CFGS LABORATORIO DE DIAGNSTICO CLINICO. TECNICAS DE ANALISIS BIOQUIMICO.

TEMA 8. MARCADORES TUMORALES. MONITORIZACION DE FARMACOS. DROGAS DE ABUSO.

TEMA 8. MARCADORES TUMORALES. MONITORIZACION DE FARMACOS. DROGAS DE ABUSO.

1. MARCADORES TUMORALES.
1.1.

LA CELULA TUMORAL.

Su caracterstica fundamental es la prdida de control en los procesos de crecimiento y divisin;

su proliferacin es desorganizada, conduciendo a la formacin de una masa que invade los tejidos
circundantes rompiendo las membranas lmites de las distintas estructuras. Por otra parte, la
diseminacin de algunas clulas escapadas del tumor conduce a la colonizacin de nuevos lugares
determinando la aparicin de metstasis a distancia.
Adems, en los ltimos aos se ha visto otra propiedad funcional tpica de la clula tumoral: la
inestabilidad de su genoma, que permite la fcil aparicin de lesiones en el ADN (que no pueden
repararse), as como que la citada clula no siga los mecanismos normales de destruccin (apoptosis o
muerte celular programada).
1.2. BIOLOGIA DE LOS TUMORES
1.2.1. Alteraciones en el genoma:
En el momento actual se sabe que en la gnesis del cncer estn implicados diversos genes, que
pueden clasificarse en oncogenes, genes supresores y genes moduladores.
- Oncogenes: derivan de secuencias normales del ADN (los protooncogenes) que en condiciones
normales controlan el crecimiento y la diferenciacin celular; el paso de protooncogn a oncogn puede
estar desencadenado por procesos virales, sustancias qumicas, procesos fsicos, etc. (cancergenos) y
supone la sntesis de una protena que es la responsable del proceso neoplsico.
- Genes supresores: (o anti oncogenes) se caracterizan por su efecto indirecto sobre la gnesis
tumoral, ya que suelen estar encargados de "frenar" el proceso mittico. Inducen la aparicin del proceso
neoplsico cuando estn ausentes o modificados.
- Genes moduladores: engloban un grupo de genes responsables de determinadas propiedades
del tumor, como el grado de diferenciacin, la capacidad metastsica, la susceptibilidad a determinados
tratamientos, etc.
1.2.2. Anomalas que afectan a la membrana:
La ms llamativa es la aparicin de glicoprotenas modificadas (con propiedades atpicas y
capacidad para comportarse como antgenos marcadores de tumores) y la prdida o modificacin de
ciertos esfingolpidos y ganglisidos de la membrana celular. Las alteraciones tambin afectan a otras
estructuras situadas en la membrana (los receptores), que aparecen en distinto nmero y con un
comportamiento particular, lo que conduce en algunos casos a facilitar el anclaje de clulas tumorales en
otros tejidos (metstasis). Aparecen tambin en la membrana de la clula neoplsica protenas
anmalas, codificadas por oncogenes, que son responsables de su veloz crecimiento y multiplicacin.
1.2.3. Alteraciones en el ciclo celular:
El ciclo celular (o conjunto de fases sucesivas por las que atraviesa la clula a lo largo de su vida)
consta de cinco etapas: G0 o quiescente, G1 o de presntesis de ADN, S o de sntesis de ADN, G2 o de
postsntesis de ADN y M o de mitosis. El ciclo completo suele ocuparle a una clula normal un tiempo que
oscila entre 8 y 24 horas, de las cuales la mayor parte las pasa en la fase G1; en las clulas tumorales,
este margen temporal se acorta extraordinariamente.
1.2.4. Apoptosis:
Representa la muerte celular programada de los tejidos normales, y refleja el ritmo natural de las
clulas necesario para mantener un organismo sano; afecta fundamentalmente a clulas cuyo genoma
presenta alteraciones que no pueden ser reparadas. Se trata de un fenmeno controlado donde
convergen determinadas seales y se afectan ciertas estructuras sin que se desencadene una respuesta
defensiva del organismo ni aparezca una repercusin importante sobre los tejidos, por todo lo cual difiere
de la necrosis. Est codificado genticamente y en l intervienen multitud de factores.
En las clulas tumorales existe una disminucin de la apoptosis, como consecuencia de ello, las
clulas pueden proliferar sin que la muerte programada les afecte.
1.2.5. Envejecimiento celular:
Este fenmeno se define funcionalmente como la capacidad limitada de las clulas para poder
dividirse ms de un nmero determinado de veces; cuando escapan a dicho proceso, las clulas
adquieren la inmortalidad.
Se han invocado varias hiptesis para explicar el envejecimiento celular, concediendo algunas de
ellas gran valor a los telmeros cromosmicos (estructuras situadas en los extremos de los cromoso-

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mas), que se acortan en cada divisin celular, de tal forma que, llegado a un cierto lmite, la clula no
puede dividirse ms. Al contrario de lo que ocurre en las clulas normales, las tumorales mantienen sus
telmeros intactos gracias a la accin de un enzima especfico (denominado telomerasa), lo que
determina una ilimitada replicacin celular.
1.3. MARCADORES TUMORALES.
1.3.1. Se han definido como sustancias originadas en la clula tumoral o en el organismo en el
que asienta la neoformacin y que reflejan la propia biologa de la clula neoplsica o la reaccin del
husped ante ella, por lo que su dosificacin en un lquido biolgico permite tener una idea acerca del
tumor.
Hoy por hoy, tienden a considerarse dos grandes tipos de marcadores tumorales:
los marcadores de secrecin (elementos presentes en lquidos biolgicos que se
corresponden con sustancias segregadas por la clula tumoral o los tejidos del
husped) y
los marcadores tisulares (elementos presentes en lquidos biolgicos que se
corresponden con sustancias constituyentes de la clula tumoral o de los tejidos
del husped).
1.3.2. Caractersticas de los marcadores tumorales:
Caractersticas moleculares: Los marcadores pertenecen a grupos con estructuras
qumicas muy variadas; en la tabla siguiente aparecen los distintos grupos qumicos de
marcadores, junto con el tipo de tumor en que suelen expresarse.
ESTRUCTURA

1.

2.

PATOLOGIA

GLICOPROTEINAS:
-Alfafetoprotena
-Ag carcinoembrionario
-Ca 15.3, Ca 549
-Ca 125
-Ca 19.9 y Ca 242

Hepatomas, tumores germinales

Tumores de colon y mamarios
Tumores de mama
Tumores de ovario
Tumores de pncreas

ENZIMAS:
-ACP prosttica
-Ag especfico prosttico

Tumores de prstata
Tumores de prstata

HORMONAS:
-Gonadotropina corinica

Tumores germinales

PROTEINAS:
-2-microglobulina

Mielomas, linfomas y leucemias

Caractersticas que debe reunir una sustancia para poder ser considerada marcador
tumoral:
Ser producido slo por la clula neoplsica: si se trata de una clula de origen embrionario
(presente en un organismo adulto por haber permanecido en l en estado "quiescente" y que en
un momento dado se activa), nos encontramos con un marcador especfico, ya que en tal
individuo no debe producirse la sntesis de compuestos puramente fetales. Son ejemplos de este
tipo la -fetoprotena o el Ag carcionoembrionario.
Otros marcadores, sin embargo, son compuestos que tambin produce el organismo sano
en determinadas concentraciones; el hallazgo de tasas inadecuadas indica la existencia de una
proliferacin celular y la presencia de un tejido que ha perdido su estructura correspondiente. En
este caso, los marcadores son inespecficos, de modo que en el laboratorio hay que prestar
especial atencin y tener mucho cuidado al fijar los llamados valores de corte o valores a partir
de los cuales supondremos probable la existencia de una patologa oncolgica. Como ejemplos,
citaremos la ACP y la 2-microglobulina.
Ser fcilmente detectable en sangre: su cuantificacin debe ser posible mediante las tcnicas
habitualmente empleadas en el laboratorio.

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3.

4.
5.

Aparecer rpidamente en concentraciones adecuadas: estas deben hacer posible percibir la

existencia de un tumor no visible por otros medios (sensibilidad) y han de ser reflejo del tamao
tumoral.
Ser especfico: su elevacin debe ser causada slo por la enfermedad que se estudia, y no por
otras.
Sus niveles deben ser apreciablemente distintos en individuos sanos y en enfermedades benignas
y malignas: si existe normalmente, su tasa en individuos sanos debe ser muy inferior a la que se
detecte en el cncer.

Cualidades de un marcador tumoral:

=
Sensibilidad clnica: es la probabilidad de encontrar, con ayuda del marcador, un valor positivo
en una poblacin de enfermos.
VP
S = 100
VP + FN
=

VP=Verdadero positivo
FN=Falso negativo

Especificidad clnica: es la probabilidad de hallar, con el marcador, un valor negativo en una

poblacin de sanos.
VN
E = 100
FP + VN

VN=Verdadero negativo
FP=Falso positivo

Los marcadores se suelen determinar asociando dos tcnicas; stas se agrupan por lo general de
modo que una de ellas aporte una gran sensibilidad clnica y la otra una gran especificidad clnica. La
primera se utiliza para eliminar a los negativos (si la sensibilidad es alta, los falsos negativos son bajos);
la segunda se utiliza para confirmar a los positivos (si la especificidad es alta, los falsos positivos son
bajos).
=

Valor Predictivo Positivo (VPP): es la probabilidad de que un sujeto con marcador positivo
padezca la enfermedad.
VP
VPP = 100
VP + FP

Valor Predictivo Negativo (VPN): es la probabilidad de que un individuo con marcador negativo no
padezca la enfermedad.

VN
VPN = 100
VN + FN
Los valores predictivos dependen en gran manera de la muestra de poblacin analizada. As, si se
estudian dos poblaciones (una de riesgo respecto a una determinada enfermedad, otra elegida al azar),
la sensibilidad y especificidad del marcador en estudio pueden ser iguales en las dos poblaciones, pero no
as los valores predictivos positivo y negativo.

1.3.3. Estudio de los marcadores tumorales en sangre:

Toma de muestras: La correcta obtencin de la muestra es de extrema importancia para
su acertada interpretacin. Debemos prestar atencin, especialmente, a los siguientes
detalles:
- No se debe obtener la sangre del paciente tras una exploracin, ya que cualquier manipulacin
puede provocar un aumento en la tasa del marcador a determinar. Esto tiene especial
importancia en el caso de los marcadores de enfermedades prostticas.
- Si el paciente est en tratamiento con agentes quimioteraputicos, debe esperarse un periodo
de tiempo que va a depender de la vida media de la droga utilizada, ya que puede ocasionar
interferencias en su determinacin. Por otra parte, existen drogas que bloquean la expulsin

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celular de determinados compuestos, por lo que hallaramos tasas no comparables a las

obtenidas en otras condiciones.
- La gran necrosis celular que sigue a un tratamiento radiolgico o a la quimioterapia ocasiona la
liberacin de todos los componentes celulares, con la elevacin en sangre de los niveles de los
marcadores.
Aspectos de inters:
Es de la mayor importancia el conocimiento de las cifras basales de cada paciente, obtenidas
antes de cualquier tratamiento o manipulacin, con el fin de poder seguir la accin de la teraputica
elegida.
Hay que tener siempre presente que el propio individuo ha de ser su testigo ya que, con respecto
a los marcadores tumorales que hemos denominado inespecficos, los pacientes tienen sus valores normales caractersticos y, si bien sus tasas varan muy ligeramente de unos a otros (en el caso de
enfermedades en estado inicial pueden estar incluso dentro de los valores esperados para una poblacin
normal), el conocimiento de la cifra personal de cada uno ayudar en la interpretacin de pequeas
oscilaciones.
La presencia de un valor elevado inesperado y no explicable por una posible manipulacin,
medicacin, infeccin, etc., deber ser cuidadosamente comprobado, repitiendo la determinacin,
vigilando la tcnica, y en el caso de no encontrar anomalas, repitiendo la extraccin. Hay que tener
presente que un valor elevado de un marcador puede detectar pequeas recidivas mucho tiempo antes
de que stas puedan ser detectadas por otros medios.
Asociacin de marcadores:
La sensibilidad de los marcadores utilizados aumenta si se emplean varios de ellos en el estudio
de cada enfermedad. Dada la imposibilidad de recurrir a un perfil numeroso por dificultades no slo de
tipo econmico, es aconsejable utilizar al menos dos de ellos. Se recomienda la asociacin de un
marcador general, del tipo del Ag carcinoembrionario (habitualmente poco especfico, pero muy sensible)
con otro de mayor especificidad dentro de la patologa estudiada, habitualmente de menor sensibilidad
que el anterior.
Mtodos de determinacin de marcadores tumorales:
Los marcadores tumorales pueden ser detectados en los tejidos tumorales mediante tcnicas
inmunocitoqumicas que no son de nuestro inters. De todas formas, donde se suelen estudiar es en los
lquidos biolgicos (sangre, orina, etc.), debido a que stos permiten, con una toma de muestra sencilla y
no invasiva, revelar a distancia la presencia de un proceso neoplsico y su evolucin.
La determinacin de los marcadores tumorales en lquidos biolgicos se lleva a cabo mediante
tcnicas inmunoqumicas, generalmente con Ac Monoclonales. Estas incluyen radioinmunoanlisis (RIA) y
enzimoinmunoanlisis entre otras, y tienen la ventaja de que son ms sensibles que muchas de las
tcnicas de exploracin disponibles en la actualidad (radiolgicas, etc.), sensibilidad que consiguen al
estar basadas en la reaccin antgeno-anticuerpo.
Adems de las tcnicas anteriores, tambin puede recurrirse a mtodos cromatogrficos (HPLC
fundamentalmente).
1.3.4. Descripcin de los marcadores tumorales mas utilizados:
-Antgeno carcinoembrionario (CEA): Se trata de una glicoprotena con estructura de alfa-hlice,
sintetizada en el epitelio derivado del endodermo; en el tejido fetal aparece a partir de la segunda
semana de gestacin, producindose sobre todo en las clulas que constituyen los conductos del colon,
hgado y pncreas. Suelen considerarse como normales, para las tcnicas inmunolgicas habituales,
tasas inferiores a 5 ng/ml, aunque el lmite de alarma se sita en 10-12 ng/ml.
No se trata de un solo componente, sino de un grupo heterogneo de sustancias; este aspecto es
muy importante y ha de tenerse en cuenta, ya que incide en las tcnicas de determinacin, que,
dependiendo del anticuerpo que empleen, pueden reconocer a uno o varios componentes del grupo, lo
que se reflejar en la tasa obtenida. La composicin de la cadena proteica es en todos ellos similar, pero
existe una gran variacin en los carbohidratos.
Su aparicin es indicativa de cncer digestivo, especialmente de colon, aunque tambin orienta
hacia tumores tiroideos, ovricos, pulmonares, pancreticos y mamarios. Por todo ello se considera un
marcador general o inespecfico.

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-Alfafetoprotena (AFP): Es una glicoprotena sintetizada en el embrin por el epitelio del saco
vitelino en el comienzo del embarazo y cuya sntesis pasa a depender, alrededor del segundo trimestre,
del hgado fetal; en adulto no se produce, salvo en mujeres embarazadas. Es parecida a la albmina, y su
actividad biolgica est relacionada con la unin de determinados compuestos (Cu, Zn, bilirrubina, cidos
grasos esterificados), as como con la inmunomodulacin. Los valores normales en adultos deben situarse
por debajo de 5-6 ng/ml.
En adultos aparece en aquellos tumores que tienen clulas de origen fetal y estructuras
extraembrionarias, especialmente en los carcinomas hepticos.
-Antgeno Ca 15.3: Pertenece al grupo de las glicoprotenas y su existencia se ha puesto de
manifiesto mediante el empleo de dos anticuerpos monoclonales (115D8 y DF3). Se suelen tomar como
valores patolgicos los superiores a 30 U/ml, aunque slo cifras superiores a 100 U/ml sugieren
existencia de tumor.
Pueden encontrarse valores elevados especialmente en casos de cncer mamario, as como en
cualquier otro cncer que afecte a un tejido epitelial y en situaciones de diseminacin tumoral. No existen
diferencias en los valores hallados en pacientes pre y postmenopusicas.
-Antgeno Ca 125: Pertenece al grupo de las glicoprotenas. Su presencia se ha puesto de
manifiesto utilizando un anticuerpo monoclonal (OV125). Se considera normales los valores inferiores a
35 U/ml y orientativos de cncer cuando se alcanzan 65-100 U/ml.
Su empleo es particularmente til en el estudio de los carcinomas de ovario. Adems da positivo
en otros carcinomas ginecolgicos, como el carcinoma de cuello uterino y el carcinoma endometrial, y
puede aumentar su tasa en carcinomas gastrointestinales, de mama y de pulmn, en otras patologas
como la diabetes y la cirrosis, y tambin en el embarazo.
-Antgenos Ca 19.9 y Ca 242: Ambos son glicoprotenas definidas gracias a Ac monoclonales
(116NS19.9 y C242, respectivamente). Sus concentraciones sricas de referencia son de 37 U/ml para
Ca 19.9 y de 20 U/ml para Ca 242.
La principal aplicacin de estos marcadores, de utilidad similar, es el diagnstico del carcinoma
exocrino de pncreas.
--gonadotropina corinica (-HCG): La gonadotropina corinica es una hormona constituida por
dos subunidades, alfa y beta. La subunidad beta libre es la que ms nos interesa. Su lmite superior de
referencia, salvo embarazos, es de 0'1 ng/ml.
Las clulas responsables de su sntesis pertenecen al sincitiotrofoblasto placentario. Ejerce su
accin sobre el cuerpo amarillo del ovario para estimular la sntesis de 17-beta-estradiol y
17-beta-progesterona. Slo tiene importancia en los dos primeros meses del embarazo, ya que despus
se encarga de dicha sntesis la unidad fetoplacentaria.
Su aparicin en varones o mujeres no embarazadas se asocia con coriocarcinomas y tumores de
clulas embrionarias (carcinoma embrionario, mola hidatidiforma, seminoma).
-Antgeno prosttico especfico (PSA): Es una sustancia secretada fundamentalmente por la
prstata y prcticamente no detectable en otros tejidos humanos. Se puede decir que es un marcador
especfico de prstata.
Tiene inters en el diagnstico, pronstico, determinacin del estadio y seguimiento del cncer de
prstata. Tiene utilidad tambin como prueba de screening o cribado en grupos de riesgo. Puede
encontrarse elevado tambin en afecciones del tipo de las prostatitis agudas o los adenomas. No se
detecta en mujeres y en el hombre su valor normal es inferior a 4 ng/ml, aunque el lmite de aplicacin
clnica sube a 10 ng/ml.
-Receptores hormonales: Los receptores hormonales son estructuras proteicas encargadas del
reconocimiento de las hormonas por sus clulas diana.
Se emplean como marcadores tumorales tres tipos de receptores: los Receptores de Estrgenos,
los Receptores de Progesterona y los Receptores de Andrgenos. Los dos primeros se utilizan para
valorar la sensibilidad de los tumores malignos de mama a la respuesta hormonal; el tercero tiene similar
utilidad, pero en tumores prostticos. La determinacin de estos marcadores permite la correcta
aplicacin y seleccin de la terapia en funcin de la hormonodependencia o no del tumor. Su
determinacin tambin tiene valor pronstico, pues los tumores hormonodependientes tienen un
pronstico ms favorable.
Se suelen considerar positivos los valores de Receptores de Estrgenos superiores a 10 fmol/mg
y de Progesteronas superiores a 20 fmol/mg. El hallazgo, en tejido tumoral, de valores inferiores, se
considera como de peor pronstico, porque entonces el tumor es de clulas indiferenciadas (que no
responden a la hormonoterapia), e imposibilita el tratamiento de los pacientes con anlogos de
estrgenos, teniendo que utilizar quimioterapia.

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-2-microglobulina:
Es una protena de bajo peso molecular localizada en los Ag leucocitarios
HLA tipo I (A, B, y C) y, por tanto, presente en la superficie de todas las clulas nucleadas. Su
concentracin en sujetos adultos es de 0'6-2'4 mg/l.
Las principales aplicaciones clnicas como marcador tumoral de esta sustancia se centran en el
diagnstico de mielomas, linfomas y leucemias.
2. MONITORIZACIN DE FRMACOS.
2.1. INTRODUCCION
Durante cientos de aos, las dosis ptimas de los frmacos se han establecido administrando una
dosis determinada y observando los efectos que produca. Si con esa dosis no se conseguan los efectos
deseados, se incrementaba hasta alcanzarlos o hasta que aparecan sntomas de toxicidad, en cuyo
momento se reduca la dosis. Cuando no se produca la respuesta esperada se aada un segundo
frmaco o se sustitua el primero. Esta manera de actuar por tanteo no slo no es recomendable, sino
que puede ser peligrosa, por ello, actualmente se recurre a tcnicas que miden de forma continuada (o
monitorizan) la concentracin de los frmacos en los lquidos biolgicos y, de esta forma, permiten un
ajuste adecuado de las dosis.
El concepto de monitorizacin de frmacos es relativamente reciente, y se basa en la observacin de que no todos los pacientes responden de la misma forma a la misma cantidad de
medicacin, incluso cuando se ha administrado calculando la dosis en funcin de la masa corporal. Esta
respuesta farmacolgica depende de muchos factores, que incluyen desde el cumplimiento o no de la
prescripcin por el paciente, hasta la dosis y va de administracin, la tasa de metabolizacin y
eliminacin del frmaco, el acceso de ste a los sitios receptores y la sensibilidad de dichos receptores.
Debido a todo esto, la administracin y el manejo de muchos frmacos debe llevarse a cabo de
forma individual. Este concepto de individualizacin de la terapia posible gracias a los avances en la
sensibilidad y especificidad de los mtodos de anlisis, as como a la capacidad de interpretar los datos
de laboratorio por parte del clnico, al ir mejorando el conocimiento de la absorcin, metabolizacin y
eliminacin de diversos grupos de frmacos teraputicos.
La medida de los niveles de frmacos en suero proporciona una buena correlacin con la
respuesta farmacolgica para muchos de ellos (antibiticos aminoglucsidos, teofilina, antiarrtmicos,
antiepilpticos, etc.), permitiendo una personalizacin del tratamiento con mayor eficacia, menor
toxicidad y costes ms bajos.
La monitorizacin de frmacos tiene gran utilidad en aquellos casos en los que el frmaco
presenta un margen teraputico muy estrecho; en estos casos la concentracin srica permite
predecir la respuesta mejor que la exploracin clnica. Otros frmacos, sin embargo, no requieren
monitorizacin de los niveles sricos para predecir la respuesta, particularmente cuando sta se mide por
mtodos no invasivos, como, por ejemplo, tomar la presin sangunea para valorar la terapia
antihipertensiva.
Cada laboratorio debe decidir los frmacos que van a ser monitorizados segn sus posibilidades y
las necesidades de los mdicos.
2.2. CONCEPTOS FARMACOLOGICOS BASICOS. SERIE LADME.
La farmacologa es la ciencia que estudia el mecanismo de accin de los frmacos y su
transformacin dentro del cuerpo. Comprende dos campos de estudio fundamentales: la
frmacodinamica y la farmacocintica. La farmacodinmica es el estudio de los efectos bioqumicos y
fisiolgicos de los frmacos sobre el organismo. La farmacocintica estudia las relaciones matemticas
entre la dosificacin de los frmacos y las concentraciones de los mismos en los diferentes lquidos
corporales.
Existen cinco procesos bsicos implicados en la obtencin de una determinada concentracin
srica de un medicamento a partir de un rgimen de dosificacin dado:
1. Liberacin: se refiere a la salida del frmaco desde su forma de administracin o dosificacin.
Existen diferencias segn la va de administracin; las tres vas de administracin que se utilizan con
ms frecuencia son:
=
Va oral: permite al frmaco alcanzar el estmago en pocos segundos, pasando al intestino
delgado tanto ms lentamente cuanto ms lleno est el estmago; una vez all, atraviesa la
pared intestinal y alcanzan la circulacin. Es una va relativamente lenta.
=
Va intravenosa: de esta forma se introduce directamente el frmaco en la sangre eliminando
los problemas de absorcin por el tracto gastrointestinal. Esta va permite controlar bien la hora
de administracin y la dosis administrada.

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Va intramuscular: cuando se inyecta el frmaco en el msculo la absorcin no es tan directa

como por va IV, variando considerablemente segn la masa muscular disponible para la
inyeccin del frmaco. Las ventajas de esta va incluyen una menor degradacin del
medicamento (que puede suceder demasiado rpido en la va IV) y un cierto grado de control en
la forma de liberacin del frmaco a medida que va siendo absorbida desde el msculo hacia el
torrente circulatorio.

2. Absorcin: movimiento del frmaco desde el sitio de administracin al torrente sanguneo.

La absorcin del frmaco se hace fundamentalmente por difusin pasiva a favor del gradiente de
concentracin, aunque existen otras posibilidades menos importantes que incluyen el transporte activo y
la pinocitosis.
3. Distribucin: movimiento del frmaco del sistema circulatorio a los tejidos. Una vez que alcanzan el
torrente circulatorio, los frmacos tienen que llegar a su sitio de accin (normalmente una clula).
Muchos frmacos son slo parcialmente hidrosolubles y utilizan alguna protena transportadora para
moverse por la circulacin, principalmente la albmina. El grado de unin est relacionado con su
hidrosolubilidad y con otros factores como su grado de ionizacin.
Hay que resaltar que slo la parte libre (no ligada) del medicamento est disponible para su captacin
celular y, por lo tanto, es funcionalmente activa. El frmaco libre y el ligado estn en equilibrio, y a
medida que aqul abandona el torrente circulatorio, se libera una nueva fraccin del frmaco para
reemplazar a la difundida.
Al igual que ocurra en el proceso de absorcin, el principal mecanismo que regula la distribucin es la
difusin pasiva. Los frmacos ms liposolubles difunden ms fcilmente a travs de los tejidos, y podrn
atravesar tambin la barrera hematoenceflica (por ejemplo, anestsicos generales, psicofrmacos, etc.).
4. Metabolismo: conversin qumica del frmaco en compuestos activos o inactivos. Una vez que se
encuentra en su sitio de accin, el frmaco puede ligarse a la membrana celular en un sitio especfico, o
bien adentrarse en la clula. Otros llevan a cabo su accin unindose a un receptor situado en la parte
externa de la pared celular; al unirse a l lo activan, lo cual provoca cambios especficos dentro de la
clula. Por ltimo, algunos frmacos actan bloqueando el receptor, de modo que impiden el acceso a l
de otros compuestos qumicos.
Cualquiera que sea el frmaco, se comportar como una sustancia extraa al organismo, por lo que ser
eliminada ms o menos rpidamente mediante distintas transformaciones qumicas que la van
convirtiendo en una sustancia ms polar (ms hidrosoluble) que, de este modo, puede ser excretada ms
fcilmente por la bilis o la orina.
Los tejidos poseen numerosos sistemas enzimticos para degradar (metabolizar) los frmacos
introducidos en el organismo. El lugar preferente para este metabolismo es el hgado; le siguen el rin,
los pulmones y la piel.
Los procesos de degradacin o biotransformacin pueden clasificarse en dos categoras:
- Reacciones de fase I: oxidacin, reduccin, hidrlisis.
- Reacciones de fase II: conjugacin con cido glucurnico, sulfatacin, acetilacin.
La velocidad de biotransformacin vara notablemente entre individuos y est controlada genticamente.
A algunas personas se las considera "metabolizadores rpidos", lo que quiere decir que sus sistemas
enzimticos son muy activos y eliminan la droga mucho ms rpidamente de lo esperado. A veces, el uso
prolongado de un medicamento puede estimular la formacin de estos sistemas enzimticos por el hgado
(proceso conocido como induccin enzimtica) y aumentar la tasa metablica a medida que avanza el
curso del tratamiento; en otras palabras, las mismas dosis van produciendo cada vez menos efecto. Estas
situaciones pueden ser reconocidas con la monitorizacin adecuada.
5. Excrecin: eliminacin del frmaco del cuerpo por va renal, biliar, pulmonar, etc.
La principal va de eliminacin de los frmacos es la renal: a medida que se convierten en formas ms
hidrosolubles, son filtrados por los glomrulos renales y excretados por la orina. Cualquier situacin
clnica que provoque una disminucin de la funcin renal afectar a la excrecin de los medicamentos y
har que sus niveles plasmticos desciendan mucho ms despacio. Los ajustes de dosis en estos
pacientes se basan a menudo en los valores de la creatinina srica o del aclaramiento de creatinina
(buenos indicadores del grado de funcionalismo renal). En conclusin, en situaciones de insuficiencia
renal habr que disminuir la dosificacin o aumentar el intervalo entre dosis para evitar su acumulacin y
la aparicin de efectos txicos.
La excrecin biliar es muy importante para algunos frmacos. Una vez eliminados con la bilis, pueden ser
reabsorbidos en el intestino (circulacin enteroheptica), lo que contribuye a prolongar su permanencia
en el organismo.
La excrecin en la leche puede tener un inters toxicolgico en el caso de lactantes de madres tratadas.

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Este conjunto de procesos se conoce como serie LADME y permite describir las caractersticas
farmacocinticas de una droga dada con una forma de dosificacin particular.
2.3. PRINCIPIOS BASICOS Y APLICACIONES DE LA MONITORIZACIN DE FRMACOS (TDM).
La monitorizacin de frmacos teraputicos (TDM) se apoya en dos principios bsicos:
1.
2.

La idea de la existencia de un nivel de frmaco base, conocido como estado estacionario en el

que existe equilibrio entre entradas y salidas del frmaco.
La observacin de que una determinada concentracin sangunea del medicamento puede ser
subteraputica, teraputica o txica.

Efectivamente, cuando administramos una dosis nica de frmaco (por ejemplo, por va oral), su nivel
sanguneo va variando. Al principio va ascendiendo mientras es absorbido en el intestino y entra en la
circulacin. Entonces comienza su transporte, paso a los tejidos, metabolismo y excrecin, a partir de la
cual su nivel comienza a descender gradualmente.
En la prctica lo que interesa es conseguir mantener el frmaco dentro de un intervalo teraputico (o
ventana teraputica), esto es, en aquel nivel de concentracin en la circulacin que proporciona
resultados ptimos de tratamiento. El intervalo teraputico es especfico de cada frmaco, aunque puede
verse alterado por diversos condicionantes individuales. El objetivo de la TDM es alcanzar rpidamente el
intervalo teraputico sin sobrepasarlo (nivel txico), ni quedar por debajo (nivel subteraputico, que no
logra beneficios). Dicho intervalo teraputico queda limitado por dos valores: la concentracin mnima
eficaz (CME mnima concentracin de frmaco que produce efectos teraputicos) y la concentracin
mnima txica (CMT mnima concentracin de frmaco que produce efectos txicos).
Para todo ello se emplea un sistema de dosis mltiples, es decir, el paciente recibe dosis de frmaco a
intervalos regulares. En el estado estacionario, se consigue que la tasa de administracin sea igual a la
velocidad de metabolismo y excrecin, con lo que se obtiene un nivel constante.

Se llama PICO al momento

en el que el medicamento alcanza
su mxima concentracin, a partir
del cual comienza a disminuir. Se
llama VALLE al momento en el que
el medicamento alcanza su mnima
concentracin, justo antes de que
sta comience a aumentar debido a
la siguiente dosis. Se llama VIDA
MEDIA al tiempo requerido para
que la concentracin del frmaco
disminuya al 50%; la vida media es
diferente para cada frmaco y vara
con la va de administracin y otras
situaciones
clnicas
(estado
funcional del rin, por ejemplo).

PRINCIPALES APLICACIONES DE LA TDM:

Adems de la ya mencionada de lograr una dosificacin adecuada para conseguir efectos
teraputicos en un paciente dado (individualizacin del tratamiento farmacolgico), hay otras importantes
aplicaciones de la TDM:
-

Identificar a los pacientes no colaboradores, especialmente aquellos pacientes ambulatorios que

no toman su medicacin como se les ha indicado (encontraramos niveles bajos o indetectables
de frmacos en pacientes que no mejoran o empeoran, a pesar de asegurar que toman
adecuadamente la medicacin).
Adaptarse a los cambios que se producen en el estado estacionario (en el que existe equilibrio
entre sangre y tejidos) al evolucionar la enfermedad o la situacin fisiolgica.

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Disminuir los episodios txicos por sobredosificacin o mal ajuste de la dosis.

Disminuir los costes, tanto de personal como de estancias hospitalarias, que supone la
administracin de niveles subteraputicos o txicos.

2.4. METODOS GENERALES DE ANLISIS.

-ANLISIS FOTOMETRICOS: Son mtodos poco empleados hoy en da por su baja sensibilidad e
interferencias por metabolitos. La fotometra de llama y de absorcin atmica encuentran aplicacin
nicamente en la medida de los niveles de litio en sangre.
-INMUNOENSAYOS: El uso de anticuerpos especficos permite detectar slo los derivados de
inters y disminuir espectacularmente los lmites de deteccin, aumentando as la sensibilidad, pero al
mismo tiempo se requieren unos aparatos ms sofisticados y costosos, as como un mayor nivel de
entrenamiento para su manejo. Los principales tipos de inmunoensayo aparecidos en los ltimos aos
son:
=

Inmunoensayos de fluorescencia (FIA): se basan en el uso de la fluorescena como marcador, una

sustancia que emite luz a 520 nm cuando es excitada con luz de una longitud de onda de 490
nm. Existen diversas posibilidades:

Empleo de antgenos y anticuerpos marcados con dos molculas fluorognicas distintas cuya
fluorescencia disminuye al unirse entre s, por lo que la presencia del frmaco (competencia)
incrementa la fluorescencia.

El inmunoensayo de polarizacin de fluorescencia (FPIA) utiliza el principio de deteccin de

fluorescencia unido al de emisin de luz polarizada.

Tcnicas de enzimoinmunoensayo: utilizan como marcador un enzima que reacciona con un

cromgeno para generar un cambio de color, el cual puede ser ledo con un fotmetro. Existen
variantes:

Sistema EMIT o EIA: es un mtodo de enzimoinmunoensayo de tipo homogneo.

Sistema ELISA (enzimoinmunoanlisis de enzima ligada): al contrario que el anterior, es un

mtodo de inmunoenzimoensayo heterogneo.
125

Radioinmunoensayo (RIA): aqu la molcula marcadora es radiactiva (comnmente,

I).

Inmunonefelometra: utiliza un anticuerpo especfico contra el frmaco estudiado. Cuando se

produce la unin entre el anticuerpo y el frmaco, se forma un complejo de gran tamao que
precipita; esta fenmeno altera la dispersin de la luz que se hace pasar a travs de la muestra,
que es la seal que se mide.

-TECNICAS CROMATOGRAFICAS:
Tanto la cromatografa de gases (gas-lquido) como la cromatografa lquida de alta presin
(HPLC) encuentran amplia aplicacin en este campo. Sin embargo, ambas tcnicas requieren equipos
sofisticados y costosos, as como un alto nivel de adiestramiento del personal que los maneja.
2.5. ASPECTOS PRACTICOS EN LA TOMA DE MUESTRAS PARA TDM.
La eleccin del momento ms adecuado para tomar la muestra es esencial en el control de la
concentracin sangunea de los frmacos. Hay que recordar que la toma de muestras se debe realizar
siempre en la fase estacionaria, es decir, con un nivel de entradas del frmaco en equilibrio con el de
salidas. Esto se consigue normalmente despus de un tiempo igual a 4-5 veces la vida media del
frmaco.
No hay que olvidar que el tiempo necesario para alcanzar el nivel estacionario vara con la va de
administracin: es menor por va intravenosa, mayor por va intramuscular y mayor an por va oral.
Como norma general se pueden sugerir algunos tiempos para realizar la toma de muestras y conseguir
dichos niveles: 2 horas para administracin oral y 30-60 minutos para va intramuscular.
Si al paciente se le administra una dosis de choque (p. Ej., al iniciar la terapia y en los casos en
que sea necesaria una rpida accin contra la enfermedad) seguida de dosis de mantenimiento, puede
estar indicado realizar la toma de muestras antes de alcanzar el estado estacionario, sobre todo en

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administracin intravenosa de frmacos potencialmente txicos, nicamente con el fin de controlar que
no se alcanzan concentraciones iniciales demasiado elevadas.
Otra sugerencia para terapias de larga duracin es extraer las muestras a la misma hora del da,
para descartar variaciones de niveles sanguneos independientes de la posologa.
El hecho de que se fraccione de la dosis a lo largo de las 24 horas del da se orienta
fundamentalmente a disminuir las oscilaciones entre las concentraciones de pico y valle, con objeto de
evitar:

Picos demasiado elevados y consiguientemente txicos.

Valores mnimos demasiado bajos que puedan, en algn momento del da, quedar por debajo de
los mrgenes teraputicos.

En cuanto a los daos que supone un incorrecto fraccionamiento de la dosis, los ms graves se
producirn lgicamente con aquellos frmacos de vida media relativamente corta (por ejemplo, valproato
y teofilina).
Si durante el muestreo se modifica el rgimen teraputico (nmero de dosis, dosis total o nmero
de frmacos) habr que esperar el tiempo suficiente para volver a alcanzar el estado estacionario.
En general, es preferible realizar la toma de muestras en ayunas, pues la presencia de grasas
puede interferir en algunos tipos de anlisis. Se prefiere suero a plasma, especialmente si se va a valorar
frmacos con alto ndice de unin a protenas, porque el suero puede ser congelado sin que se observen
fenmenos de floculacin. Es conveniente evitar la hemlisis. Finalmente, si se va a valorar el frmaco en
saliva, sta se centrifugar para eliminar todas aquellas sustancias sin disolver.
En cualquier caso, si la valoracin no se hace inmediatamente, se congelar la muestra a 20C,
pero recordando que algunos frmacos (valproato) deben ser valorados como mximo una semana
despus de la extraccin para obtener resultados fiables.
2.6. CONSIDERACIONES DE LA TDM EN POBLACIONES ESPECIALES.
Aunque son muchos los factores que deciden el comportamiento de un frmaco en un paciente
dado, existen grupos de poblacin que presentan una serie de caractersticas propias que vamos a indicar
brevemente.
-Nios: La edad es un factor que condiciona la capacidad de eliminar y metabolizar un frmaco:
=
=

Los recin nacidos tienen poca capacidad para ello, debido a la inmadurez de sus enzimas
hepticas; a medida que el nio crece, esta capacidad mejora notablemente.
Los nios entre 6 y 10 aos tienen una gran capacidad para el metabolismo de frmacos
(aproximadamente el doble que los adultos), por lo que tambin requieren los ajustes de dosis
pertinentes.
En la adolescencia, sin embargo, disminuye notablemente el metabolismo de frmacos (no la
eliminacin); se piensa que esto es debido a que en el periodo puberal se producen gran cantidad
de hormonas esteroideas, las cuales compiten con los frmacos por los enzimas hepticos
correspondientes, lo que alarga su permanencia en el organismo.

-Embarazadas: Como medida cautelar, muchos frmacos se desaconsejan durante el embarazo o

se suministran a dosis ms bajas, puesto que no se dispone de estudios exhaustivos de metabolismo y
excrecin, debido a consideraciones ticas (riesgo potencial para el feto). Los principales factores que se
tienen en cuenta al administrar medicamentos a las embarazadas son:
=
=

Los cambios que estas experimentan en las protenas plasmticas, que afectan a la fraccin de
frmaco libre y unido a protenas.
Incremento de diversos esteroides que compiten con los frmacos por las enzimas hepticas
encargadas de su metabolizacin (disminucin de la tasa de inactivacin). Por el contrario, el
flujo sanguneo al hgado aumenta durante el embarazo y puede contrarrestar en parte este
efecto.
Diversos cambios en la funcin renal a lo largo de la gestacin (incremento al principio y
descenso el ltimo mes).

-Ancianos: Existe una alta incidencia de reacciones adversas a frmacos en ancianos con respecto
a los pacientes ms jvenes. Las razones son varias, pero en general se puede decir que hay un
descenso de protenas sricas, sobre todo albmina: el medicamento se une menos a ella y, a igualdad
de dosis, hay mayor fraccin libre y por tanto disponible. Otra razn es la menor capacidad heptica para
metabolizar frmacos, con lo cual stos permanecen ms tiempo y con mayor concentracin en plasma.
Por ltimo, existe una disminucin de la funcin renal que afecta adversamente a los frmacos que se

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eliminan sobre todo por orina, por lo cual la monitorizacin del nivel de frmacos debe acompaarse de la
medida del aclaramiento de creatinina.
3. DROGAS DE ABUSO.
El fenmeno de abuso y dependencia de drogas ha estado presente en todas las culturas a lo
largo de la historia. Se han tomado o administrado para calmar el dolor, elevar o deprimir el nimo,
estimular o embotar el entendimiento, provocar alucinaciones, confundir sensaciones, inducir paranoia o
restablecer la salud.
Con algunas de ellas est familiarizada la humanidad desde hace miles de aos, y otras son fruto
de recientes investigaciones farmacolgicas, aunque el abuso y dependencia ha sido en las ltimas
dcadas cuando ha adquirido grandes dimensiones. Se trata de un fenmeno que genera problemas
sociales importantes y que puede tener consecuencias muy graves para la salud de las personas.
Es conveniente abandonar ya la distincin tradicional entre droga como medicamento y droga de
abuso, teniendo siempre en cuenta que, dependiendo de la utilizacin de la sustancia, un medicamento
puede convertirse en droga de abuso.
3.1. CONCEPTOS GENERALES.
Se denomina droga de abuso a aquella sustancia que, al ser introducida en el organismo, produce
una alteracin de la conducta o el estado psquico, o ambos, condicionado por los efectos permanentes
y/o persistentes de la droga, de tal manera que se produce una tendencia al consumo y al uso
continuado de dicha sustancia, dada su accin de refuerzo positivo.
Existen una serie de conceptos asociados a las drogas de abuso que conviene conocer:
=

Tolerancia: por tolerancia se entiende la disminucin de los efectos de una sustancia tras la
administracin repetida de la misma, lo que lleva a tener que aumentar la cantidad administrada
para obtener el mismo efecto. La tolerancia cruzada es la disminucin de los efectos de una
sustancia psicoactiva como consecuencia del consumo continuo de otra.
Dependencia: se define como la prdida de control frente a la sustancia y la necesidad de seguir
consumindola a pesar de los efectos adversos que provoca. Actualmente se considera que todas
las drogas de abuso producen dependencia fsico-psquica, siendo esta ltima de mayor
importancia. El tiempo que tarda en desarrollarse depende del producto, la dosis, de cul sea su
intervalo, la va de administracin y la propia personalidad del consumidor.
Sndrome de abstinencia: es un trastorno consistente en una serie de signos y sntomas psquicos
y/o fsicos que se presentan en un tiempo variable, dependiendo de la sustancia, tras la privacin
de la misma. Algunos de ellos pueden ser peligrosos y suponer un riesgo para la vida.

3.2. MECANISMO DE ACCION DE LAS DROGAS.

En lneas generales se puede decir que todas las drogas de abuso o con potencial de abuso son
sustancias psicoactivas; por tanto, su accin se ejerce sobre el SNC, concretamente sobre la transmisin
neuronal, inhibiendo o activando dicha transmisin por varias vas:
Por la de los neurotransmisores, al inhibir o activar la accin de los mismos.
A travs de los receptores, por ser sustancias de estructura qumica semejante a la del
neurotransmisor y que se acoplan a los mismos receptores, bien con la misma accin (agonistas)
o con la accin contraria (antagonistas).

Tambin se encuentran implicados los sistemas enzimticos neuronales.

Habitualmente las drogas actan utilizando los tres mecanismos mencionados.

3.3. ANALISIS DE LAS DROGAS DE ABUSO.

-TIPOS DE MUESTRA: Las muestras biolgicas ms utilizadas para analizar drogas de abuso son
la orina y la sangre; salvo en casos de intoxicacin aguda, en casos postmortem, o si fuera necesario
determinar la concentracin de la sustancia txica en sangre por causa de un proceso legal, la muestra
elegida es la orina debido a sus numerosas ventajas, que citamos a continuacin:

Mtodo de obtencin no agresivo para el sujeto.

Menor cantidad de sustancias en su composicin que puedan dar reacciones cruzadas.
Mayor tiempo de deteccin de txicos y sus metabolitos.

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-TIEMPOS DE DETECCION Y TOMA DE MUESTRA: el tiempo que una droga tarda en eliminarse del
organismo, y por tanto en detectarse, va a depender de mltiples factores entre los que podemos citar:

=
=
=
=
=

Tipo de droga y metabolitos.

Rgimen de uso/abuso.
Va de administracin.
Riqueza en principio activo.
Fisiologa del propio individuo.
Ingestin de lquidos.
Tipo de tcnica analtica utilizada.

A continuacin, se exponen unos datos aproximados de algunas sustancias:

Herona: de 1 a 72 horas despus de la ltima dosis.
Cocana: de 1 a 72 horas despus de la ltima dosis.
Cannabis: de 1 a 40 das, dependiendo del individuo y de que el consumo sea o no continuo.
Anfetaminas: de 1 a 48 horas despus de la ltima dosis.
Benzodiacepinas: depende de dosis y tipo.

De acuerdo con ello, se pueden dar unos consejos prcticos para la recogida adecuada de una
muestra de orina si se sospecha el posible consumo de una droga; stos son:
a) Recoger la orina en el momento que se sospeche que ha habido un consumo reciente, en
presencia de un observador que garantice que esa orina no ha sido manipulada, y congelarla si
no es posible remitirla al laboratorio en el mismo da.
b) Recoger la orina, sin previo aviso de recogida, en intervalos de tiempo no mayores de 48 horas
durante varias semanas.
-CONSERVACION DE LAS MUESTRAS:
Para garantizar unos ptimos resultados analticos se aconseja conservar la orina una vez emitida:

No ms de 1 da a temperatura ambiente.

No ms de 5 das en refrigerador.
La forma ms aconsejable es la congelacin, ya que as la muestra se conserva durante semanas
e incluso meses. Si en la orina se investiga LSD, debe adems conservarse protegida de luz intensa.
-CADENA DE CUSTODIA:
Toda muestra de orina recogida para anlisis de drogas de abuso debe reunir una serie de
requisitos imprescindibles con el fin de garantizar los resultados analticos y la salvaguarda de los
derechos de la persona que la emite.

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La recogida de la muestra de orina, tanto si procede de personas que estn en tratamiento de

desintoxicacin y deshabituacin en centros, como si procede de individuos acerca de los cuales hay
dudas razonables sobre consumo de drogas, debe hacerse en presencia de un observador que pueda
garantizar que la muestra no ha sido manipulada, y observando las mximas garantas de conservacin y
traslado.
Se recomienda el seguimiento del individuo durante un cierto periodo de tiempo, tanto para
confirmar la abstinencia como para demostrar la asiduidad de uso y/o abuso. Se debe elegir tambin, si
es posible, el da ms adecuado de recogida, teniendo en cuenta los tiempos de eliminacin de las
diferentes drogas.
Si los anlisis son necesarios por otras circunstancias (implicaciones legales de cualquier tipo,
etc.) debe observarse estrictamente la llamada cadena de custodia.
La cadena de custodia comprende aquellos procedimientos utilizados para responder de la
integridad de cada muestra de orina, siguiendo su rastro desde el momento de la recogida hasta su
utilizacin final e informe de resultados. En esta cadena se utilizan unos impresos que incluyen como
mnimo una fecha que prueba la entrada, una anotacin cada vez que una muestra o parte de ella es
manejada o transferida, y la identificacin de cada individuo de la cadena de custodia.
La muestra, habitualmente de orina, es recogida en dos frascos estriles, de cierre hermtico,
claramente etiquetados y en presencia de un observador que garantice que no ha sido manipulada ni
adulterada. Una parte alcuota se enva al laboratorio para screening y la otra se conserva para posible
confirmacin y contraanlisis.
Si el anlisis cualitativo de screening detectara algn positivo, debe siempre confirmarse este
resultado por otro mtodo diferente al utilizado y, por supuesto, con mayor sensibilidad y especificidad.
Si el resultado se confirmara positivo, el emisor tiene derecho a solicitar un contraanlisis de la muestra
congelada.
-GENERALIDADES SOBRE METODOS DE ANALISIS PARA DROGAS DE ABUSO:
Existen numerosos mtodos analticos, tanto de screening como de confirmacin,
de drogas de abuso. En la prctica general se suele utilizar primeramente un
(dotado de alta sensibilidad y bajo ndice de falsos negativos) y, si el resultado es
su confirmacin por otro mtodo diferente al utilizado (dotado de alta especificidad
positivos).

para la determinacin
mtodo de screening
positivo, se procede a
y bajo ndice de falsos

Antes de hablar de estos mtodos, repasaremos ciertos temas de inters:

=Cutoff o lmite de deteccin:
El cutoff es la mnima concentracin de sustancia detectada por un determinado mtodo que se
considera positiva, manteniendo una especificidad y sensibilidad adecuadas. El cutoff ser un valor algo
mayor que la sensibilidad analtica del mtodo. Los criterios para la seleccin de un nivel de cutoff son los
siguientes:
a) El nivel debe ser lo suficientemente bajo para permitir la deteccin de un reciente abuso de una
sustancia.
b) El nivel debe ser lo suficientemente alto para minimizar falsos positivos debidos a efectos propios
del aparato (ruidos) o a la propia muestra.
c) El nivel debe ser lo suficientemente alto para eliminar los posibles resultados positivos debidos a
la exposicin inadvertida a una droga (por ejemplo, fumadores pasivos de cannabis).
=Reacciones cruzadas. Falsos positivos. Falsos negativos:
Algunos mtodos cualitativos para determinar drogas o metabolitos de drogas en orina pueden
dar reacciones cruzadas con sustancias presentes en la muestra que no sean la droga a investigar, pero
que reaccionan con mayor o menor afinidad con los anticuerpos utilizados en la tcnica. As, por ejemplo,
en los mtodos enzimoinmunolgicos los antibiticos del grupo de las quinolonas puede dar falsos
positivos con opiceos y los medicamentos antigripales (que llevan en su composicin fenil-etil-aminas),
el antipsictico clorpromacina, el antiulceroso ranitidina y el antipaldico cloroquina pueden dar falsos
positivos con anfetaminas. Los fasos negativos pueden deberse a la falta de sensibilidad del mtodo.

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-METODOS ANALITICOS DE SCREENING

=Inhibicin de la aglutinacin (IHG):
Se utilizan anticuerpos frente a la droga que queremos investigar y partculas de ltex marcadas
con dicha droga. En el caso que haya droga presente en la muestra que se va a analizar, competir por
los sitios de unin de los anticuerpos e inhibir la aglutinacin.
=Enzimoinmunoanlisis homogneo (EMIT o EIA):
Ya hemos visto anteriormente cul es su fundamento. En cualquier caso, siempre hay que tener
presente que el mtodo EMIT no sirve para confirmar la existencia de drogas de abuso; tampoco es un
mtodo cuantitativo, por tanto, a la hora de dar un resultado positivo o negativo se deben tener en
cuenta una serie de factores con objeto de realizar una correcta interpretacin, dadas las consecuencias
que ese resultado puede acarrear:

Si al realizar el anlisis obtenemos un resultado positivo puede deberse a:

= Que la persona ha consumido la droga analizada.
= Reaccin cruzada con medicamento, sustancia qumica perteneciente al mismo grupo (por
ejemplo, codena-herona), o afinidad de las sustancias presentes en la muestra por los
mismos anticuerpos.
= Exposicin accidental a la droga (por ejemplo, fumadores pasivos de cannabis). Se da si
utilizamos cutoff bajos.

Si al realizar el anlisis obtenemos un resultado negativo puede deberse a:

= Que la persona no ha consumido la droga analizada.
= Que los niveles de droga en la muestra estn por debajo de la sensibilidad del mtodo o que
el cutoff sea demasiado alto.
= Que la muestra se ha recogido en un momento en que la persona ha eliminado ya el txico.
= Que ha habido adulteracin de la muestra.

Adems de todo lo anteriormente dicho, hay que tener la seguridad de haber realizado una buena
prctica de laboratorio y de que los equipos y reactivos utilizados se mantienen en condiciones ptimas.
=Test inmunolgico Triage-TM8:
Es un mtodo rpido para la deteccin cualitativa de drogas de abuso (metadona, cocana,
benzodiacepinas, anfetaminas, opiceos, barbitricos y derivados del cnnabis), as como de
antidepresivos tricclicos. Bsicamente se trata de un test inmunolgico competitivo que utiliza Ac Mo
especficos para las drogas que es capaz de identificar.
Se presenta en forma de un panel que consta de una cmara de reaccin en la que existen
drogas marcadas qumicamente (conjugado de drogas) que compiten con las de la muestra por unirse a
Ac. Si la muestra contiene droga, ocupa los lugares de unin de los Ac, quedando conjugado libre que, al
ser traspasado al campo de deteccin (con Ac Mo frente a diversas drogas), origina la aparicin de
bandas coloreadas que pueden ser ledas visualmente.

ESTUDIO MONOGRAFICO DE DROGAS DE ABUSO:

-OPIACEOS:
=Origen: el opio es el ltex extrado de las cpsulas de la planta Papaver somniferum
(adormidera); contiene numerosos alcaloides, algunos de ellos naturales (opio, morfina, codena) y otros
obtenidos por mtodos sintticos o semisintticos (herona).
=Accin farmacolgica: el opio es un depresor del SNC por inhibir el sistema noradrenrgico
principalmente. Es analgsico y produce euforia, depresin respiratoria, disminucin de la motilidad
intestinal, miosis, vmitos y nuseas.
=Indicacin teraputica: las aplicaciones teraputicas de los opiceos son las siguientes:

Dolor agudo y crnico.

Diarrea aguda con dolor clico.

Tos seca.

Iintoxicacin aguda o crnica.

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=Dependencia fsico-psquica: se dan ambas, pero la rapidez de su instauracin depende de la

dosis y va de administracin, siendo la ms rpida la va IV.
=Tolerancia: se produce tolerancia a algunos efectos, sobre todo a los euforizantes, siendo esta
tolerancia paralela a la potencia del opiceo y a la va de administracin.
=Sndrome de abstinencia: se produce tanto por la privacin como por la administracin de un
antagonista. La sintomatologa consiste en ansiedad, lagrimeo, sudoracin, rinorrea, midriasis,
piloereccin, calambres musculares, irritabilidad, insomnio, diarrea, dolor abdominal, vmitos y aumento
de la frecuencia cardaca, pulso y tensin arterial. La gravedad de este sndrome depende del uso, abuso
y rapidez en la privacin de la droga, siendo la situacin ms grave cuando es precipitado por un
antagonista.
=Intoxicacin aguda: se caracteriza por depresin respiratoria, miosis puntiforme, hipotensin,
bradicardia y coma, pudiendo ser fatal por parada respiratoria.
=Denominaciones vulgares (para herona): caballo, burro, jaco, brown sugar.
-CANNABIS:
=Origen: los cannabinoles son los principios activos de la planta Cannabis sativa. Se pueden
aislar 80 diferentes cannabinoles.
=Accin farmacolgica: depresor del SNC, alucingeno. Produce alteracin del pensamiento,
sensaciones y funciones psicomotoras. Su mecanismo de accin respecto al SNC no es del todo conocido.
=Dependencia fsico-psquica: est relacionada con el abuso y la personalidad del individuo.
=Tolerancia: puede aparecer tolerancia a algunos efectos, y presenta tolerancia cruzada con
alcohol y opiceos.
=Sndrome de abstinencia: no presenta, incluso con un consumo continuo, un sndrome de
abstinencia claro. Puede observarse irritabilidad, insomnio, ansiedad, disminucin del apetito.
=Intoxicacin aguda: incluso en caso de sobredosis, raramente es letal. La intoxicacin puede
provocar crisis de ansiedad.
=Denominaciones vulgares: hachs, marihuana, chocolate, porro, costo.
-COCANA:
=Origen: la cocana es un alcaloide extrado de las hojas de la planta Erythroxylum coca.
=Tipos de cocana: existen diversas presentaciones de la cocana; las principales son:

Pasta de coca o basuko: producto resultante de la primera extraccin de cocana a partir de la

hoja de coca tratada con cido sulfrico, queroseno y metanol. Puede fumarse y es muy txica.

Clorhidrato de cocana: es la sal de cocana formada con cido clorhdrico. Es la cocana tpica y
se puede esnifar o inyectar.

Cocana base, free basing o base libre: se obtiene mezclando el clorhidrato de cocana con
amonaco, hidrxido sdico o bicarbonato; despus se filtra, y el precipitado se disuelve con ter
y se evapora. Los cristales obtenidos se fuman en pipas de cristal.

Crack: se obtiene de manera similar al free basing, pero en vez de ter se utiliza agua, y
despus se calienta al vapor. Los cristales resultantes se fuman.

=Accin farmacolgica: estimulante del SNC por inhibicin de la recaptacin de dopamina,

noradrenalina y serotonina. Produce euforia intensa, anorexia, hiperactividad, disforia, alucinaciones,
intensa vasoconstriccin arterial y venosa y un marcado aumento de la frecuencia cardaca con
hipertensin arterial.

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=Dependencia fsico/psquica: aparece siempre y la rapidez de su instauracin depende de la

dosis y va de administracin utilizada, siendo muy rpida por va IV o fumada (crack).
=Tolerancia: la tolerancia se produce, sobre todo, al efecto euforizante inmediato ms intenso,
siendo esta tolerancia proporcional a la va de administracin y dosis.
=Sndrome de abstinencia: aunque durante mucho tiempo se neg su existencia, hoy se conoce
bien el caracterstico cuadro de dependencia-sndrome de abstinencia de la cocana, que se puede
resumir en 3 fases:

FASE I: etapa de hundimiento fsico-psquico con reduccin progresiva del deseo de droga. Aparece al
cabo de 6-12 horas y dura hasta 4 das.
-Sintomatologa:
=Temprana: agitacin, anorexia, depresin, deseo de droga.
=Intermedia: fatiga, depresin, insomnio e inapetencia de droga.
=Tarda: agotamiento, hiperfagia, hipersomnolencia e inapetencia de droga.
FASE II: etapa de abstinencia retardada en la que vuelve a aparecer un gran deseo de droga. Dura entre
1 a 10 semanas.
-Sintomatologa:
=Temprana: normalizacin del sueo, no deseo de droga.
=Tarda: aparicin de gran deseo de droga.
FASE III: etapa de extincin con crisis espordicas de deseo de drogas. Dura varias semanas.

Si se contina el consumo, ste acaba siendo compulsivo y lleva a la cocainomana crnica con
tpicos estados psicticos que a veces no se diferencian de una esquizofrenia paranoide, acompaados de
graves depresiones y riesgo de suicidio.
=Intoxicacin aguda: se caracteriza por taquicardia, palpitaciones, fiebre, hipertensin arterial,
arritmias y convulsiones. Puede producir la muerte por paro cardaco o hemorragia cerebral.
=Denominaciones vulgares: coca, perico, farlopa, crack, base, etc.
-BENZODIACEPINAS:
=Origen: sustancias sintetizadas en 1.960, de amplio uso clnico. Hay hasta 100 tipos diferentes
de benzodiacepinas que se utilizan en medicina.
=Accin farmacolgica: depresor del SNC. Actan sobre el sistema GABA. Dependiendo del tipo
poseen numerosas acciones: ansioltica, sedante, hipntica, anticonvulsiva, relajante muscular.
=Indicaciones teraputicas: se emplea en patologas que requieran cualquiera de las acciones
mencionadas anteriormente.
=Dependencia fsico-psquica: producen dependencia en altas dosis por periodos prolongados,
que se instaura ms rpidamente si la benzodiacepina es de accin corta.
=Tolerancia: la tolerancia se manifiesta en la necesidad de aumentar la dosis para inducir sueo
o mantener la mejora sintomtica. Tienen tolerancia cruzada con alcohol y otros depresores del SNC.
=Sndrome de abstinencia: se caracteriza por depresin, ansiedad, irritabilidad, insomnio y
nuseas.
=Intoxicacin aguda: incluso a altas dosis no suelen ser letales, salvo que se mezclen con alcohol
u otros depresores del SNC. Los sntomas son somnolencia, estupor y una marcada relajacin muscular,
pudiendo llegar a convulsin y coma.
=Denominaciones vulgares: son conocidas como pirulas, roches, rohipnoles, etc.

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-ANFETAMINAS:
=Origen: son sustancias de origen sinttico derivadas de la fenil-etil-amina y relacionadas
qumicamente con el alcaloide efedrina.
=Accin farmacolgica: estimulantes del SNC. Inhiben la recaptacin de dopamina, noradrenalina
y serotonina. Producen euforia, irritabilidad, ansiedad, aumento de la presin arterial, broncodilatacin y
comportamiento psictico.
=Indicacin teraputica: narcolepsia (tendencia a quedarse dormido) en adultos y tratamiento de
nios hiperactivos.
=Dependencia fsico-psquica: producen dependencia en relacin directa con el uso, abuso y va
de administracin.
=Tolerancia: la tolerancia se produce, sobre todo al efecto euforizante, en 6 semanas a 3 meses
de tratamiento continuo.
=Sndrome de abstinencia: se manifiesta con estados depresivos, fatiga, insomnio e irritabilidad.
=Intoxicacin aguda: cursa fisiolgicamente con taquicardia, palpitaciones, sudoracin, fiebre e
incluso prdida de consciencia y muerte. En el aspecto psicolgico se manifiesta con crisis paranoides,
estados de pnico y alucinaciones.
=Denominaciones vulgares: generalmente se les conoce como anfetas, ruedas, gallinas, etc.
En los ltimos aos han aparecido derivados anfetamnicos sintticos conocidos como drogas de
diseo, con accin combinada como estimulantes del SNC y alucingenos, con una potencia superior a
las anfetaminas clsicas y, por tanto, con mayor potencial de abuso. Hay una gran variedad de este tipo
de drogas en el mercado ilegal, siendo las ms conocidas la metilendioximetamfetamina (MDMA o xtasis), la metamfetamina recristalizada (ICE), y la fenciclidina (polvo de ngel).
-ETANOL:
=Origen: el etanol es la principal sustancia activa de las bebidas alcohlicas.
=Accin farmacolgica: es un depresor del SNC. Reduce la ansiedad, la tensin y las inhibiciones.
En cantidades moderadas acta como vasodilatador, principalmente de las venas de la piel. Al aumentar
las cantidades se produce una lentificacin psicomotora y prdida de reflejos, visin borrosa,
incoordinacin de movimientos y entorpecimiento en el habla, vmitos y nuseas.
=Indicacin teraputica: slo se utiliza en casos de envenenamiento por metanol o etilenglicol.
=Dependencia fsico-psquica: se adquiere con el tiempo de ingestin y depende del uso y abuso
de la droga.
=Tolerancia: se crea tolerancia a los efectos, que es ms acusada y rpida cuanto ms frecuente
sea el uso.
=Sndrome de abstinencia: llamado tambin delirium tremens, se caracteriza por alucinaciones
(zoopsias), nuseas, vmitos, taquicardia, sudoracin, ansiedad, fiebre y temblor.
=Intoxicacin aguda: los sntomas pueden ser los expresados anteriormente en la accin
farmacolgica, pero se puede llegar a coma y muerte, tanto por su efecto fatal a travs de depresin
respiratoria directa, como de la aspiracin de vmitos.
-LSD:
=Origen: el LSD es la dietilamida del cido lisrgico, de origen semi sinttico a partir de los
alcaloides del cornezuelo del centeno.
=Accin farmacolgica: es un alucingeno. Acta sobre mltiples sistemas neuronales, y produce
alteraciones en la percepcin sensorial, coordinacin motora, autopercepcin y estado de humor.

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=Dependencia fsico-psquica: no est bien establecida debido a que esta droga no tiene patrones
de consumo habituales. Se acepta dependencia psicolgica.
=Tolerancia: se presenta muy rpidamente, incluso con la primera dosis.
=Sndrome de abstinencia: no est descrito debido al patrn de uso espordico.
=Intoxicacin aguda: no se han descrito muertes por los efectos farmacolgicos del LSD, pero
bajo su influencia algunos adictos han muerto por los efectos de comportamiento irracional y alucinatorio
que produce.
=Denominaciones vulgares: suele denominarse cido, tripi, secantes, etc.
DROGAS DE ABUSO EN EL DEPORTE:
El dopaje en el deporte consiste en el consumo de sustancias prohibidas en el deporte. Estas sustancias
estn integradas en listas, en las que se encuentran clasificadas por su accin o efectos farmacolgicos.
Se consideran todas aquellas que pueden influir sobre el rendimiento deportivo de la persona que las
utiliza, o en el resultado de la competicin en la que ha participado o va a participar.
En la Conferencia mundial sobre el dopaje reunida en febrero de 1999 en la sede del COI (Comit
Olmpico Internacional) en Lausana (Suiza), se dio como definicin de dopaje:
"Utilizacin de un artfice (sustancia o mtodo) potencialmente peligroso para la salud de los atletas y/o
capaz de mejorar los resultados, o la presencia en el organismo del atleta de una sustancia o la prueba
de la aplicacin de un mtodo que figura sobre una lista adjunta al Cdigo Antidopaje del Movimiento
Olmpico.
Algunas drogas de abuso utilizadas a menudo en la sociedad actual, se encuentran incluidas como
prohibidas en las listas de sustancias dopantes: anfetaminas, cocana, narcticos, cannabis y alcohol.
La informacin que se tiene sobre estas sustancias utilizadas en el deporte, slo puede obtenerse por los
resultados realizados en los laboratorios acreditados internacionalmente por el Comit Olmpico
Internacional u homologados oficialmente.
Las anfetaminas fueron consideradas prohibidas en las listas oficiales entre los aos, 1964 y 1966
(Juegos Olmpicos de Mxico de 1968). Los deportistas cuando utilizan estas sustancias buscan la
estimulacin del Sistema Nervioso Central, fundamentalmente en lo que se refiere a los efectos
psicomotores. Pero la base de su prohibicin est constituida por los efectos secundarios que produce:
taquicardia, toxicomana, disminucin y supresin de la sensacin de fatiga, trastornos psquicos graves e
incluso su uso puede provocar actitudes violentas. Las anfetaminas han sido las sustancias clsicas
utilizadas en el deporte como dopaje.
La cocana no fue incluida en las listas oficiales del Comit Olmpico Internacional, hasta 1980 (Juegos
Olmpicos de Mosc). Los deportistas la utilizan buscando una mejor y ms rpida percepcin.
Esta sustancia presenta numerosos efectos secundarios entre los que destacamos: complicaciones
digestivas, pulmonares, cardiovasculares, neurolgicas; toxicomana, miocarditis aguda, muerte sbita,
apnea (suspensin transitoria de la respiracin).
En el deporte no es una de las drogas ms frecuentemente detectadas en los laboratorios acreditados.
Los narcticos prohibidos en el deporte desde 1966 son: opio, morfina, herona, petidina y metadona.
Son usados para obtener determinados efectos farmacolgicos como la analgesia (suprimir la sensibilidad
al dolor). Sus principales efectos indeseados son la hipoglucemia grave y los problemas de dependencia.
A partir del ao 1992 la utilizacin de estas sustancias por los deportistas empez a disminuir
notablemente.
El cannabis o marihuana, no aparece definitivamente en las listas de sustancias prohibidas hasta 1989,
pero con la consideracin de sustancia parcialmente restringida. Esta concepcin quiere decir que el
cannabis se considera prohibido en un determinado deporte (no est prohibido en todos), slo cuando as
lo considere la correspondiente Federacin deportiva.
La evolucin del consumo de marihuana desde 1991 es totalmente ascendente.
El alcohol no se incluye definitivamente en las listas prohibidas hasta el ao 1986, pero al igual que el
cannabis est incluido con carcter restringido. Slo se prohbe en aquellos deportes en los que la

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correspondiente Federacin responsable lo considere oportuno y siempre que la concentracin de etanol

en sangre sea superior a 0.5 gramos por litro. La tendencia en este caso es descendente, aunque la
verdad es que son mnimas las muestras en las que se analiza el alcohol.
Sustancias dopantes
Las sustancias dopantes que en la actualidad constituyen posiblemente una de las amenazas ms
importantes sobre el juego limpio, sano y sin violencia, son los esteroides anabolizantes andrognicos y
las hormonas peptdicas.
Los esteroides anabolizantes andrognicos, se incluyeron de forma definitiva en las listas prohibidas en
1980. Se utilizan bsicamente por ser drogas entrenadoras, aumentan la intensidad y duracin del
entrenamiento y de esta forma incrementan el rendimiento al competir. Su uso est ms extendido en
aquellas modalidades deportivas donde se necesita potenciar la fuerza, la potencia y la resistencia
muscular, aumentando la masa muscular. Sus principales efectos secundarios son: agresividad (puede
alcanzar un alto grado de violencia), anmicos y txicos.
Desde 1986 hasta 1998 el 53% de las sustancias detectadas en los laboratorios acreditados por el COI
(Comit Olmpico Internacional) han sido esteroides anabolizantes andrognicos.
Las hormonas peptdicas ms utilizadas como sustancias dopantes son: HCG (gonadotropina corinica
humana), HGH (hormona del crecimiento humano), ACTH (hormona corticotropina) y EPO
(eritropoyetina). Los efectos adversos derivados de la utilizacin de estas hormonas son realmente serios
e incluso pueden catalogarse como potencialmente graves, especialmente si existe un abuso en la
utilizacin de estas sustancias.
La determinacin de frmacos teraputicos y drogas de abuso tambin es necesaria para el
control del dopaje entre los participantes en competiciones deportivas.
El dopaje consiste en el empleo, infringiendo los reglamentos de las organizaciones deportivas
competentes, de sustancias que incrementan artificialmente el rendimiento deportivo.
La clasificacin de las principales sustancias dopantes es la siguiente:
-

Estimulantes (tipo A): cafena, efedrina, fenilefrina, pseudoefedrina, etctera.

Estimulantes (tipo B): cocana, anfetamina, metanfetamina, fenfluramina, etctera.
Analgsicos narcticos: codena, morfina, etilmorfina, metadona, nalorfina, pentazocina, fentanilo,
etctera,
Anestsicos locales: lidocana, procana, tetracana, etctera.
Cannabis y sus derivados.
Alcohol.
Bloqueantes Beta-adrenrgicos: acebutol, atenolol, metoprolol, oxeprenolol, etctera.
Esteroides anabolizantes andrognicos: testosterona, dihidrotestosterona, metiltestosterona,
nandrolona, danazol, etctera.
Otras sustancias con actividad anabolizante: clembuterol, salbutamol, terbutalina, etctera.
Hormonas peptdicas y glicoprotenicas: gonadotropina corinica (hCG), ACTH, hormona del
crecimiento y eritropoyetina (EPO).
Corticosteroides:
cortisona,
hidrocortisona,
betametasona,
dexametasona,
prednisona,
prednisolona, metilprednisolona, etctera.

Tambin se considera que hay manipulacin cuando se administran algunas sustancias para
impedir un resultado positivo en el control anti-dopaje,
Estas sustancias son las siguientes:
Epitestosterona.
Probenecida.
Diurticos: acetazolamida, espironolactona, furosemida, hidroclorotiazida, triamtereno, etc.
Los mtodos de determinacin son los mismos que para las drogas de abuso.

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MONITORIZACIN DE FRMACOS Y DROGAS DE ABUSO.

MARCADORES TUMORALES.
Nombre:
1. Hay una teora que habla sobre los telmeros cromosmicos en las clulas tumorales. Qu dice esta
teora?
2. Dnde se producen los marcadores tumorales?
3. En un tumor, qu estructura es la responsable de que:
- se produzca o no metstasis y
- el tumor responda o no a algunos tratamientos
4. Qu tipo de receptores hormonales se utilizan como marcadores tumorales en el Cncer de Mama?
Por qu?
5. Algunos virus, sustancias qumicas, radiaciones, etc. pueden producir la aparicin de un tumor.
Mediante qu proceso?
6. Indica las caracterstica fundamentales de una clula tumoral
7. Cundo consideras a una sustancia como marcador tumoral?
8. Cuando se utiliza un marcador tumoral, por qu es importante conocer las cifras basales del paciente?
Explcalo
9. Cuntos marcadores tumorales se suelen estudiar cuando se hace un estudio de dichos marcadores?
Por qu?
Cuntas tcnicas se utilizan? Por qu?
10. En qu tipo de muestras se suelen utilizar estudios de marcadores tumorales?
11. Nombra los marcadores tumorales ms utilizados, indicando para qu tipo de tumor tienen especial
significacin.
12. Qu utilidad clnica tiene la determinacin en el LDC de los niveles plasmticos de algunos frmacos?
Cmo se llama dicho estudio? Defnelo.
13. En farmacocintica, qu significa LADME? Qu utilidad tiene?
14. Todos los frmacos son sustancias extraas al organismo y por tanto se tienen que eliminar. Para
ello, antes se tienen que transformar qumicamente en sustancias fciles de excretar.
En qu rgano se suele llevar a cabo este proceso?
La posterior eliminacin, generalmente, a travs de qu rgano se realiza?
15. Cmo es el nivel de concentracin srica de un frmaco que es efectivo para el tratamiento.
Explcalo:
16. Concepto de Cadena de Custodia (Estudio de drogas de abuso).
17. Cutoff.
18. En general, cuntos mtodos analticos se utilizan para el estudio de las drogas de abuso y qu
caractersticas tienen cada uno de ellos.
19. Concepto e importancia de las sustancias dopantes y el dopage.
20. Esquema de las sustancias utilizadas como agentes dopantes.

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