CAPÍTULO 35 - Esclerosis Múltiple y Otras Enfermedades Inflamatorias Desmielinizantes

Institución
Universitaria Visión de las Américas
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Adams y Victor. Principios de neurología, 11e
CAPÍTULO 35: Esclerosis múltiple y otras enfermedades inflamatorias
desmielinizantes
INTRODUCCIÓN
En el lenguaje de la neurología, el término desmielinizante ha adquirido un significado especial. Es difícil definir estas enfermedades con precisión por
la simple razón de que quizá no hay una sola enfermedad en la que la destrucción de la mielina sea el único cambio patológico. Los criterios
patológicos aceptados de una enfermedad desmielinizante son 1) destrucción de las vainas de mielina de las fibras nerviosas con respeto relativo de
los demás elementos del tejido nervioso; o sea, axones, células nerviosas y estructuras de apoyo, que están menos afectadas; 2) infiltración de células
inflamatorias, con distribución de predominio perivenoso; 3) lesiones predominantes en la sustancia blanca, ya sean múltiples focos pequeños
diseminados o en focos más grandes dispersos en uno o más centros. Desde las primeras descripciones, se sabe que en la mayor parte de las
enfermedades desmielinizantes hay cierto grado de degeneración neuronal y axónica, pero es el efecto predominante en la mielina lo que define a
este grupo de trastornos. La enfermedad desmielinizante inflamatoria más frecuente e importante es la esclerosis múltiple (MS, multiple sclerosis).
En el cuadro 35–1 se presenta una clasificación general de las enfermedades desmielinizantes inflamatorias. Como todas las clasificaciones no
basadas en la etiología, ésta tiene sus limitaciones. Por ejemplo, en algunas de las enfermedades clasificadas aquí como desmielinizantes, en
particular en la leucoencefalitis hemorrágica necrosante e incluso en algunos casos de esclerosis múltiple, el proceso inflamatorio puede ser lo
bastante intenso para causar destrucción de todo el tejido en una región, incluidos vasos y axones.
Cuadro 35–1
CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES INFLAMATORIAS
I. Esclerosis múltiple
A. Forma recidivanteremitente
B. Forma progresiva secundaria
C. Forma progresiva primaria
D. Esclerosis múltiple aguda (enfermedad de Marburg y esclerosis múltiple tumefacta)
E. Esclerosis cerebral difusa (enfermedad de Schilder y esclerosis concéntrica de Balo)
II. Neuromielitis óptica (enfermedad de Devic, NMO) y mielopatía necrótica progresiva
III. Encefalomielitis diseminada aguda (ADEM) y encefalitis hemorrágica aguda (enfermedad de Weston Hurst)
IV. Desmielinización relacionada con enfermedad autoinmunitaria (SLE, enfermedad de Sjögren y trastornos relacionados)
V. Desmielinización relacionada con sarcoide
VI. Enfermedad injerto contra hospedador
A diferencia de la enfermedad desmielinizante, en varias enfermedades la desmielinización es un elemento prominente pero no se le considera el
signo definitorio ni parte de esa categoría. Por ejemplo, en algunos casos de encefalopatía anóxica se destruyen las vainas de mielina de las fibras
nerviosas radiadas en las capas profundas de la corteza cerebral o en parches poco definidos de la sustancia blanca central y de las circunvoluciones,
en tanto que la mayor parte de los cilindros del eje quedan intactos. También puede haber degeneración relativamente selectiva de mielina a causa de
la oclusión vascular, o en áreas confluentes más grandes, como en la enfermedad de Binswanger (cap. 33). En la degeneración combinada subaguda
(SCD, subacute combined degeneration) de la médula espinal, y en la paraparesia espástica tropical (TSP, tropical spastic paraparesis), la mielina
puede dañarse más temprano y en mayor medida que los axones. Lo mismo ocurre en la leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML, progressive
multifocal leucoencephalopathy), desmielinización osmótica (también llamada mielinólisis pontina central) y en la enfermedad de Marchiafava
Bignami. Algunos de estos trastornos y varios más no se clasifican como desmielinizantes. Asimismo, por razones que se aclararán en la revisión
subsiguiente, aunque está claro que las leucodistrofias progresivas crónicas de la infancia y la adolescencia (p. ej., leucodistrofias por cuerpo
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CAPÍTULO 35: Esclerosis múltiple y otras enfermedades inflamatorias desmielinizantes, Page 1 / 44
globoide, metacromática y suprarrenal) son enfermedades de la mielina, se sitúan aparte y se denominan dismielinizantes por sus características
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genéticas y morfológicas particulares, y se describen en el cap. 36.
Las lesiones desmielinizantes relacionadas con enfermedades del tejido conjuntivo o con autoanticuerpos dirigidos contra el DNA o los fosfolípidos
en tanto que la mayor parte de los cilindros del eje quedan intactos. También puede haber degeneración relativamente selectiva de mielina a causa de
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la oclusión vascular, o en áreas confluentes más grandes, como en la enfermedad de Binswanger (cap. 33). En la degeneración combinada subaguda
(SCD, subacute combined degeneration) de la médula espinal, y en la paraparesia espástica tropical (TSP, tropical spastic paraparesis), la mielina
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puede dañarse más temprano y en mayor medida que los axones. Lo mismo ocurre en la leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML, progressive
multifocal leucoencephalopathy), desmielinización osmótica (también llamada mielinólisis pontina central) y en la enfermedad de Marchiafava
Bignami. Algunos de estos trastornos y varios más no se clasifican como desmielinizantes. Asimismo, por razones que se aclararán en la revisión
subsiguiente, aunque está claro que las leucodistrofias progresivas crónicas de la infancia y la adolescencia (p. ej., leucodistrofias por cuerpo
globoide, metacromática y suprarrenal) son enfermedades de la mielina, se sitúan aparte y se denominan dismielinizantes por sus características
genéticas y morfológicas particulares, y se describen en el cap. 36.
Las lesiones desmielinizantes relacionadas con enfermedades del tejido conjuntivo o con autoanticuerpos dirigidos contra el DNA o los fosfolípidos
ocupan un sitio incierto en esta nosología. Las lesiones del sistema nervioso central (SNC) pueden ser múltiples y no son fáciles de distinguir de la MS
por signos imagenológicos, al grado de asignarle denominaciones informales como “esclerosis lúpica”.
ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Historia
La esclerosis múltiple, (MS, multiple sclerosis), se conoce entre los británicos como esclerosis diseminada y entre los franceses como esclerosis en
placas. Los patólogos del siglo XIX conocían la distribución amplia de las lesiones diseminadas, que fueron descritas en particular por Carswell,
Cruveilhier y después por Frerichs; no obstante, es a J. M. Charcot del Salpêtrière a quien se le otorga el crédito justo del primer estudio serio de los
aspectos clínicos y patológicos de la enfermedad más tarde en ese siglo. Él reunió 34 casos y estableció la base para comprender la enfermedad. Junto
con la neurosífilis, la MS conformó gran parte de la base de la correlación clinicopatológica temprana y el método clínico en la neurología. Si bien,
existen progresos notables recientes en la apreciación de las bases inmunopatológicas de la enfermedad, aún no se llega a una comprensión exacta
de su origen, lo cual es una situación frustrante. En su descripción original de la enfermedad, Cruveilhier (circa 1835) la atribuyó a la supresión del
sudor y desde entonces se inició la interminable especulación continua sobre su etiología. Si bien muchas de las teorías iniciales son anacrónicas a la
luz de los conceptos actuales, otras todavía despiertan interés. Los aspectos históricos se encuentran en el capítulo correspondiente del texto de
Compston et al.
Comentarios introductorios
La MS es un trastorno crónico caracterizado por episodios (ataques) clínicos de trastornos focales de los nervios ópticos, médula espinal y encéfalo
que remiten y recurren en grado variable en el transcurso de muchos años y casi siempre son progresivos. Las manifestaciones neurológicas están
determinadas por la localización diversa, así como por la extensión de los focos desmielinizantes. No obstante, las lesiones predominan en ciertas
partes del SNC, lo que genera conjuntos de síntomas, signos y aspectos en los estudios de imagen que por lo general se reconocen como propios de la
MS, como se describe con detalle más adelante.
Las manifestaciones típicas de la MS, tanto en los ataques agudos, como en sus remanentes estáticos incluyen debilidad, paraparesia, parestesias,
pérdida visual, diplopía, nistagmo, disartria, temblor, ataxia, alteración de la sensibilidad profunda y disfunción vesical. El diagnóstico puede ser
incierto al principio y en los primeros años de la enfermedad, cuando los síntomas y signos señalan a una lesión en un solo sitio del sistema nervioso.
Después, a medida que la enfermedad recurre y se disemina por todo el sistema nervioso central, el diagnóstico es seguro. Puede haber un periodo
prolongado de latencia (uno a 10 años o más) entre un síntoma inicial menor, que a veces ni siquiera necesita atención médica, y el desarrollo
subsiguiente de síntomas más característicos. En la mayoría de los casos, al principio hay un patrón de recaídas y remisiones; o sea, los signos y
síntomas mejoran de manera parcial o completa, luego sigue un intervalo variable antes de la recurrencia de las mismas alteraciones o la aparición de
otras nuevas en otras partes del sistema nervioso. Frecuentemente un perfil recidivante al inicio cambia a una forma progresiva constante en fases
posteriores de la enfermedad (MS progresiva secundaria) y en una minoría de los pacientes, sobre todo en los que tienen más de 40 años de edad al
inicio, la enfermedad tiene un curso progresivamente constante desde su aparición (MS progresiva primaria).
Una regla que antes guiaba a los médicos consistía en que el diagnóstico de MS no era seguro, a menos que hubiera antecedente de remisión y
recaída, y evidencia de más de una lesión aislada en el SNC, calificadas como lesiones “separadas en tiempo y espacio”. Gracias al advenimiento de la
MRI y a su capacidad para identificar lesiones asintomáticas y lesiones en diferentes etapas, ahora ya no se depende de manera exclusiva de los
criterios clínicos para el diagnóstico.
Hallazgos histopatológicos
Antes del corte, el encéfalo y la médula espinal casi nunca tienen evidencia de enfermedad, aunque la superficie medular puede verse y sentirse
irregular. El corte del encéfalo y la médula descubre numerosos parches dispersos en los que el tejido está deprimido debajo de la superficie de corte
y sobresale de la sustancia blanca circundante por su color rosa grisáceo (resultado de la pérdida de la mielina). El diámetro de las lesiones va de
menos de un milímetro a varios centímetros; afectan sobre todo la sustancia blanca del encéfalo y la médula espinal, y no se extienden más allá de las
zonas de salida de los nervios craneales y espinales. Por su delimitación nítida es que los patólogos franceses las llaman placas. Casi todas las
características histopatológicas consideradas como nuevos signos, fueron descritas por Adams y Kubik, hace más de medio siglo.
criterios clínicos para el diagnóstico.
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Hallazgos histopatológicos
Antes del corte, el encéfalo y la médula espinal casi nunca tienen evidencia de enfermedad, aunque la superficie medular puede verse y sentirse
irregular. El corte del encéfalo y la médula descubre numerosos parches dispersos en los que el tejido está deprimido debajo de la superficie de corte
y sobresale de la sustancia blanca circundante por su color rosa grisáceo (resultado de la pérdida de la mielina). El diámetro de las lesiones va de
menos de un milímetro a varios centímetros; afectan sobre todo la sustancia blanca del encéfalo y la médula espinal, y no se extienden más allá de las
zonas de salida de los nervios craneales y espinales. Por su delimitación nítida es que los patólogos franceses las llaman placas. Casi todas las
características histopatológicas consideradas como nuevos signos, fueron descritas por Adams y Kubik, hace más de medio siglo.
La topografía de las lesiones es notable. Es característica una ubicación periventricular, pero sólo donde las venas subependimarias recubren los
ventrículos (sobre todo adyacente a los cuerpos y atrios de los ventrículos laterales). Otras estructuras afectadas con frecuencia son los nervios y el
quiasma ópticos (pero rara vez las cintillas ópticas) y la médula espinal, donde las venas piales se encuentran junto o dentro de la sustancia blanca.
Las lesiones se distribuyen de manera aleatoria por el tronco del encéfalo, médula espinal y pedúnculos cerebelares sin referencia a sistemas de fibras
particulares, pero siempre limitado sobre todo a la sustancia blanca. En la corteza cerebral y las estructuras nucleares centrales y espinales, las
lesiones agudas destruyen las vainas de mielina, pero dejan las células nerviosas casi intactas. Sin embargo, las lesiones graves y más crónicas pueden
destruir axones y neuronas de la región afectada, pero la lesión dominante aún es la desmielinización.
El aspecto histológico de la lesión depende de su antigüedad. Las lesiones relativamente recientes muestran destrucción parcial o completa y pérdida
de la mielina en una zona formada por la confluencia de muchos focos pequeños de predominio perivenoso; los axones de la misma región están
intactos o menos afectados. La degeneración es variable, aunque por lo general leve de la oligodendroglia (véase más adelante), una reacción
astrocítica variable e infiltrado perivascular y paraadventicio de células mononucleares y linfocitos, como se describe con detalle más adelante.
Después, grandes cantidades de fagocitos microgliales (macrófagos) infiltran las lesiones, y los astrocitos en y alrededor de las lesiones aumentan en
número y tamaño. Por otra parte, las lesiones antiguas se componen de tejido glial enmarañado y casi acelular, sólo con linfocitos y macrófagos
perivasculares ocasionales; en estas lesiones pueden encontrarse unos cuantos axones aún intactos. En las lesiones antiguas con interrupción de los
axones puede haber degeneración walleriana descendente o ascendente de los fascículos de fibras largas en la médula espinal. Se cree que los axones
no dañados experimentan remielinización parcial y eso explica los “parches en sombra” con desmielinización incompleta (Prineas y Connell). Unas
cuantas de las lesiones antiguas más graves muestran cavitación, lo que indica que el proceso patológico afectó no sólo a la mielina y los axones, sino
también a los tejidos de soporte y los vasos sanguíneos. Todos los grados de cambio histopatológico entre estos dos extremos pueden observarse en
lesiones de tamaño, forma y antigüedad diversos, lo que indica la evolución clínica prolongada.
La remielinización relativamente ineficaz de la placa de MS deja axones casi desnudos, con una capa delgada de mielina que crea las mencionadas
placas en sombra. La evidencia histológica sugiere que algunos de los oligodendrocitos se destruyen en áreas de desmielinización activa, pero
también que los restantes tienen poca capacidad para proliferar. En lugar de eso, existe afluencia de células precursoras de la oligodendroglia que
maduran en oligodendrocitos y proporcionan nueva mielina a los axones restantes. Es probable que la hiperplasia astrocítica en regiones con daño y
la respuesta inflamatoria persistente expliquen en parte la insuficiencia del proceso reparador (Prineas et al.).
Casi todos los datos sugieren que el mecanismo predominante de la desmielinización en MS es la fagocitosis de la mielina, mediada por complemento
y anticuerpos. Es posible obtener una idea de la complejidad del proceso inmunopatológico a partir de los análisis que hicieron Lucchinetti et al.
(2000) de las necropsias y piezas de biopsia cerebral de pacientes con MS. Separaron las lesiones en cuatro subgrupos histológicos: lesiones
inflamatorias conformadas sólo por linfocitos T y macrófagos (patrón I); una lesión por autoanticuerpos mediada por inmunoglobulina y
complemento (patrón II); las caracterizadas por apoptosis de oligodendrocitos y ausencia de inmunoglobulina, complemento y con remielinización
parcial (patrón III); y las que muestran distrofia de los oligodendrocitos sin remielinización (patrón IV). Además, describieron dos características
interesantes. Primera, cada caso tenía sólo un patrón patológico, lo que quizá sugiere distintos procesos fisiopatológicos en cada paciente. Además,
se consideró que los últimos dos tipos histopatológicos representan una degeneración primaria de las células oligodendrogliales. Barnett y Prineas
publicaron un informe sobre lesiones sintomáticas nuevas que brindaron cierta confirmación de un proceso primario en los oligodendrocitos, ya que
había pérdida de estas células. Además, se observó que las lesiones tempranas contienen áreas de desmielinización en el interior de la corteza
cerebral y que a menudo hay infiltrados inflamatorios meníngeos o folículos linfoides contiguos (Lucchinetti et al. 2011, Howell et al.).
La consecuencia general es que las características patológicas del tipo progresivo crónico de MS pueden diferir de las del tipo recidivante típico (véase
más adelante).
Etiología y epidemiología
La incidencia de MS es dos o tres veces más alta en mujeres que en varones, pero se desconoce la razón. La incidencia en niños es muy baja; sólo 0.3 a
0.4% de los casos comienza en el primer decenio de vida. En un análisis de un pequeño número de casos con inicio en la infancia, Hauser et al. (1982)
no observaron diferencias fenotípicas entre los casos infantiles y los de adultos, pero Renoux et al. analizaron una cohorte de 394 pacientes en los que
la MS había comenzado a los 16 años de edad o antes y encontraron que estos pacientes tardaban más en llegar a estados con discapacidad
irreversible, pero lo hacían a una edad menor que los pacientes con MS de inicio en la edad adulta. Después de la infancia, el riesgo de desarrollar
síntomas de la enfermedad aumenta de manera importante con la edad, alcanza su nivel máximo alrededor de los 30 años y se mantiene alto durante
más adelante).
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Etiología y epidemiología
La incidencia de MS es dos o tres veces más alta en mujeres que en varones, pero se desconoce la razón. La incidencia en niños es muy baja; sólo 0.3 a
0.4% de los casos comienza en el primer decenio de vida. En un análisis de un pequeño número de casos con inicio en la infancia, Hauser et al. (1982)
no observaron diferencias fenotípicas entre los casos infantiles y los de adultos, pero Renoux et al. analizaron una cohorte de 394 pacientes en los que
la MS había comenzado a los 16 años de edad o antes y encontraron que estos pacientes tardaban más en llegar a estados con discapacidad
irreversible, pero lo hacían a una edad menor que los pacientes con MS de inicio en la edad adulta. Después de la infancia, el riesgo de desarrollar
síntomas de la enfermedad aumenta de manera importante con la edad, alcanza su nivel máximo alrededor de los 30 años y se mantiene alto durante
el cuarto decenio para descender luego de forma súbita y volverse bajo en el sexto decenio de vida. Con base en esto se señaló que la MS tiene una
curva de inicio unimodal específica por edad, similar a la de las enfermedades infecciosas y del tejido conjuntivo.
En un número menor, la enfermedad parece desarrollarse en la vida adulta avanzada (entre los 55 y los 65 años)). Es posible que estos pacientes hayan
olvidado los síntomas iniciales o que nunca hayan tenido manifestaciones clínicas (en varias ocasiones, los autores observaron lesiones típicas de MS
en necropsias de personas ancianas sin antecedente de enfermedad neurológica). Gilbert y Sadler informaron cinco de estos casos y con base en sus
hallazgos patológicos sugieren que la incidencia verdadera de la MS puede ser tres veces mayor a las cifras señaladas.
Aunque la causa de la MS sigue siendo indeterminada, se han establecido varios hechos epidemiológicos y a la larga tendrán que incorporarse en
alguna hipótesis. La enfermedad tiene una prevalencia menor a 1 por 100 000 en regiones ecuatoriales; de 6 a 14 por 100 000 en el sur de Estados
Unidos y el sur de Europa; y de 30 a 80 por 100 000 en Canadá, el norte de Europa y el norte de Estados Unidos. Mayr el al. publicaron una incidencia de
8 por 100 000 y una prevalencia de 177 casos por 100 000 en el Condado Olmstead, Minnesota; esta prevalencia ha permanecido estable cerca de 30
años. Existe un gradiente menos definido en el hemisferio sur. Los estudios de Kurland indicaron que había un aumento de tres veces en la
prevalencia y un gradiente de cinco veces en la tasa de mortalidad entre Nueva Orleans (30° de latitud norte) y Winnipeg (50° norte). En Japón hay un
gradiente de latitud similar, aunque menos distintivo (la prevalencia de MS es mucho menor en las latitudes correspondientes de Norteamérica y el
norte de Europa).
El riesgo creciente de padecer MS con la mayor o menor latitud fue confirmado por muchos epidemiólogos después del trabajo de Kurtzke (1975). En
Estados Unidos, las personas de raza negra tienen menor riesgo que los blancos en todas las latitudes, pero ambas razas muestran el mismo gradiente
de riesgo surnorte, hallazgos que indican un factor ambiental independiente de la predisposición genética. Las descripciones de Kurtzke y Hyllested
de una “epidemia” de MS en las Islas Feroe en el Atlántico norte sustentan esta idea. Se observó una incidencia de la enfermedad mucho mayor a la
esperada, distribuida en tres picos distintos de magnitud decreciente entre los años 1943 y 1973. (Hay que señalar que el brote más grande consistió
sólo de 21 casos.) Su argumento fue, confirmado por Poskanzer et al., que la enfermedad era resultado de una infección no identificada introducida
por las tropas británicas que ocuparon las islas en grandes números en los años anteriores inmediatos al brote. Kurtzke et al. (1982) describieron una
epidemia similar en Islandia después de la guerra. La causa de estas distribuciones geográficas se reinterpretó en términos de migración y genética
poblacional, más que en varias otras causas imputadas, pero aún resultan interesantes (véase el texto de Compston y Confavreaux para obtener una
descripción completa).
La importancia de la vitamina D y la exposición al sol es ahora un área de investigación epidemiológica relacionada. Algunos datos sugieren que el
riesgo de MS se debe en parte a la falta de exposición a estos dos factores ambientales relacionados (Munger et al., y van der Mei et al.). No se sabe aún
si esto explica en parte el riesgo graduado por la latitud. Se ha observado una fluctuación estacional en la actividad de las lesiones de MS ya
establecida, lo que podría tener una base similar.
Varios estudios indican que las personas que migran de una zona de alto riesgo a una de bajo riesgo llevan consigo al menos parte del riesgo de su
país de origen y su conformación genética, aunque es posible que la enfermedad no se manifieste hasta 20 años después de la migración. Este patrón
se demostró en Sudáfrica e Israel. Dean determinó que la prevalencia de MS en sudafricanos blancos nativos era de 3 a 11 por 100 000, en tanto que la
tasa entre los inmigrantes del norte de Europa era cercana a 50 por 100 0000, sólo un poco menor que entre los nativos de esa región que no emigran.
Los datos de Dean y Kurtzke indican, además, que en personas que migraron antes de los 15 años de edad, el riesgo era similar al de los sudafricanos
nativos, pero las personas que migraron después de esa edad tenían un riesgo similar al de su lugar de nacimiento. Alter et al. observaron que en los
descendientes de inmigrantes europeos nacidos en Israel, el riesgo de MS era bajo, similar al de otros israelíes nativos, mientras que entre los
inmigrantes recientes, la incidencia de cada grupo nacional se aproximaba al de su lugar de nacimiento. También en este caso, la edad crítica de
migración parecía estar alrededor de los 15 años. Estos estudios epidemiológicos antiguos y otros más sugieren que la MS se relaciona con regiones
particulares, más que con un grupo étnico específico en esas localidades, y comprenden factores ambientales, pero sin excluir la susceptibilidad
genética. Sin embargo, los estudios más recientes sugieren lo contrario, que predominan los factores genéticos en una población.
Ahora ya se sabe que existe agregación familiar de la MS. Cerca del 15% de los pacientes con la enfermedad tiene un pariente afectado, el riesgo más
alto se observa entre los hermanos del paciente (Ebers, 1983). En un extenso estudio poblacional realizado en Columbia Británica por Sadovnick et al.
(1988) se observó que alrededor del 20% de los casos índice tenía un familiar afectado, el riesgo más alto estaba entre los hermanos. En un estudio
subsiguiente, Sadovnick et al. (1996) intentaron determinar el grado de heredabilidad de la MS, para lo cual compararon el riesgo de enfermedad
entre los medios hermanos (un progenitor biológico en común) de las personas afectadas con el riesgo entre los hermanos biológicos. El riesgo entre
los hermanos era dos o tres veces más alto que para los medios hermanos e interpretaron estos resultados como un factor genético evidente.
migración parecía estar alrededor de los 15 años. Estos estudios epidemiológicos antiguos y otros más sugieren que la MS se relaciona con regiones
particulares, más que con un grupo étnico específico en esas localidades, y comprenden factores ambientales, pero sin excluir la susceptibilidad
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genética. Sin embargo, los estudios más recientes sugieren lo contrario, que predominan los factores genéticos en una población.
Ahora ya se sabe que existe agregación familiar de la MS. Cerca del 15% de los pacientes con la enfermedad tiene un pariente afectado, el riesgo más
alto se observa entre los hermanos del paciente (Ebers, 1983). En un extenso estudio poblacional realizado en Columbia Británica por Sadovnick et al.
(1988) se observó que alrededor del 20% de los casos índice tenía un familiar afectado, el riesgo más alto estaba entre los hermanos. En un estudio
subsiguiente, Sadovnick et al. (1996) intentaron determinar el grado de heredabilidad de la MS, para lo cual compararon el riesgo de enfermedad
entre los medios hermanos (un progenitor biológico en común) de las personas afectadas con el riesgo entre los hermanos biológicos. El riesgo entre
los hermanos era dos o tres veces más alto que para los medios hermanos e interpretaron estos resultados como un factor genético evidente.
El carácter hereditario de la enfermedad se apoya, además, con estudios de gemelos en los que uno de cada par tenía diagnóstico de MS. En el más
grande de estos estudios (Ebers et al.), el diagnóstico se verificó en 12 de 35 pares de gemelos monocigóticos (34%) y sólo en 2 de 49 pares de gemelos
dicigóticos (4%). Además, en dos conjuntos más de gemelos monocigóticos sin alteraciones clínicas se detectaron lesiones mediante MRI. La tasa de
concordancia entre los pares dicigóticos es similar a la de hermanos no gemelos. A pesar de estos hallazgos, no se ha identificado un patrón
consistente de herencia mendeliana. Por supuesto, no debe asumirse que todas las enfermedades con aumento de incidencia familiar son
hereditarias, ya que los casos del mismo trastorno en varios miembros de una familia pueden ser un reflejo de la exposición a un agente ambiental
común. Por ejemplo, la poliomielitis paralítica era ocho veces más frecuente entre los familiares inmediatos que en la población general.
Otra evidencia más de que hay un factor genético en la etiología de la MS es el hallazgo de que ciertos antígenos en el locus de histocompatibilidad
(HLA) son más frecuentes en pacientes con MS que en los sujetos de control. La relación más marcada es con el locus DR en el cromosoma 6. Se cree
que otros haplotipos con representación excesiva en la MS (HLADR2 y en menor medida, DR3, B7 y A3) son marcadores de un “gen de susceptibilidad”
a la MS, tal vez un gen de respuesta autoinmunitaria. La presencia de uno de estos marcadores aumenta tres a cinco veces el riesgo de una persona
para padecer MS. Es posible que estos antígenos en realidad estén relacionados con la frecuencia de la enfermedad, pero su presencia no es
invariable y aún se desconoce su función exacta. Un estudio de relación con el genoma completo identificó varios alelos (interleucina [IL]2Rα e IL
7Rα), además de los loci de HLA establecidos, como factores de riesgo heredables para MS (International Multiple Sclerosis Genetics Consortium). Si
bien estos hallazgos se aplican a un pequeño número de individuos, respaldan el concepto de que la regulación anómala de la respuesta inmunitaria
es un factor en el riesgo de padecer MS.
Por otra parte, la baja incidencia conyugal de MS indica que cualquier exposición común a una infección o sustancia ambiental causal, debería ocurrir
a edad temprana. Para probar esta hipótesis, Schapira et al. determinaron los periodos de exposición común (periodos en los que se compartió la
misma morada) en los miembros de familias con dos o más casos. Con esto, calcularon la exposición común media ocurrida antes de los 14 años de
edad, con una latencia cercana a 21 años, cifras que en general coinciden con las derivadas de los estudios de migración mencionados antes.
Varios estudios del norte de Europa y Canadá sugieren que la probabilidad de padecer MS es un poco mayor entre los habitantes de comunidades
rurales que en los de las ciudades; los estudios del personal del ejército estadounidense indican lo contrario (Beebe et al.). Varias encuestas en Gran
Bretaña indican que la enfermedad es más frecuente en los estratos socioeconómicos altos que en los bajos. No obstante, en Estados Unidos no se ha
establecido una relación clara con la pobreza o las carencias sociales propias de un estado socioeconómico bajo. Se han propuesto muchos otros
factores ambientales (intervenciones quirúrgicas, traumatismo, anestesia, exposición a mascotas [perros pequeños], deficiencia o resistencia a la
cobalamina, mercurio en las restauraciones dentales con amalgama de plata) y la enfermedad de Lyme, pero no tienen el apoyo de evidencia firme y es
probable que sean relaciones falsas.
Patogenia
Estos datos epidemiológicos apuntan a una susceptibilidad genética y a algún factor ambiental en la infancia que, después de años de latencia, induce
la enfermedad. A lo largo de los años ha habido periodos en los que se respaldan los datos que favorecen una infección, casi siempre viral, como
factor desencadenante (véase antes). Se ha acumulado un conjunto de evidencia indirecta que sustenta esta idea, basada sobre todo en alteraciones
de la inmunidad humoral y mediada por células contra agentes virales. Sin embargo, hasta ahora no se ha observado o aislado ningún virus (incluidos
todos los integrantes de la familia de retrovirus humanos) en los tejidos de pacientes con MS, a pesar de los innumerables intentos. Además, no se ha
producido un modelo viral experimental satisfactorio de MS. Las bacterias Chlamydia pneumoniae y Borrelia burgdorferi (causal de la enfermedad de
Lyme), así como el virus herpes tipo 6, también se implicaron por el hallazgo de su material genómico en las placas de MS, pero por el momento la
evidencia de su participación directa en la enfermedad no es concluyente.
Si en realidad alguna infección desconocida es el fenómeno inicial en la génesis de la MS, debe haber un factor secundario más tarde en la vida que
reactive la enfermedad y cause exacerbaciones. Una hipótesis es que este mecanismo secundario sea una reacción autoinmunitaria que ataca algún
componente de la mielina y en su forma más intensa, destruye todos los elementos hísticos, incluidos los axones. Se han propuesto varias líneas de
argumentación para apoyar esta idea. Una se inclina a establecer una analogía entre las lesiones de la MS y las de la encefalomielitis diseminada
aguda, que casi seguramente es una enfermedad autoinmunitaria por hipersensibilidad tardía (véase más adelante). Otro elemento que respalda esta
posibilidad es el hallazgo de anticuerpos contra proteínas específicas de la mielina, como la proteína básica de la mielina (MBP, myelin basic protein),
tanto en el suero como en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de los pacientes con MS. Estos anticuerpos, junto con los linfocitos T reactivos contra MBP y
otros proteolípidos de la mielina, aumentan con la actividad de la enfermedad; además, la MBP tiene cierta reacción cruzada con los anticuerpos
evidencia de su participación directa en la enfermedad no es concluyente.
Si en realidad alguna infección desconocida es el fenómeno inicial en la génesis de la MS, debe haber un factor secundario más tarde en la vida que
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reactive la enfermedad y cause exacerbaciones. Una hipótesis es que este mecanismo secundario sea una reacción autoinmunitaria que ataca algún
componente de la mielina y en su forma más intensa, destruye todos los elementos hísticos, incluidos los axones. Se han propuesto varias líneas de
argumentación para apoyar esta idea. Una se inclina a establecer una analogía entre las lesiones de la MS y las de la encefalomielitis diseminada
aguda, que casi seguramente es una enfermedad autoinmunitaria por hipersensibilidad tardía (véase más adelante). Otro elemento que respalda esta
posibilidad es el hallazgo de anticuerpos contra proteínas específicas de la mielina, como la proteína básica de la mielina (MBP, myelin basic protein),
tanto en el suero como en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de los pacientes con MS. Estos anticuerpos, junto con los linfocitos T reactivos contra MBP y
otros proteolípidos de la mielina, aumentan con la actividad de la enfermedad; además, la MBP tiene cierta reacción cruzada con los anticuerpos
contra el virus del sarampión. Sin embargo, los argumentos de que una infección viral crónica reactiva y perpetúa la enfermedad son menos
convincentes que los que proponen la participación de virus en el inicio del proceso en individuos susceptibles.
No se comprende del todo la participación relativa de los factores humorales y celulares en la producción de las placas de MS. Ya antes se aludió al
depósito de inmunoglobulina en las placas de pacientes con enfermedad aguda y recidivanteremitente, pero no en las de aquellos con MS progresiva.
La participación del sistema inmunitario humoral es evidente por la presencia de anticuerpos oligoclonales en el LCR de la mayoría de los pacientes,
sintetizados por los linfocitos B en el SNC. El suero de pacientes con MS (y de algunos controles normales) añadido a cultivos de tejido nervioso de
ratones recién nacidos en presencia de complemento causa daño de la mielina, inhibe la remielinización y bloquea la conducción axónica. Existen
anticuerpos contra oligodendrocitos en el suero de hasta 90% de los enfermos en algunos estudios, pero la frecuencia es menor en otros.
Se han identificado, de forma variable, autoanticuerpos dirigidos contra la glucoproteína mielínica de oligodendrocitos de mielina (MOG, myelin
oligodendrocyte glycoprotein) y contra MBP. También se ha demostrado que subgrupos de linfocitos T (células Th2 CD41) son activados por MBP y
MOG, que a su vez activarán linfocitos B, la producción de bandas oligoclonales y complejos de ataque de membrana y la liberación de citocinas (factor
de necrosis tumoral α [TNFα, tumor necrosis factoralpha]), interleucinas, interferón γ (IFNγ). El proceso inflamatorio erosiona la barrera
hematoencefálica y termina por destruir la oligodendroglia y los axones. Los resultados funcionales finales reflejan la actividad de dicha cascada
inflamatoria y la magnitud del daño axónico. En otros casos, la función de oligodendroglias y la degeneración axónica pueden llegar a una fase media
o compensada, en ausencia de inflamación notable. Muchas veces, se han encontrado uno u otro blanco antigénico putativo mediante técnicas
inmunológicas de laboratorio, sólo para que resulte imposible replicarlo en el laboratorio de otro grupo. Ninguno de estos ofrece una etiología
unificadora de la enfermedad, pero es posible que los aspectos humorales proporcionen información, particularmente sobre el tipo
pauciinflamatorio de degeneración de oligodendrocitos que caracteriza a algunas lesiones, como se describe en la sección sobre patología.
A pesar de todo, muchos inmunólogos aceptan la idea de que la MS es mediada por la sensibilización de los linfocitos T a la mielina; la idea anterior es
reforzada por diversas pruebas que incluyen la observación de que los linfocitos T desencadenan las lesiones de la encefalomielitis alérgica
experimental (EAE, experimental allergic encephalomyelitis), supuestamente un modelo animal de MS, como lo sugirieron originalmente Waksman y
Adams. Sin embargo, ha sido difícil producir una forma recidivante experimental de la enfermedad que simule MS. La penetración de linfocitos T
autorreactivos en el SNC origina una reacción inflamatoria perivascular, pero no se ha dilucidado la relación que guarda con la esclerosis múltiple. Es
plausible que la estimulación intensa de linfocitos T por sí misma baste para inducir la desmielinización, pero también es posible que el blanco
primario de la reacción inmunitaria sea la vaina de mielina u otro componente, y que la infiltración por linfocitos T sea una reacción a la
desmielinización. Muchos investigadores piensan que se necesita un agente lesivo más, como lo ilustra el modelo animal de EAE, en que la sola mielina
no constituye un factor suficiente, sino que siempre necesita un estímulo inmunitario coadyuvante. Sin duda EAE es un modelo imperfecto; no es una
enfermedad que surge de manera natural, sino una en la que la desmielinización del SNC es inducida en animales susceptibles, en un solo episodio
por antígenos mielínicos autólogos. Se conoce el antígeno inductor en EAE, pero no el supuesto antígeno en la esclerosis múltiple.
En muchas teorías de la patogenia inmunitaria también se incorpora la alteración de la barrera hematoencefálica, representada por adherencia de los
linfocitos a las células endoteliales. No se sabe si constituye una interacción activa o un fenómeno pasivo desencadenado por atracción antigénica; sea
como sea, se han incorporado dichas interacciones célulasvasos en teorías sobre la patogenia y constituyen el elemento en que se fundan nuevos
tratamientos contra la esclerosis múltiple. Como elemento de fondo siempre está la susceptibilidad genética que tal vez haga que algunas personas
estén predispuestas a dichos fenómenos inmunitarios, como se destacó en las secciones anteriores.
A pesar de algunos datos que serán señalados, no se han especificado del todo los mecanismos inmunitarios en MS y por ello han surgido objeciones
a la hipótesis autoinmunitaria. Es importante destacar que la prevalencia de otras enfermedades de supuesto origen autoinmunitario no es mayor en
individuos con MS que en la población general (De Keyser). Sin embargo, varios estudios epidemiológicos difieren en este punto y en algunos se
observó un aumento de las enfermedades autoinmunitarias en los pacientes afectados y sus familias.
Efectos fisiológicos de la desmielinización
El principal efecto fisiológico de la desmielinización es que se impide la conducción eléctrica saltatoria de los impulsos nerviosos, de un nódulo de
Ranvier, en que se concentran los canales de sodio, al siguiente nódulo. Según se piensa, la ineficacia de la transmisión eléctrica es el elemento que
sustenta muchas de las anomalías funcionales que son consecuencia de enfermedades desmielinizantes de nervios centrales y periféricos. Como
ejemplo, el retraso en la conducción eléctrica del nervio óptico (que se identifica cuando se utilizan los estímulos visuales de perfil cambiante en
sujetos con MS) plantea diversas interrogantes en cuanto a los aspectos fisiopatológicos de la desmielinización. Si el proceso anormal es agudo y
individuos con MS que en la población general (De Keyser). Sin embargo, varios estudios epidemiológicos difieren en este punto y en algunos se
observó un aumento de las enfermedades autoinmunitarias en los pacientes afectados y sus familias.
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Efectos fisiológicos de la desmielinización
El principal efecto fisiológico de la desmielinización es que se impide la conducción eléctrica saltatoria de los impulsos nerviosos, de un nódulo de
Ranvier, en que se concentran los canales de sodio, al siguiente nódulo. Según se piensa, la ineficacia de la transmisión eléctrica es el elemento que
sustenta muchas de las anomalías funcionales que son consecuencia de enfermedades desmielinizantes de nervios centrales y periféricos. Como
ejemplo, el retraso en la conducción eléctrica del nervio óptico (que se identifica cuando se utilizan los estímulos visuales de perfil cambiante en
sujetos con MS) plantea diversas interrogantes en cuanto a los aspectos fisiopatológicos de la desmielinización. Si el proceso anormal es agudo y
reversible en término de días, el bloqueo de la conducción de fibras nerviosas obviamente es funcional y no patológico; en ese lapso breve, es poco
posible que la recuperación sea consecuencia de la remielinización y quizá sea consecuencia de que el edema y los cambios inflamatorios agudos
cedieron en la lesión y alrededor de ella. Es probable que sí tenga lugar la remielinización, pero es un proceso más lento y parcial en el mejor de los
casos, y sus efectos funcionales en el SNC posiblemente se expresen en la forma de una menor velocidad de la conducción nerviosa, la cual, si aparece
en un ojo con visión normal, pudiera explicar la disminución de la fusión de estímulos fóticos aislados y la percepción de múltiples efectos visuales
(Halliday y McDonald). Sin embargo, muchas de las placas visualizadas en la MRI no se acompañan de síntomas y en algunos casos tampoco hay
anomalías electrofisiológicas, como se evaluarían con las respuestas provocadas. En las placas en cuestión ha habido remielinización completa,
suficiente para que persista la función clínica, o en la etapa aguda, la placa puede representar edema y no desmielinización.
Otra característica típica de MS es la inducción temporal, con calor o ejercicio, de manifestaciones como visión borrosa unilateral (fenómeno de
Uhthoff), u hormigueo y debilidad de una extremidad (el fundamento de la prueba con agua caliente utilizada en años pasados). Experimentalmente,
se ha demostrado que esto representa una sensibilidad extraordinaria de la conducción en fibras desmielinizadas al incremento térmico. Un aumento
de sólo 0.5°C puede bloquear la transmisión eléctrica en fibras con una capa muy fina de mielina o desmielinizadas. De forma similar, la
hiperventilación hace más lenta la conducción de la respuesta provocada visual, efecto que rara vez percibe el paciente. La enorme sensibilidad de las
regiones desmielinizadas y remielinizadas a los cambios metabólicos y ambientales sutiles podría explicar la aparición rápida de síntomas en algunos
enfermos y las fluctuaciones de la MS en que no hay manifestaciones de cambios inflamatorios activos en el SNC, según los datos de estudio de
laboratorio. El tabaquismo, la fatiga, la hiperventilación y el aumento de la temperatura del ambiente pueden empeorar de modo breve las funciones
neurológicas y ser confundidos fácilmente con recidivas de la enfermedad.
Manifestaciones clínicas
Síntomas y signos tempranos
En cerca de la mitad de los pacientes el síntoma inicial es la debilidad o la insensibilidad (a veces ambas) en una o más extremidades. Los síntomas
como hormigueo de las extremidades y sensaciones de opresión en banda en el tronco o las extremidades casi siempre se vinculan y quizá sean
consecuencia de afección de las columnas posteriores de la médula espinal. Las manifestaciones anteriores por lo común aparecen durante horas o
días y en ocasiones son de muy poca intensidad, al grado de que el paciente no les concede importancia, o con menor frecuencia aparecen con
carácter tan agudo y notable que el paciente acude con gran urgencia al médico. Los síndromes clínicos resultantes varían desde el arrastre o poco
control de una o ambas extremidades inferiores, hasta la paraparesia espástica o atáxica. Se conservan los reflejos tendinosos y más tarde se tornan
hiperactivos, con reflejos plantares extensores; puede haber grados diversos de hipestesia profunda y superficial. Un dicho útil es que la persona con
MS muestra inicialmente síntomas en una pierna, pero signos en ambas; se quejará de debilidad, incoordinación o insensibilidad y hormigueos en
una extremidad inferior y, a la larga, tendrá signos de Babinski bilaterales y otras manifestaciones de ataque bilateral de columnas corticoespinales y
posteriores.
Además, se conocen algunos síndromes que son típicos de la MS y que pueden ser manifestaciones iniciales. Estas formas frecuentes de comienzos
son: 1) neuritis óptica; 2) mielitis transversa; 3) ataxia cerebelosa, y 4) diversos síndromes del tronco del encéfalo (vértigo, dolor o insensibilidad facial,
disartria o diplopía). Cuando éstas no se acompañan de otras manifestaciones de MS, se denominan “síndrome clínicamente aislado” (CIS, clinically
isolated syndrome), pero a menudo forman parte también de la enfermedad establecida. En las fases iniciales de la enfermedad, estas
manifestaciones pueden plantear interrogantes diagnósticas, como sucede también en muchas otras enfermedades distintas a la MS.
La flexión del cuello induce a veces una sensación de hormigueo, como de descarga eléctrica, hacia los hombros y el dorso y con menor frecuencia
hasta la cara anterior de los muslos, fenómeno conocido como signo de Lhermitte, aunque es más bien una manifestación y no un signo y fue
originalmente descrito por Babinski en un paciente que sufrió traumatismo de la médula cervical. Lhermitte contribuyó a que se le prestara atención a
la aparición frecuente de este fenómeno en casos de MS. Es probable que se atribuya a una mayor sensibilidad de los axones desmielinizados a la
distensión o la presión en la médula espinal, inducidas por la flexión del cuello, pero ocurre en otros trastornos, como la espondilosis cervical.
McAlpine et al. (1972), después de analizar la forma de comienzo del trastorno en 219 pacientes, observaron que en alrededor del 20% de ellos, en
cuestión de minutos alcanzaban su desarrollo pleno los signos neurológicos, y una cifra similar, también en cuestión de horas. En cerca del 30% de los
sujetos, la evolución de los síntomas fue más lenta y duró un día o varios, y en otro 20% fue todavía más lenta y duró semanas o meses. En el 10%
restante, los síntomas tuvieron un inicio insidioso y una progresión lenta, constante o intermiente durante meses y años. El perfil típico de recidiva
remisión muestra mayor propensión a surgir en individuos menores de 40 años de edad. Puede haber ciertos síntomas y signos paroxísticos en la fase
hasta la cara anterior de los muslos, fenómeno conocido como signo de Lhermitte, aunque es más bien una manifestación y no un signo y fue
originalmente descrito por Babinski en un paciente que sufrió traumatismo de la médula cervical. Lhermitte contribuyó a que se le prestara atención a
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la aparición frecuente de este fenómeno en casos de MS. Es probable que se atribuya a una mayor sensibilidad de los axones desmielinizados a la
distensión o la presión en la médula espinal, inducidas por la flexión del cuello, pero ocurre en otros trastornos, como la espondilosis cervical.
McAlpine et al. (1972), después de analizar la forma de comienzo del trastorno en 219 pacientes, observaron que en alrededor del 20% de ellos, en
cuestión de minutos alcanzaban su desarrollo pleno los signos neurológicos, y una cifra similar, también en cuestión de horas. En cerca del 30% de los
sujetos, la evolución de los síntomas fue más lenta y duró un día o varios, y en otro 20% fue todavía más lenta y duró semanas o meses. En el 10%
restante, los síntomas tuvieron un inicio insidioso y una progresión lenta, constante o intermiente durante meses y años. El perfil típico de recidiva
remisión muestra mayor propensión a surgir en individuos menores de 40 años de edad. Puede haber ciertos síntomas y signos paroxísticos en la fase
establecida de la enfermedad, y se describen más adelante. El proceso inflamatorio de MS no afecta a otros órganos o sistemas, salvo el nervioso
central.
Neuritis óptica
En alrededor del 25% de todas las personas con MS (y en una proporción mayor de niños), la manifestación inicial es un episodio de neuritis óptica
(Véase cap. 12). Conviene recordar que el nervio óptico es un fascículo cerebral y que su afección en uno o ambos lados concuerda con la norma de
que las lesiones de la esclerosis se circunscriben al SNC. De modo característico, en cuestión de días, el sujeto pierde de manera parcial o total la visión
en un ojo. Muchos enfermos, uno o dos días antes de la pérdida visual, sienten dolor infraorbitario que se empeora con los movimientos o la
palpación de los ojos. En contadas ocasiones, esta pérdida es progresiva y constante durante varias semanas, e imita una lesión compresiva o un
tumor intrínseco del nervio óptico (Ormerod y McDonald). Por lo común se demuestra la presencia de un escotoma que afecta la zona macular y el
punto ciego (cecocentral), pero se observan a veces otros efectos campimétricos muy diversos, en ocasiones incluso afección hemianópsica (a veces
homónima). En algunos enfermos hay ataques de ambos nervios ópticos de manera simultánea, o con una separación de días o semanas entre sí;
cuando menos uno de cada ocho pacientes mostrará ataques repetidos.
En las exploraciones seriadas se obtendrán signos de edema o hinchazón de la papila óptica (papilitis) en 10% a 33% de los pacientes. Más a menudo
dicha papila tiene aspecto normal en la fase aguda de la neuritis óptica y ello representa neuritis retrobulbar. La aparición de dicha inflamación
depende de la proximidad de la lesión desmielinizante con la zona sobresaliente del nervio. Como se destaca en el capítulo 12, se puede diferenciar la
papilitis, de la hipertensión intracraneal, por la pérdida visual intensa y aguda que acompaña a la primera únicamente. En pacientes sin molestias de la
visión, pero en quienes se sospecha MS, habría que buscar manifestaciones sutiles de afectación del nervio óptico como un defecto pupilar aferente,
atrofia de fibras retinianas o el manguito perivascular de venas retinianas y anomalías de la respuesta visual provocada (cap. 2). Los potenciales
evocados visuales y la tomografía de coherencia óptica (OCT, optical coherence tomography) pueden ayudar a detectar la neuritis óptica, como se
explica en una sección posterior y en el capítulo 2.
Como se destaca en el capítulo 12, cerca de la mitad de los sujetos con neuritis óptica se recupera del todo y muchos de los restantes mejoran de
manera significativa, incluso aquellos que en el comienzo tuvieron pérdida visual profunda (Slamovitis et al.). Cualquier dolor en el globo dura poco
tiempo y si hay dolor persistente, el médico debe buscar alguna enfermedad local. En una cohorte de 397 pacientes incluidos en el Optic Neuritis
Treatment Trial y explorados cinco años después del ataque inicial de su trastorno, la agudeza visual se había recuperado a 20/25 o mejor en 87% de
los enfermos y 20/40 o mejor en 94% (incluso en casos de recidiva de la neuritis en el lapso quinquenal). Además, la forma de tratamiento al parecer
no influye en el desenlace. La discromatopsia, que casi siempre adopta la forma de la desaturación percibida de colores, a menudo persiste, al igual
que el efecto Pulfrich, en el que un objeto como un péndulo que se balancea en dirección perpendicular a la línea de visión del paciente parece tener
un movimiento circular, tridimensional.
Al aparecer la mejoría casi siempre llega cuatro semanas después del inicio, como ocurre con muchas de las manifestaciones agudas de la
enfermedad, y quizá antes con la corticoterapia. Una vez que se inicia el mejoramiento de la función neurológica, puede continuar durante algunos
meses.
Más de la mitad de los adultos cuyo cuadro inicial es de neuritis óptica al final terminarán por mostrar otros signos de la esclerosis múltiple. En la
investigación prospectiva de Rizzo y Lessell se observa que surgió MS en 74% de las mujeres y 34% de los varones, unos 15 años después de que
comenzó la pérdida visual; resultados similares han sido señalados por el Optic Neuritis Study Group (Beck et al., 2003). El riesgo es mucho menor si el
ataque inicial de la neuritis se produjo en la niñez (26% de los casos evolucionaron después de 40 años de vigilancia; Lucchinetti et al. [1997]); ello
sugiere que algunos casos de la enfermedad en los niños pudieran ser de tipo diferente, tal vez virales o posinfecciosos. Cuanto más largo sea el lapso
de observación y más detallada sea la detección de casos leves, mayor será la proporción de pacientes que al final mostrarán signos de MS; sin
embargo, la mayor parte de los casos se detectan en término de cinco años del ataque inicial (Ebers, 1985; Hely et al.). De hecho, en muchos sujetos
con neuritis óptica clínicamente aislada, en la MRI se identifican lesiones de la sustancia blanca cerebral, lo cual sugiere que se produjo diseminación a
pesar de ser asintomática, y de este modo se corrobora el diagnóstico de la enfermedad (Jacobs et al., 1986; Ormerod et al.). El Optic Neuritis Study
Group ha señalado, como bien saben los neurólogos, que la recidiva de la neuritis óptica incrementa enormemente las posibilidades de que aparezca
la MS. Resulta práctica la observación, en el estudio de Beck et al. (2003), de que el riesgo de MS recidivanteremitente también es mucho menor (22% a
10 años) si la MRI craneal no revela lesiones desmielinizantes.
No está claro si la neuritis óptica que surge sola y que no es seguida de otras manifestaciones de enfermedad desmielinizante constituye simplemente
sugiere que algunos casos de la enfermedad en los niños pudieran ser de tipo diferente, tal vez virales o posinfecciosos. Cuanto más largo sea el lapso
de observación y más detallada sea la detección de casos leves, mayor será la proporción de pacientes que al final mostrarán signos de MS; sin
embargo, la mayor parte de los casos se detectan en término de cinco años del ataque inicial (Ebers, 1985; Hely et al.). De hecho, en muchos sujetos
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con neuritis óptica clínicamente aislada, en la MRI se identifican lesiones de la sustancia blanca cerebral, lo cual sugiere que se produjo diseminación a
pesar de ser asintomática, y de este modo se corrobora el diagnóstico de la enfermedad (Jacobs et al., 1986; Ormerod et al.). El Optic Neuritis Study
Group ha señalado, como bien saben los neurólogos, que la recidiva de la neuritis óptica incrementa enormemente las posibilidades de que aparezca
la MS. Resulta práctica la observación, en el estudio de Beck et al. (2003), de que el riesgo de MS recidivanteremitente también es mucho menor (22% a
10 años) si la MRI craneal no revela lesiones desmielinizantes.
No está claro si la neuritis óptica que surge sola y que no es seguida de otras manifestaciones de enfermedad desmielinizante constituye simplemente
una forma restringida de esclerosis o una manifestación de otro proceso patológico, como la encefalomielitis posinfecciosa. La base patológica más
frecuente de la neuritis óptica es la enfermedad desmielinizante, aunque se sabe que una lesión vascular o la compresión de un nervio óptico por un
tumor o un mucocele pueden ocasionar un escotoma central o cecocentral prácticamente idéntico al del defecto de la neuritis óptica. Asimismo,
puede haber una forma especial de neuritis óptica recidivante y crónica que sea consecuencia de un proceso granulomatoso no definido, como el
sarcoide, y no ser esclerosis múltiple, como sugirieron Kidd et al. Otros trastornos oftálmicos que surgen con una incidencia mayor de la prevista en
personas con MS son la uveítis y los manguitos alrededor de las venas retinianas; estos últimos son causados por la infiltración por linfocitos T,
idéntica a la que se observa en las placas típicas, pero constituye un signo poco usual porque la retina por lo regular no contiene fibras mielinizadas
(Lightman et al.). Por supuesto que la neuritis óptica es un rasgo frecuente en la neuromielitis óptica (enfermedad de Devic), como se explica en una
sección posterior.
Mielitis aguda (transversa)
Ésta es la manera común de designar una lesión de evolución aguda y de tipo inflamatoriodesmielinizante de la médula espinal, que en muchas
situaciones, pero no en todas, termina por ser una expresión de la MS (Véase cap. 42). En ese sentido, la lesión mielítica es análoga a la de la neuritis
óptica. El término transversa en relación con la mielitis es algo impreciso, porque denota que en plano transverso hay afectación de todos los
elementos de la médula, por lo común en un eje vertical corto. Más bien, en la MS los signos medulares son la simetría y el carácter incompleto y
abarcan sólo parte de los fascículos ascendentes y descendentes largos, es decir, la paraplejía y la hipestesia completa son poco frecuentes.
En su cuadro clínico, la enfermedad se caracteriza por paraparesias o por paraplejía simétrica o asimétrica de evolución rápida (horas o días), paresias
ascendentes, pérdida de la sensibilidad profunda en los pies, un nivel sensitivo en el tronco, disfunción de esfínteres y signos de Babinski bilaterales.
En el LCR se advierte un número pequeño de linfocitos y aumento del nivel de proteínas totales, pero ambos pueden ser normales en los comienzos de
la enfermedad. Incluso 33% de los enfermos señala tener un cuadro infeccioso en las semanas anteriores al comienzo de los síntomas neurológicos, y
en esa situación la causa probable de la mielitis sería más bien un cuadro desmielinizante posinfeccioso monofásico, y no MS. En la MRI por lo común
se detectan signos de desmielinización focal en la médula espinal, en el nivel apropiado, y puede lograrse contraste con gadolinio en goteo, pero
ninguno de los signos anteriores es invariable. Las lesiones, como se observa en la fig. 35–1 (imagen superior derecha) son prácticamente idénticas a
los de la mielitis posinfecciosa. En casos relacionados con MS preexistente, aunque no fuera sintomática antes, la MRI de los hemisferios cerebrales
muestra lesiones consistentes con desmielinización. Sin embargo, la ausencia de tales lesiones no asegura que la enfermedad mielítica sea
monofásica ni que no evolucionará a MS. Algunos casos progresan a mielopatía necrótica, con o sin neuropatía óptica, que es una expresión de la
neuromielitis óptica, como se explica más adelante.
FIGURA 35–1.
MRI en MS. Izquierda superior, imagen T2FLAIR axial que muestra múltiples placas hiperintensas periventriculares separadas, además de dos placas
subcorticales en los lóbulos frontal y parietal derechos. Derecha superior, imagen frontal T1 posterior a gadolinio que muestra intensificación
anormal del nervio óptico derecho en un caso de neuritis óptica (flecha). Izquierda inferior, imagen sagital T2FLAIR que muestra dos placas
hiperintensas que surgen en sentido radial del cuerpo calloso (“dedos de Dawson”). Derecha inferior, MRI sagital T2 que muestra múltiples placas
hiperintensas dentro de la médula espinal cervical. La lesión en C3 es aguda, con expansión acompañante de la médula. La lesión al nivel de T1 de la
médula es crónica y existe atrofia medular.
anormal del nervio óptico derecho en un caso de neuritis óptica (flecha). Izquierda inferior, imagen sagital T2FLAIR que muestra dos placas
hiperintensas que surgen en sentido radial del cuerpo calloso (“dedos de Dawson”). Derecha inferior, MRI sagital T2 que muestra múltiples placas
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hiperintensas dentro de la médula espinal cervical. La lesión en C3 es aguda, con expansión acompañante de la médula. La lesión al nivel de T1 de la
médula es crónica y existe atrofia medular.
En menos del 50% de los enfermos se identifican signos de una lesión desmielinizante asintomática en otras zonas del sistema nervioso o aparecen
manifestaciones clínicas de diseminación en término de cinco años del ataque inicial de mielitis aguda (Ropper y Poskanzer). Algunos datos que no
concuerdan con la experiencia de los autores han provenido del análisis de subgrupos en un estudio de tratamiento con interferón realizado por Beck
et al. (2002), en la cual la probabilidad acumulada de que surgiera MS después de dos años, fue similar después de neuritis óptica o de mielitis
transversa. La impresión que tienen los autores es que la mielitis transversa aguda con menor frecuencia constituye una expresión inicial de la MS en
comparación con la neuritis óptica.
Los individuos con mielitis recurrente en un nivel de la médula espinal, pero en quienes no se identifican otros signos de ataque desmielinizante en la
exploración clínica cuidadosa o por MRI, constituyen un problema especial. Incluso algunos pueden tener bandas oligoclonales en el LCR, lo cual se
vincula a menudo con MS (véase adelante). Los autores han atendido a tantos pacientes con estas características limitadas, que han llegado a la
conclusión de que existe una forma recurrente de la esclerosis múltiple medular en que es poco frecuente la diseminación cerebral (Tippett et al.). Es
importante mencionar que también la mielitis recurrente aislada o la mielopatía aparece junto con el lupus eritematoso, la sarcoidosis, el síndrome de
Sjögren, las conjuntivopatías mixtas y el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos o en presencia de otros autoanticuerpos, así como con fístulas
vasculares durales y medulares y malformaciones arteriovenosas. Una situación análoga priva respecto de algunos individuos con neuritis óptica, es
decir, ataques repetidos que se circunscriben al nervio óptico. La mielopatía cervical de evolución lenta es otro síndrome relativamente aislado que
afecta de modo predominante a mujeres ancianas; es particularmente difícil diferenciarlo de la espondilosis cervical.
En el capítulo 42 y en párrafos siguientes de este capítulo se tratan otros aspectos de la mielitis transversa.
Otros signos clínicos de los ataques agudos
Al igual que las formas de comienzo mencionadas, otras manifestaciones tempranas de MS son inestabilidad locomotora, síntomas del tronco del
encéfalo (diplopía, vértigo, vómito), parestesias o insensibilidad del brazo o la pierna completos, dolor facial que a menudo simula el tic doloroso
(neuralgia del trigémino) y trastornos de la micción. Otro signo inicial frecuente es el vértigo de tipo central, pero más a menudo surge en casos
establecidos. En una pequeña proporción de pacientes se observan manifestaciones aisladas y sugieren otras entidades distintas de MS como
hemiplejía, síndromes dolorosos, parálisis facial, hipoacusia o convulsiones. Muy a menudo el cuadro inicial incluye varias de estas manifestaciones
de manera casi simultánea o en sucesión rápida.
Otras manifestaciones notables y no infrecuentes del trastorno son nistagmo y ataxia con debilidad y espasticidad de las extremidades, o sin ellas,
síndrome que refleja la afectación de los fascículos cerebelosos y corticoespinales. La ataxia de tipo cerebeloso se identifica por habla entrecortada,
inestabilidad rítmica de la cabeza y el tronco, temblor intencional de brazos y piernas e incoordinación de movimientos voluntarios en la marcha,
Al igual que las formas de comienzo mencionadas, otras manifestaciones tempranas de MS son inestabilidad locomotora, síntomas del tronco del
encéfalo (diplopía, vértigo, vómito), parestesias o insensibilidad del brazo o la pierna completos, dolor facial que a menudo simula el tic doloroso
(neuralgia del trigémino) y trastornos de la micción. Otro signo inicial frecuente es el vértigo de tipo central, pero más a menudo surge en casos
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establecidos. En una pequeña proporción de pacientes se observan manifestaciones aisladas y sugieren otras entidades distintas de MS como
hemiplejía, síndromes dolorosos, parálisis facial, hipoacusia o convulsiones. Muy a menudo el cuadro inicial incluye varias de estas manifestaciones
de manera casi simultánea o en sucesión rápida.
Otras manifestaciones notables y no infrecuentes del trastorno son nistagmo y ataxia con debilidad y espasticidad de las extremidades, o sin ellas,
síndrome que refleja la afectación de los fascículos cerebelosos y corticoespinales. La ataxia de tipo cerebeloso se identifica por habla entrecortada,
inestabilidad rítmica de la cabeza y el tronco, temblor intencional de brazos y piernas e incoordinación de movimientos voluntarios en la marcha,
como se describe en el capítulo 5. Se conoce como tríada de Charcot a la combinación de nistagmo, habla entrecortada y temblor intencional. Si bien
este grupo de alteraciones por lo general se observa en las fases avanzadas de la enfermedad, muchos neurólogos aceptarían que no constituye un
cuadro inicial frecuente. En sujetos con MS antigua se identifican las formas más graves de ataxia cerebelosa, en las que el más mínimo intento de
desplazar el tronco o las extremidades desencadena un temblor atáxico violento e incontrolable. La lesión causal probablemente se sitúa en el
tegmento mesencefálico y abarca los fascículos dentadorrubrotalámicos y estructuras vecinas. La ataxia cerebelosa puede combinarse con la variedad
sensitiva debido a la afectación de las columnas posteriores de la médula o los lemniscos mediales del tronco del encéfalo. En muchos casos de este
tipo terminan por predominar los signos de daño de la médula espinal, en tanto que en otros son más notables los cerebelosos.
La diplopía es otro signo inicial frecuente (vease Prasad y Galetta). Por lo general es consecuencia de la afectación de los fascículos longitudinales
mediales, con lo cual surge oftalmoplejía internuclear (cap. 13). Los signos se caracterizan por paresia del recto interno en los intentos de mirada
hacia afuera, con un nistagmo grueso en el ojo en abducción; en la MS, dicha anomalía casi siempre es bilateral (a diferencia de los pequeños infartos
protuberanciales que originan oftalmoplejía internuclear [INO, internuclear ophthalmoplegia] unilateral). Como consecuencia, la presencia de
oftalmoplejía internuclear bilateral en un adulto joven confirma prácticamente el diagnóstico de MS. En ocasiones, esta oftalmoplejía unidireccional
se combina en la otra dirección con paresia de la mirada horizontal, si bien este “síndrome de uno y medio” es más típico del accidente vascular del
tronco del encéfalo (Frohman). También se observan otras parálisis de la mirada (consecuencia de interrupción de las conexiones supranucleares), o
parálisis de músculos extraoculares individuales (por la afectación de los nervios motores oculares en su trayecto intrabulbar), aunque con menor
frecuencia. Entre las manifestaciones adicionales de implicación del tronco del encéfalo están mioquimia o parálisis de músculos de la cara,
hipoacusia, tinnitus, vértigo, y como fue mencionado, vómitos (conexiones vestibulares) y en raras ocasiones estupor y coma. La aparición de
hipestesia o anestesia facial transitoria o neuralgia del trigémino en un adulto joven debe sugerir siempre el diagnóstico de MS con implicación de las
fibras intrabulbares del V par craneal.
Una molestia frecuente es el dolor sordo, molesto y por lo demás difícil de describir en la zona lumbar, pero no hay certeza de su relación con las
lesiones de MS. En ocasiones el dolor es agudo, ardoroso, poco localizado o radicular lancinante, situado en una extremidad o una zona circunscrita
del tronco. No obstante, estos tipos del dolor pocas veces son los signos iniciales de la enfermedad, y posiblemente se deben a focos desmielinizantes
que afectan las zonas de entradas de raíces dorsales, o han aparecido en fecha ulterior en casos establecidos (consultar en RamirezLassepas et al.
análisis del dolor en MS).
Síntomas y signos de la enfermedad estabilizada
En las etapas posteriores, cuando se tiene prácticamente la certeza del diagnóstico de MS, se ha observado que aparecen con regularidad diversos
síndromes clínicos. Cerca de la mitad de los enfermos presentará un cuadro clínico de tipo mixto o generalizado con signos que denotan la afectación
de los nervios ópticos, tronco del encéfalo y médula espinal, específicamente signos que son propios de las columnas posteriores y los fascículos
corticoespinales. Otro 30% o 40% mostrará sólo grados diversos de ataxia espástica y cambios sensitivos profundos en las extremidades, es decir, en
esencia una forma espinal de la enfermedad. En un caso o en otro, es probable que la manifestación más común de MS progresiva sea la paraparesia
espástica asimétrica con un grado moderado de deterioro de la posición articular y de la sensibilidad vibratoria en las extremidades inferiores. En
alrededor del 5% de los pacientes se detecta predominantemente una forma cerebelosa o del tronco del encéfalo cerebelosa; de ese modo, las formas
mixta y espinal han integrado en conjunto por lo menos 80% del material clínico de los autores.
Ha podido advertirse que quizá en la mitad de los enfermos que han padecido MS durante mucho tiempo aparece algún grado de deficiencia cognitiva
y probablemente un deterioro progresivo. El proceso se caracteriza por disminución de la atención, menor velocidad en el procesamiento mental y las
capacidades ejecutivas y deterioro de la memoria, en que se conservan las habilidades del lenguaje y otras funciones intelectuales, signos que han
sido calificados de “demencia subcortical” como se expone en el cap. 20. En algunos casos limitados, en fases avanzadas de la enfermedad se
identifican otras perturbaciones mentales, como pérdida de la memoria de retención, demencia global o un estado confusionalpsicótico, pero en
opinión de los autores dicho grado de deterioro es excepcional. El deterioro de las funciones cognitivas guarda relación con las mediciones de MRI
cuantificables, en particular la pérdida del volumen de la sustancia blanca, el angostamiento del cuerpo calloso y la atrofia cerebral (temas revisados
por Bobholz y Rao).
En la enseñanza tradicional, probablemente se ha insistido demasiado en la frecuencia de euforia, que es una exaltación o jovialidad inapropiada
incluso ante la presencia de un déficit neurológico neto (Charcot calificó al fenómeno como “indiferencia tonta” y Vulpian lo llamó “optimismo
mórbido”. A menudo se le denomina “la belle indifférence”. En años recientes se ha descartado en gran medida el vínculo con MS.
sido calificados de “demencia subcortical” como se expone en el cap. 20. En algunos casos limitados, en fases avanzadas de la enfermedad se
identifican otras perturbaciones mentales, como pérdida de la memoria de retención, demencia global o un estado confusionalpsicótico, pero en
opinión de los autores dicho grado de deterioro es excepcional. El deterioro de las funciones cognitivas guarda relación con las mediciones de MRI
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cuantificables, en particular la pérdida del volumen de la sustancia blanca, el angostamiento del cuerpo calloso y la atrofia cerebral (temas revisados
por Bobholz y Rao).
En la enseñanza tradicional, probablemente se ha insistido demasiado en la frecuencia de euforia, que es una exaltación o jovialidad inapropiada
incluso ante la presencia de un déficit neurológico neto (Charcot calificó al fenómeno como “indiferencia tonta” y Vulpian lo llamó “optimismo
mórbido”. A menudo se le denomina “la belle indifférence”. En años recientes se ha descartado en gran medida el vínculo con MS.
Pueden manifestarse hallazgos similares de risa (o llanto) inapropiados como parte del síndrome de parálisis pseudobulbar como resultado de MS
prolongada. Sin embargo, un número mucho mayor de pacientes muestra depresión, irritabilidad y mal humor en reacción a los signos incapacitantes
de la enfermedad, pero al parecer, también como efecto primario de la afectación cerebral; se ha calculado que la incidencia de depresión en algunas
series puede llegar a 25% a 40%. Dalos et al., al comparar los sujetos con MS con un grupo de parapléjicos postraumatizados, detectaron una
incidencia mucho mayor de perturbaciones emocionales en el primer grupo, en particular en lapsos de recidiva. Como se mencionó antes, el daño
cognitivo coincide con lo que se describe como “demencia subcortical” (cap. 20), pero la desmielinización en las capas corticales se reconoce cada vez
más como la posible causa de demencia en la MS. Por ejemplo, la pérdida de volumen de la sustancia gris parece predecir la demencia tanto como la
pérdida de sustancia blanca central. Cualquiera puede generar atrofia cerebral global.
Al haber afectación de la médula espinal surgen a menudo manifestaciones de disfunción vesical que incluyen dificultad para la emisión del chorro,
urgencia para la micción, polaquiuria e incontinencia comúnmente por interrupción de las fibras descendentes desde zonas cerebrales que controlan
la micción. Surge con menor frecuencia retención urinaria como consecuencia de daño de los segmentos sacros de la médula (fig. 25–4). En los
varones, las manifestaciones anteriores por lo general se acompañan de impotencia, problema que el paciente quizá no señale, salvo que se le
interrogue específicamente en ese sentido.
Las crisis paroxísticas de déficit neurológico que duran segundos o minutos y a veces reaparecen varias veces al día son poco frecuentes, pero son un
signo perfectamente identificado de MS (véase Mathews y también Osterman y Westerberg). Por lo común las crisis aparecen en la fase de recidiva y
remisión de la enfermedad y rara vez como manifestación inicial. Dichos fenómenos clínicos son atribuibles a cualquier parte del SNC, pero tienden a
mostrar un estereotipo en cada paciente. Los fenómenos más frecuentes son disartria y ataxia, dolor paroxístico y disestesias de una extremidad,
luces centellantes, prurito paroxístico o convulsiones tónicas que asumen la forma de un espasmo en flexión (distónico) en la mano, la muñeca y el
codo, con extensión de la extremidad inferior. Los síntomas paroxísticos, en particular los espasmos tónicos, pueden ser desencadenados por
estímulos sensitivos o por la hiperventilación. En unas cuantas ocasiones los autores han observado mano distónica y espasmos del brazo como las
primeras manifestaciones del trastorno; se detectó una placa aguda en la cápsula interna del lado contrario. En casos avanzados, los espasmos
pueden afectar las cuatro extremidades y llegar al grado del opistótonos. No hay certeza en cuanto a la causa de los fenómenos paroxísticos; Halliday y
McDonald los han atribuido a la transmisión efáptica (“interferencia”) entre los axones desmielinizados vecinos, dentro de una lesión.
Los síntomas transitorios anteriores aparecen de manera repentina, a veces reaparecen durante días o semanas, o un tiempo mayor, y pueden ceder
por completo, es decir, presentan el perfil cronológico de recidiva o una exacerbación. Por lo general es difícil decidir si constituyen una exacerbación
o la manifestación de una lesión nueva. Hace algunos años Thygessen destacó en un análisis de 105 exacerbaciones en 60 pacientes, que sólo en 19%
había síntomas nuevos y en el resto hubo únicamente recidiva de los síntomas antiguos. Otro problema es que quizá la lesión original no produjo
síntomas y se manifiesta sólo con la fiebre o alguna situación clínica de estrés; esto se refleja de manera más evidente en los muchos individuos en que
hay deterioro de las respuestas provocadas visuales pero que nunca mostraron cambios visuales sintomáticos. Por eso, los síntomas y signos nuevos
pueden ser manifestaciones de placas formadas con anterioridad, pero asintomáticas. A pesar de lo comentado, las observaciones de Prineas y
Connell indican que los síntomas y los signos pueden evolucionar incluso sin que aparezcan nuevas placas. El médico debe tener en cuenta estos
factores y otros más cuando evalúe la evolución de la enfermedad y los efectos del programa terapéutico (véase Poser, 1980). La carbamazepina casi
siempre es eficaz para controlar dichas crisis espontáneas, y la acetazolamida bloquea los espasmos tónicos dolorosos desencadenados por la
hiperventilación.
Otra manifestación peculiar de MS es la fatiga extenuante; a menudo es transitoria y es más probable que ocurra cuando hay fiebre u otras
manifestaciones de actividad de la enfermedad, pero puede constituir una manifestación persistente y ocasionar mucha angustia. La depresión puede
tener una función importante en los casos resistentes, si bien la respuesta a fármacos sugiere que los dos aspectos de la enfermedad son separables.
Sobre tal base, los antidepresivos casi nunca mejoran la fatiga, en tanto que los fármacos que la alivian como modafinilo y amantadina no actúan
como antidepresivos.
En el curso de los años han llamado la atención otras manifestaciones interesantes de la MS y ello ha originado dificultades en el diagnóstico. Se ha
mencionado la aparición del típico tic doloroso en personas jóvenes; sólo su juventud y la bilateralidad del dolor en algunos hicieron que se planteara
la sospecha de MS, confirmada después por insensibilidad de la cara y otros signos neurológicos. Sin embargo, es un dato notable que la parálisis
facial, que sigue el patrón de la parálisis de Bell, casi nunca constituya un signo de la esclerosis múltiple. El dolor braquial, torácico o lumbosacro, que
consiste más bien en disestesias térmicas y algésicas, constituyó un punto desconcertante en otros pacientes, hasta que surgieron otras lesiones. En
dos de los pacientes atendidos por los autores, la aparición relativamente aguda de una hemiplejía derecha y afasia planteó en primer lugar la
probabilidad de una lesión cerebrovascular; en otros, una hemiplejía de evolución más lenta permitió el diagnóstico inicial de un glioma cerebral. En
algunas ocasiones los autores han observado coma durante la recidiva de MS, incluidos los niños, y en cada caso persistió hasta que falleció el
Sobre tal base, los antidepresivos casi nunca mejoran la fatiga, en tanto que los fármacos que la alivian como modafinilo y amantadina no actúan
como antidepresivos. Institución Universitaria Visión de las Américas
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En el curso de los años han llamado la atención otras manifestaciones interesantes de la MS y ello ha originado dificultades en el diagnóstico. Se ha
mencionado la aparición del típico tic doloroso en personas jóvenes; sólo su juventud y la bilateralidad del dolor en algunos hicieron que se planteara
la sospecha de MS, confirmada después por insensibilidad de la cara y otros signos neurológicos. Sin embargo, es un dato notable que la parálisis
facial, que sigue el patrón de la parálisis de Bell, casi nunca constituya un signo de la esclerosis múltiple. El dolor braquial, torácico o lumbosacro, que
consiste más bien en disestesias térmicas y algésicas, constituyó un punto desconcertante en otros pacientes, hasta que surgieron otras lesiones. En
dos de los pacientes atendidos por los autores, la aparición relativamente aguda de una hemiplejía derecha y afasia planteó en primer lugar la
probabilidad de una lesión cerebrovascular; en otros, una hemiplejía de evolución más lenta permitió el diagnóstico inicial de un glioma cerebral. En
algunas ocasiones los autores han observado coma durante la recidiva de MS, incluidos los niños, y en cada caso persistió hasta que falleció el
paciente, pero esto ocurrió antes de que se contara con tratamientos intensivos de la desmielinización inflamatoria. Una situación de ese tipo se
observó en una mujer de 64 años que había tenido dos episodios de MS medular no incapacitante a los 30 y 44 años de vida. La manifestación inicial
en otra persona fue la psicosis confusional con somnolencia, que los autores atendieron más tarde, con una recidiva que afectó al cerebelo y la
médula espinal.
Es probable que haya un aumento leve en la incidencia de convulsiones en pacientes con MS, pero la frecuencia varía de un estudio a otro. Debe
insistirse en que por lo común se relacionan con una lesión cerebral evidente y con la fase avanzada de la enfermedad que ha durado muchos años. En
una etapa temprana del trastorno, las convulsiones casi siempre se atribuyen a traumatismo craneoencefálico, epilepsia idiopática o a la abstinencia
de somníferos, pero no a MS.
Factores desencadenantes de crisis agudas
Si bien hay pocas dudas de que un cuadro febril como el de una infección de vías urinarias agrave o devele manifestaciones preexistentes de MS, aún
existe el debate de si algunos factores desencadenantes posibles como una infección o un traumatismo puedan iniciar una recidiva. La incidencia de
infecciones virales respiratorias, urinarias o gastrointestinales que preceden al inicio o a las exacerbaciones de la enfermedad varía mucho en las
distintas series, de 5 a 50%; sin embargo, en opinión de los autores, no se ha vinculado convincentemente a alguna de ellas con el riesgo mayor de
ataques nuevos de MS. Los autores han atendido a dos pacientes que tenían exacerbaciones regulares de la MS después de cada brote de herpes
genital. La vacuna contra influenza porcina, que se aplicó a 45 millones de personas en Estados Unidos a finales de 1976, causó un pequeño
incremento de la incidencia del síndrome de GuillainBarré, pero no de MS (Kurland et al.) y las encuestas más recientes de programas de vacunación,
como la de Confavreux et al. (2001) tuvieron resultados similares.
La posibilidad de que un traumatismo desencadene MS es más difícil de valorar. McAlpine y Compston observaron que la incidencia de traumatismo
en los tres meses previos al inicio de MS era un poco mayor que en un grupo testigo de pacientes hospitalizados. Además, pareció haber una relación
entre el sitio de la lesión y el sitio de los síntomas iniciales, sobre todo en pacientes con síntomas en la semana siguiente a la lesión. Los autores no
consideran que esta evidencia sea convincente, en particular cuando se presenta como explicación a un mayor número de crisis. No se ha demostrado
que otras formas de traumatismo (incluida la punción lumbar y procedimientos quirúrgicos generales) ocurridos después del inicio del trastorno
neurológico tengan un efecto adverso en la evolución de la enfermedad. Matthews, que tiene una extensa experiencia personal con sobrevivientes de
heridas penetrantes en la cabeza, no encontró un solo caso de MS entre ellos. Uno de los estudios prospectivos más importantes sobre la relación de
la lesión física con la MS es el de Sibley et al., que vigilaron a 170 pacientes con MS y 134 pacientes del grupo testigo durante un promedio de cinco
años, periodo en el que registraron todos los casos (1407) de traumatismo y midieron sus efectos en la tasa de exacerbación y progresión de la
enfermedad. Con la posible excepción de un caso o dos de lesión eléctrica, no hubo relación entre los episodios traumáticos y las exacerbaciones.
Otros datos epidemiológicos se refieren a este tema. En Estados Unidos hay 250 000 a 350 000 casos de MS diagnosticada por un médico (Anderson et
al.). Además, un estudio del National Center for Health Statistics determinó que cada año, un tercio de la población estadounidense (cerca de 83
millones de personas) sufre un traumatismo lo bastante grave para recordarlo en un examen médico periódico. Además, los pacientes con MS sufren
lesiones físicas dos o tres veces más a menudo que las personas sanas (Sibley et al.). En vista de estos datos, quizá no sorprenda que un traumatismo y
una exacerbación a veces coincidan, aunque sea por casualidad. La opinión autorizada actual sobre este tema es que la coincidencia entre
traumatismo y MS nueva o exacerbada es incidental.
Variantes de la esclerosis múltiple
Algunas variantes de la MS imponen problemas especiales que se exponen en una sección ulterior.
Esclerosis múltiple aguda y tumefacta (variante Marburg)
En contadas ocasiones la MS sigue una evolución rápida y muy maligna; a esta variante se le relaciona con el nombre de Marburg. En un lapso de
semanas surge una combinación de manifestaciones cerebrales, del tronco del encéfalo y medulares, y la persona queda estuporosa, comatosa o
descerebrada, con anomalías importantes de pares craneales y haces corticoespinales. El sujeto puede fallecer en término de semanas o meses sin
que haya surgido remisión alguna o puede haber una recuperación parcial, como se señala más adelante. En la necropsia se advierte que las lesiones
son macroscópicas, y en esencia, son placas agudas muy grandes de la esclerosis. La única diferencia con la forma habitual de la enfermedad es que
muchas placas tienen la misma edad y es más manifiesta la confluencia de zonas perivenosas de desmielinización. En la experiencia de los autores,
Algunas variantes de la MS imponen problemas especiales que se exponen en una sección ulterior.
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Esclerosis múltiple aguda y tumefacta (variante Marburg)
En contadas ocasiones la MS sigue una evolución rápida y muy maligna; a esta variante se le relaciona con el nombre de Marburg. En un lapso de
semanas surge una combinación de manifestaciones cerebrales, del tronco del encéfalo y medulares, y la persona queda estuporosa, comatosa o
descerebrada, con anomalías importantes de pares craneales y haces corticoespinales. El sujeto puede fallecer en término de semanas o meses sin
que haya surgido remisión alguna o puede haber una recuperación parcial, como se señala más adelante. En la necropsia se advierte que las lesiones
son macroscópicas, y en esencia, son placas agudas muy grandes de la esclerosis. La única diferencia con la forma habitual de la enfermedad es que
muchas placas tienen la misma edad y es más manifiesta la confluencia de zonas perivenosas de desmielinización. En la experiencia de los autores,
dos de los ejemplos más notables de esta forma letal a corto plazo fueron una niña de seis y un varón de 16 años, respectivamente, que fallecieron en
término de cinco semanas de haber comenzado los síntomas. El otro caso fue el de un varón de 30 años que vivió dos meses. En los tres casos no hubo
como antecedente un exantema o vacunación ni ningún síntoma que hubiera sugerido un trastorno desmielinizante. Por lo común en el LCR se
advierte respuesta celular, pero no hubo bandas oligoclonales. Se ha sabido de unos pocos casos en que se observó recuperación asombrosa
después de algunos meses y unos cuantos enfermos evolucionaron de manera satisfactoria durante 25 a 30 años. En otros hubo recidivas y la
evolución clínica fue típica de la MS.
Entre ellos hay casos con grandes placas agudas que generan un efecto de masa y contraste en la imagen, que imita un tumor (MS tumefacta, como
describió Kepes en una serie publicada y se muestra en la fig. 35–2). La lesión tumefacta también aparece de manera independiente en casos de
enfermedad nueva o establecida que evoluciona en una forma más congruente con la MS típica.
Figura 35–2.
Izquierda, imagen T2FLAIR axial de una lesión de MS tumefacta en el lóbulo temporal izquierdo. Derecha, imagen T1 posterior a gadolinio que
muestra un “anillo abierto” de intensificación anormal con el contraste, una característica frecuente en las imágenes de placas desmielinizantes
agudas, menos típica de tumores o abscesos.
Enfermedades de Balo y Schilder
La característica peculiar de la esclerosis concéntrica de Balo es la presencia de bandas alternadas de destrucción y conservación de mielina en una
serie de anillos concéntricos. La configuración de lesiones con este patrón sugiere una difusión centrífuga de algún factor que daña la mielina.
Aunque casi siempre es parte de una enfermedad aguda, a veces se observa un patrón similar de lesiones, aunque menos extenso, en casos de MS
recidivante crónica. En algunos estudios se observó una incidencia alta en Filipinas.
Una entidad relacionada, pero confusa, y que fue tema de discusiones intensas a principios del siglo pasado es la esclerosis difusa, o enfermedad de
Schilder. Excepcionalmente, el cerebro es el sitio de desmielinización difusa y masiva. Estos casos son más frecuentes en la infancia y adolescencia que
en la edad adulta. A pesar de la existencia indudable de estos casos, denominarlos como “enfermedad de Schilder” es referirse a una entidad clínica
ambigua. Strümpell (1879) fue el primero en usar el término esclerosis difusa para describir la textura dura del encéfalo recién extirpado de un
alcohólico; después el término se aplicó a la gliosis cerebral diseminada por cualquier causa. En 1912, Schilder describió un caso de lo que consideró
“esclerosis difusa”. Se trataba de una niña de 14 años de edad con deterioro mental progresivo y signos de aumento de la presión intracraneal que
condujo a la muerte después de 19 semanas. El examen postmortem mostró grandes áreas bien delimitadas de desmielinización en la sustancia
blanca de ambos hemisferios cerebrales, además de diversos focos más pequeños de desmielinización, semejantes a las lesiones frecuentes de la MS.
Debido a las similitudes en los cambios patológicos con los de la MS (reacción inflamatoria prominente e indemnidad relativa de los axones), Schilder
llamó a esta enfermedad encefalitis periaxial difusa, a semejanza de la encefalitis periaxial esclerótica, un término que Marburg había usado para
describir un caso de MS aguda. Por desgracia, en publicaciones ulteriores Schilder aplicó el mismo término a dos trastornos de distinto tipo. Uno
parece haber sido leucodistrofia familiar (quizá adrenoleucodistrofia) en un niño, y el otro, muy diferente de los dos primeros casos, sugería un
en la edad adulta. A pesar de la existencia indudable de estos casos, denominarlos como “enfermedad de Schilder” es referirse a una entidad clínica
ambigua. Strümpell (1879) fue el primero en usar el término esclerosis difusa para describir la textura dura del encéfalo recién extirpado de un
alcohólico; después el término se aplicó a la gliosis cerebral diseminada por cualquier causa. En 1912, Schilder describió un caso de lo que consideró
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“esclerosis difusa”. Se trataba de una niña de 14 años de edad con deterioro mental progresivo y signos de aumento de la presión intracraneal que
condujo a la muerte después de 19 semanas. El examen postmortem mostró grandes áreas bien delimitadas de desmielinización en la sustancia
blanca de ambos hemisferios cerebrales, además de diversos focos más pequeños de desmielinización, semejantes a las lesiones frecuentes de la MS.
Debido a las similitudes en los cambios patológicos con los de la MS (reacción inflamatoria prominente e indemnidad relativa de los axones), Schilder
llamó a esta enfermedad encefalitis periaxial difusa, a semejanza de la encefalitis periaxial esclerótica, un término que Marburg había usado para
describir un caso de MS aguda. Por desgracia, en publicaciones ulteriores Schilder aplicó el mismo término a dos trastornos de distinto tipo. Uno
parece haber sido leucodistrofia familiar (quizá adrenoleucodistrofia) en un niño, y el otro, muy diferente de los dos primeros casos, sugería un
linfoma infiltrativo. Los dos últimos informes confundieron mucho el tema y durante muchos años, los términos enfermedad de Schilder y esclerosis
difusa se aplicaron de manera indiscriminada a trastornos muy diferentes.
Si se dejan de lado las leucodistrofias metabólicas hereditarias y otros trastornos de la infancia de la sustancia blanca cerebral, queda un grupo
característico de casos vinculado con la MS que en realidad corresponde a la descripción del caso original de Schilder de grandes lesiones
desmielinizantes tumefactas. Se encuentran más a menudo en niños y adultos jóvenes. Como en el caso publicado por Ellison y Barron, la enfermedad
puede tener la evolución de la MS, ya sea constante y sin remisiones o marcada por una serie de episodios que se agravan de forma rápida. Es
probable que el LCR tenga cambios similares a los de la MS crónica recidivante. En la mayoría de los casos, la muerte ocurre en unos cuantos meses o
años, aunque algunos sobreviven 10 años o más. Las principales entidades en el diagnóstico diferencial son una neoplasia cerebral difusa
(gliomatosis o linfoma), adrenoleucodistrofia y leucoencefalopatía multifocal progresiva (cap. 32). En el examen histológico, el foco grande individual,
así como los más pequeños diseminados, tienen los rasgos característicos de MS. Estas peculiaridades fueron descritas por Poser et al. (1986) en una
revisión de este tema.
Esclerosis múltiple junto con neuropatía periférica
En algunas ocasiones aparecen pacientes de MS que también tienen una polineuropatía o una mononeuropatía múltiple. Esta relación siempre genera
especulación y controversia, sobre todo porque la necropsia de varios casos mostró lesiones desmielinizantes coexistentes en la sustancia blanca
central y diseminadas en los nervios periféricos. La rareza de la combinación sugiere que se trata totalmente de coincidencias, tal vez con otra
enfermedad primaria como explicación (caso de la enfermedad de Lyme, o síndrome de inmunodeficiencia adquirida [sida]). Otras opiniones, de
Thomas et al. y de Mendell et al., son que hubo desencadenamiento de desmielinización autoinmunitaria en la médula espinal y nervios periféricos y
esta última asumió la forma de una polirradiculoneuropatía inflamatoria crónica. Por supuesto, la mielinización sucede gracias a los oligodendrocitos
en el SNC y a las células de Schwann en el sistema nervioso periférico, lo que denota que existen diferencias en los antígenos que distinguen de forma
típica a MS y CIDP. Con mayor frecuencia, en la MS, los síntomas radiculares y neuropáticos, motores, sensitivos o de ambos tipos pueden surgir por
afectación de fibras mielinizadas en la zona de entrada de raíces de la médula o fibras de salida en la sustancia blanca ventral.
Datos de estudio de laboratorio en la esclerosis múltiple típica
Líquido cefalorraquídeo
En cerca del 33% de los pacientes que padecen MS, en particular los que presentan comienzo agudo o una exacerbación, puede observarse pleocitosis
mononuclear leve o moderada (por lo común en límites de 6 a 20 células y en muchos casos menos de 50 células/mm3). En casos de neuromielitis
óptica de evolución rápida (véanse los apartados siguientes) que llega a algunas situaciones de enfermedad desmielinizante grave del tronco del
encéfalo, el número total puede alcanzar o rebasar 100 y, en raras ocasiones, en los casos hiperagudos, las 1 000 células/mm3.
Se ha demostrado que las proteínas de gammaglobulina en LCR de individuos con MS, son sintetizadas en el SNC (Tourtellotte y Booe) y que migran en
la electroforesis de agarosa como poblaciones discretas anormales. Se detectan las llamadas bandas oligoclona (después de comparar las proteínas
monoclonales que pueden estar en el suero) en más del 90% de los casos de MS en algunas poblaciones, pero las bandas se demuestran en un menor
porcentaje de pacientes de países asiáticos. Además, las bandas oligoclonales no son específicas de MS; también aparecen en LCR de sujetos con
sífilis, enfermedad de Lyme y panencefalitis esclerosante subaguda. La presencia de las bandas en la primera crisis de la enfermedad anticipa la
posibilidad de MS recidivante y crónica, según Moulin et al. y otros investigadores. Por lo común se señala la presencia de las bandas oligoclonales
cuando se observa más de una; no se conoce la trascendencia de que exista una sola banda y los autores han tratado dicho resultado como prueba
negativa. Como se indicará, la mielopatía necrótica y la enfermedad de Devic casi siempre carecen de bandas oligoclonales.
Además, en cerca del 40% de los pacientes, el LCR tiene un aumento de la proteína total. Sin embargo, el incremento es leve y la concentración >100
mg/100 ml es tan inusual que debe considerarse la posibilidad de otro diagnóstico. En la actualidad, la medición de IgG y el índice de IgG se usan
menos como prueba diagnóstica del LCR. El índice de IgG se refiere a la proporción de gammaglobulina (sobre todo IgG) con respecto a la proteína
total del LCR; el resultado se considera positivo cuando representa más del 12% de la proteína total. Las mismas enfermedades mencionadas antes
como vinculadas con bandas oligoclonales también tienen un índice IgG alto.
Por medio de radioinmunoanálisis sensibles se ha demostrado también que el LCR de muchos enfermos contiene grandes concentraciones de MBP
durante las exacerbaciones agudas de MS y que en MS de evolución lenta los niveles comentados son menores o normales, y son normales durante las
negativa. Como se indicará, la mielopatía necrótica y la enfermedad de Devic casi siempre carecen de bandas oligoclonales.
Además, en cerca del 40% de los pacientes, el LCR tiene un aumento de la proteína total. Sin embargo, el incremento es leve y la concentración >100
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mg/100 ml es tan inusual que debe considerarse la posibilidad de otro diagnóstico. En la actualidad, la medición de IgG y el índice de IgG se usan
menos como prueba diagnóstica del LCR. El índice de IgG se refiere a la proporción de gammaglobulina (sobre todo IgG) con respecto a la proteína
total del LCR; el resultado se considera positivo cuando representa más del 12% de la proteína total. Las mismas enfermedades mencionadas antes
como vinculadas con bandas oligoclonales también tienen un índice IgG alto.
Por medio de radioinmunoanálisis sensibles se ha demostrado también que el LCR de muchos enfermos contiene grandes concentraciones de MBP
durante las exacerbaciones agudas de MS y que en MS de evolución lenta los niveles comentados son menores o normales, y son normales durante las
remisiones de la enfermedad. Otras lesiones que destruyen la mielina (como infartos) aumentan también el nivel de MBP en el líquido
cefalorraquídeo. Por esa razón, dicha cuantificación no es en particular útil como método diagnóstico y tal vez refleja tan sólo la destrucción de la
mielina central.
Cuando se tienen en cuenta las células, la proteína total, la gammaglobulina y las bandas oligoclonales en conjunto, en la mayor parte de los sujetos
con MS establecida se identificará alguna anomalía del LCR. En la actualidad, la detección de las bandas oligoclonales en dicho líquido es el método
más usado entre las pruebas para detectar MS, en particular cuando se deja transcurrir algún tiempo después de la exacerbación aguda o durante la
fase progresiva crónica de la enfermedad. Los procedimientos de laboratorio más complicados, como las mediciones de globulina o MBP en LCR
proporcionan poca sensibilidad adicional.
Estudios de imagen
Ahora se reconoce de manera generalizada que la MRI es el examen auxiliar más útil en el diagnóstico de MS por su cualidad de revelar placas
sintomáticas y asintomáticas en el cerebro, tronco del encéfalo, nervios ópticos y médula espinal (fig. 35–1). Casi toda la experiencia indica que cuando
se obtienen imágenes cerebrales y espinales, la incidencia de lesiones es mayor del 90% en casos establecidos de MS. Es notable que incluso cuando
existe multitud de lesiones cerebrales, tienden a ser asintomáticas; por lo contrario, las lesiones en la médula espinal casi siempre son sintomáticas.
Varios rasgos en la MRI son característicos de la lesión de MS. En general, las placas de MS son hiperintensas (blancas) en imágenes T2 ponderadas, e
incluso más evidentes en imágenes T2 con recuperación de inversión atenuada por líquido (T2FLAIR, fluidattenuated inversion recovery). La
secuencia T2 es muy sensible para detectar lesiones en el tronco del encéfalo, cerebelo y médula espinal. Las lesiones agudas tienden a demostrar
expansión hística por edema, evidente como hipointensidad T1 e hiperintensidad T2. Por lo contrario, las lesiones crónicas casi siempre están
encogidas y son hiperintensas en las secuencias T2. La presencia de hipointensidad T1 depende de la extensión de la remielinización de la lesión. Si la
remielinización es escasa o nula, el centro de la lesión crónica tiene el aspecto de un “agujero negro”. En el examen histológico de necropsias junto
con MRI, la hipointensidad T1 fue inversamente proporcional al grado de mielinización (Barkhof et al.).
Las lesiones cerebrales individuales en la MRI no siempre aseguran el diagnóstico de MS, pero el hallazgo de lesiones multifocales, bien delimitadas,
ovales o lineales, con orientación radial y adyacentes a la superficie ventricular, casi siempre indica la forma típica recidivanteremitente de MS (Fig.
35–1, lado izquierdo). Cuando se examinan con imágenes sagitales, se extienden desde el cuerpo calloso con un patrón filiforme y se denominan
“dedos de Dawson”. La orientación radial de estas lesiones corresponde al trayecto de vénulas incrustadas en la sustancia blanca cerebral. Además de
estas lesiones periventriculares, a menudo se observan lesiones subcorticales e infratentoriales, con más frecuencia en los haces de sustancia blanca,
como los pedúnculos cerebrales y cerebelares, y el fascículo longitudinal medial. Las lesiones de la MS no concuerdan con los territorios vasculares
cerebrales y carecen de la forma en cuña de los infartos cerebrales embólicos típicos. en la MS la difusividad es variable, pero puede ser un signo de
lesiones agudas mayores.
Al comienzo de la evolución de una lesión de MS se rompe la barrera hematoencefálica, tal vez como consecuencia de la inflamación. El reflejo de esta
inflamación en la MRI es la hiperintensidad T1 anormal (intensificación) después de la administración de gadolinio. La intensificación por gadolinio
puede durar muchas semanas. Un patrón característico es una intensificación anormal de forma de C parcial o anillo abierto que ayuda a distinguir
una lesión de MS de otras lesiones, como abscesos o neoplasias. El segmento abierto del anillo casi siempre está en situación medial. Muchas de estas
características en las imágenes se listan en el cuadro 2–3 y se presentan en la fig. 35–1.
En los casos avanzados de MS, las lesiones periventriculares pueden confluir, casi siempre en los polos de los ventrículos. Pocas veces, una lesión
aguda grande puede tener un efecto de masa y un borde anular intensificado con el contraste, lo que simula un glioblastoma o un infarto, la lesión
“tumefacta” referida antes (fig. 35–2).
Como se explica más adelante, en los criterios diagnósticos recientes y para apegarse a la idea habitual de la MS como una enfermedad “diseminada
en tiempo y espacio”, la MRI es invaluable para demostrar lesiones asintomáticas. El descubrimiento de estas otras lesiones en un paciente con un
solo episodio clínico es lo que permite establecer el diagnóstico de MS. De igual manera, el diagnóstico no sospechado de MS puede descubrirse en
una sola MRI mediante la detección de una o más lesiones agudas (intensificadas), con otras más no intensificadas. Algunas de estas lesiones
asintomáticas pueden encontrarse en la médula espinal, como explican Bot et al. Además, las MRI en serie que muestran lesiones hiperintensas T2
acumuladas con el paso del tiempo son congruentes con el diagnóstico. Al igual que con otros procedimientos auxiliares, los cambios en la MRI
adquieren máxima relevancia cuando coinciden con los hallazgos clínicos.
“tumefacta” referida antes (fig. 35–2).
Como se explica más adelante, en los criterios diagnósticos recientes y para apegarse a la idea habitual de la MS como una enfermedad “diseminada
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en tiempo y espacio”, la MRI es invaluable para demostrar lesiones asintomáticas. El descubrimiento de estas otras lesiones en un paciente con un
solo episodio clínico es lo que permite establecer el diagnóstico de MS. De igual manera, el diagnóstico no sospechado de MS puede descubrirse en
una sola MRI mediante la detección de una o más lesiones agudas (intensificadas), con otras más no intensificadas. Algunas de estas lesiones
asintomáticas pueden encontrarse en la médula espinal, como explican Bot et al. Además, las MRI en serie que muestran lesiones hiperintensas T2
acumuladas con el paso del tiempo son congruentes con el diagnóstico. Al igual que con otros procedimientos auxiliares, los cambios en la MRI
adquieren máxima relevancia cuando coinciden con los hallazgos clínicos.
Menos evidente que las lesiones focales de MS, es la atrofia cerebral progresiva observada en la mayoría de los casos. Es probable que este cambio
refleje la pérdida de células gliales y, más importante aún, la degeneración walleriana y la pérdida de axones desencadenada de forma aguda por la
inflamación, y de manera crónica, por otros estímulos neurodegenerativos (Miller et al., 2002). Varios estudios documentan que la atrofia cerebral
progresiva lenta, estudiada con MRI volumétrica del manto cortical, núcleos profundos y sustancia blanca, es una manifestación de MS. Esto es
demostrable en etapas tempranas y avanzadas de la enfermedad, y se relaciona en particular con la discapacidad cognitiva.
Las lesiones espinales de la MS ocupan sólo una parte de la superficie transversal de la médula; se localizan más a menudo en los haces de sustancia
blanca en la región subpial. Las lesiones pocas veces se extienden en sentido longitudinal por más de tres segmentos vertebrales contiguos (fig. 35–1),
a diferencia de los de la neuromielitis óptica, como se describe más adelante. Como se mencionó antes, las lesiones agudas pueden causar expansión
focal de la médula que se intensifican con el contraste, en tanto que las lesiones crónicas tienden a producir atrofia.
Cabe destacar que los focos de hiperintensidad T2 periventriculares se observan en diversos procesos patológicos, incluso en personas normales, en
particular los ancianos. A diferencia de las lesiones de MS, estas lesiones periventriculares casi siempre tienen orientación paralela a las superficies
ventriculares, tienen márgenes más uniformes que las lesiones de MS y se atribuyen a cambios microvasculares, como se explica en el capítulo 33. La
misma falta de especificidad de las lesiones cerebrales se aplica a las de la médula espinal.
La CT también puede demostrar lesiones cerebrales, a veces de manera inesperada, pero con mucho menor sensibilidad que la MRI. Dos aspectos que
conviene destacar en cuanto a la CT son que las placas agudas pueden generar una imagen de lesiones anulares con contraste, simulando abscesos o
tumores, y que algunas lesiones periventriculares con contraste se vuelven evidentes en estudios radiológicos después de corticoterapia.
Potenciales evocados y otros estudios
Si los datos clínicos y radiográficos orientan a la posibilidad de una sola lesión en el SNC, como por lo general sucede en las etapas iniciales de la
enfermedad o en la forma medular, por medio de otros estudios fisiológicos sensibles se puede corroborar la existencia de otras lesiones
asintomáticas; comprenden respuestas visuales, auditivas y somatosensitivas; electrooculografía; alteración de reflejos de parpadeo y cambios en la
fusión de componentes aislados de imágenes visuales. Las anomalías de las respuestas visuales evocadas se identifican en 70% de los enfermos con
características clínicas de MS definitiva y en 60% de personas con MS probable o posible. Las cifras correspondientes a las respuestas
somatosensitivas evocadas han sido de 60% y 40%, y las de las respuestas evocadas auditivas del tronco del encéfalo (por lo común prolongación de la
latencia interondulatoria o menor amplitud de la onda 5) son de alrededor de 40% y 20%, respectivamente (cap. 2). Estas pruebas se usaban con
mayor frecuencia antes y en la actualidad se han sustituido en gran medida con la MRI para detectar lesiones desmielinizantes dispersas.
La OCT es una técnica que mide la retrodispersión de luz cercana al infrarrojo para crear imágenes transversales de altísima resolución del nervio
óptico y la retina. La segmentación automática del espesor de la capa de fibras nerviosas de la retina permite la cuantificación fidedigna de la pérdida y
el adelgazamiento de axones con el paso del tiempo.
En apartados siguientes se revisa el vínculo de los anticuerpos contra 4 acuaporina (antiAQP4) y los que aparecen contra la glucoproteína de mielina
de oligodendrocitos(antiMOG) en la enfermedad de Devic (encefalomielitis diseminada aguda).
Criterios diagnósticos de la esclerosis múltiple
Se recomienda al médico establecer el diagnóstico de MS con las bases más sólidas posibles y abstenerse de emitir un juicio hasta que la combinación
de datos clínicos y de laboratorio permita estar seguro. Antes era necesario dejar pasar el tiempo para aclarar la situación, pero en la actualidad es
preferible usar la MRI y otras pruebas para establecer el diagnóstico en el momento de los primeros síntomas. Sin duda, la enfermedad es probable
cuando surge en una persona joven uno de los síndromes habituales, como neuritis óptica, síntomas bilaterales del tronco del encéfalo o mielitis
transversa. Sin embargo, los antiguos criterios aceptados y aún válidos para el diagnóstico planteados por McAlpine et al. (1972), que exigen la
presencia de algunas lesiones “separadas en tiempo y espacio”, han ensanchado ampliamente la posibilidad de detectar lesiones desmielinizantes
ostensibles por métodos no clínicos. Esta estrategia, en esencia, pronostica la posibilidad de que un síndrome con esas características se disemine en
tiempo y espacio y corresponda al diagnóstico de MS.
En 2011, Polman et al. presentaron un esquema diagnóstico basado en un consenso previo (2001, 2005 y 2010; McDonald et al., 2001) que incorpora en
los criterios los cambios en la MRI, y las revisiones adicionales aumentaron la sensibilidad (cuadro 35–2). Se presentan estos criterios al lector porque
se citan a menudo, pero pueden ser poco prácticos para el trabajo clínico habitual. Se dice que Kurtzke bromeaba y decía: “la MS es lo que el
preferible usar la MRI y otras pruebas para establecer el diagnóstico en el momento de los primeros síntomas. Sin duda, la enfermedad es probable
cuando surge en una persona joven uno de los síndromes habituales, como neuritis óptica, síntomas bilaterales del tronco del encéfalo o mielitis
transversa. Sin embargo, los antiguos criterios aceptados y aún válidos para el diagnóstico planteados por McAlpine et al. (1972), que exigen la
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presencia de algunas lesiones “separadas en tiempo y espacio”, han ensanchado ampliamente la posibilidad de detectar lesiones desmielinizantes
ostensibles por métodos no clínicos. Esta estrategia, en esencia, pronostica la posibilidad de que un síndrome con esas características se disemine en
tiempo y espacio y corresponda al diagnóstico de MS.
En 2011, Polman et al. presentaron un esquema diagnóstico basado en un consenso previo (2001, 2005 y 2010; McDonald et al., 2001) que incorpora en
los criterios los cambios en la MRI, y las revisiones adicionales aumentaron la sensibilidad (cuadro 35–2). Se presentan estos criterios al lector porque
se citan a menudo, pero pueden ser poco prácticos para el trabajo clínico habitual. Se dice que Kurtzke bromeaba y decía: “la MS es lo que el
neurólogo experimentado dice que es”. Todos estos criterios también son relevantes para anticipar la evolución de la enfermedad, como se expone
más adelante.
Cuadro 35–2
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PARA MSa
MANIFESTACIONES CLÍNICAS DATOS DE LABORATORIO
Dos o más ataques típicos de —
desmielinización del sistema nervioso
central con evidencia objetiva en la
exploración de ambas lesiones (véase el
texto)
Dos ataques clínicos con evidencia objetiva Lesiones o hiperintensidad T2 situada en al menos dos de las cuatro localizaciones típicas (periventricular,
en la exploración de sólo una lesión. yuxtacortical, infratentorial o medular).
Un ataque con evidencia objetiva en la Diseminación con el tiempo: lesiones con intensificación y falta de intensificación simultáneas en las
exploración de dos o más lesiones localizaciones mencionadas, o desarrollo de nuevas lesiones hiperintensas T2 en el intervalo.
Un ataque con evidencia objetiva en la Diseminación en el espacio: lesiones o hiperintensidad en T2 cuando menos en 2 de los 4 sitios típicos
exploración de una sola lesión (síndrome (periventriculares, yuxtacorticales, infratentoriales o medulares), y diseminación con el tiempo: lesiones con
clínico aislado, CIS, ver el texto) intensificación y falta de intensificación simultáneas en las localizaciones mencionadas, o desarrollo de
nuevas lesiones hiperintensas T2 en el intervalo.
Deficiencias progresivas no recidivantes, Un año de progresión de la enfermedad y diseminación en el espacio, como se mencionó, y bandas
que sugieren MS. oligoclonales o aumento del índice de IgG en el LCR.
a
Adaptado de Polman et al, 2011.
Evolución clínica y pronóstico
El atributo clínico más importante de la MS es el carácter intermitente de sus manifestaciones clínicas, es decir, el trastorno avanza en una serie de
crisis que permiten la remisión. Algunos individuos mostrarán una remisión completa después de la crisis inicial; otros presentarán una serie de
exacerbaciones, cada una acompañada de remisión total; en raras ocasiones, las exacerbaciones tienen intensidad tal que han originado cuadriplejía
y parálisis seudobulbar. El promedio de recidiva es de 0.3 a 0.4 crisis al año, según cálculos de McAlpine y Compston, pero varía mucho el intervalo
entre el primer síntoma y la primera recaída. Tal situación se produjo en término de un año en 30% de los pacientes de McAlpine, y en término de dos
años en otro 20%. Un 20% adicional mostró recidiva en un lapso de cinco a nueve años, y un 10% más, en término de 10 a 30 años. Es notable la
duración de este intervalo de latencia y también lo es el hecho de que el proceso patológico básico puede permanecer activo por todo ese tiempo.
Weinshenker et al. (1989), con base en sus observaciones de 1099 sujetos con MS en un lapso de 12 años, identificaron características de los
comienzos de la evolución clínica que de forma general, podían anticipar los desenlaces de la enfermedad. Tal vez no sorprenda que hayan observado
que un alto grado de discapacidad, medido por la Escala de Kurtzke de Estado de Discapacidad, se alcanzó en fecha más temprana en individuos con
un número mayor de crisis, un intervalo más breve entre la primera crisis y las subsiguientes y un lapso más corto hasta llegar a la discapacidad
moderada. Kurtzke había señalado antes que el signo que permitía predecir mejor la discapacidad a largo plazo era el grado de discapacidad a los
cinco años a partir del primer síntoma. Confavreux et al. (2000) analizaron una cohorte de 1844 personas con MS y observaron, como un dato algo
sorprendente, que las recidivas no influyeron en grado significativo en la progresión de la discapacidad irreversible. Aún más, grandes estudios
poblacionales (Pittock et al. 2004; Tremlett et al.) han indicado que en muchos enfermos surge sólo discapacidad leve después de vigilancia larga (la
duración de este intervalo de latencia y también lo es el hecho de que el proceso patológico básico puede permanecer activo por todo ese tiempo.
Weinshenker et al. (1989), con base en sus observaciones de 1099 sujetos con MS en un lapso de 12 años, identificaron características de los
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comienzos de la evolución clínica que de forma general, podían anticipar los desenlaces de la enfermedad. Tal vez no sorprenda que hayan observado
que un alto grado de discapacidad, medido por la Escala de Kurtzke de Estado de Discapacidad, se alcanzó en fecha más temprana en individuos con
un número mayor de crisis, un intervalo más breve entre la primera crisis y las subsiguientes y un lapso más corto hasta llegar a la discapacidad
moderada. Kurtzke había señalado antes que el signo que permitía predecir mejor la discapacidad a largo plazo era el grado de discapacidad a los
cinco años a partir del primer síntoma. Confavreux et al. (2000) analizaron una cohorte de 1844 personas con MS y observaron, como un dato algo
sorprendente, que las recidivas no influyeron en grado significativo en la progresión de la discapacidad irreversible. Aún más, grandes estudios
poblacionales (Pittock et al. 2004; Tremlett et al.) han indicado que en muchos enfermos surge sólo discapacidad leve después de vigilancia larga (la
llamada MS benigna). Independientemente de la edad en que comenzó la enfermedad, un promedio de 20% de los pacientes no terminan inválidos,
incluso después de décadas de presentarla. Los datos deben incluir las terapias a largo plazo que modifican la enfermedad y que se exponen más
adelante, pero como destacaron Sayao et al., no se dispone de criterios fiables para identificar a los pacientes en quienes finalmente la discapacidad
será mínima o no surgirá, aunque aún se les busca.
Después de varios años, el paciente tiende a entrar en una fase de deterioro lento, constante o fluctuante de la función neurológica, atribuible al
efecto acumulado del número creciente de lesiones (MS progresiva secundaria, como se describe en la sección introductoria). Sin embargo, en cerca
del 10% de los casos, la evolución clínica carece de recaídas periódicas y progresa de manera casi continua desde el principio (MS progresiva primaria,
Thompson et al.). En estos últimos casos, la enfermedad casi siempre adquiere la forma de una paraparesia espástica asimétrica crónica y es probable
que sea el tipo que con mayor frecuencia es difícil de diagnosticar como MS. En la revisión de Thompson de la MS progresiva primaria hubo pocos
cambios con el tiempo en los hallazgos MRI, una respuesta insignificante al tratamiento y un mal desenlace. Los autores han destacado la frecuencia
con la cual la MS aguda termina por ser de la variedad progresiva (véanse los comentarios iniciales en cuanto a las diferenciaciones patológicas entre
los tipos de MS).
Lo habitual es que el embarazo se acompañe de estabilidad o incluso de mejoría clínica (como se observa en algunas enfermedades
autoinmunitarias). El promedio de recidivas en casos establecidos disminuye en cada trimestre y en el tercer trimestre llega a menos de 33% de la tasa
esperada. Sin embargo, al parecer aumenta el peligro de exacerbación incluso dos tantos, en los primeros meses después del parto (Birk y Rudick). En
la investigación extensa de 269 embarazos hecha por Confavreux et al. (1998), se identificó una tasa de recidiva de 0.7 por mujer por año antes del
embarazo y de 0.5 en el primer trimestre, 0.6 en el segundo y 0.2 en el tercer trimestre para después aumentar de manera sustancial y llegar a 1.2 en los
primeros tres meses después del parto.
La duración de la enfermedad es muy variable. Un número pequeño de personas fallece en término de meses o años del comienzo, pero la duración
promedio rebasa los 30 años. La evaluación durante 60 años de la población de residentes de Rochester, Minnesota, indicó que 74% de personas con
MS vivieron 25 años, en comparación con 86% de la población general. Al final de los 25 años, la tercera parte de los supervivientes aún trabajaba y dos
terceras partes aún caminaban (Percy et al.). Después de otros análisis estadísticos el pronóstico ha sido menos optimista; tales datos fueron
revisados por Matthews. Es posible que los sujetos con la forma leve y quiescente de la enfermedad no sean incluidos en tales encuestas. A pesar de
que es un caso excepcional, uno de los enfermos atendidos por los autores mostró recidiva y terminó por presentar desmielinización masiva del
tronco del encéfalo y coma después de 30 años (confirmada por el estudio de necropsia) y se sabe de casos de una mielopatía agresiva que surge
después de años.
No existen cambios propios del entorno, la alimentación ni la actividad que modifiquen la evolución de la enfermedad.
Diagnóstico diferencial
Las formas comunes de MS, es decir, las que evolucionan con recidivas y remisiones y signos de lesiones diseminadas en el SNC, rara vez plantean
dudas en el diagnóstico. Todas las entidades siguientes pueden imitar la esclerosis recidivante; la lista incluye malformaciones vasculares como
angiomas cavernosos del tronco del encéfalo o médula espinal con múltiples episodios de hemorragia, linfoma cerebral, lupus eritematoso, el
síndrome de anticuerpos antifosfolípidos y la enfermedad de Behçet, si bien cada una tiene sus características y signos diagnósticos propios. La lista
se puede ampliar e incluir el linfoma intravascular que reacciona a corticoesteroides y otras innumerables causas de anomalías múltiples y definidas
de la sustancia blanca, detectadas en la MRI, como infartos embólicos, leucoencefalopatía multifocal progresiva, lesiones leucopáticas con migraña,
enfermedad de Lyme, sarcoidosis, síndrome de Susac y tumores. Es muy probable que surjan dificultades cuando no se tienen los criterios clínicos
habituales para diagnosticar la MS, como sucede en la crisis aguda inicial del trastorno y en casos en que hay comienzo gradual y evolución lenta y
progresiva. Otros signos que obligan a tener precaución en el diagnóstico de MS son la ausencia de síntomas y signos de neuritis óptica, la presencia
de amiotrofia muy difundida, movimientos oculares totalmente normales, un defecto campimétrico hemianópsico, dolor como manifestación
predominante o un cuadro progresivo sin remisión que comenzó en la juventud. Otros aspectos que no corroboran la presencia de MS son la fiebre y
signos extraneurológicos como inflamación articular, inflamaciones de la piel, síndrome seco o manifestaciones de neuropatía periférica. La
diferencia con la enfermedad de Devic se describe más adelante.
Como se señaló, el ataque inicial de MS (síndrome clínico aislado) puede simular el vértigo laberíntico agudo o la neuralgia del trigémino. Después de
la exploración neurológica cuidadosa por lo común se identifican otros signos de lesión del tronco del encéfalo; en tales circunstancias puede aportar
datos particularmente útiles el estudio del LCR. A veces se califica erróneamente de glioma protuberancial, a la desmielinización extensa del tronco del
habituales para diagnosticar la MS, como sucede en la crisis aguda inicial del trastorno y en casos en que hay comienzo gradual y evolución lenta y
progresiva. Otros signos que obligan a tener precaución en el diagnóstico de MS son la ausencia de síntomas y signos de neuritis óptica, la presencia
de amiotrofia muy difundida, movimientos oculares totalmente normales, un defecto campimétrico hemianópsico, dolor como manifestación
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predominante o un cuadro progresivo sin remisión que comenzó en la juventud. Otros aspectos que no corroboran la presencia de MS son la fiebre y
signos extraneurológicos como inflamación articular, inflamaciones de la piel, síndrome seco o manifestaciones de neuropatía periférica. La
diferencia con la enfermedad de Devic se describe más adelante.
Como se señaló, el ataque inicial de MS (síndrome clínico aislado) puede simular el vértigo laberíntico agudo o la neuralgia del trigémino. Después de
la exploración neurológica cuidadosa por lo común se identifican otros signos de lesión del tronco del encéfalo; en tales circunstancias puede aportar
datos particularmente útiles el estudio del LCR. A veces se califica erróneamente de glioma protuberancial, a la desmielinización extensa del tronco del
encéfalo de evolución subaguda que afecta fascículos y pares craneales de forma seriada. En caso de que los síntomas del tronco del encéfalo
comiencen de forma aguda, puede haber dificultad para diferenciar una placa de MS, de un pequeño infarto, por oclusión de una rama del tronco
basilar. En algunos enfermos atendidos por los autores, la hemorragia recurrente con malformaciones vasculares cavernosas y pequeñas
malformaciones arteriovenosas en el tronco del encéfalo simularon la MS en términos clínicos. Sólo con la MRI y la visualización de hemoderivados
alrededor de pequeñas lesiones vasculares se pudo esclarecer el diagnóstico. Las resonancias magnéticas seriadas y la evolución de la enfermedad
son los elementos que esclarecen el problema.
La encefalomielitis diseminada aguda ([ADEM, acute disseminated encephalomyelitis]; véase adelante), es el trastorno agudo con lesiones
desmielinizantes pequeñas ampliamente diseminadas, pero se resuelve de forma espontánea y es monofásica. Además, en la MS rara vez se observan
fiebre, estupor y coma, que son característicos de casos graves. Sin embargo, la encefalomielitis puede evolucionar durante varias semanas y con ello
dificultar su diferenciación de esclerosis múltiple.
Lesiones en la sustancia blanca relacionadas con conjuntivopatías autoinmunitarias e inflamatorias sistémicas
En el lupus eritematoso sistémico y en contadas ocasiones en otras enfermedades autoinmunitarias (conjuntivopatías mixtas, síndrome de Sjögren o
esclerodermia) puede haber múltiples lesiones en la sustancia blanca del SNC; ellas en ocasiones guardan correspondencia con la actividad del
trastorno inmunitario primario o el nivel de autoanticuerpos, en particular los dirigidos contra DNA nativo o fosfolípidos, pero la mielitis o las lesiones
en los hemisferios cerebrales surgen antes de que haya afectación de otros órganos y sistemas. Por lo contrario, de 5% a 10% de individuos con MS
tienen anticuerpos antinucleares o contra DNA de doble cadena, sin signos de lupus, pero no se ha dilucidado la importancia de dicho dato. Además,
como se describe en la sección introductoria, los familiares de personas con MS tienen una incidencia de autoanticuerpos de varios tipos, mayor de la
calculada, lo cual sugiere una conexión no probada entre las enfermedades autoinmunitarias sistémicas y la MS.
En la MRI se advierte que las lesiones del lupus y del síndrome de anticuerpos antifosfolípidos son similares a las placas, y puede haber afectación del
nervio óptico (rara vez) y de la médula espinal, incluso de forma repetida, en una sucesión de crisis que se asemejan a las de MS. Las lesiones pueden
ser pequeñas y únicas, múltiples o confluentes en grandes regiones (Akasbi). No obstante, algunas de las lesiones representan pequeñas zonas de
necrosis e infarto, en lugar de desmielinización, y su origen se encuentra en la oclusión de pequeños vasos. Otras pueden ser inflamatorias y
desmielinizantes, y este grupo de procesos reumatológicos que afecta la sustancia blanca cerebral todavía es difícil de comprender y son
precisamente dichas entidades las que simulan más íntimamente a MS nativa. Por ahora es mejor considerar estas como manifestaciones especiales
de lupus o enfermedades relacionadas que simulan MS. El neurólogo debe tener cuidado cuando decida iniciar alguno de los tratamientos para MS,
como interferón β, ya que pueden agravar la enfermedad autoinmunitaria sistémica.
La periarteritis nodosa o la vasculitis circunscrita al sistema nervioso puede ocasionar lesiones multifocales que remeden la MS. La diferenciación
puede ser particularmente difícil en casos raros del proceso vasculítico, en que las manifestaciones neurológicas adoptan la forma de una mielitis
recidivante o que reacciona a esteroides. En dichos casos, en el LCR se pueden detectar 100 leucocitos/mm3 o más y no haber manifestaciones de
enfermedad en otros puntos del sistema nervioso. En ocasiones, una persona joven con enfermedad de Lyme puede quejarse de fatiga extrema y
síntomas neurológicos imprecisos, y tener en la MRI craneal ponderada en T2, lesiones brillantes. Prestar atención minuciosa a los datos
característicos de la anamnesis (erupciones, artritis y otros más) y los signos serológicos permitirá distinguir entre una y otra enfermedades
sistémicas. Los signos diferenciales de la enfermedad de Behçet son iridociclitis y meningitis recurrentes, úlceras de mucosas de boca y genitales y
manifestaciones de afectación articular, renal, pulmonar y cerebral multifocal. Las formas crónicas de la brucelosis en las regiones mediterráneas y la
borreliosis de Lyme en todo Estados Unidos y Europa pueden ocasionar mielopatía o encefalopatía con múltiples lesiones de sustancia blanca en los
estudios de imágenes, pero en cada paciente la anamnesis y otras características de la enfermedad permiten identificar una enfermedad infecciosa
(cap. 31). Por último, una variante inflamatoria rara del depósito de amiloide cerebral produce escasas o abundantes lesiones de la sustancia blanca
que simulan superficialmente a MS, pero que surgen con demencia rápida y TIA o síntomas apoplectiformes similares a los de un accidente
cerebrovascular.
Esclerosis múltiple espinal
Una entidad particular que impone dificultades en el diagnóstico es la forma espinal total de MS cuyas manifestaciones iniciales comprenden
paraparesia espástica progresiva, hemiparesia, y en algunos de los pacientes atendidos por los autores, monoparesia espástica de una extremidad
inferior, con grados diversos de afectación de columnas posteriores. Ya fue mencionada la tendencia de dicha variante a afectar mujeres ancianas. En
ellas se necesita la valoración cuidadosa para detectar compresión de médula espinal por neoplasia o espondilosis cervical. Una entidad que debe
(cap. 31). Por último, una variante inflamatoria rara del depósito de amiloide cerebral produce escasas o abundantes lesiones de la sustancia blanca
que simulan superficialmente a MS, pero que surgen con demencia rápida y TIA o síntomas apoplectiformes similares a los de un accidente
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cerebrovascular.
Esclerosis múltiple espinal
Una entidad particular que impone dificultades en el diagnóstico es la forma espinal total de MS cuyas manifestaciones iniciales comprenden
paraparesia espástica progresiva, hemiparesia, y en algunos de los pacientes atendidos por los autores, monoparesia espástica de una extremidad
inferior, con grados diversos de afectación de columnas posteriores. Ya fue mencionada la tendencia de dicha variante a afectar mujeres ancianas. En
ellas se necesita la valoración cuidadosa para detectar compresión de médula espinal por neoplasia o espondilosis cervical. Una entidad que debe
tenerse en cuenta es la fístula arteriovenosa dural, como se menciona más adelante. Una manifestación frecuente de estos trastornos es el dolor
radicular en algún punto de la evolución, y es mucho menos frecuente en MS. En la MS prácticamente no aparecen dolor en el cuello, limitación de la
movilidad de la columna cervical ni consunción muscular intensa que es consecuencia de la afectación de las raíces espinales, como en ocasiones se
detecta en la espondilosis. Sin embargo, la atrofia de los primeros músculos interóseos dorsales, un hallazgo frecuente en la espondilosis, también
existe en la MS. Como regla general, la pérdida de reflejos abdominales, la disfunción eréctil y los trastornos de la función vesical ocurren en una etapa
temprana de la mielopatía desmielinizante, pero son manifestaciones tardías o inexistentes en la espondilosis cervical. La proteína en el LCR a
menudo aumenta en la espondilosis cervical, pero no hay bandas oligoclonales ni elevación de IgG.
Un problema especial surge cuando las imágenes revelan inflamación regional de la médula espinal que indica un tumor. En un enfermo que tiene
mielopatía subaguda, saltatoria y dolorosa circunscrita a un nivel (por lo común torácico), puede ser necesaria la búsqueda de una malformación o
una fístula arteriovenosa. En algunos de los pacientes atendidos por los autores, el dato anterior culminó en un intento no recomendable de obtener
una muestra de biopsia de la médula espinal. La sarcoidosis que afecta esa estructura impone problemas similares; las lesiones granulomatosas (que
reaccionan a corticoesteroides) del sarcoide que presentan una distribución venosa en el cerebro pueden ocasionar confusión con MS, si se les
estudia en la MRI. Un perfil subpial de contraste con gadolinio ayuda a identificar el sarcoide.
En ocasiones surge el problema de distinguir entre MS espinal crónica, paraparesia espástica tropical (por virus linfotrópico humano, mielitis del tipo
HTLV1 [human lymphotropic virus type 1]) y paraplejía espástica familiar progresiva (cap. 32). La esclerosis lateral amiotrófica (ALS, amyotrophic
lateral sclerosis) y la degeneración combinada subaguda (SCD) pueden confundirse con MS, pero la primera se identifica por la presencia de
consunción muscular, fasciculaciones y el hecho de que no haya afectación sensitiva, en tanto que SCD se caracteriza por implicación simétrica de las
columnas posteriores y después las laterales de la médula. Los señalamientos de que las concentraciones de vitamina B12 tienen una disminución
mínima en una fracción de sujetos con MS, según han sugerido los expertos, refleja una perturbación primaria del metabolismo de homocisteína, dato
que no ha sido confirmado (Vrethem et al.).
En las entidades por incluir en el diagnóstico diferencial están la platibasia y la impresión basilar del cráneo, pero en ambas los enfermos tienen de
manera característica cuello corto; se corroborará el diagnóstico por medio de imágenes de la base del cráneo. Los síndromes neurológicos causados
por la malformación de Chiari, siringomielia, destrucción reumatoide de los segmentos cervicales superiores y tumores del agujero magno, del ángulo
cerebeloprotuberancial, canaladura basilar y otras partes de la fosa posterior, se han diagnosticado sobre bases clínicas de manera errónea como MS,
pero su identidad se ha esclarecido por imagenología. En cada una de las situaciones mencionadas, una lesión solitaria con ubicación estratégica
puede originar muy diversos síntomas y signos neurológicos atribuibles a la porción inferior del tronco del encéfalo y pares craneales, cerebelo,
porción superior de la médula cervical y originar así la impresión de que las lesiones se han diseminado. Una norma clínica excelente es que el
diagnóstico de MS debe establecerse con cautela cuando todos los síntomas y signos del paciente pueden explicarse por una sola lesión en una región
del neuroeje.
A veces se confunde la forma progresiva crónica de MS con alguna ataxia hereditaria, particularmente de los tipos espinocerebelosos; estos últimos
por lo común se diferencian por su incidencia familiar y otros rasgos genéticos acompañantes; por su comienzo gradual y evolución lenta e implacable
y por su simetría relativa y perfil clínico estereotipado. La balanza se orienta hacia el diagnóstico de un trastorno heredodegenerativo (cap. 38) si los
reflejos abdominales y la función esfinteriana están indemnes y por la presencia de pie cavo, cifoescoliosis y alguna cardiopatía, entre otros signos.
Tratamiento de la esclerosis múltiple
Durante más de un siglo después de las primeras descripciones clinicopatológicas de MS por Charcot y otros investigadores, los tratamientos
principales contra la MS se orientaron exclusivamente a los síntomas causados por la enfermedad. En 1969 se estudió por primera vez el tratamiento
con ACTH, que produjo recuperación más rápida de las recidivas clínicas agudas, pero que fue abandonado porque sus beneficios se obtenían de
modo proporcional al mayor nivel de glucocorticoides endógenos, efecto que se podía lograr con mayor facilidad con la administración oral o
subcutánea de dicha hormona. En el decenio de 1990 y antes de 2000, los principales fármacos fueron las formas subcutánea o intramuscular de
interferón o el acetato de glatirametro, mezcla sintética de polipéptidos con efectos inmunomoduladores. En 2006 se pudo contar con el natalizumab,
anticuerpo monoclonal intravenoso y se demostró su eficacia, pero su empleo fue frenado por el riesgo de infecciones oportunistas con el virus JC
que causa PML. A partir de 2010 diversos medicamentos ingeribles modificadores de la enfermedad comenzaron a estar disponibles. Además, se han
desarrollado, tratamientos con anticuerpos monoclonales.
Contar con diversas opciones de tratamiento ha transformado el curso clínico de MS en muchos pacientes, con disminución del número de recidivas y
principales contra la MS se orientaron exclusivamente a los síntomas causados por la enfermedad. En 1969 se estudió por primera vez el tratamiento
con ACTH, que produjo recuperación más rápida de las recidivas clínicas agudas, pero que fue abandonado porque sus beneficios se obtenían de
modo proporcional al mayor nivel de glucocorticoides endógenos, efecto que se podía lograr con mayor facilidad con la administración oral o
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subcutánea de dicha hormona. En el decenio de 1990 y antes de 2000, los principales fármacos fueron las formas subcutánea o intramuscular de
interferón o el acetato de glatirametro, mezcla sintética de polipéptidos con efectos inmunomoduladores. En 2006 se pudo contar con el natalizumab,
anticuerpo monoclonal intravenoso y se demostró su eficacia, pero su empleo fue frenado por el riesgo de infecciones oportunistas con el virus JC
que causa PML. A partir de 2010 diversos medicamentos ingeribles modificadores de la enfermedad comenzaron a estar disponibles. Además, se han
desarrollado, tratamientos con anticuerpos monoclonales.
Contar con diversas opciones de tratamiento ha transformado el curso clínico de MS en muchos pacientes, con disminución del número de recidivas y
reducción indefinida pero manifiesta de la discapacidad crónica. Un elemento clave para la obtención de buenos resultados a largo plazo es el
equilibrio apropiado de los riesgos, beneficios, cumplimiento de órdenes, comodidad y el costo de los tratamientos disponibles para cada paciente.
En términos generales, son muy pocas las circunstancias en que se inicia inmediatamente el tratamiento con modificadores de la enfermedad, y el
médico concede al paciente tiempo suficiente para que analice las alternativas y lo alienta a que se someta a estudios seriados y MRI para identificar la
evolución de la enfermedad. Además, debe reconocerse que, entre un paciente y otro, no es perfecta la correlación entre el número de recidivas y la
discapacidad final.
Además de los tratamientos disponibles, la National Multiple Sclerosis Society mantiene una lista vigente de los estudios clínicos:
http://www.nationalomssociety.org/research/clinicaltrials/clinicaltrialsinms/index.aspx.
Glucocorticoides
Bajo la influencia de los corticoesteroides la recuperación después de una crisis aguda, incluido el de la neuritis óptica parece estar acelerada. Sin
embargo, no son eficaces en un grupo sustancial de sujetos con exacerbaciones agudas; en otros, los beneficios se manifiestan después de un mes o
más de haber completado el tratamiento y, en consecuencia, pudieran reflejar la evolución natural de la enfermedad. Además de un efecto transitorio
en la duración de la recidiva, la administración a largo plazo de los corticoesteroides no modifica significativamente el ciclo final del trastorno ni evita
su reaparición. Aunque esta estrategia solo debe aplicarse a una minoría de pacientes, es interesante que un estudio de metilprednisolona
intravenosa administrada a razón de 1 g/día durante cinco días al mes durante cinco años, disminuyó la discapacidad y también el grado de atrofia
cerebral, así como el volumen total de lesiones hipodensas en la MRI ponderada en T1 (Zivadinov et al.).
En cuanto a las dosis de corticoesteroides contra una crisis aguda, parece que en un inicio una dosis alta es más eficaz, pero otros autores no
comparten tal opinión, como se revisa más adelante. Los datos de una investigación con asignación al azar en que se compararon las vías oral e
intravenosa de la metilprednisolona en recidivas agudas de MS no han señalado ventaja neta del régimen intravenoso (Barnes et al.), pero muchos
expertos en la enfermedad discrepan de tal aseveración. Desde hace mucho no se administra la hormona adrenocorticotrópica (ACTH,
adrenocorticotropic hormone), cuyo uso tuvo gran difusión en la década de 1970 aunque en fecha reciente se ha podido contar con una preparación
nueva.
La administración intravenosa rápida de dosis masivas de metilprednisolona (500 a 1 000 mg/día, durante tres a cinco días), seguida de dosis altas de
prednisona oral (comenzar con 60 a 80 mg/día y disminuir a dosis menores en un lapso de 12 a 20 días), por lo general es eficaz para interrumpir o
acortar una exacerbación aguda o subaguda de MS o de neuritis óptica. No se tiene la certeza si la disminución de las dosis orales es necesaria. En
situaciones en que no es práctica la administración parenteral de metilprednisolona, es posible sustituirla por la presentación oral (48 mg/día en una
sola dosis durante toda una semana; disminuir a 24 mg/día durante otra semana y por último administrar 12 mg durante una semana más), o la
cantidad equivalente de prednisona (Barnes et al.).
El lapso breve de corticoterapia por lo común ocasiona pocos efectos adversos, pero algunos enfermos se quejan de insomnio y otros pocos más
presentarán síntomas depresivos o maniacos. Los enfermos que ante la recidiva clínica una vez que se interrumpe el fármaco necesitan tratamiento
por varias semanas, terminan por mostrar los efectos del hipercortisolismo, que incluyen los cambios en el aspecto de la cara y del tronco propios del
síndrome de Cushing, hipertensión, hiperglucemia y control errático de la diabetes, osteoporosis, necrosis aséptica de la cabeza del fémur y cataratas;
con menor frecuencia puede haber hemorragia de tubo digestivo y activación de la tuberculosis o Pneumocystis. Como se mencionó en el apartado de
“Esclerosis múltiple aguda”, es posible que la plasmaféresis sea importante en el tratamiento (Weinshenker et al., 1999; Rodriguez et al.), y quizá
también la inmunoglobulina en casos fulminantes. Un estudio limitado mostró beneficio posible pero leve, en pacientes con la forma recidivante
remitente de la enfermedad, con el uso de infusiones mensuales de inmunoglobulina intravenosa (0.2 g/kg) por dos años (Fazekas et al.).
Tratamiento de la neuritis óptica
El Optic Neuritis Treatment Trial, señalado por Beck et al., planteó advertencias contra el uso de la prednisona oral para tratar la neuritis óptica aguda
(consultar también el trabajo de Lessell) (cap. 12). En dicha investigación, la administración intravenosa de metilprednisolona seguida de prednisona
oral aceleró la recuperación después de la pérdida visual, aunque a los seis meses fue poca la diferencia entre los pacientes sometidos a este
tratamiento y los que recibieron placebo. Los autores indicaron que la sola prednisona oral incrementó un poco el riesgo de nuevos episodios de
neuritis óptica. En otra investigación ulterior con asignación al azar realizada por Sellebjerg et al., se observó que la administración de 500 mg de
metilprednisolona durante cinco días ejerció un efecto beneficioso en la función visual a la semana y a las tres semanas. Sin embargo, a las ocho
semanas no se pudo demostrar tal efecto (en comparación con el grupo que recibió placebo) ni se modificó la tasa posterior de recidiva. Hay
remitente de la enfermedad, con el uso de infusiones mensuales de inmunoglobulina intravenosa (0.2 g/kg) por dos años (Fazekas et al.).
Tratamiento de la neuritis óptica
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El Optic Neuritis Treatment Trial, señalado por Beck et al., planteó advertencias contra el uso de la prednisona oral para tratar la neuritis óptica aguda
(consultar también el trabajo de Lessell) (cap. 12). En dicha investigación, la administración intravenosa de metilprednisolona seguida de prednisona
oral aceleró la recuperación después de la pérdida visual, aunque a los seis meses fue poca la diferencia entre los pacientes sometidos a este
tratamiento y los que recibieron placebo. Los autores indicaron que la sola prednisona oral incrementó un poco el riesgo de nuevos episodios de
neuritis óptica. En otra investigación ulterior con asignación al azar realizada por Sellebjerg et al., se observó que la administración de 500 mg de
metilprednisolona durante cinco días ejerció un efecto beneficioso en la función visual a la semana y a las tres semanas. Sin embargo, a las ocho
semanas no se pudo demostrar tal efecto (en comparación con el grupo que recibió placebo) ni se modificó la tasa posterior de recidiva. Hay
controversia sobre los supuestos efectos nocivos de los glucocorticoides ingeridos en la recidiva de la neuritis óptica, y la mayor parte de los médicos
los consideran equivalentes a la administración intravenosa contra este trastorno.
Interferón β
El interferon y el glatirámetro fueron los primeros fármacos modificadores de la enfermedad introducidos contra MS después de usar ACTH y
corticoesteroides. Los dos productos inyectables se usan todavía en algunos casos; apenas si modifican el curso natural de la enfermedad. El IFNβ1b,
que es un producto no glucosilado de bacterias, con una secuencia de aminoácidos idéntica a la del IFNβ natural, fue el primero de los fármacos de
esta categoría que se estudió (Arnason). Hay varios estudios que indican que la inyección subcutánea de dicho producto cada 48 h incluso durante
cinco años disminuye la frecuencia y la intensidad de las recidivas, en alrededor del 33%, y también el número de lesiones nuevas o en fase de
agrandamiento (“carga lesional”) en las resonancias magnéticas seriadas. Un estudio hecho a gran escala (European Study Group, PRISMS Study
Group) ha ampliado las observaciones con IFNβ1b a sujetos con el tipo progresivo secundario de MS; la evolución del trastorno se retrasó nueve a 12
meses en un lapso de estudio de dos a tres años. El tratamiento de la MS recidivanteremitente con IFNβ1 de forma similar, es eficaz el régimen de la
aplicación intramuscular una vez a la semana.
Un problema con la administración más prolongada del interferón es el desarrollo de anticuerpos contra éste. La velocidad a la que aparecen estos
anticuerpos aumenta con la frecuencia de aplicación. Después de años, en 30% de los enfermos se detectan anticuerpos con la administración diaria;
en 18%, si se administró cada 48 h, y <5% si se usó cada semana. Modificaciones recientes en la preparación del interferón han hecho que se citen
cifras de anticuerpos de sólo 2% después de un año de empleo. Hay algunos datos de que la presencia de estos anticuerpos contra el preparado
mencionado disminuye la eficacia del interferón.
De forma global, los efectos secundarios de estos derivados del interferón para MS son leves y consisten más bien en síntomas similares a los del
resfriado, sudoración y malestar general que comienza en término de horas de la inyección y que persisten incluso 14 h; disminuyen si se administran
antiinflamatorios no esteroideos antes y después de su uso y tienden a ceder con el empleo ininterrumpido de los fármacos. En casos graves pueden
ser eficaces 10 mg de prednisona orales 1 h antes, para repetirlo varias horas después del interferón. Sin embargo, algunos pacientes no toleran el
interferon. Algunas personas con migraña presentan exacerbación de la misma. También puede haber una tendencia a la aparición de depresión en
sujetos susceptibles tratados con interferón, y en la experiencia de los autores, el hecho de comentar abiertamente ese dato con el enfermo ha
influido a veces en la decisión del tratamiento que se administrará. Un problema raro pero grave es la inducción de un “síndrome de derrame capilar
sistémico” en personas con gammapatía monoclonal que reciben interferón. Si se utiliza el interferón más de una vez por semana pueden aumentar
las enzimas de la función hepática.
El dilema de si se debe o no iniciar tratamiento con uso de fármacos modificadores como el interferón se revisa en el Controlled High Risk Subjects
Avonex Multiple Sclerosis Prevention Study (CHAMPS), en el que se exploró el efecto de administrar semanalmente interferón en personas con el
primer episodio de neuritis óptica y cuando menos dos lesiones detectadas en la MRI, compatibles con MS. En un lapso de tres años se advirtió una
disminución pequeña en la evolución clínica o la recidiva, de 37% a 28%; cuando se utilizaron más adelante las lesiones detectadas por resonancia
como prueba de evolución clínica, fue todavía mayor la diferencia respecto del placebo.
Glatirámero
El copolímero I (acetato de glatirámero), que se sintetizó para simular las acciones de la proteína básica de la mielina, un autoantígeno putativo en la
MS, se aplica todos los días en dosis subcutáneas de 20 mg. No se desarrollan anticuerpos contra glatirámero y esto se resalta como una ventaja
relativa del fármaco. Debe advertirse a los pacientes que reciben acetato de glatirámero sobre una reacción consistente en rubor, opresión torácica,
disnea, palpitaciones y ansiedad intensa. Las reacciones en el sitio de inyección ocurren con ambas clases de fármacos, pero rara vez causan
problemas, si se alternan los sitios. Los estudios que combinan interferón y glatirámero no han mostrado beneficio sobre ninguno de los fármacos
solos (Lublin et al.).
Anticuerpos monoclonales
Una estrategia terapéutica nueva es el uso de anticuerpos monoclonales contra varios componentes de la respuesta inflamatoria. Natalizumab se
dirige contra la integrina α para bloquear la adhesión de linfocitos y monocitos a las células endoteliales, así como su migración por la pared vascular.
Se ha usado en artritis reumatoide y en enfermedad de Crohn con fístulas. En un estudio hecho durante seis meses, Miller et al. (2003) pudieron
relativa del fármaco. Debe advertirse a los pacientes que reciben acetato de glatirámero sobre una reacción consistente en rubor, opresión torácica,
disnea, palpitaciones y ansiedad intensa. Las reacciones en el sitio de inyección ocurren con ambas clases de fármacos, pero rara vez causan
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problemas, si se alternan los sitios. Los estudios que combinan interferón y glatirámero no han mostrado beneficio sobre ninguno de los fármacos
solos (Lublin et al.).
Anticuerpos monoclonales
Una estrategia terapéutica nueva es el uso de anticuerpos monoclonales contra varios componentes de la respuesta inflamatoria. Natalizumab se
dirige contra la integrina α para bloquear la adhesión de linfocitos y monocitos a las células endoteliales, así como su migración por la pared vascular.
Se ha usado en artritis reumatoide y en enfermedad de Crohn con fístulas. En un estudio hecho durante seis meses, Miller et al. (2003) pudieron
demostrar una disminución pequeña en el número de recidivas y MRI. En un estudio doble ciego, en que los testigos recibieron placebo, realizada en
942 sujetos con la forma de recidivasremisiones de MS (Polman et al.,2006; estudio AFFIRM) se detectó disminución de 68% en las recidivas;
disminución de 80% en lesiones nuevas o en fase de agrandamiento detectadas en la variante ponderada de T2 y reducción de 96% en las lesiones con
contraste por gadolinio en la resonancia magnética después de un año. Las cifras anteriores indican una mejoría del doble en la eficacia, en
comparación con las publicadas con el interferón y el acetato de glatirámero. Con la modalidad anterior hubo una cifra de 2% de reacciones
anafilácticas. Otro estudio sugirió que el uso de interferón y natalizumab puede dar mejores resultados (Rudick et al., 2006; estudio SENTINEL), pero
tal estudio fue interrumpido tempranamente porque dos pacientes que recibían la combinación presentaron PML.
Las ventajas de este fármaco es que se administra por vía intravenosa una vez al mes y no tiene efectos secundarios agudos. Sin embargo, la aparición
de casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML, como se explica en el cap. 32) condujo a la restricción de su uso. Hay programas que
facilitan la detección temprana de PML, ya que la recuperación es posible si el fármaco se interrumpe pronto y se elimina por plasmaféresis. Sin
embargo, los métodos para detectar la infección y predecir cuáles pacientes tendrán síntomas son imperfectos. Puede señalarse que la ausencia del
virus JC en orina y de anticuerpos séricos contra este virus hace muy improbable que haya PML, pero aún puede haber casos excepcionales. En sujetos
con anticuerpos contra el virus JC, el riesgo depende de la duración del uso de natalizumab (sobre todo si es mayor de 24 meses) y el uso previo o
simultáneo de otros fármacos inmunodepresores. En presencia de estos dos factores, el riesgo de PML se aproxima a 11 por 1000 pacientes
(Bloomgren et al.). El método ELISA con el anticuerpo sérico contra el virus JC se realiza en todo paciente en quien se planea administrar natalizumab;
es importante repetir los estudios periódicamente para disminuir el número de resultados negativos falsos o detectar seroconversión, pero no se
sabe cuál es la frecuencia óptima de tales repeticiones.
Una observación importante es que en casos de PML por el uso de natalizumab, la plasmaféresis para eliminar pronto el natalizumab revirtió la PML y
condujo a la desaparición del virus JC del LCR. Es probable que haya un síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (IRIS, immune
reconstitution inflammatory syndrome) poco después de la aféresis, lo cual se aminora con corticoesteroides (Wenning et al.; Lindå et al.). Algunos
pacientes han sobrevivido a la PML con esta estrategia, 71% en una serie publicada por Vermersch et al., a diferencia de la letalidad casi uniforme en
otras circunstancias. En el capítulo 32 se analizan los tratamientos posibles contra PML, además de interrumpir el uso de natalizumab u otros
modificadores de la enfermedad (MS).
El rituximab, un anticuerpo monoclonal que agota los linfocitos B y está dirigido contra los linfocitos CD20, se ha probado en varios estudios y resultó
eficaz para reducir las recidivas y la acumulación de lesiones en la MRI en un estudio de cuatro años con casos de enfermedad recidivanteremitente,
pero aún se desconoce la seguridad de largo plazo (Hauser et al., 2008). Un compuesto antiCD20 similar, el ocrelizumab, es eficaz para reducir la
aparición de nuevas lesiones en la MRI (Kappos, 2011). Además de estar indicado contra MS recidivanteremitente, se ha demostrado tentativamente
que ejerce algún efecto contra MS progresiva primaria. Su uso apropiado en los pacientes debe ser comparado con sus riesgos, que incluyen infección
por oportunistas, y neoplasias.
Se ha introducido otro anticuerpo monoclonal para tratar MS, el alemtuzumab, que se dirige contra el antígeno CD52 expresado en los linfocitos B y
los linfocitos T, reduce el número de linfocitos B circulantes y, durante un periodo más largo, los linfocitos T. Se usa en un ciclo anual de
administración intravenosa por cinco días consecutivos. Un estudio con asignación al azar de 36 meses de duración comparó este fármaco con el
interferón β1a y observó que era mejor para prevenir las recaídas y la discapacidad acumulada (CAMMS223 Trial Investigators). Una serie de estudios
ulteriores confirmó su efectividad en comparación con el interferón (Cohen et al.). El fármaco puede causar púrpura trombocitopénica idiopática y
tiroiditis autoinmunitaria que ocasiona hipertiroidismo o hipotiroidismo. Hasta el momento de redactar este texto, se usaba en Europa, pero no se
había aprobado en Estados Unidos para pacientes de MS. Se acompaña de un mayor riesgo de infecciones y cuadros autoinmunitarios, que incluyen
disregulación tiroidea y púrpura trombocitopénica inmunitaria (ITP).
Tratamientos orales
Desde 2010, se cuenta con varios fármacos orales nuevos para el tratamiento de la MS. En la actualidad, muchos pacientes en quienes se hizo por vez
primera el diagnóstico de la enfermedad reciben alguno de estos medicamentos por vía oral, si bien tienen efectos secundarios idiosincrásicos
particulares, en su mayor parte, su tolerabilidad y el cumplimiento puntual de las órdenes han sido las razones principales por las cuales los prefieren
los enfermos en vez de los compuestos inyectables.
El dimetilfumarato por vía oral con mecanismo de acción desconocido, reduce la tasa de recaídas anualizados de 33% a 50%; tiene efectos
secundarios en el aparato digestivo y origina hiperemia (Gold et al). Su efecto en MS se detectó fortuitamente durante su uso para tratar la psoriasis.
Tratamientos orales
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Desde 2010, se cuenta con varios fármacos orales nuevos para el tratamiento de la MS. En la actualidad, muchos pacientes en quienes se hizo por vez
primera el diagnóstico de la enfermedad reciben alguno de estos medicamentos por vía oral, si bien tienen efectos secundarios idiosincrásicos
particulares, en su mayor parte, su tolerabilidad y el cumplimiento puntual de las órdenes han sido las razones principales por las cuales los prefieren
los enfermos en vez de los compuestos inyectables.
El dimetilfumarato por vía oral con mecanismo de acción desconocido, reduce la tasa de recaídas anualizados de 33% a 50%; tiene efectos
secundarios en el aparato digestivo y origina hiperemia (Gold et al). Su efecto en MS se detectó fortuitamente durante su uso para tratar la psoriasis.
El fingolimod es un análogo del receptor de esfingosina1 fosfato 1(S1P1) que interfiere en el egreso de los linfocitos maduros, de los ganglios
linfáticos. En dos grandes estudios clínicos de fase 3 (FREEDOMS y TRANSFORMS) se demostró un efecto a corto plazo en la cantidad de lesiones en la
MRI y la tasa de recidivas similar o un poco superior a los compuestos inyectables (Cohen et al, 2010; Kappos et al, en 2006 y 2010). Con las dosis diarias
aprobadas de 0.5 mg se produjo una disminución de 54% en la cifra de recidivas, y de 17% del riesgo de que avance la discapacidad, en los estudios
bianuales. Los efectos sistémicos del fingolimod posiblemente provienen de la inactivación de S1P1 en varios tejidos extraneurales. A veces se necesita
interrumpir el uso de ese fármaco, por los extremos de bradicardia o bloqueo auriculoventricular, edema macular, infecciones herpéticas, aparición
de un melanoma o incremento en las cifras de las pruebas de función hepática, las últimas en 10%, aproximadamente de los pacientes. Se monitoriza
al paciente en busca de bradiarritmias 6 h después de la primera dosis, que incluye un ECG antes y después del periodo de observación. Antes de usar
el fármaco y tres meses después de su inicio se exploran los ojos en busca de edema macular.
La teriflunomida, es un fármaco oral que suprime el sistema inmunitario al inhibir el dihidrootorato deshidrogenasa y anular la síntesis de las bases
pirimidínicas del ADN. En el estudio TEMSO con el medicamento se demostró una disminución de 31% de riesgo anualizado de recidiva y de 30% en el
de progresión de la discapacidad (O’Connor et al. 2011). Entre los efectos adversos graves están nasofaringitis, diarrea, transaminitis y
adelgazamiento del cabello. Se le considera teratógeno (categoría 4 en el embarazo) y no se puede usar en mujeres que planean embarazarse.
Otros fármacos inmunodepresores para MS
Se administraron a grupos pequeños de pacientes otros inmunodepresores contra MS, como la azatioprina y la ciclofosfamida, además de radiación
linfoidea total y trasplante de médula ósea, esquema que al parecer mejoró la evolución clínica de algunos (Aimard et al.; Hauser et al. 1983; Cook et
al.). Sin embargo, el riesgo de administrar por largo tiempo los inmunodepresores, que incluye la posibilidad de cambios neoplásicos e infección,
impide su empleo generalizado. El British and Dutch Multiple Sclerosis Azathioprine Trial Group, no atribuyó ventaja alguna a su uso.
En la fase crónica progresiva del trastorno, el grupo de estudio de MS indicó una modesta lentificación en el avance de la enfermedad después de
administrar prednisolona y ciclofosfamida durante dos años, pero también ese esquema se acompañó de efectos tóxicos potencialmente graves.
Como mínimo, otro estudio doble ciego, en que los testigos recibieron placebo, y los demás pacientes recibieron ciclofosfamida, no demostró
beneficio alguno, pero muchos grupos perseveraron en su empleo en casos agudos graves y recalcitrantes. En otra investigación hecha en pacientes
de MS progresiva crónica, las dosis pequeñas semanales de metotrexato ingerido produjeron una leve mejoría en la diferencia, y moderada reducción
del volumen de las lesiones cerebrales en MRI, en comparación con los casos testigo (Goodkin et al.). Dicho régimen fue bien tolerado, y por ello, se le
usa ocasionalmente. Entre los fármacos de mayor potencia, la mitoxantrona, con amplia actividad inmunodepresora y citotóxica alguna vez despertó
interés, pero un factor limitante fue su cardiotoxicidad (Hartung et al.). Se han estudiado el micofenolato y fármacos similares, con resultados
diversos.
Medidas generales en el tratamiento de MS
La fatiga, molestia frecuente que tienen los pacientes de MS, en particular en las crisis agudas, mejora en alguna medida con 100 mg de amantadina
por la mañana y la noche; con 200 a 400 mg/día de modafinilo; o con 20 a 75 mg de pemolina todas las mañanas, metilfenidato o dextroanfetamina.
Para la depresión que acompaña a la enfermedad, no parece haber ningún antidepresivo que funcione mejor, y el donepezilo no ha demostrado ser
útil para los problemas cognitivos.
Los fármacos como la 4aminopiridina mejoran la conducción por fibras centrales desmielinizadas, al bloquear los conductos de potasio. En algunos
pacientes, estos medicamentos han mostrado mejoras apreciables en la marcha. No obstante, son proconvulsivos y es mejor no usarlos en personas
propensas a las convulsiones.
Los trastornos de la función vesical pueden plantear graves problemas en el tratamiento. Si el trastorno principal es la retención de orina, es útil el
cloruro de betanecol. En dicha situación, formas importantes de evitar una infección son la vigilancia y la disminución del volumen residual de orina; la
persona por lo general tolera volúmenes incluso de 100 ml. Algunos pacientes con grave disfunción vesical, en particular los que muestran retención
de orina, benefician del sondeo intermitente, que pueden aprender a practicar por sí mismos y que aminora el peligro constante de infección,
CAPÍTULO 35: Esclerosis múltiple y otras enfermedades inflamatorias desmielinizantes,
proveniente de la sonda a permanencia. A menudo el problema es de urgencia y frecuencia miccionales (vejiga espástica), y en estos casos laPage 25 / 44
propantelina (ProBanthine) o la oxibutinina (Ditropan) pueden relajar el músculo detrusor (cap. 25). Es mejor recurrir a ambos fármacos de forma
intermitente. El estreñimiento intenso se trata mejor con reblandecedores de heces enemas espaciados a intervalos apropiados. La disfunción sexual,
pacientes, estos medicamentos han mostrado mejoras apreciables en la marcha. No obstante, son proconvulsivos y es mejor no usarlos en personas
propensas a las convulsiones.
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Los trastornos de la función vesical pueden plantear graves problemas en el tratamiento. Si el trastorno principal es la retención de orina, es útil el
cloruro de betanecol. En dicha situación, formas importantes de evitar una infección son la vigilancia y la disminución del volumen residual de orina; la
persona por lo general tolera volúmenes incluso de 100 ml. Algunos pacientes con grave disfunción vesical, en particular los que muestran retención
de orina, benefician del sondeo intermitente, que pueden aprender a practicar por sí mismos y que aminora el peligro constante de infección,
proveniente de la sonda a permanencia. A menudo el problema es de urgencia y frecuencia miccionales (vejiga espástica), y en estos casos la
propantelina (ProBanthine) o la oxibutinina (Ditropan) pueden relajar el músculo detrusor (cap. 25). Es mejor recurrir a ambos fármacos de forma
intermitente. El estreñimiento intenso se trata mejor con reblandecedores de heces enemas espaciados a intervalos apropiados. La disfunción sexual,
ha sido tratada satisfactoriamente con sildenafilo y fármacos similares. Si el síntoma más notable es el dolor, su tratamiento sigue los principios
generales de la analgesia señalados en el capítulo 7. Por lo general son útiles la carbamazepina o la gabapentina, y ambos fármacos también aplacan
los síntomas paroxísticos en la MS, en particular, extensores truncales.
El baclofeno o la tizanidina orales se usan por lo general para disminuir la espasticidad en pacientes de MS, pero debe limitarse su dosis para evitar la
sedación excesiva. En pacientes con parálisis espástica grave y espasmos flexores dolorosos de las extremidades inferiores, puede ser muy eficaz la
toxina botulínica inyectada localmente. En esos casos, puede administrarse el baclofeno VO y después, intrarraquídeo, por una sonda permanente y
una bomba implantada. Una alternativa al baclofeno es la tizanidina.
El temblor intenso e incapacitante desencadenado por movimientos mínimos de las extremidades, si afecta un solo lado, puede ser tratado
quirúrgicamente por medio de talamotomía ventrolateral o implantación de un estimulador del tipo utilizado para tratar la enfermedad de Parkinson.
Muchas series quirúrgicas indican que cerca del 66% de los enfermos obtiene una disminución satisfactoria del temblor intencional (Critchley y
Richardson; Geny et al.). En la experiencia de otros autores, los resultados no han sido tan fidedignos. En la serie de Hooper y Whittle, se logró mejoría
sostenida sólo en tres de cada 10 enfermos de MS a quienes se practicó talamotomía, por el temblor intenso. Hallett et al. han informado que el
temblor postural intenso de este tipo puede mejorar con la administración de isoniazida (300 mg/día, con incrementos semanales de 300 mg hasta
llegar a una dosis de 1 200 mg/día), en combinación con 100 mg/día de piridoxina. Se desconoce el mecanismo por el cual la isoniazida logra su efecto
beneficioso, y se necesita la vigilancia cuidadosa por medio de pruebas de función hepática. También se han logrado buenos resultados, aunque
variables, con la carbamazepina o el clonazepam. No hay estudios válidos que respalden las afirmaciones respecto del valor de los polipéptidos
sintéticos distintos al copolímero, del oxígeno hiperbárico, las dietas con poca grasa y sin gluten, ni los complementos dietéticos de linoleato. Las
vacunaciones necesarias no están prohibidas en los pacientes con MS.
Siempre debe enfatizarse la importancia de contar con un médico comprensivo y empático en la atención de individuos con una enfermedad
neurológica incapacitante crónica que obliga a escoger alguno de múltiples fármacos de ese tipo. Los progresos en las opciones de tratamiento
disponibles han transformado el pronóstico para la mayor parte de los pacientes con esta enfermedad. El médico, al vigilar la evolución del paciente y
con la práctica seriada de métodos de imagen, ”equilibrará” los beneficios y los riesgos de los tratamientos disponibles, de manera individualizada. De
esa manera el puede tener influencia en la calidad de vida del paciente.
Asume igual importancia contar con el apoyo de fisioterapeutas y ergoterapeutas, enfermeras visitadoras y trabajadoras sociales. Desde el comienzo,
en que el paciente pregunta sobre la naturaleza de su enfermedad, se necesita orientación sobre las actividades diarias sistemáticas, matrimonio,
embarazo, uso de fármacos, vacunaciones y otros aspectos más. Como fue indicado en párrafos anteriores, sólo cuando se tenga la certeza del
diagnóstico se utilizará el término MS y con él se hará una explicación equilibrada de los síntomas y se insistirá siempre en los aspectos optimistas de
la situación. Muchos enfermos desean que se haga una valoración honesta de su estado y su pronóstico; otros consideran que la incertidumbre en
cuanto al pronóstico es peor que la discapacidad real.
Neuromielitis óptica (enfermedad de Devic)
La enfermedad se caracteriza por la afectación simultánea o sucesiva, y casi siempre grave, de los nervios ópticos y la médula espinal (Véase también el
cap. 42). Dicha combinación fue señalada por Clifford Albutt en 1870 y Gault (1894), estimulados por su maestro Devic, quien dedicó su tesis a ese
tema. Más adelante Devic concretó los criterios médicos respecto del trastorno, que terminó siendo conocido como neuromielitis óptica. Sus signos
principales son el comienzo agudo o subagudo de ceguera en uno o ambos ojos, antecedida o seguida en cuestión de días o semanas por la mielitis
transversa o ascendente intensa (Mandler et al., 1998).
Se consideraba a NMO como una variante de la MS, pero actualmente se le reconocen características clínicas, patológicas e inmunitarias propias. El
adelanto moderno singular en la enfermedad de Devic ha sido el descubrimiento en la Mayo Clinic de un autoanticuerpo circulante bastante específico
contra la proteína del conducto para agua acuaporina4. Lennon et al. publicaron que el anticuerpo es un marcador para neuromielitis óptica en la
mayoría de los casos, y que está ausente en la MS. En el material de Wingerchuck et al., la presencia del anticuerpo tuvo una sensibilidad de 76% y
especificidad de 94%. Al aplicar los criterios sobre la presencia de dos de los siguientes, la sensibilidad fue de 99% y la especificidad de 90%:
mielopatía extensa longitudinal, anticuerpos positivos y datos en la MRI inicial que no son característicos de MS
El sitio de destrucción por ese anticuerpo es el astrocito y no el oligodendrocito o su extensión mielínica, como se observa en la MS corriente. Una
fracción de pacientes con un cuadro que por lo demás se asemeja a NMO, no muestran el anticuerpo característico, y en fecha reciente se ha intentado
explicar la situación por la acción de anticuerpos contra la glucoproteína mielínica de oligodendrocitos (MOG), molécula expresada en la lámina
Se consideraba a NMO como una variante de la MS, pero actualmente se le reconocen características clínicas, patológicas e inmunitarias propias. El
adelanto moderno singular en la enfermedad de Devic ha sido el descubrimiento en la Mayo Clinic de un autoanticuerpo circulante bastante específico
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contra la proteína del conducto para agua acuaporina4. Lennon et al. publicaron que el anticuerpo es un marcador para neuromielitis óptica en la
mayoría de los casos, y que está ausente en la MS. En el material de Wingerchuck et al., la presencia del anticuerpo tuvo una sensibilidad de 76% y
especificidad de 94%. Al aplicar los criterios sobre la presencia de dos de los siguientes, la sensibilidad fue de 99% y la especificidad de 90%:
mielopatía extensa longitudinal, anticuerpos positivos y datos en la MRI inicial que no son característicos de MS
El sitio de destrucción por ese anticuerpo es el astrocito y no el oligodendrocito o su extensión mielínica, como se observa en la MS corriente. Una
fracción de pacientes con un cuadro que por lo demás se asemeja a NMO, no muestran el anticuerpo característico, y en fecha reciente se ha intentado
explicar la situación por la acción de anticuerpos contra la glucoproteína mielínica de oligodendrocitos (MOG), molécula expresada en la lámina
externa de la vaina de mielina. Después de décadas de debate, esto resolvió la controversia sobre la enfermedad de Devic como una entidad
independiente de la MS. Aún se investiga la trascendencia de los trastornos en que hay anticuerpos contra MOG como entidad clínica propia. Al
parecer aparecerían principalmente en niños, y en ellos la evolución es predominantemente monofásica o varios episodios monofásicos seriados,
vinculados con ADEM, como se expondrá adelante. Un signo interesante de dichos anticuerpos es que identifican la forma nativa de la glucoproteína
de MOG, cosa inexplicable durante muchos años, porque en las técnicas para valorar los anticuerpos se usaba su forma desnaturalizada.
Dichos hallazgos inmunitarios permitieron concluir que el proceso de Devic es una enfermedad humoral, a diferencia del mecanismo celular
propuesto para la MS (Lucchinetti et al., 2002). Pittock et al. exploraron la distribución del anticuerpo y observaron que se localiza en el pie distal
astrocítico adyacente a los capilares, piamadre y espacios de VirchowRobin, todos en la región periventricular y alrededor del conducto central de la
médula espinal. La unión de IgG en la NMO con AQP4 lesiona el astrocito por citotoxicidad mediada por células, pero dependiente de anticuerpos, y
activación de la vía del complemento. Dichas vías señalizadoras atraen a células de inflamación, como los linfocitos T y B, macrófagos, neutrófilos y
eosinófilos.
La prevalencia de NMO se sitúa entre 0.5 y 4.4 casos por 100 000 individuos en poblaciones diferentes (Pandit et al.). Es relativamente rara en los
Estados Unidos y en países de Europa, y su prevalencia es 50 a 100 veces menor que la de MS (Mealy et al.). Sin embargo, en personas con antepasados
asiáticos o africanos, la prevalencia de NMO es solamente dos a cuatro veces menor que la de MS, más bien porque esta última es menos común en
esas poblaciones. La frecuencia de la enfermedad es tres a siete veces mayor en mujeres que en varones, y aparece típicamente un decenio después
que MS (mediana de edad, 33 a 46 años, en comparación con 28 a 31 años en MS).
Es casi seguro que la enfermedad llamada anteriormente “MS ópticaespinal asiática” sea enfermedad de Devic y en la mayoría de los casos se
encuentra este anticuerpo. La mayoría de casos de neuromielitis óptica se diferencian de la MS por sus características clínicas y patológicas peculiares,
predominantemente una predilección por atacar los pares craneales ópticos, la médula espinal y zonas particulares del cerebro, que incluyen el área
postrema y el hipotálamo; la ausencia de bandas oligoclonales en el LCR; una tendencia a la pleocitosis del LCR más que en la MS; y la naturaleza
necrosante y cavitaria de la lesión en la médula espinal que afecta la sustancia blanca y gris por igual, con engrosamiento importante de los vasos,
pero infiltrados inflamatorios mínimos. También es muy inusual que la MS afecte varios segmentos longitudinales contiguos de la médula espinal, y
este es un hallazgo frecuente en la enfermedad de Devic (fig. 35–3).
Figura 35–3.
MRI de la médula espinal en la neuromielitis óptica. Imagen sagital T2 que muestra una lesión cervicotorácica hiperintensa, extensa, longitudinal y
confluente.
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Como sería de esperar, es más probable que los efectos clínicos producidos por las lesiones intensas y destructivas de NMO sean permanentes,
diferentes de lo que ocurre con la desmielinización típica. La neuritis óptica que surge con NMO se caracteriza por pérdida intensa de la visión,
recuperación visual deficiente, afectación seriada y rápida de ambos ojos, lesiones del quiasma y pérdida intensa de la capa de fibras nerviosas de la
retina, demostrada en la tomografía de coherencia óptica.
Antes de la revisión de los criterios diagnósticos en 2015, para hacer el diagnóstico definitivo de NMO era necesaria la presencia de neuritis óptica y
mielitis transversa y ambos síndromes podían aparecer de manera simultánea o secuencial, separados por días o años. Ante la aceptación creciente
de la especificidad de la técnica de IgGNMO, Wingerchuk et al., en 2007 introdujeron el concepto de un espectro de cuadros de NMO (NMOSD), para
describir las formas clínicamente limitadas de la enfermedad con seropositividad de IgGNMO. Dichos criterios diagnósticos fueron actualizados para
reflejar la importancia del estado sérico de IgGNMO en otras situaciones clínicas, más allá de las formas limitadas de casos aislados de mielitis
transversa o neuritis óptica (Wingerchuk et al., 2015).
En pacientes con positividad de dicha prueba con IgG, se puede diagnosticar NMO con base en cualquiera de los seis criterios clínicos de neuritis
óptica, mielitis transversa, síndrome del área postrema (caracterizado por hipo y vómitos), u otra lesión en el tronco del encéfalo, diencéfalo u otras
zonas del encéfalo. Por otra parte, en los pacientes que no son seropositivos, para el diagnóstico se requiere la presencia de dos de las tres
características típicas de neuritis óptica, mielitis transversa extrema o síndrome del área postrema con vómitos.
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reflejar la importancia del estado sérico de IgGNMO en otras situaciones clínicas, más allá de las formas limitadas de casos aislados de mielitis
transversa o neuritis óptica (Wingerchuk et al., 2015).
En pacientes con positividad de dicha prueba con IgG, se puede diagnosticar NMO con base en cualquiera de los seis criterios clínicos de neuritis
óptica, mielitis transversa, síndrome del área postrema (caracterizado por hipo y vómitos), u otra lesión en el tronco del encéfalo, diencéfalo u otras
zonas del encéfalo. Por otra parte, en los pacientes que no son seropositivos, para el diagnóstico se requiere la presencia de dos de las tres
características típicas de neuritis óptica, mielitis transversa extrema o síndrome del área postrema con vómitos.
En ocasiones, la neuromielitis óptica ocurre en el contexto de una enfermedad del tejido conjuntivo, como el síndrome de Sjögren o el lupus, y
muchos de estos pacientes tienen este mismo anticuerpo circulante contra la acuaporina. Pittock et al. (2008) informaron que la frecuencia de estos
anticuerpos se aproximaba a un tercio de los pacientes con enfermedad autoinmunitaria sistémica y manifestaciones de la enfermedad de Devic. Los
informes de casos de coexistencia de NMSOD con cáncer, sugieren que la enfermedad puede ser también un fenómeno inmunitario paraneoplásico.
Diagnóstico diferencial
Además de la mielitis descrita antes, existe una mielopatía necrótica subaguda progresiva y a veces saltatoria sin neuritis óptica que comparte todas
las manifestaciones de la enfermedad de Devic, pero no la neuropatía óptica. En opinión de los autores, es probable que se trate de la misma entidad
(Katz y Ropper). El diagnóstico diferencial es más amplio e incluye malformaciones vasculares de la médula espinal o la duramadre e infarto o
neoplasia de la médula espinal. La médula en los pacientes estudiados por los autores estaba hinchada en las imágenes de la MRI, en las fases
iniciales, y a menudo el edema abarcaba muchos segmentos por arriba y por debajo de la zona de ataque primario, que más tarde mostraron atrofia
similar a la descrita en la enfermedad de Devic. La presencia de incluso 50 células es un signo típico en LCR y también aumenta la concentración de
proteína en él, pero el líquido puede ser normal en lapsos de estabilidad clínica. Algunos pacientes de ese tipo, aunque no todos, tienen anticuerpos
IgG NMO (véase antes), dato que refuerza la idea de que los casos muy intensos puramente raquídeos en cuestión coinciden con la enfermedad de
Devic.
Tratamiento
Aunque no se han realizado estudios clínicos adecuados con asignación al azar, retrospectivos y abiertos sin grupo testigo, los datos permiten
plantear algunas conclusiones tentativas acerca del uso de tratamientos inmunomoduladores contra ataques agudos y para evitar recidivas futuras.
En la exacerbación aguda de NMSOD confirmados o sospechados, se han usado dosis grandes de corticoesteroides intravenosos. Se puede
considerar un periodo de disminución de las dosis durante varios meses. En los ataques muy intensos se recomienda usar la plasmaféresis (PLEX), de
manera concomitante o después de un ciclo de corticoterapia. Su uso es respaldado por los resultados de un estudio clínico con asignación al azar,
con testigos ficticios y doble ciego hecho por Weinshenker et al. (1999) en 22 pacientes con la enfermedad desmielinizante, de los cuales dos tenían
NMO. Los estudios retrospectivos han señalado también que PLEX inmediato y agudo permite mejores resultados en la visión, que con los
corticoesteroides solos (Merle). Al parecer, el concentrado de inmunoglobulina intravenosa brinda beneficios, aunque quizá menores que con PLEX.
Se considera que el tratamiento inmunodepresor duradero quizá disminuya la aparición de recidivas en NMO. Los fármacos principales valorados en
estudios retrospectivos y otros prospectivos abiertos incluyen azatioprina, micofenolato de mofetilo y rituximab (Mealy et al.). Otros fármacos
utilizados con menor frecuencia comprenden metotrexato, mitoxantrona y ciclofosfamida. Es importante el diagnóstico preciso de NMO para orientar
las decisiones del tratamiento óptimo, porque algunos agentes que modifican la enfermedad usados para combatir MS, incluidos interferon ß (IFN, ß),
natalizumab y fingolimod tienen efectos nocivos en la tasa de recidivas de NMO. Es impredecible la evolución de NMO de un enfermo a otro, y no se
han planteado recomendaciones sobre la duración óptima de las medidas preventivas.
ENCEFALOMIELITIS DISEMINADA AGUDA (ADEM); ENCEFALOMIELITIS POSINFECCIOSA,
POSVACUNAL
Algunos de los términos anteriores, que fueron utilizados originalmente para señalar secuelas neurológicas de fiebre por infecciones, llegaron a la
medicina a finales del siglo XIX, pero no fue hasta finales de la década de 1920, que Perdrau, Pette, Greenfield, y otros autores identificaron un tipo de
reacción patológica común a diversos síndromes inflamatorios monofásicos después de algunos exantemas y cuadros vacunales. El criterio actual es
que dicha entidad, conocida como ADEM se caracteriza en su cuadro histopatológico por la presencia de innumerables focos de desmielinización en el
encéfalo y la médula espinal. El diámetro de las lesiones varía de 0.1 mm a varios milímetros (cuando confluyen) y están situadas invariablemente
alrededor de venas de calibres fino y mediano. Se advierte que los axones y las neuronas están intactos en mayor o menor grado. Un signo igualmente
característico es la reacción inflamatoria perivenular, que incluye linfocitos y mononucleares. Las regiones de sustancia blanca vecinas están
invadidas por monocitos y microglia que corresponden a las zonas de desmielinización. Otro signo invariable, aunque rara vez muy intenso, es la
infiltración meníngea multifocal; con excepción de este último signo, la ADEM es idéntica sobre bases histopatológicas, a la MS aguda. Las diferencias
entre ambas residen en el estado posinfeccioso y su evolución cronológica. Por ello, Schwarz et al. han cuestionado incluso la naturaleza monofásica
de ADEM y su diferencia nítida respecto de MS sobre bases clínicas, después de observar que 14 de 40 adultos más adelante terminaron por mostrar
medicina a finales del siglo XIX, pero no fue hasta finales de la década de 1920, que Perdrau, Pette, Greenfield, y otros autores identificaron un tipo de
reacción patológica común a diversos síndromes inflamatorios monofásicos después de algunos exantemas y cuadros vacunales. El criterio actual es
que dicha entidad, conocida como ADEM se caracteriza en su cuadro histopatológico por la presencia de innumerables focos de desmielinización en el
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encéfalo y la médula espinal. El diámetro de las lesiones varía de 0.1 mm a varios milímetros (cuando confluyen) y están situadas invariablemente
alrededor de venas de calibres fino y mediano. Se advierte que los axones y las neuronas están intactos en mayor o menor grado. Un signo igualmente
característico es la reacción inflamatoria perivenular, que incluye linfocitos y mononucleares. Las regiones de sustancia blanca vecinas están
invadidas por monocitos y microglia que corresponden a las zonas de desmielinización. Otro signo invariable, aunque rara vez muy intenso, es la
infiltración meníngea multifocal; con excepción de este último signo, la ADEM es idéntica sobre bases histopatológicas, a la MS aguda. Las diferencias
entre ambas residen en el estado posinfeccioso y su evolución cronológica. Por ello, Schwarz et al. han cuestionado incluso la naturaleza monofásica
de ADEM y su diferencia nítida respecto de MS sobre bases clínicas, después de observar que 14 de 40 adultos más adelante terminaron por mostrar
signos netos de MS, por lo común en término de 12 meses. De forma semejante, un estudio retrospectivo mayor y más reciente de 228 pacientes con
ADEM, hecho por Koelman et al. demostró que 25% tuvieron una evolución multifásica, y que hubo mayor posibilidad que ciclos recidivantes en
adultos (mujeres, en particular), correspondieran a una transición a MS, que en niños con ADEM típica, hecho menos común.
Se observa un proceso encefalítico, mielítico o encefalomielítico agudo de este tipo en diversas situaciones clínicas y es más frecuente en niños. En la
experiencia de los autores, el trastorno en los menores surge después de días o, pocas veces, hasta dos semanas de una enfermedad febril, situación
que no es tan frecuente en los adultos. En la forma original, el problema surgió en término de días de haber comenzado la fase exantemática del
sarampión, la rubeola, la viruela o la varicela. Antes de que hubiera vacunación masiva contra el sarampión, una epidemia en una gran ciudad habría
originado 100 000 casos de esta enfermedad y complicaciones neurológicas clínicamente manifiestas en uno de cada 800 a 2 000 enfermos.
La mortalidad en personas con tales complicaciones variaba de 10% a 20%, aunque una cifra igual quedaba con daño neurológico persistente. Las
complicaciones neurológicas del sarampión solas constituirían una justificación suficiente para la vacunación contra la enfermedad. La incidencia de
encefalomielitis era menor después de varicela y rubeola, y todavía mucho menor después de parotiditis. En el pasado surgía un trastorno similar
después de la vacunación contra rabia y viruela y, según informes, después de la aplicación de antitoxina tetánica (raras veces), como luego será
comentado. Sin embargo, en la actualidad muchos casos con cuadros clínico y patológico idénticos a las dos categorías de ADEM, al parecer surgen
después de infecciones respiratorias aparentemente banales y luego de infecciones corroboradas por virus de EpsteinBarr, citomegalovirus y
Mycoplasma pneumoniae e incluso virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (Narisco et al.); en ocasiones no se detecta con claridad una
enfermedad o vacunación como antecedente. Muchos casos, o quizá todos, de mielitis transversa aguda pueden constituir el mismo proceso
posinfeccioso. El cuadro neurológico puede coincidir con las etapas ulteriores de las manifestaciones de la infección, y en tal situación podría ser
adecuado el término parainfeccioso.
Independientemente del marco clínico en que surge, la encefalomielitis diseminada, en su forma grave, es de enorme importancia por la gran cifra de
efectos neurológicos en los supervivientes. En los niños después de la recuperación de la fase aguda queda un trastorno permanente de la conducta,
retraso mental o epilepsia, pero hay muchas excepciones en el cuadro benigno; como aspecto paradójico en muchos adultos la recuperación es
satisfactoria. La cerebelitis y la ataxia aguda después de varicela y otras infecciones son más benignas y suelen desaparecer en el curso de meses y
quizá constituyan un proceso diferente, según se expone adelante.
Patogenia
No se ha dilucidado la patogenia de la encefalomielitis diseminada, a pesar de su vínculo neto con infecciones virales. En casos posexantemáticos,
entre el comienzo de la erupción y el de la encefalomielitis diseminada por lo general existe un intervalo definido; asimismo, los cambios patológicos
son muy distintos de los observados en las infecciones virales y en raras ocasiones se identifica un virus del LCR o del encéfalo de personas con la
forma diseminada de la encefalomielitis. Por las razones anteriores, se piensa que el problema constituye una complicación mediada por mecanismos
inmunitarios de una infección y no la infección directa del SNC, cuadro similar al del síndrome de GuillainBarré. Sin embargo, como se expone en el
cap. 32, con las nuevas técnicas moleculares se han detectado fragmentos de DNA del virus de varicela zoster, micoplasma y otros microorganismos,
por lo que no es posible dilucidar en definitiva el dilema de la patogenia. A pesar de lo mencionado, Waksman y Adams observaron que los cambios
patológicos en las dos circunstancias, es decir, desmielinización posinfecciosa e infección viral directa del SNC, son muy diferentes.
Se ha logrado reproducir el modelo de laboratorio de la encefalomielitis alérgica experimental (EAE) al inocular animales con una combinación de
tejido encefálico estéril y complementos. La enfermedad experimental surgió más a menudo entre el octavo y décimo quinto días de la sensibilización
(véase adelante) y se caracterizó por las mismas lesiones desmielinizantes e inflamatorias perivenulares que se observan en la enfermedad en seres
humanos. Es posible que las lesiones sean resultado de una reacción inmunitaria mediada por linfocitos T a componentes de la mielina o a
oligodendrocitos. En fecha reciente, los datos de unión con anticuerpos, activación de complemento e infiltración por eosinófilos han permitido
plantear la idea de que ADEM es un trastorno humoral y no se debe al mecanismo celular que se planteó en el caso de MS, pero se necesita confirmar
tal idea (consúltense Lucchinetti et al., 2000 y 2002). Aún más, una fracción de pacientes muestran el anticuerpo contra MOG, que mencionamos; sin
embargo, el título de los anticuerpos disminuye rápidamente después de comenzar el ataque agudo, lo cual crea incertidumbre de su participación en
la patogenia.
La idea de que la EAE y la encefalomielitis diseminada tienen patogenia similar ha obtenido apoyo de las observaciones de R.T. Johnson et al., quienes
estudiaron a 19 sujetos con encefalomielitis posinfecciosa como complicación de infecciones por el virus natural del sarampión. Se demostró la
destrucción temprana de mielina por la presencia de MBP en LCR y en ocho de los 17 individuos estudiados hubo respuesta de proliferación de
humanos. Es posible que las lesiones sean resultado de una reacción inmunitaria mediada por linfocitos T a componentes de la mielina o a
oligodendrocitos. En fecha reciente, los datos de unión con anticuerpos, activación de complemento e infiltración por eosinófilos han permitido
plantear la idea de que ADEM es un trastorno humoral y no se debe al mecanismo celular que se planteó en el caso de MS, pero se necesita confirmar
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tal idea (consúltense Lucchinetti et al., 2000 y 2002). Aún más, una fracción de pacientes muestran el anticuerpo contra MOG, que mencionamos; sin
embargo, el título de los anticuerpos disminuye rápidamente después de comenzar el ataque agudo, lo cual crea incertidumbre de su participación en
la patogenia.
La idea de que la EAE y la encefalomielitis diseminada tienen patogenia similar ha obtenido apoyo de las observaciones de R.T. Johnson et al., quienes
estudiaron a 19 sujetos con encefalomielitis posinfecciosa como complicación de infecciones por el virus natural del sarampión. Se demostró la
destrucción temprana de mielina por la presencia de MBP en LCR y en ocho de los 17 individuos estudiados hubo respuesta de proliferación de
linfocitos a MBP. Se observaron reacciones similares en sujetos con encefalomielitis después de aplicación de vacuna antirrábica y después de
infecciones por virus de varicela y rubeola, lo cual sugirió una patogenia común mediada por mecanismos inmunitarios. Además, en personas con
encefalomielitis posterior a sarampión no hubo síntesis intratecal de anticuerpos contra el virus del sarampión, lo cual denotó que el cuadro
neurológico no dependió de la réplica viral dentro del sistema nervioso central.
Manifestaciones clínicas
La forma encefalítica se expresa más plenamente en niños que en adultos. Conforme entra en fase de resolución un cuadro infeccioso agudo o
después de una latencia de días o más, en cuestión de horas, o uno o dos días, surge de forma repentina una fase de confusión, somnolencia y a veces
convulsiones con cefalea, fiebre y grados variables de rigidez del cuello. La ataxia es frecuente, pero no lo son tanto los movimientos mioclónicos y la
coreoatetosis. En casos más graves, en sucesión rápida se observan estupor, coma y a veces rigidez de descerebración. En muchas situaciones, el
trastorno es menos grave y aparece un cuadro encefalítico transitorio que incluye cefaleas, confusión y signos mínimos de irritación meníngea.
Es motivo de debate la latencia aceptable entre la infección y los primeros síntomas neurológicos para establecer este diagnóstico, pero existen casos
convincentes (forma posexantemática) en que hay un intervalo de tres a cuatro semanas entre las dos fases de la enfermedad. Una situación más
típica es el lapso de algunos días, como luego será señalado. Como aspecto curioso, en la forma encefalítica pueden seguir apareciendo nuevos signos
después de dos a tres semanas de haber comenzado el trastorno y ésta es la situación que Hynson et al. destacaron en una serie de niños afectados.
Los cambios en los estudios de imagen también pueden presentar una evolución tardía o ininterrumpida. Los autores en cuestión indican que la
ataxia constituyó el signo inicial más frecuente en su grupo de enfermos, dato que no coincide del todo con la experiencia acumulada por los autores.
En la forma mielítica (mielitis posinfecciosa o transversa aguda) surgen paraplejía o cuadriplejía parcial o completa, hiporreflexia o arreflexia
tendinosa, deficiencias sensitivas y grados variables de parálisis de la vejiga y el intestino. En la experiencia de los autores, a veces se observa un
síndrome que imita la oclusión de la arteria espinal anterior (paraplejía espástica y pérdida de la sensación dolorosa por debajo de un nivel en el
tronco, pero que tiende a no afectar la sensibilidad de fibras gruesas). También los autores han atendido a unos cuantos enfermos con una forma
sacra limitada de mielitis posinfecciosa. En el comienzo, un síntoma importante puede ser la dorsalgia en la línea media.
En los tipos encefalítico y mielítico puede haber febrícula, sobre todo en los casos más graves y en personas más jóvenes, y en ellas han surgido
temperaturas incluso de 39.4°C, pero el recuento leucocítico en sangre periférica es normal después de la resolución de la infección desencadenante.
En algunos de los pacientes atendidos por los autores se ha observado aceleración de la velocidad de sedimentación, pero no se puede saber si ello
refleja la infección desencadenante. A pesar de todo, es difícil separar las dos entidades, especialmente en niños con una mayor tendencia a presentar
fiebre y convulsiones con ADEM. Los dos procesos pueden acompañarse de meningitis aséptica.
En el LCR se observa un incremento moderado del número de linfocitos y el contenido de proteína, pero los dos son muy variables, y en unos cuantos
de sus pacientes los autores han observado sólo un aumento en la cantidad de proteína, pero no en el de las células, y en otros ha habido aumento de
algunos cientos de células. En la MRI se observan lesiones bilaterales de la sustancia blanca, que confluyen en ambos hemisferios cerebrales, en los
comienzos de la evolución de ADEM (fig. 35–4); si ellas son grandes y numerosas hay mayor certidumbre en el diagnóstico. Las lesiones parecen tener
edad similar, pero los autores no han podido explicar la situación de algunos pacientes en los cuales en las resonancias seriadas se identificaron
nuevas lesiones en un lapso de dos a tres semanas, como señalamos. Aún más, como han indicado Honkaniemi et al., pueden transcurrir algunos días
entre las manifestaciones clínicas y la aparición original de cambios en la MRI, situación confirmada por los autores. No se sabe si una sola lesión con
dicha técnica de estudio puede ser considerada compatible con ADEM.
Figura 35–4.
Encefalomielitis diseminada aguda (ADEM) (posinfecciosa). Imágenes axiales T2FLAIR que muestran lesiones edematosas frontal inferior izquierda
(izquierda) y temporal anterior derecha (derecha).
Figura 35–4.
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Encefalomielitis diseminada aguda (ADEM) (posinfecciosa). Imágenes axiales T2FLAIR que muestran lesiones edematosas frontal inferior izquierda
(izquierda) y temporal anterior derecha (derecha).
En el caso de encefalomielitis posexantemática el síndrome suele comenzar dos a cuatro días después de que lo hace el exantema. En general, dicha
erupción está en fase de desvanecimiento y mejoran otros síntomas cuando el enfermo, casi siempre un niño, presenta de manera repentina
recrudecimiento de la fiebre, convulsiones, estupor y a veces coma. Con menor frecuencia puede surgir hemiplejía o un síndrome cerebeloso
virtualmente puro, como será comentado (en particular después de varicela) y a veces mielitis transversa, trastornos de los esfínteres u otros signos
de afectación de la médula espinal. En contadas ocasiones surgen movimientos coreoatetósicos. De igual manera, es rara la neuritis óptica, pero sí
ocurre.
Vale la pena destacar respecto a una variante de encefalomielitis posinfecciosa que abarca de manera única y predominante el cerebelo. Lo habitual es
que en cuestión de días de ocurridos algunos de los exantemas de niños y también después de infecciones por virus de EpsteinBarr, Mycoplasma,
Legionella, y citomegalovirus y de vacunaciones e infecciones respiratorias imprecisas, aparece ataxia leve con signos corticoespinales o de otra
índole variables. Se describe en detalle en el capítulo 32 por la relación cercana que guarda con algunos virus, en particular el de la varicela, y ello
sugiere que algunos casos, si no es que la mayor parte, son causados por una meningoencefalitis infecciosa. Otros, como los que surgen después de
infección por micoplasmas, aparecen después de un largo periodo de latencia e incluyen cambios patológicos compatibles con desmielinización
posinfecciosa. Por todo lo comentado, es posible que existan dos tipos de cerebelitis aguda, la primera parainfecciosa o posinfecciosa y la otra
causada por infección directa del encéfalo y las meninges. La naturaleza benigna del trastorno ha impedido que se hagan exploraciones patológicas
adecuadas, y por ello algunas de las afirmaciones son especulativas.
No todas las complicaciones neurológicas del sarampión y otras infecciones exantemáticas y virales agudas son ejemplo de encefalomielitis
posinfecciosa. Como se comentó, puede ser difícil diferenciar dicha enfermedad respecto de la meningoencefalitis viral. La mononucleosis infecciosa,
el herpes simple, infecciones por micoplasma y otras formas de encefalitis pueden remedar la variedad posinfecciosa. Por lo regular no es difícil
diferenciar el síndrome de Reye respecto a la encefalomielitis posinfecciosa, incluso si surge después de la varicela o la influenza viral, porque se
advierten un cuadro normal en el líquido cefalorraquídeo y concentraciones séricas altas de enzimas hepáticas y amoniaco (cap. 32).
El hallazgo en la MRI de un área grande o múltiples áreas de daño a la sustancia blanca también puede ser resultado del linfoma intravascular y la
leucoencefalopatía multifocal progresiva (cap. 31), así como una rara leucoencefalopatía subsiguiente a la inhalación de vapor de heroína (cap. 41).
ADEM posvacunal
Desde finales del siglo XIX se sabía que una forma grave de encefalomielitis podía complicar la aplicación de la vacuna antirrábica (“accidente
neuroparalítico”). Hasta fecha reciente la vacuna se elaboraba de un virus muerto, que se había multiplicado en el tejido cerebral de conejos. La
encefalomielitis aparecía en uno de cada 750 pacientes vacunados con este producto, y cerca del 25% de quienes mostraban dicha complicación
fallecía. Otras vacunas hechas de huevos embrionados de pato (y después de células diploides humanas) infectados con virus fijos, contienen una
cantidad mínima de tejido nervioso o no la contienen y prácticamente no ocasionan complicaciones neurológicas. En países en desarrollo aún se
utilizan vacunas menos caras hechas con tejido cerebral y en ellos persisten los accidentes neuroparalíticos. Las observaciones de Hemachudha et al.
indican que la alteración del mecanismo inmunitario que interviene en el accidente neuroparalítico es la misma que se observa en la encefalomielitis
posterior al sarampión y en la encefalomielitis alérgica experimental.
Se han registrado innumerables casos en que la antigua vacuna antirrábica (con tejido nervioso) indujo un ataque de lo que más adelante pareció ser
MS. Shiraki y Otani publicaron algunos ejemplos en Japón. Los síntomas evolucionaron de forma subaguda en un lapso de dos a cuatro semanas y las
lesiones desmielinizantes fueron macroscópicas (tuvieron incluso de 1 a 2.0 cm de diámetro), pero estuvieron compuestas de lesiones perivenosas
confluyentes. La enfermedad se pudo duplicar en perros y es una prueba persuasiva de que una forma de MS aguda constituye una variante de ADEM.
Desde 1860 se ha sabido de la aparición de encefalomielitis después de la vacuna contra la viruela, y su frecuencia es de un caso por 4 000 vacunas
cantidad mínima de tejido nervioso o no la contienen y prácticamente no ocasionan complicaciones neurológicas. En países en desarrollo aún se
utilizan vacunas menos caras hechas con tejido cerebral y en ellos persisten los accidentes neuroparalíticos. Las observaciones de Hemachudha et al.
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indican que la alteración del mecanismo inmunitario que interviene en el accidente neuroparalítico es la misma que se observa en la encefalomielitis
posterior al sarampión y en la encefalomielitis alérgica experimental.
Se han registrado innumerables casos en que la antigua vacuna antirrábica (con tejido nervioso) indujo un ataque de lo que más adelante pareció ser
MS. Shiraki y Otani publicaron algunos ejemplos en Japón. Los síntomas evolucionaron de forma subaguda en un lapso de dos a cuatro semanas y las
lesiones desmielinizantes fueron macroscópicas (tuvieron incluso de 1 a 2.0 cm de diámetro), pero estuvieron compuestas de lesiones perivenosas
confluyentes. La enfermedad se pudo duplicar en perros y es una prueba persuasiva de que una forma de MS aguda constituye una variante de ADEM.
Desde 1860 se ha sabido de la aparición de encefalomielitis después de la vacuna contra la viruela, y su frecuencia es de un caso por 4 000 vacunas
aplicadas. Esa enfermedad ahora sólo tiene interés histórico, porque a la fecha ha desaparecido como enfermedad del ser humano.
La relación entre el trastorno neurológico y la vacunación hace que sea poca la duda en cuanto al diagnóstico, y la combinación característica de
signos encefalíticos y mielíticos permite diferenciar el problema de otras entidades como meningitis, encefalitis viral y poliomielitis. En raras
ocasiones, algún caso atípico puede remedar cualquiera de las enfermedades mencionadas. A veces el cuadro sugiere afectación de raíces nerviosas y
nervios periféricos y remeda la polineuritis inflamatoria aguda (síndrome de GuillainBarré). La vacuna antirrábica elaborada en países de América del
Sur a partir del cerebro de ratones en etapa de lactancia, origina este tipo de neuropatía periférica, en mayor grado que encefalomielitis.
Las inmunizaciones habituales como las que se hacen contra la influenza o la hepatitis deben ocasionar una tasa muy baja de ADEM, a juzgar por
estudios de vigilancia; Ascherio et al. no detectaron incremento alguno en el número de casos de los dos grandes estudios realizados en enfermeras a
quienes se les aplicó vacuna contra la hepatitis B. También los autores refieren que no se ha detectado una relación nítida entre la vacunación y la MS.
La tasa de mortalidad de la encefalomielitis posvacunal fue alta y se situó entre 30 y 50%. Si se observa recuperación, puede ser sorprendentemente
completa. Sin embargo, una fracción importante de enfermos muestra signos neurológicos residuales, principalmente en la forma de convulsiones,
deficiencia intelectual y anomalías de la conducta.
Tratamiento
Los corticoesteroides administrados inmediatamente después de que aparecen los signos neurológicos pueden modificar la gravedad de la
encefalomielitis alérgica experimental y ello constituye una base lógica para utilizarlos en seres humanos que tienen el equivalente de esta
enfermedad, pero no se han realizado investigaciones comparativas. Por lo general, los autores administran metilprednisolona en dosis altas por vía
intravenosa durante tres a cinco días. En algunos casos fulminantes (Kanter et al.; Stricker et al.) se han obtenido buenos resultados con plasmaféresis
e inmunoglobulina intravenosa, pero tal situación se ha observado sólo en unos cuantos pacientes de los autores.
Encefalomielitis hemorrágica necrosante aguda (leucoencefalitis hemorrágica aguda de Weston Hurst)
La encefalitis mencionada, que es la variante más fulminante de enfermedad desmielinizante y, casi sin duda, la más grave en el espectro de las ADEM,
ataca principalmente adultos jóvenes y niños. Casi siempre es antecedida por una infección de vías respiratorias, de duración variable (uno a 14 días),
causada a veces por M. pneumoniae, pero suele aparecer después de una infección habitual o de causa indeterminada. El cuadro neurológico aparece
de forma repentina, y entre sus primeras manifestaciones están cefalea, fiebre, rigidez de cuello y confusión; poco después se observan otros signos
de la enfermedad de uno o ambos hemisferios cerebrales y del tronco del encéfalo, como convulsiones focales, hemiplejía o cuadriplejía, parálisis
seudobulbar y coma que se profundiza progresivamente. Por lo común se advierte leucocitosis periférica que llega a veces a 30 000 leucocitos/mm3 y
aceleración de la velocidad de eritrosedimentación. En el LCR suele aumentar su presión y en él hay un número variable de células, desde unos
cuantos linfocitos hasta pleocitosis que incluye 3 000 polimorfonucleares/mm3; también puede haber un número variable de eritrocitos y aumento del
contenido proteínico, aunque los niveles de glucosa son normales. El diagnóstico se facilita mucho con la práctica de CT y MRI y en ellas aparecen en
ambos lados grandes lesiones edematosas, confluyentes y asimétricas en la sustancia blanca cerebral, con innumerables hemorragias puntiformes en
ella y en la sustancia gris (fig. 35–5). El tamaño de las lesiones, su carácter hemorrágico y la magnitud del edema vecino permiten diferenciarla de la
típica ADEM posinfecciosa. En otros sentidos son similares, salvo por su gravedad. En muchas situaciones, el cuadro culmina en la muerte en cuestión
de dos a cuatro días, pero en otras, el sujeto vive más tiempo. Los individuos con un cuadro clínico similar que en opinión de los expertos tienen la
misma enfermedad con base en los estudios de biopsia cerebral, se han recuperado prácticamente sin síntomas residuales. En uno de los pacientes
fallecidos, cuyo caso fue publicado por Adams et al., la enfermedad evolucionó con mayor lentitud, en un lapso de dos a tres semanas, en tanto que
otro enfermo falleció por hernia del lóbulo temporal en término de 12 h. En uno de los casos de los autores se observó una sola recidiva de la
enfermedad después de dos años.
Figura 35–5.
Leucoencefalitis hemorrágica necrosante aguda. MRI axial T2FLAIR que muestra hiperintensidad anormal extensa en toda la sustancia blanca del
hemisferio y dentro de los núcleos grises profundos. La señal anormal adicional en los curcos corticales se debe a una hemorragia subaracnoidea.
otro enfermo falleció por hernia del lóbulo temporal en término de 12 h. En uno de los casos de los autores se observó una sola recidiva de la
enfermedad después de dos años.
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Figura 35–5.
Leucoencefalitis hemorrágica necrosante aguda. MRI axial T2FLAIR que muestra hiperintensidad anormal extensa en toda la sustancia blanca del
hemisferio y dentro de los núcleos grises profundos. La señal anormal adicional en los curcos corticales se debe a una hemorragia subaracnoidea.
En el diagnóstico diferencial se debe considerar absceso cerebral, empiema subdural, encefalomalacia embólica focal y encefalitis aguda, en
particular como resultado del ataque del virus del herpes simple tipo 1.
Los hallazgos patológicos son característicos. En los cortes del encéfalo, hay destrucción casi al punto de la licuación, de la sustancia blanca de uno o
de ambos hemisferios. El tejido afectado tiene color rosa o grisáceo amarillento y muestra múltiples hemorragias petequiales. Cambios similares casi
siempre pueden identificarse en el tronco del encéfalo y pedúnculos cerebelosos y probablemente en la médula espinal (una forma de mielitis
necrosante aguda y la enfermedad de Devic). En el estudio histológico es posible identificar necrosis amplia de vasos finos y de tejido cerebral
alrededor de los vasos, con infiltración intensa por células, múltiples hemorragias pequeñas y una reacción inflamatoria en las meninges, de
intensidad variable. El cuadro patológico recuerda el de la encefalomielitis diseminada, por su distribución perivascular, y como signos adicionales
tiene la necrosis más extensa y una tendencia de las lesiones a formar grandes focos de los hemisferios cerebrales. Las lesiones vasculares hacen que
surja de manera característica un exudado de fibrina en el interior de la pared del vaso y en tejido vecino. Es posible que algunos enfermos que
también presentan un cuadro mielítico explosivo tengan una lesión necrosante de tipo similar, pero ha sido difícil obtener pruebas patológicas que
apoyen tal aseveración. En un caso examinado por Adams et al. hubo exudado de fibrina en el cuadro de mielitis hemorrágica aguda letal. Los autores
también han tenido experiencia con un paciente de tales características que pasó por una serie de fases en el curso de meses y luego falleció, con una
reacción celular en el LCR en cada una de las punciones lumbares. Se advirtió mejoría parcial con los corticoesteroides.
No se sabe el origen de este trastorno, pero hay que insistir en su similitud con otras enfermedades inflamatorias desmielinizantes. Las semejanzas de
los cambios histológicos con los que presenta la encefalomielitis diseminada, antes destacados, sugieren que las dos enfermedades son formas
vinculadas del mismo proceso fundamental. De hecho, se han descrito casos que combinan los dos tipos de cambios patológicos (Fisher et al.).
También hay que destacar que en un reducido número de individuos que se recuperaron después de lo que al parecer constituyó una típica encefalitis
necrosante, unos cuantos terminaron por mostrar la típica MS.
Tratamiento de la enfermedad de Hurst
En el tratamiento de la encefalopatía hemorrágica necrosante aguda habrá que recurrir a dosis altas de corticoesteroides intravenosos, con los cuales
reacción celular en el LCR en cada una de las punciones lumbares. Se advirtió mejoría parcial con los corticoesteroides.
No se sabe el origen de este trastorno, pero hay que insistir en su similitud con otras enfermedades inflamatorias desmielinizantes. Las semejanzas de
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los cambios histológicos con los que presenta la encefalomielitis diseminada, antes destacados, sugieren que las dos enfermedades son formas
vinculadas del mismo proceso fundamental. De hecho, se han descrito casos que combinan los dos tipos de cambios patológicos (Fisher et al.).
También hay que destacar que en un reducido número de individuos que se recuperaron después de lo que al parecer constituyó una típica encefalitis
necrosante, unos cuantos terminaron por mostrar la típica MS.
Tratamiento de la enfermedad de Hurst
En el tratamiento de la encefalopatía hemorrágica necrosante aguda habrá que recurrir a dosis altas de corticoesteroides intravenosos, con los cuales
se obtiene un resultado favorable. El uso de plasmaféresis e inmunoglobulina intravenosa, como se hace para ADEM, podría al parecer tener éxito
cuando se inicia temprano.
Enfermedad de injerto contra hospedador
Esta forma de inflamación cerebral, que surge en algunas circunstancias especiales de trasplante de médula ósea, se incluye en este apartado por no
contar con una categoría mejor para asignarla. Meses o años después del trasplante aparecen hemiparesia aguda, convulsiones, cambios
conductuales o ataxia y pueden atribuirse a leucoencefalopatía multifocal progresiva, infección viral de la sustancia blanca (cap. 33) o a otro cuadro
viral que aparezca en casos de inmunodepresión. En la MRI se identifican lesiones de sustancia blanca que concuerdan con una orientación
periventricular similar a la de MS o a una leucoencefalopatía con mayor confluencia. Un caso reciente atendido por los autores incluyó lesiones en el
rodete esplenio del cuerpo calloso que abarcó el centro semioval vecino (fig. 35–6). Algunos informes destacan una vasculitis leve en el territorio de las
lesiones de la sustancia blanca (Padovan et al.). Casi todos los enfermos afectados también presentaron una erupción típica de la enfermedad de
injerto contra hospedador. También han surgido complicaciones neuromusculares de esa forma de enfermedad, que son poco comunes, pero
perfectamente definidas (Capítulo 43).
FIGURA 35–6.
Hiperintensidad T2 anormal en el rodete esplenio del cuerpo calloso en una persona con enfermedad de injerto contra hospedador, dos años
después de recibir médula ósea alógena en trasplante.
REFERENCIAS
Adams RD, Cammermeyer J, DennyBrown D: Acute hemorrhagic encephalopathy. J Neuropathol Exp Neurol 8:1, 1949. [PubMed: 18108331]
Adams RD, Kubik CS: The morbid anatomy of the demyelinating diseases. Am J Med 12:510, 1952. [PubMed: 14933429]

Access Provided by:
REFERENCIAS
Adams RD, Cammermeyer J, DennyBrown D: Acute hemorrhagic encephalopathy. J Neuropathol Exp Neurol 8:1, 1949. [PubMed: 18108331]
Adams RD, Kubik CS: The morbid anatomy of the demyelinating diseases. Am J Med 12:510, 1952. [PubMed: 14933429]
Aimard G, Confavreux C, Ventre JJ, et al: Etude de 213 cas de sclerose en plaques traites par l’azathiaprine de 1967–1982. Rev Neurol 139:509, 1983.
[PubMed: 6648202]
Akasbi M, Berenguer A, Saiz A, et al: White matter abnormalities in primary Sjögren syndrome. QJM 105:433, 2012. [PubMed: 22156707]
Alter M, Halpern L, Kurland LT, et al: Multiple sclerosis in Israel. Arch Neurol 7:253, 1962. [PubMed: 14012308]
Anderson DW, Ellenberg JH, Leventhal CM, et al: Revised estimate of the prevalence of multiple sclerosis in the United States. Ann Neurol 31:333,
1992. [PubMed: 1637140]
Arnason BGW: Interferon beta in multiple sclerosis. Neurology 43:641, 1993. [PubMed: 8469315]
Ascherio A, Zhang SM, Hernan MA, et al: Hepatitis B vaccination and the risk of multiple sclerosis. N Engl J Med 344:327, 2001. [PubMed: 11172163]
Barkhof F, Bruck W, De Groot CJ, et al: Remyelinated lesions in multiple sclerosis: Magnetic resonance image appearance. Arch Neurol 60:1073,
2003. [PubMed: 12925362]
Barnes D, Hughes RAC, Morris RW, et al: Randomised trial of oral and intravenous methylprednisolone in acute relapses of multiple sclerosis. Lancet
349:902, 1997. [PubMed: 9093250]
Barnett MH, Prineas JW: Relapsing and remitting multiple sclerosis. Pathology of the newly forming plaque. Ann Neurol 55:458, 2004. [PubMed:

15048884]
Beck RW, Chandler DL, Cole SR, et al: Interferon β1a for early multiple sclerosis: CHAMPS trial subgroup analysis. Ann Neurol 51:481, 2002.
[PubMed: 11921054]
Beck RW, Cleary PA, Anderson MM Jr, et al: A randomized controlled trial of corticosteroids in the treatment of acute optic neuritis. N Engl J Med
326:581, 1992. [PubMed: 1734247]
Beck RW, Trobe JD, Moke PS, et al: High and lowrisk profiles for the development of multiple sclerosis within 10 years after optic neuritis:
Experience of the optic neuritis treatment trial. Arch Ophthalmol 121:944, 2003. [PubMed: 12860795]
Beebe GW, Kurtzke JF, Kurland LT, et al: Studies on the natural history of multiple sclerosis: 3. Epidemiologic analyses of the Army experience in
World War II. Neurology 17:1, 1967. [PubMed: 5333273]
Birk K, Rudick R: Pregnancy and multiple sclerosis. Arch Neurol 43:719, 1986. [PubMed: 2425783]
Bloomgren G, Richman S, Hotermans C, et al. Risk of natalizumabassociated progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med 366:1870,
2012. [PubMed: 22591293]
Bobholz JA, Rao SM: Cognitive dysfunction in multiple sclerosis: A review of recent developments. Curr Opin Neurol 16:283, 2003. [PubMed:

12858063]
Bot JC, Barkhof F, Polman CH, et al: Spinal cord abnormalities in recently diagnosed MS patients. Added value of spinal MRI examination. Neurology
62:226, 2004. [PubMed: 14745058]
British and Dutch Multiple Sclerosis Azathioprine Trial Group: Double masked trial of azathioprine in multiple sclerosis. Lancet ii:179, 1988.
CAMMS223 Trial Investigators et al: A randomized, raterblinded, trial of alemtuzumab versus interferon beta1a in early, relapsing remitting multiple
sclerosis. N Engl J Med 359:1786, 2008. [PubMed: 18946064]
Bobholz JA, Rao SM: Cognitive dysfunction in multiple sclerosis: A review of recent developments. Curr Opin Neurol 16:283, 2003. [PubMed:
12858063] Institución Universitaria Visión de las Américas
Access Provided by:
Bot JC, Barkhof F, Polman CH, et al: Spinal cord abnormalities in recently diagnosed MS patients. Added value of spinal MRI examination. Neurology
62:226, 2004. [PubMed: 14745058]
British and Dutch Multiple Sclerosis Azathioprine Trial Group: Double masked trial of azathioprine in multiple sclerosis. Lancet ii:179, 1988.
CAMMS223 Trial Investigators et al: A randomized, raterblinded, trial of alemtuzumab versus interferon beta1a in early, relapsing remitting multiple
sclerosis. N Engl J Med 359:1786, 2008. [PubMed: 18946064]
CHAMPS Study Group: Interferon beta1a for optic neuritis patients at high risk for multiple sclerosis. Am J Ophthalmol 132:463, 2001. [PubMed:

11589865]
Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al; TRANSFORMS Study Group: Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J
Med 362:402, 2010. [PubMed: 20089954]
Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL, et al: Alemtuzumab versus interferon beta 1a as firstline treatment for patients with relapsingremitting multiple
sclerosis: A randomised controlled phase 3 trial. Lancet 380:1819, 2012. [PubMed: 23122652]
Collongues N, de Seze J: Current and future treatment approaches for neuromyelitis optica. Ther Adv Neurol Disord 4:111, 2011. [PubMed: 21694808]
Compston A, Confavreux C: The distribution of multiple sclerosis. In: Compston A, Lassman H, McDonald I, et al (eds): McAlpine’s Multiple Sclerosis ,
4th ed. New York, Churchill Livingstone, 2006, pp 69–112.
Compston A, Lassmann H, McDonald I: The history of multiple sclerosis. In: Compston A, Lassman H, McDonald I, et al (eds): McAlpine’s Multiple
Sclerosis , 4th ed. New York, Churchill Livingstone, 2006, pp 3–68.
Confavreux C, Hutchinson M, Hours MM, et al: Rate of pregnancy related relapse in multiple sclerosis. N Engl J Med 339:285, 1998. [PubMed:

9682040]
Confavreux C, Suissa S, Saddier P, et al: Vaccinations and the risk of relapse in multiple sclerosis. N Engl J Med 344:319, 2001. [PubMed: 11172162]
Confavreux C, Vukusic S, Moreau T, Adeleine P: Relapses and progression of disability in multiple sclerosis. New Engl J Med 343:1430, 2000.
[PubMed: 11078767]
Cook SD, Devereux C, Troiano R, et al: Effect of total lymphoid irradiation in chronic progressive multiple sclerosis. Lancet 1:1405, 1986. [PubMed:

2872516]
Critchley GR, Richardson PL: Vim thalamotomy for the relief of the intention tremor of multiple sclerosis. Br J Neurosurg 12:559, 1998. [PubMed:

10070467]
Dalos NP, Robins PV, Brooks BR, et al: Disease activity and emotional state in multiple sclerosis. Ann Neurol 13:573, 1983. [PubMed: 6870209]
Dean G: The multiple sclerosis problem. Sci Am 233:40, 1970.
Dean G, Kurtzke JF: On the risk of multiple sclerosis according to age at immigration to South Africa. Br Med J 3:725, 1971. [PubMed: 5097967]
DeJong RN: Multiple sclerosis: History, definition and general considerations. In: Vinken PJ, Bruyn GW (eds): Handbook of Clinical Neurology . Vol 9.
Amsterdam, NorthHolland, 1970, pp 45–62.
De Keyser J: Autoimmunity in multiple sclerosis. Neurology 38:371, 1988. [PubMed: 3347339]
Ebers GC: Genetic factors in multiple sclerosis. Neurol Clin 1:645, 1983. [PubMed: 6438468]
Ebers GC: Optic neuritis and multiple sclerosis. Arch Neurol 42:702, 1985. [PubMed: 4015469]
Ebers GC, Bulman DE, Sadovnick AD: A populationbased study of multiple sclerosis in twins. N Engl J Med 315:1638, 1986. [PubMed: 3785335]

Ellison PH, Barron KD: Clinical recovery from Schilder’s disease. Neurology 29:244, 1979. [PubMed: 571071]
European Study Group: Interferon β1b in secondary progressive MS. Lancet 352:1491, 1998. [PubMed: 9820296]

Ebers GC: Genetic factors in multiple sclerosis. Neurol Clin 1:645, 1983. [PubMed: 6438468]
Access Provided by:
Ebers GC: Optic neuritis and multiple sclerosis. Arch Neurol 42:702, 1985. [PubMed: 4015469]
Ebers GC, Bulman DE, Sadovnick AD: A populationbased study of multiple sclerosis in twins. N Engl J Med 315:1638, 1986. [PubMed: 3785335]
Ellison PH, Barron KD: Clinical recovery from Schilder’s disease. Neurology 29:244, 1979. [PubMed: 571071]
European Study Group: Interferon β1b in secondary progressive MS. Lancet 352:1491, 1998. [PubMed: 9820296]
Fazekas F, Deisenhammer F, StrasserFuchs S, et al: Randomised placebocontrolled trial of monthly intravenous immunoglobulin in relapsing
remitting multiple sclerosis. Lancet 349:589, 1997. [PubMed: 9057729]
Fisher RS, Clark AW, Wolinsky JS, et al: Postinfectious leukoencephalitis complicating Mycoplasma pneumoniae infection. Arch Neurol 40:109,

1983. [PubMed: 6824440]
Frohman TC, Galetta S, Fox R, et al: The medial longitudinal fasciculus in ocular motor physiology. Neurol 2008;70:e57–e67.
Geny C, Ngeyen JP, Pollin B, et al: Improvement in severe postural cerebellar tremor in multiple sclerosis by thalamic stimulation. Mov Disord 11:489,
1996. [PubMed: 8866489]
Gilbert JJ, Sadler M: Unsuspected multiple sclerosis. Arch Neurol 40:533, 1983. [PubMed: 6615282]
Gold R, Kappos L, Arnold DL, et al: PlaceboControlled Phase 3 Study of Oral BG12 for Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med ; 367:1098, 2012.
[PubMed: 22992073]
Goodkin DE, Rudick RA, Medendorp V, et al: Lowdose oral methotrexate in chronic progressive multiple sclerosis. Neurology 47:1153, 1996.
[PubMed: 8909421]
Hallett M, Lindsey JW, Adelstein BD, Riley PO: Controlled trial of isoniazid therapy for severe postural cerebellar tremor in multiple sclerosis.
Neurology 35:1314, 1985.
Halliday AM, McDonald WI: Pathophysiology of demyelinating disease. Br Med Bull 33:21, 1977. [PubMed: 318885]
Hartung HP, Gonsette R, Konig H, et al: Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: A placebocontrolled, doubleblind randomised, multicentre
trial. Lancet 360:2018, 2002. [PubMed: 12504397]
Hauser SL, Bresnan MJ, Reinherz EL, Weiner HL: Childhood multiple sclerosis: Clinical features and demonstration of changes in Tcell subsets with
disease activity. Ann Neurol 11:463, 1982. [PubMed: 6213188]
Hauser SL, Dawson DM, Lehrich JR: Intensive immune suppression in progressive multiple sclerosis: A randomized three arm study of highdose
intravenous cyclophosphamide, plasma exchange and ACTH. N Engl J Med 308:173, 1983. [PubMed: 6294517]
Hauser SA, Waubant E, Arnold DL, et al: Bcell depletion with rituximab in relapsingremitting multiple sclerosis. N Engl J Med 358:676, 2008.
[PubMed: 18272891]
Hely MA, McManis PG, Doran TJ, et al: Acute optic neuritis: A prospective study of risk factors for multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry
49:1125, 1986. [PubMed: 3783173]
Hemachudha T, Griffin DE, Giffels JJ, et al: Myelin basic protein as an encephalitogen in encephalomyelitis and polyneuritis following rabies
vaccination. N Engl J Med 316:369, 1987. [PubMed: 2433582]
Honkaniemi J, Dastidar P, Kahara V, et al: Delayed MR imaging changes in acute disseminated encephalomyelitis. AJNR Am J Neuroradiol 22:1117,
2001. [PubMed: 11415907]
Hooper J, Whittle IR: Longterm outcome after thalamotomy for movement disorders in multiple sclerosis. Lancet 352:1984, 1998. [PubMed: 9872251]

CAPÍTULO 35: Esclerosis múltiple y otras enfermedades inflamatorias desmielinizantes, Page
Howell OW, Reeves CA, Nicholas R, et al: Meningeal inflammation is widespread and linked to cortical pathology in multiple sclerosis. Brain 38 / 44
134:2755,
2011. [PubMed: 21840891]
Hynson JL, Kornberg AJ, Coleman LT, et al: Clinical and neuroradiologic features of acute disseminated encephalomyelitis in children. Neurology
vaccination. N Engl J Med 316:369, 1987. [PubMed: 2433582]
Access Provided by:
Honkaniemi J, Dastidar P, Kahara V, et al: Delayed MR imaging changes in acute disseminated encephalomyelitis. AJNR Am J Neuroradiol 22:1117,
2001. [PubMed: 11415907]
Hooper J, Whittle IR: Longterm outcome after thalamotomy for movement disorders in multiple sclerosis. Lancet 352:1984, 1998. [PubMed: 9872251]
Howell OW, Reeves CA, Nicholas R, et al: Meningeal inflammation is widespread and linked to cortical pathology in multiple sclerosis. Brain 134:2755,
2011. [PubMed: 21840891]
Hynson JL, Kornberg AJ, Coleman LT, et al: Clinical and neuroradiologic features of acute disseminated encephalomyelitis in children. Neurology
56:1308, 2001. [PubMed: 11376179]
International Multiple Sclerosis Genetics Consortium: Risk alleles for multiple sclerosis identified by a genomewide study. N Engl J Med 357:851, 2007.
[PubMed: 17660530]
Jacobs L, Kinkel PR, Kinkel WR: Silent brain lesions in patients with isolated idiopathic optic neuritis. Arch Neurol 43:452, 1986. [PubMed: 3964111]
Johnson RT, Griffin DE, Hirsch RL, et al: Measles encephalomyelitis: Clinical and immunologic studies. N Engl J Med 310:137, 1984. [PubMed:

6197651]
Kanter DS, Horensky D, Sperling RA, et al: Plasmapheresis in fulminant acute disseminated encephalomyelitis. Neurology 45:824, 1995. [PubMed:

7723979]
Kappos L, Antel J, Comi G, et al: Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 355:1124, 2006. [PubMed: 16971719]
Kappos L, Li D, Calabresi PA, et al: Ocrelizumab in relapsingremitting multiple sclerosis: A phase 2, randomised, placebocontrolled multicentre trial.
Lancet 378:1779, 2011. [PubMed: 22047971]
Kappos L, Radue EW, O’Connor P, et al; FREEDOMS Study Group: A placebocontrolled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J
Med 362:387, 2010. [PubMed: 20089952]
Katz J, Ropper AH: Progressive necrotic myelopathy: Clinical course in 9 patients. Arch Neurol 57:355, 2000. [PubMed: 10714661]
Kepes JJ: Large focal tumorlike demyelinating lesions of the brain: Intermediate entity between multiple sclerosis and acute disseminated
encephalomyelitis: A study of 31 patients. Ann Neurol 33:18, 1993. [PubMed: 8494332]
Kidd D, Burtan B, Plant GT, et al: Chronic relapsing inflammatory optic neuropathy. Brain 126:276, 2003. [PubMed: 12538397]
Koelman DL, Chahin S, Mar SS, et al: Acute disseminated encephalomyelitis in 228 patients: A retrospective, multicenter US study. Neurology
31:2085, 2016.
Kuhle J, Pohl C, Mehling M, et al: Lack of association between antimyelin antibodies and progression to multiple sclerosis. N Engl J Med 356:371,
2007. [PubMed: 17251533]
Kurland LT: The frequency and geographic distribution of multiple sclerosis as indicated by mortality statistics and morbidity surveys in the United
States and Canada. Am J Hyg 55:457, 1952. [PubMed: 14933384]
Kurtzke JF: A reassessment of the distribution of multiple sclerosis. Act Neurol Scand 51:110, 1975.
Kurtzke JF, Gudmundsson KR, Bergmann S: Multiple sclerosis in Iceland: I. Evidence of a postwar epidemic. Neurology 32:143, 1982. [PubMed:

6976526]
Kurtzke JF, Hyllested K: Multiple sclerosis in the Faroe Islands: II. Clinical update, transmission, and the nature of MS. Neurology 36:307, 1986.
[PubMed: 3951697]
Lennon VA, Wingerchuk DM, Kryzer TJ, et al: A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica: Distinction from multiple sclerosis. Lancet
364:2106, 2004. [PubMed: 15589308]
Lessell S: Corticosteroid treatment of acute optic neuritis. N Engl J Med 326:634, 1992. [PubMed: 1734254]
Lightman S, McDonald WI, Bird AC, et al: Retinal venous sheathing in optic neuritis. Brain 110:405, 1987. [PubMed: 3567529]

6976526]
Access Provided by:
Kurtzke JF, Hyllested K: Multiple sclerosis in the Faroe Islands: II. Clinical update, transmission, and the nature of MS. Neurology 36:307, 1986.
[PubMed: 3951697]
Lennon VA, Wingerchuk DM, Kryzer TJ, et al: A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica: Distinction from multiple sclerosis. Lancet
364:2106, 2004. [PubMed: 15589308]
Lessell S: Corticosteroid treatment of acute optic neuritis. N Engl J Med 326:634, 1992. [PubMed: 1734254]
Lightman S, McDonald WI, Bird AC, et al: Retinal venous sheathing in optic neuritis. Brain 110:405, 1987. [PubMed: 3567529]
Lindå H, von Heijne A, Major EO, et al: Progressive multifocal leukoencephalopathy after natalizumab monotherapy. N Engl J Med 361:1081, 2009.
[PubMed: 19741229]
Lublin FD, Cofield SS, Cutter GR, et al: Randomized study combining interferon and glatiramer acetate in multiple sclerosis. Ann Neurol 73:327, 2013.
[PubMed: 23424159]
Lucchinetti CF, Brück W, Parisi J, et al: Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: Implications for the pathogenesis of demyelination. Ann Neurol
47:707, 2000. [PubMed: 10852536]
Lucchinetti CF, Kiers L, O’Duffy A, et al: Risk factors for developing multiple sclerosis after childhood optic neuritis. Neurology 49:1413, 1997.
[PubMed: 9371931]
Lucchinetti CF, Mandler RN, McGovern D, et al: A role for humoral mechanisms in the pathogenesis of Devic’s neuromyelitis optica. Brain 125:1450,
2002. [PubMed: 12076996]
Lucchinetti CF, Popescu BF, Bunyan RF, et al: Inflammatory cortical demyelination in early multiple sclerosis. N Engl J Med 365:2188, 2011. [PubMed:

22150037]
Mandler RN, Ahmed W, Dencoff JE: Devic’s neuromyelitis optica: A prospective study of seven patients treated with prednisone and azathioprine.
Neurology 51:1219, 1998. [PubMed: 9781568]
Mathews WB: Paroxysmal symptoms in multiple sclerosis. J Neuro Neurosurg Psychiat 38:617, 1975.
Mayr WT, Pittock SJ, McClelland RL, et al: Incidence and prevalence of multiple sclerosis in Olmsted County, Minnesota, 1985–2000. Neurology
61:1373, 2003. [PubMed: 14638958]
McAlpine D, Compston MD: Some aspects of the natural history of disseminated sclerosis. Q J Med 21:135, 1952. [PubMed: 14941968]
McAlpine D, Lumsden CE, Acheson ED: Multiple Sclerosis: A Reappraisal , 2nd ed. Edinburgh, UK, Churchill Livingstone, 1972.
McDonald WI, Compston A, Edan G, et al: Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: Guidelines from the International Panel on the
diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol 50:121, 2001. [PubMed: 11456302]
Mealy MA, Wingerchuk DM, Palace J, Greenberg BM, Levy M. Comparison of relapse and treatment failure rates among patients with neuromyelitis
optica: Multicenter study of treatment efficacy. JAMA Neurol 2014;71:324–330. [PubMed: 24445513]
Mendell JR, Kolkin S, Kissel JT, et al: Evidence for central nervous system demyelination in chronic inflammatory demyelinating
polyradiculoneuropathy. Neurology 37:1291, 1987. [PubMed: 3614649]
Merle H, Olindo S, Jeannin S, et al: Treatment of optic neuritis by plasma exchange (addon) in neuromyelitis optica. Arch Ophthalmol 2012;130:858–
862. [PubMed: 22776923]
Miller DH, Barkhof F, Frank JA, et al: Measurement of atrophy in multiple sclerosis: Pathological basis, methodological aspects and clinical relevance.
Brain 125:1676, 2002. [PubMed: 12135961]
Miller DH, Khan OA, Sheremata WA, et al: A controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 348:15, 2003. [PubMed:

CAPÍTULO 35: Esclerosis múltiple y otras enfermedades inflamatorias desmielinizantes,
12510038] Page 40 / 44
Moulin D, Paty DW, Ebers GC: The predictive value of CSF electrophoresis in “possible” multiple sclerosis. Brain 106:809, 1983. [PubMed: 6652464]
Merle H, Olindo S, Jeannin S, et al: Treatment of optic neuritis by plasma exchange (addon) in neuromyelitis optica. Arch Ophthalmol 2012;130:858–
862. [PubMed: 22776923] Institución Universitaria Visión de las Américas
Access Provided by:
Miller DH, Barkhof F, Frank JA, et al: Measurement of atrophy in multiple sclerosis: Pathological basis, methodological aspects and clinical relevance.
Brain 125:1676, 2002. [PubMed: 12135961]
Miller DH, Khan OA, Sheremata WA, et al: A controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 348:15, 2003. [PubMed:

12510038]
Moulin D, Paty DW, Ebers GC: The predictive value of CSF electrophoresis in “possible” multiple sclerosis. Brain 106:809, 1983. [PubMed: 6652464]
Munger KL, Levin LI, Hollis BW, et al: Serum 25hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis. JAMA 296:2832, 2006. [PubMed: 17179460]
Narisco P, Galgani S, Del Grosso B, et al: Acute disseminated encephalomyelitis as manifestation of primary HIV infection. Neurology 57:1493, 2001.
[PubMed: 11673598]
National Center for Health Statistics, Collins JG: Types of Injuries and Impairments due to Injuries . United States Vital Statistics. Series 10, no 159,
DHHS, no (PHS) 871587. Washington, DC, U.S. Public Health Service, 1986.
O’Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, et al; TEMSO Trial Group: Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J
Med 365:1293, 2011. [PubMed: 21991951]
Optic Neuritis Study Group: The fiveyear risk of MS after optic neuritis. Neurology 49:1404, 1997. [PubMed: 9371930]
Ormerod IEC, McDonald WI, DuBoulay GH, et al: Disseminated lesions at presentation in patients with optic neuritis. J Neurol Neurosurg Psychiatry
49:124, 1986. [PubMed: 3950632]
Osterman PO, Westerberg CE: Paroxysmal attacks in multiple sclerosis. Brain 98:189, 1975. [PubMed: 1148814]
Padovan CS, Bise K, Hahn J, et al: Angiitis of the central nervous system after allogenic bone marrow transplantation? Stroke 30:1651, 1999.
[PubMed: 10436117]
Pandit L, Asgari N, Apiwattanakul M, et al. Demographic and clinical features of neuromyelitis optica: A review. Multiple Sclerosis 21:845, 2015.
[PubMed: 25921037]
Percy AK, Nobrega FT, Okazaki H: Multiple sclerosis in Rochester, Minnesota: A 60year appraisal. Arch Neurol 25:105, 1971. [PubMed: 5571012]
Pittock SJ, Lennon VA, de Seze J, et al: Neuromyelitis optica and non organspecific autoimmunity. Arch Neurol 65:78, 2008. [PubMed: 18195142]
Pittock SJ, Mayr WT, McClelland RL, et al: Disability profile of MS did not change over 10 years in a populationbased prevalence cohort. Neurology
62:601, 2004. [PubMed: 14981177]
Pittock SJ, Weinshenker BG, Lucchinetti CF, et al: Neuromyelitis optica brain lesions localized at sites of high aquaporin 4 expression. Arch Neurol
63:964, 2006. [PubMed: 16831965]
Polman CH, O’Connor PW, Havardova E, et al: A randomized, placebocontrolled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med
354:899, 2006. [PubMed: 16510744]
Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al: Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 69:292, 2011.
[PubMed: 21387374]
Poser CM: Exacerbations, activity and progression in multiple sclerosis. Arch Neurol 37:471, 1980. [PubMed: 7417038]
Poser CM, Goutieres F, Carpentier M: Schilder’s myelinoclastic diffuse sclerosis. Pediatrics 77:107, 1986. [PubMed: 3940347]
Poskanzer DC, Schapira K, Miller H: Multiple sclerosis and poliomyelitis. Lancet 2:917, 1963. [PubMed: 14052067]
Prasad S, Galetta SL. Eye movement abnormalities in multiple sclerosis. Neurol Clin 28:641, 2010. [PubMed: 20637994]

Prineas JW, Barnard RO, Kwon EE, et al: Multiple sclerosis: Remyelination of nascent lesions. Ann Neurol 33:137, 1993. [PubMed: 8434875]
Prineas JW, Connell F: The fine structure of chronically active multiple sclerosis plaques. Neurology 28:68, 1978. [PubMed: 568752]
Poser CM, Goutieres F, Carpentier M: Schilder’s myelinoclastic diffuse sclerosis. Pediatrics 77:107, 1986. [PubMed: 3940347]
Access Provided by:
Poskanzer DC, Schapira K, Miller H: Multiple sclerosis and poliomyelitis. Lancet 2:917, 1963. [PubMed: 14052067]
Prasad S, Galetta SL. Eye movement abnormalities in multiple sclerosis. Neurol Clin 28:641, 2010. [PubMed: 20637994]
Prineas JW, Barnard RO, Kwon EE, et al: Multiple sclerosis: Remyelination of nascent lesions. Ann Neurol 33:137, 1993. [PubMed: 8434875]
Prineas JW, Connell F: The fine structure of chronically active multiple sclerosis plaques. Neurology 28:68, 1978. [PubMed: 568752]
PRISMS Study Group: Randomized doubleblind placebocontrolled study of interferon β1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. Lancet
352:1498, 1998. [PubMed: 9820297]
RamirezLassepas M, Tullock JW, Quinones MR, Snyder BD: Acute radicular pain as a presenting symptom in multiple sclerosis. Arch Neurol 49:255,
1992. [PubMed: 1536627]
Renoux C, Vukusic S, Mikaeloff Y, et al: Natural history of multiple sclerosis with childhood onset. N Engl J Med 356:2603, 2007. [PubMed: 17582070]
Rizzo JF III, Lessell S: Risk of developing multiple sclerosis after uncomplicated optic neuritis: A longterm prospective study. Neurology 38:185, 1988.
[PubMed: 3340278]
Rodriguez M, Karnes WE, Bartelson JD, Pineda AA: Plasmapheresis in acute episodes of fulminant inflammatory demyelination. Neurology 43:1100,
1993. [PubMed: 8170550]
Ropper AH, Poskanzer DC: The prognosis of acute and subacute transverse myelitis based on early signs and symptoms. Ann Neurol 4:51, 1978.
[PubMed: 697326]
Rudick RA, Stuart WH, Calabrese PA, et al: Natalizumab plus interferon beta1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 354:911, 2006.
[PubMed: 16510745]
Sadovnick AD, Baird PA, Ward RH: Multiple sclerosis: Updated risks for relatives. Am J Med Genet 29:533, 1988. [PubMed: 3376997]
Sadovnick AD, Ebers GC, Dyment DA, et al: Evidence for a genetic basis for multiple sclerosis. Lancet 347:1728, 1996. [PubMed: 8656905]
Sayao AL, Devonshire V, Tremlett H: Longitudinal followup of “benign” multiple sclerosis at 20 years. Neurology 68:496, 2007. [PubMed: 17296915]
Schapira K, Poskanzer DC, Miller H: Familial and conjugal multiple sclerosis. Brain 86:315, 1963. [PubMed: 13976699]
Schilder P: Zur Kenntniss der sogennanten diffusen Sklerose. Z Gesamte Neurol Psychiatry 10:1, 1912.
Schwarz S, Mohr A, Knauth M, et al: Acute disseminated encephalomyelitis. A followup study of 40 adult patients. Neurology 56:1313, 2001.
[PubMed: 11376180]
Sellebjerg F, Nielsen S, Frederikson JL, et al: A randomized controlled trial of oral highdose methylprednisolone in acute optic neuritis. Neurology
52:1479, 1999. [PubMed: 10227638]
Shiraki H, Otani S: Clinical and pathological features of rabies postvaccinal encephalomyelitis in man. In: Kies MW, Alvord EC Jr (eds): “Allergic”
Encephalomyelitis . Springfield, IL, Charles C Thomas, 1959, pp 58–129.
Sibley WA, Bamford CRF, Clark K, et al: A prospective study of physical trauma and multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 54:584, 1991.
[PubMed: 1895121]
Slamovitis S, Rosen CE, Cheng KP, et al: Visual recovery in patients with optic neuritis and visual loss to no light perception. Am J Ophthalmol
111:209, 1991. [PubMed: 1992742]
Stricker RD, Miller RG, Kiprov DO: Role of plasmapheresis in acute disseminated (postinfectious) encephalomyelitis. J Clin Apher 7:173, 1992.
[PubMed: 1299654]
Thomas PK, Walker RWH, Rudge P, et al: Chronic demyelinating peripheral neuropathy associated with multifocal central nervous system
demyelination. Brain 110:53, 1987. [PubMed: 3026554]
Slamovitis S, Rosen CE, Cheng KP, et al: Visual recovery in patients with optic neuritis and visual loss to no light perception. Am J Ophthalmol
Access Provided by:
111:209, 1991. [PubMed: 1992742]
Stricker RD, Miller RG, Kiprov DO: Role of plasmapheresis in acute disseminated (postinfectious) encephalomyelitis. J Clin Apher 7:173, 1992.
[PubMed: 1299654]
Thomas PK, Walker RWH, Rudge P, et al: Chronic demyelinating peripheral neuropathy associated with multifocal central nervous system
demyelination. Brain 110:53, 1987. [PubMed: 3026554]
Thompson AJ, Polman CH, Miller DH, et al: Primary progressive multiple sclerosis. Brain 120:1085, 1997. [PubMed: 9217691]
Thygessen P: The Course of Disseminated Sclerosis: A CloseUp of 105 Attacks . Copenhagen, Rosenkilde and Bagger, 1953.
Tippett DS, Fishman PS, Panitch HS: Relapsing transverse myelitis. Neurology 41:703, 1991. [PubMed: 2027486]
Tourtellotte WW, Booe IM: Multiple sclerosis: The bloodbrain barrier and the measurement of de novo central nervous system IgG synthesis.
Neurology 28(Suppl):76, 1978. [PubMed: 362237]
Tradtrantip L, Zhang H, Saadoun S, et al: Antiaquaporin4 monoclonal antibody blocker therapy for neuromyelitis optica. Ann Neurol 71:314, 2014.
Tremlett H, Paty D, Devonshire V; Disability progression in multiple sclerosis is slower than previously reported. Neurology 66:172, 2006. [PubMed:

16434648]
van der Mei IA, Ponsonby AL, Dwyer T, et al: Vitamin D levels in people with multiple sclerosis and community controls in Tasmania, Australia. J
Neurol 254:581, 2007. [PubMed: 17426912]
Vermersch F, Kappos L, Gold R, et al: Clinical outcomes of natalizumabassociated progressive multifocal leukoencephalopathy. Neurology 76:1697,
2011. [PubMed: 21576685]
Vrethem M, Mattsson E, Hebelka H, et al: Increased plasma homocysteine levels without signs of vitamin B12 deficiency in patients with multiple
sclerosis assessed by blood and cerebrospinal fluid homocysteine and methylmalonic acid. Mult Scler 9:239, 2003. [PubMed: 12814169]
Waksman BH, Adams RD: Studies of the effect of the Schwartzman reaction on the lesions of experimental allergic encephalomyelitis. Am J Pathol
33:131, 1957. [PubMed: 13394693]
Weinshenker BG, O’Brien PC, Petterson TM, et al: A randomized trial of plasma exchange in acute central nervous system demyelinating
inflammatory disease. Ann Neurol 46:878, 1999. [PubMed: 10589540]
Weinshenker BG, Rice GP, Noseworthy JH, et al: The natural history of multiple sclerosis: A geographically based study: 2. Predictive value of the early
clinical course. Brain 112:1419, 1989. [PubMed: 2597989]
Wenning W, Haghikia A, Laubenberger J, et al: Treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy associated with natalizumab. N Engl J Med
361:1075, 2009. [PubMed: 19741228]
Wingerchuk DM, Banwell B, Bennett JL, et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders. Neurology
85:177, 2015. [PubMed: 26092914]
Wingerchuk DM, Lennon VA, Lucchinetti CF, Pittock SJ, Weinshenker BG. The spectrum of neuromyelitis optica. Lancet Neurol 6:805, 2007.
[PubMed: 17706564]
Wingerchuk DM, Lennon VA, Pittock SJ, et al: Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica. Neurology 66:1485, 2006. [PubMed: 16717206]
Zivadinov R, Rudick RA, De Masi R, et al: Effects of IV methylprednisolone on brain atrophy in relapsingremitting MS. Neurology 57:1239, 2001.
[PubMed: 11591843]
Wingerchuk DM, Lennon VA, Pittock SJ, et al: Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica. Neurology 66:1485, 2006. [PubMed: 16717206]
Access Provided by: Neurology 57:1239, 2001.
Zivadinov R, Rudick RA, De Masi R, et al: Effects of IV methylprednisolone on brain atrophy in relapsingremitting MS.
[PubMed: 11591843]

CAPÍTULO 35 - Esclerosis Múltiple y Otras Enfermedades Inflamatorias Desmielinizantes

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Institución

Adams RD, Kubik CS: The morbid anatomy of the demyelinating diseases. Am J Med 12:510, 1952. [PubMed: 14933429]

Adams RD, Cammermeyer J, Denny­Brown D: Acute hemorrhagic encephalopathy. J Neuropathol Exp Neurol 8:1, 1949. [PubMed: 18108331]

Adams RD, Kubik CS: The morbid anatomy of the demyelinating diseases. Am J Med 12:510, 1952. [PubMed: 14933429]

Akasbi M, Berenguer A, Saiz A, et al: White matter abnormalities in primary Sjögren syndrome. QJM 105:433, 2012. [PubMed: 22156707]

Alter M, Halpern L, Kurland LT, et al: Multiple sclerosis in Israel. Arch Neurol 7:253, 1962. [PubMed: 14012308]

Arnason BGW: Interferon beta in multiple sclerosis. Neurology 43:641, 1993. [PubMed: 8469315]

Ascherio A, Zhang SM, Hernan MA, et al: Hepatitis B vaccination and the risk of multiple sclerosis. N Engl J Med 344:327, 2001. [PubMed: 11172163]

Barnett MH, Prineas JW: Relapsing and remitting multiple sclerosis. Pathology of the newly forming plaque. Ann Neurol 55:458, 2004. [PubMed:

Birk K, Rudick R: Pregnancy and multiple sclerosis. Arch Neurol 43:719, 1986. [PubMed: 2425783]

Bobholz JA, Rao SM: Cognitive dysfunction in multiple sclerosis: A review of recent developments. Curr Opin Neurol 16:283, 2003. [PubMed:

CHAMPS Study Group: Interferon beta­1a for optic neuritis patients at high risk for multiple sclerosis. Am J Ophthalmol 132:463, 2001. [PubMed:

Collongues N, de Seze J: Current and future treatment approaches for neuromyelitis optica. Ther Adv Neurol Disord 4:111, 2011. [PubMed: 21694808]

Confavreux C, Hutchinson M, Hours MM, et al: Rate of pregnancy related relapse in multiple sclerosis. N Engl J Med 339:285, 1998. [PubMed:

Confavreux C, Suissa S, Saddier P, et al: Vaccinations and the risk of relapse in multiple sclerosis. N Engl J Med 344:319, 2001. [PubMed: 11172162]

Cook SD, Devereux C, Troiano R, et al: Effect of total lymphoid irradiation in chronic progressive multiple sclerosis. Lancet 1:1405, 1986. [PubMed:

Critchley GR, Richardson PL: Vim thalamotomy for the relief of the intention tremor of multiple sclerosis. Br J Neurosurg 12:559, 1998. [PubMed:

Dalos NP, Robins PV, Brooks BR, et al: Disease activity and emotional state in multiple sclerosis. Ann Neurol 13:573, 1983. [PubMed: 6870209]

Dean G, Kurtzke JF: On the risk of multiple sclerosis according to age at immigration to South Africa. Br Med J 3:725, 1971. [PubMed: 5097967]

De Keyser J: Autoimmunity in multiple sclerosis. Neurology 38:371, 1988. [PubMed: 3347339]

Ebers GC: Genetic factors in multiple sclerosis. Neurol Clin 1:645, 1983. [PubMed: 6438468]

Ebers GC: Optic neuritis and multiple sclerosis. Arch Neurol 42:702, 1985. [PubMed: 4015469]

Ebers GC, Bulman DE, Sadovnick AD: A population­based study of multiple sclerosis in twins. N Engl J Med 315:1638, 1986. [PubMed: 3785335]

European Study Group: Interferon β­1b in secondary progressive MS. Lancet 352:1491, 1998. [PubMed: 9820296]

Ebers GC: Optic neuritis and multiple sclerosis. Arch Neurol 42:702, 1985. [PubMed: 4015469]

Ebers GC, Bulman DE, Sadovnick AD: A population­based study of multiple sclerosis in twins. N Engl J Med 315:1638, 1986. [PubMed: 3785335]

Ellison PH, Barron KD: Clinical recovery from Schilder’s disease. Neurology 29:244, 1979. [PubMed: 571071]

European Study Group: Interferon β­1b in secondary progressive MS. Lancet 352:1491, 1998. [PubMed: 9820296]

Fisher RS, Clark AW, Wolinsky JS, et al: Post­infectious leukoencephalitis complicating Mycoplasma pneumoniae infection. Arch Neurol 40:109,

Gilbert JJ, Sadler M: Unsuspected multiple sclerosis. Arch Neurol 40:533, 1983. [PubMed: 6615282]

Halliday AM, McDonald WI: Pathophysiology of demyelinating disease. Br Med Bull 33:21, 1977. [PubMed: 318885]

Hooper J, Whittle IR: Long­term outcome after thalamotomy for movement disorders in multiple sclerosis. Lancet 352:1984, 1998. [PubMed: 9872251]

Hooper J, Whittle IR: Long­term outcome after thalamotomy for movement disorders in multiple sclerosis. Lancet 352:1984, 1998. [PubMed: 9872251]

Jacobs L, Kinkel PR, Kinkel WR: Silent brain lesions in patients with isolated idiopathic optic neuritis. Arch Neurol 43:452, 1986. [PubMed: 3964111]

Johnson RT, Griffin DE, Hirsch RL, et al: Measles encephalomyelitis: Clinical and immunologic studies. N Engl J Med 310:137, 1984. [PubMed:

Kanter DS, Horensky D, Sperling RA, et al: Plasmapheresis in fulminant acute disseminated encephalomyelitis. Neurology 45:824, 1995. [PubMed:

Kappos L, Antel J, Comi G, et al: Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 355:1124, 2006. [PubMed: 16971719]

Katz J, Ropper AH: Progressive necrotic myelopathy: Clinical course in 9 patients. Arch Neurol 57:355, 2000. [PubMed: 10714661]

Kidd D, Burtan B, Plant GT, et al: Chronic relapsing inflammatory optic neuropathy. Brain 126:276, 2003. [PubMed: 12538397]

Kurtzke JF, Gudmundsson KR, Bergmann S: Multiple sclerosis in Iceland: I. Evidence of a post­war epidemic. Neurology 32:143, 1982. [PubMed:

Lightman S, McDonald WI, Bird AC, et al: Retinal venous sheathing in optic neuritis. Brain 110:405, 1987. [PubMed: 3567529]

Lessell S: Corticosteroid treatment of acute optic neuritis. N Engl J Med 326:634, 1992. [PubMed: 1734254]

Lightman S, McDonald WI, Bird AC, et al: Retinal venous sheathing in optic neuritis. Brain 110:405, 1987. [PubMed: 3567529]

Lucchinetti CF, Popescu BF, Bunyan RF, et al: Inflammatory cortical demyelination in early multiple sclerosis. N Engl J Med 365:2188, 2011. [PubMed:

McAlpine D, Compston MD: Some aspects of the natural history of disseminated sclerosis. Q J Med 21:135, 1952. [PubMed: 14941968]

Miller DH, Khan OA, Sheremata WA, et al: A controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 348:15, 2003. [PubMed:

Miller DH, Khan OA, Sheremata WA, et al: A controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 348:15, 2003. [PubMed:

Moulin D, Paty DW, Ebers GC: The predictive value of CSF electrophoresis in “possible” multiple sclerosis. Brain 106:809, 1983. [PubMed: 6652464]

Munger KL, Levin LI, Hollis BW, et al: Serum 25­hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis. JAMA 296:2832, 2006. [PubMed: 17179460]

Optic Neuritis Study Group: The five­year risk of MS after optic neuritis. Neurology 49:1404, 1997. [PubMed: 9371930]

Osterman PO, Westerberg CE: Paroxysmal attacks in multiple sclerosis. Brain 98:189, 1975. [PubMed: 1148814]

Percy AK, Nobrega FT, Okazaki H: Multiple sclerosis in Rochester, Minnesota: A 60­year appraisal. Arch Neurol 25:105, 1971. [PubMed: 5571012]

Pittock SJ, Lennon VA, de Seze J, et al: Neuromyelitis optica and non organ­specific autoimmunity. Arch Neurol 65:78, 2008. [PubMed: 18195142]

Poser CM: Exacerbations, activity and progression in multiple sclerosis. Arch Neurol 37:471, 1980. [PubMed: 7417038]

Poser CM, Goutieres F, Carpentier M: Schilder’s myelinoclastic diffuse sclerosis. Pediatrics 77:107, 1986. [PubMed: 3940347]

Poskanzer DC, Schapira K, Miller H: Multiple sclerosis and poliomyelitis. Lancet 2:917, 1963. [PubMed: 14052067]

Prasad S, Galetta SL. Eye movement abnormalities in multiple sclerosis. Neurol Clin 28:641, 2010. [PubMed: 20637994]

Poskanzer DC, Schapira K, Miller H: Multiple sclerosis and poliomyelitis. Lancet 2:917, 1963. [PubMed: 14052067]

Prasad S, Galetta SL. Eye movement abnormalities in multiple sclerosis. Neurol Clin 28:641, 2010. [PubMed: 20637994]

Prineas JW, Barnard RO, Kwon EE, et al: Multiple sclerosis: Remyelination of nascent lesions. Ann Neurol 33:137, 1993. [PubMed: 8434875]

Prineas JW, Connell F: The fine structure of chronically active multiple sclerosis plaques. Neurology 28:68, 1978. [PubMed: 568752]

Renoux C, Vukusic S, Mikaeloff Y, et al: Natural history of multiple sclerosis with childhood onset. N Engl J Med 356:2603, 2007. [PubMed: 17582070]

Sadovnick AD, Baird PA, Ward RH: Multiple sclerosis: Updated risks for relatives. Am J Med Genet 29:533, 1988. [PubMed: 3376997]

Adams RD, Cammermeyer J, DennyBrown D: Acute hemorrhagic encephalopathy. J Neuropathol Exp Neurol 8:1, 1949. [PubMed: 18108331]

CHAMPS Study Group: Interferon beta1a for optic neuritis patients at high risk for multiple sclerosis. Am J Ophthalmol 132:463, 2001. [PubMed:

Ebers GC, Bulman DE, Sadovnick AD: A populationbased study of multiple sclerosis in twins. N Engl J Med 315:1638, 1986. [PubMed: 3785335]

European Study Group: Interferon β1b in secondary progressive MS. Lancet 352:1491, 1998. [PubMed: 9820296]

Ebers GC, Bulman DE, Sadovnick AD: A populationbased study of multiple sclerosis in twins. N Engl J Med 315:1638, 1986. [PubMed: 3785335]

European Study Group: Interferon β1b in secondary progressive MS. Lancet 352:1491, 1998. [PubMed: 9820296]

Fisher RS, Clark AW, Wolinsky JS, et al: Postinfectious leukoencephalitis complicating Mycoplasma pneumoniae infection. Arch Neurol 40:109,

Hooper J, Whittle IR: Longterm outcome after thalamotomy for movement disorders in multiple sclerosis. Lancet 352:1984, 1998. [PubMed: 9872251]

Hooper J, Whittle IR: Longterm outcome after thalamotomy for movement disorders in multiple sclerosis. Lancet 352:1984, 1998. [PubMed: 9872251]

Kurtzke JF, Gudmundsson KR, Bergmann S: Multiple sclerosis in Iceland: I. Evidence of a postwar epidemic. Neurology 32:143, 1982. [PubMed:

Munger KL, Levin LI, Hollis BW, et al: Serum 25hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis. JAMA 296:2832, 2006. [PubMed: 17179460]

Optic Neuritis Study Group: The fiveyear risk of MS after optic neuritis. Neurology 49:1404, 1997. [PubMed: 9371930]

Percy AK, Nobrega FT, Okazaki H: Multiple sclerosis in Rochester, Minnesota: A 60year appraisal. Arch Neurol 25:105, 1971. [PubMed: 5571012]

Pittock SJ, Lennon VA, de Seze J, et al: Neuromyelitis optica and non organspecific autoimmunity. Arch Neurol 65:78, 2008. [PubMed: 18195142]

Sayao AL, Devonshire V, Tremlett H: Longitudinal followup of “benign” multiple sclerosis at 20 years. Neurology 68:496, 2007. [PubMed: 17296915]