, con una distribución principalmente intracelular
de las subunidades α en las ratas con restricción de K + y una
expresión apical prominente en las ratas con sobrecarga de K+482.

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180 SECCIÓN I — ESTRUCTURA Y FUNCIÓN NORMALES
Tabla 6.1 Efecto de una alimentación rica en K+, aldosterona y/o restricción de Na+-Cl− en la densidad
de canales SK en el túbulo colector cortical de rata
Parámetro Densidad de canales K+ (µm2) Aldosterona plasmática (ng/dl)
Control 0,41
Dieta rica en K+, 6 h 1,51
Dieta rica en K+, 48 h 2,13
Dieta pobre en Na+, 7 días 0,48
Infusión de aldosterona, 48 h 0,44
Aldosterona + dieta rica en K+ 0,32
NM, no medido.
Adaptada de Palmer LG, Frindt G: Regulation of apical K channels in rat cortical collecting tubule during changes in dietary K intake.
Am J Physiol 277:F805-F812, 1999.
La aldosterona no contribuye a la regulación de la actividad ni
a la expresión del canal BK en respuesta a una alimentación
rica en K+483.
Los cambios en el tráfico y/o en la actividad del canal ROMK
provocados por el K+ alimentario pueden implicar en parte fos-
forilación de tirosina y desfosforilación de la proteína ROMK
(v. más adelante). Sin embargo, una serie de estudios ha vin-
culado los cambios en la expresión de subunidades cinasa
WNK1 en respuesta a un K+ alimentario alto. WNK1 y WNK4
se identificaron inicialmente como genes causantes de FHHt
(v. también «Regulación del transporte de Na+-Cl− en el túbulo
contorneado distal»). La expresión ROMK en la membrana
de óvulos de Xenopus disminuye mucho por coexpresión de
WNK4; las mutaciones asociadas a la FHHt aumentan mucho
este efecto, lo que indica una inhibición directa de los canales
SK en la FHHt 484. El estudio de WNK1 se complica todavía
más por la complejidad transcripcional de este gen, que tie-
ne como mínimo tres promotores separados y varias formas
de empalme alternativo (fig. 6.26). En concreto, la isoforma
WNK1 intrarrenal predominante se produce por un sitio trans-
cripcional nefronal distal que puentea los exones N-terminales
que codifican el dominio cinasa, originando una forma corta
de la proteína deficiente en cinasa («WNK1-S») 485. La WNK1
de longitud completa (WNK1-L) inhibe la actividad ROMK
mediante endocitosis de la proteína del canal; la actividad
cinasa y/o el dominio cinasa N-terminal de WNK1 puede ser
necesario para este efecto, aunque Cope y cols. han observado
que una mutante WNK1 con supresión del dominio catalítico
está inalterada 486-488. WNK1 y WNK4 causan endocitosis de
ROMK mediante interacción con intersectina, una proteína
de andamiaje endocítica multimodular489. La unión adicio-
nal de ROMK a la proteína adaptadora clatrina denominada
hipercolesterolemia autosómica recesiva (HAR) es necesaria para
la endocitosis basal y estimulada por WNK1 de la proteína del
canal490. La ubicuitinación de la proteína ROMK interviene
también en la endocitosis dependiente de clatrina, lo que hace
necesaria la interacción entre el canal y la U3 ubicuitina-ligasa
POSH (plenty of SH domains)491.
La isoforma WNK1-S más corta, que carece de dominio
cinasa, puede inhibir el efecto de WNK1-L 487,488. La ratio
de WNK1-S a WNK1-L transcripcionales disminuye por res-
tricción de K+ (mayor endocitosis de ROMK) y aumenta por
sobrecarga de K+ (menor endocitosis de ROMK), lo que indica
que esta proporción entre WNK1-S y WNK1-L actúa como un
interruptor para regular la secreción distal de K+ (v. también
fig. 6.26)487,488,492. El efecto inhibidor de WNK1-S se localiza
en los primeros 253 aminoácidos de la proteína, incluyendo
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K plasmático (mmol/l)
15 3,68
36 NM
98 4,37
1.260 NM
550 2,44
521 3,80
los 30 aminoácidos iniciales exclusivos de esta isoforma y un
dominio autoinhibidor adyacente493. Los ratones transgénicos
que sobrexpresan este dominio inhibidor de WNK1-S tienen
una concentración sérica de K+ más baja, una excreción frac-
cional de K+ más alta y un aumento de expresión de proteína
ROMK en la membrana apical de las células del TCN y el TCC,
todos ellos coherentes con un efecto inhibidor importante
de WNK1-S493.
El canal BK está regulado también por cinasas WNK. WNK4
inhibe la actividad del canal y la expresión de proteína, mien-
tras que las mutaciones asociadas a FHHt de WNK4 potencian
el efecto inhibidor mediante ubicuitinación 494-496. A su vez,
WNK1 activa el canal disminuyendo la degradación lisosó-
mica mediada por señalización ERK1/2 de la proteína del
canal497.
PRIVACIÓN DE K+
El descenso del K+ alimentario provoca en 24 horas una caída
pronunciada de la excreción urinaria de K+492,498. Esta caída de
la excreción se debe tanto a aumento de reabsorción por las
células intercaladas en el TCME como a una disminución de
la actividad del canal SK en las células principales 12,254,255. Los
mecanismos implicados en la reabsorción de K+ por las células
intercaladas ya se comentaron; notablemente, la actividad
H+/K+-ATPasa en el túbulo colector no parece regulada por
la aldosterona499.
Se ha avanzado mucho en la definición de las vías de señaliza-
ción que regulan la actividad del canal SK (ROMK) en respuesta
a los cambios del K+ alimentario. El consumo alimentario de
K+ regula el tráfico de la proteína del canal ROMK a la mem-
brana plasmática de las células principales, con un aumento
notable de la proporción relativa intracelular de proteína del
canal en animales con depleción de K+ y expresión claramente
definida en la membrana plasmática de las células del TCC de
animales con una alimentación rica en K+479,500. La inserción en
la membrana y la actividad de ROMK están reguladas por fos-
forilación de tirosina de la proteína del canal, de manera que la
fosforilación del residuo tirosina 337 estimula la endocitosis y
la desfosforilación causa exocitosis; esta fosforilación de tirosina
puede desempeñar un papel clave en la regulación de ROMK
por el K+ alimentario501-503. Mientras que las concentraciones
de tirosina fosfatasa-1D no cambian por el consumo de K+, la
actividad intrarrenal de las tirosina cinasas citoplásmicas c-src y
c-yes tiene una relación inversa con el consumo alimentario de K+,
con un descenso en presencia de más K+ y un aumento notable
después de varios días de restricción de K+12,504. Los estudios de
localización han hallado coexpresión de c-src y ROMK en la
 CAPÍTULO 6 — Transporte de sodio, cloro y potasio 181

Figura 6.26  Modelo de regulación del NCC por la cascada de señalización WNK-SPAK/OSR1. Se sabe que varias hormonas estimulan la fos-
forilación del NCC en sitios fosforilados directamente por SPAK y OSR1. El tacrolimús, un inhibidor de la calcineurina, tiene efectos similares,
causando hipertensión sensible a tiazida. Los mecanismos implican probablemente activación de cinasas WNK anterógradas. En algunos casos,
en concreto con aldosterona y angiotensina II, la activación de la cascada SPAK/OSR1 se asocia a aumento del tráfico de NCC hacia la mem-
brana apical de las células TCD. NCC, cotransportador Na+-Cl−. (De Subramanya AR, Ellison DH: Distal convoluted tubule. Clin J Am Soc Nephrol
9:2147-2163, 2014.)

RAG y en las células principales del TCC479. Además, la inhibi-
ción de la actividad proteína tirosina-fosfatasa, que conduce a
dominancia de la fosforilación de tirosina, aumenta mucho la
proporción de ROMK intracelular en el TCC de animales con
alimentación rica en K+479.
Los factores neurohumorales que estimulan la expresión y el
tráfico dependiente de K+ de canales ROMKy BK apicales han
recibido atención hace poco tiempo479,482,500. Varios estudios
han implicado la generación intrarrenal de aniones superóxido
en la activación de tirosina-cinasas citoplásmicas y en la fosforila­
ción posterior de la proteína del canal ROMK por depleción de
K+505-507. Los candidatos probables a factor kaliurético ascendente
son la Ang II y factores de crecimiento como el factor de creci-
miento seudoinsulínico 1 (IGF-1)505. La Ang II inhibe la actividad
en ratas con restricción de K+, pero no en ratas con un consumo
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mayor estabilidad porque actúa antes de los cambios del K+ plas-
mático511. En animales con carencia de K+ pueden verse cambios
del estado de fosforilación de ROMK y de la captación muscular
sensible a insulina en ausencia de cambios de K+ plasmático,
lo que indica que la activación retrógrada de los mecanismos
principales para disminuir la excreción de K+ (disminución de la
excreción de K+ en el TCN y en el TCC, disminución de la capta-
ción periférica y aumento de la reabsorción de K+ en el TCME)
no precisa cambios en el K+ plasmático512. En consonancia con
esta hipótesis, la restricción moderada de K+, sin un descenso
asociado del K+ plasmático, es suficiente para la activación c-src
y generación de superóxido dependiente de Ang II, que inhiben
la actividad del canal ROMK509.
VASOPRESINA

alimentario normal de K+508. Esta inhibición implica activación
descendente de la producción de superóxido y de la actividad
c-src, de manera que la inducción bien conocida de Ang II por
una alimentación pobre en K+ puede tener un papel importante
en el descenso de la secreción tubular distal de K+509.
Hallazgos como la kaliuresis posprandial en la oveja, indepen-
diente de los cambios en la aldosterona o en el K+ plasmático,
indican que un sensor intestinal o hepatoportal de K+ controla
la kaliuresis mediante un reflejo simpático; la calicreína tisular
ha surgido recientemente como mediador probable de esta
kaliuresis posprandial (v. más adelante)510. Con independencia
de la señalización implicada, los cambios en la absorción del K+
alimentario tienen un efecto anticipador directo en la homeos-
tasis del K+ en ausencia de cambios del K+ plasmático. Este con-
trol retrógrado y anterógrado tiene la ventaja teórica de una
La vasopresina tiene un efecto estimulador bien definido en la
secreción de K+ por la nefrona distal417,513. Teleológicamente,
esta activación dependiente de vasopresina sirve para mantener
la secreción de K+ durante la deshidratación y la hipovolemia,
cuando la concentración de vasopresina circulante es alta y
disminuye el aporte tubular de Na+ y líquido. La estimulación
de V2R basolaterales activa el ENaC, lo que aumenta la fuerza
impulsora de la secreción de K+ por las células principales; los
mecanismos relevantes se han explicado antes en este capítulo
(v. «Regulación del transporte de Na+-Cl− en el túbulo conector
y en el túbulo colector cortical: vasopresina y otros factores»).
Además, la vasopresina activa directamente los canales SK
en el TCC, igual que el AMPc 424,514. El ROMK es fosforilado
directamente por la PKA en tres residuos serina (S25, S200 y
S294 en la isoforma ROMK2), y es necesaria la fosforilación de

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182 SECCIÓN I — ESTRUCTURA Y FUNCIÓN NORMALES
los tres sitios para la actividad completa en óvulos de Xenopus
(v. «Regulación del transporte de Na+-Cl− por la rama ascendente
gruesa: influencias activadoras»). Por último, la estimulación de
receptores V1 luminales estimula también la secreción de K+ en
el TCC, probablemente mediante activación de canales BK515.
CALICREÍNA TISULAR
La calicreína tisular (TK), una serina-proteasa, participa en
la generación de cininas, estimulando en última instancia la
formación de bradicinina516. En el interior del riñón, la TK se
sintetiza en las células TCN y se libera en la luz tubular y en el
intersticio peritubular. Aunque la bradicinina estimulada por
TK tiene varios efectos en la fisiología tubular distal, datos más
recientes han revelado un papel provocador de la kaliuresis pos-
prandial516. Por tanto, la sobrecarga oral de K+-Cl− produce un
pico de excreción urinaria de TK y K+ en ratas, ratones y seres
humanos516. El aumento de TK en orina después de la sobrecar-
ga de K+ no se acompaña de cambios en la aldosterona urinaria
y puede detectarse en ratones knockout aldosterona-sintasa517.
Los ratones con deficiencia de TK pueden presentar hiper-
potasemia posprandial, lo que indica un papel de la proteasa
en la kaliuresis posprandial. Esta hiperpotasemia transitoria
se acompaña de un incremento notable de la reabsorción de
K+ por los TCC en perfusión debido a una sobrerregulación
de la actividad H+/K+-ATPasa y a un aumento en la subunidad
HKα2 transcripcional. La adición de TK luminal pero no de TK
basolateral inhibe la actividad H+/K+-ATPasa activada del TCC
en los ratones knockout TK, en consonancia con una activación
proteolítica directa. También se produce un aumento notable
de la reabsorción de Na+ por el TCC perfundido de ratones
knockout TK, sin aparición de la DP luz-negativa; esto es con-
gruente con un aumento de actividad del cotransporte Na+-Cl−
mediado por el intercambiador Cl−-HCO3− SLC4A8 impulsado
por Na+ y por el intercambiador Cl−-HCO3− SLC26A4 (v. también
más adelante)349. Esta vía de transporte electroneutro se inhibe
por bradicinina; por tanto, la activación mediante deleción de
TK refleja presumiblemente una pérdida de inhibición tónica
por bradicinina generada por TK347. Datos previos indicaban
que TK interviene en la escisión proteolítica de la subunidad γ
del ENaC, con disminución de la actividad del ENaC en ratones
con deficiencia TK; por tanto, en estos ratones el balance neto
de Na+ es neutro518.
En resumen, la secreción de TK por las células TCN está
causada por la sobrecarga oral de K +-Cl −, que provoca ac­
tivación proteolítica del ENaC y aumento de la secreción
de K+ impulsada por el ENaC con inhibición dependiente de
bradicinina del cotransporte electroneutro de Na +-Cl − en
el TCC 347,349,518. Por consiguiente, se produce un aumento
adicional del transporte de Na + electrógeno (que favorece
la secreción de K +), y una inhibición luminal directa de la
actividad de la H+/K+-ATPasa y por tanto un descenso o una
inhibición tónica de la reabsorción de K +. La TK puede ser
el factor posprandial que actúa en el control de regulación
alimentario del K+ plasmático510,511.
TRANSPORTE DE Na+-Cl− Y K+ INTEGRADO
EN LA NEFRONA DISTAL
En el modelo clásico de secreción renal de K +, la DP luz-
negativa generada por la entrada de Na+ vía ENaC provoca la
salida de K+ por canales apicales selectivos de K+. Este modelo
general explica gran parte de la fisiología y de la fisiopato-
logía conocidas de la secreción renal de K+, que tiene varias
consecuencias fundamentales que merecen atención especial.
En primer lugar, el aumento de la reabsorción Na+-Cl− previa
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al TCN y el TCC disminuye el aporte de Na+ luminal al TCN
y TCC, disminuye la DP luz-negativa y por tanto reduce la
secreción de K +; la secreción de K + por el TCC se detiene
fundamentalmente cuando el Na + luminal es inferior a
8 mmol/l420-422. A este respecto, el conocimiento fenotípico
cada vez más preciso de la FHHt, causada por aumento de fun-
ción provocada por cinasa del TCD (v. también «Regulación del
transporte de Na+-Cl− en el túbulo contorneado distal»), ha ser­
vido para confirmar que la variación de la absorción Na+-Cl−
dependiente del NCC, justo previa al TCN, tiene efectos
intensos en la capacidad para excretar K + de la dieta 281. En
segundo lugar, la aldosterona, inducida por la hiperpotase-
mia, es una hormona kaliurética. Sin embargo, en ciertas
circunstancias asociadas a una estimulación notable de la
aldosterona, como la restricción alimentaria de sodio, el equi-
librio de sodio se mantiene sin alterar la homeostasis del K+.
Esta denominada paradoja de la aldosterona, ¿cómo regula
el riñón de manera independiente el Na+-Cl− y el K+ por la
nefrona distal sensible a la aldosterona?, está empezando a
producir hallazgos de investigación. Los factores principales
en el control integral del transporte de Na+-Cl− y K+ parecen
incluir el transporte de Na+-Cll− sensible a tiazida en el interior
del TCC (v. «Túbulos conectores y túbulo colector cortical:
cotransporte Na +-Cl − electroneutro»), la excreción de K +
independiente del ENaC en la nefrona distal y la regulación
diferencial de distintas vías de señalización por aldosterona,
Ang II y el K+ alimentario347-349,454,519,520.
El transporte de Na +-Cl − electroneutro sensible a tiazida
en el interior del TCC está mediado sin duda por la activi-
dad paralela del intercambiador Cl −-HCO3− SLC4A8 impul-
sado por Na + y por el intercambiador Cl −-HCO3− SLC26A4
(v. también «Túbulos conectores y túbulo colector cortical:
cotransporte Na+-Cl− electroneutro»)349. La identidad mole-
cular de este mecanismo de transporte se ha conocido hace
muy poco tiempo, por lo que no se han definido por com-
pleto las influencias reguladoras349. Sin embargo, el trans-
porte de Na +-Cl − electroneutro en el TCC está causado sin
duda por hipovolemia y por tratamiento mineralocorticoi-
de 347-349. Este mecanismo puede realizar alrededor del 50%
de la reabsorción de Na + en el TCC en estas condiciones,
sin afectar la DP luminal y por tanto sin efecto directo en
la excreción de K +. De este modo, el transporte de Na +-Cl −
sensible a tiazida, electroneutro, consigue aumentar la
reabsorción de Na + en el TCC sin alterar la excreción de
K +. Se produce lo contrario después de varios días de adap-
tación a una alimentación rica en K +, que aumenta al 50%
aproximadamente la fracción de excreción de K + resistente
a amilorida, independiente del ENaC. De nuevo, esta vía de
excreción de K+ independiente de aldosterona, presumible­
mente electroneutra, sirve para desacoplar la excreción tu­
bular distal de Na + y K +454.
En un estudio de referencia publicado en 2003, Kahle y cols.
comprobaron que la cinasa WNK4, codificada por un gen de la
enfermedad de FHHt, inhibe la actividad ROMK en óvulos de
Xenopus; las mutaciones asociadas a la FHHt potenciaron este
efecto484. Esta señalización dependiente de WNK identificada es
la vía principal de integración del transporte de Na+-Cl− y K+ en
la nefrona distal. Los detalles de los efectos pertinentes de las
cinasas WNK en NCC y ROMK se exponen en otro apartado (v.
fig. 6.26; «Regulación del transporte de K+ distal» y «Regulación
del transporte de Na+-Cl− en el túbulo conector y en el túbulo
colector cortical»). No obstante, los hallazgos principales son la
influencia diferencial del consumo de K+ en la Ang II circulan-
te, la actividad ROMK (es decir, capacidad secretora de K+), la
ratio de isoformas WNK1 y la actividad de NCC en el TCD. De
este modo, la Ang II activa el NCC mediante la vía WNK4-SPAK,
 CAPÍTULO 6 — Transporte de sodio, cloro y potasio 183
reduciendo el aporte de Na+ al TCN y limitando la secreción de
K+310,521,522. En cambio, la Ang II inhibe la actividad ROMK por
varios mecanismos, como activación posterior de tirosina-cinasa
c-src507-509. Mientras que la restricción de K+ estimula la renina y
la Ang II circulante, el aumento del K+ alimentario la disminu-
ye509,523. El descenso de AngII local y circulante explica en parte
por qué la fosforilación y la actividad del NCC disminuyen por
una alimentación rica en K+; teleológicamente, esto aumenta el
aporte de Na+ al TCN, incrementando así la secreción de K+314.
El TCD actúa también claramente como sensor de potasio, res-
pondiendo directamente a los cambios del potasio circulante.
El descenso del consumo de potasio y/o la hipopotasemia dis-
minuyen la [K+] basolateral en el TCD; la consiguiente hiperpo-
larización depende de los canales de K+ que contienen KIR4.1
basolaterales317. La hiperpolarización produce salida de cloro
por canales de cloro CLC-NKB basolaterales y disminuye el
cloro intracelular; el descenso del cloro intracelular activa la
cascada SPAK y OSR1/WNK, causando fosforilación de NCC
y activación del transportador 317. Por último, en las células
principales, el aumento de aldosterona estimula la cinasa SGK1,
que fosforila WNK4 y disminuye su efecto en ROMK, mientras
que activa el ENaC mediante efectos dependientes de Nedd4-2
(v. «Regulación del transporte de Na+-Cl− en el túbulo conector
y en el túbulo colector cortical»)524. Sin embargo, cuando dis-
minuye el K+ alimentario, aumenta la actividad tirosina cinasa
c-src bajo la influencia del incremento de Ang II, causando
inhibición directa de la actividad ROMK mediante fosforilación
de la tirosina del canal (v. «Regulación del transporte distal de
K+»)501,503,525. El aumento de actividad tirosina cinasa c-src anula
también el efecto de SGK1 en WNK4520.
La bibliografía completa está disponible en ExpertConsult.com.
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