Uso de Oximas en la intoxicación por organofosforados

La reactivación de la enzima acetilcolinesterasa es considerado una estrategia terapéutica muy

importante. Con este objetivo se utilizan las Oximas, las cuales son capaces de reactivar a la
acetilcolinesterasa fosforilada (inactiva) siempre que sea administrada en forma precoz, esto
quiere decir, antes de que la unión de la enzima al grupo fosfato sea irreversible (proceso
denominado “aging”). La Pralidoxima es una Oxima frecuentemente utilizada, su efecto es el
resultado de una reacción molecular nucleofílica con el organofosforado, que lo elimina
del sitio de la acetilcolinesterasa, restaurando así la capacidad de la enzima para
hidrolizar la acetilcolina.
En la actualidad la evidencia publicada favorece el tratamiento temprano de la
toxicidad de organofosforados instaurando un plan con tres fármacos que se
encuentran en un único dispositivo auto inyectable que contiene una combinación de
hidrocloruro de avizafona (profármaco del Diazepam), atropina y pralidoxima. La
formulación es un liofilizado para ser diluida con agua para inyectar en forma I.M.
En nuestro país, el manual de atención primaria de intoxicaciones del ministerio de
salud de la Nación recomienda vigilar el pulso, la respiración, la tensión arterial y la
pérdida de líquidos. Puede ser necesario un tratamiento de sostén, con administración
de oxígeno y ventilación asistida, asociadas a eliminación de las secreciones
traqueobronquiales y corrección del equilibrio hidroelectrolítico. Administrar diazepam
(I.V) para aliviar la ansiedad y/o suprimir las convulsiones. Si se observan signos de
intoxicación hay que administrar antídotos, previa consulta a un Centro de Información
y Asesoramiento Toxicológico. La atropina está indicada en todo paciente que
presente sintomatología de intoxicación. Sólo se administrará luego de asegurar una
vía aérea permeable y una buena oxigenación. La vía de elección es la intravenosa. Si
el paciente sigue teniendo la boca húmeda, repita esta dosis cada 10 minutos o
administre una infusión continua hasta que el paciente tenga sequedad de mucosas y
de secreciones bronquiales, más de 100 pulsaciones por minuto y midriasis (signos de
atropinización). En los casos graves y en los que no responden a la atropina,
administre mesilato de pralidoxima, además de la atropina, para reactivar la enzima
inhibida por el insecticida. La pralidoxima NO es efectiva luego de las 36 horas de la
exposición. La administración de la atropina y del otro producto puede ser simultánea.
Recientemente se han publicado algunos ensayos clínicos que evalúan los efectos
farmacodinámicos y las dosis necesarias en el tratamiento de la intoxicación por
plaguicidas organofosforados, sin embargo, ningún estudio ha evaluado la
farmacocinética de la pralidoxima después de su tratamiento intramuscular,
administrándola sola, o en combinación con atropina-avizafona en humanos.
El estudio se realizó en un diseño abierto, aleatorizado, de dosis única, cruzado de dos
vías, con un período de lavado de dos semanas entre los tratamientos, y se llevó a
cabo en un solo centro: Aster S.A.S Paris, Francia. Todos los sujetos habían dado su
consentimiento informado por escrito y el Comité de Ética había aprobado el protocolo
clínico.
Cada sujeto recibió los siguientes tratamientos administrados por via intramuscular:
 Un grupo recibió 700 mg de pralidoxima.
 Y el otro grupo dos inyecciones de 350 mg de pralidoxima combinada con 20
mg de hidrocloruro de avizafona y 4 mg de sulfato de atropina utilizando el
auto inyectable bi-compartimental (AIBC). Este dispositivo, AIBC, contenía en
el primer compartimiento los tres componentes como polvos liofilizados y, en el
segundo compartimiento, 2.5 ml de agua para inyección.
La administración conjunta de atropina y avizafona con pralidoxima demostró:
 aumentar la Cmáx de pralidoxima. La aplicación de la prueba mostró que,
aunque el intervalo de confianza del AUC del 90% estaba todavía en el rango
de 0,80 a 1,25, el intervalo de confianza Cmax del 90% estaba fuera de este
rango. Las concentraciones de pralidoxima alcanzaron su valor máximo antes
cuando se administró pralidoxima en combinación con avizafona y mostró que
apareció en el plasma más temprano y exhibió concentraciones más altas.
 la exposición total de pralidoxima, evaluada por AUC, parecía ser la misma
cuando la pralidoxima se inyectaba sola o combinada con avizafona y atropina.
 La administración conjunta de avizafona y atropina con pralidoxima no pareció
tener ningún efecto sobre la vida media de eliminación de la pralidoxima
 Finalmente, la absorción acelerada de pralidoxima, cuando se combina con
avizafona y atropina, es probable que refleje una consecuencia de una
modificación de los procesos de absorción, debido a cambios en el flujo
sanguíneo en el sitio de la inyección. Avizafone no tiene propiedades
farmacológicas que sugieran ninguna modificación del flujo sanguíneo u otros
mecanismos de absorción. Sin embargo, cuando la atropina se administra a
dosis clínicas que inducen efectos anticolinérgicos, la avizafona contrarresta
los efectos periféricos, es decir, la vasodilatación, que conduce a la
modificación del flujo sanguíneo en el sitio de la inyección, Por lo tanto, esta
propiedad farmacológica de avizafona podría explicar, al menos parcialmente,
el proceso de absorción más rápido para el compuesto administrado
conjuntamente.

Otros estudios realizados con un grupo que recibía atropina y pralidoxima contra otro grupo
que solo recibían atropina demuestran:

 Mortalidad: El RR para la muerte fue de1,54, lo que indica que no hay

diferencia en el riesgo de muerte entre los dos grupos

 Tasa y duración de la intubación: RR agrupado de 1.29 lo que indica un riesgo

de intubación mínimamente aumentado en la intervención (atropina + 2-PAM).
Este aumento mínimo en la necesidad de intubación desapareció cuando
analizamos los estudios que solo incluyeron pacientes con intoxicación
moderada a grave como un grupo separado (RR agrupado = 1,40). La duración
de la necesidad de ventilación asistida no fue diferente entre los grupos de
intervención y placebo con una diferencia media de 0,00.

 Síndrome Intermedio: RR agrupado de 1,63 lo que indica un ligero aumento del

riesgo de síndrome intermedio en el grupo de tratamiento con pralidoxima.

 Complicaciones Las complicaciones se informaron en tres estudios. informaron

disritmia y edema pulmonar no cardiogénico. El RR agrupado para
complicaciones fue 1.25
Actualmente se está investigando en una nueva Oxima, RS194B, un zwitterion cuya
estructura neutral tiene una mayor capacidad para atravesar la barrera
hematoencefálica y asi actuar centralmente revirtiendo
los síntomas severos y rápidamente reactivar la acetilcolinesterasa.