LLA-B parte 2

sábado, 6 de mayo de 2023 03:09 p. m.

Ontogenia de Linfocitos T y B

Los LB se originan en la medula osea a partir de la stem cell (CMPH: celula madre hematopoyética). Las CMPH aparecen en el
saco vitelino embrionario alrededor de la tercera semana de vida y, a medida que el feto se desarrolla, algunas de estas
células migran al hígado. Recién al cuarto mes de vida fetal la médula ósea comienza a ser el sitio donde
mayoritariamente ocurrirá la hematopoyesis. Apartir de estas se generan dos progenitores mieloide y linfoide comun
(PCL) desde el cual se originaran los linfo B y T.
 ¿Cómo se decide si el PLC se diferenciará hacia el linaje B ó T?
Se cree (no es 100% claro) que si la señalización es a través de una molécula presente en la membrana de los PLC,
denominada Notch1, induciría la diferenciación hacia el linaje T, mientras que la ausencia ó inhibición de esa señal
favorecería la diferenciación B.
 El desarrollo de los linfocitos B depende de la presencia de células estromales que actúan, no sólo como una red de
sostén necesaria para que los linfocitos B continúen su desarrollo, sino también como fuente de factores de crecimiento
críticos que estimulan la diferenciación y proliferación
 Las células del estroma establecen contactos con las células B a través de moléculas de adhesión (VLA-4 interacciona con
VCAM-1), y producen factores de crecimiento como el factor de células stem (CSF) e IL-7, generan el anticuerpo de
membrana y sufren un proceso de selección para eliminar a las células B potencialmente dañinas para el organismo,
permitiendo así la tolerancia al propio organismo.

 Pro-B: se produce el rearreglo de la cadena H de las Ig por medio de dos etapas: primero se asocian los
fragmentos DH-JH (pro-B temprano) y luego se une el fragmento VH al DHJH previamente rearreglado (pro-B
tardío). (expresion del marcador B220 (CD45) y factor de transcripcion EBF1, el cual transcribe a PAX-5 la cual
promueve la recombinacion genetica para la formqacion de BCR
○ Exclusión alélica: la unión del fragmento VH al DHJH se intentará primeramente en un cromosoma y en caso
de no ser exitoso, se intentará rearreglar el segundo cromosoma. Este fenómeno se conoce con el nombre de
exclusión alélica y garantiza que sólo se exprese la cadena H de uno de los dos alelos del genoma
○ La ausencia de rearreglos exitosos de la cadena H lleva a la apoptosis del linfocito B. El rearreglo productivo de
la porción VH permite la expresión en la membrana de una cadena pesada m (Hm) asociada con dos proteínas
producidas por el linfocito que están unidas en forma no covalente constituyendo una cadena liviana sustituta
(Ls). El ensamblado de la cadena H rearreglada a la cadena Ls y su asociación al heterodímero IgaIgb en la
membrana del linfocito constituye el pre-BCR. La presencia del pre-BCR en la membrana caracteriza el
siguiente estadio de maduración denominado pre-B.

 Pre-B: en donde los linfocitos finalizan con los rearreglos de la cadena H, realizan varios ciclos de proliferación y
comienzan posteriormente a rearreglar la cadena L. (expresion de CD25)
 B inmaduro: Una vez que los genes de la cadena L son rearreglados exitosamente, la cadena L comienza a
sintetizarse y se combina con la cadena Hm a fin de formar la molécula de IgM. . Dicha molécula se expresará en la
membrana junto con el heterodímero Iga-Igb constituyendo el BCR de clase IgM característico del estadio B
inmaduro.
 "Evaluacion": Aquellas células que logran generar su receptor antigénico y expresarlo pueden avanzar a la
siguiente etapa de maduración, en donde los mecanismos de control cambian el foco de atención hacia la
 especificidad del BCR. Es decir que, una vez que el linfocito alcanza el estadio B inmaduro y expresa el BCR en la
membrana , dicho receptor será evaluado en función de su capacidad de reconocer antígenos presentes en el
ambiente del órgano linfático primario. La finalidad de esta "evaluación" es controlar a aquellos linfocitos cuyos
BCR pueden reconocer moléculas propias, los cuales serían potencialmente peligrosos ya que podrían generar
respuestas de tipo autoinmunes. Este proceso de "evaluación" se conoce como inducción de tolerancia central. La
especificidad y la avidez del receptor por esos antígenos determinará el camino a seguir por el linfocito: sobrevivir y
continuar madurando, o morir por apoptosis sin alcanzar la madurez
○ Los linfocitos B inmaduros que no reciban señal alguna a través de su BCR en la médula ósea, son capaces de
salir del órgano para continuar con su proceso de maduración en el bazo. Por el contrario, aquellos linfocitos B
inmaduros capaces de reconocer antígenos propios en la médula ósea son considerados peligrosos y
"controlados" a través de diversos mecanismos dependiendo de la intensidad de la señal recibida por el BCR.
Es así, que los que reciben una señal intensa a través del BCR morirán por apoptosis en la medula ósea.
○ Edicion del receptor: Antes de morir, al linfocito B inmaduro se le da la oportunidad de reemplazar el BCR
autorreactivo por otro que no lo sea, a fin de evitar la muerte por apoptosis
○ Anergia: linfocitos B inmaduros que en la médula ósea reciban señales débiles a través de su BCR, serán
inactivados y entrarán en un estado permanente de no-respuesta. Estos linfocitos autorreactivos abandonan la
médula ósea pero, al no ser capaces de activarse en la periferia, mueren relativamente pronto.
○ Vale la pena mencionar que, dado que no todos los antígenos propios pueden alcanzar la médula ósea a fin
de protagonizar la inducción de tolerancia central B, muchos de los linfocitos B que continúan con su proceso
de maduración poseen BCR capaces de interaccionar con moléculas propias. Dichos linfocitos son controlados
en la periferia, a través de mecanismos de inducción de tolerancia periférica.
 Linfocitos B transicionales BTr: linfocitos B, que se encuentran en la periferia en un estado de transición entre el
estadio B inmaduro y maduro
 Maduracion en el Bazo: se vuelve a relaizar selección y se elimina los LB que escaparon primero y son
autoreactivos.
 B maduro: sobreviven a los mecanismos de control y alcanzan el estadio de B maduro, co-expresan en su
membrana BCR de tipo IgM e IgD, los cuales son específicos para antígenos que aún no conocen, por lo que
también reciben el nombre de linfocitos B vírgenes.

https://accessmedicina-mhmedical-com.udea.lookproxy.com/content.aspx?bookid=2951&sectionid=248866870#
251778683

Ciclo celular

¿Cómo se observa una celula normal y como en una celula linfoblástica? ESTADIOS AFECTADOS EN LLA
 Grupos de Riesgo LLA
 Bajo riesgo: LLA de estirpe celular B, edad entre 1 y 9 años, recuento leucocitario inicial menor de 50 x
109/L y presentar la fusión TEL-AML1 y/o hiperdiploidia (trisomias 4, 10 y/o 17). Los pacientes que
cumplen estos criterios, tienen un pronóstico excelente.
 Riesgo estándar: las mismas características que el grupo de bajo riesgo, pero sin presentar las
alteraciones citogenéticas (fusión TEL-AML1 o trisomías).
 Alto riesgo: resto de los pacientes con LLA de estirpe B y pacientes con LLA de estirpe T.
 Pacientes de muy alto riesgo: este grupo lo constituyen un reducido número de pacientes,
constituido principalmente por los enfermos que no tienen una buena respuesta a la quimioterapia
inicial, no alcanzando la remisión completa tras la inducción o manteniendo cifras de EMR elevadas
durante el tratamiento.
 Lactantes: la leucemia en el lactante (niños menores de un año), por su peor pronóstico, se considera
un grupo de riesgo aparte. La supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global en el mayor
estudio multicéntrico realizado (INTERFANT 99) son del 46,4% y 53,8%, respectivamente, a los 5
años(16). Los resultados del subsiguiente protocolo internacional, el INTERFANT 06 se publicaran
próximamente. El trasplante de progenitores hematopoyéticos se ha demostrado como una buena
alternativa terapéutica en la leucemia del lactante, sobre todo en aquellos pacientes de máximo
riesgo (menores de 6 meses, con reordenamiento MLL y/o con hiperleucocitosis >300 x 109/L al
diagnóstico).

¿Qué causas son mas frecuentes de leucemia?

Entre los mecanismos epigenéticos más estudiados se encuentran:
 metilación del DNA
 modificación de histonas
 remodelación de nucleosomas
 regulación de RNAs no codificantes
• Aproximadamente el 75% de los casos de LLA pediátrica presentan alguna alteración cromosómica numérica o
estructura
 La alteración numérica más común en la LLA pediátrica es la hiperdiploidía
• las alteraciones cromosómicas estructurales más frecuentes son las translocaciones
• La translocación t(12;21)(p13;q22) genera la fusión de los genes ETV6-RUNX1 y se presenta del 20-25% de los casos
• La translocación t(1;19)(q23;p13) conlleva a la fusión de los genes TCF3-PBX1 y se presenta del 5-6% de los casos de
LLA pediátrica
• La translocación t(9;22)(q34;q11) genera la fusión de los genes BCR-ABL1 y se presenta en el 3% de los casos
• Las translocaciones que involucran al gen MLL (KMT2A) se detectan en el 3% de los pacientes de entre 2-5 años de
edad y en el 80% de los menores de un año.
• Metilacion de ADN:
LaÊmetilaciónÊdelÊDNAÊesÊelÊmecanismoÊepigenéticoÊmásÊampliamenteÊestudiadoÊenÊlaÊLLA.ÊEstaÊmodificaciónÊinvolucraÊla
adiciónÊcovalenteÊdeÊgruposÊmetiloÊalÊcarbonoÊ5ÊdeÊlaÊcitosinaÊdelÊDNA. EnÊmamíferos,ÊlaÊmetilaciónÊdelÊDNAÊocurreÊ
principalmenteÊenÊlaÊsecuenciaÊ5’-CpG-3’, conocidaÊcomo islaÊCpG.ÊLosÊdinucléotidosÊCpGÊseÊencuentranÊenÊbajaÊdensidadÊaÊ
loÊlargoÊdeÊtodoÊelÊgenoma;ÊsinÊembargo,ÊenÊlasÊregionesÊpromotorasÊexisteÊaltaÊdensidadÊdeÊestaÊsecuencia.ÊAproximadamenteÊ
elÊ70%ÊdeÊlasÊregionesÊpromotorasÊenÊmamíferosÊpresentanÊislasÊCpG.ÊLaÊmetilaciónÊdelÊDNAÊenÊregionesÊpromotorasÊ
generalmenteÊcorrelacionaÊconÊelÊsilenciamientoÊenÊlaÊexpresiónÊgénica;ÊporÊelÊcontrario,ÊlaÊmetilaciónÊdeÊCpGÊaÊloÊlargoÊdel
cuerpoÊdelÊgenÊpromueveÊlaÊelongaciónÊduranteÊlaÊtranscripción.
LasÊenzimasÊresponsablesÊdeÊañadirÊgruposÊmetiloÊalÊDNAÊseÊconocenÊcomo DNAÊmetiltransferasasÊ(DNMTs),ÊyÊseÊhanÊ
descubiertoÊalÊmenosÊtresÊenÊeucariontes.ÊLaÊDNMT1ÊseÊencargaÊdeÊmantenerÊlaÊmetilaciónÊdelÊDNAÊduranteÊlaÊreplicación,ÊaÊ
travésÊdeÊlaÊmetilaciónÊdeÊlosÊdinucleótidosÊCpGÊreciénÊsintetizados.ÊLa DNMT3aÊyÊDNMT3bÊestablecen,Êprincipalmente,Ê
metilaciónÊdeÊnovoÊduranteÊlaÊembriogénesis;Êadicionalmente,ÊreparanÊerroresÊcometidosÊporÊlaÊDNMT1 duranteÊlaÊ
síntesisÊdelÊDNA8.ÊPorÊelÊcontrario,ÊlaÊdesmetilaciónÊdelÊDNAÊinvolucraÊaÊlaÊenzimaÊTET2 (ten-eleven-translocationÊ2),ÊlaÊ
cualÊcatalizaÊlaÊconversiónÊdeÊlaÊ5-metilÊcitosinaÊaÊ5-hidroxi-metilÊcitosina19.
LaÊmetilaciónÊdelÊDNAÊesÊunaÊdeÊlasÊmodificacionesÊepigenéticasÊmásÊestudiadasÊenÊcáncer.ÊEnÊalgunosÊtiposÊdeÊcáncer,ÊlasÊ
célulasÊtumoralesÊmuestranÊunaÊhipometilaciónÊglobalÊdelÊDNAÊqueÊseÊasociaÊconÊinestabilidadÊcromosómica,ÊreactivaciónÊdeÊ
transposonesÊyÊpérdidaÊdeÊlaÊimprontaÊgenómica4,8.ÊEnÊgeneral,ÊlasÊcélulasÊcancerosasÊpresentanÊhipermetilaciónÊdelÊDNAÊenÊ
regionesÊpromotoras.ÊSeÊhaÊreportadoÊqueÊenÊelÊ5-10%ÊdeÊlosÊpromotoresÊnormalmenteÊdesmetiladosÊseÊpresentaÊmetilaciónÊ
anormalÊenÊdiversosÊtiposÊdeÊcáncer10.ÊEstaÊhipermetilaciónÊanormalÊpuedeÊconducirÊalÊsilenciamientoÊdeÊgenesÊsupresoresÊdeÊ
tumor,ÊyÊenÊconsecuenciaÊalÊprocesoÊcarcinogénico.Ê
• LaÊhipermetilaciónÊanormalÊenÊregionesÊpromotorasÊnoÊsolamenteÊafectaÊlaÊexpresiónÊdeÊgenesÊcodificantes,ÊsinoÊtambiénÊlaÊ
expresiónÊdeÊRNAsÊnoÊcodificantes,ÊlosÊcualesÊpuedenÊcontribuirÊaÊlaÊtransformaciónÊmaligna.ÊLaÊalteraciónÊdeÊlaÊmetilaciónÊdelÊDNAÊ
esÊunÊeventoÊaltamenteÊprevalenteÊenÊdiversosÊtiposÊdeÊcáncer,ÊincluyendoÊaÊlaÊLLA
Desde <https://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1665-11462017000400243> 

• La mayoría de estos genes son supresores tumorales y están involucrados en funciones celulares y vías de señalización
fundamentales, como las que regulan ciclo celular, apoptosis, respuesta a daño al DNA y expresión génica

 Gen EPOR, el cual se encontró sobre expresado, y su promotor, hipometilado.

 La fusión ETV6-RUNX1 se une y activa la transcripción del receptor de eritropoyetina EPOR, el cual contribuye al
desarrollo de leucemia, activando la proliferación y supervivencia celular a través de la vía JAK2-STAT556.
 La hipometilación en EPOR favorece que su promotor esté más permisivo a la unión y activación por ETV6-RUNX1.

¿Cual leucemias es mas comun las de T o de B y cual es mas comun en el pais? Y ¿Cuáles son las traslocaciones en LLA -B de
mayor y de menor pronostico?
• Desde <http://portal.amelica.org/ameli/jatsRepo/115/1151010004/html/> 
•

Leucemias 35% a nivel mundial de 15 años y 25% de menores de 20 años.

• 75% LLA
• 20% LMA
• 3% LMC
En adultos la LMC se presenta en el 20% de los casos.

Neoplasias linfoides precursoras de células B y T

La Leucemia Linfoblástica/Linfoma B tiene mejor pronóstico en niños que en casos de adultos, la tasa de remisión es de 95%, y en adulos está
entre 60 y 85%. Esta se relaciona con las siguientes alteraciones cromosómicas específicas, agrupadas según los grupos de riesgo, así:
• Desfavorable: t(9;22)(q34.1;q11.2) BCR-ABL1 y se encuentra con una frecuencia en 2-5% de casos de leucemia linfoblástica aguda infantil y
cerca de 45% de los casos de la misma enfermedad en adultos de 50 años.
○ Dentro de este mismo grupo de riesgo también se observan amplificación del cromosoma 21 identificado típicamente por la técnica
de FISH, t(4;11)(q21;q23) AF4/MLL, t(9;11)(p21-22;q23), otras translocaciones con 11q23.3 e hipodiploidía. Se puede usar la técnica
de FISH o la PCR para detectar varias posibles combinaciones de translocaciones con 11q23.3, pero un resultado negativo, no puede
excluir la posibilidad de una alteración relacionada con este cromosoma
• Intermedio: en este se encuentran t(5;14) (q31.1;q32.1) IL3-IGH, t(1;19) (q23;p13.3) TCF3-PBX1, t(11;19) (q23;p13.3)
• Favorable: en este están la hiperdiploidía, t(12;21)(p13.2;q22.1) ETV6-RUNX1, y trisomía 1 q.

• Adicionalmente se presentan otras alteraciones menos frecuentes como: t(17;19) (q22;p13.3).

• Recientemente, se reportó un caso raro de Leucemia Linfoblástica/Linfoma B, asociado con la combinación IGH/BCL2 y un rearreglo MγC,
con evidencias de ser muy mal pronóstico. Las alteraciones reportadas son t(8;9)(q24, p13), asociado al rearreglo MγC, que en otros estudios
también se presentó, pero involucrando otros cromosomas: t(8;14) y t(8;22); también presentó t(14;18)(q32;q21) asociado con la combinación
IGH/BCL2 mencionada
Por otra parte, las investigaciones realizadas en este tipo de leucemia sugieren la importancia de combinar la citogenética convencional
junto con la molecular (FISH), para poder realizar diagnósticos y hallazgos más completos, como se pudo observar en el caso de un
adolescente masculino, que estaba con cariotipo inicial de t(12;21)(p12;q22), clasificado en riesgo intermedio pero que no respondía
al tratamiento. Se encontró en el seguimiento a la evolución de la enfermedad por medio del estudio de cariotipo y de sondas por la
técnica de FISH, luego de ser reclasificado en grupo desfavorable por la clínica, que presentaba las siguientes alteraciones secundarias,
relacionadas con mal pronóstico en este caso y que no se había reportado antes en la literatura: der(1)del(1)(p13.1p31.1)t(1;15)(q42;q15)
con deleciones concurrentes 1q31.2-q31.3, 1q42.12-q43 y 15q15.1-q15.3. Aunque con menos frecuencia, también se han encontrado
relacionado con pacientes adolescentes con esta enfermedad y la amplificación del cromosoma 21, de mal pronóstico en población de
Reino Unido.
También el hallazgo de la mutación BCR-ABL1 relacionada con otras alteraciones cromosómicas diferentes de t(9;22), se relacionan
igualmente con riesgo desfavorable; aunque en estos momentos se llevan a cabo estudios para comprobar la hipótesis de que, todos los
pacientes con esta mutación que son tratados con inhibidor de tirosine kinasa, mejorarían mucho su pronóstico.
En la Leucemia Linfoblástica/Linfoma de Linaje T, las alteraciones cromosómicas asociadas se encuentran con menos frecuencia que en
Leucemia Linfoblástica B (se encuentran anormalidades cromosómicas en 50 a 70% de los casos); en el caso de las translocaciones, se
recomienda usar técnicas moleculares como el FISH para detectarlas, y no solo el cariotipo estándar, ya que puede no observarse en este.
 En general estos casos presentan un pronóstico menos favorable que los casos de leucemia linfoblástica B presentados anteriormente. La
literatura reporta que los fragmentos de cromosomas involucrados en las translocaciones (debido a la presencia de genes de interés en
esta patología) son: 14q11.2, 7q35, 7 p14-15, 10q24, 5q35, 8q24.1, 10p32, 1p34.3-35, 11p15, 11p13 y 19p13.
 Las translocaciones más comunes son: t(1;7)(p34;q34), t(1;14)(p32;q11.2), t(7;9)(q34;q34), t(7;9)(q34;q31), t(7;10)(q34;q24), t(7;11)(q34;p13),
t(7;19)(q34;p13), t(10;14)(q24;q11.2), t(10;11)(p13;q14), t(11;14)(p15;q11.2), t(11;19)(q23;p13) y t(11;14)(p13;q11.2). También se ha
observado deleción 9p
 En el Linfoma Linfoblástico T, las translocaciones más comunes son: t(8;13) (p11;q12), t(8;9) (p11;q32) y t(6;8) (q27;p11).
 Epidemiologia de Colombia, incidencia y prevalencia de leucemias B y T?
 En Colombia, según datos reportados por Instituto Nacional de Salud en el informe del evento en 2020, el tipo de cáncer
en menores de 18 años, más frecuente son las leucemias, representando el 38,9 % de todos los casos siendo:
 Leucemia linfoide aguda (29,5%)
 Leucemia mieloide aguda (5,9%)
 Otras leucemias (3,5%).
 Respecto a los demás tumores, el 14,4% corresponde a tumores del sistema nervioso central, seguidos de linfomas
y neoplasias reticuloendoteliales (12,1 %), tumores óseos…
 En los niños de 1 a 4 años se presentó con mayor frecuencia leucemia linfoide aguda (36,6 %) seguido de tumores
del sistema nervioso central y retinoblastoma.. https://www.ins.gov.co/buscador-eventos/Lineamientos/Pro_C%C3%
A1ncer%20en%20menores%20de%2018%20a%C3%B1os%202022.pdf

https://www.ins.gov.co/buscador-eventos/BoletinEpidemiologico/2021_Boletin_epidemiologico_semana_5.pdf
 Con respecto al 2019, las tres medidas de morbimortalidad de la Leucemia Linfoide Aguda (LLA) aumentaron de forma importante.
 Entre los 11 tipos de cáncer priorizados por el Ministerio de Salud y Protección Social, la leucemia mieloide aguda (LMA) ocupó el 
último lugar de frecuencia, representando el 0,61% de los casos nuevos en ambos sexos y todas las edades.
Entre los 11 tipos de cáncer priorizados, la leucemia linfoide aguda (LLA) ocupó el noveno lugar de frecuencia,
representando el 1,06% de los casos nuevos reportados (CNR) en ambos sexos y todas las edades.. Desde
<https://cuentadealtocosto.org/site/cancer/leucemias-en-colombia-cual-es-el-panorama-de-la-enfermedad-en-la-
poblacion-adulta/>

OMS
Las células de leucemia se pueden clasificar por el conjunto único de proteínas que se encuentran en su superficie. Estos conjuntos 
únicos de proteínas se conocen como "inmunofenotipos". Con base en el inmunofenotipo de la célula leucémica, la Organización 
Mundial de la Salud (OMS) clasifica la LLA en dos subtipos principales.
• Leucemia/linfoma linfoblástico de células B: este subtipo comienza en células inmaduras que normalmente se convertirían 
en linfocitos de células B. Este es el subtipo ALL más común. Entre los adultos, el linaje de células B representa el 75 por 
ciento de los casos.
• Leucemia linfoblástica de células T: este subtipo de LLA se origina en células inmaduras que normalmente se convertirían en 
linfocitos de células T. Este subtipo es menos común y ocurre con más frecuencia en adultos que en niños. Entre los adultos, 
el linaje de células T representa alrededor del 25 por ciento de los casos.
Desde <https://www-lls-org.translate.goog/es/node/20153?_x_tr_sl=en&_x_tr_tl=es&_x_tr_hl=es-419&_x_tr_pto=wapp> 

Fallecidos
• Se espera que aproximadamente 23 660 muertes (13 900 hombres y 9 760 mujeres) en los EE. UU. se atribuyan a la leucemia 
en 2021.
• De 2013 a 2017, la leucemia fue la sexta causa más común de muerte por cáncer en hombres y la séptima causa más común 
de muerte por cáncer en mujeres en los EE. UU.

• ¿Que genera la leucemia por radiacion?

• La exposición a la radiación puede aumentar el riesgo de desarrollar LMC. Esto puede ser por tratamientos
de radioterapia utilizados en el pasado para tratar el cáncer de tiroides o el linfoma de Hodgkin, o por un desastre
nuclear. Lleva muchos años antes de que se presente leucemia por exposición a la radiación.
 ¿Cómo se dan las mutaciones?
Una mutación es un cambio en la secuencia de ADN de un organismo. Las mutaciones pueden producirse a partir de
errores en la replicación del ADN durante la división celular, la exposición a mutágenos o una infección viral. Las
mutaciones en la línea germinal (son las que ocurren en los óvulos y los espermatozoides) pueden transmitirse a la
descendencia, mientras que las mutaciones somáticas (las que ocurren en las células del cuerpo) no se transmiten.

• Deleción: implica la perdida de uno o mas nucleotidos de un segmento de DNA. O hasta una parte completa del
cromosoma.
• Duplicacion: se producen una o más copias de un segmento de ADN (que puede ser de apenas unas bases o abarcar
hasta una región importante del cromosoma)
• Insercion: implica la adicion de uno o mas nucleotidos en un segmento de ADN.

¿Por qué la traslocación genera cancer?

Una translocación es una anormalidad cromosómica mediante la cual hay una ruptura en un cromosoma en particular, y
ese cromosoma a continuación, se unira en un cromosoma diferente. Entonces se produce lo que llamamos un producto
de fusión. Translocaciones cromosómicas se ven típicamente en casos de leucemia, como, por ejemplo, en la leucemia
mieloide aguda. Existen diferentes tipos de translocación cromosómica donde una parte del cromosoma 8, por ejemplo,
se separa y se fusiona con una parte del cromosoma 11, por lo que tiene lo que llamamos un 8/11 del producto de
translocación. Y lo que ocurre en estos productos de translocación muchas veces, es que un gen en el cromosoma 8 se
fusiona a un gen diferente del cromosoma 11, por lo que se forma un gen de fusión. En el caso de la LMC, por ejemplo,
se observa lo que llamamos un cromosoma Filadelfia, donde tiene dos genes diferentes: BCR en un cromosoma y el gen
ABL en el otro cromosoma para otorgarle este producto de fusión BCR-ABL.

¿Cómo hacen que estos genes lo hagan cancerígenas?

El cáncer es una enfermedad genética, es decir, el cáncer es causado por ciertos cambios en los genes que controlan la
forma como funcionan nuestras células, especialmente la forma como crecen y se dividen.
Los genes llevan las instrucciones para producir proteínas, las cuales hacen mucho del trabajo en nuestras células.
Ciertos cambios génicos pueden causar que las células evadan los controles normales de crecimiento y se hagan
cancerosas. Por ejemplo, algunos cambios génicos que causan cáncer aumentan la producción de una proteína que hace
que crezcan las células. Otros resultan en la producción de una forma desfigurada de una proteína, por lo tanto no
funcional, que normalmente repararía el daño celular.
Los cambios genéticos que fomentan el cáncer pueden heredarse de nuestros padres si los cambios están presentes en
las células germinativas, que son las células reproductoras del cuerpo (óvulos y espermatozoides). Ese tipo de cambios,
denominados cambios de la estirpe germinal, se encuentran en cada una de las células de la descendencia.
Los cambios genéticos causantes de cáncer pueden también adquirirse durante la vida de una persona, como
resultado de errores en el ADN que ocurren al dividirse las células o por exposición a sustancias carcinógenas que
dañan el ADN, como ciertas sustancias químicas en el humo de tabaco, o la radiación, como los rayos ultravioleta
del sol. Los cambios genéticos que ocurren después de la concepción se llaman cambios somáticos (o adquiridos).
Hay muchas clases diferentes de cambios en el ADN. Algunos cambios afectan solo una unidad de ADN, lo que se llama
un nucleótido. Un nucleótido puede remplazarse por otro, o puede faltar por completo. Otros cambios comprenden
tramos más grandes de ADN y pueden incluir reordenaciones, eliminaciones o duplicaciones de tramos largos de
ADN.
Algunas veces los cambios no están en la secuencia precisa de ADN. Por ejemplo, la adición o eliminación de marcas
químicas, llamadas modificaciones epigenéticas, en el ADN pueden influir en la forma como se "expresa" el gen,
es decir, si se produce el ARN mensajero y en qué cantidad. (El ARN mensajero se traduce, a su vez, para producir las
proteínas codificadas por el ADN).
En general, las células cancerosas tienen más cambios genéticos que las células normales. Sin embargo, el cáncer de
cada persona tiene una combinación única de alteraciones genéticas. Algunos de estos cambios pueden ser
consecuencias del cáncer y no sus causas. Conforme sigue creciendo el cáncer, ocurrirán cambios adicionales. Aun
dentro del mismo tumor, las células cancerosas pueden tener cambios genéticos diferentes.

¿Qué es y como funciona la citometría de flujo?¿que son los fluorocromos?

La citometría de flujo es una tecnología que permite analizar y cuantificar de manera simultánea múltiples características
celulares a medida que son transportadas en un fluido e incidadas por un haz de luz. El citómetro de flujo mide el
tamaño y la granularidad de la célula, así como la fluorescencia relativa de la misma. Estas características se determinan
usando un sistema óptico acoplado a un procedimiento electrónico que graba la manera en que la célula dispersa el haz
de luz y emite fluorescencia.
¿Cómo funciona el citómetro de flujo? Un citómetro de flujo se encuentra compuesto por tres principales sistemas, el de
fluidos, el óptico, y el electrónico (Figura 1)

 Sistema de fluido: Su principal función es alinear y transportar a las células dentro de una cámara de flujo hacia el
haz de luz; por tanto, es necesario que la muestra se encuentre suspendida en un fluido. Para lograrlo, se aplica una
propiedad hidrodinámica, que consiste en la inyección de la muestra en el centro de una corriente de fluido
envolvente, el cual puede ser agua o un buffer de fosfatos. Lo anterior se logra porque la presión de la muestra es
mayor que la presión del líquido envolvente. Gracias a este sistema, las células pueden ser alineadas en “fila india”,
y de esta manera se asegura que el haz de luz incida sobre una célula a la vez
 Sistema Optico: El sistema óptico está compuesto por láseres y filtros, que se encargan de iluminar a las células y
dirigir las señales resultantes hacia los detectores apropiados. Las células, al ser incididas por el láser, tendrán la
capacidad de dispersar la luz de acuerdo con su tamaño y su granularidad. En caso de que la luz se disperse
frontalmente, se obtendrá un parámetro denominado FSC (forward scatter), que indica el tamaño de la célula
(Figura 2). Por tal motivo, aquellas células marcadas con fluorocromos serán excitadas por el láser y la luz será
dirigida hacia un detector, el cual recibirá la longitud de onda emitida por la excitación del fluorocromo. Gracias a
este sistema, se puede conocer el tamaño y la granularidad de la célula, así como las proteínas que se expresan
(marcadores), permitiendo así la identificación de diferentes tipos celulares. A medida que el citómetro posea más
detectores, mayor será su capacidad para identificar poblaciones celulares
• Sistema electrónico: Una vez que la señal luminosa es generada cuando el haz de luz incide en la célula, ésta debe
traducirse en señales electrónicas. El sistema electrónico consta de sensores luminosos como fotodiodos y
fotomultiplicadores, que tienen la finalidad de convertir los fotones en electrones y éstos, a su vez, en corriente
eléctrica. De este modo, la señal eléctrica es recibida por la computadora y traducida en gráficos e histogramas.

Anticuerpos monoclonales acoplados a fluorocromos :Como se mencionó anteriormente, el marcaje celular con
anticuerpos monoclonales acoplados a fluorocromos, representa un paso crucial para la identificación de subtipos
celulares mediante el uso de la técnica de citometría de flujo. Los anticuerpos monoclonales permiten detectar y
“etiquetar” poblaciones específicas de células. Esta tecnología consiste en la creación de un anticuerpo que sea
capaz de unirse a una estructura específica (antígeno), mismo que se expresa en el tipo celular que se requiere
identificar. Adicionalmente, este anticuerpo debe contener una unión covalente a un fluorocromo, que emitirá luz
fluorescente cuando sea excitado por el láser; de este modo, la célula se “tiñe” y facilitará la identificación de las
 células que se unieron al anticuerpo o marcador.

¿Qué tecnica se usa para ver las traslocaciones?

• Fish
• PCR
• ¿Qué es y como funciona FISH?
Hibridación in situ con fluorescencia (FISH): esta prueba constituye otra forma de examinar los cromosomas y
los genes. Utiliza tintes fluorescentes especiales que sólo se adhieren a genes específicos o partes de
cromosomas particulares. La prueba FISH puede encontrar la mayoría de los cambios cromosómicos (como
translocaciones) que son visibles en un microscopio en las pruebas citogenéticas convencionales, así como
algunos cambios que son demasiado pequeños como para observarlos con la prueba citogenética usual.
La hibridación fluorescente in situ, abreviada FISH, es un método para localizar un fragmento de ADN en el genoma. Un
tinte fluorescente se une a una pieza de ADN purificado, y después ese ADN se incuba con el conjunto completo de
cromosomas del genoma de origen, que ha sido adherido a un portaobjetos de vidrio para el microscopio. El ADN
marcado con fluorescencia encuentra su segmento correspondiente en uno de los cromosomas, donde se pega. Al
observar los cromosomas con un microscopio, un investigador puede encontrar la región donde el fragmento se ha
unido al ADN debido al tinte fluorescente que llevaba. Esta información revela así la ubicación de ese pedazo de ADN en
el genoma de partida.

Reacción en cadena de la polimerasa (PCR): es una prueba de ADN de alta sensibilidad que también puede
encontrar ciertos cambios genéticos y cromosómicos tan pequeños que no se pueden observar con un
microscopio, aunque la muestra tenga muy pocas células leucémicas. Al igual que la FISH, se usaba para
encontrar cambios genéticos particulares y no para examinar los cromosomas en general.
Si las células leucémicas tienen un cambio genético particular (o cromosómico), se puede emplear la PCR
después del tratamiento para tratar de encontrar pequeños números de células leucémicas que pueden no ser
visibles con un microscopio.
Las pruebas detectan el ADN o el ARN de un patógeno (el organismo que causa una enfermedad) o células anormales
en una muestra.
https://www.medigraphic.com/pdfs/invdis/ir-2013/ir132d.pdf
• Una PCR es una técnica de laboratorio muy sensible que se utiliza para detectar y medir algunas mutaciones genéticas y cambios 
cromosómicos que son demasiado pequeños para verse con un microscopio. La prueba de reacción en cadena de la polimerasa 
esencialmente aumenta o “amplifica” pequeñas cantidades de piezas específicas de ARN (ácido ribonucleico) o ADN para que sean
más fáciles de detectar y medir. Esta prueba puede encontrar una sola célula leucémica entre más de 500 000 a un millón de 
células normales. La prueba de reacción en cadena de la polimerasa es un método utilizado para determinar la cantidad de 
enfermedad residual mínima (MRD), la pequeña cantidad de células cancerosas que quedan en el cuerpo después del 
tratamiento. Esta prueba se puede hacer en una muestra de médula ósea o de sangre.
Desde <https://www-lls-org.translate.goog/es/node/20151?_x_tr_sl=en&_x_tr_tl=es&_x_tr_hl=es-419&_x_tr_pto=wapp> 

Marcador CALLA y CD10+

CD10 (CALLA: common acute lymphoblastic leukemia antigen) es una peptidasa de superficie celular descrita
inicialmente en determinadas células linfoides y mieloides, por lo que el análisis de su expresión es de utilidad para el
diagnóstico de ciertos tipos de linfomas y leucemias
• es una glicoproteína unida a la membrana ampliamente distribuida en los tejidos animales con función de hidrolasa encargada de la
escisión preferencial de polipéptidos entre residuos hidrofóbicos, particularmente con fenilalanina o tirosina1 que posteriormente
 funcionarán como péptidos inflamatorios y vasoactivos.2
Se encuentra en Monocitos, macrófagos, granulocitos, linfocitos2 y es usado para fenotipificar las leucemias por citometría de flujo.
• El antígeno CD10 se denomina antígeno de la leucemia linfoblástica aguda común (CALLA, por sus siglas en inglés).
Se trata de una proteína de membrana integral de tipo II de 100 kDa, identificada como la endopeptidasa neutra
asociada a membrana humana (EC3.4.24.11). Se expresa en precursores linfoides no diferenciados. La expresión de
CD10 se pierde cuando las células acceden al linaje T. En el linaje B, la expresión de CD10 se pierde más tarde en la
ontogenia, cuando las células adquieren la expresión de la Ig de superficie. También se expresa en linfocitos B
activados y proliferantes en el centro germinal y en los neutrófilos, así como en las células del estroma de la médula
ósea. También se expresa en otras células de origen epitelial

ENFERMEDAD MINIMA RESIDUAL

El término enfermedad residual mínima (MRD, por sus siglas en inglés) se refiere a la pequeña cantidad de células
cancerosas que permanecen en el cuerpo después del tratamiento del cáncer. La cantidad de células residuales puede
ser tan pequeña que estas no causen ningún signo ni síntoma y, a menudo, ni siquiera es posible detectarlas con
métodos tradicionales, por ejemplo, al examinar muestras de células al microscopio y/o analizar proteínas séricas
anormales en la sangre. Un resultado positivo en las pruebas de detección de enfermedad residual mínima significa que
se detectaron indicios de células cancerosas residuales. Un resultado negativo significa que no se detectó ningún indicio
de enfermedad residual.
• La evaluación de enfermedad residual mínima puede servir para:
○ Mostrar la medida en la que el cáncer ha respondido al tratamiento y Confirmar si un cáncer está en remisión
y vigilar el estado de la remisión y Detectar la recidiva del cáncer antes que otras pruebas médicas y Identificar
a los pacientes que podrían correr un riesgo mayor de recaída y Identificar a los pacientes que podrían tener
que reiniciar el tratamiento y Identificar a los pacientes que podrían beneficiarse de otros tratamientos, tales
como un trasplante de células madre o una terapia de combinación de medicamentos
Técnicas para detectar la presencia de enfermedad residual mínima
Para la detección de enfermedad residual mínima se emplean métodos muy sensibles. Las pruebas más empleadas
son la citometría de flujo, la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés) y la secuenciación
de próxima generación (NGS, por sus siglas en inglés). Para estas pruebas se usan muestras de células de la médula
ósea (que se extraen por aspiración) y/o células de la sangre periférica (que se toman de una vena)
Cytokine Release Syndrome (CRS)
Desde <https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/22700-cytokine-release-syndrome> 
Cytokine release syndrome (CRS) happens when your immune system responds to infection or immunotherapy
drugs more aggressively than it should. CRS symptoms include fever, nausea, fatigue and body aches. Prompt
treatment is essential, as symptoms can worsen quickly.
• Is a condition that develops when your immune system responds too aggressively to infection. It can also happen
after certain types of immunotherapy, such as CAR T-Cell Therapy.
With CRS, your body releases chemicals called cytokines. This process can result in a number of different
symptoms and manifestations. People with CRS typically develop fever and a variety of other symptoms, which can
affect multiple organs. Prompt treatment is key to reducing these exaggerated immune responses.

Desde <https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/22700-cytokine-release-syndrome> 

La tormenta de citocinas debida a la estimulación masiva de células T también es un mecanismo patológico propuesto
de infecciones virales graves como la gripe
Recientemente, las dos primeras terapias con células CAR T, tisagenlecleucel y axicabtagene 
ciloleucel, recibieron la aprobación de la FDA para la LLA de células B positivas para CD19 
refractaria [ 18 ] y el linfoma de células B grandes en recaída o refractario [ 19]. Muchos otros 
anticuerpos biespecíficos y construcciones de células T CAR que se dirigen a una variedad de 
antígenos están actualmente en desarrollo clínico. Además, hay una serie de enfoques 
inmunoterapéuticos relacionados con células T en desarrollo clínico anterior. Estos incluyen 
anticuerpos de reorientación de doble afinidad (DART), TCR monoclonales inmunomovilizantes 
contra el cáncer (ImmTAC) y otras estrategias basadas en TCR

El CRS puede presentarse con una variedad de síntomas que van desde síntomas leves similares a 
los de la gripe hasta manifestaciones graves que amenazan la vida de la respuesta inflamatoria 
excesiva (Fig. 1). Los síntomas leves de CRS incluyen fiebre, fatiga, dolor de cabeza, sarpullido, 
artralgia y mialgia. Los casos más graves se caracterizan por hipotensión y fiebre alta y pueden 
progresar a una respuesta inflamatoria sistémica descontrolada con shock circulatorio que requiere 
vasopresor, fuga vascular, coagulación intravascular diseminada y falla multiorgánica. 
Las anormalidades de laboratorio que son comunes en pacientes con CRS incluyen citopenias, creatinina y enzimas
hepáticas elevadas, parámetros de coagulación alterados y PCR alta.

Epidemiología: La incidencia de CRS en pacientes que reciben inmunoterapia contra el cáncer varía 
ampliamente según el tipo de agente inmunoterapéutico. La aparición de CRS puede ocurrir dentro 
de unos pocos días y, en el caso de la terapia con células CAR T, hasta varias semanas después de la 
infusión del fármaco. Con la mayoría de los anticuerpos monoclonales convencionales, la incidencia 
de CRS es relativamente baja, mientras que las inmunoterapias contra el cáncer que involucran a las 
células T conllevan un riesgo particularmente alto de CRS.

Aunque la mayoría de los pacientes que responden experimentan al menos algún grado de CRS, 
parece que no existe una asociación directa entre la gravedad del CRS y la respuesta clínica. CRS no 
parece ser un requisito previo para la respuesta a las terapias que involucran a las células 
T. Algunos pacientes muestran una remisión completa sin signos evidentes de CRS, mientras que 
otros pacientes muestran síntomas graves y anomalías de laboratorio, pero no responden 
clínicamente.

Los estudios clínicos identificaron una serie de predictores de la gravedad del SRC. El riesgo de CRS 
está influenciado por factores relacionados con el tipo de terapia, la enfermedad subyacente y las 
características de los pacientes. Varios factores clínicos están asociados con la gravedad de la CRS 
después de la terapia con células T CAR. Muchos agentes inductores de CRS muestran un "efecto de 
primera dosis", es decir, los síntomas más graves solo ocurren después de la primera dosis 
administrada y no recurren después de las administraciones posteriores [ 30 ]. Se cree que este 
“efectoÊdeÊlaÊprimeraÊdosis” se debe a la mayor carga de enfermedad al inicio del tratamiento. La 
carga de la enfermedad se encuentra entre los predictores más importantes de CRS grave después 
de la terapia con células CAR T o la administración de células T biespecíficas [ 5 , 31 - 35]. Por 
ejemplo, en pacientes con LLA, la carga de la enfermedad se asoció con la gravedad de la CRS 
[ 36 ]. Se han realizado observaciones similares en un modelo de linfoma murino, en el que la 
inyección de células CAR T en ratones con una carga tumoral alta resultó en CRS letal, mientras que 
los ratones con una carga tumoral baja no mostraron signos de CRS [37 , 38 ] .
La dosis administrada del agente activo es otro factor que afecta el riesgo de CRS 
[ 33 , 35 , 39 ]. Además, la fuerza de la activación de las células T y el grado de expansión de las 
células T parecen correlacionarse con la gravedad de la CRS [ 40 ]. Los niños parecen tener un 
mayor riesgo de desarrollar CRS que los adultos. En pacientes pediátricos con LLA, la incidencia de 
CRS después de la infusión de células CAR T dirigidas a CD19 fue 30/30 (100 %) y 16/21 (76 %) en 
dos ensayos clínicos que probaron distintas construcciones CAR dirigidas a 19 [ 39 , 41 ] . Se 
desconocen las causas de la mayor incidencia de CRS en pacientes pediátricos, pero pueden estar 
relacionadas con la mayor dosis de células utilizadas o con el sistema inmunitario más inmaduro de 
los niños.

El tipo de agente que interactúa con las células T afecta el riesgo general, así como la aparición de 
CRS. Aunque la activación de las células T es el desencadenante subyacente común en todos los 
tipos de terapias que involucran células T, también existen diferencias importantes entre los 
diferentes agentes terapéuticos que afectan la incidencia, el curso temporal y el manejo clínico de la 
CRS. Dado que las células CAR T pueden permanecer en la circulación durante más de 1 año, el 
riesgo de CRS se extiende por un período de tiempo más prolongado, pero generalmente es más alto 
hasta 2 semanas después de la infusión. En la terapia con células CAR T, la naturaleza de la 
construcción CAR influye en la probabilidad, la gravedad y el tiempo hasta la manifestación clínica 
de CRS. Mientras que CRS rara vez se observó en estudios de construcciones de células T CAR de 
primera generación que carecían de dominios de señalización coestimuladores 
adicionales,42 ]. Incluso entre los diferentes CAR de segunda generación existen diferencias en la 
tasa de CRS. Los CAR con el dominio coestimulador CD28 inducen una expansión rápida pero 
autolimitada de células T CAR, mientras que el dominio coestimulador 4-1BB promueve una 
persistencia más prolongada [ 43 ]. Los CAR que incorporan un dominio coestimulador CD28 
parecen estar asociados con un mayor riesgo de CRS. En dos ensayos aleatorizados de células CAR T 
en pacientes con LNH, la incidencia de CRS fue del 93 % con CAR que contenía CD28 y del 57 % con 
CAR que contenía 4-1BB [ 44 , 45]. Sin embargo, debido a las diferencias en las poblaciones de 
pacientes y las diferencias en la definición de CRS, no se pueden sacar conclusiones definitivas con 
respecto al diseño CAR y el riesgo asociado de CRS. Finalmente, el tipo de linfodepleción que se usó 
antes de la infusión de células CAR T afectó el riesgo de CRS. Se observó una mayor incidencia de 
CRS después de la depleción de linfocitos con ciclofosfamida o fludarabina [ 26 ]. Esto 
probablemente fue una consecuencia de las tasas de expansión más altas secundarias al 
agotamiento de linfocitos más pronunciado logrado por la terapia de combinación.

Los pacientes con CRS tienen un alto riesgo de infección y el tratamiento inmunosupresor que se 
administra para el tratamiento de CRS puede enmascarar algunos de los signos de infección, lo que 
retrasa el diagnóstico y el tratamiento de la infección. En un estudio de 133 pacientes que 
recibieron terapia con células CAR T dirigidas contra CD19, el 23 % de los pacientes desarrollaron 
infección dentro de las primeras 4 semanas después de la infusión de células CAR T [ 48 ]. Las 
infecciones generalmente comenzaron después del inicio de CRS. Entre los 93 pacientes con CRS, 28 
(30%) desarrollaron una infección.

Fisiopatología de la RSC

La fisiopatología de la CRS solo se comprende de manera incompleta. El CRS generalmente se debe a 
los efectosÊenÊelÊobjetivoÊinducidosÊporÊlaÊuniónÊdelÊanticuerpoÊbiespecíficoÊoÊelÊreceptorÊdeÊ
 célulasÊTÊCARÊaÊsuÊantígenoÊyÊlaÊactivaciónÊposteriorÊdeÊlasÊcélulasÊinmunitariasÊyÊnoÊ
inmunitariasÊtestigos, comoÊlasÊcélulasÊendoteliales. La activación de las células transeúntes da 
como resultado la liberación masiva de una variedad de citoquinas. Sabemos poco acerca de cómo la 
activación inicial de las células CAR T da como resultado la distorsiónÊdeÊlaÊredÊdeÊcitocinasÊqueÊ
impulsaÊelÊprocesoÊinflamatorioÊenÊelÊCRS. Dependiendo de una serie de características del 
huésped, el tumor y el agente terapéutico, la administración de terapias que involucran a las células 
T puede desencadenar un circuito inflamatorio que supera los mecanismos homeostáticos 
contrarreguladores y da como resultado una tormenta de citoquinas que puede tener efectos 
perjudiciales en el paciente.

Celulas y anticuerpos: como se reconoce lo que tiene en la membrana?

¿Qué sucede con una persona que salió de la enfermedad? ¿Qué sucede con una persona que tiene recidivas?
• Usted y su equipo de atención médica trabajarán en conjunto para desarrollar un plan de atención de seguimiento
personalizado. Este plan servirá como guía para controlar su salud en los meses y años futuros. Su plan de atención
puede incluir exámenes físicos regulares y pruebas médicas. Este plan en general se basa en pautas médicas para
un diagnóstico específico. El médico también considerará sus necesidades y preferencias individuales.

Desde <https://www.cancer.net/es/sobrevivencia/atenci%C3%B3n-de-seguimiento-despu%C3%A9s-del-tratamiento-del-c%C3%A1ncer> 
• El riesgo de infecciones potencialmente mortales aumenta dramáticamente durante la recaída
por varias razones.
○ La quimioterapia intensa puede debilitar la médula ósea. Es posible que no pueda producir
glóbulos blancos para combatir las infecciones.
○ Debido a que los pacientes ya han estado expuestos a varios antibióticos, existe la
probabilidad de que el cuerpo ya tenga bacterias resistentes a los antibióticos. Esto significa
que podrían estar en la piel o en el cuerpo, pero no están causando signos o síntomas de
infección.
○ Las lesiones en la piel, como las úlceras, hacen que los pacientes sean más vulnerables a las
infecciones. Los pacientes y sus familiares deben informar inmediatamente cualquier signo y
síntoma de lesión en la piel, como dolor, enrojecimiento o sangrado. Los niños son
particularmente propensos a desarrollar úlceras en el área perianal (cerca del ano) y en la
boca.
Aproximadamente la mitad de los niños con recaída de LLA desarrollarán una infección
potencialmente mortal. La prevención de infecciones puede evitar que los niños desarrollen una
enfermedad grave. Además, los niños que son candidatos para trasplante deben estar libres de
infecciones para poder realizárselo.
Desde <https://together.stjude.org/es-us/acerca-del-c%C3%A1ncer-pedi%C3%A1trico/tipos/leucemia/reca%C3%ADda-de-leucemia-linfobl%C3%A1stica-aguda-lla.html> 

¿Por qué la traslocación del cromosoma filadelfia causa cáncer LLA?

¿Qué es GMCSDF? Transplante de medula

• ¿Qué es IKAROS?- Regula procesos de diferenciacion y ciclo celular?

Buscar traslocaciones, qué genes son y por qué se induce a la malignidad.